PT772610E

PT772610E - Di-hidrobenzofuranos

Info

Publication number: PT772610E
Application number: PT95926953T
Authority: PT
Inventors: Dieter Flockerzi; Hermann Amschler; Wolf-Rudiger Ulrich; Armin Hatzelmann; Beate Gutterer; Christian Schudt; Rolf Beume; Dietrich Hafner; Hans-Peter Kley; Ulrich Thibaut
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 2001-03-30
Also published as: EP0772610B9; NZ290420A; CZ291758B6; CZ18897A3; HU221504B; CN1068879C; FI970246A; HU9700022D0; SK297A3; RU2138498C1; US6121274A; SK281857B6; PL318297A1; KR100381584B1; DE59508773D1; ES2152414T3; PL185683B1; CN1159804A; WO1996003399A1; FI970246A0

Description

DESCRIÇÃO "DI-HIDROBENZOFURANOS"

Campo de utilização da invenção [0001] A invenção refere-se a novos compostos que são utilizados na indústria farmacêutica para a preparação de medicamentos.

Fundamento técnico conhecido [0002] No pedido de Patente Internacional W092/12961 descrevem-se benzamidas com propriedades de inibição de PDE. No pedido de Patente Internacional W093/25517 divulgam-se derivados de fenilo trissubstituidos como inibidores selectivos de PDE-IV. No pedido de Patente Internacional W094/02465 descrevem-se inibidores da c-AMP Fosfodiesterase e do TNF.

Descrição da invenção [0003] Foi agora descoberto que as benzamidas pormenorizadamente descritas subsequentemente, que são diferentes dos compostos conhecidos por uma substituição completa de outro tipo nas posições 2 e 3 da benzamida possuem propriedades surpreendentes e especialmente vantajosas. 1 f

f\ i \

[0004] Assim, são objecto da invenção compostos da fórmula I (vide folha de fórmula I em anexo), na qual RI significa l-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquil-metoxi, benziloxi ou l-4C-alcoxi total ou parcialmente substituído por flúor, R2 significa l-4C-alquilo e R3 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou R2 e R3 em conjunto e com inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de hidrocarboneto pentagonal, hexagonal ou heptagonal, caso assim se pretenda, interrompido por um átomo de oxigénio, R4 significa fenilo, piridilo, fenil substituído por R41, R42 e R43 ou piridilo substituído por R44, R45, R46 e R47, em que R41 significa hidroxi, halogéneo, ciano, carboxilo, tri-fluormetilo, l-4C-alquilo, l-4C-alcoxi, l-4C-alcoxi-carbonilo, l-4C-alquilcarbonilo, l-4C-alquil- carboniloxi, amino, mono- ou di-l-4C-alquilamino ou l-4C-alquil-carbonilamino, R42 significa hidrogénio, hidroxi, halogéneo, amino, tri-fluormetilo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcoxi, R43 significa hidrogénio, halogéneo, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcoxi, R44 significa hidroxi, halogéneo, ciano, carboxilo, 1-4C— alquilo, l-4C-alcoxi, l-4C-alcoxicarbonilo ou amino, R45 significa hidrogénio, halogéneo, amino ou 1-4C--alquilo, R46 significa hidrogénio ou halogéneo e R47 significa hidrogénio ou halogéneo, 2

os sais destes compostos assim como N-óxidos da piridina e os seus sais.

[0005] l-6C-Alcoxi significa um radical que contém, juntamente com um átomo de oxigénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 átomos de carbono. Como radicais alquilo com 1 até 6 átomos de carbono, neste caso pode-se mencionar por exemplo o radical hexilo, iso-hexil-(2-metilpentilo), neo-hexil-(2,2-dimetilbutilo), pentilo, iso-pentil-(3-metilbutilo), neopentil (2,2-dimetilpropilo), butilo, iso-butilo, s-butilo, t-butilo, propilo, isopropilo, etilo e metilo.

[0006] 3-7C-Cicloalcoxi representa, por exemplo, ciclo-propiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi e ciclo-heptiloxi, dos quais são preferidos ciclopropiloxi, ciclobutiloxi e ciclopentiloxi.

[0007] 3-7C-Cicloalquilmetoxi significa por exemplo, ciclo-propilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexil-metoxi e ciclo-heptilmetoxi, dos quais são preferidos ciclo-propilmetoxi, ciclobutilmetoxi e ciclopentilmetoxi.

[0008] Como l-4C-alcoxi completa ou parcialmente substituído por flúor, podem-se, por exemplo, mencionar ou radicais 1,2,2-trifluoretoxi, 2,2, 3, 3, 3-pentafluorpropoxi, perfluoretoxi e especialmente os radicais 1,1,2,2-tetrafluoretoxi, trifluor-metoxi, 2,2,2-trifluoretoxi e difluormetoxi.

[0009] Como anel hidrocarboneto pentagonal, hexagonal ou heptagonal, caso assim se pretenda interrompido por um átomo de oxigénio, pode-se mencionar o anel ciclopentano, ciciobexano, 3

cicl o-heptano, tetra-hidrofurano e tetra-hidropirano. Se R2 e R3 em conjunto e sob inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados formarem um anel pentagonal, hexagonal ou hepta-gonal, então trata-se de um composto espiro.

[0010] l-$C-Alquilo significa radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, podem-se mencionar os radicais butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, propilo, isopropilo, etilo e metilo.

[0011] Halogéneo no sentido da presente invenção é bromo, cloro e flúor.

[0012] l-4C-Alcoxi significa um radical que, além do átomo de oxigénio, contém um dos mencionados radicais l-4C-alquilo. Por exemplo, pode-se mencionar o radical metoxi e o radical etoxi.

[0013] l-4C-Alcoxicarbonilo significa um grupo carbonilo ao qual está ligado um dos radicais l-4C-alcoxi mencionados. Por exemplo, pode-se mencionar o radical metoxicarbonilo (CH3O-CO-) e o radical etoxicarbonilo (CH3CH20-C0-) .

[0014] l-4C-Alquilcarbonilo significa um grupo carbonilo a que está ligado um dos radicais l-4C-alquilo mencionados antes. Por exemplo, pode-se mencionar o radical acetoxi (CH3O-CO-) .

[0015] Os radicais l-4C-alquilcarboniloxi contêm, juntamente com o átomo de oxigénio, um dos radicais l-4C-alquilcarbonilo mencionados antes. Por exemplo pode mencionar-se o radical acetoxi (CH3O-CO-) . 4 r\

1 \) [0016] Como radical mono- ou di-l-4C-alquilamino, pode por exemplo mencionar-se o radical metilamino, dimetilamino ou dietilamino.

[0017] Como radical -4C-alquilcarbonilamino, pode mencionar-se por exemplo, o radical acetilamino (-NH-CO-CH3) .

[0018] Como exemplos de radicais fenilo substituídos por R41, R42 e R43, podem mencionar-se os radicais 2-acetilfenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2.4- diclorofenilo, 4-dietilamino-2-metilfenilo, 4-bromo-2-tri-fluormetilfenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 3, 5-dicloro-2-hidro-xifenilo, 2-bromo-4-carboxi-5-hidroxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 2.5- diclorofenilo, 2,4, 6-triclorofenilo, 2, 4, 6-trifluorfenilo, 2.6- dibromofenilo, 2-cianofenilo, 4-ciano-2-fluorfenilo, 2-fluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,6-difluorfenilo, 2-cloro-6-fluorfenilo, 2-hidroxi-fenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2,4-di-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-di-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-dimetilaminofenilo, 2-metil-fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-trifluormetilfenilo, 2, 6-dicloro-4-metoxifenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4-aminofenilo, 2, 6-dicloro-4-mrtoxi-carbonilfenilo, 4-acetilamino, 2,6-diclorofenilo e 2,6-dicloro-4-etoxicarbonilfenilo.

