SK281857B6 - Dihydrobenzofurány, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Dihydrobenzofurány, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281857B6
SK281857B6 SK2-97A SK297A SK281857B6 SK 281857 B6 SK281857 B6 SK 281857B6 SK 297 A SK297 A SK 297A SK 281857 B6 SK281857 B6 SK 281857B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
salts
alkyl
hydrogen
halogen
och
Prior art date
Application number
SK2-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK297A3 (en
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Dietrich H�FNER
Hans-Peter Kley
Wolf-R�diger ULRICH
Ulrich Thibaut
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of SK297A3 publication Critical patent/SK297A3/sk
Publication of SK281857B6 publication Critical patent/SK281857B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tieto látky sú účinné PDE-inhibítory.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových látok, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška WO92/12961 opisuje benzamidy, ktoré majú PDE-inhibičné vlastnosti. Medzinárodná patentová prihláška WO93/25517 opisuje trisubstituované fenylové deriváty ako selektívne PDE-IV inhibítory. Medzinárodná patentová prihláška WO94/02465 opisuje inhibítory c-AMP fosfodiesterázy a inhibítory TNF.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že benzamidy, ktoré sú podrobnejšie opísané, ktoré sa líšia od skôr publikovaných látok úplne inou substitúciou v polohách 2 a 3 na benzamide, majú prekvapivé a zvlášť výhodné vlastnosti.
Vynález sa teda týka benzamidov všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
R1 je l-6C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyskupina, benzyloxyskupina alebo úplne alebo čiastočne fluórom substituovaný l-4C-alkoxyl,
R2je l-4C-alkyl,
R3 je vodík alebo l-4C-alkyl, alebo
R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, podľa požiadavky prerušený kyslíkovým atómom,
R4 je fenyl, pyridyl, R41-, R42- a R43-substituovaný fenyl alebo R44-, R45-, R45- alebo R47-substituovaný pyridyl, kde
R41 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, karboxyl, trifluórmetyl, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina alebo l-4C-alkylkarbonyl-amino- skupina,
R42 je vodík, hydroxyl, halogén, aminoskupina, trifluórmetyl, l-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxyl,
R43 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
R44 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, karboxyl, 1-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, l-4C-alkoxykarbonyl alebo aminoskupina,
R45 je vodík, halogén, aminoskupina alebo l-4C-alkyl,
R46 je vodík alebo halogén, a
R47 je vodík alebo halogén, solí týchto látok a N-oxidov pyridínov a ich solí.
1-6C-Alkoxyl je radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu obsahuje lineárny alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov. Alkylové radikály, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov, ktoré sa tu môžu uviesť, sú napríklad hexylový, izohexylový, (2-metylpentylový), neohexylový (2,2-dimetylbutylový), pentylový, izopentylový (3-metylbutylový), neopentylový (2,2-dimetylpropylový), butylový, izobutylový, sek.butylový, terc.butylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál.
3-7C-Cykloalkoxyl je napríklad cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy-, cyklohexyloxy- a cyklohepfyloxyskupina, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy- a cyklopentyloxyskupina.
3-7C-Cykloalkylmetoxyskupina je napríklad cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy-, cyklopentylmetoxy-, cyklohexylmetoxy- a cykloheptylmetoxyskupina, z ktorých sú výhodné cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy- a cyklopentylmetoxyskupina.
Úplne alebo čiastočne fluórom substituované l-4C-alkoxylové radikály, ktoré sa môžu uviesť, sú napríklad 1,2,2- trifluóretoxylový, 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxylový, perfluóretoxylový a zvlášť 1,1,2,2-tetrafluóretoxylový trifluórmetoxylový, 2,2,2-trifluóretoxylový a difluórmetoxylový radikál.
5-, 6- alebo 7-členné uhľovodíkové kruhy, ak je to požadované prerušené kyslíkovým atómom, ktoré sa tu môžu uviesť, sú cyklopentánové, cyklohexánové, cykloheptánové, tetrahydrofiiránové a tetrahydropyránové kruhy.
Ak R2 a R3, spolu a vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, tvoria 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, tvoria spiro zlúčeninu.
1-4C-Alkyl je alkylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy. Príklady, ktoré sa môžu uviesť sú butylový, izobutylový, sek.butylový, terc.butylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál.
Halogénom je v chápaní tohto vynálezu bróm, chlór alebo fluór.
1-4C-Alkoxyl je radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu obsahuje jeden zo zmienených l-4C-alkylových radikálov. Príklady, ktoré sa môžu uviesť, sú metoxylový a etoxylový radikál.
1-4C-Alkoxykarbonyl je karbonylová skupina, na ktorú je naviazaný jeden zo zmienených l-4C-alkoxylových radikálov. Príklady, ktoré sa môžu uviesť sú metoxykarbonylový (CH3O-CO-) a etoxykarbonylový (CH3CH2O-CO-) radikál.
1-4C-Alkylkarbonyl je karbonylová skupina, na ktorú je naviazaný jeden zo zmienených 1-4C-radikálov. Príklad, ktoré sa môže uviesť je acetylový radikál (CH3CO-).
1-4C-Alkylkarbonyoxyskupina je radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu, obsahuje jeden zo zmienených l-4C-alkylkarbonylových radikálov. Príkladom, ktorý sa môže uviesť je acetoxylový radikál (CH3CO-O-).
Mono- alebo di-lC4-alkylaminoskupina, ktorá sa môže uviesť je napríklad metylamino-, dimetylamino- a dietylaminoskupina.
1-4C-Alkylkarbonylaminoskupina, ktorá sa môže uviesť, je napríklad acetylamidový radikál (NHCOCH3).
Príkladmi R41-, R42- a R43-substituovaných fenylových radikálov, ktoré sa môžu uviesť, sú radikály 2-acetylfenyl, 2-aminofenyl, 2-brómfenyl, 2-chlórfenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-dietylamino-2-metylfenyl, 4-bróm-2-rifluórmetylfenyl, 2-karboxy-5-chlórfenyl, 3,5-dichlór-2-hydroxyfenyl, 2-bróm-4-karboxy-5-hydroxyfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,5-dichlórfenyl, 2,4,6-trichlórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 2,6-dibrómfenyl, 2-kyanofenyl, 4-kyano-2-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2-chlÓT-6-fluórfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-hydro xy-4-metoxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 2-dimetylaminofenyl, 2-metylfenyl, 2-chlór-6-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 2-metoxykarbonylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 2,6-dichlór-4-metoxyfenyl, 2,6-dichlór-4-kyanofenyl, 2,6-dichlór-4-aminofenyl, 2,6-dichlór-4-metoxykarbonylfenyl, 4-acetylamino-2,6-dichlórfenyl a 2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl.
Príkladmi R44-, R45-, R46- a R47-substituovaných pyridylových radikálov, ktoré sa môžu uviesť, sú radikály 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 2,6-diaminopyrid-3-yl, 4-aminopyrid-3-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 4-metylpyrid-2-yl, 5-hydroxypyrid-2-yl, 4-chlórpyrid-3-yl, 3-chlórpyrid-2-yl, 3-chlórpyrid-4-yl, 2-chlórpyrid-3-yl, 2,3,5,6-tetrachlórpyrid-4-yl, 3,5-dichlór-2,6-difluórpyrid-4-yl, 3,5-dibrómpyrid-2-yl, 3,5-dibrómpyrid-4-yl, 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 2,6-dichlórpyrid-3-yl, 3,5-dimetylpyrid-4-yl, 3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl a 2,3,5-trifluórpyrid-4-yl.
Vhodné soli látok so vzorcom (I), v závislosti od substitúcie, sú ktorékoľvek kyslé adičné soli, ale zvlášť ktorékoľvek soli so zásadami. Zvláštna zmienka sa môže urobiť o farmakologicky tolerovateľných anorganických a organických kyselinách a zásadách obvykle používaných vo farmácii. Farmakologicky netolerovateľné soli, ktoré sa napríklad tvoria počiatočné ako produkty procesu počas prípravy látok podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky tolerovateľné soli spôsobmi známymi odborníkom v tejto oblasti. Tie, ktoré sú vhodné, sú z jednej strany vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné kyslé adičné soli s kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, pričom je možné, že sa kyseliny použijú na prípravu soli - v závislosti od toho, či je to mono) alebo polybázická kyselina a v závislosti od toho, aká soľ sa požaduje - v ekvimolámom kvantitatívnom pomere alebo v pomere odlišnom od tohto pomeru.
Z druhej strany, soli so zásadami sú tiež zvlášť vhodné. Príkladmi zásaditých solí, ktoré sa môžu spomenúť, sú soli lítne, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, horečnaté, titanité, amónne, N-metyl-D-glukamínové alebo guanidínové, pričom sa tu tiež môžu počas prípravy soli použiť v ekvimolámom kvantitatívnom pomere alebo v pomere, ktorý je odlišný od tohto pomeru.
