HU221504B - Dihydrobenzofuranes - Google Patents

Dihydrobenzofuranes Download PDF

Info

Publication number
HU221504B
HU221504B HU9700022A HU9700022A HU221504B HU 221504 B HU221504 B HU 221504B HU 9700022 A HU9700022 A HU 9700022A HU 9700022 A HU9700022 A HU 9700022A HU 221504 B HU221504 B HU 221504B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
halogen
och
salts
Prior art date
Application number
HU9700022A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77925A (hu
HU9700022D0 (en
Inventor
Amschler Hermann Dr
Beume Rolf Dr
Flockerzi Dieter Dr
Gutterer Beate Dr
Hatzelmann Armin Dr
Haefner Dietrich Dr
Kley Hans-Peter Dr
Schudt Christian Dr
Thibaut Ulrich Dr
Ulrich Wolf-Ruediger Dr
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HU9700022D0 publication Critical patent/HU9700022D0/hu
Publication of HUT77925A publication Critical patent/HUT77925A/hu
Publication of HU221504B publication Critical patent/HU221504B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése 1–6szénatomos alkoxi-, 3–7 szénatomos cikloalkoxi-, 3–7 szénatomoscikloalkil-metoxi-, benzil-oxi-cso- port vagy teljesen vagyrészlegesen fluor-helyettesített 1–4 szénatomos alkoxicsoport; R2jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatomvagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy R2 és R3 a két szénatommalegyütt, amelyekhez kapcsolódnak, 5, 6 vagy 7 tagú, adott esetbenoxigénatommal megszakított szénhidrogéngyűrűt képeznek; R4 jelentésefenilcsoport, piridilcsoport, R41, R42 és R43 által helyettesítettfenilcsoport, vagy R44, R45, R46 és R47 által helyettesítettpiridilcsoport, ahol R41 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom,ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, 1–4 szénatomos alkil-, 1–4szénatomos al- koxi-, 1–4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1–4 szénatomosalkil-karbonil-, 1–4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, amino-, mono-vagy di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 1–4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport; R42 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1–4 szénatomos alkil- vagy 1–4szén- atomos alkoxicsoport; R43 jelentése hidrogénatom, halogénatom,1–4 szénatomos alkil- vagy 1–4 szénatomos alkoxicsoport; R44 jelentésehidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, 1–4 szénatomosalkil-, 1–4 szénatomos alkoxi-, 1–4 szén- atomos alkoxi-karbonil- vagyaminocsoport; R45 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino- vagy 1–4szénatomos alkilcsoport; R46 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; ésR47 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) hatékony új PDE-gátlóanyagok. ŕ

Description

A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 221 504 B1
HU 221 504 Bl
R42 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R43 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R44 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aminocsoport;
R45 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminovagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R46 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R47 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) hatékony új PDE-gátló anyagok.
A találmány alkalmazási területe A találmány a gyógyszeriparban hatóanyagként felhasználható új vegyületekre vonatkozik. 15
Ismert műszaki háttér
A WO 92/12961 számú nemzetközi közrebocsájtási iratban PDE-gátló tulajdonságokkal rendelkező benzamidokat írtak le. A WO 93/25517 számú nemzetközi közrebocsájtási iratban szelektív PDE-IV-gátló hatá- 20 sú, háromszorosan helyettesített fenilszármazékok kerültek ismertetésre. WO 94/02465 számú nemzetközi közrebocsájtási iratban c-AMP foszfodieszteráz-gátlókat és TNF-gátlókat írtak le.
A találmány leírása
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új vegyületek meglepő és különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk szerinti új vegyületek az ismert származékoktól abban különböznek, hogy a benzamid 2- és 3-helyzetében teljesen eltérő helyettesítőt hordoznak.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-, benzil-oxi-csoport vagy teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5, 6 vagy 7 tagú, adott esetben oxigénatommal megszakított szénhidrogéngyűrűt képeznek;
R4 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, R41, R42 és R43 által helyettesített fenilcsoport, vagy R44, R45, R46 és R47 által helyettesített piridilcsoport, ahol R41 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoport;
R42 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R43 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R44 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aminocsoport;
R45 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminovagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R46 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R47 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) e vegyületek sói, valamint az (I) általános képletű piridinek és sóik N-oxidjai.
A leírásban használt „1-6 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés az oxigénatom mellett 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó csoportokra vonatkozik. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” például hexil-, izohexil- (2-metil-pentil-), neohexil- (2,2-dimetil-butil-), pentil-, izopentil- (3-metil-butil-), neopentil- (2,2-dimetil-propil-), butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etilvagy metilcsoport lehet.
A „3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport” például cik· lopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi- és cikloheptil-oxi-csoport lehet; előnyös a ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi- és ciklopentil-oxi-csoport.
A „3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport” például ciklopropil-metoxi-, ciklobutil-metoxi-, ciklopentil-metoxi-, ciklohexil-metoxi- és cikloheptil-metoxicsoport lehet. Előnyös a ciklopropil-metoxi-, ciklobutil-metoxi- és ciklopentil-metoxi-csoport.
A „teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített
1-4 szénatomos alkoxicsoportok” képviselőiként például az 1,2,2-trifluor-etoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-, perfluor-etoxi-csoportot és - előnyösen - az 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trif3uoretoxi- és difluor-metoxi-csoportot említjük meg.
Az „5, 6 vagy 7 tagú, adott esetben oxigénatommal megszakított szénhidrogéngyűrű” ciklopentán-, ciklohexán-, cikloheptán-, tetrahidrofurán és tetrahidropirángyűrű lehet. Amennyiben R2 és R3 a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5, 6 vagy 7 tagú gyűrűt képeznek, spirovegyületekről van szó.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (például butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metilcsoport).
A „halogénatom” kifejezés a bróm-, klór- és fluoratomot öleli fel.
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen az oxigénatom mellett egy fentiekben meghatározott
HU 221 504 Bl
1- 4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoportok értendők (például metoxi- vagy etoxicsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport” kifejezésen a karbonilcsoporthoz kapcsolódó fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó csoportok értendők, például metoxi-karbonil- (CH3O-CO-) és etoxi-karbonil-csoport (CH3CH2O-CO-).
Az „1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport” kifejezés az oxigénatom mellett egy fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó csoportokra vonatkozik (például acetilcsoport, CH3CO-).
Az „1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport” kifejezésen az oxigénatom mellett egy fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmazó csoportok értendők, például acetoxicsoport (CH3CO-O-).
A „mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport” például metil-amino-, dimetil-amino- vagy dietilamino-csoport lehet.
Az „1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport” például acetil-amido-csoport lehet (-NH-CO-CH3).
Az R41, R42 és R43 által helyettesített fenilcsoport például valamely alábbi csoport lehet: 2-acetil-fenil-, 2-amiηο-fenil-, 2-bróm-fenil-, 2-klór-fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 4-dietil-amino-2-metil-fenil-, 4-bróm2- (trifluor-metil)-fenil-, 2-karboxi-5-klór-fenil-, 3,5-diklór-2-hidroxi-fenil-, 2-bróm-4-karboxi-5-hidroxi-fenil-,
2.6- diklór-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil-,
2.4.6- trifluor-fenil-, 2,6-dibróm-fenil-, 2-ciano-fenil-, 4ciano-2-fluor-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-,
2.6- difluor-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 2-hidroxi-fenil-,
2- hidroxi-4-metoxi-fenil-, 2,4-dihidroxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2,3-dimetoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 2,6dimetoxi-fenil-, 2-dimetil-amino-fenil-, 2-metil-fenil-, 2klór-6-metil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2,3-dimetil-fenil-, 2-metoxi-karbonil-fenil-, 2-(trifluormetil)-fenil-, 2,6-diklór-4-metoxi-fenil-, 2,6-diklór-4ciano-fenil-, 2,6-diklór-4-amino-fenil-, 2,6-diklór-4-metoxi-karbonil-fenil-, 4-acetil-amino-2,6-diklór-fenil- és
2.6- diklór-4-etoxi-karbonil-fenil-csoport.