[0019] Como exemplos de radicais piridilo substituídos por R44, R45 e R47 pode mencionar-se os radicais 3,5-dicloropirici-4-ilo, 2,6-diaminopirid-3-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 3-metil-pirid-2-ilo, 4-metilpirid-2-ilo, 5-hidroxipirid-2-ilo, 4-cloro-pirid-3-ilo, 3-cloropirid-2-ilo, 3-cloropirid-4-ilo, 2-cloro-pirid-3-ilo, 2,3,b,b-tetrafluorpirld-4-llo, 3,5-Uicloro-2, G- 5

dicluorpirid-4-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-dibromopirid-4-ilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-dicloropirid-3-ilo, 3,5-dimetilpirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-trifluorpirid-4-ilo e 2,3,5-trifluorpirid-4-ilo.

[0020] Como sais interessam para compostos da fórmula I - de acordo com cada substituição - todos os sais de adição de ácido mas especialmente os sais com bases. Podem-se mencionar especialmente os sais farmacologicamente aceitáveis dos ácidos e bases inorgânicos e orgânicos usualmente utilizados em galénica. Sais farmacologicamente inaceitáveis que, por exemplo, se podem obter primeiramente na preparação dos compostos de acordo com a invenção à escala industrial como produtos do processo, são transformados de acordo com o processo conhecido pelos peritos no assunto em sais farmacologicamente aceitáveis. Como tais são apropriados, por um lado, sais de adição de ácido solúveis em água e insolúveis em água como por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfossali-cílico, ácido maleico, ácido laúrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido 3-hidroxi-2-naftóico, em que o ácido utilizado na preparação do sal - respectivamente dependendo do facto de se tratar de um ácido monobásico ou polibásico e de que sal se pretende - cm proporção equimolar ou numa proporção de quantidades diferente.

[0021] Por outro lado interessam sobretudo sais com bases. Como exemplos de sais básicos podem-se mencionar sais de lítio. 6 f sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou guanidínio, em gue também no caso da preparação dos sais, as bases são utilizadas em proporções equimolares ou numa proporção de quantidades diferente.

[0022] São de realçar os compostos da fórmula I, em que: RI significa l-4C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil-metoxi ou l-4C-alcoxi total ou parcialmente substituído por flúor, R2 significa l-4C-alquilo e R3 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou R2 e R3 em conjunto e incluindo os dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, R4 significa fenilo, piridilo, fenilo substituído por R41, R42 e R43 ou piridilo substituído por R44, R45, R46 e R47, em que R41 significa halogéneo, ciano, carboxilo, l-4C-alquilo, l-4C-alcoxi ou l-4C-alcoxicarbonilo, R42 significa hidrogénio, halogéneo, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcoxi, R43 significa hidrogénio, halogéneo, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcoxi, R44 significa halogéneo ou l-4C-alquilo, R45 significa hidrogénio ou halogéneo, R46 significa hidrogénio ou halogéneo e R47 significa hidrogénio ou halogéneo, os sais destes compostos assim como os N-óxidos da piridina e os seus sais. 7

[0023] São de realçar especialmente compostos da fórmula I, nos quais RI significa l-4C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-cicloalquil- metoxi ou l-4C-alcoxi total ou parcialmente substituído por flúor, R2 significa l-4C-alquilo e R3 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou R2 e R3 en conjunto e com inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, R4 significa 2-bromofenilo, 2,6-dicloro-4-etoxicarbonil- fenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 4-ciano-2-fluorfenilo 2,4,6-trifluorfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-cloro-6-f luorfenilo, 2,6-difluorfenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-difluor-pirid-4-ilo, 2-clorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-ilo, 3-cloro-2, 5, 6-trifluorpirid-4-ilo, 3, 5-dicloro-2, 6-difluorpirid-4-ilo ou 2, 6-dicloropirid-3-ilo. os sais destes compostos assim como os N-óxidos da piridina e os seus sais.

[0024] São compostos preferidos da fórmula I aqueles em que RI siynirica metoxi, etoxi, ciclopropilmctoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi ou 2,2,2-trifluoretoxi, R2 significa metilo ou etilo e R3 significa hidrogénio ou metilo, ou 8

R2 e R3 em conjunto e, sob inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, significam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, R4 significa 2-bromofenilo, 2,6-dicloro-4-etoxicarbonil-fenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 4-ciano-2-fluorfenilo, 2,4,6-trifluorfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2- cloro-6-fluorfenilo, 2, 6-difluorfenilo, 2, 6-dicloro-fenilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-difluor-pirid-4-ilo, 2-clorofenilo, 2,3, 5, 6-tetrafluorpirid-4-ilo, 3- cloro-2, 5, 6-trifluorpirid-4-ilo, 3, 5-dicloro-2, 6-difluor -pirid-4-ilo ou 2,6-dicloropirid-3-ilo. os sais destes compostos assim como os N-óxidos de piridina e os seus sais.

[0025] São especialmente preferidos compostos da fórmula I nos quais RI significa metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi ou 2,2,2-trifluoretoxi, R2 significa metilo ou etilo e R3 significa hidrogénio ou metilo, ou R2 e R3 em conjunto e, com inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, significam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano ou tetrahidro-pirano, R4 significa 3,5-diclopirid-4-ilo, 2,6-diclorofenilo ou 2,6-difluorfenilo, 9

os sais destes compostos assim como os N-óxidos de piridina e os seus sais.

[0026] A titulo de exemplo, são indicados nas seguintes Tabelas compostos de acordo com a presente invenção. 10

Tabela 1

Compostos da fórmula I (vide folha de fórmulas anexa I) com R4 = 3,5 dicloropirid-4-ilo e as outras seguintes significações dos substituintes:

RI R2 OCH; 0C2H5 OCH.-CjHí ocf2h OCF_. OCH;CF. OCH. OC · H OCH.C H. OC F; H OCF. OCH. CF. OCH, OC:H-OCH:.C.íH‘ OCF?H OCF,. OCHjCFi OCH-. OC2H·, OCH,C:H = ocf2h 0CF3 OCHvCF, OCH3 OCjHç, OCH2C3H5 OCF2H ocf3 och2cf3 och3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 0C2H5 och2c3h5 ocf2h ocf3 och2cf3 CH3 CH3 CH3 ch3 ch3 CH3 c2h5 c2h5 C2H5 c2h5 C2H5 C2H5 __R3_ H H H H H H CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 CH2CH2CH2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 CH2-0-CH2 CH2-0-CH2 CH2-0-CH2 ch2-o-ch2 CH2-0-CH2 ch2-o-ch2 CH2CH2-0 CH2CH2-0 CH2CH2-0 ch2ch2-o ch2ch2-o CH2CH2-0 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 CH2CH2-0-CH2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2

Tabela 2

Compostos da Fórmula I (vide folha de fórmulas anexa I) com R4 = 2,6-diclorofenilo e as outras seguintes significações dos substituintes: RI OCH3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 oc2h5 OCH2C3H5 OCF2H OCF3 OCH2CF3 0CH3 OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h 0CF3 OCH2CF3 0CH3 OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 oc2h5 OCH2C3H5 ocf2h 0CF3 och2cf3 och3 OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 oc2h5 OCH2C3H5 OCF2H ucf3 OCH2CF3 R2 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 C2H5 c2h5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 R3 H H H H H H CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 CH2CH2CH2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 CH2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 CH2-0-CH2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 CH2-0-CH2 CH2CH2-0 ch2ch2-o CH2CH2-0 CH2CH2-0 CH2CH2-0 CH2CH2-0 CH2CH2-0-CH2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 CH2CH2-0-CH2 CH2CH2-0“CII2 CH2CH2-0-CH2 12

Tabela 3 r\

r

Compostos da Fórmula I (vide folha de fórmulas anexa I) com R4 = 2, fedi clorofenilo e as outras seguintes significações dos substituintes: RI OCH, OC2H5 OCH2C3H5 UUt';H OCFj OCH;CF3

OCH;·, OC->h\ OCH C ;H OCF.-H OCF;, OCH...CF, OCHj OC2H5 OCH2C3H5 OCFjH OCFj OCH.-CFj OCH 3 OC?Hb OCH;.C,;H-, OCF3H OCF3 och2cf3 OCHj OC2Hb OCH2C3H5 OC F2H OCF3 och2cf3 och3 oc2h5 OCH2C3Hb ocf2h ocf3 och2cf3 och3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h ocf3 och2cf3 R20¾ ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5C2H5 c2H5 c2h5C2H5 C2H5

R3 H H H H H H ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 CH2-0-CH2 ch2-o-ch2 ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o CH2CH2-0 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 13