Látky so vzorcom (I), ktoré treba zdôrazniť sú tie látky, v ktorých
R1 je l-4C-alkoxyl, 3-5C-cykloalkoxyl, 3-5C-cykloalkylmetoxyskupina, alebo úplne alebo čiastočne fluórom substituovaný l-4C-alkoxyl,
R2 je l-4C-alkyl, a
R3 je vodík alebo l-4C-alkyl, alebo
R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh,
R4 je fenyl, pyridyl, R41-, R42- a R43-substituovaný fenyl alebo R44-, R45-, R46- alebo R47-substituovaný pyridyl, kde
R41 je halogén, kyanoskupina, karboxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl alebo l-4C-alkoxykarbony],
R42 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
R43 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
R44 je halogén alebo l-4C-alkyl,
R45 je vodík alebo halogén,
R46 je vodík alebo halogén, a
R47 je vodík alebo halogén, soli týchto látok aN-oxidy pyridínov a ich soli.
Látky so vzorcom (I), ktoré treba zvlášť zdôrazniť, sú tie látky, v ktorých
R1 je l-4C-alkoxyl, 3-5C-cykloalkoxyl, 3-5C-cykloalkylmetoxyskupina, alebo úplne alebo čiastočne fluórom substituovaný l-4C-alkoxyl,
R2 je l-4C-alkyl, a
R3 je vodík alebo l-4C-alkyl, alebo
R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh,
R4 je 2-brómfenyl, 2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 4-kyano-2-fluórfcnyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 2-chlór-6-metylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 2-chlórpyrid-3-yl, 3,5-dibrómpyrid-2-yl, 3,5-dibrómpyrid-4-yl, 2-chlórfenyl, 2,3,5,6-tetrachlórpyrid-4-yl, 3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl, 3,5-dichlór-2,6-difluórpyrid-4-yl alebo 2,6-dichlórpyrid-3-yl, soli týchto látok a N-oxidy pyridínov a ich soli.
Výhodné látky so vzorcom (I) sú tie látky, v ktorých R1 je metoxy, etoxy, cyklopropylmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy alebo 2,2,2-trifluóretoxy-skupina, R2 je metyl alebo etyl, a R3 je vodík alebo metyl, alebo
R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh,
R4 je 2-brómfenyl, 2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 4-kyano-2-fluórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 2-chlór-6-metylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 2-chlórpyrid-3-yl, 3,5-dibrómpyrid-2-yl, 3,5-difluórpyrid-4-yl, 2-chlórfenyl, 2,3,5,6-tetrafluórpyrid-4-yl, 3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl, 3,5-dichlór-2,6-difhiórpyrid-4-yl alebo 2,6-dichlórpyrid-3-yl, soli týchto látok aN-oxidy pyridínov a ich soli.
Zvlášť výhodné látky so vzorcom (I) sú tie látky, v ktorých
R1 je metoxy, etoxy, cyklopropylmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy alebo 2,2,2-trifluóretoxy-skupina,
R2 je metyl alebo etyl, a
R3 je vodík alebo metyl, alebo
R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh,
R4 je 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 2,6-difluórfenyl alebo 2,6-dichlórfenyl, soli týchto látok a N-oxidy pyridínov a ich soli.
Príklady látok podľa tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách:
SK 281857 Β6
Tabuľka 1
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov 1) s R4 = 3,5-dichlóipyrid-4-yl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov;
R1 R2 R3
OCHj CH3 H
OCjHj ch3 H
OCHjCjHj ch3 H
OCF2H CHj H
ocr3 CHj. H
och2cf3 CHj H
och3 czh5 CHj
oc2K5 CjHj CHj
och2c3h5 c2H5 CHj
OCFjK CžHS CHj
OCF3 C2H5 CH3
och,cf3 c2h5 CHj
OCHj ch2ch2ch2
oc2 hj CHjCHjCHj
OCH,C,H^ CHzCH2CH2
OCFjH CHjCHjCHj
ocf3 ch2ch2ch2
OCH,CF, CH,CH,CH,
OCHj CH2CH2CH2CH2
OCjHj CHjCHjCH2CH2
ΟΟΗ,Ο,Η, CH2CHjCH2CH2
OCF?H CH,CH,CH,CH,
OCFj ch,ch2ch2ch2
OCH,CF, CH,CH,CH,CH,
OCHj CH,-O-CH,
dc2h5 ch2-o-ch2
ock2c3h5 ch2-o-ch2
OCF2K ch2-o-ch2
R1 R2 R3
ocf3 CH,-O-CH,
OCH,CF, CH,-O-CH,
och3 CH,CH,-0
oc2hs ch2ch2-o
och2c3hs ch2ch2-o
ocf2h CH,CH,-0
OCFj CH,CH,-0
och,cf, CH,CH,-0
och3 ch,ch,-o-ch2
OC2KS ch2ch2-o-cb2
OCH,C,H, ch2ch2-o-ch2
ocf2h ch,ck,-o-ch,
ocf3 ch,ch,-o-ch2
0CH2CFj CHzCH2-O-CH2
R1 R2 R3
OCH3 CHj H
OC2Hs CHj H
och2c3h5 CHj H
OCFjH CH3 H
ocf3 CH, H
OCH,CF, CHj H
OCHj C2K5 CHj
0¾ C2H5 CHj
och2c3h5 C2H5 CHj
OCF2H C2H5 CH3
OCFj CZH5 CH3
OCH2CFj C2H5 CHj
R1 R2 R3
OCHj CH2CH2CH2
oc2h5 ck2ch2ch2
OCHjCjHj CB2CHzCH2
OCFjH ch2ch2ch2
OCFj CHjCHjCHj
OCH,CF, cii,ch,cii2
OCHj CH2CH,CH2CH2
00^ ch,ch,ch,ch2
ochzc3h5 CH-2CH2CH2CH2
OCFjH CH,CH,CH,CH,
OCFj ch2ch2ch2ch2
0CH2Cf3 CHjCHjCHjCHj
OCHj CH2-O-CH2
oc2h5 CH2-O-CH2
0CH2CjH5 CH2-O-CH2
ocf2h CH,-O-CH,
OCFj CH,-O-CH,
OCH,CF, CH,-O-CH,
OCHj CH2CH2-O
oc2hs ch2ch2-o
och2c3h5 CHjCHj-O
ocf2h CH,CH,-0
OCFj ch2ch2-o
OCHjCFj ch2ch2-o
OCHj ch,ch,-o-ch,
oc2h5 CH2CH2-O-CH2
0CH,C3Hs CH2CH2-O-CH2
OCF2H CH,CH,-0-CH,
OCFj CH,CH,-O-CH,
OCHjCFj ch2ch2-o-ch2
Tabuľka 2
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s R4 = 2,6-dichlórfenyl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
Tabuľka 3
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s
R4 = 2,6-difluórfenyl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
SK 281857 Β6
R1 R2 R3
och3 CH3 K
oc2h5 CHj K
0CHjC3H5 CHj H
OCFjH ch3 H
ocf3 ch3 H
OCH?CF, CHj H
och3 c2h5 CHj
oc2h5 c2h5 ch3
OCHjC3H5 c2h5 CHj
OCF2H C2«S ch3
ocf3 C2K5 ch3
OCHjCFj c2h$ ch3
och3 ch2ch2ch2
oc2h5 ch2ch2ch2
OCH2C3Ks CH2CHjCH2
OCFjH CH,CH,CH,
OCFj CH,CH,CH,
OCH,CF, CH,CH,CH,
OCHj ch2ck2ch?ch2
oc2h5 ch2ch2ch2ch,
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ch2gh2ch2ch2
OCFj CH2CH2CHjCHj
OCH,CF, ch2ch2ch,ch,
och3 ch,-o-ch,
oc2h5 ch2-o-ch2
och2c3h5 ch2-o-ch?
ocf2h ch2-o-ch2
OCFj ch2-o-ch,
OCHjCFj CH2-O-CH2
R1 R2 R3
och3 ch,ch,-o
oc2h5 CH2CH2-O
OCH,C,H.; CHjCHj-0
OCFjH CH2CH2-0
OCF3 ch2ch2-o
OCH2CF3 ch2ch2-o
och3 ch,ch,-o-ch,
oc2hs ch7ch?-o-ch2
OCH2C3Hs CH2CKj-O-CH2
ocf2h CH,CH,-0-CH,
OCFj ch,ch2-o-ch2
xh2cf3 CH2CH2-O-CH2
R1 R2 R3
OCHj CHj H
0C2h5 CHj K
och,c3hs «3 H
OCFjH CHj H
OCFj CH, H
OCH?CF, CHj H
OCHj CjH5 CHj
OC2Hj CjHj CHj
OCH2CjH5 CjHj CHj
OCFjH CjKj CHj
OCFj CjH5 CHj
OCHjCFj CjHj CHj
R1 R2 R3
OCHj CH,CK,CH,
oc2hs CHjCHjCHj
OCH2CjHs CHjCHjCHj
ocf2h CH,CH,CH,
OCFj CH,CH,CH,
OCH2CFj CHjCHjCHj
OCHj CHjCHjCHjCHj
oc2h5 ch,ch,ch2ch,
OCH2CjH5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h CH,CH,CH,CH,
OCFj CHjCHjCHjCHj
och,cf3 CHjCHjCHjCHj
OCHj ch2-o-ch2
oc2h5 CHj-O-CHj
och2c3h5 ch2-o-ch2
OCFjH ch,-o-ch,
MFj CH,-0-CH,
0CH,CF, CHj-O-CHj
OCHj CH?CH,-0
OCjHj CHjCHj-0
och2c3h5 CH2CHj-0
OCFjH CH,CH,-0
OCFj CH,CH,-0
OCH.CF, CH,CH,-0
OCHj CH,CH,-0-CH,
oc2h5 CHjCH2-O-CHj
OCH?C,HS ch2ch2-o-ch2
OCFjH CH,CH,-0-CH,
OCFj CH,CH,-0-CH,
OCHjCFj CHjCHj-O-CHj
Tabuľka 5
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s R4 = 2-chlór-6-metylfenyl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
Tabuľka 4
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s
R4 = 2-chlórpyrid-2-yl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
SK 281857 Β6
R1 R2 R3
OCHj CH3 H
oc2h5 0¾ H
0CH,C3Hs CH3 H
ocf2h ch3 H
OCFj ch3 H
OCHjCF, ch3 H
OCHj C2MS CHj
oc2h5 C2K5 CHj
och2c3h5 C2H5 ch3
ocf2h C2«5 ch3
OCFj c2h5 ch3
och,cf3 C2Hs ch3
očh3 ch,ch2ch2
0C2h5 CH.,CHjCH2
OCH,CH, CH,CH,CH2
0CF2H CH2CH2CH2
ocf3 ch2ch2ch2
0CH,CF, CH,CH,CH,
och3 ch,ch2ch2ch2
0¾ CH2CH,CH?CHj
och2c3h5 CH2CH2CHzCH2
ocf2h CH,CH,CH,CH?
ocf3 ch2chzch2ch2
OCH,CF, ch,ch,ch2ch2
och3 ch2-o-ch2
0¾ CH2-O-CH2
0¾¾ CH2-O-CH2
OCFjH CH,-O-CH,
ocf3 CH2-O-CH2
R1 R2 R3
OCH,CFj ch2-o-ch2
OCHj CH2CH2-0
OCjHj ch,ch2-o
ch,ch2-o
OCF2H ch2ch,-o
OCFj CHzCH2-0
0CH,CF, CH,CH,-0
oCH; CH2CH2-O-CH2
0¾ ch2ch2-o-ch2
0(¾¾ CHzCH2-0-CH2
OCF2H ch,ch,-o-ch2
ocf3 CH,CH,-O-CH,
OCH2CF3 CH2CH2-O-CH2
R1 R2 R3
och3 ch3 h
OC2H5 ch3 h
och2c3h5 ch3 h
ocf2h ch3 h
ocf3 ch3 h
0CH,CF, ch3 h
0CH3 CjHj CHj
OC2H5 c2h5 ch3
R1 R2 R3
och2c3h5 c2h5 ch3
ocf2h C2KS CH3
ocf3 C2Hs CHj
OCH2CFj c2h5 ch3
och3 ch2ch2ch2
OC2Hj ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2
OCFjK CH,CH,CK,
OCFj CH,CH,CH,
0CH2CF3
och3 CHjCH,CHjCH2
0C2h5 ch2ch2ch2ch2
och2c3h5 ch2ch2ch2ch2
ocf2h ck,ch,ch2ch2
OCFj CHjCHjCHjC^
och2cf3 ch,ch,ch2ch2
OCHj ch2-o-ch2
oc2H5 ch2-o-ch2
OCH2C3 H5 CH^O-CHj
qcf2h CH2-0-CH2
OCFj CH2-O-CH2
OCH,CF, ch2-o-ch2
OCHj CHzCH2-0
oc2h5 CH2CH2-O
och2c3h5 ch2ch2-o
ocf2h CH2CH2-O
ocf3 ch2ch2-o
och2cf3 CH2CHz-0
OCHj ch,ch2-o-ch2
OC2Hs ch2ch2-o-ch2
OCH2C3Hs ch2ch2-o-ch2
ocf2h ch,ch,-o-ch,
ocf3 ch,ch,-o-ch2
OCHjCFj ch2ch2-o-ch2
Tabuľka 7
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s R4 = 3,5-difluórpyrid-4-yl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
Tabuľka 6
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s
R4 = 2-chlór-6-fluórfenyl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
SK 281857 Β6
R1 R2 R3
OCHj CH3 H
oc2h5 CHj H
och2c3h5 CHj H
ocf2h CHj H
0CF3 CHj H
0CH?CF3 CHj H
OCHj ¥5 CHj
oc2h5 C2HS CHj
och2c3h5 C2H5 CHj
OCFjH C2H5 CHj
OCFj C2H5 CHj
OCHjCFj C2H5 CHj
OCHj CH,CH,CH,
OCjHj CHjCHjCHj
OCH2CjH5 CHjCHjCHj
ocf2h CH,CH,CH,
OCFj CH,CH,CH,
OCHjCF, CH,CH,CH,
OCHj CH,CH,CH,CH,
oc2hs CHjCHjCHjCHj
OCHzCjH5 ch2ch2ch2ch2
OCF2H CH,CH,CH,CH,
OCFj CH,CH,CH,CH,
OCH2CFj CH,CH,CH,CH,
OCHj CH,-O-CH,
OCjHj ch2-o-ch2
OCHzCjRs CH,-O-CH,
OCFjH CH,-O-CH,
OCFj ch2-o-ch2
R1 R2 R3
OCHjCF, CH,-0-CH,
OCHj ch?ch7-o
OCjHj ch2ch2-o
dch2c3h5 CHjCKj'O
ocf2h CH,CH,-0
OCFj CH,CH,-0
OCH,CF, CH,CH,-0
OCHj ch2ch2-o-ch2
OCZHS ch2ch2-o-ch2
OCHjCjHj ch2cb2-o-chz
OCFjH CH,CH,-O-CH,
OCFj CH,CH,-O-CH,
OCHjCFj ch2ch2-o-chz
OCHj OCFj OCH2CFj OCHj OC2Hj OCH2CjHs ocf2k oc2h5 OCH2CjHj ocf2h OCFj OCH2CFj OCHj OC^j OC^CjHj 0CF2H OCFj 0CH2CFj OCHj oc2hs OCHjCjHj OCFjH OCFj OCHjCFj OCHj oczh5 OCHzCjH5 OCFzH OCFj OCH,CF,
R1 R2R3
OCHjH
OC2H5 CHjH
OCH^jHj CHjH
OCFjH CHjH
OCFj CHjH
OCHjCFj CHjH
OCHj CjHj CHj
0CzH5 CjHj CHj
OCHjCjHj CjHj CHj
OCFjH CjHs CHj
OCFj C2Hs CHj
0CH2CFj C2Hs CHj
R1 R2 R3 ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 CHgCHgCHg CHjCHjCHjCHj chzch2chzch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2ch2 ch2ch2ch2 CHjCHjCHj ch2ch2ch2 CHjCHjCHjCHj CH2CH2CH2CH2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 ch2-o-ch2 CHzCH2-0 CH2CHz-0 CH2CHz-0 CH2CHz-0 CH2CHz-0 CHzCHz-0 CH2CH2-O-CH2 CH2CH2-O-CHz CH2CH2-O-CHz CHzCH2-O-CH2 CH2CHz-O-CH2 ch2ch2-o-ch2
Tabuľka 8
Látky so vzorcom (I) (pozri pripojený List vzorcov I) s R4 = 2-chlórfenyl a s nasledujúcim významom ďalších substituentov:
a soli látok uvedených v tabuľkách.
Látky so vzorcom (I) sú chirálnymi látkami, ak substituenty -R2 a -CH2R3 nie sú identické. Vynález preto zahrnuje aj čisté enantioméry aj ich zmesi v akomkoľvek pomere zmiešania vrátane racemátov.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy látok so vzorcom (I) a ich solí a tiež N-oxidov pyridínov a ich solí. Tento spôsob zahrnuje reagovanie látok so vzorcom (II)
Ί
SK 281857 Β6
v ktorom Rl, R2 a R3 majú významy naznačené a X je vhodná odchádzajúca skupina, s amínami R4-NH2, a ak sa to požaduje, potom konvertovanie získanej látky so vzorcom (I) na jej soli a/alebo konvertovanie získaných pyridínov na N-oxidy, a ak sa to požaduje, potom na soli, alebo ak sa to požaduje, potom konvertovanie získaných solí látok so vzorcom (I) na voľné látky.
Odborníkom v tejto oblasti sú na základe ich odborných vedomostí známe vhodné odchádzajúce skupiny X. Východiskovými materiálmi sú napríklad vhodné kyslé halogenidy so vzorcom (II) (X = Cl alebo Br). Inak sa reakcia uskutočňuje napríklad tak, ako je opísané v nasledujúcich príkladoch, alebo spôsobom, ktorý je sám osebe známy odborníkom v tejto oblasti (napríklad ako je opísané v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/12961).
N-oxidácia sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je tiež známy odborníkom v tejto oblasti, napríklad pomocou kyseliny m-chlórperoxybenzoovej v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote. Odborníkom v tejto oblasti sú na základe ich odborných vedomostí známe reakčné podmienky, ktoré sú konkrétne potrebné na uskutočnenie tohto procesu.
Izolácia a čistenie látok podľa tohto vynálezu sa uskutočňuje spôsobom, ktorý je sám osebe známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla za vákua a rekryštalizovaním získaného zvyšku z vhodného rozpúšťadla alebo jeho podrobením jednej z obvyklých metód čistenia, ako je napríklad kolónová chromatografía na vhodnom nosičovom materiáli.
Soli sa získavajú rozpustením voľnej látky vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform, alebo v alifatickom alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou (etanol, izopropanol), ktoré obsahuje požadovanú kyselinu alebo zásadu, alebo do ktorého sa požadovaná kyselina alebo zásada potom pridá. Soli sa získajú filtrovaním, opakovaným prezrážaním, zrážaním v prostredí nerozpúšťajúcom adičné soli alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu konvertovať alkalizáciou alebo okyslením na voľné látky, ktoré sa naopak môžu konvertovať na soli. Týmto spôsobom sa farmakologicky netolerovateľné soli môžu konvertovať na farmakologicky tolerovateľné soli.
Látky so vzorcom (II) sa môžu pripraviť podľa všeobecnej reakčnej schémy. Pomocou príkladu je opísaná príprava látok so vzorcom (II) v nasledujúcich príkladoch pod označením „východiskové látky“. Príprava ďalších látok so vzorcom (II) sa môže uskutočniť analogickým spôsobom.
Amíny R4-NH2 sú známe, alebo sa môžu pripraviť známym spôsobom.
Reakčná schéma
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález do väčších podrobností bez jeho obmedzenia.
Skratka LT označuje laboratórnu teplotu, h označuje hodinu(y), min. označuje minútu(y) a 1.1, označuje teplotu topenia.
Konečné produkty
1. N-3,5-Dichlór-4-pyridylamid kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylovej
0,22 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne) sa suspendovalo v 20 ml bezvodého THF a pridal sa po kvapkách za premiešavania roztok 0,5 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu v 5 ml absolútneho THF. Zmes sa premiešaval počas 30 min. a po kvapkách sa pridal roztok 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchloridu (pripraveného z 0,8 g kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylovej, pozri príklad Al) v 10 ml absolútneho THF. Po 10 min. sa vyliala na vodu, pH sa nastavilo na hodnotu 4 pomocou 2 mol/1 HC1, extrahovala sa 3-krát etylacetátom a spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a odfiltrovali sa. Olejovitý zvyšok, ktorý zostal po skoncentrovaní v rotačnej odparke sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (98 : 2). Chromatografícky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a kryštalizovali s použitím dietyléteru. Získalo sa 0,7 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 140 až 142 °C.
SK 281857 Β6
2. N-3,5-Dichlór-4-pyridylamid kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 '-cyklopentán-4-karboxylovej
Analogicky k príkladu 1, 0,55 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne) sa suspendovalo v 50 ml absolútneho THF, 1,5 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu v 20 ml absolútneho THF a 2,5 g 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karbonylchloridu poskytlo 1,4 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 168 až 170 °C (z dietyléteru).
3. N-3,5-Dichlór-4-pyridylamid kyseliny 7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej
Analogicky k príkladu 1, 0,15 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne) sa suspendovalo v 20 ml absolútneho THF, 0,41 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu v 10 ml absolútneho THF a roztok 7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-1 '-cyklopentán-4-karbonylchloridu (pripraveného z 0,7 g kyseliny 7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej, pozri príklad Cl) v 10 ml absolútneho THF poskytlo po chromatografii (silikagél, eluent: etylacetát/petroléter 4 : 6), 0,15 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 152 až 153 °C (z diizopropyléteru).
4. N-3,5-Dichlór-4-pyridylamid kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 '-cyklohexán-4-karboxylo vej
Analogicky k príkladu 1, 0,46 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne) sa suspendovalo v 20 ml absolútneho THF, 1,24 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu v 20 ml absolútneho THF a roztok 2,3-dihydro-7-metoxybenzofiirán2-spiro-ľ-cyklohexán-4-karbonylchloridu (pripraveného z 2 g kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklohexán-4-karboxylovej, pozri príklad Dl) v 20 ml absolútneho THF poskytlo 2,9 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1.169 až 170 °C.
5. N-3,5-Dichlór-4-pyridylamid kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 ’-(4'-oxycyklohexán)-4-karboxylovej
Analogicky k príkladu 1, 0,22 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne) sa suspendovalo v 40 ml absolútneho THF, 0,62 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu v 20 ml absolútneho THF a roztok 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán2-spiro-1 '-(4'-oxycyklohexán)-4-karbonylchloridu (pripraveného z 1 g kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofiirán-2-spiro-ľ-(4'-oxycyklohexán)-4-karboxylovej, pozri príklad El) v 10 ml absolútneho THF poskytlo 0,3 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 208 až 210 °C.
6. N-3,5-Dichlór-4-pyridylamid kyseliny 2,2-dietyl-7-metoxybenzofiirán-4-karboxylovej
Analogicky k príkladu 1, 0,3 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne) sa suspendovalo v 20 ml absolútneho THF, 0,8 g 4-amino-3,5-dichlórpyridínu v 10 ml absolútneho THF a roztok 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofuránkarbonylchloridu (pripraveného z 1,2 g kyseliny 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-4-karboxylovej, pozri príklad Fl) v 20 ml absolútneho THF poskytlo po chromatografii (silikagél, eluent: dichlórmetán/metanol 98 : 2), 0,9 g látky z názvu tohto príkladu s t . t. 171 až 172 °C.
7. 2,6-Dichlóranilid kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej
Roztok 0,65 g 2,6-dichlóranilínu a 0,7 ml trietylamínu v 20 ml dioxánu sa zahrial na 40 až 50 °C a potom sa po kvapkách pridal roztok 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karbonylchloridu (pripraveného z 1 g kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzoforán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej, pozri príklad Al) v 10 ml dioxánu. Zmes sa premiešavala počas 1 h pri 50 °C, potom sa vyliala na vodu a extrahovala sa etylacetátom. Organický extrakt sa sušil nad síranom sodným a skoncentroval sa, a zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter 4 : 6. Chromatograficky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a kryštalizovali s použitím diizopropyléteru. Získalo sa 0,2 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1.172 až 174 °C.
8. 2,6-Difluóranilid kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 ’-cyklopentán-4-karboxylovej
Analogicky k príkladu 7, 0,65 g 2,6-difluóranilínu, 0,9 ml trietylamínu a 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karbonylchloridu (pripravený z
1,5 g kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej, pozri príklad Al) poskytli
1,2 g látky z názvu tohto príkladu s 1.1. 142 až 145 °C (z diizopropyléteru).
Východiskové látky
Al: 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonylchlorid
0,8 g kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylovej sa zahrievalo do varu pod refluxom počas 1 hodiny v zmesi 50 ml absolútneho toluénu a 3 ml tionylchloridu. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo v rotačnej odparovačke a potom sa pridal ďalšie dva razy toluén (okolo 30 ml) a zmes sa znova skoncentrovala. Zvyšok sa sušil za vysokého vákua a použil sa v príklade 1 bez ďalšieho čistenia.
A2: kyselina 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylová
5,5 g metyl-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylátu sa premiešavalo pri 60 °C počas 2 h v zmesi 150 ml etanolu a 50 ml 2 mol/1 NaOH. Etanol sa oddestiloval, zvyšok sa vybral vodou a roztok sa upravil na pH 4 pomocou 2 mol/1 HC1. Produkt, ktorý sa takto vyzrážal sa odfiltroval pri odsávaní, premyl vodou a sušil. Získalo sa 4,7 g látka z názvu tohto odstavca s t. t. 147 až 149 °C.
A3: metyl-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karboxylát
15,6 g metyl-3-hydroxy-4-metoxy-2-(2-metyl-2-propenyl)benzoátu sa rozpustilo v 250 ml absolútneho dichlórmetánu a roztok sa opracoval s 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa premiešavala pri LT počas 12 h, potom sa opracovala vodou a pH 5 vodnej fázy sa nastavilo prídavkom 2 mol/1 NaOH. Po oddelení organickej fázy sa vodná fáza extrahovala ďalšie 2 razy etylacetátom. Spojené organické fázy sa skoncentrovali a olejovitý zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi
SK 281857 Β6 etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie produktu s Rf = 0,6 sa spojili a skoncentrovali. Získalo sa
6.6 g látky z názvu tohto odstavca s 1.1. 65 až 67 °C.
A4: metyl-3-hydroxy-4-metoxy-2-(2-metyl-2-propenyl)benzoát g metyl-4-metoxy-3-(2-metyl-2-propenyloxy)benzoátu sa rozpustilo v 60 ml chinolínu a zmes sa zahrievala na 180 až 190 °C počas 2 h. Po ochladení sa spracovala s etylacetátom a chinolín sa extrahoval pomocou 2 mol/1 HC1. Organická fáza sa premyla ďalšie 2 razy vodou a skoncentrovala sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a sušili sa za vysokého vákua. Získalo sa
15.6 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
A5: metyl-4-metoxy-3 -(2-metyl-2-propenyloxy)benzoát g metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu sa rozpustilo v 200 ml bezvodého DMF a potom sa pridalo 41 g rozomletého uhličitanu draselného a 14,7 ml 3-chlór-2-metylpropénu. Zmes sa premiešavala pri 60 °C počas 5 h. Po ochladení sa zrazenina odfiltrovala za odsávania, k filtrátu sa pridala voda a potom sa extrahoval 3-krát etylacetátom. Zvyšok, ktorý ostal po skoncentrovaní extraktov, sa kryštalizoval s použitím petroléteru. Získalo sa 21 g látky z názvu tohto odstavca s 1.1.62 až 63 °C.
B1: 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 '-cyklopentán-4-karbonylchloridu
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila analogicky s východiskovou látkou A1 z kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofiirán-2-spiro-1 ’-cyklopentán-4-karboxylovej v 50 ml absolútneho toluénu a 3 ml tionylchloridu a reagovala ďalej bez ďalšieho čistenia.
B2: Kyselina 2,3-dihydro-7-metoxybenzofiirán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej
2,6 g metyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylátu sa hydrolyzovalo analogicky s príkladom A2 v 50 ml etanolu a 10 ml 2 mol/1 NaOH. Získalo sa 2,3 g látky z názvu tohto odstavca s 1.1. 166 až 168 °C.
B3: metyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 '-cyklopentán-4-karboxylát
10,2 g metyl-2-cyklopenten-l-ylmetyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoát sa rozpustil v 500 ml bezvodého n-hexánu a opracoval sa s asi 5 g Amberlyst 15. Zmes sa premiešavala pri LT počas 3 dní, prefiltrovala a skoncentrovala sa. Zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6), chromatograficky čisté frakcie sa spojili a skoncentrovali a zvyšok sa sušil za vysokého vákua. Získalo sa 7,2 g látky z názvu tohto odstavca ako žltý olej.
B4: metyl-2-cyklopenten-1 -ylmetyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoát
12,7 g metyl-3-(2-metyléncyklopentyloxy)-4-metoxybenzoátu sa opracovalo s 50 ml chinolínu a zmes sa premiešavala pri 190 °C počas 1 h. Po ochladení sa opracovala s vodou, upravila na pH 3 použitím 2 mol/1 HC1 a extrahovala sa etylacetátom. Zvyšok, ktorý ostal po skoncentrovaní rozpúšťadla sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie sa spojili a skoncentrovali a sušili sa za vysokého vákua. Získalo sa 10,2 g látky z názvu tohto odstavca ako žltý olej.
B5: metyl-3 -(2-metyléncyklopentyloxy)-4-metoxybenzoát
28,5 g metyltrifenylfosfóniumbromidu sa suspendovalo pod dusíkom v 300 ml bezvodého THF a zmes sa ochladila na -40 °C. Potom sa za premiešavania po kvapkách pridalo 50 ml n-butyllítia (1,6 mol/1) v hexáne. Po premiešavaní pri -20 °C až -10 °C počas 30 min. sa po kvapkách pridal roztok 20 g metyl-4-metoxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoátu v 100 ml absolútneho THF. Zmes sa ponechala zahriať sa na LT a premiešaval sa počas ďalšej lh. Vylial sa na vodu a extrahoval sa etylacetátom. Olej, ktorý ostal skoncentrovaním organickej fázy sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a sušili sa za vysokého vákua. Získalo sa 12,7 g látky z názvu tohto odstavca ako bezfarebný olej.
B6: metyl-4-metoxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoát
23,8 g metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu sa rozpustilo v 200 ml bezvodého DMF a roztok sa opracoval s 35 g uhličitanu draselného (mletého) a 13 ml 2-chlórcyklopentanónu. Zmes sa premiešavala pri 60 °C počas 3 hodín, potom sa tuhá látka odfiltrovala za odsávania a filtrát sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a sušili sa za vysokého vákua. Získalo sa 24,3 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
Cl: 7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karbonylchlorid
Analogicky k príkladu Al, 0,7 g kyseliny 7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylovej reagovalo v zmesi 20 ml absolútneho toluénu a 2 ml tionylchloridu a reagovala bez ďalšieho čistenia.
C2: Kyselina 7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-1 '-cyklopentán-4-karboxylová
Analogicky k príkladu A2, 2,4 g etyl-7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylátu poskytlo 2 g látky z názvu tohto odstavca s 1.1. 143 až 145 C.
C3: etyl-7-difluórmetoxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-1 ’-cyklopentán-4-karboxy lát
2,7 g etyl-2,3-dihydro-7-hydroxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylátu sa rozpustilo v 70 ml dioxánu, pridali sa 3 ml roztoku 50 % hmotnostných NaOH a 0,1 g benzyltrimetylamóniumchloridu a potom sa prepúšťal do zmesi difluórchlórmetán za premiešavania pri 70 až 75 °C, kým sa reakcia neskončila (okolo lh). Po ochladení sa zmes vyliala na vodu a extrahovala sa 3-krát so 100 ml etylacetátu. Po sušení nad síranom sodným sa organická fáza skoncentrovala a zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter
SK 281857 Β6 (4 : 6). Chromatograflcky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a sušili sa za vysokého vákua. Získalo sa 2,4 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
C4: etyl-2,3-dihydro-7-hydroxybenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylát
4,1 g etyl-7-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofurán-2-spiro-ľ-cyklopentán-4-karboxylátu, 0,5 g Pd/C (10 % hmotnostných) a 20 ml cyklohexánu sa zahrievalo pod refluxom počas 4 h v 100 mi toluénu. Po ochladení sa zmes prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval do sucha. Získalo sa 2,7 g látky z názvu tohto odstavca ako bledohnedý olej.
C5: etyl-7-benzyloxy-2,3-dihydrobenzoíurán-2-spiro-1 '-cyklopentán-4-karboxylát g zmesi metyltrifenylfosfóniumbromid-amid sodný (FLUKA 69500) sa suspendovalo v 100 ml absolútneho THF pod N2 atmosférou a premiešavalo sa pri LT počas 0,5 h. Potom sa po kvapkách pridal roztok 7 g 4-benzyloxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoátu v 20 ml absolútneho THF v priebehu 30 minút. Zmes sa premiešavala pri LT počas 2 h, potom sa vyliala na vodu a extrahovala sa 3-krát so 100 ml etylacetátu. Po sušení nad síranom sodným sa organická fáza skoncentrovala do sucha. Olejovitý zvyšok sa premiešaval pri 190 °C počas 1,5 h na prešmyknutie. Po ochladení sa zmiešal so 100 ml toluénu, pridalo sa 10 g Amberlyst 15 (bezvodý) a zmes sa premiešavala pri 80 °C počas 3 h. Potom sa prefiltrovala a premyla metanolom a filtrát sa skoncentroval do sucha. Zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Frakcie, ktoré obsahovali hlavný produkt (Rf = 0,8) sa spojili, skoncentrovali a sušili sa za vysokého vákua. Získalo sa 4,1 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
C6: etyl-4-benzyloxy-3-(2-oxocyklopentyloxy)benzoát
Analogicky k príkladu B6, 34 g etyl-4-benzyloxy-3-hydroxybenzoátu, 35 g uhličitanu draselného a 15 ml 2-chlórcyklopentanónu poskytlo 36 g látky z názvu tohto odstavca ako bezfarebný olej.
Dl: 2,3 -dihydro-7-metoxybenzofúrán-2-spiro-1 '-cyklohexán-4-karbonylchlorid
Analogicky k príkladu Al, 2 g kyseliny 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 -cyklohexán-4-karboxylovej, reagovali s 5 ml tionylchloridu v 50 ml toluénu.
D2: Kyselina 2,3-dihydro-7-metoxybenzofúrán-2-spiro-ľ-cyklohexán-4-karboxylová
Analogicky k príkladu A2,10,3 g metyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofúrán-2-spiro-1 ’-cyklopentán-4-karboxylátu poskytlo 9 g látky z názvu tohto odstavca s t. t. 171 až 173 °C.
D3: metyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 ’-cyklopentán-4-karboxylát
Analogicky k príkladu B3,17 g metyl-2-cyklohexen-l-yl-metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu v 500 ml n-hexánu a 15 g Amberlyst 15 (4 h pri 60 °C) poskytlo 10,3 g látky z názvu tohto odstavca ako žltý olej.
D4: metyl-2-cyklohexen-1 -ylmetyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoát
Analogicky k príkladu B4, 21 g metyl-3-(2-metyléncyklohexyloxy)-4-metoxybenzoátu (reakcia 2h pri 190 °C) poskytlo 17 g látky z názvu tohto odstavca ako žltý olej.
D5: metyl-3-(2-metyléncyklohexyloxy)-4-metoxybenzoát
43,8 g metyltrifenylfosfóniumbromidu v 300 ml absolútneho dimetoxyetánu sa opracovalo po častiach pod dusíkom s 3,6 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne). Zmes sa premiešavala sa pri LT počas 1 h a potom sa pomaly po kvapkách pridal roztok 30 g metyl-4-metoxy-3-(2-oxocyklohexyloxy)benzoátu. Zmes sa premiešavala pri LT počas noci a potom sa spracovala analogicky k príkladu B5. Získalo sa 21 g látky z názvu tohto odstavca ako bezfarebný olej.
D6: metyl-4-metoxy-3-(2-oxocyklohexyloxy)benzoát
Analogicky k príkladu B6, 25 g mety 1-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu, 41 g uhličitanu draselného a 17,5 ml 2-chlór-cyklohexanónu v 200 ml DMF poskytlo 32,9 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
E1: 2,3-dihydro-7-metoxybenzofúrán-2-spiro-1 '-(4'-oxycyklohexán)-4-karbonylchlorid
Analogicky k príkladu Al, 1 g kyseliny 2,3-dihydro-7-mctoxybenzofúrán-2-spiro-1 '-(4'-oxycyklohexán)-4-karboxylovej reagoval v zmesi 50 ml toluénu a 5 ml tionylchloridu a ďalej sa spracoval bez ďalšieho čistenia.
E2: Kyselina 2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-ľ-(4'-oxycyklohexán)-4-karboxylová
Analogicky k príkladu A2, 1,3 g metyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-2-spiro-1 '-(4'-oxacyklohexán)-4-karboxylátu sa hydrolyzovalo v zmesi 50 ml metanolu a 10 ml 1 mol/1 hydroxidu sodného. Získal sa 1 g látky z názvu tohto odstavca s 1.1.194 až 196 °C.
E3: metyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofúrán-2-spiro-ľ-(4'-oxycyklohexán)-4-karboxylát
3,6 g metyl-4-metoxy-3-(4-metyléntetrahydropyran-3-yloxy)benzoátu sa rozpustilo v 50 ml chinolínu a roztok sa premiešaval pri 190 až 200 °C počas 1 h. Po ochladení sa vylial na vodu a pH zmesi sa upravilo na hodnotu 3 použitím 2 mol/1 HC1 a extrahovala sa 3 krát etylacetátom, po sušení nad síranom sodným sa organická fáza skoncentrovala za vákua a zvyšok (2,9 g) sa rozpustil v 150 ml n-hexánu. Roztok sa opracoval sa s 2,9 g Amberlyst 15 a prudko sa premiešaval pri 60 °C počas 4 h. Potom sa prefiltroval, filtrát sa skoncentroval za vákua a olejovitý zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograflcky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a sušili za vysokého vákua. Získalo sa 1,3 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
E4: metyl-4-metoxy-3-(4-metyléntetrahydropyran-3-yloxy)benzoát
18,2 g metyltrifenylfosfóniumbromidu sa suspendovalo v 200 ml dimetoxyetánu pod dusíkovou atmosférou a po
SK 281857 Β6 tom sa po častiach pridalo 1,5 g hydridu sodného (80 % hmotnostných v parafíne). Zmes sa premiešavala pri LT počas 3 h a potom sa v priebehu 30 min. po kvapkách pridal roztok 13 g metyl-4-metoxy-3-(4-oxotetrahydropyran3-yloxybenzoátu. Zmes sa premiešavala počas noci a potom sa vyliala na vodu a extrahovala sa 3-krát etylacetátom. Po sušení nad síranom sodným sa organická fáza skoncentrovala za vákua a zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie sa spojili, skoncentrovali a sušili za vysokého vákua. Získalo sa 3,6 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
E5: metyl-4-metoxy-3-(4-oxotetrahydropyran-3-yloxybenzoát
Analogicky k príkladu B6, 36,4 g metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu, 50 g uhličitanu draselného a 27 ml 3-chlórtetrahydropyran-4-ónu v 200 ml DMF poskytlo
11,5 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
F1: 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofiirán-karbonylchlorid
Analogicky k príkladu Al, 1,2 g kyseliny 2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofiirán-4-karboxylovej, reagovalo v zmesi 10 ml toluénu a 2 ml tionylchloridu.
F2; Kyselina 2,2-diefyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofúrán-4-karboxylová
1,5 g metyl-2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-4-karboxylátu sa hydrolyzovalo v zmesi 20 ml metanolu a 5 ml 2 mol/1 hydroxidu sodného analogicky k príkladu A2 a spracovalo sa. Získalo sa 1,2 g látky z názvu tohto odstavca s 1.1.152 až 154 °C.
F3: metyl-2,2-dietyl-2,3-dihydro-7-metoxybenzofurán-4-karboxylát g zmesi metyltrifenylfosfóniumbromid-amid sodný (FLUKA 69500) sa pridalo do 100 ml absolútneho THF pri asi 10 °C pod ochrannou atmosférou (dusík) a zmes sa zahriala na LT a premiešavala sa počas asi 30 min. Potom sa po kvapkách pridal roztok 5,3 g metyl-4-metoxy-3-(l-metyl-2-oxobutoxy)- benzoátu. Zmes sa premiešavala pri LT počas 1 h, potom sa vyliala na vodu a extrahoval sa 3-krát s asi 50 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a skoncentrovali sa, olejovitý zvyšok sa sušil za vysokého vákua. Olej, ktorý sa získal (3,8 g) sa premiešaval pri 190 až 200 °C počas 1 h, ochladil a rozpustil sa v 100 ml toluénu. Roztok sa opracoval s 5 g Amberlyst 15 a prudko sa premiešaval pri 80 °C počas noci. Potom sa Amberlyst odfiltroval, roztok sa skoncentroval a zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitim zmesi etylacetát/petroléter (4 : 6). Chromatograficky čisté frakcie sa spojili a skoncentrovali a zvyšok sa sušil sa za vysokého vákua. Získalo sa 1,5 g látky z názvu tohto odstavca ako bledožltý olej.
F4: metyl-4-metoxy-3-( 1 -metyl-2-oxobutoxy)benzoát
Analogicky k príkladu B6, 48,5 g mefyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu, 83 g uhličitanu draselného a 43,9 g 2-brómpentan-3-ónu v 200 ml DMF poskytlo 68 g látky z názvu tohto odstavca s t. t. 63 až 65 °C (premiešavame s petroléterom).
Komerčné využitie
Látky podľa tohto vynálezu majú užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne využiteľnými. Ako mhibítory cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy (PDE) (presne typu IV), sú z jednej strany vhodné ako bronchiálne terapeutiká (na liečenie nepriechodnosti dýchacích ciest v dôsledku ich roztiahnutia, ale tiež v dôsledku ich respiračnej frekvencie a pôsobením zosilnenia respiračného pudu), ale z druhej strany zvlášť na liečenie porúch, zvlášť zápalovej povahy, napríklad dýchacích ciest (profylaxia astmy) kože, čriev, očí a spojiviek, ktoré sú sprostredkované mediátormi, ako je napríklad histamín, PAF (faktor aktivujúci krvné doštičky), deriváty kyseliny arachovej, ako sú napríklad leukotriény a prostaglandíny, cytokíny interleukĺny IL-1 až IL-12, alfa-, beta- a gama-interferóny, faktor nekrotizujúci tumory (TNF) alebo bezkyslíkové radikály a proteázy. Látky podľa tohto vynálezu sa vyznačujú nízkou toxicitou, dobrou enterálnou absorpciou (vysoká biodostupnosť), širokým terapeutickým rozsahom a neprítomnosťou významných vedľajších účinkov.
V dôsledku ich PDE-inhibičných vlastností sa látky podľa tohto vynálezu môžu používať v humánnej a veterinárnej medicíne ako terapeutiká, je možné ich používať napríklad na liečenie a profylaxiu nasledujúcich chorôb: akútne a chronické (zvlášť zápalové a alergénmi vyvolané) poruchy dýchacích ciest rôzneho pôvodu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiálna astma); dermatózy (zvlášť proliferativnej, zápalovej a alergickej povahy), ako je napríklad psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktný ekzém, atopický ekzém, seboreieký ekzém, lichen simplex (lišaj), úpal, svrbenie v anogenitálnej oblasti, ložisková alopécia, hypertrofické jazvy, diskovitý lupus erythematosus, folikulová a rozšírená pyodermia, endogénne a exogénne akne, akne rozacea a iné proliferatívne, zápalové a alergické poruchy kože; poruchy založené na nadmernom uvoľňovaní TNF a leukotriénov, napríklad poruchy artritického typu (reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, oseoartritída a iné artritické stavy), poruchy imunitného systému (AIDS), typy šoku (septický šok, endotoxický šok, Gram-negatívna sepsa, syndróm toxického šoku a ARDS (adultný syndróm dychovej tiesne), a tiež generalizované zápaly v gastrointestinálnej oblasti (Crohnova choroba a vredová kolitída; poruchy, ktoré sú založené na alergických a/alebo chronických chybných imunologických reakciách v oblasti horných dýchacích ciest (hltan, nos) a pripojených oblastiach (prínosové dutiny, oči), ako napríklad alergická nádcha/zápal prínosových dutín, chronická nádcha/zápal prínosových dutín, alergický zápal spojiviek a tiež nosné polypy; ale tiež poruchy srdca, ktoré sa môžu liečiť pomocou PDE inhibítorov, ako napríklad srdcová nedostatočnosť, alebo poruchy, ktoré sa môžu liečiť v dôsledku spôsobenia relaxácie tkaniva pomocou PDE inhibítorov, ako napríklad sú koliky obličiek a močovodov v spojení s obličkovými kameňmi; alebo alternatívne poruchy CNS, ako napríklad depresia alebo arteriosklerotická demencia.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavcov vrátane ľudi, ktoré trpia niektorou z uvedených chorôb. Spôsob liečenia zahrnuje podávanie chorým cicavcom terapeuticky aktívne a farmakologicky tolerovateľné množstvo jednej alebo viacerých látok podľa tohto vynálezu.
Vynález sa ďalej týka látok podľa tohto vynálezu na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Vynález sa ďalej týka použitia látok podľa tohto vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
SK 281857 Β6
Vynález sa ďalej týka liekov na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb, ktoré obsahujú jednu alebo viaceré látky podľa tohto vynálezu.
Lieky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú samotné známe a sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Ako lieky sú látky podľa tohto vynálezu (= aktívne látky) použité buď samotné, alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, obsah aktívnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 % hmotnostných.
Odborníkom v tejto oblasti je na základe odborných vedomostí známe, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadované farmaceutické prípravky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých činidiel, masťových základov a iných vehikúl aktívnej látky, sa môžu použiť napríklad antioxidanty, disperzanty, emulzifikačné činidlá, konzervačné látky, solubilizačné látky alebo aktivátory permeácie.
Na liečenie porúch dýchacieho traktu sa látky podľa tohto vynálezu výhodne podávajú tiež inhaláciou. Na tento účel sa tieto látky podávajú buď priamo ako prášky (výhodne v mikronizovanej forme) alebo atomizáciou roztokov alebo suspenzií, ktoré ich obsahujú. Čo sa týka prípravkov a foriem podávania odkazujeme sa pre podrobnosti napríklad na Európsky patent 163 965.
Na liečenie dermatóz sa látky podľa tohto vynálezu podávajú zvlášť vo forme tých liekov, ktoré sú vhodné na topikálnu aplikáciu. Na výrobu liekov sa látky podľa tohto vynálezu (= aktívne látky) zmiešavajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a spracujú sa ďalej tak, aby poskytli vhodné farmaceutické prípravky. Vhodné farmaceutické prípravky, ktoré sa tu môžu uviesť, sú napríklad prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Lieky podľa tohto vynálezu sa pripravujú metódami, ktoré sú známe samotné. Dávkovanie aktívnych látok sa uskutočňuje v rozsahu hodnôt obvyklých pre PDE inhibítory. Tak pre topikálne aplikačné formy (ako je napríklad masť) na liečenie dermatóz, obsahujú aktívne látky v koncentrácii napríklad 0,1 až 99 % hmotnostných. Dávka pre podávanie inhaláciou je obvykle medzi 0,01 a 0,5 mg/kg. Obvyklá dávka v prípade systemickej terapie je medzi 0,05 a 2 mg/kg za deň.
Biologické výskumy
Vo výskume PDE IV inhibície na bunkovej úrovni je aktivácii zápalových buniek pripísaný zvláštny význam. Príkladom, ktorý sa môže uviesť je FMLP (N-formylmetionyl-leucyl-fenylalanín)-om indukovaná tvorba superoxidu neutrofilných granulocytov, ktorá sa môže merať ako luminolom zosilnená chemiluminiscencia. (Mc Phail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. V „Immunology Šerieš“ 57, 47 až 76,1992; ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, Inc., New York-Basle-Hong Kong)).
Látky, ktoré inhibujú chemiluminiscenciu a vylučovanie cytokínu a vylučovanie pro-zápalových mediátorov zápalových buniek, zvlášť neutrofilných a eozinofilných granulocytov, sú tie látky, ktoré inhibujú PDE IV. Tento izoenzým fosfodiesterázovej rodiny je zvlášť zastúpený v granulocytoch. Jeho inhibícia vedie ku zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie cyklického AMP a tak k inhibícii bunkovej aktivácie. PDE IV inhibícia látkami podľa tohto vynálezu je teda ústredným indikátorom potlačenia zápalových procesov (Giembycz M. A., Mohli by izoenzým-selektívne fosfodiesterázové inhibítory poskytnúť bronchodilatačnú terapiu redundantnú pri liečené bronchiálnej astmy?. Biochem. Pharmacol. 43, 2041 až 2051 (1992); Torphy T. J. a spol., Fosfodiesterázové inhibítory; nové možnosti na liečenie astmy. Thorax 46, 512 až 523, (1991); Schudt C. a spol., Zardaverine: inhibítor cyklického AMP PDE II/TV. V „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 až 402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a spol., Vplyv selektívnych fosfodiesterázových inhibítorov na fiinkcie ľudských neutrofílov a hladiny c-AMP a Ca,. Naunyn-Schmiedebergs Árch. Pharmacol. 344, 682 až 690, (1991); Nielson C. P. a spol., Účinky selektívnych fosfodiesterázových inhibítorov na polymorfonukleáme leukocytový respiračný záchvat. J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801 až 808 (1990); Scade a spol., Špecifický typ III a IV fosfodiesterázového inhibítora Zardaverine, ktorý potláča tvorbu faktora nekrotizujúceho tumory makrofágmi. European Joumal of Pharmacology 230,9 až 14, (1993)).
1. Inhibícia PDE IV aktivity
Metodika
Test aktivity sa uskutočňoval podľa metódy opísanej Bauerom a Schwabeom, ktorá bola prispôsobená pre mikrotitrové platne (Naunyn-Schmicdebergs Árch. Pharmacol. 311, 193 až 198, (1980)). V prvom kroku prebieha PDE reakcia. V druhom kroku sa vytvorený 5'-nukleotid štiepi na nenabitý nukleozid pomocou 5-nukleotidázy z hadieho jedu Ophiophagus hannah (kráľovská kobra). V treťom kroku sa nukleozid separuje od ostávajúceho nabitého substrátu na kolóne s vymieňačom iónov. Kolóna sa vymyje pomocou 2 ml 30 mmol/1 mravčanu amónneho (pH 6,0) priamo do minivioliek, do ktorých sa dodatočne pridá 2 ml kvapalného scintilátora na meranie rádioaktivity.
Inhibičné hodnoty určené pre látky podľa tohto vynálezu možno vidieť v nasledujúcej tabuľke A, v ktorej čísla látok zodpovedajú číslam z príkladov.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzamidy všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 je l-6C-alkoxyl, 3-7C-cykloalkoxyl, 3-7C-cykloalkylmetoxyskupina, benzyloxyskupina alebo úplne alebo čiastočne fluórom substituovaný l-4C-alkoxyl,
    R2je l-4C-alkyl,
    R3 je vodík alebo l-4C-alkyl, alebo
    R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, podľa požiadavky prerušený kyslíkovým atómom,
    R4 je fenyl, pyridyl, R41-, R42- a R43-substituovaný fenyl alebo R44-, R45-, R46- alebo R47-substituovaný pyridyl, kde
    R41 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, karboxyl, trifluórmetyl, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkylkarbonyloxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-l-4C-alkylaminoskupina alebo 1 -4C-alkylkarbonyl-aminoskupina,
    R42 je vodík, hydroxyl, halogén, aminoskupina, trifluórmetyl, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
    R43 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
    R44 je hydroxyl, halogén, kyanoskupina, karboxyl, 1-4C-alkyl, l-4C-alkoxyl, l-4C-alkoxykarbonyl alebo aminoskupina,
    R45 je vodík, halogén, aminoskupina alebo l-4C-alkyl,
    R46 je vodík alebo halogén, a
    R47 je vodík alebo halogén, soli tejto látky a N-oxidy pyridínov a ich soli.
  2. 2. Benzamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým,že
    R1 je l-4C-alkoxyl, 3-5C-cykloalkoxyl, 3-5C-cykloalkylmetoxyskupina, alebo úplne alebo čiastočne fluórom substituovaný l-4C-alkoxyl,
    R2 je l-4C-alkyl, a
    R3 je vodík alebo 1 -4C-alkyl, alebo
    R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofúránový alebo tetrahydropyránový kruh,
    R4 je fenyl, pyridyl, R41-, R42- a R43-substituovaný fenyl alebo R44-, R45-, R46- alebo R47-substituovaný pyridyl, kde
    R41 je halogén, kyanoskupina, karboxyl, l-4C-alkyl, 1-4C-alkoxyl alebo l-4C-alkoxykarbonyl,
    R42 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl,
    R43 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxyl, R44 je halogén alebo l-4C-alkyl,
    R45 je vodík alebo halogén,
    R46 je vodík alebo halogén, a
    R47 je vodík alebo halogén, soli tejto látky a N-oxidy pyridínov a ich soli.
  3. 3. Benzamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že
    R1 je l-4C-alkoxyl, 3-5C-cykloalkoxyl, 3-5C-cykloalkylmetoxyskupina, alebo úplne alebo čiastočne fluórom substituovaný l-4C-alkoxyl,
    R2 je l-4C-alkyl, a
    R3 je vodík alebo l-4C-alkyl, alebo
    R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofúránový alebo tetrahydropyránový kruh,
    R4 je 2-brómfenyl, 2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 4-kyano-2-fluórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 2-chlór-6-metylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 2-chlórpyrid-3-yl, 3,5-dibrómpyrid-2-yl, 3,5-dibrómpyrid-4-yl, 2-chlórfenyl, 2,3,5,6-tetrachlórpyrid-4-yl, 3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl, 3,5-dichlór-2,6-difluórpyrid-4-yl alebo 2,6-dichlórpyrid-3-yl, soli tejto látky a N-oxidy pyridínov a ich soli.
  4. 4. Benzamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že
    R1 je metoxy, etoxy, cyklopropylmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy alebo 2,2,2-trifluóretoxy-skupina,
    R2 je metyl alebo etyl, a
    R3 je vodík alebo metyl, alebo
    R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofúránový alebo tetrahydropyránový kruh,
    R4 je 2-brómfenyl, 2,6-dichlór-4-etoxykarbonylfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 4-kyano-2-fluórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl, 2-chlór-6-metylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl,
    3.5- dichlórpyrid-4-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 2-chlórpyrid-3-yl,
    3.5- dibrómpyrid-2-yl, 3,5-difluórpyrid-4-yl, 2-chlórfenyl, 2,3,5,6-tetrafluórpyrid-4-yl, 3-chlór-2,5,6-trifluórpyrid-4-yl, 3,5-dichlór-2,6-difluórpyrid-4-yl alebo 2,6-dichlórpyrid-3-yl, soli tejto látky a N-oxidy pyridínov a ich soli.
  5. 5. Benzamidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že
    R1 je metoxy, etoxy, cyklopropylmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy alebo 2,2,2-trifluóretoxy-skupina,
    R2 je metyl alebo etyl, a
    R3 je vodík alebo metyl, alebo
    R2 a R3 spolu vrátane dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, sú cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofúránový alebo tetrahydropyránový kruh,
    R4 je 3,5-dichlórpyrid-4-yl, 2,6-difluórfenyl alebo 2,6-dichlórfenyl, soli tejto látky a N-oxidy pyridínov a ich soli.
  6. 6. Spôsob prípravy benzamidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a ich solí a tiež N-oxidov pyridínov a ich solí, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reagovanie látok so vzorcom (II) (II), v ktorom Rl, R2 a R3 majú významy naznačené a X je vhodná odchádzajúca skupina, s aminmi R4-NH2, a ak sa to požaduje, potom konvertovanie získanej látky so vzorcom (I) na jej soli a/alebo konvertovanie získaných pyridínov na N-oxidy, a ak sa to požaduje, potom na soli, alebo ak sa to požaduje, potom konvertovanie získaných soli látok so vzorcom I na voľné látky.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok obsahujúci jeden alebo viaceré benzamidy podľa nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo vehikulami.
  8. 8. Benzamidy podľa nároku 1 na použitie pri liečení chorôb.
  9. 9. Použitie benzamidov podľa nároku 1 na výrobu liekov na liečenie porúch dýchacích ciest.
  10. 10. Použitie benzamidov podľa nároku 1 na výrobu liekov na liečenie dermatóz.
SK2-97A 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurány, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281857B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH232394 1994-07-22
PCT/EP1995/002841 WO1996003399A1 (de) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK297A3 SK297A3 (en) 1997-08-06
SK281857B6 true SK281857B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=4231132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2-97A SK281857B6 (sk) 1994-07-22 1995-07-19 Dihydrobenzofurány, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6121274A (sk)
EP (1) EP0772610B9 (sk)
JP (1) JP4146894B2 (sk)
KR (1) KR100381584B1 (sk)
CN (1) CN1068879C (sk)
AT (1) ATE196765T1 (sk)
AU (1) AU702346B2 (sk)
CZ (1) CZ291758B6 (sk)
DE (1) DE59508773D1 (sk)
DK (1) DK0772610T3 (sk)
ES (1) ES2152414T3 (sk)
FI (1) FI970246A0 (sk)
GR (1) GR3034991T3 (sk)
HU (1) HU221504B (sk)
MX (1) MX9700557A (sk)
NO (1) NO311221B1 (sk)
NZ (1) NZ290420A (sk)
PL (1) PL185683B1 (sk)
PT (1) PT772610E (sk)
RU (1) RU2138498C1 (sk)
SK (1) SK281857B6 (sk)
WO (1) WO1996003399A1 (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514996B2 (en) 1995-05-19 2003-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of benzofuran or benzodioxole
DK0771794T3 (da) * 1995-05-19 2006-09-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk Oxygenholdige heterocykliske forbindelser
JP2000501411A (ja) * 1995-12-05 2000-02-08 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド
ATE228131T1 (de) * 1996-05-15 2002-12-15 Altana Pharma Ag Imidazopyridine
IL126558A (en) * 1996-05-20 2002-07-25 Darwin Discovery Ltd Benzofuran carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
DE19628621A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
DE19628622A1 (de) * 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DE69717827T2 (de) * 1996-08-19 2003-09-04 Altana Pharma Ag Benzofuran-4-carboxamide
AU5652698A (en) * 1996-11-12 1998-06-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
EP0941221B1 (en) * 1996-11-20 2003-02-26 ALTANA Pharma AG Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors
AU753576B2 (en) * 1997-12-15 2002-10-24 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofurans
GB2333041A (en) * 1998-01-13 1999-07-14 Johnson & Johnson Medical Ltd Wound Composition
EE04641B1 (et) * 1998-05-05 2006-06-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Bensimidasoolid ja bensoksasoolid, nende kasutamine hingamisteede ja dermatooside raviks ette nähtud ravimite valmistamiseks ning neid sisaldav ravim
SI1086096T1 (en) 1998-06-10 2003-12-31 Altana Pharma Ag Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
GB0003257D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
CN1646118A (zh) * 2002-03-29 2005-07-27 中外制药株式会社 预防或治疗呼吸系统疾病的药物组合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JPWO2007052794A1 (ja) * 2005-11-04 2009-04-30 日本曹達株式会社 オルト置換アニリン誘導体及び抗酸化薬
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
ES2374337T3 (es) 2007-05-16 2012-02-15 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona como inhibidores de pde4.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
NZ591366A (en) 2008-09-11 2012-05-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
KR101295937B1 (ko) * 2009-03-11 2013-08-14 화이자 인코포레이티드 글루코카이네이즈 억제제로서 사용되는 벤조푸라닐 유도체
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
CN103429581B (zh) * 2012-01-12 2015-08-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
TW202400564A (zh) 2015-06-05 2024-01-01 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2114114C (en) * 1992-06-15 2005-05-03 Nigel Robert Arnold Beeley Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ290420A (en) 1999-01-28
DK0772610T3 (da) 2001-01-29
ATE196765T1 (de) 2000-10-15
PT772610E (pt) 2001-03-30
NO970092D0 (no) 1997-01-09
DE59508773D1 (de) 2000-11-09
HU9700022D0 (en) 1997-02-28
SK297A3 (en) 1997-08-06
EP0772610A1 (de) 1997-05-14
HUT77925A (hu) 1998-11-30
ES2152414T3 (es) 2001-02-01
JPH10503484A (ja) 1998-03-31
GR3034991T3 (en) 2001-03-30
NO311221B1 (no) 2001-10-29
AU3115395A (en) 1996-02-22
MX9700557A (es) 1997-12-31
RU2138498C1 (ru) 1999-09-27
PL185683B1 (pl) 2003-07-31
FI970246A (fi) 1997-01-21
NO970092L (no) 1997-01-09
CZ18897A3 (en) 1997-09-17
PL318297A1 (en) 1997-06-09
CN1159804A (zh) 1997-09-17
EP0772610B9 (de) 2001-07-25
WO1996003399A1 (de) 1996-02-08
EP0772610B1 (de) 2000-10-04
KR100381584B1 (ko) 2003-08-21
FI970246A0 (fi) 1997-01-21
CZ291758B6 (cs) 2003-05-14
US6121274A (en) 2000-09-19
HU221504B (en) 2002-10-28
AU702346B2 (en) 1999-02-18
CN1068879C (zh) 2001-07-25
JP4146894B2 (ja) 2008-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281857B6 (sk) Dihydrobenzofurány, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US5712298A (en) Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
EP0923568B9 (en) Novel benzofuran-4-carboxamides
JP4141501B2 (ja) 新規の６位置換フェナントリジン
US6080782A (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
JPH11505236A (ja) フェニルジヒドロベンゾフラン
AU757198B2 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2195663C (en) Dihydrobenzofuranes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100719