CN111343975A - 用于预防或治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病的维多地莫的剂量方案 - Google Patents

用于预防或治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病的维多地莫的剂量方案 Download PDF

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CN111343975A CN201880073387.XA CN201880073387A CN111343975A CN 111343975 A CN111343975 A CN 111343975A CN 201880073387 A CN201880073387 A CN 201880073387A CN 111343975 A CN111343975 A CN 111343975A
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Abstract

本发明涉及式(I)所示的2‑({3‑氟‑3'‑甲氧基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基}氨甲酰基)环戊‑1‑烯‑1‑甲酸和一种新的剂量方案，以及它们在治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病中的用途。所述式(I)化合物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，并且已知用于治疗和预防疾病中的用途，特别是在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中具有益处的疾病中的用途。

Description

用于预防或治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病的维多地 莫的剂量方案
技术领域
本发明涉及一种式(I)所示的化合物2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸，CAS编号717824-30-1，
Figure BDA0002489325860000011
或其盐或所述式(I)化合物或其所述盐的溶剂化物，和一种新颖的剂量方案，以及其在预防和/或治疗疾病、特别是慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病中的用途。
背景技术
所述式(I)化合物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，并且已知用于治疗和预防疾病，特别是其在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中具有益处的疾病中的用途。
在人体中，DHODH催化对于细胞代谢特别重要的嘧啶类的合成。DHODH的抑制导致代谢活化细胞中敏感基因的转录受阻，而具有正常代谢活性的细胞从嘧啶补救途径获得其所需的嘧啶结构砌块并表现出正常的转录活性。疾病相关的活化淋巴细胞依赖于全新的嘧啶合成，并且特别敏感地对DHODH抑制做出反应。一些抑制DHODH的物质是用于治疗慢性炎性和自身免疫疾病的重要药物。
在EP 2 093 214 A1中发现并描述了对DHODH特别是人DHODH具有抑制作用的一类新颖化合物。维多地莫(Vidofludimus，CAS717824-30-1)是式(I)所示的化合物的游离酸，其已在人类受试者的临床试验中经过了测试。血浆中更高剂量的维多地莫已显示通过维多地莫阻断DHODH有益于其治疗性治疗患者的用途，特别是在慢性炎性和自身免疫疾病中。更高的剂量意味着例如在人类中每天一次给予维多地莫的剂量高于50μmol。然而，式(I)化合物的剂量，例如高于200μmol每天一次给药，有时会导致不良的副作用，例如尿液中血红细胞计数(RBC)升高(血尿)的风险增加。
在高维多地莫剂量下(即每天≥70mg或单次剂量≥210mg)，观察到血液尿酸水平降低和尿液中血红细胞计数增加，在极少数情况下，在治疗的前7天内表现为症状性血尿。实验室检查结果与泌尿道中的全新沉淀物和肾脏后事件一致。然而，35mg维多地莫的日剂量未见有症状性血尿的情况。
RBC增加和血尿与尿酸排泄增加有关，可能是尿道中尿酸或尿酸盐的结晶所致。据认为，通常约有5-10％的人尿液中有尿酸或尿酸盐晶体[Pak,C.Y.C.The Journal ofUrology 180,813-819(2008)]。血尿率增加被认为是不良的副作用。
发明内容
因此，本发明的目的是在基本上不损害治疗的有益效果的情况下减少或避免副作用。令人惊讶地，本发明发现并提供了特殊的剂量方案，其在基本上不损害需要预防和/或治疗的所述患者的治疗有益效果的情况下减少或避免了副作用，并且/或者在用式(I)化合物预防和/或治疗患者的过程中允许更高剂量的式(I)化合物。
也可以称为不利作用的副作用是在用本发明化合物(I)预防和/或治疗患者的过程中由药物引起的有害和不良作用。发明人已经观察到，例如在开始用日剂量70mg或更高剂量的维多地莫的第一剂量治疗后，在本发明的式(I)化合物的剂量给药后的约12至约168小时的范围内可发生血尿。