Tabela 4

Compostos da Fórmula I (vide folha de fórmulas anexa 1) com R4 = 2-cloropirid-3-ilo e as outras seguintes significações dos substituintes: RI och3 oc2h5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 OC2H5 och2c3h5 ocf2h OCFa och2cf3 och3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h 0CF3 OCH2CF3 och3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h 0CF3 0CH3 OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 och3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 oc2h5 OCH2C3H5 0CF2H ocf3 och2cf3 R2 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 C2H5c2H5 c2h5 C2H5 CzHb C2H5 __R3_ H H H H H H CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o CH2CH2-0 ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-cii2 ch2ch2-o-ch2 f\

Tabela 5

Compostos da Fórmula I (vide folha de fórmulas anexa I) com R4 = 2- cloro-6-metilfenilo e as outras seguintes significações dos substituintes: RI R2 R3 OCll, ch3 H OC; H' ch3 H UCH L. M ch3 H OCF H ch3 H OCF ch3 H OCH. CF. ch3 H OCH C2H5 ch3 CC H c2H5 ch3 OCH C H c2h5 ch3 OCF H c2h5 ch3 O O c2h5 ch3 OCH CF c2h5 ch3 ocn. ch2ch2ch2 OC:H. ch2ch2ch2 OCH-C.H- ch2ch2ch2 OCF-H CH2CH2CH2 OCFi CH2CH2CH2 OCHrCF:, CH2CH2CH2 OCH ; ch2ch2ch2ch2 OC H·, ch2ch2ch2ch2 OCH2C3H3 ch2ch2ch2ch2 OCFrH ch2ch2ch2ch2 OCF, ch2ch2ch2ch2 OCH, ch2- d-ch2 OCrHt ch2-o-ch2 OCHzCjHs ch2-o-ch2 OCF;.H CH2-0-CH2 OCF, ch2-o-ch2 OCH2CF3 ch2-o-ch2 OCH3 ch2ch2-o OC2Hb CH2CH2-0 OCH2C3Hb CH2CH2-0 OCF2H ch2ch2-o OCF3 ch2ch2-o OCH2CF3 ch2ch2-o OCH3 ch2ch2-o-ch2 OC2H5 ch2ch2-o-ch2 OCH2C3H5 ch2ch2-o-ch2 OCF2H ch2ch2-o-ch2 OCF3 CH2CH‘ —0—ch2 OCH2CF3 ch2ch2-o-ch2 15 Λ

Compostos da Fórmula I cloro-6-fluorfenilo

Tabela 6 (vide folha de fórmulas anexa I) com R4 = 2-e as outras seguintes significações dos substituintes:

RI R2 R3 OCH3 OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 OCH2CF3 0CH3 OC2H3 OCHjCjHi OCFjH OCF3 OCH2CF3 OCH3 OC.H; OCH7C3H5 OCFjH OCF3 OCH2CF3 OCH3 OC?H^ OCH2C3H, OCF2H OCF3 OCIi;, OC2Hí OCH2C3H3 OCF2H 0CF3 OCH2CF3 0CH3 OC2H5 OCH2C3H3 OCF2H OCF3 OCH2CF3 OCH3 oc2h5 OCH2C3H5 OCF2H 0CF3 OCH2CF3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 c2h5 C2H5 C2H5 c2H5 c2h5 c2h5 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 CH2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2ch2-o ch2ch2-o CH2CH2-0 CH2CH2-0 ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 H H H H H H ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 16

Tabela 7

Compostos da Fórmula I (vide folha de fórmulas anexa I) com R4 = 3,5-difluorpirid-4-ilo e as outras seguintes significações dos substituintes:

RI OCH3 OC2H5 UUHpC.iHs OCF.'H ocf3 OCH-CF3 och3 OC-Hr OCH_.C3Hu OCF:H ocf3 OCHvCF3

OCH3 OC2H5 och2c3h5 OCF;H OCF3 OCH2CF3 OCH3 oc2hs och2c3h5 ocf2h ocf3 OCH3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h ocf3 och2cf3 och3 OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 och2cf3 och3 oc2h5 och2c3h5 ocf2h ocf3 och2cf3 R2 CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 CH3 c2h5 C2H5 C2H5 C2H5 C2Hb c2h5 __R3_ H H H H H H ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 CH2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 17

Tabela 8

Compostos da Fórmula I (vide folha de fórmulas anexa X) com R4 ~=T~2l -clorofenilo e as outras seguintes significações dos subs<-i>njnt,-,s

RI OCHj 0C?H5 0CH-C;H; OCF-II OCF; OCH.-CF.i 0CH-0C-H< OCHC.H. OCF;H OCF. OCH.CF, OCH -OC.-Ik OCH?C,H0 OCF.-H OCF; OCH,-CF;, OCH;, OC?Hc, OCH,C;,H.,. OCF;H OCF; OCH; OC2H5 0CH?C3H,s OCF2H OCF; OCHjCF; OCH; OC2H; OCH2C3H5 OCF2H OCF; OCH2CF3 OCH; OC2H5 OCH2C3H5 ocf2h ocf3 ochzcf3 R2 ch3 ch3 CH; ch3 ch3 ch3C2HsC2H5C2H5 c2h5C2H5C2H5 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 ch2ch2ch2ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 R3 H H H H H H ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 assim como os sais dos compostos mencionados nas Tabelas.

V

ϋλ.

[0027] No caso dos compostos da fórmula I trata-se - sempre que as substituições -R2 e -CH2R3 não sejam idênticas - de compostos quirais. A invenção compreende, portanto, não só os enantiómeros puros mas também as suas misturas em qualquer proporção, incluindo os racematos.

[0028] É outro objecto da invenção um processo para a preparação dos compostos da fórmula I e seus sais, assim como dos N-óxidos das piridinas e seus sais. 0 processo caracteriza-se pelo facto de se fazer reagir compostos da fórmula II (vide folha de fórmulas anexa I), em que Rl, R2 e R3 têm as significações acima mencionadas e X representa um grupo de saída, com aminas R4-NH2 e, em seguida, caso assim se pretenda, se transformar os compostos da fórmula I assim obtidos nos seus sais e/ou, caso se pretenda, se transformar as piridinas assim obtidas nos N-óxidos ou caso se pretenda, seguidamente nos sais, ou, caso assim se pretenda, em seguida se transformar os sais dos compostos da fórmula I assim obtidos nos compostos livres.

[0029] Os grupos de saída X apropriados são familiares aos especialistas matéria com base nos seus conhecimentos. Por exemplo, partindo de halogenetos de ácido apropriados da fórmula II (X=C1 ou Br) . Em geral, a reacção realiza-se por exemplo, como se descreve nos seguintes exemplos ou de maneira em si familiar aos especialistas na matéria (por exemplo, como se descreve no pedido de patente internacional WO 92/12961).

[0030] A N-oxidação realiza-se igualmente de maneira familiar aos especialistas no assunto, por exemplo com auxílio de ácido m-cloroperoxibenzóico no seio de diclorometano à temperatura ambiente. Quais as condições da reacção para a 19 \ V---- realização do processo que são individualmente necessárias é um assunto familiar aos especialistas na matéria com base no seu conhecimento.

[0031] o isolamento e a purificação das substâncias de acordo com a invenção realiza-se de maneira em si conhecida em que por exemplo se destila o dissolvente em vácuo e se cristaliza o resíduo obtido num dissolvente apropriado ou se submete a um dos métodos de purificação usuais como por exemplo a cromatograf ia em coluna com um material de suporte apropriado.

[0032] Obtêm-se os sais dissolvendo o composto livre num dissolvente apropriado, por exemplo, num hidrocarboneto clorado, como cloreto de meti leno ou clorofórmio ou num álcool alifático de baixo peso molecular (etanol, isopropanol) que contém o ácido ou a base pretendidos ou a que se adiciona em seguida o ácido ou a base pretendidos. Os sais são recuperados por filtração, reprecipitação, precipitação com um agente não dissolvente para se obter o sal de adição ou por evaporação do dissolvente. Sais já obtidos podem ser transformados por alcalinização ou por acidulação nos compostos livres que podem ser transformados novamente em sais. Desta maneira, podem-se transformar sais farmacologicamente não aceitáveis em sais farmacologicamente aceitáveis.

