NO311221B1 - Dihydrobenzofuraner - Google Patents

Dihydrobenzofuraner Download PDF

Info

Publication number
NO311221B1
NO311221B1 NO19970092A NO970092A NO311221B1 NO 311221 B1 NO311221 B1 NO 311221B1 NO 19970092 A NO19970092 A NO 19970092A NO 970092 A NO970092 A NO 970092A NO 311221 B1 NO311221 B1 NO 311221B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salts
compounds
formula
pyridines
cyclopentane
Prior art date
Application number
NO19970092A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970092L (no
NO970092D0 (no
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Dietrich Haefner
Hans-Peter Kley
Wolf-Ruediger Ulrich
Ulrich Thibaut
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO970092L publication Critical patent/NO970092L/no
Publication of NO970092D0 publication Critical patent/NO970092D0/no
Publication of NO311221B1 publication Critical patent/NO311221B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som anvendes til fremstilling av medikamenter i farmasøytisk industri.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Benzamider med PDE-hemmende egenskaper er beskrevet i den internasjonale patentsøknad W092/12961. Den internasjonale patentsøknad W093/25517 vedrører trisubstituerte fenylderi-vater som selektive PDE-IV-hemmere. I den internasjonale patentsøknad WO94/02465 blir inhibitorer av c-AMP fosfodie-sterase og TNF beskrevet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er funnet at de påfølgende nærmere beskrevne benzamider som skiller seg fra tidligere kjente forbindelser gjennom en fullstendig ulik substitusjon i posisjon 2 og 3, besitter overraskende og spesielt fordelaktige egenskaper.
Innbefattet i foreliggende oppfinnelse er også forbindelser med formel I (se vedlagte formelblad I), hvori: RI er l-6C-alkoksy, helt eller delvis substituert 1-4C-alkoksy
R2 er l-4C-alkyl
R3 er hydrogen eller l-4C-alkyl eller
R2 og R3 danner sammen med de to karbonatomer disse er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet hydrokarbonring som, dersom det er ønskelig, danner en hydrokarbonring avbrutt av et oksygenatom,
R4 er fenyl substituert med to halogenatomer, eller pyridyl,
salter av disse forbindelsene, samt N-oksidene av pyridiner og salter derav. l-6C-alkoksy står for en rest som i tillegg til oksygen-atomet innbefatter en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-6 karbonatomer. Eksempler på alkylrester med 1-6 karbonatomer er heksyl-, isoheksyl- (2-metylpentyl-), neo-heksyl- (2,2-di-metylbutyl-), pentyl-, isopentyl- (3-metylbutyl-), neopentyl- (2,2-di-metylpropyl-), butyl-, butyl-, sek. -butyl-, tert. -butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og metylresten.
3-7C-cykloalkoksy er eksempelvis cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og cykloheptyl-oksy, hvorfra cyklopropyloksy, cyklobutyloksy og cyklopentyloksy foretrekkes.
3-7C-cykloalkylmetoksy er eksempelvis cyklopropylmetoksy, cyklobutylmetoksy, cyklopentylmetoksy, cykloheksylmetoksy og cykloheptylmetoksy, hvorfra cyklopropylmetoksy, cyklobutylmetoksy og cyklopentylmetoksy er foretrukket.
Benevnelsen helt eller delvis gjennom fluor substituerte 1-4C-alkoksy som anvendt heri, innbefatter for eksempel 1, 2, 2-trifluoretoksy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy, per-fluoretoksy- og spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy-, 2,2,2-trifluoretoksy- og difluormetoksy-resten.
Benevnelsen 5-, 6- eller 7-leddet hydrokarbonring som, dersom ønskelig, inneholder et karbonatom, innbefatter for eksempel cyklopentan-, cykloheksan-, cykloheptan-, tetrahy-drofuran- og tetrahydropyranringen. Når R2 og R3 og begge karbonatomene de er bundet til, danner en 5-, 6- eller 7-leddet hydrokarbonring, foreligger en spiroforbindelse.
l-4C-alkyl står for rettkjedete eller forgrenete alkylrester med 1-4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes butyl-, iso-butyl-, sek. -butyl-, tert. -butyl-, propyl-, isopro-
pyl-, etyl- og metylresten.
Halogen som anvendt heri, omfatter brom, klor og fluor. l-4C-alkoksy står for en rest som i tillegg til oksygen-atomet inneholder en av de ovenfornevnte l-4C-alkylrester. Eksempelvis nevnes metoksy og etoksyrester. l-4C-alkoksykarbonyl står for en karbonylgruppe hvortil en av de ovenfornevnte l-4C-alkoksyrester er bundet. Eksempelvis nevnes metoksykarbonyl- (CH3 0-C0-) og etoksykar-bonylresten (CH3CH2O-CO-) . l-4C-alkylkarbonyl står for en karbonylgruppe hvortil en av de ovenfornevnte l-4C-alkylrester er bundet. Eksempelvis nevnes acetylresten (CH3CO-).
1- 4C-alkylkarbonyloksyrester inneholder i tillegg til oksy-genatomet en av de ovenfornevnte l-4C-alkylkarbonylrester. Eksempelvis nevnes (CH3CO-O-).
Som mono- eller di-l-4C-alkylaminrester nevnes eksempelvis metylamin-, dimetylamin- eller dimetylaminrester.
Som l-4C-alkylkarbonylaminrest nevnes eksempelvis acetyl-amidresten (-NH-CO-CH3) .
Som eksempler på fenylrester som er substituert gjennom R41, R42 og R43, nevnes 2-acetylfenyl, 2-aminofenyl, 2-bromfenyl, 2-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl,
4-dietylamino-2-metylfenyl, 4-brom-2-trifluormetylfenyl, 2-karboksy-5-klorfenyl, 3,5-diklor-2-hydroksyfenyl, 2-brom-4-karboksy-5-hydroksyfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,5-diklorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,6-dibromfenyl,
2- cyanfenyl, 4-cyan-2-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-klor-6-fluorfenyl, 2-hy-
droksyfenyl, 2-hydroksy-4-metoksyfenyl, 2,4-di-hydroksy-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2, 4-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 2-dimetylaminofenyl, 2-metyl-fenyl, 2-klor-6-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2, 6-dimetylfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2-metoksykarbonylfenyl, 2-tri-fluormetylfenyl, 2,6-diklor-4-metoksy-fenyl, 2, 6-diklor-4-cyanfenyl, 2,6-diklor-4-aminofenyl, 2,6-diklor-4-metoksykarbonylfenyl, 4-acetylamino-2,6-diklorfenyl og 2,6-diklor-4-etoksykarbonylfenyl.