在尿液分析等领域已知的尿液中RBC评估应仅基于尿沉渣的显微镜检查结果，而不能仅基于试纸读数[Grossfeld GD等人,Am Fam Physician 2001；63(6):1145-54]。因此，所有突出的试纸读数都应随后进行尿沉渣的显微镜下检查。
根据本发明剂量方案的实施方案，减少或完全避免了尿液中尿酸盐晶体增加和/或RBC增加和/或血尿的发生和/或程度。
术语尿液中尿酸盐晶体的“增加”相对于“正常”程度和/或“增加的RBC”相对于“正常RBC”是指当不进行本发明治疗时患者的值。尿液中尿酸盐晶体的正常范围和/或RBC增加的评估在相应医师的能力范围内。
本发明的主题是作为药物用于有需要的患者的化合物，所述化合物是式(I)所示的2-({3-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸
Figure BDA0002489325860000031
或其盐或所述式(I)化合物或其所述盐的溶剂化物，其中所述化合物或其盐或所述化合物及其盐的溶剂化物最初向所述患者给予14-130μmol所述式(I)化合物活性部分的初始日剂量，持续最少5天和最多10天的时间，然后以比所述初始日剂量高1.5至8.0倍的第二剂量给予。
式(I)所示的化合物可以被称为“维多地莫”作为国际非专有名称。
在本发明的上下文中，“给予”或“给药”或其任何其他语法形式是指将本发明式(I)化合物以药物组合物的形式给予，所述药物组合物任选地包含药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体或赋形剂包括稀释剂(填充剂、增量剂，例如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠)、粘合剂(例如PVP、HPMC)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、助流剂(例如胶体SiO2)、溶剂/共溶剂(例如水性媒剂、丙二醇、甘油)、缓冲剂(例如柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐)、防腐剂(例如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯(Me、Pr和Bu)、BKC)、抗氧化剂(例如BHT、BHA、抗坏血酸)、润湿剂(例如聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯)、增稠剂(例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)、甜味剂(例如山梨糖醇、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜)、调味剂(例如薄荷、柠檬油、奶油糖汁等)、保湿剂(例如丙二醇、甘油、山梨糖醇)。其他合适的药学上可接受的赋形剂尤其描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)和Bauer等人,PharmazeutischeTechnologie，第5版，Govi-Verlag Frankfurt(1997)。
本领域技术人员知道用于维多地莫的合适制剂。维多地莫可以配制成例如片剂、胶囊、粒剂、粉剂、小袋、可复溶粉剂、干粉吸入剂和咀嚼剂。这样的固体制剂可以包含合适量的赋形剂和其他成分。这样的固体制剂可以含有例如纤维素、纤维素微晶、聚维酮特别是FB聚维酮、硬脂酸镁等。
本领域技术人员将能够根据例如药物组合物的制剂和给药途径容易地选择合适的药学上可接受的载体或赋形剂。
应理解，包含本发明化合物的药物组合物用于向人类患者给药。所有语法形式的术语“给药”是指单一治疗剂或与另一种治疗剂组合的给药。因此，设想将本发明的药物组合物用于联合疗法中，即与在本发明方法的背景下可能是有益的其他药剂或药物和/或任何其他治疗剂共同给药。
在本发明的一些实施方案中，所述第一剂量并非治疗有效，即它是亚治疗剂量，这意味着低于20mg维多地莫的剂量，其相当于56μmol的式(I)所示的化合物。不受严格限制，出于本发明的目的，56μmol或更低的剂量被视为亚治疗剂量。
这种亚治疗剂量的“第一剂量”可以包含多于一个剂量。因此，例如，可以随后给予两个亚治疗剂量。
在本发明的一个优选实施方案中，第二剂量是治疗有效的。
在已经给予了多于一个亚治疗剂量的情况下，所述治疗有效剂量可以是第三或第四剂量，但在任何情况下，是在一个或多个亚治疗剂量之后的第一治疗有效剂量。在下文中，第一治疗有效剂量可以被称为后续剂量，但是是指旨在治疗有效的第一剂量。可以给予治疗有效剂量历时不终止的时间段(unterminated period of time)，例如一年或多年。
本发明的主题进一步是一种预防和/或治疗有需要的患者的方法，其中将式(I)所示的2-({3-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸的化合物
Figure BDA0002489325860000051
或其盐或所述式(I)化合物或其所述盐的溶剂化物，最初以14-100μmol所述化合物活性部分的初始日剂量向所述患者给予，持续最少5天和最多10天的时间，然后在仅一个预治疗剂量的情况中以后续剂量例如第二剂量给予，其中所述后续剂量是每天28-200μmol所述化合物活性部分。在一个实施方案中，后续剂量例如第二剂量比初始日剂量高1.5至4.0倍。
本发明的主题进一步是式(I)所示的2-({3-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸的化合物
Figure BDA0002489325860000061
或其盐或所述式(I)化合物或其所述盐的溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗有需要的患者的方法，其中所述化合物或其盐或所述化合物(I)和其所述盐的溶剂化物最初以14-100μmol所述化合物(I)活性部分的初始日剂量向所述患者给予，持续最少5天和最多10天的时间，然后以比所述初始日剂量高1.8至2.2倍的后续剂量例如第二剂量给予。
式(I)所示的化合物的合适的盐可以用游离酸2-({3-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸与无机或有机的酸或碱形成。这样的盐的实例是例如碱金属盐，特别是钠盐和钾盐，或铵盐。
2-({3-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸的溶剂化物可以选自：质子溶剂，如醇和水。所述醇可以选自：乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
上述盐的溶剂化物可以选自：水、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物(I)活性部分的第一剂量是14-130μmol，优选14-64μmol的化合物(I)活性部分，更优选53-64μmol的化合物(I)活性部分。
在本发明的一个实施方案中，所述后续剂量例如第二剂量比初始日剂量(治疗前剂量)高1.5至8.0倍，优选比初始日剂量高1.5至4倍，更优选比初始日剂量高1.5-3倍，甚至更优选比初始日剂量高1.5-2.5倍，最优选比初始日剂量高两倍。
在本发明的一个实施方案中，所述后续剂量例如第二剂量在用于预防和/或治疗有需要的患者的方法中是每天28-200μmol的化合物(I)活性部分。所述后续剂量例如第二剂量优选在用于治疗有需要的患者的方法中是每天56-200μmol的化合物活性部分，更优选在用于治疗有需要的患者的方法中是每天63-140μmol的化合物(I)活性部分，甚至更优选在用于预防和/或治疗有需要的患者的方法中是每天100-140μmol的化合物(I)活性部分。
在本发明的一个实施方案中，需要所述预防和/或治疗方法的所述患者患有慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病。在本发明的一个优选实施方案中，所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：风湿病、急性免疫病症、自身免疫疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、人和动物的原生动物侵染引起的疾病、病毒感染和卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病。在本发明的一个实施方案中，所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、类风湿关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、狼疮肾炎、炎性肠病、1型糖尿病、自身免疫肝炎，原发性硬化性胆管炎，原发性胆汁型胆管炎和银屑病。在本发明的一个特定实施方案中，所述患者患有炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克隆氏病。
在本发明的一个实施方案中，给予所述化合物2-({3-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸或其溶剂化物。所述溶剂化物可以选自：水、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
在本发明的另一个实施方案中，给予所述化合物的钙盐，Ca[2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸](实例2，CAS编号1354012-90-0)，或其溶剂化物。所述溶剂化物可以选自：水、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
在本发明的一个实施方案中，所述第一日剂量是63.3μmol，所述后续剂量是126.6μmol。
在本发明的一个实施方案中，所述第一日剂量的持续时间在5与10天之间，在一个特定实施方案中，所述持续时间是5、6、7、8或9天，在一个特定实施方案中，持续时间是7天。
在一个特定实施方案中，所述第二日剂量的持续时间是至少一个月或至少6个月。所述第二剂量的阶段可以是无限的，或者患者需要的时长。
在本发明的一个实施方案中，所述溶剂化物是式(I)所示的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸的化合物或其盐的乙醇溶剂化物或二水合物
Figure BDA0002489325860000081
在下表中，化合物活性部分的μmol数转化为式(I)化合物的游离酸和式(I)化合物的钙盐二水合物的mg数：
表I
mg Ca(I)<sub>2</sub>x 2H<sub>2</sub>O mg(I) μmol(I)
5.52 5 14.07
11.04 10 28.14
16.56 15 42.21
22.08 20 56.28
24.85 22,5 63.32
33.13 30 84.42
49.69 45 126.63
55.21 50 140.70
77.30 70 196.98
在上述背景下，本发明的特定实施方案由以下连续编号的实施方案表示：
1.一种作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，所述化合物由式(I)所示：
Figure BDA0002489325860000091
其中所述化合物或其盐或所述化合物及其盐的溶剂化物最初以14-130μmol所述化合物活性部分的初始日剂量向所述患者给予，持续最少5天和最多10天的时间，然后以比所述初始日剂量高1.5至8.0倍的第二剂量给予。
2.根据实施方案1所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述第二剂量是每天28-200μmol所述化合物活性部分。
3.根据实施方案1或2所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：风湿病、急性免疫病症、自身免疫疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、人和动物的原生动物侵染引起的疾病、病毒感染和卡氏肺孢子虫引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、类风湿关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克隆氏病。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中给予所述化合物2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸或其溶剂化物。
8.根据实施方案1至6中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中给予所述化合物的钙盐或其溶剂化物。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其根据实施方案1至8中任一项所述用作有需要的患者的药物，其中所述第一日剂量是63.3μmol，所述后续剂量是126.6μmol。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述第一日剂量是7天。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述溶剂化物是乙醇溶剂化物或二水合物。
12.用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述化合物或其盐或所述化合物及其盐的溶剂化物最初以14-130μmol所述化合物活性部分的初始日剂量向所述患者给予，持续最少5天和最多10天的时间，然后以比所述初始日剂量高1.5至8.0倍的第二剂量给予。
13.根据实施方案12所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述第二剂量是每天28-200μmol所述化合物活性部分。
14.根据实施方案12或13所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病。
15.根据实施方案12至14中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：风湿病，急性免疫病症，自身免疫疾病，由恶性细胞增殖引起的疾病，炎性疾病，人和动物的原生动物侵染引起的疾病，由病毒感染和卡氏肺孢子虫引起的疾病，纤维化，葡萄膜炎，鼻炎，哮喘或关节病。
16.根据实施方案12至15中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：移植物抗宿主和宿主抗移植物反应，类风湿关节炎，多发性硬化症，红斑狼疮，炎性肠病，1型糖尿病和银屑病。
17.根据实施方案12至16中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克隆氏病。
18.根据实施方案12至17中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中向所述患者给予所述化合物2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸或其溶剂化物。
19.根据实施方案12至18中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中向所述患者给予所述化合物的钙盐或其溶剂化物。
20.根据实施方案12至19中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述第一日剂量是63.3μmol，所述后续剂量是126.6μmol。
21.根据实施方案12至20中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述第一日剂量是7天。
22.根据实施方案12至21中任一项所述的用于预防和/或治疗有需要的患者的疾病的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述溶剂化物是乙醇溶剂化物或二水合物。
缩写/定义
DHODH–二氢乳清酸脱氢酶
RBC–血红细胞计数
IMU-838＝维多地莫-钙
如在实例部分中通篇所使用的，关于数据样本的术语“平均值”和“中值”都是统计中众所周知的术语。在本申请中这些术语的使用符合一般统计学教科书中的相应定义。通常，平均值通过将几个量相加，然后将总和除以所述量的个数来计算。中值是将数据样本的较大的一半与较小的一半分开的值。
附图说明
图1：图1显示了接受30mg IMU-838单剂量的健康志愿者在不同时间点血液中的尿酸盐浓度。
图2a：图2a显示了在三个时间点：基线(治疗前24小时)、治疗的第1天和治疗的第14天，用30mg和40mg IMU-838治疗的尿液中的中值尿酸盐水平。该图显示了每组的尿酸平均值。每组由16位患者组成，其中12人接受活性药物IMU-838(每天30或40mg)和4位患者接受安慰剂。
图2b：图2b显示了20位健康志愿者的尿液中尿酸水平以％为单位的中值变化。8个人用25mg治疗7天，然后以每天一次50mg的剂量治疗14天。另外8位志愿者用安慰剂(剂量1＝0mg)治疗7天，然后用50mg IMU-838治疗。4位志愿者在整个过程中接受安慰剂。图2b显示了四个时间点尿液中尿酸量的平均变化，单位为变化％。
具体实施方式
实例1
IMU-838(维多地莫-钙)对尿液中尿酸水平的影响
在IMU-838(维多地莫-钙)I期SAD研究(免疫研究编号P1-IMU-838-SAD)期间，从所有志愿者中收集尿液，并测试包括尿酸根和草酸根在内的临床相关阴离子的量。另外，测量了尿液中阴离子晶体的形成。在这项研究中，已将IMU-838作为单剂量测试用于男性健康志愿者。测试了五种不同的剂量方案，这些方案涵盖了IMU-838的四种不同剂量：禁食患者中的10mg、20mg、30mg和40mgIMU-838，这意味着在治疗前10小时和剂量给予后2小时不进食。另外，一个剂量组在进食状态下接受了10mg IMU-838，这意味着在高脂早餐后给予10mg剂量。除40mg剂量组只有5位志愿者外，每个组均由6名健康志愿者组成。最高血浆浓度(cmax)从接受10mgIMU-838剂量的禁食志愿者的1.5772μg/mL增加到接受40mgIMU-838剂量的患者的7.8561μg/mL。
最高剂量40mg的患者尿液中尿酸量增加了50.1％，高于接受10mg IMU-838的患者22.5％的平均增加。这在表2中示出。给药前值来自于在施用IMU-838片剂前24小时收集的尿液。给药后值通过在摄入IMU-838后4小时开始收集24小时尿液而获得。
表2：P1-IMU-838-SAD研究中24h收集的尿液中的尿酸水平–高剂量(40mg)与低剂量(10mg)的比较。
Figure BDA0002489325860000151
a N＝4；N＝受试者人数
在所有患者中尿液中尿酸盐浓度均增加，但是在所测试的剂量下并未导致尿液中RBC(血红细胞计数)增加。
用IMU-838对人的治疗导致尿液中尿酸盐排泄量的剂量依赖性增加，从而形成尿酸盐(微)晶体。在最高40mg IMU-838的剂量下，不会出现像血尿这样的剂量限制性副作用。
在这个实例中，还测试了血液中尿酸水平随时间的变化。在30mg单剂量下，尿酸血浆水平在4小时后降至最低，并在96小时后回到基线水平。这示于图2。
实例2
无预先给药的多次给药后，IMU-838(维多地莫-钙)对尿液中尿酸水平的影响
在一项随机、安慰剂对照的双盲临床I期MAD试验(免疫研究编号P1-IMU-838-MAD)中，将IMU-838施用至健康志愿者14天，以测试IMU-838重复每天一次剂量持续14天对安全性和生物标志物的影响。在本研究的第一部分中，12个人用30mg IMU-838治疗，12个人用40mg IMU-838治疗，8个人接受安慰剂(每组4个人)。对于所有32个人，在三个24小时尿液收集时间段对尿液中的尿酸盐水平进行定量。第一次收集是在给药前(第0天)。第二次尿液收集摄入第一剂量后四小时开始(第1天，4小时至28小时)。第三次尿液收集在14天治疗周期的最后一天进行(第14天，4小时至28小时)。那些时间点的尿酸量如图2a所示。
结果：令人惊讶的是，尿液中测得的尿酸增加并非以线性方式与所施用的剂量相关。在30mg剂量下，在IMU-838摄入的第一天没有增加，但在每天治疗14天后，从605.9mg增加到了686.2mg(图2a)，增加了29％。40mg组中的尿酸量在第一天(摄入40mg IMU-838后4-28小时)就已经从541.4mg跃升了15.2％至620.3，然后在研究的第14天上升到699.3mg。因此，在治疗的第一天，尿酸水平的增加很快，而在接下来的13天中只是缓慢的中等程度增加。在40mg剂量组中，尿液中的平均尿酸水平没有进一步增加。数据示于图2a。
有趣的是，尽管受试者接受了不同剂量的IMU-838，但在整整14天的治疗时间后，与治疗前相比，志愿者的尿酸有约30％的可比增加。
我们还得出结论，尿液中尿酸盐的快速增加是剂量依赖性的。在用IMU-838治疗的第一天，30mg或更低的剂量对尿酸盐水平影响很小。
实例3
多次给药前分阶段给药后，维多地莫对尿液中尿酸水平的影响
基于以下观察结果：a)IMU-838对尿液中尿酸盐水平和小晶体形成的剂量依赖性影响(实例1)和b)单个志愿者尿酸盐水平变化的时间过程和剂量依赖性(实例2)，发明了新的治疗性治疗方案。在本实例中，治疗方案应用于三周的I期临床试验，该试验由两种不同剂量组成，25mg日剂量的“剂量1”和50mg日剂量的“剂量2”。8位受试者接受了7天的较低剂量1，随后接受了较高剂量(双倍)2再14天，而另外8位受试者接受了安慰剂7天，然后接受了50mg高剂量(剂量2)治疗。4位受试者在整个三周的时间内接受了安慰剂。在这项研究期间，在四个不同的时间点(给药前、第1天、第7天、第14天)收集尿液，并分析尿酸盐/尿酸水平。
在治疗1天后(4-28小时)，所有20位患者(包括接受安慰剂的患者)的24小时尿液尿酸盐水平平均增加了15％，从684.1mg增加到789.5mg。
令人惊讶的是，在施用剂量2的第一天(整个试验的第7天)所收集的尿液中的平均尿酸盐水平并未增加(789.5至789.7mg)，即使8位志愿者之前未接受剂量1并刚刚用50mg高剂量治疗。在三周的整个时间段之后(第21天)，总体从789.7mg微增4％至815.9mg。
结论：
以25mg IMU-838的较低第一剂量，然后以50mg IMU-838的较高第二剂量进行步进式IMU-838给药，导致尿液中尿酸盐平均量的增加减小，在这种情况下，导致摄入50mg后4至28小时的时间框内平均尿酸盐水平降低。即使数据被接受安慰剂的个体稀释，也可以清楚地看到效果。
我们得出结论，从低剂量治疗开始然后切换到更高剂量，可以避免大量尿酸/尿酸盐的不期望的快速和/或强烈即时排泄，而在第二阶段中增加剂量时，达到更高的IMU-838治疗水平。该实验得出了与立即给药相比尿酸盐梯度更低的加药方案(updosing scheme)。
实例4
比较有无预治疗阶段的治疗的临床研究
已经进行了一项由安慰剂对照的递增剂量的双盲临床研究。已经报道了该研究(研究编号P1-IMU-838-MAD)。
在开始用IMU-838(维多地莫-钙)治疗后，除30mg组外，所有组中尿酸的经尿排泄量均增加。没有明显的剂量依赖性。
然而，尿液中尿酸的排泄可以用预治疗阶段进行调整。接受50mgIMU-838的受试者中用25mg IMU-838预治疗6天导致第0天(接受50mg剂量的第一天)尿液中排泄的尿酸相比于用安慰剂预治疗有较小增加(分别为49.5mg/24小时对比86.5mg/24小时，中值水平)。
Figure BDA0002489325860000181
因此，已经证实了包括预治疗阶段的治疗方案与没有这种预治疗阶段的治疗相比的优越性。

Claims (11)

1.一种作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，该化合物由式(I)所示：
Figure FDA0002489325850000011
其中所述化合物(I)或其盐或所述化合物(I)及其盐的溶剂化物最初以14-130μmol所述化合物(I)活性部分的初始日剂量向所述患者给予，持续最少5天和最多10天的时间，然后以比所述初始日剂量高1.5至8.0倍的后续剂量给予。
2.根据权利要求1所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述后续剂量是每天28-200μmol所述化合物活性部分。
3.根据权利要求1或2所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：风湿病、急性免疫病症、自身免疫疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、人和动物的原生动物侵染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺孢子虫引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有选自以下的慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病：移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、类风湿关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述患者患有炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克隆氏病。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中给予所述化合物2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸或其溶剂化物。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中给予所述化合物的钙盐或其溶剂化物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中第一日剂量是60-70μmol，以及后续剂量是120-140μmol。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述第一日剂量是6-8天。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的作为药物用于有需要的患者的2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸化合物或其盐或所述化合物或其盐的溶剂化物，其中所述溶剂化物是乙醇溶剂化物或二水合物。
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