[0033] Os compostos da fórmula II podem-se preparar de acordo com o esquema reaccional geral da folha de fórmulas II. A título de exemplo, descreve-se a preparação de compostos da fórmula II nos seguintes exemplos sob "Compostos de Partida". A preparação de outros compostos da fórmula II pode realizar-se de maneira análoga. 20 \

·ν* ^Sj'S

[0034] As aminas R4-NH2 são conhecidas ou podem-se preparar de maneira conhecida.

[0035] Os seguintes exemplos esclarecem mais completamente a invenção sem a restringir.

[0036] A abreviatura RT significa temperatura ambiente, h significa hora ou horas, min significa minuto ou minutos, Pf significa ponto de fusão.

Exemplos Produtos Finais 1. N-3,5-Dicloro-4-piridilamida do ácido 2,3-di-hidro-2,2- dimetil-7-metoxibenzofurano-4-carboxílico [0037] Suspendem-se 0,22 g de hidreto de sódio (a 80% em parafina) em 20 ml de THF isento de água e, em seguida, sob agitação adiciona-se gota a gota uma solução de 0,5 g de 4-amino-3,5-diclopiridina em 5 ml de THF absoluto. Agita-se durante 30 minutos e, em seguia, adiciona-se uma solução de cloreto do ácido 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxibenzofurano-4-carboxílico (preparado a partir de 0,8 g de ácido 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxibenzofurano-4-carboxílico, vide

Exemplo Al) em 10 ml de THF absoluto. Depois de 10 minutos, despeja-se em água, regula-se a pH 4 com HC1 2N, extrai-se 3 x com acetato de etilo, secam-se sobre sulfato de sódio os extractos depois de reunidos e filtra-se. 0 resíduo oleoso que se obtém depois da concentração em vaporizador de rotação é cromatografado numa coluna contendo gel de sílica com 21

diclorometano/metanol (98:2). As fracções cromatograficamente puras são reunidas, concentradas e cristalizadas com éter dietílico. Obtém-se 0,7 g do composto indicado em titulo com Pf. 140-142°C. 2. N-3,5-Dicloro-4-piridilamida do ácido 2,3-di-hidro-7-metcx :benzofurano-2-espiro-1' -ciclopentano-4-carboxilico [0038] Analoqamente ao Exemplo 1 obtém-se, a partir de 0,55 g de hidreto de sódio (a 80% em parafina) no seio de 50 ml de THF absoluto, 1,5 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina em 200 ml de THF absoluto e 2,5 g de cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-l'-ciclopentano-4-carboxílico, 1,4 g do composto indicado em titulo com Pf. igual a 168-170°C (de éter dietílico). 3. N-3,5-Dicloro-4-piridilamida do ácido 7-metoxibenzofurano-2, 3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxílico [0039] Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, a partir de 0,15 g de hidreto de sódio (a 80% em parafina) no seio de 20 ml de THF absoluto, 0,41 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina no seio de 10 ml de THF absoluto e uma solução de cloreto do ácido 7-difluormetoxi-2, 3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxílico (preparado a partir de 0,7 g de 7-difluormetoxi-2, 3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxílico, vide Exemplo Cl) no seio de 10 ml de THF absoluto depois de cromatografia (gel de sílica, agente eluente: acetato de etilo/éter de petróleo 4:6), 0,15 g do composto indicado em título com Pf.: 152-153°C (a partir de éter di-isopropílico) . 22

4. N-3,5-Dicloro-4-piridilamida do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzenofurano-2-espiro-l' -ciclo-hexano-4-carboxilico [0040] Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, a partir de 0,46 g de hidreto de sódio (a 80% em parafina) no seio de 20 ml de THF absoluto, 1,24 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina no seio de 20 ml de THF absoluto e uma solução de cloreto de ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzenofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxí-lico (preparado a partir de 2 g de ácido 2,3-di-hidro-metoxibenzenofurano-2-espiro-l' -ciclo-hexano-4-carboxílico vide Exemplo Dl) no seio de 20 ml de THF absoluto obtêm-se 2,9 g do composto indicado em titulo com PF. : 169-170°C. 5. N-3,5-Dicloro-4-piridilamida do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzenofurano-2-espiro-l' - (4' -oxaciclo-hexano) -4-carboxilico [0041] Analogamente ao Exemplo 1 obtêm-se, a partir de 0,22 g de hidreto de sódio em 40 ml de THF absoluto, 0,62 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina em 20 ml de THF absoluto e uma solução de cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-1'- (4'-oxaciclo-hexano)-4-carboxílico (preparado a partir de 1 g de ácido 2, 3-di-hidro-metoxibenzenofurano-2-espiro-1'- (4' -oxaciclohexano) -4-carboxílico, vide Exemplo El) em 10 ml de THF absoluto, obtêm-se 0,3 g do composto indicado em título com Pf.: 208-210°C. 6. N-3,5-Dicloro-4-piridilamida do ácido 2,2-dietil-2,3-di- hidro-7-metoxibenzenofurano-4-carboxílico

[0042] Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se, a partir de 0,3 g de hidreto de 3Ódio (a 80% cm parafina) no seio de 20 ml de THF 23

absoluto, 0,8 g de 4-amino-3,5-dicloropiridina no seio de 10 ml de THF absoluto e de uma solução de cloreto do ácido 2, 3-dietil-2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-4-carboxílico (preparado a partir de 1,2 g de ácido 2,3-dietil-2,3-di-hidro-7-metoxibenzenofurano-4-carboxílico, vide Exemplo Fl) em 20 ml de THF absoluto, obtêm-se depois de cromatografia (gel de sílica, diclorometano, metanol 98:2) 0,9 g do composto indicado em título com Pf.: 171-172°C. 7. 2,6-Dicloroanilida do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzo-furano-Z-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxílico [0043] Aquece-se a 40-50°C uma solução de 0,65 g de 2,6-dicloroanilida e 0,7 ml de trietilamina em 20 ml de dioxano e, em seguida, adiciona-se gota-a-gota uma solução de cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano -4-carboxílico (preparado a partir de 1 g de ácido 2,3-di-hidro -7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxílico, vide Exemplo Al), em 10 ml de dioxano. Agita-se a 50°C durante 1 hora, em seguia despeja-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se o extracto orgânico sobre sulfato de sódio, concentra-se à secura e cromatografa-se o resíduo numa coluna de gel e sílica com acetato de etilo/éter de petróleo 4:6. Reúnem-se as fracções cromatograficamente puras, concentram-se e cristalizam-se com éter di-isopropílico. Obtém-se 0,2 g do composto indicado em título com Pf.: 172-174°C. 8. 2,6-Difluoranilida do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzeno-furano-2-espiro-lf-ciclopentano-4-carboxílico 24

V

•Va·' [0044] Analogamente ao Exemplo 7, a partir de 0,65 ml de 2,6-difluoranilina, 0,9 ml de trietilamina e de cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l'-ciclopentano -4-carboxílico (preparado a partir de 1,5 g do ácido carboxilico, vide Exemplo Al), obtêm-se 1,2 g do composto indicado em titulo com Pf.: 142-145°C (a partir de éter diisoproilico).

Compostos de partida

Al: Cloreto de ácido 2, 3-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxibenzo-furano-4-carboxilico [0045] Aquecem-se à ebulição 0,8 g do ácido 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxibenzofurano-4-carboxilico numa mistura de 50 ml de tolueno absoluto e 3 ml de cloreto de tionilo durante 1 hora. Separa-se por destilação o dissolvente num vaporizador rotativo e, em seguida, adicionam-se 2 x tolueno (cerca de 30 ml) e concentra-se de novo. Seca-se o resíduo em alto vácuo e utiliza-se no Exemplo 1 sem posterior purificação. A2: Ácido 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxibenzofuano-4- carboxílico [0046] Agitam-se 5,5 g do 2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurano-4-carboxilato de metilo numa mistura constituída por 150 ml de etanol e 50 ml de NaOH 2N a 60Λ0 durante 2 horas. Elimina-se o etanol por destilação, retoma-se o resíduo em água e regula-se a um valor de pH igual a 4 com HC1 2N. Separa-se por filtração sob sucção o produto assim precipitado, lava-se 25 S ** Ί ΐ.

com água e seca-se. Obtêm-se 4,7 g do composto indicado em titulo com Pf.: 147-149°C. A3. 2, 3-Di-hidro-2,2-dimetil-7-metoxibenzofurano-4-carboxilato de metilo [0047] Dissolvem-se 15,6 g de 3-hidroxi-4-metoxi-2-(2-metil-2-propenil) benzoato de metilo em 250 ml de diclorometano absoluto e mistura-se a solução com 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas e, na fase aquosa, regula-se um valor de pH igual a 5 por adição de NaOH 2N. Depois de separar a fase orgânica extrai-se a fase aquosa ainda 2 x com acetato de etilo. Concentram-se as fases orgânicas reunidas e cromatografa-se o resíduo oleoso numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). Reúnem-se as fracções cromatograficamente puras do produto com Rf ~0,6 e concentra-se. Obtêm-se 6,6 g do composto indicado em título com Pf. : 65-67°C. A4 : 3-Hidroxi-4-metoxi-2- (2-metil-2-propenil) -benzoato_de metilo [0048] Dissolvem-se 20 g de 4-metoxi-2-(2-metil-2-propenil)-benzoato de metilo em 60 ml de quinolina e aquece-se a mistura durante 2 horas a 180-190°C. Depois de arrefecer, mistura-se com acetato de etilo e extrai-se a quinolina com HC1 2N. Lava-se a fase orgânica 2 x nom água e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo oleoso numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). Reúnem-se as fracções cromatograficamente puras, concentra-se e seca-se em alto 26 Γ\

f

vácuo. Obtêm-se 15,6 g do composto indicado em titulo sob a forma de óleo amarelo claro. A5: 4-Metoxi-2-(2-metil-2-propeniloxi) -benzoato de metilo [0049] Dissolvem-se 22 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo em 200 ml de DMF isento de água e, em seguida, adicionam-se 41 g de carbonato de potássio moldo e 14,7 ml de 3-cloro-2-metilpropeno. Agita-se a mistura a 60°C durante 5 horas. Depois de se arrefecer separa-se por filtração sob sucção mistura-se o filtrado com água e depois extrai-se 3 x com acetato de etilo. 0 resíduo que se obtém depois da concentração dos extractos é cristalizado com éter de petróleo. Obtêm-se 21 g do composto indicado em titulo com Pf.: 62-63°C. BI: Cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico [0050] De maneira análoga ao composto de partida Al, prepara-se o composto indicado em título a partir de ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxí lico em 50 ml de tòlueno absoluto e de 3 ml de cloreto de tionilo e faz-se reagir subsequentemente sem qualquer purificação. B2: Ácido 2, 3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l/ -ciclo-pentano-4-carboxílico [0051] Analogamente ao Exemplo A2, saponificam-se 2,6 g 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carbo-xilato de metilo no seio de 50 ml de etanol e 10 ml de NaOH 2N. 27 V.

/-—'

Obtêm-se 2,3 g do composto indicado em titulo com Pf.: 166- 165°C. B3: 2,3-Di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano- 4-carboxilato de metilo [0052] Dissolvem-se 10,2 g de 2-ciclopenten-l-ilmetil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoato de metilo em 500 ml de n-exano isento de água e mistura-se com cerca de 5 g de Amberlyst 15. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias, filtra-se e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6), reúnem-se as fracções cromatograficamente puras, concentram-se e secam-se em alto vácuo. Obtêm-se 7,2 g do composto indicado em título como óleo amarelo. B4 : 2-Ciclopenten-l-ilmetil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoato_de metilo [0053] Misturam-se 12,7 g de 3- (2-metilenociclopentiloxi)-4-metoxibenzoato de metilo com 50 ml de quinolina e agita-se a mistura a 190°C durante 1 hora. Depois de se arrefecer, mistura-se com água, regula-se a pH 3 com HC1 2N e extrai-se com acetato de etilo. 0 resíduo que se obtém depois de se evaporar o dissolvente é cromatografado numa coluna com gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). As fracções cromatograficamente puras são concentradas e secas em alto vácuo. Obtêm-se 10,2 g do composto indicado em título como óleo amarelo. B5: 3-(2-Metilenociclopentiloxi)-4-metoxi-benzoato de metilo 28

[0054] Suspendem-se 28,5 g de brometo de metiltrifenil-fosfónio em 300 ml de THF isento de água sob atmosfera de azoto e arrefece-se a mistura a 40°C. Em seguida, sob agitação, adicionam-se gota a gota 50 ml de n-butil-litio (1,6M) em n-hexano. Depois de se agitar durante 30 minutos a -20 a -10°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 20 g de 4-metoxi-3-(2-oxociclopentiloxi)-benzoato de metilo em 100 ml de THF absoluto. Em seguida, aquece-se à mistura a temperatura ambiente e agita-se durante ainda 1 hora. Despeja-se sobre água e extrai-se com acetato de etilo. 0 óleo que se obtém depois da concentração da fase orgânica, é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). Reúnem-se as fracções cromatograficamente puras, concentra-se e seca-se em alto vácuo. Obtêm-se 12,7 g do composto indicado em título como óleo incolor. B6: 4-Metoxi-3-(2-oxociclopentiloxi)-benzoato de metilo [0055] Dissolvem-se 23,8 g de 3-hidroxi-4-metoxi-benzoato de metilo em 200 ml de DMF isento de água e mistura-se a solução com 35 g de carbonato de potássio (moído) e 13 ml de 2-cloro-ciclopentanona. Agita-se a mistura a 60°C durante 3 horas, depois separa-se por filtração sob sucção o sólido e concentra-se o filtrado em vácuo. 0 resíduo é cromatografado numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). As fracções cromatograficamente puras são reunidas, concentradas e secas em alto vácuo. Obtêm-se 24,3 g do composto indicado em título como óleo amarelo claro.

Cl: Cloreto do ácido 7-difluormetoxi-2,3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l'-ciclopentano-4-carboxílico 29

[0056] Analogamente ao Exemplo Al, faz-se reagir 0,7 g de ácido 7-difluormetoxi-2,3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclo pentano-4-carboxílico numa mistura de 20 ml de tolueno absoluto e 2 ml de cloreto de tionilo e, sem subsequente purificação, processa-se posteriormente. C2: Ácido 7-difluormetoxi-2, S-di-hidrobenzofurano^-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxílico [0057] Analogamente ao Exemplo A2, a partir de 2,4 g de ácido 7-dif luormetoxi-2, 3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclo pentano-4-carboxilato de etilo, obtêm-se 2 g do composto indicado em titulo com Pf.: 143-145°C. C3: 7-Dif luormetoxi-2,3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclo- pentano-4-carboxilato de etilo [0058] Dissolvem-se 2,7 g de 2,3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-1'-ciclo-pentano-4-carboxilato de etilo em 70 ml de dioxano, adicionam-se 3 ml de solução de NaOH a 50% e 0,1 g de cloreto de benziltrimetilamónio e, em seguida, faz-se borbulhar na mistura sob agitação difluormetano até terminar a reacção a 70-75°C (cerca de 1 hora). Depois de arrefecer, despeja-se em água e extrai-se 3 x 100 ml de acetato de etilo. Depois de se secar sobre sulfato de sódio, concentra-se e cromatografa-se o resíduo numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). As fracções cromatograficamente puras são reunidas, concentradas e secas em alto vácuo. Obtêm-se 2,4 g do composto referido em titulo como óleo amarelo claro. C4: 2,3-Di-hidro-7-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano- 4-carboxilato de etilo 30

[00591 Aquecem-se à ebulição sob refluxo 4,1 g de 7-benziloxi-2, 3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclopentano-4-carboxilato de etilo, 0,5 g de Pd/C (10%) e 20 ml de ciclo-hexano em 100 ml de tolueno durante 4 horas à ebulição sobre o fluxo. Depois de se arrefecer, filtra-se e concentra-se o filtrado até à secura. Obtêm-se 2,7 g do composto indicado em titulo como óleo castanho claro. C5: 7-Benziloxi-2,3-di-hidrobenzofurano-2-espiro-l' -ciclo-pentano-4-carboxilato de etilo [0060] Sob atmosfera de N2, suspendem-se 10 g de mistura de brometo de metiltrifenilfosfónio/amida de sódio (FLUKA 69500) em 100 ml de THF absoluto e agita-se à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Em seguida, durante 30 minutos adiciona-se gota a gota uma solução de 7 g de 4-benziloxi-3-(2-oxociclo-pentiloxi)-benzoato de etilo em 20 ml de THF absoluto. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, depois despeja-se em água e extrai-se 3 x com 100 ml de acetato de etilo. Depois de secar sobre sulfato de sódio, concentra-se até à secura. Para o rearranjo, agita-se o resíduo oleoso a 190°C durante 1,5 horas. Depois arrefece-se, mistura-se com 100 ml de tolueno, adicionam-se 10 g de Amberlyst 15 (isenta de água) e agita-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Em seguida, filtra-se, lava-se com metanol e concentra-se o filtrado à secura. O resíduo é cromatografado numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (4:6). Reúnem-se as fracções com o produto principal (Rr ~0,8), concentra-se à secura e seca-se em alto vácuo. Obtêm-se 4,1 g do composto indicado em título como óleo amarelo claro. C6: 4-Benziloxi-3-(2-oxociclopentiloxi)-benzoato de etilo 31 V'- f\

\i [00611 Analogamente ao Exemplo B6, a partir de 34 g de 4-benziloxi-3-(2-oxociclopentiloxi)-benzoato de etilo, 35 g de carbonato de potássio e 15 ml de 2-clorociclopentanona, obtêm-se 36 g do composto em título como óleo incolor.

Dl: Cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-1' -ciclo-hexano-4-carboxílico [0062] Analogamente ao Exemplo Al, fazem-se reagir 2 g de ácido 2, 3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclo-hexano -4-carboxílico em 50 ml de tolueno com 5 ml de cloreto de tionilo. D2: Ácido 2, 3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclo-hexano-4-carboxílico [0063] Analogamente ao Exemplo Al, a partir de 10,3 g de 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclo-hexano-4-carboxilato de metilo, obtêm-se 9 g do composto indicado em título com Pf.: 171-173°C. D3: 2,3-Di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' -ciclo-hexano- 4-carboxilato de metilo [0064] Analogamente ao Exemplo B3, a partir de 17 g de 2-ciclo-hexeno-l-ilmetil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoato de metilo em 500 ml de n-hexano e 15 g de Amberlyst 15 (4 horas a 60°C), obtêm-se 10,3 g do composto indicado em título como óleo amarelo. D4: 2-Ciclo-hexen-l-ilmetil-3-hidroxi-4-roetoxi-benzoato de metilo 32

7 [0065] Analogamente ao Exemplo B4, a partir de 21 g de 3-(2 metilenociclo-hexiloxi)-4-metoxi-benzoato de metilo (reacção durante 2 horas a 190°C), obtêm-se 17 g do composto indicado em titulo como óleo amarelo. D5: 3-(2-Metilenociclo-hexiloxi)-4-metoxi-benzoato de metilo [0066] Sob atmosfera de azoto misturam-se 43,8 g de brometo de metiltrifenilfosfónico no seio de 300 ml de dimetoxietano absoluto com 3,6 g de hidreto de sódio (80% em parafina) em várias porções. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, adiciona-se gota a gota lentamente uma solução de 30 g de 4-metoxi-3-(2-oxo-ciclo-hexiloxi)-benzoato de metilo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, processa-se de maneira análoga à descrita no Exemplo B5. Obtêm-se 1 g do composto indicado em titulo como óleo incolor. D6: 4-Metoxi-3-(2-oxociclo-hexiloxi)-benzoato de metilo [0067] Analogamente ao Exemplo B6, obtêm-se a partir de 25 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo e de 41 g de carbonato de potássio e 17,5 ml de 2-cloro-ciclo-heanona no seio de 200 ml de DMF, 32,9 g do composto indicado em titulo sob a forma de óleo amarelo claro. EI: Cloreto do ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-1'-(4f-oxaciclo-hexano) -4-carboxílico [0068] Analogamente ao Exemplo Al, faz-se reagir 1 g de ácido 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' - (4' -oxaciclo 33

-hexano)-4-carboxílico numa mistura constituída por 50 ml de tolueno e 5 ml de cloreto de tionilo e processa-se sem subsequente purificação. E2: Ácido_2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' - (4' - oxaciclo-hexano) -4-carboxílico [0069] Analogamente ao Exemplo A2, saponificam-se 1,3 g de 2,3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' - (4' -oxaciclo-hexano) -4-carboxilato de metilo numa mistura constituída por 50 ml de metanol e 10 ml de lixívia de hidróxido de sódio 1 N. Obtêm-se 1 g do composto indicado em título com Pf.: 194-196°C. E3: 2,3-Di-hidro-7-metoxibenzofurano-2-espiro-l' - (4'-oxaciclo- hexano) -4-carboxilato de metilo [0070] Dissolvem-se 3,6 g de 4-metoxi-3-(4-metileno-tetra-hidropiran-3-iloxi)-benzoato de metilo em 50 ml de quinolina e agita-se a 190-200°C durante 1 hora. Depois de se arrefecer, despeja-se em água, regula-se a pH 3 com ácido clorídrico 2 N e extrai-se 3 x com acetato de etilo. Depois de secar sobre sulfato de sódio, concentra-se em. vácuo até à secura e dissolve-se o resíduo (2,9 g) em 150 ml de n-hexano. Mistura-se a solução com 2,9 g de Amberlyst 15 e agita-se vigorosamente a 60°C durante 4 horas. Em seguida, filtra-se, concentra-se o filtrado em vácuo e cromatografa-se o resíduo oleoso sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo 4:6. Reúnem-se as fracções cromatograficamente puras, concentram-se e seca-se em alto vácuo. Obtêm-se 1,3 g do composto indicado em título sob a forma de óleo amarelo claro. 34

Ε4 : 4-Metoxi-3- (4-metileno-tetra-hidropiran-3-iloxi) -benzoato de metilo [0071] Sob uma atmosfera de azoto, suspendem-se 18,2 g de brometo de metil-trifenilfosfónio em 200 ml de dimetoxietano e, em seguida, adicionam-se em várias proporções 1,5 g de hidreto de sódio (a 80% em parafina) . Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida adiciona-se gota a gota durante 30 minutos uma solução de 13 g de 4-metoxi-3-(4-oxotetrahidropiran -3-iloxi)-benzoato de metilo. Agita-se durante a noite, depois despeja-se em água e extrai-se 3 x com acetato de etilo. Depois de secar sob sulfato de sódio concentra-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo 4:6. As fracções cromatograficamente puras são reunidas, concentradas e secas em alto vácuo. Obtêm-se 3,6 g do composto indicado em título sob a forma de óleo amarelo claro. E5: 4-Metoxi-3-(4-oxotetra-hidropiran-3-iloxi)-benzoato de

Metilo [0072] Analogamente ao Exemplo B6, a partir de 36,4 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo, 50 g de carbonato de potássio e 27 g de 3-clorotetra-hidropirano-4-ona no seio de 200 ml de DMF, obtêm-se 11,5 g do composto indicado em título sob a forma de óleo amarelo claro. F1: Cloreto do ácido 2,2-dietil-2,3-di-hidro-7-metoxibenzo- furano-4-carboxílico [0073] De maneira análoga ao Exemplo AI fazem-se reagir 1,2 g de ácido 2,2-dietil 2,3-di-hidro-7-mctoxibenzofurano- 35

carboxilico numa mistura constituída por 10 ml de tolueno e 2 ml de cloreto de tionilo. F2: Ácido_2,2-Dietil-2, 3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-4- carboxílico [0074] De caneira análoga ao Exemplo A2, saponificam-se 1,5 g de 2,2-dietilc-2, 3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-4-carboxilato de metilo numa mistura constituída por 20 ml de etanol e 5 ml de lixívia de hidróxido de sódio 2 N e processa-se. Obtêm-se 1,2 g do composto indicado em título com Pf.: 152-154°C. F3: 2,2-Diet.l-2, 3-di-hidro-7-metoxibenzofurano-4-carboxilato de metilo [0075] Sob atmosfera de um gás de protecção (azoto) a cerca de 10°C adicionam-se 10 g de mistura de brometo de metiltrifenilfosfónio-amida de sódio (FLUKA 69500) a 100 ml de THF absoluto, aquece-se à temperatura ambiente e agita-se durante cerca de 30 minutos. Em seguida, adiciona-se gota a gota uma solução de 5,3 g de 4-metoxi-3-(l-metil-2-oxobutoxi) -benzoato de metilo. Agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora, depois despeja-se em água e extrai-se 3 x com cerca de 50 ml de acetato de etilo. Secam-se o extractos reunidos sobre sulfato de sódio, concentram-se e seca-se o resíduo oleoso em alto vácuo. Agita-se o óleo assim obtido (3,8 g) durante 1 hora a 190-200°C, arrefece-se e dissolve-se em 100 ml de tolueno. Mistura-se a solução com 5 g de Amberlyst 15 e agita-se vigorosamente a 80°C durante a noite. Em seguida filtra-se, concentra-se e cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo 4:6. Reúnem-se a fraccões cromatograficamente puras, concentram-se e 36

seca-se o resíduo em alto vácuo. Obtêm-se 1,5 g do composto indicado em título com a forma de óleo amarelo claro. F4 : Metoxi-3-(l-metil-2-oxobutoxi)-benzoato de metilo [0076] Analogamente ao Exemplo B6, a partir de 48,5 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo, 83 g de carbonato de potássio e 43,9 g de 2-bromo-pentano-3-ona em 200 ml de DMF, obtêm-se 68 g do composto indicado em título com Pf. : 63-65°C (agitação com éter de petróleo) .

Possibilidade de Utilização Industrial [0077] Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas valiosas que os tornam industrialmente utilizáveis. Eles são apropriados como inibidores de fosfodiesterase (PDE) de nucleótidos cíclicos (e na realidade do Tipo IV), por um lado, como terapêutico branquial (para o tratamento de obstruções das vias respiratórias por causa da sua actividade de dilatação mas também por causa da sua actividade de aumento da frequência da respiração ou do accionamento da respiração), por outro lado no entanto sobretudo para o tratamento de doenças especialmente de natureza inflamativa, por exemplo, das vias respiratórias (profilaxia da asma), da pele, do intestino, dos olhos e das articulações que são mediadas por mediadores como histamina, PAF (factor de activação de plaquetas), derivados do ácido araquidónico como leucotrienos e prostaglandinas, citoquinas, interleucinas IL-1 até 11-12, alfa-, beta e gama-interferão, factor de necrose de tumores (TNF) ou radicais oxigénio e proteases. Neste caso, os compostos de acordo com a invenção 37 \

ΰ

< caracterizam-se por uma pequena toxicidade, uma boa ressorção entérica (elevada biodisponibilidade), uma grande largura terapêutica e a falta de acções secundárias substanciais.

[0078] Por causa das suas propriedades de inibição de PDE, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, para o tratamento e a profilaxia das seguintes doenças: doenças agudas e crónicas (especialmente, inflamatórias e provocadas por alergénios) das vias respiratórias de diversa génese (bronquite, bronquite alérgica, asma bronquial); dermatoses (sobretudo, do tipo proliferativo, inflamatório e alérgico), como por exemplo psoriase (vulgar), eczema de contacto tóxico e alérgico, eczema atópico, "Lichen simplex", eritema solar, prurido na área genitoanal, alopecia "areata", cicatrizes hipertróficas, lupus eritematoso discóide, piodermias policulares e bidimensionais, acne endógena e exógena, acne rosácea assim como doenças da pele proliferativas, inflamatórias e alérgicas; doenças que dependem de uma libertação exagerada de TNF e leucotrienos, como por exemplo doenças do conjunto das formas da artrite (artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite e outras perturbações artríticas), doenças do sistema imunitário (SIDA), formas de sintomas de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsia gram-negativa, síndroma do choque tóxico e a ARDS (síndroma da dificuldade respiratória de adultos)] assim como inflações generalizadas do canal estômago-intestinos (Morbus de Crohn e colite ulcerosa); doenças que dependem de reacções de falta imunològica alérgicas e/ou crónicas na área das vias respiratórias superiores (garganta, nariz) e as regiões adjacentes (fossas nasais, olhos) como , por exemplo, rinite/sinusite alérgica, rinite/sinusite crónica, conjuntivite alérgica assim como pólipos nasais; mas também são tratadas 38

doenças do coração que podem ser tratadas por inibidores de PDE como por exemplo insuficiência cardíaca; ou doenças que podem ser tratadas com base na acção de relaxação das substâncias que inibem PDE, como por exemplo cólicas dos rins e dos ureteres provocadas por pedras dos rins; ou também do sistema nervoso central como por exemplo depressões ou demência arterioesclerótica.

[0079] Um outro objecto da invenção é um processo para o tratamento de animais mamíferos incluindo o homem que sofrem de uma das doenças acima mencionadas. 0 processo caracteriza-se por se administrar ao animal mamífero doente uma quantidade terapeuticamente activa e farmacologicamente aceitável de um ou mais compostos da invenção.

[0080] São outro objecto da invenção os compostos de acordo com a presente invenção para a utilização no tratamento e/ou na profilaxia das mencionadas doenças.

[0081] A invenção refere-se igualmente à utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de medicamentos que são utilizados para o tratamento das referidas doenças.

[0082] Além disso, são objecto da invenção medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia das citadas doenças, que contêm um ou mais compostos de acordo com a presente invenção.

[0083] Os medicamentos são preparados de acordo com um processo coerente em si conhecido pelos especialistas na matéria. Como medicamentos, os compostos de acordo com a presente invenção (= substâncias activas) são utilizados como 39

tais ou, de preferência, em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, adesivos, emulsões, suspensões, geles ou soluções, em que o teor de substância activa vantajosamente está compreendido entre 0,1 e 95%.

[0084] As substâncias auxiliares que são apropriadas para as formulações de medicamentos pretendidas são conhecidas correntemente pelos especialistas na matéria. Juntamente com dissolventes, agentes de formação de geles, bases de pomadas e outras substâncias veiculares para substâncias activas, podem-se utilizar por exemplo antioxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes auxiliares da dissolução ou agentes promotores da permeação.

[0085] Para o tratamento de doenças do canal respiratório, os compostos de acordo com a presente invenção preferivelmente podem ser administrados também por inalação. Para essa finalidade, estes são administrados ou directamente como pó (de preferência, sob a forma micronizada) ou por nebulização de soluções ou de suspensões que os contêm. Relativamente à composição e formas de apresentação, remete-se por exemplo para as informações na patente europeia 163 965.

[0086] Para o tratamento de dermatoses, a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção realiza-se de maneira especial sob a forma de medicamentos que são apropriados para uma aplicação tópica. Para a preparação dos medicamentos misturam-se os compostos de acordo com a presente invenção (= substâncias activas) preferivelmente com substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas e proccssa-se 40 \

7 a mistura de modo a obter formulações de medicamentos apropriados. Como formulações de medicamentos apropriados podem-se mencionar por exemplo pós, emulsões, suspensões, "sprays", óleos, pomadas, pomadas gordas, cremes, pastas, geles ou soluções.

[0087] Os medicamentos de acordo com a presente invenção são preparados de acordo com processos em si conhecidos. A dosagem da substância activa é da ordem de grandeza usual para as substâncias que inibem PDE. Assim, as formas de aplicação tópicas (como por exemplo pomadas) para o tratamento de dermatoses contêm as substâncias activas numa concentração de, por exemplo, usualmente entre 0,01 e 0,5 mg/kg. A dose corrente na terapia sistémica está compreendida entre 0,05 e 2 mg/kg por dia.

Ensaios Biológicos [0088] Nos ensaios da inibição de PDE-IV no plano celular tem uma importância especial a activação de células de inflamação. Como exemplo, pode mencionar-se a produção de superóxido por granulócitos neutrófilos induzida por FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) que se pode medir como quimioluminescência reforçada por luminol (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA e Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57:47-76, 1992; ed. Coffey RG (Macei Decker, Inc. Nova Yorque-Basileia-Hong Kong)).

[0089] Substâncias que inibem a quimioluminescência assim como a secreção de citoquina e a secreção de mediadores que aumentam a inflamação cm cclulas de inflação, especialmente 41

qranulócitos neutrófilos e eosinófilos, são as que inibem a PDE-IV. Esta isoenzima da família das fosforodiesterases está especialmente representada em granulócitos. A sua inibição serve para aumentar a concentração de AMP cíclico intracelular e, por consequência a inibição da activação celular. A inibição de PDE-IV por meio das substâncias de acordo com a presente invenção é, por consequência, um indicador principal para a supressão de processos inflamatórios. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and leveis of cAMP and Cai. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson CP et al., Effects os selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burt. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990, Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993) . 1. Inibição da Actividade de PDE IV Método de Ensaio [0090] 0 ensaio da actividade realizou-se de acordo com o método de Bauer e Schwabe que foi adaptado a uma placa de 42

I \,

Vi*· \ ; ~·' Λ__ ; ΓΖ. microtitulação (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 311, 193-198, 1980). Neste caso, em primeiro lugar realiza-se a reacção de PDE. Numa Segunda fase, o 5'-nucleótido obtido é separado por uma 5'-nucleotidase do veneno de serpente de Ophiophagus hannah (King Cobra) até se obter um nucleósido não carregado. Na terceira fase, separa-se o nucleósido em colunas de permuta de iões do substrato carregado restante. As colunas são eluidas com 2 ml de formiato de amónio 30 mM (pH 6,0) directamente para mini-frascos, em que se adicionam ainda 2 ml de um liquido de cintilação para contagem.

[0091] Os valores da inibição determinados para os compostos de acordo com a presente invenção correspondem aos valores indicados na seguinte Tabela A, em que figuram os números dos compostos que correspondem aos números dos exemplos.

Tabela A

Inibição da Actividade de PDE IV Composto -log CI50 1 8,47 2 9,42 3 9,87 4 9,09 5 8,57 6 8, 63 7 8,57 8 8,42 43

FOLHA DE FÓRMULAS I

[0092]

44 FOLHA DE FÓRMULAS II [0093]

Rt

A Quihelina

45

Claims

/ RE IVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula I

0^-83 na qual RI significa l-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-ciclo- alquilmetoxi, benziloxi ou l-4C-alcoxi total ou parcialmente substituído por flúor, R2 significa l-4C-alquilo e R3 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou R2 e R3 em conjunto e com inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de hidrocarboneto pentagonal, hexagonal ou heptagonal, caso se pretenda interrompido por um átomo de oxigénio, R4 significa fenilo, piridilo, fenilo substituído por R41, R42 e R43 ou piridilo substituído por R44, R45, R46 c R47, em que R41 significa hidroxi, halogéneo, ciano, carboxilo, trifluormetilo, l-4C-alquilo, l-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxicarbonilo, l-4C-alquilcarbonilo, 1-4C- 1 \

alquilcarboniloxi, amino, mono- ou di-l-4C-alquilamino ou l-4C-alquilcarbonilamino, R42 significa hidrogénio, hidroxi, halogéneo, amino, trifluormetilo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcoxi, R43 significa hidrogénio, halogéneo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcoxi, R44 significa hidroxi, halogéneo, ciano, carboxilo, l-4C-alquilo, l-4C-alcoxi, l-4C-alcoxicarbonilo ou amino, R45 significa hidrogénio, halogéneo, amino ou 1-4C-alquilo, R46 significa hidrogénio ou halogéneo e R47 significa hidrogénio ou halogéneo os sais destes compostos assim como os N-óxidos de piridina e os seus sais.
2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa l-4C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-ciclo-alquilmetoxi ou l-4C-alcoxi total ou parcialmente substituído por flúor, R2 significa l-4C-alquilo e R3 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou R2 e R3 em conjunto e incluindo os dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrof urano ou tetra-hidropirano, 2 rs

R4 significa fenilo, piridilo, fenilo substituido por R41, R42 e R43 ou piridilo substituido por R44, R45, R4 6 e R47, em que R41 significa halogéneo, ciano, carboxilõ, 1- 4C- alquilo, l-4C-alcoxi ou l-4C-alcoxicarbonilo, R42 significa hidrogénio, halogéneo, l-4C-alquilo ou, l-4C-alcoxi, R4 3 significa hidrogénio, halogéneo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcoxi, R4 4 significa halogéneo ou l-4C-alquilo, R45 significa hidrogénio ou halogéneo, R4 6 significa hidrogénio ou halogéneo e R47 significa hidrogénio ou halogéneo, os sais destes compostos, assim como os N-óxidos da piridina e os seus sais. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa l-4C-alcoxi, 3-5C-cicloalcoxi, 3-5C-ciclo-alquilmetoxi ou l-4C-alcoxi total ou parcialmente substituido por flúor, R2 significa l-4C-alquilo e R3 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou R2 e R3, em conjunto e incluindo os dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, 3

R4 significa 2-bromofenilo, 2,6-dicloro-4-etoxicarbonil-fenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 4-ciano-2-fluorfenilo, 2.4.6- trifluorfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-cloro-6-fluorenilo, 2,6-difluor-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 3,5-dibromo-pirid-2-ilo, 3,5-difluorpirid-4-ilo, 2-clorofenilo, 2.3.5.6- tetrafluorpirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-tri-fluorpirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-trifluorpirid-4-ilo, 3,5-dicloro-2, 6-difluorpirid-4-ilo ou 2,6-dicloro-pirid-3-ilo, os sais destes compostos, assim como os N-óxidos de piridina e os seus sais.
4. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi, difluor- metoxi, trifluormetoxi ou 2, 2,2-trifluoretoxi, R2 significa metilo ou etilo e R3 significa hidrogénio ou metilo, ou R2 e R3, em conjunto e sob inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, representam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, R4 significa 2-bromofenilo, 2, 6-dicloro-4-etoxicarbonil- fenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 4-ciano-2-fluorfenilo, 2,4,6-trifluorfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-cloro-6-fluorfenilo, 2,6-difluor- 4

fenilO/ 2, 6-diclorofenilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 2-cloropirid-3-ilo/ 3,5-dibromo-pirid-2-ilo, 3, 5-difluorpirid-4-ilo, 2-cloroenilo, 2, 3, 5, 6-tetrafluorpirid-4-ilo, 3-cloro-2, 5, 6- trifluorpirid-4-ilo, 3, 5-dicloro-2,6-difluorpirid-4-ilo ou 2, 6-dicloropirid-3-ilo, os sais destes compostos, assim como os N-óxidos de piridina e os seus sais.
5. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi, difluor-metoxi, trifluormetoxi ou 2,2,2-trifluoetoxi, R2 significa metilo ou etilo e R3 significa hidrogénio ou metilo, ou R2 e R3, em conjunto e com inclusão dos dois átomos de carbono a que estão ligados, representam significam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, tetrahidro-furano ou tetra-hidropirano, R4 significa 3,5-diclopirid-4-ilo, 2,6-diclorofenilo ou 2, 6-difluorfenilo, os sais destes compostos, assim como os N-óxidos de piridina e os seus sais.
6. Processo para a preparação dos compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais, assim como N- 5

óxidos de piridina e os seus sais, caracterizado por se fazer reagir compostos da fórmula II ftt

CH2-R3 em que Rl, R2 e R3 têm as significações referidas na reivindicação 1 e X significa um grupo de saida apropriado, com aminas R4-NH2, e caso se pretenda, em seguida se transformar os compostos da fórmula I assim obtidos nos seus sais e/ou as piridinas obtidas nos N-óxidos e depois estes, caso assim se pretenda, nos seus sais e em seguida, caso assim se pretenda, se transformar sais assim obtidos de compostos da fórmula I nos compostos livres. Medicamento contendo um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 1 em conjunto com substâncias farmacêuticas auxiliares e/ou veiculares usuais. Compostos de acordo com a reivindicação 1 para a utilização no tratamento de doenças. 6 r
9. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
10. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de medicamentos para o tratamento de dermatoses.

Lisboa, 22 de Outubro de 2001.

^/agente oficial da propriedade industrial * 7