Az R44, R45, R46 és R47 által helyettesített piridilcsoport például 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2,6-diamino-pirid-3-il-,
4- amino-pirid-3-il-, 3-metil-pirid-2-il-, 4-metil-pirid-2-il-,
5- hidroxi-pirid-2-il-, 4-klór-pirid-3-il-, 3-klór-pirid-2-il-,
3- klór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il-, 3,5-dibróm-pirid-2-il-, 3,5-dibróm-pirid-4-il-, 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2,6diklór-pirid-3-il-, 3,5-dimetil-pirid-4-il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il- és 2,3,5-trifluor-pirid-4-il-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sói - a helyettesítőktől Függően - bármilyen savaddíciós vagy - előnyösen bázisokkal képezett sók - lehetnek.
Előnyösek a gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal képezett sók. A gyógyászati szempontból alkalmatlan sókat - például a találmányunk szerinti vegyületek ipari méretekben történő előállításánál keletkező sókat - a szakember által ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. A sók vízoldható és vízben oldhatatlan savaddíciós sók lehetnek.
A sóképzéshez például az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vajsav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav. A sók előállításához a savakat ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk attól függően, hogy egy- vagy több-bázisú savról van-e szó, illetve milyen sót kívánunk előállítani.
A bázisokkal képezett sók például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, magnézium-, titán-, ammónium-, meglumin- vagy guanidiniumsók lehetnek. A sóképzéshez a bázisokat is ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport vagy teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofüránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, R41, R42 és R43 által helyettesített fenilcsoport, vagy R44, R45, R46 és R47 által helyettesített piridilcsoport, ahol R41 jelentése halogénatom, ciano-, karboxil-,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;
R42 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R43 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R44 jelentése halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R45 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R46 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R47 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik N-oxidjai.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport vagy teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofuránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
HU 221 504 Bl
R4 jelentése 2-bróm-fenil-, 2,6-diklór-4-etoxi-karbonilfenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-ciano-2-fluor-fenil-,
2,4,6-trifluor-fenil-, 2-klór-6-metil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,6diklór-fenil-, 3,5-diklór-pirid-4-il-, 3-metil-pirid-2il-, 2-klór-pirid-3-il-, 3,5-dibróm-pirid-2-il-, 3,5-difluor-pirid-4-il-, 2-klór-fenil-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid4-il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik
N-oxidjai.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ jelentése metoxi-, etoxi-, ciklopropil-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy 2,2,2-trifluoretoxi-csoport;
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofuránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése 2-bróm-fenil-, 2,6-diklór-4-etoxi-karbonilfenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-ciano-2-fluor-fenil-,
2,4,6-trifluor-fenil-, 2-klór-6-metil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,6diklór-fenil-, 3,5-diklór-pirid-4-il-, 3-metil-pirid-2il-, 2-klór-pirid-3-il-, 3,5-dibróm-pirid-2-il-, 3,5-difluor-pirid-4-il-, 2-klór-fenil-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid4-il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik
N-oxidjai.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése metoxi-, etoxi-, ciklopropil-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy 2,2,2-trifluoretoxi-csoport;
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofuránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2,6-diklór-fenilvagy 2,6-difluor-fenil-csoport, továbbá e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik N-oxidjai.
Az (I) általános képletű vegyületek képviselőit - példálódzó jelleggel - az alábbi táblázatokban tüntetjük fel.
1. táblázat
Az alábbi 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R1 R2 R3
OCH, ch3 H
OC2Hs ch3 H
R1 R2 R3
OCH2C3H5 ch3 H
ocf2h ch3 H
ocf3 ch3 H
och2cf3 ch3 H
OCHj c2h5 ch3
OC2H5 c2h5 ch3
och2c3h5 c2h5 ch3
OCFjH c2h5 ch3
ocf3 c2h5 ch3
OCH2CF3 c2h5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
OCH2CF3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2ch2
OCHj ch2-o-ch2
oc2h5 ch2-o-ch2
och2c3h5 ch2o-ch2
ocf2h ch2-o-ch2
ocf3 ch2-o-ch2
och2cf3 ch2-o-ch2
och3 ch2ch2-o
oc2h5 CHjCHjO
och2c3h5 CH2CH2 0
ocf2h CH2CH2-O
ocf3 ch2ch2 0
och2cf3 CH2CH2-O
och3 ch2ch2-o-ch2
oc2h5 ch2ch2-o ch2
och2c3h5 ch2ch2-o-ch2
ocf2h CH2CH2-O-CH2
ocf3 ch2ch2-o-ch2
och2cf3 CH2CH2-O-CH2
HU 221 504 Β1
2. táblázat
Az alábbi 2. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 2,6-diklór-fenil-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R> R2 R3
OCHj ch3 H
oc2h5 CHj H
OCHjCjHj ch3 H
OCF2H ch3 H
OCF3 ch3 H
OCH2CF3 ch3 H
OCH3 C2Hs ch3
OC2H5 C2Hs ch3
och2c3h5 C2H5 ch3
ocf2h C2H5 ch3
ocf3 c2h5 ch3
och2cf3 C2H5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
OCH2CF3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2ch2
och3 ch2-o ch2
oc2h5 ch2-o-ch2
och2c3h5 ch2 o ch2
ocf2h ch2-o-ch2
ocf3 CH; - O CH,
och2cf3 CH2-O-CH2
OCHj ch2ch2-o
oc2h5 ch2ch2-o
och2c3h5 ch2ch2-o
ocf2h ch2ch2-o
OCFj ch2ch2 0
och2cf3 ch2ch2-o
och3 ch2ch2-o-ch2
oc2h5 ch2ch2-o ch2
och2c3h5 ch2ch2 o ch2
ocf2h ch2ch2-o-ch2
ocf3 ch2ch2-o-ch2
och2cf3 ch2ch2-o-ch2
3. táblázat
Az alábbi 3. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 2,6-difluor-fenil-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R1 R2 R3
och3 ch3 Η
oc2h5 ch3 H
och2c3h5 ch3 H
ocf2h ch3 H
ocf3 ch3 H
och2cf3 ch3 H
och3 c2h5 ch3
oc2h5 c2h5 ch3
och2c3h5 c2h5 ch3
ocf2h c2h5 ch3
ocf3 c2h5 ch3
och2cf3 c2h5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2ch2
och3 CH2 O--CH,
oc2h5 ch2-o-ch2
och2c3h5 ch2och2
ocf2h ch2-o-ch2
ocf3 ch2-o-ch2
och2cf3 CHj O -CH2
och3 ch2ch2 0
oc2h5 CHjCHjO
och2c3h5 CH2CH2-O
ocf2h ch2ch2-o
OCFj ch2ch2-o
OCH2CF3 CHjCHjO
och3 ch2ch2-o-ch2
oc2h5 ch2ch2-o-ch2
och2c3h5 ch2ch2-o-ch2
ocf2h ch2ch2-o ch2
ocf3 ch2ch2-o-ch2
och2cf3 CH2CH2 O CHj
HU 221 504 Bl
4. táblázat
Az alábbi 4. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 2-klór-pirid-3-il-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R1 R2 R3
OCHj CHj H
oc2h5 CHj H
och2c3h5 CHj H
ocf2h CHj H
OCF, CHj H
OCH2CF3 CHj H
OCHj c2h5 CHj
oc2h5 C2Hs CHj
OCH2CjH5 c2h5 CHj
ocf2h c2h5 CHj
OCFj c2h5 CHj
OCHjCFj c2h5 CHj
OCHj ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
OCH2CjH5 ch2ch2ch2
OCFjH ch2ch2ch2
OCFj ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
OCHj ch2ch2ch2ch2
OC2H5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
OCFjH ch2ch2ch2ch2
OCFj ch2ch2ch2ch2
och2cf. ch2ch2ch2ch2
OCHj ch2 o ch2
oc2h5 ch2-och2
och2c3h5 ch2o-ch.