Som eksempler på pyridylrester som er substituert gjennom R44, R45, R46 og R47 nevnes 3,5-diklorpyrid-4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 4-metylpyrid-2-yl, 5-hydroksypyrid-2-yl, 4-klor-pyrid-3-yl, 3- klorpyrid-2-yl, 3-klorpyrid-4-yl, 2-klorpyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-diklor-2, 6-difluorpyrid-4- yl, 3,5-di-brompyrid-2-yl, 3,5-dibrompyrid-4-yl, 3,5-diklorpyrid-4-yl, 2,6-diklor-pyrid-3-yl, 3, 5-dimetylpyrid-4-yl, 3-klor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl og 2, 3, 5-trifluor-pyrid-4-yl.
Salter som taes med i betraktning er forbindelser med Formel I - alt etter substitusjon - alle syreaddisjonssalter, men spesielt alle salter med baser. Spesielt nevnes de farmakologisk akseptable salter av uorganiske og organiske syrer og baser som hyppig anvendes innen Galenisk medisin. Ikke-akseptable farmakologiske salter som for eksempel kan dannes som prosessprodukter ved fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i industriell måle-stokk, kan av fagmannen omdannes til farmakologisk akseptable salter. Som sådanne egner seg på den ene siden vann-løselige og vannuløselige syreaddisjonssalter med syrer som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, sal-petersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sul-fosalicylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, tolu-ensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftosyre, hvorved syrene ved saltfremstilling, alt etter som det dreier seg om en en- eller flerbasisk syre og hvilket salt som ønskes, anvendes i ekvimolart eller et derfra avvikende mengdeforhold.
På den andre side kommer fremfor alt salter med baser i betraktning. Eksempler på slike basiske salter er litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-ammonium-, meglumin- eller guanidinsalter hvorved ekvimo-lare eller derfra avvikende mengdeforhold også her anvendes ved saltfremstilling.
Forbindelser med Formel I som bør fremheves, er de hvori: RI er l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluor substituert l-4C-alkoksy,
R2 er l-4C-alkyl;
R3 er hydrogen eller l-4C-alkyl
eller
R2 og R3 danner en cyklopentan-, cykloheksan, tetra hydrofuran- eller tetrahydropyranring sammen med de to karbonatomene de er bundet til
R4 er fenyl substituert med to halogenatomer eller pyridyl substituert med to halogenatomer, saltene av disse forbindelser samt N-oksidene av pyridinene og deres salter.
Forbindelser av Formel I som spesielt bør fremheves er de hvori: RI er l-4C-aloksy eller med fluor helt eller delvis substituert l-4C-alkoksy,
R2 er l-4C-alkyl og
R3 er hydrogen eller l-4C-alkyl, eller
R2 og R3 danner en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydro-furan- eller tetrahydropyranring sammen med de to karbonatomene de er bundet til,
R4 er 2-klor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,5-diklorpyrid-4-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid-4-yl eller 2,6-diklorpyrid-3-yl,
saltene av disse forbindelser samt N-oksidene av pyridinene og deres salter.
Foretrukne forbindelser med Formel I er de hvori:
RI er metoksy, etoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy,
R2 er metyl eller etyl og
R3 er hydrogen eller metyl,
eller
R2 og R3 danner en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydro-furan- eller tetrahydropyranring sammen med de to karbonatomene de er bundet til,
R4 er 2-klor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,5-diklorpyrid-4-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid-4-yl eller 2,6-diklorpyrid-3-yl,
saltene av disse forbindelser samt N-oksidene av pyridinene og deres salter.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvori: RI er metoksy, etoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy,
R2 er metyl eller etyl,
R3 er hydrogen eller metyl,
R2 og R3 danner en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydro-furan- eller tetrahydropyranring sammen med de to karbonatomene de er bundet til,
R4 er 3,5-diklorpyrid-4-yl, 2,6-diklorfenyl eller 2,6-difluorfenyl,
saltene av disse forbindelser samt N-oksidene av pyridinene og deres salter.
Eksempler på forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er oppført i de følgende tabeller:
samt salter av forbindelser angitt i Tabellene.
Såfremt substituert -R2 og -CH2R3 ikke er identisk, er forbindelser i henhold til Formel I kirale forbindelser. Oppfinnelsen omfatter følgelig såvel de rene enantiomere som enhver blanding derav, innbefattende racematet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere en metode for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav, så vel som N-oksider av pyridiner og salter derav. Nevnte fremgangsmåte er karakterisert ved at forbindelser med formel II (se vedlagte formelblad I) hvori RI, R2 og R3 er de ovenfor angitte substituenter og X en egnet utgående gruppe, omsettes med aminer R4-NH2, og dersom det er ønskelig, overføres deretter de erholdte forbindelser med formel I til korrespondernde salter og/eller erholdte pyridiner overføres til N-oksider og, dersom ønskelig, deretter til de korreponderende salter, eller erholdte salter av forbindelser med ormel I overføres, dersom ønskelig, deretter til de korresponderende frie forbindelser.
Hvilke utgående grupper, X, som er egnet, er velkjent for fagmannen. Eksempelvis kan en gå ut fra egnede syrehalogen-ider av formel II (X=C1 eller Br). For øvrig utføres omset-ningen for eksempel slik som beskrevet i påfølgende eksempler eller på en måte som er kjent for fagmannen (for eksempel som angitt i den internasjonale patentsøknad WO
92/12961).
N-oksidasjon utføres likeledes på et vis som er velkjent for fagmannen, for eksempel ved hjelp av m-klorperoksy-benzosyre i diklormetan ved romtemperatur. Hvilke reak-sjonsbetingelser som i detalj er påkrevd for gjennomføring av fremgangsmåten, er fagmannen fortrolig med på grunnlag av sine fagkunnskaper.
Isolering og rensing av substanser ifølge foreliggende oppfinnelse utføres på kjent vis, for eksempel ved at løsningsmiddelet avdestilleres under vakuum og erholdte bunnfall omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel, eller nevnte substanser underkastes en av de vanlige rense-metoder, for eksempel kolonnekromatografi på egnet bærer-materialé.
Salter oppnår man ved oppløsning av de frie forbindelser i et egnet løsningsmiddel, for eksempel et klorert hydrokar-bon så som metylenklorid eller kloroform, eller en lav-molekylær, alifatisk alkohol (etanol, isopropanol) som inneholder den ønskelige syre eller base, eller hvortil den ønskelige syre eller base umiddelbart tilsettes. Salter erholdes ved filtrering, omfelling, utfelling med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet eller ved fordamping av løsningsmiddelet. Erholdte salter kan ved alkalisering eller forsuring omdannes til frie forbindelser som igjen kan overføres til salter. På denne måte lar de farmakologisk uakseptable salter seg omdannes til farmakologisk akseptable salter.
Forbindelser med Formel II kan fremstilles i henhold til det generelle reaksjonsskjerna på det vedlagte Formelblad II. Som eksempel er fremstilling av forbindelser med Formel II beskrevet under "Utgangsforbindelser" i de påfølgende eksempler. Fremstilling av ytterligere forbindelser med Formel II kan utføres på analogt vis.
Aminene R4-NH2 er kjent, eller de kan fremstilles ved hjelp av kjente teknikker.
De følgende eksempler belyser foreliggende oppfinnelse ytterligere, men begrenser den ikke hertil.
Forkortelsen RT står for romtemperatur, t står for time(r), min for minutt(er) og smp. for smeltepunkt.
EKSEMPLER
Sluttprodukter
1. 2, 3- dihydro- 2, 2- dimetyl- 7- metoksybenzofuran- 4- karbok-syl syre- N- 3, 5- di- klor- 4- pyridyl- amid
0,22 g natriumhydrid suspenderes i 20 ml vannfri THF, og en løsning av 0,5 g 4-amin-3,5-diklorpyridin i 5 ml abs. THF settes dråpevis til suspensjonen under omrøring. Etter 30 min omrøring settes en løsning av 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-benzofuran-4-karboksylsyrelorid (fremstilt av 0.8 g 2, 3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-benzofuran-4-karboksylsyre, se Eksempel Al) i 10 ml abs. THF dråpevis til. Etter 10 min helles blandingen på vann, pH 4 innstilles med 2 N HC1, ekstraheres med etylacetat (H3) og forenete ekstrakt tørkes over natriumsulfat og filtreres.
Det oljete bunnfall som gjenblir etter blanding på rot-as jonsfordamper, kromatograferes over en kiselgelkolonne med diklormetan/metanol (98:2). De kromatografisk rensede fraksjoner slåes sammen, dampes inn og krystalliseres med dietyleter. Man erholder 0,7 g av tittelforbindelsem med smp. 140-142EC.
2. 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cyklopentan-4- karbonsyre- N- 3, 5- diklor- 4- pyridyl- amid
Analogt med eksempel 1 erholder man fra 0,55 g natriumhydrid (80 % i parafin) i 50 ml abs. THF, 1,5 g 4-amin-3,5-diklorpyridin i 20 ml abs. THF og 2,5 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l<1->cyklopentan-4-karboksylsyre-klorid 1,4 g av tittelforbindelsen med smp. 168-170EC (fra dietyleter).
3. 7- difluormetoksy- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- spiro- l'-cyklopentan- 4- karbonsyre- N- 3, 5- diklor- 4- pyridyl- amid
Analogt med eksempel 1 erholder man fra 0,15 g natriumhydrid (80 % i parafin) i 20 ml abs. THF, 0,41 g 4-amin-3,5-diklorpyridin i 10 ml abs. THF og en løsning av 7-difluormetoksy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboksylsyreklorid (fremstilt av 0,7 g 7-difluormetoksy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboksylsyre, se Eksempel Cl) i 10 ml abs. THF etter kromatografi (Kiselgel, elueringsmiddel: etylacetat/Petroleumseter 4:6) 0,15 g av tittelforbindelsen med smp. 152-153EC (fra diisopropyleter).
4. 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cykloheksan-4- karbonsyre- N- 3, 5- diklor- 4- pyridylamid
Analogt med eksempel 1 erholder man fra 0,4 6 g natriumhydrid (80 % i parafin) i 20 ml abs. THF, 1,24 g 4-amin-3,5-diklorpyridin i 20 ml abs. THF og en løsning av 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofyran-2-spiro-l'-cykloheksan-4-karboksylsyre (fremstilt av 2 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-cykloheksan-4-karboksylsyre, se eksempel Dl) i 20 ml abs. THF 2,9 g av tittelforbindelsen med smp.: 169-170EC.
5. 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'-( 4'- oksyacy-kloheksan)- 4- karbonsyre- N- 3, 5- diklor- 4- pyridylamid
Analogt med eksempel 1 erholder man fra 0,22 g natriumhydrid i 40 ml abs. THF, 0,62 g 4-amin-3,5-diklorpyridin i 20 ml abs. THF og en løsning av 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oksacykloheksan)-4-karboksyl-syreklorid (fremstilt av 1 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oksacykloheksan)-4-karboksylsyre, se eksempel El) i 10 ml abs. THF 0,3 g av tittelforbindelsen med smp.: 208-210EC.
6. 2, 2- dietyl- 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 4- karbonsyre N- 3, 5- di- klor- 4- pyridyl- amid
Analogt med eksempel 1 erholder man fra 0,3 g natriumhydrid (80 % i parafin) i 20 ml abs. THF, 0,8 g 4-amin-3,5-diklor-pyridin i 10 ml abs. THF og en løsning av 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-karboksylsyreklorid (fremstilt av 1.2 g 2,2-dietyl-2,2-dihydro-7-metoksybenzofuran-4-karboksylsyre, se eksempel Fl) i 20 ml THF etter kromato-graf i (kiselgel, diklormetan, metanol 98:2) 0,9 g av tit-telf orbindelsen med smp.: 171-171EC.
7. 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cyklopentan-4- karbonsyre- 2, 6- dikloranilid
En løsning av 0,65 g 2,6-dikloranilin og 0,7 ml trietylamin i 20 ml dioksan varmes opp til 40-50EC og tilsettes deretter dråpevis en løsning av 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karbonsyreklorid (fremstilt av 1 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karbonsyre, se eksempel Al) i 10 ml dioksan. Blandingen røres om 1 t ved 50EC, helles på vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske ekstrakt tørkes over natriumsulfat, dampes inn, og bunnfallet kromatograferes over en kiselkolonne med etylacetat/petroleumseter 4:6. De kromatografisk rensete fraksjoner slåes sammen, dampes inn og krystalliseres med diisopropyleter. Man erholder 0,2 g av tittelforbindelsen med smp.: 171-174EC.
8. 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cyklopentan-4- karbonsyre- 2, 6- dikloranilid
Analogt med eksempel 7 erholder man fra 0,65 ml 2,6-di-fluoranilin, 0,9 ml trietylamin og 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentyan-4-karboksylsyreklorid (fremstilt av 1,5 g karboksylsyre, se eksempel Al) 1,2 g av tittelforblndelsen med smp.: 142-145EC (fra diisopropyleter).
Utgangsforbindelser
Al: 2, 3- dihydro- 2, 2- dimetyl- 7- metoksybenzofuran- 4- karbonsyreklorid
0,8 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksybenzofuran-4-karboksylsyre oppvarmes til koking under tilbakeløp i en blanding av 50 ml abs. toluol og 3 ml tionylklorid ilt. Løsnings-middelet avdestilleres på rotasjonsfordamper og ytterligere 2 H toluol (ca. 30 ml) settes til og dampes deretter inn.
Bunnfallet tørkes under høyvakuum og anvendes ved eksempel
1 uten ytterligere rensing.
A2: 2, 3- dihydro- 2, 2- dimetyl- 7- metoksybenzofuran- 4- karbonsyre
5,5 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksybenzofuran-4-karbon-syremetylester 25 røres 2 t ved 60EC i en blanding av 150 ml etanol og 50 ml 2 N NaOH. Etanol avdestilleres, bunnfallet taes opp i vann, og pH 4 innstilles med 2 N HC1. Det derved utfelte produkt suges av, vaskes med vann og tørkes. Man erholder 4,7 g av tittelforbindelsen med smp.: 147-149EC.
A3: 2, 3- dihydro- 2, 2- dimetyl- 7- metoksybenzofuran- 4- karbon-syremetylester
15,6 g 3-hydroksy-4-metoksy-2-(2-metyl-2-propenyl)benzosyremetylester løses i 250 ml abs. diklormetan, og løs-ningen blandes med 3 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen omrøres 12 t ved RT, blandes deretter med vann, og pH 5 innstilles i den vandige fase ved tilsats av 2 N NaOH. Etter separasjon av den organiske fase, ekstraheres den
vandige fase ytterligere to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser dampes inn, og det oljete bunnfall kromatograferes over en kiselkolonne med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromatografisk rensede fraksjoner av produktet med Rf - 0,6 renses og dampes inn. Man erholder 6,6 g av tittelforbindelsen med smp.: 65-67EC.
A4: 3- hydroksy- 4- metoksy- 2-( 2- metyl- 2- propenyl)- benzosyremetylester
20 g 4-metoksy-3-(2-metyl-2-propenyloksy)benzosyremetylester løses i 60 ml kinolin, og blandingen oppvarmes til 180-190EC i 2 t. Etter avkjøling innblandes etylacetat, og kinolin ekstraheres med 2 N HC1. De organiske faser vaskes ytterligere to ganger og dampes inn. Det oljete bunnfall kromatograferes over en kiselgelkolonne med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromatografiske rensete fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 15,6 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje. A5: 4- metoksy- 3-( 2- metyl- 2- propenyloksy) benzosyremetylester 22 g 3-hydroksy-4-metoksybenzosyremetylester løses i 200 ml vannfri DMF, og 41 g oppmalt kaliumkarbonat og 14,7 ml 3-klor-2-metylpropen settes til. Blandingen 'omrøres 5 t ved 60EC. Etter avkjøling suges av, filtratet blandes med vann og ekstraheres med etylacetat (H3). Bunnfallet som gjenblir etter inndamping av ekstrakter, krystalliseres med petroleumseter. Man erholder 21 g av tittelforbindelsen med smp.: 62-63EC.
Bl: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cyklopentan-4- karbonsyre- klorid
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med utgangsforbind-else Al fra 2,3-dihydro-7-metoksy-benzofuran-2-spiro-l' - cyklopentan-4-karbonsyre-metylester i 50 ml abs. toluol og 3 ml tionylklorid og omsettes uten videre rensing.
B2: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l' - cyklopentan-4- karbonsyre
2, 6 g 2, 3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l' -cyklopentan- forsåpes analogt med eksempel A2 i 50 ml etanol og 10 ml-4-karbonsyre-metylester 2N NaOH. Man erholder 2,3 g av tittelforbindelsen med smp.: 166-168EC.
B3 : 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l' - cyklopentan
4- karbonsyre- metylester
10,2 g 2-cyklopenten-l-ylmetyl-3-hydroksy-4-metoksy-benzosyremetylester løses i 500 ml vannfri n-heksan og blandes med 5 g Amberlyst 15. Blandingen omrøres 3 dager ved RT, filtreres og dampes inn. Bunnfallet kromatograferes med etylacetat/petroleumseter (4:6) over en kiselgelkolonne, og de kromatografisk rensete fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 7,2 g av tittelforbindelsen i form av gul olje.
B4: 2- cyklopenten- l- ylmetyl- 3- hydroksy- 4- metoksybenzosyre-metylester
12,7 g 3-(2-metylencyklopentyloksy)-4-metoksybenzosyreme-tylester blandes med 50 ml kinolin, og blandingen omrøres ved 190EC ilt. Etter avkjøling blandes løsningen med vann, pH 3 innstilles med 2 N HC1 og ekstraheres med etylacetat. Bunnfall som gjenblir etter inndamping av løsnings-middelet kromatograferes med etylacetat/petroleumseter (4:6) over en kiselgelkolonne. De kromatografisk rensede fraksjoner dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 10,2 g av tittelforbindelsen i form av gul olje.
B5: 3-( 2- metylencyklopentyloksy)- 4- metoksy- benzosyremetylester
28,5 g metyl-trifenylfosfoniumbromid løses under nitrogen i 300 ml vannfri THF, og blandingen avkjøles til -40EC. Deretter settes 50 ml n-butyllitium (1,6 M) i n-heksan dråpevis til. Etter 30 min røring ved -20 til -10EC ble en løs-ning av 20 g 4-metoksy-3-(2-okso-cyklopentyloksy)benzosyremetylester i 100 ml abs. THF dråpevis satt til. Deretter får blandingen varme seg til RT og omrøres i ytterligere 1 t. Blandingen helles på vann og ekstraheres med etylacetat. Den olje som blir igjen etter inndamping av den organiske fase, kromatograferes over en kiselgelkolonne med etylacet/petroleumseter (4:6). De kromatografisk rensete fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høy-vakuum. Man erholder 12,7 g av tittelforbindelsen i form av farveløs olje.
B6: 4- metoksy- 3-( 2- oksocyklopentyloksy) benzosyremetylester
23,8 g 3-hydroksy-4-metoksy-benzosyremetylester ble løst i 200 ml vannfri DMF, og løsningen blandes med 35 g kaliumkarbonat og 13 ml 2-klorcyklopentanon. Blandingen omrøres ved 60EC i 3 t, suges av fra faststoffet, og filtratet dampes inn under vakuum. Bunnfallet kromatograferes over en kiselgelkolonne med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromatografisk rensede fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 24,3 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje.
Cl: 7- dif luormetoksy- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- spi. ro- l' -
cyklopentan- 4- karbonsyreklorid
Analogt med eksempel Al omdannes 0,7 g 7-difluormetoksy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l' -cyklopentan-4-karbonsyre i en blanding av 20 ml abs. toluol og 2 ml tionylklorid og
omsettes uten ytterligere rensing.
C2: 7- difluormetoksy- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- spiro- l'-cyklopentan- 4- karbonsyre
Analogt med eksempel 1 erholder man fra 2,4 g 7-difluormetoksy-2 , 3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karbon syreetylester 2 g av tittelforbindelsen med smp.: 143-145EC.
C3: 7- difluormetoksy- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- spiro- l'-cyklopentan- 4- karbonsyreetylester
2,7 g 2,3-dihydro-7-hydroksybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karbonsyreetylester løses i 70 ml dioksan, 3 ml 50 % NaOH-løsning og 0,1 g benzyltrimetylammoniumklorid tilsettes, og difluorklormetan ledes inn i blandingen under omrøring ved 70-75EC til reaksjonens slutt (ca. 1 t). Etter avkjøling helles blandingen på vann og ekstraheres (H3) med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat dampes blandingen inn, og bunnfallet kromatograferes over en kiselgelkolonne med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromato-graf isk rensede fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 2,4 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje.
C4: 2, 3- dihydro- 7- hydroksybenzofuran- 2- spiro- l'- cyklopentan- 4- karbonsyreetylester
4,1 g 7-benzyloksy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l<1->cyklopentan-4-karbonsyreetylester, 0,5 g Pd/C (10 %) og 20 ml cykloheksan i 100 ml toluol oppvarmes til koking under til-bakeløp i løpet av 4 t. Etter avkjøling filtreres blandingen og filtratet dampes inn til det er tørt. Man erholder 2,7 g av tittelforbindelsen i form av lysebrun olje.
C5: 7- benzyloksy- 2, 3- dihydrobenzofuran- 2- spiro- l'- cyklopentan- 4- karbonsyreetylester 10 g metyltrifenylfosfoniumbromid-natriumamid-blanding (FLUKA 69500) suspenderes under en N2-atmosfære i 100 ml abs. THF og omrøres 1 t ved RT. I løpet av 1 t settes en løsning av 7 g 4-benzyloksy-3-(2-oksocyklopentyloksy)benzo-syreetylester i 20 ml satt til dråpevis. Blandingen omrøres 2 t ved RT, helles deretter på vann og ekstraheres med etylacetat (3 H 100 ml). Etter tørking over natriumsulfat dampes det inn til det er tørt. Etter avkjøling blandes sammensetningen med 100 ml toluol, 10 g Amberlyst 15 (vannfri) settes til, og blandingen omrøres 3 t ved 80EC. Deretter filtreres blandingen, ettervaskes med metanol, og fil-trat dampes inn til tørrhet. Bunnfallet blir kromatografert over en kiselgelkolonne med etylacetat/ petroleumseter (4:6). Fraksjoner med hovedprodukt (Rf - 0,8) slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 4,1 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje.
C6: 4- benzyloksy- 3-( 2- oksocyklopentyloksy) benzosyreetyl-ester
Analogt med eksempel B6 erholdes fra 34 g 4-benzyloksy-3-hydroksybenzosyreetylester, 35 g kaliumkarboant og 15 ml 2-klorcyklopentanon 36 g av tittelforbindelsen i form av farveløs olje.
Dl: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cykloheksan-4- karbonsyreklorid
Analogt med eksempel Al omsettes 2 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-cykloheksan-4-karboksylsyre i 50 ml toluol med 5 ml tionylklorid.
D2 : 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l' - cykloheksan-4- karbonsyre
Analogt med eksempel Al erholder man fra 10,3 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l<1->cykloheksan-4-karboksyl-syremetylester 9 g av tittelforbindelsen med smp.: 171-173EC.
D3: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'- cykloheksan-4- karbonsyremetylester
Analogt med eksempel B3 erholder man fra 17 g 2-cykloheksen-l-ylmetyl-3-hydroksybenzosyremetylester i 500 ml n-heksan og 15 g Amberlyst 15 (4 t ved 60EC) 10,3 g av tit-telf orbindelsen i form av gul olje.
D4: 2- cykloheksen- l- ylmetyl- 3- hydroksy- 4- metoksy- benzosyremetylester
Analogt med eksempel B4 erholder man fra 21 g 3-(2-metyl-encykloheksyloksy)-4-metoksy-benzosyremetylester (omsetting 2 t ved 190EC) 17 g av tittelforbindelsen i form av gul olje.
D5: 3-( 2- metylencykloheksyloksy)- 4- metoksy- benzosyremetylester
43,8 g metyltrifenylfosfoniumbromid i 300 ml abs. dimetoksyetan blandes porsjonvis med 3,6 g natriumhydrid (80 % i parafin) under nitrogen. Blandingen omrøres 1 t ved RT, og en løsning av 30 g 4-metoksy-3-(2-okso-cykloheksyloksy)-benzosyremetylester settes langsomt til dråpevis. Blandingen står på røring over natten ved RT og opparbeides deretter analogt med eksempel B5. Man erholder 21 g av tittelforbindelsen i form av farveløs olje.
D6 : 4- metoksy- 3- ( 2- oksocykloheksyloksy) benzosyrernetylester
Analogt med eksempel B6 erholder man fra 25 g 3-hydroksy-4-metoksybenzosyremetylester, 41 g kaliumkarbonat og 17.5 ml 2-klor-cykloheksanon i 200 ml DMF 32,9 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje.
El: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'-( 4'- oksacy
kloheksan- 4- karbonsyreklorid
Analogt med eksempel Al omsettes 1 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oksacykloheksan)-4-karbonsyre i en blanding av 50 ml toluol og 5 ml tionylklorid og viderearbeides uten ytterligere rensing.
E2: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'-( 4'- oksacy-kloheksan) - 4- karbonsyre
Analogt med eksempel A2 forsåpes 1,3 g 2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oksacykloheksan)-4-karbonsyre-metylester i en blanding av 50 ml metanol og 10 ml 1 N natronlut. Man erholder 1 g av tittelforbindelsen med smp.: 194-196EC.
E3: 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 2- spiro- l'( 4'- oksacy-kloheksan) - 4- karbonsyremetylester
3,6 g 4-metoksy-3-(4-metylen-tetrahydropyran-3-yloksy)benzosyrernetylester løses i 50 ml kinolin og omrøres 1 t ved 190-200EC. Etter avkjøling helles blandingen på vann, pH 3 innstilles med 2 N saltsyre og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat inndampes under vakuum til tørrhet, og bunnfall (2,9 g) løses i 150 ml n-heksan. Løsningen blandes med 2,9 g Amberlyst 15 og røres kraftig ved 60EC i 4 t. Deretter filtreres blandingen, filtratet dampes inn under vakuum og det oljete bunn-
fall kromatograferes med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromatografisk rensede fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 1,3 g av tit-telf orbindelsen i form av lysegul olje.
E4: 4- metoksy- 3-( 4- metylen- tetrahydropyran- 3- yloksy) benzosyremetylester
18,2 g metyltrifenylfosfoniumbromid suspenderes under nitrogen-atmosfære i 200 ml dimetoksyetan, og 1,5 g natriumhydrid (80 % i parafin) settes porsjonsvis til. Det røres 3 t ved RT og innen 30 min settes dråpevis til en løsning av 13 g 4-metoksy-3-(4-oksotetrahydropyran-3-yloksy)benzosyremetylester. Det står på røring over natten, helles deretter på vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat dampes blandingen inn under vakuum, og bunnfallet kromatograferes over en kiselgelkolonne med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromatografisk rensete fraksjoner slåes sammen, dampes inn og tørkes under høyvakuum. Man erholder 3,6 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje.
E5: 4- metoksy- 3-( 4- oksotetrahydropyran- 3- yloksy)- benzosyremetylester
Analogt med eksempel B6 erholder man fra 36,4 g 3-hydroksy-4-metoksybenzosyremetylester, 50 g kaliumkarbonat og 27 g 3-klortatrahydropyran-4-on i 200 ml DMF 11,5 g av tittelforbindelsen i form av lysegul olje.
Fl: 2, 2- dietyl- 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 4- karbonsyreklorid
Analogt med eksempel Al omsettes 1,2 g 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-4-karbonsyre i en blanding av 10 ml toluol og 2 ml tionylklorid.
F2: 2, 2- dietyl- 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 4- karbonsyre
Analogt med eksempel A2 forsåpes og opparbeides 1,5 g 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoksybenzofuran-4-karbonsyremetyl-ester i en blanding av 20 ml etanol og 5 ml 2 N natronlut. Man erholder 1,2 g av tittelforbindelsen med smp.: 152-154EC.
F3: 2, 2- dietyl- 2, 3- dihydro- 7- metoksybenzofuran- 4- karbon-syremetylester 10 g metyltrifenylfosfoniumbromid-natriumamidblanding (FLUKA 69500) settes til 100 ml abs. THF under beskyt-telsesgass (nitrogen) ved ca. 10EC, varmes opp til RT og omrøres i ca. 30 min. Deretter settes dråpevis til en løs-ning av 5,3 g 4-metoksy-3-(l-metyl-2-oksobutoksy)benzosyremetylester. Det omrøres 1 t ved RT, deretter helles på vann og ekstraheres med etylacetat (3 H 50 ml). De sammenslåtte ekstrakter tørkes over natriumsulfat, dampes inn og bunnfallet tørkes under høyvakuum. Den erholdte olje (3,8 g) omrøres 1 t ved 190-200EC, avkjøles og løses i 100 ml toluol. Løsningen blandes med 5 g Amberlyst 15 og omrøres kraftig over natten ved 80EC. Deretter avfiltreres, inndampes, og bunnfallet kromatograferes over en kiselgelkolonne med etylacetat/petroleumseter (4:6). De kromatografisk rensete fraksjoner slåes sammen, dampes inn, og bunnfallet tørkes under høyvakuum. Man erholder 1,5 g av tit-telf orbindelsen i form av en lysegul olje.
F4 : 4- metoksy- 3- ( l- metyl- 2- oksobutoksy) benzosyremetylester
Analogt med eksempel B6 erholder man fra 48,5 g 3-hydroksy-4-metoksybenzosyremetylester, 83 g kaliumkarbonat og 43,9 g 2-brom-pentan-3-on i 200 ml DMF 68 g av tittelforbindelsen med smp.: 64-65EC (røring med petroleumseter).
Industriell anvendbarhet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse besitter verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem indus-trielt anvendbare. Som cyklisk-nukleotid fosfodiesterase-(PDE)-inhibitorer (av typen IV) egner de seg på den ene side som bronkialterapeutika (til behandling av luftveis-obstruksjoner grunnet deres dilaterende, men også grunnet deres pustefrekvens- henholdsvis pustefremmende effekt). På den andre side egner de seg fremfor alt til behandling av sykdommer, spesielt de av betennelsesaktig natur, for eksempel luftveiene (astma-profylakse), huden, tarmen, øyne og ledd, som formidles gjennom mediatorer som histaminer, PAF (plateaktiverende faktor), arakidonsyrederivater som leukotriener og prostaglandiner, cytokiner, interleukiner IL-1 til IL-12, alfa-, beta- og gamma-interferon, tumornek-rosefaktor (TNF) eller oksygen-radikaler og proteaser. Herved kjennetegnes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse av svak toksisitet, en stor terapeutisk bredde og manglende vesentlige bieffekter.
På grunn av deres PDE-hemmende egenskaper kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som terapeutika i human- og veterinærmedisin, hvorved de for eksempel kan benyttes til behandling og forebygging av følgende sykdommer: akutte og kroniske (spesielt betente og allergen-induserte) luftveissykdommer av ulikt opphav (bronkitt, allergisk bronkitt, astma bronkiale), dermatoser (først og fremst av proliferativ, betent og allergisk art) som for eksempel psoriasis (vulgaris), toksisk og allergisk kon-takteksem, atopisk eksem, seborrhoisk eksem, lichensimplex, solbrenthet, pruritus i genitoanalområdet, Alopecia arata, hypertrofe arr, diskoide Lupus erytematoder, follikulære og flate pyoderma, endogene og eksogene akner, akne rosaca så vel som andre proliferative, betennelsesaktige og allergiske hudsykdommer, sykdommer som skyldes en forhøyet frigivelse av TNF og leukotriener, som for eksempel sykdommer fra gruppen av artritt (reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander), sykdommer i immunsystemet (AIDS), opptredelsesformer av sjokk [septisk sjokk, endotoksinsjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokk-syndrom og ARDS (adult respiratory distress syndrom), samt generaliserte betennelser i mage-tarm området (Morbus Crohn og Colitis ulcerosa); sykdommer som skyldes allergiske og/eller kroniske, immunologiske feil-reaksjoner i området av de øvre luftveier (svelg, nese) og de tilgrensende regioner (nesebenrommet, øyne) som for eksempel rhinititt/sinusititt, kronisk rhinititt/sinus-ititt, allergisk konjunktivitt, samt nesepolypper; men også hjertesykdommer som kan behandles med PDE-hemmende stoffer, for eksempel hjerteinsuffisiens, eller sykdommer som kan behandles på grunnlag av den vevsrelakserende virkning av PDE-hemmende stoffer, for eksempel nyre- og urinrørkolikk i forbindelse med nyrestein, eller også sykdommer i sentral-nervesystemet, for eksempel depresjoner eller arterioskle-rotisk demens.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for behandling av pattedyr, innbefattende mennesker, som lider av en av de ovenfornevnte sykdommer. Fremgangsmåten kjennetegnes ved at syke pattedyr gis en terapeutisk virksom og farmakologisk akseptabel mengde av en eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse .
Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling eller forebygging av de nevnte sykdommer.
Likeledes vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av legemiddel som benyttes til behandling og/eller forebygging av
nevnte sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere legemidler for behandling og/eller forebygging av nevnte sykdommer, hvilke legemidler inneholder en eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Legemidlene blir fremstilt ved teknikker som er tidligere kjent for fagmannen. Som legemidler anvendes de foreliggende oppfinnelser (= virkningsstoffer) enten som sådan eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer, for eksempel i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, plastre, emulsjoner, suspensjoner, geler eller løsninger, hvorved innholdet av virkestoff fortrinnsvis er 0,1-95 %.
De hjelpestoffer som egner seg for de ønskede legemiddelformuleringer er fagmannen kjent med. I tillegg til løse-midler, geldannere, salvegrunnlag og andre virkestoffbærere kan for eksempel antioksidanter, dispergeringsmidler, emul-gatorer, konserveringsmidler, oppløsningsfremmende midler eller permeasjonspromotorer anvendes.
For behandling av sykdommer i respirasjonstrakten ap-pliseres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis også inhalativt. Hertil anvendes disse enten direkte som pulver (fortrinnsvis i mikronisert form) eller gjennom blakking av løsninger eller suspensjoner som inneholder disse. Med hensyn til fremstilling og administra-sjonsform vises det for eksempel til utførelsene i euro-peisk patent 163 965.
For behandling av dermatoser inntreffer behandling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt i form av slike legemidler som er egnet for topisk applikasjon. Ved fremstilling av legemidler blandes de foreliggende forbindelser (= virkestoffer) fortrinnsvis med egnete farmasøytiske hjelpestoffer og viderearbeides til egnete legemiddelformuleringer. Eksempler på legemiddelformuleringer er pudre, emulsjoner, suspensjoner, sprayer, olje, salver, fettsalver, kremer, paster, geler eller løsninger.
Legemidler ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i henhold til i og for seg kjente prosesser. Dosering av virkestoffer inntreffer i den størrelsesorden som er vanlig for PDE-hemmende stoffer. Således inneholder topiske app-likasjonsformer for behandling av dermatoser virkestoffene i en konsentrasjon på eksempelvis 0,1-99 %. Doser for inha-lativ applikasjon beløper seg vanligvis til 0,01-0,5 mg/kg. Normale doser ved systemisk terapi ligger i området 0,05-2,0 mg/kg pr. dag.
Biologiske undersøkelser
Ved undersøkelsen av PDE IV-hemming på cellulært, nivå er aktivering av betennelsesceller spesielt viktig. Som eksempel nevnes den FMLP (N-formyl-metionyl-leucyl-fenylalanin)-induserte superoksid-produksjon av neutrofile granulocytter, hvilken produksjon kan måles som luminol-forsterket kjemoluminescens (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA og Soz-zani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. I "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel - Hong Kong)).
Substanser som hemmer kjemoluminescens så vel som cytokin-sekresjon og sekresjon av betennelsesforsterkende mediatorer til betennelsesceller, spesielt neutrofile og eosino-file, hemmer PDE IV. Dette isoenzym av fosfodiesterfamilien er spesielt representert i granulocytter. Hemming av dette enzymet medfører økt intracellulær cAMP-produksjon og hemmer derved cellulær aktivering. PDE IV-hemming ved foreliggende substanser er således en sentral indikator på undertrykking av betennelsesaktige prosesser. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. I "New Drugs for Asthma Therapy", 37 9-402, Birkhåuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Caj Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on poly-morphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).
1 Hemming av PDE IV- aktivitet
Metoder
Aktivitetstester ble utført i henhold til en metode av Bauer og Schwabe, hvilken metode ble tilpasset mikrotiter-plater (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). Herved inntreffer PDE-reaksjonen i første trinn. I annet trinn spaltes det resulterende 5'-nukleotid til uladet nukleosid ved hjelp av en 5'-nukleotidase fra slan-gegiften av Ophiophagus hannah (kongekobra). I det tredje trinn separeres nukleosidet fra gjenblitt ladd substrat på ionebyttekolonner. Kolonnene elueres med 2 ml 30 mM formiat (pH 6,0) direkte i småflasker som er tilsatt 2 ml scintillasjonsvæske for telling.
De undersøkte hemmingsverdier for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er gitt i tabell A hvori numrene på forbindelsene korresponderer med nummerene på Ek-semplene .

Claims (10)

1. Forbindelser med Formel I hvori RI er l-6C-alkoksy eller helt eller delvis fluorsubsti-tuert l-4C-alkoksy, R2 er l-4C-alkyl R3 er hydrogen eller l-4C-alkyl eller R2 og R3 danner, sammen med de to karbonatomer disse er bundet til en 5-, 6-, eller 7-leddet hydrokarbonring som, dersom det er ønskelig, danner en hydrokarbonring avbrutt av et oksygenatom, R4 er fenyl substituert med to halogenatomer, eller pyridyl substituert med to halogenatomer, saltene av disse forbindelsene, samt N-oksidene av pyridinene og salter derav.
2. Forbindelse med Formel I ifølge krav 1, hvori RI er l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluorsubstitu-ert l-4C-alkoksy, R2 er l-4C-alkyl R3 er hydrogen eller l-4C-alkyl eller R2 og R3 danner, sammen med de to karbonatomer disse er bundet til en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydrofuran-eller tetrahydropyranring, R4 er fenyl substituert med to halogenatomer, eller pyridyl substituert med to halogenatomer, saltene av disse forbindelsene, samt N-oksidene av pyridinene og salter derav.
3. Forbindelsen med formel I ifølge krav 1, hvori RI er l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluorsubstitu-ert l-4C-alkoksy, R2 er l-4C-alkyl R3 er hydrogen eller l-4C-alkyl eller R2 og R3 danner, sammen med de to karbonatomer disse er bundet til en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydrofuran-eller tetrahydropyranring, R4 er 2-klor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,5-diklorpyrid-4-yl, 3, 5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid-4-yl eller 2,6-diklorpyrid-3-yl, saltene av disse forbindelsene, samt N-oksidene av pyridinene og salter derav.
4. Forbindelse med Formel I ifølge krav 1, hvori Ri er metoksy, etoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy, R2 er metyl eller etyl R3 er hydrogen eller metyl, eller R2 og R3 danner, sammen med de to karbonatomer disse er bundet til en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydrofuran-eller tetrahydropyranring, R4 er 2-klor-6-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,5-diklorpyrid-4-yl, 3,5-dibrompyrid-2-yl, 3,5-difluorpyrid-4-yl eller 2,6-diklorpyrid-3-yl saltene av disse forbindelsene, samt N-oksidene av pyridinene og salter derav.
5. Forbindelse med Formel I ifølge krav 1, hvori RI er metoksy, etoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy, R2 er metyl eller etyl R3 er hydrogen eller metyl, eller R2 og R3 danner, sammen med de to karbonatomene disse er bundet til en cyklopentan-, cykloheksan-, tetrahydrofuran-eller tetrahydropyranring, R4 er 3, 5-diklorpyrid-4-yl, 2,6-diklorfenyl eller 2,6-difluorfenyl, saltene av disse forbindelsene, samt N-oksidene av pyridinene og salter derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med Formel I ifølge krav 1 og deres salter, så vel som N-oksider av pyridinene og salter derav, kjennetegnet ved at forbindelser med formel II hvori RI, R2 og R3 er som angitt i krav 1 og X representer-er en egnet utgående gruppe, omsettes med aminer R4-NH2, og at man, dersom ønskelig deretter overfører de resulterende forbindelser med Formel I til de korresponderende salter og/eller erholdte pyridiner overføres til N-oksider og, dersom ønskelig, deretter til saltene, eller at erholdte salter av forbindelser med Formel I, dersom ønskelig, deretter overføres til de frie forbindelser.
7. Legemiddel som inneholder en eller flere forbindelser ifølge krav 1 sammen med vanlige farmasøytiske hjelpemidler og/eller bærestoffer.
8. Forbindelser ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling av sykdommer.
9. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av luftveissykdommer.
10. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av dermatoser.
NO19970092A 1994-07-22 1997-01-09 Dihydrobenzofuraner NO311221B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH232394 1994-07-22
PCT/EP1995/002841 WO1996003399A1 (de) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970092L NO970092L (no) 1997-01-09
NO970092D0 NO970092D0 (no) 1997-01-09
NO311221B1 true NO311221B1 (no) 2001-10-29

Family

ID=4231132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970092A NO311221B1 (no) 1994-07-22 1997-01-09 Dihydrobenzofuraner

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6121274A (no)
EP (1) EP0772610B9 (no)
JP (1) JP4146894B2 (no)
KR (1) KR100381584B1 (no)
CN (1) CN1068879C (no)
AT (1) ATE196765T1 (no)
AU (1) AU702346B2 (no)
CZ (1) CZ291758B6 (no)
DE (1) DE59508773D1 (no)
DK (1) DK0772610T3 (no)
ES (1) ES2152414T3 (no)
FI (1) FI970246A0 (no)
GR (1) GR3034991T3 (no)
HU (1) HU221504B (no)
MX (1) MX9700557A (no)
NO (1) NO311221B1 (no)
NZ (1) NZ290420A (no)
PL (1) PL185683B1 (no)
PT (1) PT772610E (no)
RU (1) RU2138498C1 (no)
SK (1) SK281857B6 (no)
WO (1) WO1996003399A1 (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT771794E (pt) * 1995-05-19 2006-09-29 Kyowa Hakko Kogyo Kk Compostos heterociclicos contendo oxigenio
US6514996B2 (en) 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
DE69620458T2 (de) * 1995-12-05 2002-10-02 Darwin Discovery Ltd., Cambridge Benzofuran-carboxamide und -sulfonamide
DK0912568T3 (da) * 1996-05-15 2003-03-10 Altana Pharma Ag Imidazopyridiner
BR9709113A (pt) * 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Benzofurano carboxamidas e seu uso terapêutico
DE19628621A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
DE19628622A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
AU4454597A (en) * 1996-08-19 1998-03-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel benzofuran-4-carboxamides
WO1998021207A1 (de) * 1996-11-12 1998-05-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
JP2001505198A (ja) * 1996-11-20 2001-04-17 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン
ATE258930T1 (de) * 1997-12-15 2004-02-15 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
GB2333041A (en) * 1998-01-13 1999-07-14 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound Composition
IL139317A0 (en) 1998-05-05 2001-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimdazole and benzoxazole derivatives and pharmaceutical compositions contining the same
WO1999064414A1 (de) 1998-06-10 1999-12-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzamide mit tetrahydrofuranyloxy-substituenten als inhibitoren der phosphodiesterase 4
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
GB0003257D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
CN1646118A (zh) * 2002-03-29 2005-07-27 中外制药株式会社 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20080053950A (ko) * 2005-11-04 2008-06-16 닛뽕소다 가부시키가이샤 오르토 치환 아닐린 유도체 및 항산화약
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
RS52074B (en) 2007-05-16 2012-06-30 Nycomed Gmbh PIRAZOLONE DERIVATED AS PDE4 INHIBITORS
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AU2009290474A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
CN102388038B (zh) * 2009-03-11 2014-04-23 辉瑞大药厂 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
UA115975C2 (uk) * 2012-01-12 2018-01-25 Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. Поліциклічні похідні як агоністи gpr40 для лікування діабету та метаболічного синдрому та спосіб їх отримання
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
CN105979959B (zh) 2013-08-09 2021-11-30 阿德利克斯公司 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
TW202400564A (zh) 2015-06-05 2024-01-01 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2114114C (en) * 1992-06-15 2005-05-03 Nigel Robert Arnold Beeley Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0772610B9 (de) 2001-07-25
NZ290420A (en) 1999-01-28
CZ291758B6 (cs) 2003-05-14
CZ18897A3 (en) 1997-09-17
HU221504B (en) 2002-10-28
CN1068879C (zh) 2001-07-25
FI970246A (fi) 1997-01-21
HU9700022D0 (en) 1997-02-28
SK297A3 (en) 1997-08-06
RU2138498C1 (ru) 1999-09-27
US6121274A (en) 2000-09-19
SK281857B6 (sk) 2001-08-06
PL318297A1 (en) 1997-06-09
KR100381584B1 (ko) 2003-08-21
DE59508773D1 (de) 2000-11-09
ES2152414T3 (es) 2001-02-01
PL185683B1 (pl) 2003-07-31
CN1159804A (zh) 1997-09-17
PT772610E (pt) 2001-03-30
WO1996003399A1 (de) 1996-02-08
FI970246A0 (fi) 1997-01-21
JP4146894B2 (ja) 2008-09-10
ATE196765T1 (de) 2000-10-15
NO970092L (no) 1997-01-09
NO970092D0 (no) 1997-01-09
JPH10503484A (ja) 1998-03-31
HUT77925A (hu) 1998-11-30
AU3115395A (en) 1996-02-22
GR3034991T3 (en) 2001-03-30
EP0772610B1 (de) 2000-10-04
EP0772610A1 (de) 1997-05-14
DK0772610T3 (da) 2001-01-29
AU702346B2 (en) 1999-02-18
MX9700557A (es) 1997-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311221B1 (no) Dihydrobenzofuraner
JP3093271B2 (ja) フルオルアルコキシ置換のベンズアミド及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
EP0923568B9 (en) Novel benzofuran-4-carboxamides
NO320182B1 (no) Fenylfenantridiner med PDE-IV inhiberende aktivitet, legemidler omfattende dem samt anvendelse av forbindelsene.
AU705723B2 (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
AU757198B2 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP1228046B1 (en) Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
ES2236288T3 (es) 6-heteroarilfenantridinas.
BG108187A (bg) Пиперазино производни и приложението им като pde4 инхибитори
CA2195663C (en) Dihydrobenzofuranes

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees