KR20240007144A - 중수소화 dhodh 억제제 - Google Patents

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크리스티안 게게
헬라 콜호프
안드레아스 뮐러
다니엘 비트
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이뮤닉 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 중수소화 화합물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00219

Description

중수소화 DHODH 억제제
본 개시내용은 신규 중수소화 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH) 억제제, 그를 포함하는 제약 제제, 그의 제조 방법, 및 DHODH의 억제가 바람직한 다양한 질환을 치료하기 위한, 단독으로의 또는 1종 이상의 추가의 작용제와 조합된 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<발명의 배경>
비도플루디무스 칼슘 (IMU-838)은 재발-완화형 다발성 경화증 (rrMS)을 포함한 여러 만성 염증성 질환의 치료를 위해 개발되고 있는 선택적이고 강력한 2세대 디히드로오로테이트 데히드로게나제 (DHODH) 경구 면역조정제이다.
Figure pct00001
소분자 선택적 면역 조정제인 비도플루디무스 칼슘의 작용 메카니즘은 효소 DHODH를 차단함으로써 활성화된 면역 T- 및 B-세포의 세포내 대사를 억제하는 것이다. DHODH 효소의 억제는 대사적으로 활성화된 림프구의 대사성 스트레스를 유발하여 염증유발 시토카인의 감소 및 후속적으로 활성화된 면역 세포의 아폽토시스를 유발한다. DHODH 효소 활성의 차단은 대사적으로 활성화된 면역 세포, 악성 세포 및 바이러스-감염된 세포에 대해 선택적 효과를 갖는다. 그러므로, DHODH 억제는 따라서 다른 세포에서는 일반적 항증식 효과를 유도하지 않아야 한다. 호중구감소증, 탈모증 및 설사와 같은 오프-타겟 효과에 의해 유발된 바람직하지 않은 부작용 프로파일로부터 목적하는 면역조정 효과를 분리하기 위해 제2-세대 DHODH 억제제로서의 IMU-838이 개발되고 있다. DHODH 억제제 예컨대 IMU-838의 추가의 이익은 그의 직접적인 항바이러스 효과이다. 면역억제 약물로의 장기간 치료 동안, 잠복 바이러스의 재활성화가 관찰된 바 있다. 이는 심각한 감염, 예컨대 치명적인 결과를 가질 수 있는 진행성 다초점성 백질뇌병증으로 이어질 수 있다.
PP-001은 현재 임상 시험 중인 포도막염, 당뇨병성 황반 부종 및 망막 정맥 폐쇄와 같은 망막 질환의 치료를 위한 동일한 구조적 부류 내의 또 다른 DHODH 억제제이다. 동물 모델에서 안구 건조 질환 및 바이러스성 결막염을 치료하는 높은 유효성이 이미 입증되었다.
신규 DHODH 억제제를 개발할 필요가 있다. 특히, 개선된 약동학적 특성을 갖는 DHODH 억제제를 개발할 필요가 있다. 공유 C-H 결합은 다른 점에서는 동일한 C-D 결합보다 약한데, 이는 동역학적 동위원소 효과에 기인한다. C-H 결합의 파괴는 약물 대사의 공통 특색이고, 유사한 C-D 결합의 파괴는 보다 어려울 수 있으므로 대사 속도를 감소시킨다. 소분자에서 H의 D로의 대체는 대사의 유의한 감소를 유도하여 약물의 생물학적 효과의 유익한 변화를 유도할 수 있다. 대체는 또한 독성 대사물의 형성을 감소시킴으로써 독성을 저하시키는 효과를 가질 수 있다 (문헌 [J. Med. Chem. 2019;62:5276]). 중수소화 유사체는 유익한 작용 메카니즘을 공유하지만, 비-중수소화 매칭된 쌍과 비교하여 보다 느리게 대사되고 환자 사이에서 보다 적은 가변성을 가질 것으로 예상된다. 일반적으로, 차별화된 약동학적 프로파일은 잠재적으로 효능 개선, 덜 빈번한 투여, 내약성 개선, 약물 대사에서의 환자간 가변성 감소 및 약물-약물 상호작용 감소를 가능하게 할 수 있는 것으로 여겨진다.
<선행 기술>
화학식 (I)의 비-중수소화 화합물은 WO2004/056746, WO2004/056747, WO2004/056797, WO2010/052027, WO2010/128050, WO2012/001148, WO2012/001151, WO2015/169944, WO2015/154820, WO2019/170848, WO2019/101888, WO2019/175396, 뿐만 아니라 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004;14:55, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006;16:267 and J. Med. Chem. 2006;49:1239]에 기재되어 있다. 화학식 (I)의 중수소화 화합물은 아직 기재되지 않았다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 실시예 9가 뉴클레오시드 유사체 EIDD-1931 (CAS: 3258-02-4)과 조합된 실험의 대표적인 결과를 도시한다. 데이터는 상이한 용량에서의 SARS-CoV-2에 대한 상승작용적 항바이러스 효과를 나타낸다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
고리 A, 고리 B, 고리 C, X, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
단, A, B, C, R2 및/또는 X에서의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체되고, 단, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%이다.
본 발명의 화합물은 공지된 DHODH 억제제와 비교하여 유사하거나 또는 보다 우수한 DHODH 억제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 수소의 중수소로의 대체로 인해 의약으로서 사용되는 경우에 유리한 안정성 또는 약동학적 프로파일을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)에 따른 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 DHODH에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택된 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 질환, 장애 또는 치료 적응증은 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택된다.
비도플루디무스로도 공지된 화합물 2-((3-플루오로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산은 경구로 투여되는 DHODH 억제제이다. 비도플루디무스의 칼슘 염은 IMU-838로 공지되어 있다. IMU-838은 현재 rrMS, 궤양성 결장염, 원발성 경화성 담관염 및 COVID-19의 치료를 위한 2상 임상 시험에 있다.
PP-001로도 공지된 화합물 3-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)티오펜-2-카르복실산은 국소 투여된 DHODH 억제제이다. PP-001은 현재 각결막염 및 비-감염성 포도막염의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.
비도플루디무스, IMU-838 및 PP-001은 일반적으로 여러 임상 시험에서 내약성이 우수하였다. 비도플루디무스, IMU-838 및 PP-001의 잠재적 유익한 활성에도 불구하고, 개선된 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성을 갖는, 상기 언급된 질환 및 상태를 치료하기 위한 신규 화합물에 대한 계속적인 필요가 존재한다. 개선된 DMPK 특성은 화합물의 안전성 프로파일, 효능 및 내약성에서 긍정적인 변화를 유도하는 잠재력을 갖는다.
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 언급할 것이며, 그의 예는 첨부된 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명이 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 이들은 본 발명을 이들 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 포함된 참조 문헌, 특허 또는 유사 자료 중 하나 이상이, 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 우선적이다.
DHODH 억제제의 목적하는 특성은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 구조적 패턴을 따르는 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 사용하여 얻어질 수 있다:
Figure pct00003
여기서
A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR27, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR29)mR27, C0-6-알킬렌-NR27S(=O)x(=NR29)yR27, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-NR27 S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-CO2R27, C0-6-알킬렌-O-COR27, C0-6-알킬렌-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-COR27, C0-6-알킬렌-NR27-CONR27R28, C0-6-알킬렌-O-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-CO2R27, C0-6-알킬렌-NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고,
고리 B 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
고리 C 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
X 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R1은 H 및 D로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R2 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R27, R28, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
또는 R27 및 R28, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고;
여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R29, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R29 및/또는 R33 및/또는 R43 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합은 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
단, A, B, C, R2, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R41, R42, R43 및/또는 X 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체되고;
단, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물, 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고, 여기서
R1은 H이고, R2는 H이다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지고, 여기서
Figure pct00004
은
Figure pct00005
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 유사한 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지고, 여기서
-NR2B는
Figure pct00006
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 유사한 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지고, 여기서
C는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고,
여기서 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 비치환되거나 또는 D 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
X는 D, F, Cl, -CN, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지고, 여기서
Figure pct00007
은
Figure pct00008
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지고, 여기서
Figure pct00009
은
Figure pct00010
로부터 선택된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어지고, 여기서
R1은 H이고, R2는 H이고;
Figure pct00011
은
Figure pct00012
로부터 선택되고;
-NR2B는
Figure pct00013
로부터 선택되고;
Figure pct00014
은
Figure pct00015
로부터 선택된다.
가장 특정한 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증으로부터 선택된 DHODH 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 항바이러스제, 항염증제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, DHODH 억제제의 목적하는 특성은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 구조적 패턴을 따르는 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 사용하여 얻어질 수 있다:
Figure pct00018
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 H, D, OH, OD, S(=O)yR11 및 OR11로부터 선택되고;
R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬, C3-4-시클로알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고;
y는 0 내지 2이고;
Figure pct00019
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
단, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X 및/또는 A 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D, F 및 Cl로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D 및 F로부터 선택되고;
X는 H, D, OH, OD 및 OR11로부터 선택되고;
R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고;
Figure pct00020
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00021
로부터 선택되고;
단, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및/또는 A 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서
R3은 F이고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D 및 F로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
X는 OH, OD 및 OR11로부터 선택되고;
R11은 CH3, CD3, CHF2, CDF2 및 CF3으로부터 선택되고;
Figure pct00022
은
Figure pct00023
이고;
R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
단, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R21, R22, R23, R24, R25 및/또는 R26 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서
R4, R5 및 R6은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
X는 OR11이고;
R11은 CH3 및 CD3으로부터 선택되고;
단, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R21, R22, R23, R24, R25 및/또는 R26 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
임의의 상기 또는 하기 실시양태와 조합된 보다 특정한 실시양태에서, R11은 CD3이다.
보다 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00024
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
가장 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00025
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
유사한 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D, F 및 Cl로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D 및 F로부터 선택되고;
X는 OR11이고;
R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고;
Figure pct00026
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00027
이고;
단, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및/또는 A 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
유사한 가장 특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00028
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증으로부터 선택된 DHODH 매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 항염증제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 항목에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
1. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염:
Figure pct00029
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 H, D, OH, OD, S(=O)yR11 및 OR11로부터 선택되고;
R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬, C3-4-시클로알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고;
y는 0 내지 2이고;
Figure pct00030
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
단, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X 및/또는 A 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
2. 항목 1에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D, F 및 Cl로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D 및 F로부터 선택되고;
X는 H, D, OH, OD 및 OR11로부터 선택되고;
R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고;
Figure pct00031
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00032
로부터 선택되고;
단, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및/또는 A 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된 것인
화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
3. 항목 2에 있어서,
R3은 F이고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D 및 F로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
X는 OH, OD 및 OR11로부터 선택되고;
R11은 CH3, CD3, CHF2, CDF2 및 CF3으로부터 선택되고;
Figure pct00033
은
Figure pct00034
이고;
R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
단, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R21, R22, R23, R24, R25 및/또는 R26 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된 것인
화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
4. 항목 3에 있어서,
R4, R5 및 R6은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
X는 OR11이고;
R11은 CH3 및 CD3으로부터 선택되고;
단, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R21, R22, R23, R24, R25 및/또는 R26 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된 것인
화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, R11이 CD3인 화합물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서,
Figure pct00035
로부터 선택된 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
7. 항목 1 또는 2에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, D, F 및 Cl로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, D 및 F로부터 선택되고;
X는 OR11이고;
R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고;
Figure pct00036
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00037
이고;
단, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및/또는 A 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된 것인
화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서,
Figure pct00038
인 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
11. 항목 10에 있어서, 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태가 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
12. 항목 11에 있어서, 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
13. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
14. 항목 13에 있어서, 항염증제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
15. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염:
Figure pct00039
여기서
A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR27, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR29)mR27, C0-6-알킬렌-NR27S(=O)x(=NR29)yR27, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-NR27 S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-CO2R27, C0-6-알킬렌-O-COR27, C0-6-알킬렌-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-COR27, C0-6-알킬렌-NR27-CONR27R28, C0-6-알킬렌-O-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-CO2R27, C0-6-알킬렌-NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고,
고리 B 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
고리 C 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
X 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R1은 H 및 D로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R2 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R27, R28, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
또는 R27 및 R28, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고;
여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
R29, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
R29 및/또는 R33 및/또는 R43 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합은 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
단, A, B, C, R2, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R41, R42, R43 및/또는 X 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체되고;
단, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%이다.
16. 항목 15에 있어서,
R1은 H이고, R2는 H인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
17. 항목 15 또는 16에 있어서,
Figure pct00040
은
Figure pct00041
로부터 선택된 것인
화학식 (I)의 화합물.
18. 항목 15 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서,
-NR2B는
Figure pct00042
로부터 선택된 것인
화학식 (I)의 화합물.
19. 항목 15 내지 18 중 어느 한 항목에 있어서,
C는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고,
여기서 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 비치환되거나 또는 D 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
X는 D, F, Cl, -CN, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 것인
화학식 (I)의 화합물.
20. 항목 15 내지 19 중 어느 한 항목에 있어서,
Figure pct00043
은
Figure pct00044
로부터 선택된 것인
화학식 (I)의 화합물.
21. 항목 15 내지 20 중 어느 한 항목에 있어서,
Figure pct00045
은
Figure pct00046
로부터 선택된 것인
화학식 (I)의 화합물.
22. 항목 15 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서,
R1은 H이고, R2는 H이고;
Figure pct00047
은
Figure pct00048
로부터 선택되고;
-NR2B는
Figure pct00049
로부터 선택되고;
Figure pct00050
은
Figure pct00051
로부터 선택된 것인
화학식 (I)의 화합물.
23. 항목 15 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서,
Figure pct00052
Figure pct00053
로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
24. 항목 15 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
25. 항목 15 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
26. 항목 25에 있어서, 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태가 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
27. 항목 26에 있어서, 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
28. 항목 15 내지 23 중 어느 한 항목에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
29. 항목 28에 있어서, 항바이러스제, 항염증제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
30. 항목 29에 있어서, 추가의 치료제 몰누피라비르를 추가로 포함하는 제약 조성물.
특정한 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같이, R1 및 R2 중 어느 하나가 중수소인 경우에, 중수소로서 지정된 R1 및 R2 각각에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이고; R3, R4, R5 및 R6 중 어느 하나가 중수소인 경우에, 중수소로서 지정된 R3, R4, R5 및 R6 각각에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이고; R7, R8, R9 및 R10 중 어느 하나가 중수소인 경우에, R7, R8, R9 및 R10 각각에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이고; R11에서의 임의의 잔기가 1개 이상의 중수소를 함유하는 경우에, R11에서의 각각의 위치에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이고; 고리 A에서의 임의의 잔기가 1개 이상의 중수소를 함유하는 경우에, 고리 A에서의 각각의 위치에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이고; R21, R22, R23, R24, R25 및 R26 중 어느 하나가 중수소인 경우에, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26 각각에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%, 적어도 75%, 적어도 82.5%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이다.
구체적으로 중수소화된 화합물의 정량 분석은 다수의 통상적인 방법, 예컨대 질량 분광분석법 (피크 면적)에 의해, 또는 화합물 내 내부 표준으로부터의 신호 또는 다른 비-중수소화 1H 신호와 비교하여 특정 중수소화 부위의 나머지 잔류 1H-NMR 신호를 정량화함으로써 달성될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 52.5%이다. 보다 특히, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 90%이다. 보다 더 특히, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 95%이다. 가장 특히, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입의 수준은 적어도 98%이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 사용된 고리 A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐을 나타내고, 상기 고리 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, 고리 A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된, 비치환된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐을 나타낸다. 보다 특히, 고리
Figure pct00054
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00055
을 나타낸다.
보다 특히, 고리 A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00056
을 나타낸다. 보다 더 특히, 고리 A는
Figure pct00057
을 나타내고, 여기서 R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다. 가장 특히, 고리 A는
Figure pct00058
을 나타내고, 여기서 R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 H이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 사용된 고리 A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐을 나타내고, 상기 고리 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, 고리 A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 플루오로 또는 중수소로 대체된, 비치환된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐을 나타낸다. 보다 특히, 고리
Figure pct00059
은
Figure pct00060
을 나타낸다. 가장 특히, 고리 A는
Figure pct00061
을 나타낸다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R1은 H 및 D 또는 산 모이어티의 전구약물로부터 독립적으로 선택된다. 보다 특히, R1은 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 R2 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R2는 H, D 또는 메틸이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다. 보다 특히, R2는 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R1은 H이고, R2는 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R3은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R3은 H, D, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, CD3, OCH3, OCD3, OCHF2 및 OCF3으로부터 선택된다. 보다 특히, R3은 H, D, F 및 Cl로부터 선택된다. 가장 특히, R3은 F이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R4는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R4는 H, D, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, CD3, OCH3, OCD3, OCHF2 및 OCF3으로부터 선택된다. 보다 특히, R4는 H, D 및 F로부터 선택된다. 가장 특히, R4는 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R5는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R5는 H, D, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, CD3, OCH3, OCD3, OCHF2 및 OCF3으로부터 선택된다. 보다 특히, R5는 H, D 및 F로부터 선택된다. 가장 특히, R5는 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R6은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R6은 H, D, F, Cl, CH3, CHF2, CF3, CD3, OCH3, OCD3, OCHF2 및 OCF3으로부터 선택된다. 보다 특히, R5는 H, D 및 F로부터 선택된다. 가장 특히, R6은 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00062
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00063
로부터 선택된다.
보다 특히,
Figure pct00064
은
Figure pct00065
로부터 선택된다. 가장 특히,
Figure pct00066
은
Figure pct00067
이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 고리 B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR27, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR29)mR27, C0-6-알킬렌-NR27S(=O)x(=NR29)yR27, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-NR27 S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-CO2R27, C0-6-알킬렌-O-COR27, C0-6-알킬렌-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-COR27, C0-6-알킬렌-NR27-CONR27R28, C0-6-알킬렌-O-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-CO2R27, C0-6-알킬렌-NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고, 고리 B 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, -NR2B는
1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00068
로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, -NR2B는
Figure pct00069
로부터 선택된다.
본 발명의 보다 더 특정한 실시양태에서, -NR2B는
Figure pct00070
로부터 선택된다.
본 발명의 가장 특정한 실시양태에서, -NR2B는
Figure pct00071
로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R7은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R7은 H 및 D로부터 선택된다. 가장 특히, R7은 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R8는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R8은 H 및 D로부터 선택된다. 가장 특히, R8은 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R9는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R9는 H 및 D로부터 선택된다. 가장 특히, R9는 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R10은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다. 보다 특히, R10은 H 및 D로부터 선택된다. 가장 특히, R10은 H이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00072
은 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된
Figure pct00073
이다. 보다 특히,
Figure pct00074
은
Figure pct00075
로부터 선택된다. 가장 특히,
Figure pct00076
은 이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, X는 H, D, OH, OD, S(=O)yR11 및 OR11로부터 선택된다. 보다 특히, X는 OH 및 OR11로부터 선택된다. 가장 특히, X는 OR11이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R11은 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬, C3-4-시클로알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택된다. 보다 특히, R11은 CH3, CD3, CHF2, CDF2 및 CF3으로부터 선택된다. 가장 특히, R11은 CD3이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00078
은 로부터 선택된다. 가장 특히, 은 이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 고리 C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
고리 C 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기서 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 비치환되거나 또는 D 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; X는 D, F, Cl, -CN, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, 고리 C는
Figure pct00082
로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, 고리 C는
Figure pct00083
로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, 고리 C는
Figure pct00084
로부터 선택된다. 보다 특히, 고리 C는
Figure pct00085
이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
X 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, X는 D, F, Cl, -CN, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, X는 D, F, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, X는 D, F, CD3, CD2CD3, OH, OCD3, OCD2CD3, O(CD2)3CD3, OCF3, OCDF2 및 OCHF2로부터 선택된다. 가장 특히, X는 OCD3이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 고리 C는 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고, 여기서 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 비치환되거나 또는 D 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; X는 D, F, Cl, -CN, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00086
은
Figure pct00087
로부터 선택된다. 가장 특히,
Figure pct00088
은
Figure pct00089
로부터 선택된다. 가장 특히,
Figure pct00090
은
Figure pct00091
이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서,
Figure pct00092
은
Figure pct00093
로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서,
Figure pct00094
은
Figure pct00095
로부터 선택된다.
보다 특히,
Figure pct00096
은
Figure pct00097
로부터 선택된다. 보다 특히,
Figure pct00098
은
Figure pct00099
이다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R27, R28, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고; R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
또는 R27 및 R28, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고; 여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R27, R28, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, CH3 및 CD3으로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R29, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고; R29 및/또는 R33 및/또는 R43 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R29, R33, R43은 독립적으로 H, CH3 및 CD3으로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고; 단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합계는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고; 단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합계는 독립적으로 1 또는 2로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 고리 A, 고리 B, 고리 C, R2, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R41, R42, R43 및/또는 X 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 고리 C 및 X 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체된다. 보다 특히, 고리 C 및 X 내의 적어도 3개의 수소는 중수소로 대체된다. 가장 특히, 고리 C 및 X 내의 적어도 4개의 수소는 중수소로 대체된다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고;
Figure pct00100
은
Figure pct00101
로부터 선택되고;
-NR2B는
Figure pct00102
로부터 선택되고;
Figure pct00103
은
Figure pct00104
로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고;
Figure pct00105
은
Figure pct00106
로부터 선택되고;
-NR2B는
Figure pct00107
로부터 선택되고;
Figure pct00108
은
Figure pct00109
로부터 선택된다.
본 발명의 가장 특정한 실시양태에서, R1은 H이고, R2는 H이고;
Figure pct00110
은
Figure pct00111
로부터 선택되고;
-NR2B는
Figure pct00112
로부터 선택되고;
Figure pct00113
은
Figure pct00114
로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 화합물은 본 발명의 하기 실시예의 화합물, 보다 특히 하기 실시예 1, 2 및 6의 화합물이다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00115
Figure pct00116
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
본 발명의 특정한 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00117
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
본 발명의 보다 특정한 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00118
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00119
또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 그의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 단리되는 경우에, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태, 특히 DHODH의 억제가 유익한 질환 또는 의학적 상태, 보다 특히 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택된 질환 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 유사하게, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 추가 실시양태, 특히 본원에 기재된 바와 같은 의학적 치료에 사용하기 위한 의학적 용도 및 화합물을 포괄하는, 상기 기재된 것과 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태, 특히 DHODH의 억제가 유익한 질환 또는 의학적 상태, 보다 특히 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선으로부터 선택된 질환 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물, 키트 및 부분들의 키트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 언급된 바와 같은 질환, 장애, 질병 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포괄하는, 본원에 기재된 방법 및 의학적 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 항바이러스제, 항염증제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
추가로, 본 발명은 패키징 물질 및 상기 패키징 물질 내에 함유된 제약 작용제를 포함하는 제조 물품에 관한 것이며, 여기서 제약 작용제는 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태에 대해 치료상 유효하고, 여기서 패키징 물질은 제약 작용제가 상기 의학적 상태를 예방 또는 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하고, 여기서 상기 제약 작용제는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함한다. 패키징 물질, 라벨 및 패키지 삽입물은 달리 관련 유용성을 갖는 제약을 위한 표준 패키징 물질, 라벨 및 패키지 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 상응하거나 유사하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 방법에 의해 제조된다. 제약 조성물로서, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 그 자체로, 또는 특히 적합한 제약 보조제 및/또는 부형제와 조합되어, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치 (예를 들어 TTS로서), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이고, 여기서 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해, 활성 화합물 및/또는 목적하는 작용 개시에 정확하게 적합한 제약 투여 형태 (예를 들어 지연 방출 형태 또는 장용 형태)가 달성될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 전문 지식 때문에 목적하는 제약 제제, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제, 비히클, 부형제, 희석제, 담체 또는 아주반트에 친숙하다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고 베이스 및 다른 활성 화합물 부형제, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제가 사용될 수 있다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정한 질환에 따라, 그 질환을 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료 활성제가 임의로 본 발명에 따른 화합물과 공투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환을 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 치료될 질환에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 용매화물은 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태의 치료에 통상적으로 사용되는 표준 치료제와 조합될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 전문 지식에 기초하여 공투여되는 추가의 치료제(들)의 총 1일 투여량(들) 및 투여 형태(들)를 인지한다. 상기 총 1일 투여량(들)은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 실시에서 및 상기 언급된 그의 용도의 세부사항, 특징 또는 목적에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 표준 치료제, 특히 관련 기술분야에 공지된 화학요법제 또는 표적 특이적 항암제, 예컨대 상기 언급된 것들과 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두고 (예를 들어 조합 단위 투여 형태로서, 개별 단위 투여 형태 또는 인접한 이산 단위 투여 형태로서, 고정 또는 비고정 조합물로서, 부분들의 키트로서 또는 혼합물로서) 조합 요법으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제1 활성 성분, 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 위한 관련 기술분야에 공지된 표준 치료제인 제2 활성 성분, 및 임의로 약리학상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는, 임의의 순서로 요법에서 순차적으로, 개별적으로, 동시에 또는 시차를 두고 사용하기 위한, 예를 들어 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 조합물 또는 제약 조성물이다. 이와 관련하여, 본 발명은 추가로 요법, 예컨대 예를 들어 본원에 언급된 질환의 요법에서의 개별적, 순차적, 동시 또는 시차 사용을 위한, 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물인 제1 활성 성분, 및 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 위한 적어도 1종의 관련 기술분야에 공지된 표준 치료제인 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 "조합물"은 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다. "고정 조합물"은 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 함께 또는 단일 개체로 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
"부분들의 키트"는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. "부분들의 키트"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조합물 또는 부분들의 키트의 제1 및 제2 활성 성분은 개별 제제 (즉, 서로 독립적으로)로서 제공될 수 있으며, 이는 후속적으로 조합 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시차 사용을 위해 함께 제공되거나; 또는 조합 요법에서 동시, 순차적, 개별적 또는 시차 사용을 위해 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장 및 제공된다. 본 발명에 따른 조합물 또는 부분들의 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 제약 제제의 유형은 유사할 수 있고, 즉 성분 둘 다가 개별 정제 또는 캡슐로 제제화되거나, 또는 상이할 수 있고, 즉 상이한 투여 형태에 적합하고, 예컨대 예를 들어 하나의 활성 성분은 정제 또는 캡슐로서 제제화되고 다른 것은 예를 들어 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 본 발명에 따른 조합물, 조성물 또는 키트의 제1 및 제2 활성 성분의 양은 함께 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태의 치료, 예방 또는 개선을 위한 치료 유효량을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태의 공동치료적 치료를 필요로 하는 환자에서 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 공동치료적으로 치료하는 방법이며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료상 유효하고 내약성 있는 양의 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상 및 치료상 유효하고 내약성 있는 양의 본원에 기재된 바와 같은 의학적 상태를 위한 1종 이상의 관련 기술분야에 공지된 치료제를 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 고정 또는 비-고정으로 투여하는 것을 포함한다.
일반적 및 특정 형태로의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 대한 언급 및 청구항은 마찬가지로 상기 질환 또는 의학적 상태를 치료하는 상응하는 방법 (상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료상 유효하고 내약성 있는 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함함), 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 그 반대의 경우를 지칭한다.
제약 조성물의 제조를 위해, 본 발명의 화합물 (= 활성 화합물)은 특히 적합한 제약 보조제와 혼합되고, 추가로 가공되어 적합한 제약 제제를 제공한다. 적합한 제약 제제는, 예를 들어 분말, 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조된다.
활성 화합물의 투여량은 통상의 규모로 수행된다. 따라서, 국소 적용 형태 (예컨대 연고)는 활성 화합물을 예를 들어 0.1 내지 99%의 농도로 함유한다. 전신 요법의 경우에 통상적인 용량 (p.o.)은 통상적으로 1일에 0.3 내지 30 mg/kg이고, (i.v.)는 통상적으로 0.3 내지 30 mg kg/h이다. 최적 투여 요법 및 의약의 지속기간, 특히 각 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 용량 및 투여 방식의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그의 전문 지식에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 부류는 자가면역 또는 바이러스성 질환 및 만성 염증의 치료에, 또는 보다 일반적으로 DHODH의 억제가 유익한 질환의 치료에 적합한 의약의 개발에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 질환, 예컨대 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증의 치료에 유용하다. 보다 구체적으로, 질환은 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 부류는 바이러스성 질환, 특히 코로나바이러스 감염, COVID-19, SARS, 플루/인플루엔자 (및 조류 인플루엔자), HIV/Aids, 수두 (바리셀라), 시토메갈로바이러스, 뎅기열, 독일 홍역 (풍진), 수족구병, 한타바이러스 감염, 모든 형태의 간염, 라사 열, 마르부르크 바이러스 감염, 홍역, 수막염, MERS-CoV, 볼거리, 노로바이러스 감염, 단순 포진 바이러스 감염, 천연두, 로타바이러스 감염, 에볼라 바이러스, 폴리오바이러스 감염, 리노바이러스 감염, 파라인플루엔자바이러스 감염, RSV 감염, HCMV 감염 및 바나바이러스 감염으로부터 선택된 급성 바이러스 감염의 치료에 유용하다. COVID-19, 플루/인플루엔자 및 리노바이러스 감염으로서 가장 바람직하고, COVID-19가 가장 바람직하다. 또한 바이러스의 돌연변이된 형태 (예를 들어, SARS-CoV-2)가 포함되는 것으로 이해된다.
조합 또는 교대 요법
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자를 위한 현행 표준 관리의 상단에, 또는 건강관리 제공자가 환자에게 유익한 것으로 간주하는 임의의 다른 화합물 또는 요법과 조합되어 또는 교대로 투여될 수 있다. 조합 및/또는 교대 요법은 치료, 보조 또는 완화일 수 있다.
항바이러스 감염, 특히 코비드-19의 치료를 위한 조합 또는 교대 요법이 특히 바람직하다.
높은 수준의 시토카인 인터류킨-6 (IL-6)은 COVID-19 환자에서 호흡 부전 및 사망의 전조인 것으로 관찰되었다. 시토카인 폭풍을 구성할 수 있는 면역 반응의 이러한 급증을 치료하기 위해, 환자에게 IL-6-표적화 모노클로날 항체, 제약 억제제 또는 단백질 분해제, 예컨대 IL-6에 결합하고 또한 분해를 매개하는 단백질에 결합하는 이중특이적 화합물을 투여할 수 있다. 항체의 예는 토실리주맙, 사릴루맙, 실툭시맙, 올로키주맙 및 클라자키주맙을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 토실리주맙 또는 사릴루맙과 조합하여 또는 교대로 투여된다. 과다반응 면역계를 치료하는 데 사용되는 면역억제제 약물의 추가의 비제한적 예는 야누스 키나제 억제제 (토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙); 칼시뉴린 억제제 (시클로스포린), 타크롤리무스, mTOR 억제제 (시롤리무스, 에베롤리무스) 및 IMDH 억제제 (아자티오프린)를 포함한다. 추가의 항체 및 생물제제는 아바타셉트, 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 베돌리주맙, 바실릭시맙 및 다클리주맙을 포함한다.
IL-1은 IL-6 및 다른 염증유발 시토카인의 생성을 차단한다. COVID 환자는 또한 과다염증 반응을 감소시키기 위한 항-IL-1 요법, 예를 들어 아나킨라의 정맥내 투여로 치료받는다. 항-IL-1 요법은 일반적으로, 예를 들어 표적화 모노클로날 항체, 제약 억제제 또는 단백질 분해제, 예컨대 IL-1에 결합하고 또한 분해를 매개하는 단백질에 결합하는 이중특이적 화합물일 수 있다.
COVID 환자는 종종 바이러스성 폐렴이 발병하며, 이는 박테리아성 폐렴을 야기할 수 있다. 중증 COVID-19를 갖는 환자는 또한 패혈증 또는 "패혈성 쇼크"에 걸릴 수 있다. COVID에 속발성인 박테리아성 폐렴 또는 패혈증에 대한 치료는 항생제, 예를 들어 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 또는 록시트로마이신을 비롯한 마크롤리드 항생제의 투여를 포함한다. 추가의 항생제는 아목시실린, 독시시클린, 세팔렉신, 시프로플록사신, 클린다마이신, 메트로니다졸, 술파메톡사졸, 트리메토프림, 아목시실린, 클라불라네이트 또는 레보플록사신을 포함한다. 한 실시양태에서, 따라서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항생제, 예를 들어 아지트로마이신과 조합하여 또는 교대로 투여된다. 이들 항생제 중 일부, 예컨대 아지트로마이신은 독립적인 항염증 특성을 갖는다. 이러한 약물은 COVID 환자를 위한 항염증제로서 사용될 수 있고, 속발성 박테리아 감염에 대한 치료 효과를 가질 수 있다.
COVID-19에 감염된 환자를 치료하는 데 있어서 독특한 도전과제는 환자가 최대 5, 10 또는 심지어 14일 또는 그 초과로 지속될 수 있는 기계적 환기를 필요로 하는 경우에, 진정을 위헤 비교적 장기간이 필요한 것이다. 이 치료 동안 통증이 계속 진행되는 경우, 진통제를 순차적으로 추가하고, 불안이 계속 진행되는 경우, 진정제를 순차적으로 추가할 수 있다. 진통제의 비제한적 예는 아세트아미노펜, 케타민 및 PRN 오피오이드 (히드로모르폰, 펜타닐 및 모르핀)를 포함한다. 진정제의 비제한적 예는 멜라토닌, 진정제가 우세한 특성을 갖는 비정형 항정신병제 (올란자핀, 퀘티아핀), 프로포폴 또는 덱스메데토미딘, 할로페리돌 및 페노바르비탈을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물 또는 다형체는 통증 완화제, 예컨대 아세트아미노펜, 케타민, 히드로모르폰, 펜타닐 또는 모르핀과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물 또는 다형체는 진정제, 예컨대 멜라토닌, 올란자핀, 퀘티아핀, 프로포폴, 덱스메데토미딘, 할로페리돌 또는 페노바르비탈과 조합하여 또는 교대로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 프로테아제 억제제, 예컨대 PF-07304814, PF-00835231, PF-07321332 (니르마트렐비르), 로피나비르 또는 리토나비르와 조합되어 유효량으로 사용된다. 하나의 보다 특정한 실시양태에서, 프로테아제 억제제는 PF-07321332 (니르마트렐비르)이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RNA 복제 조정제, 예컨대 N4-히드록시시티딘과 조합하여 유효량으로 사용되거나, 또는 그의 전구약물이 또한 투여될 수 있다. 한 특정한 실시양태에서, RNA 복제 조정제는 WO 2019/113462에 기재된 바와 같은 N4-히드록시시티딘 전구약물이다. 하나의 보다 특정한 실시양태에서, RNA 복제 조정제는 몰누피라비르이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 할로푸기놀 또는 그의 거울상이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합되어 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 디피리다몰 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합하여 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 겜시타빈 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합되어 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 AT-527 (RO7496998) 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염과 조합하여 유효량으로 사용된다.
COVID 환자의 치료에 사용될 수 있는 추가의 약물은 아스피린, 콜키신, 디메틸 푸마레이트, 아칼라브루티닙, 파비피라비르, 핑골리모드, 메틸프레드니솔론, 베바시주맙, 토실리주맙, 우미페노비르, 로사르탄, 및 REGN3048 및 REGN3051의 모노클로날 항체 조합물 또는 리바비린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 임의의 이들 약물 또는 백신은 이러한 약물 또는 백신에 감수성인 바이러스 감염을 치료하기 위해 본원에 제공된 활성 화합물과 조합하여 또는 교대로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 mRNA-1273 (모더나(Moderna)), AZD-1222 (아스트라제네카(AstraZeneca) 및 옥스포드 대학교(University of Oxford)), BNT162b2 (바이오엔테크(BioNTech)), 코로나백(CoronaVac) (시노박(Sinovac)), NVX-CoV 2372 (노보박스(NovoVax)), SCB-2019 (사노피(Sanofi) 및 GSK), ZyCoV-D (자이두스 카딜라(Zydus Cadila)) 및 코박신(CoVaxin) (바라트 바이오테크(Bharat Biotech))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-코로나바이러스 백신 요법과 조합하여 유효량으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 수동 항체 요법 또는 회복기 혈장 요법과 조합하여 유효량으로 사용된다.
SARS-CoV-2는 끊임없이 돌연변이되며, 많은 것들이 병독성 및 전염률을 증가시킨다. 바이러스의 약물-내성 변이체는 항바이러스제로의 장기간 치료 후에 나타날 수 있다. 약물 내성은 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. 특정 경우에 RNA 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 주요 약물의 경로의 것과 상이한 돌연변이를 유도하거나 상이한 경로를 통해 작용하는 또 다른 그리고 아마도 심지어 2 또는 3종의 다른 항바이러스 화합물과 조합하여 또는 교대로 화합물을 투여함으로써 연장, 증대 또는 회복될 수 있다. 공지된 바이러스의 변이체는 공지된 바이러스와 비교하여 바이러스 게놈에 1개 이상의 뉴클레오티드 돌연변이, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 100, 200, 300개 또는 심지어 그 초과의 뉴클레오티드 돌연변이를 보유하는 바이러스를 지칭할 수 있다. 돌연변이는 뉴클레오티드 결실, 삽입 또는 치환을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, 변이체는 공지된 바이러스의 게놈과 상이한 바이러스 게놈의 최대 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%를 가질 수 있다.
대안적으로, 약물의 약동학, 생체분포, 반감기 또는 다른 파라미터는 이러한 조합 요법에 의해 변경될 수 있다 (협력된 것으로 간주되는 경우에 교대 요법을 포함할 수 있음).
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물 또는 다형체와 조합될 수 있는, 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여되는 다른 치료제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
(1) 프로테아제 억제제;
(2) 폴리머라제 억제제 (예를 들어 겜시타빈);
(3) 알로스테릭 폴리머라제 억제제;
(4) PEG화되거나 달리 변형될 수 있는 인터페론 알파-2a, 및/또는 리바비린;
(5) 비-기질-기반 억제제;
(6) 헬리카제 억제제;
(7) 프리마제-헬리카제 억제제;
(8) 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN);
(9) 압타머;
(10) 뉴클레아제-내성 리보자임;
(11) iRNA, 예를 들어 마이크로RNA 및 SiRNA;
(12) 바이러스에 대한 항체, 부분 항체 또는 도메인 항체;
(13) 숙주 항체 반응을 유도하는 바이러스 항원 또는 부분 항원;
(14) NOD-, LRR- 및 피린 도메인-함유 단백질 3 (NLRP3);
(15) 글루타밀-프롤릴-tRNA 신테타제 억제제 (예를 들어 할로푸기논);
(16) 평형 뉴클레오시드 수송체 (ENT) 억제제 (예를 들어 디피리다몰);
(17) 다른 DHODH 억제제 (예를 들어 브레퀴나르, 테리플루노미드, 레플루노미드, PTC299, MEDS433, AG-636, ASLAN003, JNJ-74856665, RP7214, PP-001 및 BAY2402234).
합성된 화합물에서 천연 동위원소 존재비의 일부 변이는 합성에 사용된 화학물질의 출처에 의해 결정되는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 비도플루디무스 (및 중수소로 구체적으로 치환된 화학식 (I)에 따른 다른 화합물)의 제제는 본래 소량의 중수소화 동위원소체를 함유할 것이다. 이러한 변이에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소와 탄소 동위원소의 농도는 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 수준에 비해 적으며 중요하지 않다. 예를 들어, 문헌 [Comp. Biochem. Physiol. 1998;119A:725]을 참조한다.
통상적으로 수소에 의해 점유된 특정한 위치에서의 용어 "동위원소 농축 계수"는 그 위치에서의 중수소의 존재비와 그 위치에서의 중수소의 천연 존재비 사이의 비를 지칭한다. 예로서, 3500의 동위원소 농축 계수는 특정한 위치에서의 중수소의 양이 중수소의 천연 존재비의 3500배이거나, 또는 화합물의 52.5%가 특정한 위치에서 중수소를 갖는다는 것 (즉, 주어진 위치에서 52.5% 중수소 혼입)을 의미한다. 지구의 바다에서의 중수소의 존재비는 6500개의 수소 원자 중 대략 1개의 원자이다 (약 154 백만분율 (ppm)). 따라서, 중수소는 지구 상의 대양 내의 모든 자연 발생 수소 원자의 대략 0.015 퍼센트 (중량 기준으로, 0.030 퍼센트)를 차지하고; 존재비는 한 종류의 천연수에서 또 다른 것으로 약간 변한다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)에서의 특정한 위치가 명칭 또는 구조에 의해 수소 또는 중수소를 함유하는 것으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비로 수소를 함유할 수 있거나, 또는 예를 들어 적어도 835 (12.5% 중수소 혼입), 적어도 1670 (25% 중수소 혼입), 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는 중수소로 농축될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)에서의 특정한 위치가 명칭 또는 구조에 의해 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물)에서의 특정한 위치가 명칭 또는 구조에 의해 "D" 또는 "중수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 0.015% (즉, 중수소의 적어도 50.1% 혼입)인 중수소의 천연 존재비의 적어도 3340배, 중수소의 천연 존재비의 적어도 3500배 (52.5% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 4500배 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000배 (75% 중수소), 중수소의 천연 존재비의 적어도 5500배 (82.5% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6000배 (90% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6333.3배 (95% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6466.7배 (97% 중수소 혼입), 중수소의 천연 존재비의 적어도 6600배 (99% 중수소 혼입), 또는 중수소의 천연 존재비의 적어도 6633.3배 (99.5% 중수소 혼입)인 존재비의 중수소를 갖는 것으로 이해된다.
중수소 혼입의 백분율은 다수의 통상적인 방법, 예컨대 질량 분광분석법 (피크 면적)을 사용한 정량 분석에 의해, 또는 화합물에서의 내부 표준으로부터의 신호 또는 다른 비-중수소화 1H 신호와 비교하여 특정 중수소화 부위의 나머지 잔류 1H-NMR 신호를 정량화함으로써 수득될 수 있다.
화학 명칭 또는 구조가 수소에 의해 정상적으로 점유되는 화합물에서의 특정한 위치가 동위원소 농축되는 지 여부에 대해 침묵하는 경우에, 특정한 위치는 그의 천연 존재비로 수소에 의해 점유되는 것으로 의도된다. 예로서, 동위원소 농축에 관한 임의의 추가 지정 없이, 용어 "페닐" 또는
Figure pct00120
는 모든 수소 원자가 천연 존재비로 존재함을 나타낸다.
고리 A가 부분 포화 고리인 경우, 고리 A 내의 이중 결합은 도시된 위치에 위치한다:
Figure pct00121
. 고리 A가 5-원 헤테로아릴 고리인 경우에, 이중 결합은 전위된 π-시스템 내에 있고, 메소머 형태로 존재할 수 있다. 예는 하기 티오펜 메소머 형태이다:
Figure pct00122
.
또한, 본 발명의 화합물은 부분적으로 호변이성질현상에 적용된다. 예를 들어, 고리에 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 기가 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 히드록시 기로 치환되는 경우에, 하기 호변이성질현상이 나타날 수 있다:
Figure pct00123
용어 "1,4-배향" (고리 B에 대해 언급된 바와 같음)은 동일한 고리 상의 2개의 치환기의 특정한 상대 위치를 나타내고, 고리 상에서 치환기가 적어도 1개의 가능성을 갖는다는 것을 의미하며, 고리계에 부착된 고리 내의 2개의 치환기 사이에 4개의 원자가 있다:
Figure pct00124
.
용어 "화합물"은, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 비롯한 본 개시내용의 임의의 화합물을 지칭하는 경우에, 분자의 구성성분 수소 원자 사이에 동위원소 변이가 있을 수 있는 것을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합을 지칭한다. 본 발명의 화합물에서의 동위원소 변이의 상대량은 화합물을 제조하는 데 사용된 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는 데 사용된 다양한 합성 단계에서의 중수소의 혼입 효율을 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
"D" 및 "d"는 둘 다 중수소를 지칭한다. "H"는 수소를 지칭한다.
"중수소로 치환된"은 1개 이상의 수소 원자의 상응하는 수의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 추가의 동위원소 표지된 원자를 추가로 포함하는 중수소화 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 추가의 동위원소의 예는 수소의 추가의 동위원소 (즉, 삼중수소 또는 3H), 뿐만 아니라 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용은 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 다양한 동위원소 표지된 화합물을 추가로 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 가장 바람직하게는 플루오린으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, "C1-4-알킬"은 바람직하게는 직쇄 또는 분지형일 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. C1-3-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다. 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기, 예를 들어 할로-C1-4-알킬의 일부로서, 달리 나타내지 않는 한, 또한 하기에서 "불포화 알킬"로서 보다 상세히 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 불포화 알킬 기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 바람직한 불포화 알킬 치환기는 비닐, 2-프로페닐 또는 프로프-2-인-1-일이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬"은 하기 잔기를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다: -CD3, -CH2D, -CHD2, CD3CH2(CH2)n-, CD3CH2(CHD)n-, CD3CH2(CD2)n-, CH2DCH2(CH2)n-, CH2DCH2(CHD)n-, CH2DCH2(CD2)n-, CHD2CH2(CH2)n-, CHD2CH2(CHD)n-, CHD2CH2(CD2)n-, CD3CHD(CH2)n-, CD3CHD(CHD)n-, CD3CHD(CD2)n-, CH2DCHD(CH2)n-, CH2DCHD(CHD)n-, CH2DCHD(CD2)n-, CHD2CHD(CH2)n-, CHD2CHD(CHD)n-, CHD2CHD(CD2)n-, CH3CHD(CH2)n-, CH3CHD(CHD)n-, CH3CHD(CD2)n-, CD3CD2(CH2)n-, CD3CD2(CHD)n-, CD3CD2(CD2)n-, CH2DCD2(CH2)n-, CH2DCD2(CHD)n-, CH2DCD2(CD2)n-, CHD2CD2(CH2)n-, CHD2CD2(CHD)n-, CHD2CD2(CD2)n-, CH3CD2(CH2)n-, CH3CD2(CHD)n-, CH3CD2(CD2)n- (여기서 n은 0 내지 2의 정수임), 및 CH3CH2(CHD)m-, CH3CH2(CD2)m- (여기서 m은 1 내지 2의 정수임), 뿐만 아니라 -CD(CD3)2, -CH(CD3)2 및 -C(CD3)3. 중수소를 함유하는 바람직한 C1-2-알킬은 -CD3 및 -CD3CD2, 가장 바람직하게는 -CD3이다.
"C0-6-알킬렌"은 각각의 기가 2가이고 부착된 잔기를 분자의 나머지 부분과 연결시키는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 문맥에서, "C0-알킬렌"은 결합을 나타내는 것을 의미하는 반면, C1-알킬렌은 메틸렌 링커를 의미하고, C2-알킬렌은 에틸렌 링커 또는 메틸-치환된 메틸렌 링커 등을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, C0-6-알킬렌은 바람직하게는 결합, 메틸렌, 에틸렌 기 또는 프로필렌 기를 나타낸다. 용어 "알킬렌"은, 달리 나타내지 않는 한, 또한 적절한 경우에 불포화 2가 쇄 ("C2-6-알킬렌"에 대해 가능함)를 포함하는 것으로 의도된다. 불포화 C4-알킬렌에 대한 대표적인 예는 -CH2-CH=CH-CH2-이다.
용어 "플루오로-C1-4-알킬" 또는 "O-플루오로-C1-4-알킬"은 각각 알킬 쇄 내의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 플루오로 원자로 대체된 것을 의미한다. CHF2, CF3, CH2CF3 및 CF2CF3이 바람직하다. 그의 보다 바람직한 예는 -CF3 기의 형성이다.
"할로-C1-4-알킬" 또는 "O-할로-C1-4-알킬"에도 유사하게 적용되며, 이는 알킬 쇄 내의 1개 이상의 수소 원자가 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 할로겐 원자로 대체된 것을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 플루오로-C1-4-알킬"은, 플루오로-C1-4-알킬이 1개 이상의 수소 원자(들)를 함유하는 경우에, 1개 이상의 수소(들)가 플루오린(들)에 의해 대체되어, 용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C1-4-알킬"에 대해 상기 기재된 바와 동일한 것을 생성할 수 있음을 의미한다. 플루오로-C1-4-알킬이 또한 완전히 플루오린화될 수 있는 것으로 이해된다. 중수소를 함유하는 플루오로-C1-2-알킬, 예컨대 CDF2, CD2CF3 및 CD2CF2D가 바람직하다. CDF2가 가장 바람직하다.
"3- 내지 10-원 시클로알킬" 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비-, 스피로- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타시클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다. 결과적으로, 3- 내지 6-원 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 고리계를 의미하는 반면, 5- 내지 8-원 시클로알킬 기는 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노-, 비- 또는 스피로시클릭 고리계를 의미한다.
용어 "3- 내지 6-원 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸 및 스피로[2.3]헥사닐을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로프로필 또는 시클로부틸이 보다 바람직하다.
용어 "알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 C3-4-시클로알킬"은 하기 잔기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00125
.
시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 연결된 직쇄형 또는 스피로시클릭일 수 있고, 예를 들어 시클로헥산이 헤테로시클로알킬 기 옥세탄으로 치환되는 경우에, 하기 구조가 가능하다:
Figure pct00126
.
"N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬" 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 각각 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자에 의해 대체된 포화 또는 부분 불포화 3 내지 10원 탄소 모노-, 비-, 스피로- 또는 멀티시클릭 고리를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된다. 고리 내의 황 헤테로원자는 또한 S=O 또는 SO2로 산화될 수 있다. 고리 내의 탄소 원자는 또한 C=O로 산화될 수 있다. 그의 예는 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐, 1,4-디히드로피리디닐 및 6-아자비시클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 탄소, 질소 (예를 들어 모르폴린 또는 피페리딘에서) 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. S-연결된 헤테로시클로알킬에 대한 예는 시클릭 술폰이미드아미드
Figure pct00127
이다.
용어 "3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사스피로[3.3]헵틸, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐 등을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다.
"6- 또는 10-원 아릴"은 페닐 또는 나프틸이다.
"N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 6개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리계 (본원에서 헤테로아릴로도 지칭됨)를 의미한다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 이는 추가로 헤테로원자(들)가 브리지헤드 원자를 포함한 1개 또는 둘 다의 고리에 존재할 수 있는 것인 비시클릭 고리계를 의미한다. 그의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 1,5-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴계의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다.
"5-원 헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐 및 옥사졸릴을 포함한다. 고리 내의 황 헤테로원자는 또한 S=O 또는 SO2로 산화될 수 있다.
5-원 헤테로시클로펜테닐 기는 1 또는 2개의 탄소 원자가 각각 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 대체된 부분 불포화 5-원 탄소 모노시클릭 고리를 의미하며, 여기서 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된다. 그의 예는 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐 또는 2,5-디히드로-1H-피롤을 포함한다. 고리 내의 황 헤테로원자는 또한 S=O 또는 SO2로 산화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아니고 서로 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다. 용어 "거울상이성질체"는 80% 이상 (즉, 1종의 거울상이성질체의 90% 이상 및 다른 거울상이성질체의 10% 이하), 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률 (관련 기술분야 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는 본 발명의 화합물의 각각의 개별 광학 활성 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물은 전구약물 화합물의 형태일 수 있다. "전구약물"은 생체 내 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등과의 반응에 의해, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체를 의미하며, 이들 각각은 효소적으로 수행된다. 전구약물의 다른 예는 본 발명의 화합물에서 카르복실산이 예를 들어 알킬-, 아릴-, 아릴알킬렌-, 아미노-, 콜린-, 아실옥시알킬-, 1-((알콕시카르보닐)옥시)-2-알킬 또는 리놀레노일-에스테르로 전환되는 화합물이다. 카르복실산의 전구약물에 대한 예시적인 구조는
Figure pct00128
이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 이들 기 상에 존재할 수 있고, 본 개시내용에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 각각의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과의 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 개시내용은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 용매화물, 예컨대 용매화물로서 물을 포함하는 것들, 또는 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 알콜, 특히 에탄올의 형태로 존재할 수 있다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매는 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된다. 용매가 물인 경우에, "용매화물"은 "수화물"이다. "제약상 허용되는 염"은 또한 임의로 "용매화물"을 함유할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 특정한 결정 패킹 배열에서의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "결정질"은 구조 단위의 규칙적 배열로 이루어진 고체 상태 형태를 지칭한다. 동일한 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정질 형태는 고체 상태의 분자의 상이한 패킹으로부터 발생하며, 이는 상이한 결정 대칭성 및/또는 단위 셀 파라미터를 초래한다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다.
용어 "유효량"은 투여시 치료될 장애, 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 발생을 예방하거나 또는 이를 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대상체"는 임의의 발달 단계의 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 또는 돼지)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 또는 벌레를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트랜스제닉 동물, 유전자-조작된 동물 또는 클론일 수 있다.
예상외로, 본원에 상술된 바와 같은 중수소화 화합물은 래트 및 마우스에서 보다 높은 마이크로솜 안정성 및 개선된 약동학 거동을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하기 실시예 섹션은 추가의 세부사항을 나타낸다.
<실험 파트>
본 발명의 화합물은 적절한 중수소화 빌딩 블록을 사용하거나 또는 수소-중수소 교환 (예를 들어, 문헌 [Synthesis 2019;51:1319] 또는 [Angew. Chem. Int. Ed. 2018;57:3022])을 통해 WO2003/006425 및 WO2004/056797 (및 그에 인용된 참고문헌)에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
약어
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
FCC 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피
PE 석유 에테르
rt 실온 (20±4℃)
실험 섹션
제조 실시예 P1:
단계 1: 5-브로모-1-플루오로-3-(메톡시-d3)-2-니트로벤젠 (P1a)
Figure pct00129
5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠을 WO2018/059314에 기재된 바와 유사하게 KOH 중 CD3OD로 처리하여 목적 화합물 P1a를 수득할 수 있다.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시-d3)아닐린 (P1)
Figure pct00130
화합물 P1a를 WO2018/059314에 기재된 바와 유사하게 히드라진 수화물 및 촉매로서의 라니 니켈로 처리하여 목적 화합물 P1을 수득할 수 있다.
제조 실시예 P2: 1-(3λ6-프로폭시-d9)-3-브로모벤젠 (P2)
Figure pct00131
화합물 P2는 1-아이오도-3λ6-프로판-1,1,2,2,3,3,3,3,3-d9를 DMF 중 3-브로모페놀 및 탄산칼륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
제조 실시예 P3: 2,6-디플루오로-4-(모르폴리노-d8)아닐린 (P3)
Figure pct00132
WO2008/018426에 기재된 바와 유사하게 톨루엔 중 팔라듐 디아세테이트, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 및 포타슘 tert-부톡시드를 사용하여 14시간 동안 60℃에서 tert-부틸 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)카르바메이트를 모르폴린-2,2,3,3,5,5,6,6-d8과 반응시킴으로써, Boc-기를 디옥산 중 4N HCl로 탈보호하고 염기성 조건 하에 수성 후처리한 후에 목적 화합물 P3을 제조할 수 있다.
제조 실시예 P4:
단계 1: 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디카르복실레이트 (P4a)
Figure pct00133
4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 실온에서 CH2Cl2 중에서 촉매로서 디시클로헥실카르보디이미드 및 4-(디메틸아미노)피리딘을 사용하여 프탈이미드와 커플링시켰다.
단계 2: 메틸 4-(3-메톡시페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (P4b)
Figure pct00134
화합물 P4a를 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2016;138:11132]에 개략된 바와 유사하게 촉매로서 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠 및 철 (III) 아세틸아세토네이트 (Fe(acac)3)를 사용하여 비스(3-메톡시페닐)아연과 커플링시켜 목적 화합물 P4b를 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(3-히드록시페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (P4c)
Figure pct00135
화합물 P4b를 -78℃ 내지 실온에서 CH2Cl2 중 BBr3로 처리하여 목적 화합물 P4c를 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (P4d)
Figure pct00136
화합물 P4c를 실시예 2, 단계 2에 기재된 바와 유사하게 CD3I로 알킬화시켜 목적 화합물 P4d를 수득하였다.
단계 5: 4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (P4e)
Figure pct00137
화합물 P4d를 비누화하여 목적 화합물 P4e를 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 (4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (P4f)
Figure pct00138
화합물 P4e를 WO2016/045587에 요약된 바와 유사하게 16시간 동안 환류 하에 tert-부탄올 중 디페닐포스포릴 아지드, Boc2O 및 NEt3로 처리하여 목적 화합물 P4f를 수득하였다.
단계 7: 4-(3-(메톡시-d3)페닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-아민 (P4)
Figure pct00139
화합물 P4e를 디옥산 중 4N HCl로 처리하여 염기성 조건 하에 수성 후처리 후에 P4를 수득하였다.
실시예 1:
단계 1: 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1a)
Figure pct00140
1,4-디옥산 (30 mL) 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (4.00 g, 21.1 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (5.38 g, 21.2 mmol), KOAc (6.23 g, 63.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (776 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 8:1)에 의해 정제하여 화합물 1a를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (1b)
Figure pct00141
1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 화합물 1a (800 mg, 3.37 mmol)의 용액에 1-브로모-3-(메톡시-d3)벤젠 (638 mg, 3.36 mmol), Na2CO3 (1.07 g, 10.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (124 mg, 0.17 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 1b를 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-((3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (1)
Figure pct00142
DCM (2.5 mL) 중 화합물 1b (120 mg, 545 μmol) 및 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (74 mg, 540 μmol)의 용액을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (2 x 2 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 1을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.69 (br s, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 359.0 (M+H)+.
실시예 1/1 내지 1/13:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00143
Figure pct00145
실시예 2:
단계 1: 3-브로모펜-2,4,6-d3-올 (2a)
Figure pct00146
DCl (D2O 중 35%) 20 mL 중 1-브로모-3-(메톡시-d3)벤젠 (800 mg, 4.21 mmol)의 용액을 오토클레이브에서 105℃에서 2일 동안 가열하고, 냉각시키고, Et2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 100:1에서 1:100)에 의해 정제하여 화합물 2a를 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-3-(메톡시-d3)벤젠-2,4,6-d3 (2b)
Figure pct00147
MeCN (10 mL) 중 2a (300 mg, 1.70 mmol)의 용액에 아이오도메탄-d3 (0.13 mL, 2.1 mmol) 및 K2CO3 (472 mg, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 2b를 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-2',4',6'-d3-4-아민 (2c)
Figure pct00148
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 1a (237 mg, 1.00 mmol)의 용액에 화합물 2b (192 mg, 994 μmol), Na2CO3 (0.32 g, 3.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 49 μmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 2c를 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-((3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일-2',4',6'-d3)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (2)
Figure pct00149
DCM (2.5 mL) 중 화합물 2c (100 mg, 0.45 mmol) 및 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (62 mg, 0.45 mmol)의 용액을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (2 x 2 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 1b를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.69 (br s, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 362.0 (M+H)+.
실시예 2/1 내지 2/2:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 1 및 2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 3:
단계 1: 에틸 2-(3-브로모페녹시-2,4,6-d3)-2,2-디플루오로아세테이트 (3a)
Figure pct00151
DMF (38 mL) 중 화합물 2a (2.0 g, 11.4 mmol) 및 DBU (4.3 g, 28.2 mmol)의 현탁액에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (5.8 g, 28.6 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)에 붓고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 3a를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-브로모페녹시-2,4,6-d3)-2,2-디플루오로아세트산 (3b)
Figure pct00152
MeOH (20 mL) 및 THF (5 mL) 중 화합물 3a (2.8 g, 9.4 mmol)의 용액에 3M 수성 NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, pH 1로 산성화시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (C18)(구배로서 H2O/MeCN = 9:1에서 0:1 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 화합물 3b를 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 268.1 (M-H)-.
단계 3: 1-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-2,4,6-d3 (3c)
Figure pct00153
CDCl3 (25 mL) 중 화합물 3b (2.4 g, 8.9 mmol)의 용액에 XeF2 (1.5 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 40:1)에 의해 정제하여 화합물 3c를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (3-(트리플루오로메톡시)페닐-2,4,6-d3)보론산 (3d)
Figure pct00154
건조 THF (25 mL) 중 화합물 3c (1.3 g, 5.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 2.1 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 건조 THF (5 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (1.5 g, 8.0 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하고, 냉각시켜 온도를 약 -78℃에서 유지하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 1시간 기간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 2N HCl (3.1 mL)을 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (C18) (구배로서 H2O/MeCN = 9:1 내지 0:1 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 3d를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 208.2 (M-H)-.
단계 5: 2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-2',4',6'-d3-4-아민 (3e)
Figure pct00155
1,2-디메톡시에탄 (3 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 화합물 3d (150 mg, 0.72 mmol)의 용액에 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로아닐린 (174 mg, 0.71 mmol), Cs2CO3 (702 mg, 2.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (46 mg, 40 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EA (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 8:1)에 의해 정제하여 화합물 3e를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 329.2 (M+H)+.
단계 6: 2-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일-2',4',6'-d3)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (3)
Figure pct00156
아세트산 (3 mL) 중 화합물 3e (100 mg, 0.30 mmol) 및 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (50 mg, 0.36 mmol)의 용액을 110℃에서 4시간 동안 가열하고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (C18) (구배로서 H2O/MeCN = 9:1에서 0:1 중 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제하여 화합물 3을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.03-1.97. LCMS (ESI): m/z 467.1 (M+H)+, 489.2 (M+Na)+.
실시예 4:
단계 1: 메틸 3-(클로로카르보닐)티오펜-2-카르복실레이트 (4a)
Figure pct00157
건조 DCM (8 mL) 중 2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-카르복실산 (200 mg, 1.07 mmol)의 용액에 SOCl2 (152 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 4a를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-((2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일-2',4',6'-d3)카르바모일)티오펜-2-카르복실산 (4)
Figure pct00158
건조 THF (2 mL) 중 화합물 3e (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 30 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 THF (1 mL) 중 화합물 4a (150 mg, 0.73 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (1 mL)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이어서 생성된 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (C18) (구배로서 H2O/MeCN = 9:1에서 0:1 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1H), 11.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 483.1 (M+H)+, 505.1 (M+Na)+.
실시예 4/1:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 4에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00159
실시예 5:
단계 1: 1-브로모-3-(디플루오로메톡시-d)벤젠 (5a)
Figure pct00160
건조 THF (10 mL) 중 3-브로모페놀 (560 mg, 3.25 mmol)의 용액에 NaH (1.3 g, 60% w/w, 33 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, D2O (6.5 mL)를 0℃에서 10분 동안 적가하였다. 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (1.7 g, 6.5 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 40:1)에 의해 정제하여 화합물 5a를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3'-(디플루오로메톡시-d)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-아민 (5b)
Figure pct00161
1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 화합물 5a (250 mg, 1.12 mmol)의 용액에 화합물 1a (265 mg, 1.12 mmol), Na2CO3 (356 mg, 3.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 5b를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-((3'-(디플루오로메톡시-d)-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (5)
Figure pct00162
DCM (2.5 mL) 중 화합물 5b (70 mg, 0.28 mmol)의 용액에 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (39 mg, 0.28 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (2 x 2 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 5를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.0, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.70 (br s, 2H), 1.92-1.86 (q, J = 2.5 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 393.3 (M+H)+.
실시예 6:
단계 1: 4-브로모-2-플루오로벤젠-6-d-아민 (6a)
Figure pct00163
오토클레이브에서 DCl (D2O 중 35%) 15 mL 중 4-브로모-2-플루오로아닐린 (2.0 g, 10.6 mmol)의 용액을 105℃에서 7일 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 6N NaOH를 사용하여 pH = 8로 조정하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 6a를 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-6-d-아민 (6b)
Figure pct00164
1,4-디옥산 (12 mL) 중 화합물 6a (1.0 g, 5.3 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.3 g, 5.3 mmol), KOAc (1.56 g, 15.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (190 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 6b를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-5-d-4-아민 (6c)
Figure pct00165
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 화합물 6b (380 mg, 1.60 mmol)의 용액에 1-브로모-3-(메톡시-d3)벤젠 (302 mg, 1.60 mmol), Na2CO3 (0.51 g, 4.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 6c를 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-((3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일-5-d)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (6)
Figure pct00166
DCM (2.5 mL) 중 화합물 6c (80 mg, 0.36 mmol) 및 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (50 mg, 0.36 mmol)의 용액을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2 x 2 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 6을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 360.3 (M+H)+.
실시예 7: 2-((3-플루오로-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일-2',4',5,6'-d4)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (7)
Figure pct00167
적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 요약된 바와 같은 경로를 적용함으로써 목적 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 7.0 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 346.3 (M+H)+.
실시예 8: 2-((3-플루오로-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-일-2',4',6'-d3)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (8)
Figure pct00168
적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 요약된 바와 같은 경로를 적용함으로써 목적 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.69-2.68 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 345.3 (M+H)+.
실시예 9:
단계 1: 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (9a)
Figure pct00169
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (10 g, 48 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (12.8 g, 50.4 mmol), CH3COOK (14.1 g, 144 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 9a를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-아민 (9b)
Figure pct00170
1,4-디옥산 (50 mL) 및 H2O (5 mL) 중 화합물 9a (4.5 g, 13.3 mmol)의 용액에 1-브로모-3-(메톡시-d3)벤젠 (3.34 g, 13.3 mmol), Na2CO3 (5.61 g, 39.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 9b를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 239.1 (M+H)+.
단계 3: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (9)
Figure pct00171
DCM (20 mL) 중 화합물 9b (3.40 g, 14.3 mmol)의 용액에 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물 (1.90 g, 14.3 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 화합물 9를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 377.3 (M+H)+.
실시예 10: 4-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-2,5-디히드로티오펜-3-카르복실산 (10)
Figure pct00172
상기 기재된 바와 유사하게 4,6-디히드로-1H,3H-티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온을 반응시킴으로써 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854]에 기재된 합성 및 커플링), 표적 분자 10을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-2.28 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 11:
단계 1: 4,6-디히드로-1H,3H-푸로[3,4-c]푸란-1,3-디온
Figure pct00173
톨루엔 (5 mL) 중 4,6-디히드로-1H,3H-티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온 (400 mg, 2.23 mmol) (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854]에 기재된 합성)의 용액에 AcCl (385 mg, 4.92 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 11a를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z = 140.1 (M+H)+.
단계 2: 4-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)-2,5-디히드로푸란-3-카르복실산 (11)
Figure pct00174
화합물 11a를 상기 기재된 바와 유사하게 반응시켜 표적 분자 11을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-2.28 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H). LCMS (ESI): m/z 379.2 (M+H)+.
실시예 12 (역 커플링 절차):
단계 1: 3-플루오로-5-(3-(메톡시-d3)페닐)피리딘-2-아민 (12a)
Figure pct00175
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-아민 (400 mg, 2.09 mmol)의 용액에 (3-(메톡시-d3)페닐)보론산 (389 mg, 2.51 mmol), Cs2CO3 (2.4 g, 6.27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, FCC (PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 화합물 12a를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 222.0 (M+H)+.
단계 2: 2-((3-플루오로-5-(3-(메톡시-d3)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (12)
Figure pct00176
실시예 6, 단계 4에 기재된 바와 같이 화합물 12a를 반응시킴으로써, 표적 분자 12를 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.50 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 360.1 (M+H)+.
실시예 12/1 내지 12/6:
하기 실시예를 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예 12에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 13:
단계 1: 디-tert-부틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)이미노디카르보네이트 (13a)
Figure pct00178
화합물 9b를 WO2008/018426에 기재된 바와 유사하게 DMF 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 촉매로서의 DMAP로 처리함으로써, 목적 화합물 13a를 제조하였다.
단계 2: tert-부틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트 (13b)
Figure pct00179
문헌 [Chem. Commun. 2018;54:4589]에 기재된 바와 유사하게 화합물 13a를 0℃에서 CH2Cl2 중 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써, 목적 화합물 13b를 제조하였다.
단계 3: tert-부틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(메틸)카르바메이트 (13c)
Figure pct00180
화합물 13b를 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2002;124:8206]에 기재된 바와 유사하게 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 MeI로 처리함으로써, 목적 화합물 13c를 제조하였다.
단계 4: 3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-N-메틸-[1,1'-비페닐]-4-아민 (13d)
Figure pct00181
화합물 13c를 디옥산 중 4N HCl로 탈보호함으로써, 염기성 조건 하에 후처리 후에 목적 화합물 13d를 제조하였다.
단계 5: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(메틸)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (13)
Figure pct00182
상기 기재된 바와 유사하게 화합물 13d를 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물과 커플링시킴으로써, 목적 화합물 13을 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 391.1 (M+H)+.
실시예 14:
단계 1: 메틸 (3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)글리시네이트 (14a)
Figure pct00183
화합물 9b를 메틸 2-브로모아세테이트로 처리함으로써, 목적 화합물 14a를 제조할 수 있다.
단계 2: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (14)
Figure pct00184
상기 기재된 바와 유사하게 화합물 14a를 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실산 무수물과 커플링시킴으로써, 목적 화합물 14를 제조할 수 있다.
실시예 15: 2-((3,5-디플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)(2-히드록시에틸)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산 (15)
Figure pct00185
화합물 14a를 예를 들어 수소화붕소리튬으로 환원시킴으로써, 목적 화합물 15를 제조할 수 있다.
실시예 99: 2-((3-플루오로-3'-(메톡시-d3)-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바모일)시클로펜트-1-엔-1-카르복실산-3,3,4,4,5,5-d6 산
Figure pct00186
헥산디오산-d8 산 (CAS 번호: 52089-65-3)과 MeOH의 비스-에스테르화에 의해, 디메틸 헥산디오에이트-d8을 수득할 수 있다. 이 비스-에스테르는 WO2009/140279에 기재된 바와 같이 고리화되어 메틸 2-히드록시시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트-3,3,4,4,5,5-d6을 제공할 수 있고, 그의 상응하는 트리플레이트가 제조될 수 있다. 문헌 [Heterocycles 2009;77:179]에 기재된 바와 같은 포름산나트륨과의 팔라듐-촉매된 반응에 의해 모노-산 시클로펜트-1-엔-1,2-디카르복실산-d6 산을 수득할 수 있고, 이를 화합물 1b와 커플링시켜 표적 분자를 수득할 수 있다.
실시예 100/1 내지 100/13:
하기 실시예는 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예에 대해 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 101/1 내지 101/16:
하기 실시예는 하기 제시된 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 실시예에 대해 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 200: 인간 DHODH 억제 검정
hDHODH의 시험관내 억제를 문헌 [J. Med. Chem. 2006;49:1239]에 기재된 바와 같이 N-말단 절단된 재조합 hDHODH 효소를 사용하여 측정하였다. 간략하게, hDHODH 농도를 대략 0.2 AU/분의 평균 기울기가 양성 대조군 (예를 들어, 억제제 없음)으로서 제공되는 방식으로 조정하였다. 표준 검정 혼합물은 60 μM 2,6-디클로로인도페놀, 50 μM 데실유비퀴논 및 100 μM 디히드로오로테이트를 함유하였다. 6가지 이상의 상이한 농도의 화합물을 갖거나 갖지 않는 hDHODH 효소를 첨가하고, pH 8.0 및 30℃에서 50 mM 트리스HCl, 150 mM KCl 및 0.1% 트리톤 X-100 중에서 측정을 수행하였다. 디히드로오로테이트를 첨가하고 600 nm에서 2분 동안 흡수를 측정함으로써 반응을 시작하였다. IC50 값의 결정을 위해, 각각의 데이터 포인트를 삼중으로 기록하였다. 억제 상수 Ki의 결정을 위해, DHO 및 데실루비키논에 대한 KM 값을 결정하였다. 그 후, 화합물을 DMSO 중 그의 IC50 값에 따라 희석 시리즈로 희석하였다. 희석은 다음과 같았다: 0 x IC50, ¼ x IC50, ½ x IC50, 1 x IC50, 2 x IC50, 4 x IC50. 또한, DHO 및 데실유비키논에 대한 기질 농도는 DHO 및 데실유비퀴논을 별도로 측정하여 추가의 일련의 희석으로 ¼ x KM, ½ x KM, 1 x KM, 2 x KM, 4 x KM으로 변화시켰다. 각각의 데이터 포인트를 이중으로 기록하였다.
본 발명의 실시예에 대한 Ki 값은 비-중수소화 매칭된 쌍 (WO2003/006425로부터의 실시예 C26)의 범위였다:
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
본원에 기재된 인간 DHODH 검정에 대한 IC50 범위: +++: <100 nM; ++: 100 nM 내지 <1 μM; +: 1 μM 내지 <10 μM; 0: ≥10 μM.
상기 제시된 바와 같이, 비-중수소화 매칭된 쌍 (WO2003/006425로부터의 실시예 C26)과 비교하여 중수소화 유사체 (즉 1, 2 및 6)의 DHODH 억제는 영향을 받지 않았다. 비-중수소화 매칭된 쌍이 7 nM의 보고된 IC50를 갖는 실시예 4에 대해서도 동일하게 적용된다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005;15:4854]).
실시예 201: 마이크로솜 안정성
실시예 1 및 2 및 비-중수소화 매칭된 쌍 (WO2003/006425로부터의 실시예 C26)을 풀링된 수컷 래트 간 마이크로솜 (RLM) 및 인간 간 마이크로솜 (HLM) 각각에 대하여 3개의 각기 다른 배치를 사용하여 60분의 기간 동안 인큐베이션하였다. 대사물로의 전환을 HPLC-MS/MS에 의해 모니터링하였다. 베라파밀이 양성 대조군으로서의 역할을 하였다. 고유 클리어런스를 0, 10, 30 및 60분에서 측정된 남은 화합물 값 (이중으로)으로부터 계산하였다. 60분 동안의 데이터 포인트는 하기와 같다:
Figure pct00195
실시예 1 및 2에 예시된 바와 같이, 중수소화로 인해 본 발명의 화합물에서의 고유 클리어런스는 래트 및 인간 마이크로솜에서 비-중수소화 매칭된 쌍과 비교하여 감소될 수 있다. 고유 클리어런스 감소는 체내 약물의 체류 시간을 연장시키기 때문에 유익하다.
실시예 1 및 2 및 비-중수소화 매칭된 쌍 (WO2003/006425로부터의 실시예 C26)을 래트 (RLM) 및 인간 간 마이크로솜 (HLM)에 대하여 3개의 상기와 동일하게 각기 다른 배치를 사용하여 60분의 기간 동안 인큐베이션하였다 (1st 및 2nd 측정인 이중으로). 모체로부터 탈메틸화된 대사물로의 전환을 HPLC-MS/MS (질량 피크의 피크 면적)에 의해 모니터링하고 정량화하여 초기 모체와 관련된 de-Me 대사물의 백분율 (초기 모체에 대한 %)을 얻었다. 이 데이터를 사용하여, 평균과 표준 편차 (SD)를 계산하였다.
Figure pct00196
실시예 1 및 2에 예시된 바와 같이, 선택적 중수소화로 인해, 히드록시 대사물을 형성하는 메톡시 기의 절단은 래트 마이크로솜에서 비-중수소화 매칭된 쌍 (실시예 C26)과 비교하여 감소될 수 있다.
Figure pct00197
실시예 1 및 2에 예시된 바와 같이, 선택적 중수소화로 인해, 히드록시 대사물을 형성하는 메톡시 기의 절단은 인간 마이크로솜에서도 비-중수소화 매칭된 쌍 (실시예 C26)과 비교하여 감소될 수 있다.
실시예 202: 래트 약동학
본 발명의 중수소화 화합물의 약동학을 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 래트 (계통 한 위스타, 8주령)에서 경구 또는 정맥내 카세트 투여 후에 평가하여 경구 생체이용률을 평가하였다. 래트에게 경정맥으로 카테터를 제공하였다 (혈액 샘플링 2-3일 전). 각각의 지정된 시점 (투여 0, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후)에, 100 μL 혈액을 Li-헤파린 튜브 내로 수집하고, 원심분리 (3000 g에서 10분, 4℃)까지 얼음에 저장하고, 혈장을 수집 후 45분 내에 제조하고, -20℃에서 동결시키고, LC-MS 분석을 위해 프로세싱될 때까지 이 온도에서 저장하였다. 얻어진 데이터는 하기와 같다:
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
비-중수소화 화합물 비도플루디무스 (비교 실시예 C26) 자체는 이미 매우 우수한 생체이용률을 갖는다. 선택적 중수소화에 의해 (실시예 2), 이러한 생체이용률이 추가로 개선될 수 있고, 이는 대사 감소에 기인할 수 있다.
실시예 203: 마우스 약동학
본 발명의 화합물의 약동학을 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 마우스 (C57BL/6J, 8주령)에서 경구 카세트 투여 후 평가하였다. 용량은 5 mg/kg이었고, 적용 부피는 5 mL/kg이었고, 비히클은 5% 솔루톨, 95% NaCl 용액 (0.9% 염수 농도에서)이었다. 각각의 지정된 시점 (투여 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8시간 후)에, 20 μL 전혈을 꼬리 정맥으로부터 Li-헤파린 튜브 내로 수집하고, 샘플링 1-2분 내에 드라이 아이스 상에서 동결시키고, LC-MS 분석을 위해 프로세싱될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 얻어진 데이터는 하기와 같다:
Figure pct00201
다시, 비-중수소화 비교 실시예 C26은 보다 낮은 Cmax 및 AUC 값을 가지며, 이는 선택적 중수소화에 의해 극적으로 개선될 수 있다 (실시예 1).
실시예 204: SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성
바이러스 복제에 대한 검정 (YFP) 및 세포 생존율 검정은 일반적으로 문헌 [Pathogens 2021;10:1076]에 기재되어 있고, 본 발명의 화합물에 적용되어 하기 결과를 제공하였다:
Figure pct00202
본원에 기재된 SARS-CoV-2 검정법에 대한 EC50 범위: +++: <10 μM; ++: 10 μM 내지 <25 μM; +: 25 μM 내지 <50 μM; 0: ≥50 μM.
실시예 205: 뉴클레오시드 유사체를 사용한 SARS-CoV-2에 대한 상승작용적 항바이러스 활성
뉴클레오시드 유사체 EIDD-1931 (CAS: 3258-02-4)과 함께하는 실시예 9의 상승작용적 잠재력을 평가하였다.
바이러스 복제 억제 검정에 의한 조합 약물 평가 방법은 문헌 [Pathogens 2021;10:1076]에 공개되어 있다. Caco-2 세포를 96-웰 플레이트에서 25000개 세포/웰로 배양하고, SARS-CoV-2 d6-YFP로 0.003의 MOI로 감염시키고, 실시예 9, EIDD-1931 또는 약물의 조합으로, 단일 화합물의 각각의 4 x EC50 농도에서 출발하여 처리하였다. 바이러스 복제를 고정된 세포에서의 바이러스-구동 YFP 발현의 정량적 형광 검출에 의해 감염 30시간 후 (p.i.)에 결정하였다. 바이러스-코딩된 YFP 리포터 발현을 통해 측정된 바이러스 복제의 억제 프로파일이 사중 결정 (평균 ± SD)의 막대 차트에 제시된다. 조합 약물 평가는 문헌 [Int. J. Mol. Sci. 2021;22:575]에 기재된 바와 같은 컴퓨신(CompuSyn) 알고리즘을 사용하여 계산하였다.
대표적인 실험을 도 1에 나타내었다. 실시예 9의 화합물은 뉴클레오시드 유사체 EIDD-1931 (CAS: 3258-02-4)과 조합 시 SARS-CoV-2에 대해 상승작용적 항바이러스 효과를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00203

    여기서
    A는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 5-원 헤테로아릴, 시클로펜테닐 및 헤테로시클로펜테닐로부터 선택되고,
    상기 A는 비치환되거나 또는 할로겐, CN, NO2, 옥소, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬, CO2H 및 SO3H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬 내의 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    B는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR27, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR29)mR27, C0-6-알킬렌-NR27S(=O)x(=NR29)yR27, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-NR27 S(=O)x(=NR29)yNR27R28, C0-6-알킬렌-CO2R27, C0-6-알킬렌-O-COR27, C0-6-알킬렌-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-COR27, C0-6-알킬렌-NR27-CONR27R28, C0-6-알킬렌-O-CONR27R28, C0-6-알킬렌-NR27-CO2R27, C0-6-알킬렌-NR27R28로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
    여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    고리 B 상의 잔기 -NR2는 고리 C에 대해 1,4-배향이고,
    고리 B 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    C는 5- 내지 10-원 시클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 또는 10-원 아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, C1-4-알킬, C0-6-알킬렌-OR31, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR33)mR31, C0-6-알킬렌-NR31S(=O)x(=NR33)yR31, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-NR31 S(=O)x(=NR33)yNR31R32, C0-6-알킬렌-CO2R31, C0-6-알킬렌-O-COR31, C0-6-알킬렌-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-COR31, C0-6-알킬렌-NR31-CONR31R32, C0-6-알킬렌-O-CONR31R32, C0-6-알킬렌-NR31-CO2R31, C0-6-알킬렌-NR31R32로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    여기서 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 내의 2개의 인접한 치환기는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 8-원 부분 불포화 고리를 형성하고,
    여기서 상기 추가의 고리는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    고리 C 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    X는 H, D, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-OR41, C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 시클로알킬), C0-6-알킬렌-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), C0-6-알킬렌-S(=O)n(=NR43)mR41, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yR41, C0-6-알킬렌-S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-NR41S(=O)x(=NR43)yNR41R42, C0-6-알킬렌-CO2R41, C0-6-알킬렌-O-COR41, C0-6-알킬렌-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-COR41, C0-6-알킬렌-NR41-CONR41R42, C0-6-알킬렌-O-CONR41R42, C0-6-알킬렌-NR41-CO2R41, C0-6-알킬렌-NR41R42로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고,
    X 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R1은 H 및 D로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R2 또는 그의 치환기는 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R27, R28, R31, R32, R41, R42는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되거나;
    또는 R27 및 R28, R31 및 R32, R41 및 R42는 각각, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 6-원 고리를 완성하고;
    여기서 상기 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    R27 및/또는 R28 및/또는 R31 및/또는 R32 및/또는 R41 및/또는 R42 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    R29, R33, R43은 독립적으로 H, -CN, -NO2, C1-6-알킬, -CO-O-C1-6-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, C1-4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 시클로알킬), 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 할로-(3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬), -OH, 옥소, -O-C1-4-알킬 및 -O-할로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고,
    R29 및/또는 R33 및/또는 R43 또는 그의 치환기는 각각 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체되고;
    n, m, x, y는 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
    단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 m 및 n의 합은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택되고;
    단, 동일한 황 원자에 연결된 잔기에 대한 정수 x 및 y의 합은 독립적으로 1 또는 2로부터 선택되고;
    단, A, B, C, R2, R27, R28, R29, R31, R32, R33, R41, R42, R43 및/또는 X 내의 적어도 1개의 수소는 중수소로 대체되고;
    단, 중수소로서 지정된 각각의 치환기에서의 중수소 혼입 수준은 적어도 52.5%이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고, R2는 H인
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00204
    이
    Figure pct00205
    로부터 선택된 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    -NR2B가
    Figure pct00206
    로부터 선택된 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이고,
    여기서 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴은 비치환되거나 또는 D 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    X는 D, F, Cl, -CN, OH, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 임의로 중수소로 대체된 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00207
    이
    Figure pct00208
    로부터 선택된 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00209
    이
    Figure pct00210
    로부터 선택된 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2는 H이고;
    Figure pct00211
    은
    Figure pct00212
    로부터 선택되고;
    -NR2B는
    Figure pct00213
    로부터 선택되고;
    Figure pct00214
    은
    Figure pct00215
    로부터 선택된 것인
    화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, DHODH 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 질환, 장애, 치료 적응증 또는 의학적 상태가 류마티즘, 급성 면역 장애, 자가면역 질환, 악성 세포 증식에 의해 유발된 질환, 염증성 질환, 인간 및 동물에서의 원충 침입에 의해 유발된 질환, 바이러스 감염 및 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)에 의해 유발된 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식, 이식 또는 관절병증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 질환, 장애 또는 치료 적응증이 이식편 대 숙주 및 숙주 대 이식편 반응, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환, 암, COVID-19, 인플루엔자, 궤양성 결장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염 및 건선을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 항바이러스제, 항염증제, 면역억제제 및/또는 면역조정제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 그의 적합한 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000224A (es) 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
RU2367650C2 (ru) 2002-12-23 2009-09-20 4Ск Аг Циклоалкендикарбоновые кислоты как противовоспалительные, иммуномодулирующие и антипролиферативные средства
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
AU2003300530A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 4Sc Ag Dhodh-inhibitors and method for their identification
PT2050749T (pt) 2006-08-08 2018-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização
WO2009140279A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Sulfonyl urea compounds
CA2742910A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 4Sc Ag Combinational therapy comprising dhodh inhibitor and methotrexate for treating autoimmune disease
TWI530286B (zh) 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
UA108760C2 (uk) 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
US9795590B2 (en) 2014-04-11 2017-10-24 Panoptes Pharma Gmbh Anti-inflammatory agents as virostatic compounds
KR102312186B1 (ko) 2014-05-08 2021-10-14 판옵테스 파르마 게스.엠.베.하. 안 질환 및 장애 치료용 화합물
WO2016045587A1 (zh) 2014-09-26 2016-03-31 常州寅盛药业有限公司 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物
CN108430998B (zh) 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
WO2018177151A1 (en) * 2017-03-28 2018-10-04 Xiamen University Compounds modulating activity of farnesoid x receptor and methods for the use thereof
CN111343975A (zh) 2017-11-23 2020-06-26 埃慕尼克股份公司 用于预防或治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病的维多地莫的剂量方案
GB2581936B (en) 2017-12-07 2021-02-10 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
ES2972099T3 (es) 2018-03-09 2024-06-11 Kiora Pharmaceuticals Gmbh Formulación oftálmica
IL307422A (en) 2018-03-16 2023-12-01 Immunic Ag Polymorphs of the calcium salts that suppress dihydrouroatate dehydrogenase, and methods for their production

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