ocf2h ch2-o-ch2
OCFj CH2O-CH2
och2cf3 ch, o ch.
OCHj ch2ch2-o
oc2h5 ch2ch2-o
och2c3h5 ch2ch2-o
ocf2h ch2ch2-o
OCFj ch2ch2 0
OCHjCFj CH2CH2-O
OCHj ch2ch2-o-ch2
oc2h5 ch2ch2-o-ch2
OCHjCjHj ch2ch2 o ch2
OCF2H ch2ch2-o-ch2
OCFj ch2ch2 o-ch2
och2cf3 ch2ch2-o-ch2
5. táblázat
Az alábbi 5. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 2-klór-6-metil-fenil-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R1 R2 R3
OCHj CHj H
oc2h5 CHj H
OCH2CjH5 CHj H
ocf2h CHj H
OCFj CHj H
OCH2CFj CHj H
OCHj C2Hs CHj
OC2Hs c2h5 CHj
OCH2CjH5 CjH5 CHj
OCF2H c2h5 CHj
OCFj CjH5 CHj
OCHjCFj c2h5 CHj
OCHj ch2ch2ch2
OC2Hj CHjCHjCHj
OCH2C3H5 CH2CH2CH2
OCFjH CHjCHjCHj
OCFj ch2ch2ch2
OCHjCFj CHjCHjCHj
OCHj CH2CHjCH2CH2
oc2h5 CH2CHjCH2CH2
OCH2CjH5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
OCFj CHjCH2CH2CH2
OCHjCFj CH2CH2CH2CHj
OCHj CHj-O-CH2
oc2h5 CH2-O-CHj
OCHjCjHj ch2-o-ch2
OCF2H CH2 O -CHj
OCFj CHj O CHj
och2cf3 CHj-O-CHj
OCHj CH2CH2O
oc2h5 CHjCHj-0
och2c3h5 CH2CH2-O
OCF2H ch2ch2 O
OCFj CH2CHj-0
OCHjCFj CHjCH2-0
OCHj CH2CH2 O-CHj
oc2h5 CH2CH2-O-CH2
OCH2CjH5 CH2CH2-O-CHj
OCF2H CH2CH2-O CHj
OCFj CHjCH2-O-CHj
och2cf3 ch2ch2 o cii2
HU 221 504 Bl
6. táblázat
Az alábbi 6. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 2-klór-6-fluor-fenil-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
Rl R2 R>
och3 ch3 H
OC2Hj ch3 H
OCH2C3H5 ch3 H
ocf2h ch3 H
ocf3 ch3 H
och2cf3 ch3 H
och3 C2H5 CH3
oc2h5 c2h5 ch3
OCH2C3Hs C2H5 ch3
ocf2h c2h5 CH3
ocf3 c2h5 ch3
och2cf3 c2h5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
OCFj ch2ch2ch2ch2
OCH2CF3 ch2ch2ch2ch2
och3 CH2 O CH,
oc2h5 ch2-o ch2
och2c3h5 ch2-o-ch2
ocf2h ch2-o-ch2
ocf3 ch2-o-ch2
och2cf3 ch2-o-ch2
OCHj ch2ch2-o
OC2H5 ch2ch2-o
och2c3h5 ch2ch2 0
ocf2h CH2CH2-O
OCFj ch2ch2-o
OCH2CF3 ch2ch2o
och3 ch2ch2-o ch2
oc2h5 ch2ch2-o-ch2
och2c3h5 ch2ch2 Ü -CH,
OCF2H ch2ch2-o-ch2
ocf3 ch2ch2-o ch2
OCH2CF3 ch2ch2-o-ch2
7. táblázat
Az alábbi 7. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 3,5-difluor-pirid-4-il-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R> R2 R3
och3 ch3 H
oc2h5 ch3 H
och2c3h5 ch3 H
ocf2h ch3 H
OCFj ch3 H
och2cf3 ch3 H
OCHj c2h5 ch3
oc2h5 C2H5 ch3
och2c3h5 c2h5 ch3
ocf2h c2h5 ch3
ocf3 c2h5 ch3
och2cf3 C2H5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2ch2
OCHj ch2-o-ch2
oc2h5 ch2-o ch2
och2c3h5 ch2-o-ch2
ocf2h ch2 o ch2
ocf3 ch2-o-ch2
OCH2CF3 ch2 o-ch2
OCH, ch2ch2-o
oc2H5 ch2ch2-o
och2c3h5 ch2ch2 0
ocf2h CH2CH2-O
ocf3 ch2ch2-o
och2cf3 ch2ch2-o
och3 ch2ch2 o-ch2
oc2h5 ch2ch2-o-ch2
och2c3h5 CH2CH2 O-CH,
ocf2h CH2CH2-O-CH2
ocf3 ch2ch2-o-ch2
OCHjCF, ch2ch2 o ch2
HU 221 504 Bl
8. táblázat
Az alábbi 8. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületekben R4 jelentése 2-klór-fenil-csoport, és a többi szimbólum jelentése a táblázatban megadott
R1 R2 R3
och3 ch3 Η
OC2Hj ch3 H
och2c3h5 ch3 H
ocf2h ch3 H
ocf3 ch3 H
och2cf3 ch3 H
och3 c2h5 ch3
oc2h5 c2h5 ch3
och2c3h5 c2h5 ch3
OCFjH c2h5 ch3
ocf3 c2h5 ch3
och2cf3 c2h5 ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2
och3 ch2ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch2
OCH2C3Hs ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2ch2ch2ch2
ocf3 ch2ch2ch2ch2
och2cf3 ch2ch2ch2ch2
och3 ch2-o-ch2
oc2h5 ch2-o ch2
och2c3h5 ch2-o-ch2
ocf2h CH, O CH,
ocf3 CH2-O-CH2
OCH2CF3 ch2-o-ch2
OCH3 ch2ch2-o
oc2H5 CH,CH,0
och2c3h5 CH2CH2-O
ocf2h ch2ch2-o
ocf3 ch2ch2-o
och2cf3 ch2ch2 0
och3 CH2CH2-O-CH2
oc2h5 ch2ch2-o-ch2
OCH2C3Hj ch2ch2 o ch2
ocf2h ch2ch2-o-ch2
ocf3 ch2ch2 o-ch2
och2cf3 ch2ch2-o-ch2
Ide tartoznak a fenti táblázatokban felsorolt vegyületek sói is.
Az R2 és -CH2R3 helyén eltérő helyettesítőket hordozó (I) általános képletű vegyületek királisak. Találmányunk a tiszta enantiomerekre és tetszés szerinti arányú keverékeikre - beleértve a racemátokat - egyaránt kiterjed.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint a piridinek és sóik N-oxidjainak előállítására.
A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és X jelentése megfelelő kilépő csoport) valamely R4-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott); kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá és/vagy egy kapott piridint N-oxiddá; majd kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület kapott sóját a szabad vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületekben levő X kilépő csoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Előnyösen alkalmazhatunk X helyén klórvagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat, azaz a megfelelő savhalogenideket. A reakciót általában a példákban leírtak szerint vagy a szakember által ismert módszerekkel hajthatjuk végre (lásd például a WO 92/12961 számú nemzetközi közrebocsájtási iratban foglaltakat).
Az N-oxidációt önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így például m-klór-peroxibenzoesavval diklór-metánban szobahőmérsékleten oxidálhatunk. A reakciókörülmények megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
A találmányunk szerinti vegyületek izolálását és tisztítását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, vagy a terméket egyéb tisztítási módszereknek vetjük alá (például megfelelő hordozón végzett oszlopkromatografálás).
A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad vegyületet a kívánt savat, illetve bázist tartalmazó megfelelő oldószerben (például klórozott szénhidrogének, mint például metilén-klorid vagy kloroform; vagy kis szénatomszámú alifás alkoholok, például etanol, izopropanol) oldjuk, vagy a kívánt savat, illetve bázist hozzáadjuk. A sókat szűréssel, átcsapással, az adott sót nem oldó oldószerrel történő lecsapással vagy az oldószer eltávolításával nyerjük ki. A kapott sókat lúgosítással, illetve megsavanyítással a szabad vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből ismét sókat képezhetünk. A fenti módon a gyógyászatilag alkalmatlan sókat gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán tüntetjük fel. E kiindulási anyagok előállításának részleteit a példákban is bemutatjuk. A további (II) általános képletű vegyületek előállítása a fentiekkel analóg módon történik.
Az R4-NH2 általános képletű aminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
HU 221 504 Bl
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
Végtermékek előállítása
1. példa
2.3- dihidro-2,2-dimetil- 7-metoxi-benzofurán4-karbonsav-N-3,5-diklór-4-piridil-amid
0,22 g nátrium-hidridet (80%-os, paraffinban) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd keverés közben 0,5 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 5 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 30 percen át keveijük, majd 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurán-4-karbonsav-klorid (az Al. példa szerint 0,8 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurán-4-karbonsavból állítjuk elő) és 10 ml vízmentes tetrahidrofürán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 10 perc múlva vízbe öntjük, a pH-t 2 n sósavval 4-re állíjtuk be, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és forgóbepárlón bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és dietil-éterből kristályosítjuk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 140-142°C.
2. példa
2.3- dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklopentán-4-karbonsav-N-3,5-diklór4-piridil-amid
0,55 g nátrium-hidrid (80%-os, paraffinban) 50 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát, 1,5 g 4amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát és 2,5 g 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofürán-2-spiro-l ’-ciklopentán-4-karbonsav-kloridot felhasználva, az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspont: 168-170 °C (dietil-éterből).
3. példa
7-(difluor-metoxi)-2,3-dihidrobenzofurán-2-spiro1 ’-ciklopentán-4-karbonsav-N-3,5-diklór-4-piridil-amid
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 0,15 g nátrium-hidrid (80%-os paraffinban) 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát, 0,41 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 10 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát és 7-(difluor-metoxi )-2,3-dihidro-benzofurán-2-spirol’-ciklopentán-4-karbonsav-klorid [0,7 g 7-(difluormetoxi)-2,3-dihidro-benzofurán-2-spiro1’-ciklopentán-4-karbonsavból a Cl. példa szerint állítjuk elő] 10 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatát alkalmazzuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter elegyből végrehajtott eluálás után 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-153 °C (diizopropil-éterből).
4. példa
2.3- dihidro- 7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ’-ciklohexán-4-karbonsav-N-3,5-diklór-4-piridil-amid Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 0,46 g nátrium-hidrid (80%-os paraffinban) 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát, 1,24 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát és 2,3-dihidro-7metoxi-benzofurán-2-spiro-l’-ciklohexán-4-karbonsav-klorid [2 g 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán2-spiro- l’-ciklohexán-4-karbonsavból, a Dl. példában leírtak szerint állítjuk elő] 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát alkalmazzuk. 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 169-170 °C.
5. példa
2.3- dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l '-(4 oxaciklohexán)-4-karbonsav-N-3,5-diklör-4-piridil-amid
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 0,22 g nátrium-hidrid 40 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát, 0,62 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát és 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán2-spiro-l’(4’-oxaciklohexán)-4-karbonsav-klorid [1 g
2.3- dihidro-7 -metoxi-benzofurán-2-spiro-1 ’ -(4’ -oxaciklohexán)-4-karbonsavból, az El. példa szerint állítjuk elő] 10 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát alkalmazzuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 208-210 °C.
6. példa
2.2- dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán4-karbonsav-N-3,5-diklór-4-piridil-amid
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 0,3 g nátrium-hidrid (80%-os paraffinban) 20 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát, 0,8 g 4-amino-3,5-diklór-piridin 10 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát és 2,2-dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofürán-karbonsav-klorid [1,2 g 2,2dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-karbonsavból, az FI. példa szerint állítjuk elő] 20 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatát alkalmazzuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 171-172 °C.
7. példa
2.3- dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ’ciklopentán-4-karbonsav-2,6-diklór-anilid
0,65 g 2,6-diklór-anilin és 0,7 ml trietil-amin 20 ml dioxánnal képezett oldatát 40-50°-ra melegítjük, majd
2.3- dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ’ciklopentán-4-karbonsav-klorid [1 g 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-r-ciklopentán-4-karbonsavból, az Al. példa szerint állítjuk elő] 10 ml dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 50 °C-on keveijük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél9
HU 221 504 BI oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 172-174 °C.
8. példa
2.3- dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ciklopentán-4-karbonsav-2,6-difluor-anilid
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban 0,65 ml 2,6-difluor-anilint, 0,9 ml trietil-amint és 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán2-spiro-l’-ciklopentán-4-karbonsav-kloridot [1,5 g megfelelő karbonsavból, az Al. példa szerint állítjuk elő] alkalmazunk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 142-145 °C (diizopropil-éterből).
Kiindulási anyagok előállítása
Al. példa
2.3- dihidro-2,2-dimetil- 7-metoxi-benzofurán4-karbonsav-klorid
0,8 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurán-4-karbonsavat 50 ml vízmentes toluol és 3 ml tionil-klorid elegyében egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk. A maradékhoz kétszer toluolt adunk (körülbelül 30 ml) és ismételten bepároljuk. A maradékot magasvákuumban szárítjuk és az 1. példa szerinti eljárásnál további tisztítás nélkül használjuk fel.
A2. példa
2.3- dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurán4-karbonsav
5,5 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurán-4-karbonsav-metil-észtert 150 ml etanol és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyében 2 órán át 60 °C-on keverünk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a pH-t 2 n sósavval 4-re állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 147-149°c.
A3. példa
2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurán4-karbonsav-metil-észter
15,6 g 3-hidroxi-4-metoxi-2-(2-metil-2-propenil)benzoesav-metil-észtert 250 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az oldathoz 3 ml tömény kénsavat adunk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, és a vizes fázis pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldattal 5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat (Rf=0,6) egyesítjük és bepároljuk. 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk., olvadáspont: 65-67 °C.
A4. példa
3- hidroxi-4-metoxi-2-(2-metil-2-propenil)-benzoesav-metil-észter g 4-metoxi-3-(2-metil-2-propenil-oxi)-benzoesavmetil-észtert 60 ml kinolinban oldunk, és az elegyet 2 órán át 180-191 °C-on hevítjük. Az elegyet lehűlés után etil-acetáttal elegyítjük, és a kinolint 2 n sósavval extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban szárítjuk. Világossárga olaj alakjában 15,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A5. példa
4- metoxi-3-(2-metil-2-propenil-oxi)-benzoesav-metil-észter g 3-hidroxi-4-metoxi-benzosav-metil-észtert 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd 41 g őrölt kálium-karbonátot és 14,7 ml 3-klór-2-metilpropént adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °Con keverjük, lehűtjük és vákuumban szüljük. A szűrletet vízzel elegyítjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 21 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 62-63 °C.
Bl. példa
2,3-dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklopentán-4-karbonsav-klorid
A cím szerinti vegyületet az Al. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofürán-2-spiro-l’-ciklopentán-4-karbonsav és 3 ml tionilklorid 50 ml vízmentes toluolban végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A kapott cím szerinti vegyületet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
B2. példa
2,3-dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklopentán-4-karbonsav
2,6 g 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spirol’-ciklopentán-4-karbonsav-metil-észtert 50 ml etanolban 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal az A2. példában ismertetett eljárással analóg módon szappanosítunk el. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 166-168 °C.
B3. példa
2,3-dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklopentán-4-karbonsav-metil-észter
10,2 g 2-ciklopentén-l-il-metil-3-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metil-észtert 500 ml vízmentes n-hexánban oldunk és körülbelül 5 g Amberlyst 15-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban szárítjuk. Sárga olaj alakjában 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 221 504 Β1
B4. példa
2- ciklopentén-l-il-metil-3-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metil-észter
12.7 g 3-(2-metilén-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesav-metil-észtert 50 ml kinolinnal elegyítünk, és az elegyet egy órán át 190 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, vízzel elegyítjük, és a pH-t 2 n sósavval 3-ra állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4;6 arányúetil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot magasvákuumban szárítjuk. Sárga olaj alakjában 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B5. példa
3- (2-metilén-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzoesavmetil-észter
28,5 g metil-trifenil-foszfónium-bromidot 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában szuszpendálunk, és az elegyet -40 °C-ra hűtjük. Az elegyhez keverés közben 50 ml 1,6 molos n-hexános n-butil-lítiumot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 20 g 4-metoxi-3-(2-oxo-ciklopentil-oxi)-benzoesav-metil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy órán át keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban szárítjuk. Színtelen olaj alakjában 12,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B6. példa
4- metoxi-3-(2-oxo-ciklopentil-oxi)-benzoesav-metil-észter
23.8 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzoesav-metil-észtert 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 35 g őrölt kálium-karbonátot és 13 ml 2-klórciklopentanont adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot magasvákuumban szárítjuk.
Cl. példa
7-(difluor-metoxi)-2,3-dihidrobenzofurán-2-spiro1 ’-ciklopentán-4-karbonsav-klorid
0,7 g 7-(difluor-metoxi)-2,3-dihidrobenzofurán-2spiro-l’-ciklopentán-4-karbonsavat 20 ml vízmentes toluol és 2 ml tionil-klorid elegy ével az Al. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott cím szerinti vegyületet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
C2. példa
7-(difluor-metoxi)-2,3-dihidrobenzofurán-2-spiro1 ’-ciklopentán-4-karbonsav
2,4 g 7-(difluor-metoxi)-2,3-dihidrobenzofurán-2spiro-1 ’-ciklopentán-4-karbonsav-etil-észterből kiindulva, az A2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 143-145 °C.
C3. példa
7-(difluor-metoxi)-2,3-dihidrobenzofurán-2-spiro1 ’-ciklopentán-4-karbonsav-etil-észter
2,7 g 2,3-dihidro-7-hidroxi-benzofurán-2-spirol’-ciklopentán-4-karbonsav-etil-észtert 70 ml dioxánban oldunk, 3 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,1 g benzil-trimetil-ammónium-kloridot adunk hozzá, majd az elegybe keverés közben 70-75 °C-on a reakció befejeződéséig (körülbelül 1 óra) difluor-klór-metánt vezetünk. A reakcióelegyet lehűlés után vízbe öntjük és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban szárítjuk. Világossárga olaj alakjában 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C4. példa
2,3-dihidro-7-hidroxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklopentán-4-karbonsav-etil-észter
4,1 g 7-benzil-oxi-2,3-dihidrobenzofurán-2-spirol’-ciklopentán-4-karbonsav-etil-észter, 0,5 g 10%-os palládium-szén, 20 ml ciklohexán és 100 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Világosbarna olaj alakjában
2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C5. példa
7-benzil-oxi-2,3-dihidrobenzofurán-2-spiro-l ciklopentán-4-karbonsav-etil-észter g metil-trifenil-foszfónium-bromid/nátriumamid keveréket (FLUKA 69500) nitrogénatmoszférában 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 perc alatt 7 g 4-benzil-oxi-3-(2-oxo-ciklopentil-oxi)benzoesav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és 3 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot átrendeződés céljából másfél órán át 190 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml toluollal elegyítjük, 10 g vízmentes Amberlyst 15-t adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 80 °C-on keverjük. Az elegyet szűrjük, metanollal utánmossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A főterméket tartalmazó frakciókat (Rf«0,8) egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban
HU 221 504 Bl szárítjuk. Világossárga olaj alakjában 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
C6. példa
4-benzil-oxi-3-(2-oxo-ciklopentil-oxi)-benzoesavetil-észter
A cím szerinti vegyületet a B6. példában ismertetett eljárással analóg módon, 34 g 4-benzil-oxi-3-hidroxibenzoesav-etil-észter, 35 g kálium-karbonát és 15 ml 2klór-ciklopentanon reakciójával állítjuk elő. Színtelen olaj alakjában 36 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Dl. példa
2,3-dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklohexán-4-karbonsav-klorid
A cím szerinti vegyületet az Al. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2 g 2,3-dihidro-7-metoxibenzofurán-2-spiro-l’-ciklohexán-4-karbonsav és 5 ml tionil-klorid 50 ml toluolban végrehajtott reakciójával állítjuk elő.
D2. példa
2,3-dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l ’-ciklohexán-4-karbonsav
A cím szerinti vegyületet az Al. példában ismertetett eljárással analóg módon, 10,3 g 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l’-ciklohexán-4karbonsav-metil-észterből állítjuk elő. 9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 171-173 °C.
D3. példa
2,3-dihidro- 7-metoxi-benzofurán2-spiro-l '-ciklohexán-4-karbonsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B3. példában ismertetett eljárással analóg módon, 17 g 2-ciklohexén-l-il-metil3-hidroxi-benzoesav-metil-észterből 500 ml nhexánban 15 g Amberlyst 15 jelenlétében állítjuk elő. A reakciót 4 órán át 60 °C-on végezzük. Sárga olaj alakjában 10,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D4. példa
2- ciklohexén-l-il-metil-3-hidroxi-4-metoxi-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B4. példában ismertetett eljárással analóg módon, 21 g 3-(2-metilén-ciklohexiloxi)-4-metoxi-benzoesav-metil-észterből állítjuk elő. A reakciót 2 órán át 190 °C-on végezzük. Sárga olaj alakjában 17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D5. példa
3- (2-metilén-ciklohexil-oxi)-4-metoxi-benzoesavmetil-észter
43,8 g metil-trifenil-foszfónium-bromid 300 ml vízmentes dimetoxi-etánnal képezett oldatát nitrogénatmoszférában részletekben 3,6 g nátrium-hidriddel (80%-os paraffinban) elegyítjük. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 30 g 4-metoxi3-(2-oxo-ciklohexil-oxi)-benzoesav-metil-észter oldatát lassan hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a B5. példában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk. Színtelen olaj alakjában 21 g cím szerinti vegyületet kapunk.
D6. példa
4-metoxi-3-(2-oxo-ciklohexil-oxi)-benzoesav-metilészter
A cím szerinti vegyületet a B6. példában ismertetett eljárással analóg módon, 25 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzoesav-metil-észter, 41 g kálium-karbonát és 17,5 ml 2-klór-ciklohexanon 200 ml dimetil-formamidban végzett reakciójával állítjuk elő. Világossárga olaj alakjában 32,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
El. példa
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ’-(4 ’oxaciklohexán)-4-karbonsav-klorid
A cím szerinti vegyületet az Al. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1 g 2,3-dihidro-7-metoxibenzofurán-2-spiro-l’-(4’-oxaciklohexán)-4-karbonsav és 5 ml tionil-klorid 50 ml toluolban végzett reakciójával állítjuk elő. A kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.
E2. példa
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ’-(4 ’oxaciklohexán)-4-karbonsav
A cím szerinti vegyületet az A2. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,3 g 2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l’-(4’-oxaciklohexán)-4-karbonsav-metil-észter és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat 50 ml metanolban végzett reakciójával állítjuk elő. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 194-196°C.
E3. példa
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-2-spiro-l ’-(4 oxaciklohexán)-4-karbonsav-metil-észter
3,6 g 4-metoxi-3-(4-metilén-tetrahidropirán-3-iloxi)-benzoesav-metil-észtert 50 ml kinolinban oldunk és egy órán át 190-200 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, a pH-t 2 n sósavval 3-ra állítjuk be és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot (2,9 g) 150 ml nhexánban oldjuk. Az oldathoz 2,9 g Amberlyst 15-t adunk és 4 órán át 60 °C-on erőteljesen keverjük. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú eti-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban szárítjuk. Világossárga olaj alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E4. példa
4-metoxi-3-(4-metilén-tetrahidropirán-3-il-oxi)benzoesav-m etil-észter
18,2 g metil-trifenil-foszfónium-bromidot nitrogénatmoszférában 200 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk, majd részletekben 1,5 g nátrium-hidridet (80%os, paraffinban) adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át szo12
HU 221 504 Bl bahőmérsékleten keverjük, majd 30 perc alatt 13 g 4metoxi-3-(4-oxo-tetrahidropirán-3-il-oxi)-benzoesavmetil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etilacetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és magasvákuumban szárítjuk. Világossárga olaj alakjában 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
E5. példa
4-metoxi-3-(4-oxo-tetrahidropirán-3-il-oxi)-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B6. példában ismertetett eljárással analóg módon, 36,4 g 3-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metil-észter, 50 g kálium-karbonát és 27 g
3- klór-tetrahidropirán-4-on 200 ml dimetil-formamidban végzett reakciójával állítjuk elő. Világossárga olaj alakjában 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
FI. példa
2,2-dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán4-karbonsav-klorid
A cím szerinti vegyületet az Al. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,2 g 2,2-dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán-4-karbonsav és 2 ml tionil-klorid 10 ml toluolban végzett reakciójával állítjuk elő.
F2. példa
2,2-dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán4-karbonsav
1,5 g 2,2-dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán4- karbonsav-metil-észtert 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 20 ml etanolban az A2. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk. A reakcióelegyet az A2. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-154 °C.
F3. példa
2,2-dietil-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurán4-karbonsav-metil-észter g metil-trifenil-foszfónium-bromid/nátrium-amid keveréket (FLUKA 69500) körülbelül 10 °C-on védőgáz alatt (nitrogén) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adunk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és körülbelül 30 percen át keveijük. Ezután 5,3 g 4-metoxi-3-(l-metil-2-oxo-butoxi)-benzoesav-metil-észter oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és 3 χ körülbelül 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot magasvákuumban szárítjuk. A kapott olajat (3,8 g) egy órán át 190-200 °C-on keveijük, lehűtjük és 100 ml toluolban oldjuk. Az oldathoz 5 g Amberlyst 15-t adunk, egy éjjelen át 80 °C-on erőteljesen keverjük, szüljük és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 4:6 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot magas vákuumban szárítjuk. Világossárga olaj alakjában 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
F4. példa
4-metoxi-3-(l-metil-2-oxo-butoxi)-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B6. példában ismertetett eljárással analóg módon, 48,5 g 3-hidroxi-4-metoxibenzoesav-metil-észter, 83 g kálium-karbonát és 43,9 g 2-bróm-pentán-3-on 200 ml dimetil-formamidban végzett reakciójával állítjuk elő. 68 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 63-65 °C (petroléteres eldörzsölés után).
Ipari alkalmazhatóság
A találmányunk szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik révén iparilag alkalmazhatók. A találmányunk szerinti vegyületek ciklikus-nukleotid foszfodieszteráz (PDE) gátlóként (éspedig IV. típus) egyrészről tágító és légzésfrekvenciafokozó, illetve légzésnövelő hatásuk révén a hörgúti terápiában légúti elzáródások kezelésére alkalmazhatók, másrészről elsősorban gyulladásos jellegű betegségek kezelésére használhatók. Utóbbi csoportba tartoznak a légutaknak (asztma-megelőzés), a bőrnek, beleknek, szemnek és ízületeknek közvetítők [például hisztaminok, PAF (lemezkeaktiváló faktor), arachidonsavszármazékok, például leukotriének és prosztaglandinok, citokinok, interleukinek IL-1-IL-12, alfa-, béta- és gamma-interferon, tumor nekrózis faktor (TNF) vagy oxigéngyökök és proteázok] által közvetített megbetegedései. A találmányunk szerinti vegyületek toxicitása csekély, enterális felszívódásuk jó (magas biológiai értékesülés), nagy terápiás szélességgel rendelkeznek és számottevő mellékhatásokat nem mutatnak.
A találmányunk szerinti vegyületek PDE-gátló tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók, például az alábbi betegségek kezelésére és megelőzésére: különböző eredetű akut és krónikus (különösen gyulladásos és allergia által előidézett) légúti megbetegedések (bronchitis, allergiás bronchitis és Asthma bronchiale); dermatózisok (elsősorban burjánzásos, gyulladásos és allergiás jellegűek), például psoriasis (vulgáris), toxikus és allergiás kontakt ekcéma, atopikus ekcéma, seborrheás ekcéma, Lichen simplex, napfény okozta bőrgyulladás, pruritus a genitoanális helyeken, Alopecia areata, hipertrófiás hegek, diskoíd Lupus erythematodes, follikuláris és felülethez tapadó piodermiák, endogén és exogén akne, Akne rosacea, továbbá más burjánzásos, gyulladásos és allergiás bőrmegbetegedések; TNF és leukotriének túlzott mértékű felszabadulásán alapuló megbetegedések; például arthritis típusú megbetegedések (reumatoid arthritis, reumatoid spondylitis, osteoarthritis és egyéb arthritikus állapotok); az immunrendszer megbetegedései (AIDS); a sokk megjelenési formái (szeptikus sokk, endotoxin sokk, gram-negatív sepszis, toxikus sokkszindróma és ARDS - azaz felnőtt légzéses depressziós szindróma), valamint a gyomorbélrendszerben fellé13
HU 221 504 BI pő általános gyulladások (Morbus Crohn és Colitis ulcerosa); a felső légutakban (garat, orr) és a határoló tartományokban (orrmelléküregek, szemek) fellépő, allergiás és/vagy krónikus immunológiai hibás reakciókon alapuló megbetegedések, például allergiás rhinitis/sinusitis, krónikus rhinitis/sinusitis, allergiás conjunctivitis, továbbá orrpolip; PDE-gátló anyagokkal kezelhető szívmegbetegedések (például szívelégtelenség); vagy a PDE-gátlók szövetrelaxáló hatása által kezelhető megbetegedések, például vese- és vesevezetékkólika vesekövekkel kapcsolatban; vagy a központi idegrendszer megbetegedései, például depressziók vagy artherioszklerotikus elbutulás.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás valamely fenti betegségben szenvedő emlősök (beleértve az embert) kezelésére. Az eljárást az jellemzi, hogy a megbetegedett emlősnek gyógyászatilag hatékony és elviselhető mennyiségben egy vagy több találmányunk szerinti vegyületet adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek, a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére történő felhasználásra.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek felhasználása a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmények a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy vagy több találmányunk szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos, önmagukban ismert eljárásaival állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti vegyületeket a gyógyászatban önmagukban vagy előnyösen megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal képezett kombinációk alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, tapaszok, emulziók, szuszpenziók, gélek vagy oldatok alakjában állíthatók elő. A készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen 0,1-95%.
A segédanyagok és gyógyszerforma megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok és más gyógyszer-hordozóanyagok mellett például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, tartósítószereket, oldásközvetítőket vagy behatolás-elősegítő anyagokat tartalmazhatnak.
Légúti betegségek kezelésére a találmányunk szerinti vegyületeket előnyösen belélegeztetés útján alkalmazhatjuk. A hatóanyagot közvetlenül por (előnyösen mikronizált formában) vagy oldatokból vagy szuszpenziókból képezett köd alakjában juttathatjuk a szervezetbe. Az ilyen típusú készítményekkel kapcsolatban a 163 965 számú európai szabadalmi leírásra hivatkozunk.
Dermatózis kezelése esetén a találmányunk szerinti vegyületeket előnyösen helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen típusú készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a találmányunk szerinti vegyületet mint hatóanyagot megfelelő gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és megfelelő gyógyszerformává alakítjuk. Az ilyen típusú gyógyszerformák közül például a hintőporokat, emulziókat, szuszpenziókat, sprayt, olajokat, kenőcsöket, zsíros kenőcsöket, krémeket, pasztákat, géleket vagy oldatokat említjük meg.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hatóanyag dózisa a PDE-gátló anyagok adagolásánál szokásos nagyságrendnek felel meg. A helyi úton felhasználásra kerülő gyógyszerformák (például kenőcsök) dermatózis kezelése esetén például 0,1-99% hatóanyagot tartalmaznak. A belélegeztetés esetén szokásos dózis általában 0,01 -0,5 mg/kg. Szisztémás terápia esetén a dózis általában 0,05-2 mg/kg/nap.
Biológiai vizsgálatok
A PDE IV-gátlás sejtszinten történő vizsgálata során a gyulladásos sejtek aktiválása különösen jelentős. Példaként a neutrofil granulociták FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanin) által előidézett szuperoxid termelése említhető meg, amely luminol által felerősített kemolumineszcencia formájában mérhető [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA és Sozzani S.: The neutrophil respiratory burst mechanism. In „Immunology Series” 57, 47-76 (1992), kiadó: Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
A kemolumineszcenciát, valamint a citokinkiválasztást és gyulladásfokozó közvetítők kiválasztását gyulladásos sejteken - különösen neutrofil és eozinofil granulocitákon - gátló anyagok a PDE IV-t is gátolják. A foszfodieszteráz-családba tartozó fenti izoenzim különösen granulocitákban lép fel. Ezen izoenzim gátlása az intracelluláris ciklikus AMP-koncentráció növekedéséhez és ezáltal a celluláris aktivitás gátlásához vezet. A találmányunk szerinti vegyületek PDE IV-gátló hatása ezért a gyulladásos folyamatok visszaszorításának központi indikátora [Giembycz MA.: Could isoenzymeselective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol. 43, 2041-2051 (1992); Torphy TJ et al.: Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities fór treatment of asthma. Thorax 46, 512-523 (1991); Schudt C. et al.: Zardaverine: a cyclic AMP PDE ΠΙ/IV inhibitor. In „New Drugs fór Asthma Thearpy”, 379-402, Birkháuser Verlag Basel (1991); Schudt C. et al.: Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on humán neutrophil fúnctions and leves of cAMP and Caj. Naunyn-Schmiedebergs: Arch. Pharmacol. 344, 682-690 (1991); Nielson CP et al.: Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J. Allergy Clin. Immunoi. 86, 801-808 (1990); Schade et al.: The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230, 9-14 (1993)].
1. PDE IV-aktivitás gátlása
Módszer
Az aktivitási tesztet Bauer és Schwabe módszere alapján mikrotiterlemezekre adaptálva [Naunyn14
HU 221 504 Bl
Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 311, 193-198 (1980)] végezzük el. A teszt első lépésében PDE-reakció játszódik le. A második lépésben a képződő 5’-nukleotidot az Ophiophagus hannah (királykobra) kígyóméreg 5’-nukleotidáza segítségével töltetlen nukleoziddá hasítjuk. A harmadik lépésben a nukleozidot a maradék töltött szubsztrátumtól ioncserélő oszlopon elválasztjuk. Az oszlopokat 2 ml 30 mM ammónium-formiáttal (pH 6,0) közvetlenül minüvegcsékbe eluáljuk, amelyekbe a számláláshoz 2 ml szcintillátor folyadékot töltünk.
A találmányunk szerinti vegyületekre kapott gátló értékeket az alábbi A táblázatban tüntetjük fel. A tesztvegyületeket az előállítási példa sorszámával azonosítjuk.
A táblázat
PDE IV-aktivitás gátlása
Tesztvegyüict -lóg IC50
1. 8,47
2. 9,42
3. 9,87
4. 9,09
5. 8,57
6. 8,63
7. 8,57
8. 8,42
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-, benzil-oxi-csoport vagy teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a két szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, 5, 6 vagy 7 tagú, adott esetben oxigénatommal megszakított szénhidrogéngyűrűt képeznek;
R4 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, R41, R42 és R43 által helyettesített fenilcsoport, vagy R44, R45, R46 és R47 által helyettesített piridilcsoport, ahol R41 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoport;
R42 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, amino-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R43 jelentése hidrogénatom, halogénatom,
1 -4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R44 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aminocsoport;
R45 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminovagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R46 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R47 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és e vegyületek sói, továbbá a piridinek és sóik Noxidjai.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport vagy teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofuránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, R41, R42 és R43 által helyettesített fenilcsoport, vagy R44, R45, R46 és R47 által helyettesített piridilcsoport, ahol R41 jelentése halogénatom, ciano-, karboxil-,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport;
R42 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R43 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R44 jelentése halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R45 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R46 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R47 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik Noxidjai.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport vagy teljesen vagy részlegesen fluor-helyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofuránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése 2-bróm-fenil-, 2,6-diklór-4-etoxi-karbonil-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-ciano-2-fluor-fenil-, 2,4,6-trifluor-fenil-, 2-klór-6-metil-fenil-, 2,615
HU 221 504 Bl dimetil-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 3,5-diklór-pirid-4-il-, 3-metil-pirid-2-il-, 2-klór-pirid-3-il-, 3,5-dibróm-pirid-2il-, 3,5-difluor-pirid-4-il-, 2-klór-fenil-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, és e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik Noxidjai.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése metoxi-, etoxi-, ciklopropil-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy 2,2,2-trifluoretoxi-csoport;
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofuránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése 2-bróm-fenil-, 2,6-diklór-4-etoxi-karbonilfenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-ciano-2-fluor-fenil-, 2,4,6-trifluor-fenil-, 2-klór-6-metil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,6diklór-fenil-, 3,5-diklór-pirid-4-il-, 3-metil-pirid-2il-, 2-klór-pirid-3-il-, 3,5-dibróm-pirid-2-il-, 3,5-difluor-pirid-4-il-, 2-klór-fenil-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid4-il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, és e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik Noxidjai.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése metoxi-, etoxi-, ciklopropil-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi- vagy 2,2,2-trifluoretoxi-csoport;
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R2 és R3 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, ciklopentán-, ciklohexán-, tetrahidrofüránvagy tetrahidropirángyűrűt képeznek;
R4 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2,6-diklór-fenilvagy 2,6-difluor-fenil-csoport, és e vegyületek sói, valamint a piridinek és sóik Noxidjai.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) és sóik, valamint a piridinek és sóik N-oxidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és X jelentése megfelelő kilépő csoport) valamely R4-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott);
kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá és/vagy egy kapott piridint N-oxiddá, majd kívánt esetben sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület kapott sóját a szabad vegyületté alakítjuk,
7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, betegségek kezelésénél történő felhasználásra.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek felhasználása légúti megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek felhasználása dermatózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU9700022A 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofuranes HU221504B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH232394 1994-07-22
PCT/EP1995/002841 WO1996003399A1 (de) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9700022D0 HU9700022D0 (en) 1997-02-28
HUT77925A HUT77925A (hu) 1998-11-30
HU221504B true HU221504B (en) 2002-10-28

Family

ID=4231132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700022A HU221504B (en) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofuranes

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6121274A (hu)
EP (1) EP0772610B9 (hu)
JP (1) JP4146894B2 (hu)
KR (1) KR100381584B1 (hu)
CN (1) CN1068879C (hu)
AT (1) ATE196765T1 (hu)
AU (1) AU702346B2 (hu)
CZ (1) CZ291758B6 (hu)
DE (1) DE59508773D1 (hu)
DK (1) DK0772610T3 (hu)
ES (1) ES2152414T3 (hu)
FI (1) FI970246A0 (hu)
GR (1) GR3034991T3 (hu)
HU (1) HU221504B (hu)
MX (1) MX9700557A (hu)
NO (1) NO311221B1 (hu)
NZ (1) NZ290420A (hu)
PL (1) PL185683B1 (hu)
PT (1) PT772610E (hu)
RU (1) RU2138498C1 (hu)
SK (1) SK281857B6 (hu)
WO (1) WO1996003399A1 (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69636086T2 (de) * 1995-05-19 2006-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Sauerstoff enthaltende heterocyclische verbindungen
US6514996B2 (en) 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
DE69620458T2 (de) * 1995-12-05 2002-10-02 Darwin Discovery Ltd., Cambridge Benzofuran-carboxamide und -sulfonamide
EP0912568B1 (en) * 1996-05-15 2002-11-20 ALTANA Pharma AG imidazopyridines
US5972936A (en) * 1996-05-20 1999-10-26 Darwin Discover Limited Benzofuran carboxamides and their therapeutic use
DE19628621A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
DE19628622A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DK0923568T5 (da) * 1996-08-19 2003-11-03 Altana Pharma Ag Hidtil ukendte benzofuran-4-carboxamider
EP0941226A1 (de) * 1996-11-12 1999-09-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazole als phosphodiesterasehemmer
ATE233252T1 (de) * 1996-11-20 2003-03-15 Altana Pharma Ag Substituierte dihydrobenzofurane als pde- hemmstoffe
AU753576B2 (en) * 1997-12-15 2002-10-24 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofurans
GB2333041A (en) * 1998-01-13 1999-07-14 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound Composition
DK1075476T3 (da) 1998-05-05 2003-09-29 Altana Pharma Ag Hidtil ukendte benzimidazoler og benzoxazoler
CA2334979A1 (en) 1998-06-10 1999-12-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
SI1212089T1 (sl) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola
GB0003257D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
WO2003082264A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2006309576B2 (en) * 2005-11-04 2010-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
WO2008138939A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Nycomed Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
PE20110303A1 (es) 2008-09-11 2011-05-21 Pfizer Derivados de heteroaril acetamidas como activadores de glucoquinasa
CA2754681C (en) 2009-03-11 2014-01-07 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
CN103429581B (zh) * 2012-01-12 2015-08-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
TW202400564A (zh) 2015-06-05 2024-01-01 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
ATE150447T1 (de) * 1992-06-15 1997-04-15 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2138498C1 (ru) 1999-09-27
SK297A3 (en) 1997-08-06
ES2152414T3 (es) 2001-02-01
HUT77925A (hu) 1998-11-30
FI970246A (fi) 1997-01-21
GR3034991T3 (en) 2001-03-30
NZ290420A (en) 1999-01-28
NO970092L (no) 1997-01-09
NO970092D0 (no) 1997-01-09
PL318297A1 (en) 1997-06-09
WO1996003399A1 (de) 1996-02-08
EP0772610A1 (de) 1997-05-14
PT772610E (pt) 2001-03-30
EP0772610B9 (de) 2001-07-25
HU9700022D0 (en) 1997-02-28
EP0772610B1 (de) 2000-10-04
CZ18897A3 (en) 1997-09-17
CZ291758B6 (cs) 2003-05-14
SK281857B6 (sk) 2001-08-06
DK0772610T3 (da) 2001-01-29
AU702346B2 (en) 1999-02-18
JP4146894B2 (ja) 2008-09-10
FI970246A0 (fi) 1997-01-21
MX9700557A (es) 1997-12-31
ATE196765T1 (de) 2000-10-15
KR100381584B1 (ko) 2003-08-21
CN1068879C (zh) 2001-07-25
JPH10503484A (ja) 1998-03-31
NO311221B1 (no) 2001-10-29
AU3115395A (en) 1996-02-22
US6121274A (en) 2000-09-19
CN1159804A (zh) 1997-09-17
PL185683B1 (pl) 2003-07-31
DE59508773D1 (de) 2000-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221504B (en) Dihydrobenzofuranes
FI112864B (fi) Menetelmä fluorialkoksilla substituoitujen bentsamidien valmistamiseksi
EP0923568B9 (en) Novel benzofuran-4-carboxamides
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
AU705723B2 (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
JPH11505236A (ja) フェニルジヒドロベンゾフラン
EP0920426B1 (de) Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
CA2195663C (en) Dihydrobenzofuranes

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees