UA127354C2 - Спосіб профілактики або лікування хронічних запальних і/або аутоімунних захворювань відофлудимусом - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується 2-({3-фтор-3'-метокси-[1,1'-біфеніл]-4-іл}карбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонової кислоти відповідно до формули (I) , (I) і нового режиму дозування, а також її застосування для лікування хронічних запальних і/або аутоімунних захворювань. Вказана сполука формули (I) інгібує дигідрооротатдегідрогеназу (DHODH) і відома для лікування і профілактики захворювань, зокрема для застосування при захворюваннях, де інгібування дигідрооротатдегідрогенази (DHODH) приносить користь.

Description

Даний винахід стосується сполуки 2-(Г3-фтор-3'-метокси-(1,1"-біфеніл/|-4- іл)укарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонової кислоти) відповідно до формули (І), СА5 Мо 717824- 30-1, о 05- и і /

У Е Н о (), або її солей або сольватів сполуки формули (І), або її солей, і нового режиму дозування, а також їх застосувань у профілактиці і/або лікуванні захворювань, зокрема, хронічних запальних і/або аутоїмунних захворювань.

Сполука формули (І) інгібує дигідрооротатдегідрогеназу (ОНООН) і є відомою для лікування і профілактики захворювань, зокрема, захворювань, де корисним є інгібування дигідрооротатдегідрогенази (ОНОЮН).

У організмі людини ЮНОЮН каталізує синтез піримідинів, які особливо необхідні для клітинного метаболізму. Інгібування ОНОЮСН приводить до блокування транскрипції чутливих генів у метаболічно активованих клітинах, тоді як клітини з нормальною метаболічною активністю отримують необхідні для них піримідинові будівельні блоки з "реутилізаційного" шляху піримідину і показують нормальну транскрипційну активність. Пов'язані із захворюванням активовані лімфоцити залежать від синтезу піримідинів де помо і особливо чутливо реагують на інгібування ОНООЮН. Деякі речовини, які інгібують ОНООН, є важливими лікарськими засобами для застосування в лікуванні хронічних запальних і аутоїмунних захворювань.

Новий клас сполук з інгібуючим ефектом на ОНОБН, зокрема ОНООН людини, знайдений і описаний в ЕР 2 093 214 А1. Відофлудимус (САЗ 717824-30-1) являє собою вільну кислоту сполуки відповідно до формули (І) і перевірений у клінічних випробуваннях на людях. Було показано, що більш висока доза відофлудимусу в плазмі корисна для його застосування в терапевтичному лікуванні пацієнтів, особливо при хронічних запальних і аутоімунних захворюваннях, блокуючи ОНОЮН за допомогою відофлудимусу. Більш висока доза означає, наприклад, дози вище ніж 50 мкмоль при однократному щоденному введенні відофлудимусу людині. Однак дози сполук формули (І), наприклад вище ніж 200 мкмоль при однократному щоденному застосуванні, іноді призводять до небажаних побічних ефектів, таких як підвищений

Зо ризик збільшення кількості еритроцитів (КВС) у сечі (гематурія).

При високих дозах відофлудимусу (тобто 270 мг/день або разові дози 2210 мг/г) спостерігалися зниження рівня сечової кислоти у крові і збільшення кількості еритроцитів у сечі, які в дуже рідкісних випадках виявляються як симптоматична гематурія протягом перших 7 днів лікування. Лабораторні результати відповідали постренальним явищам і де помо преципітатам у сечовивідних шляхах. Однак жодних випадків симптоматичної гематурії не спостерігалося при щоденних дозах 35 мг відофлудимусу.

Підвищена кількість КВС і гематурія були пов'язані з підвищеним виділенням сечової кислоти і можуть бути результатом кристалізації сечової кислоти або урату у сечовивідних шляхах. Вважається, що звичайно близько 5-10 95 всіх людей мають у сечі кристалічну сечову кислоту або урат (Рак, С. М. С. Те дошгпа! ої Огоїосду 180, 813-819 (2008)). Підвищену частоту гематурії розглядають як небажані побічні ефекти.

Таким чином, мета даного винаходу полягає в тому, щоб зменшити або уникнути побічних ефектів без істотного зменшення корисного ефекту лікування. Дивовижно, що в даному винаході був знайдений і запропонований спеціальний режим дозування, який зменшує або усуває побічні ефекти без істотного зниження позитивного ефекту лікування вказаних пацієнтів, які потребують профілактики і/або лікування, і/або допускає більш високе дозування сполук формули (І) під час її застосування в профілактиці і/або лікуванні пацієнтів сполуками формули (І).

Побічний ефект, який також може бути названий як небажане явище, являє собою несприятливий і небажаний ефект, що викликається лікарським засобом під час застосування у профілактиці і/або лікуванні пацієнта сполукою (І) за даним винаходом. Автори винаходу помітили, що, наприклад, гематурія може виникати після введення сполуки формули (І) за даним винаходом в межах від близько 12 до близько 168 годин після початку лікування першою щоденною дозою відофлудимусу 70 мг або вище.

Оцінка КВС у сечі, відома в даній галузі, як аналіз сечі, повинна бути основана виключно на результатах мікроскопічного дослідження сечового осаду, а не тільки на показниках тест-смужки

ІСтгоз5ієЇїй СО, еї аі., Ат Рат РНузісіап 2001;63(6):1145-54). Отже, всі очевидні показники тест- смужки повинні супроводжуватися мікроскопічним дослідженням сечового осаду.

Відповідно до варіантів здійснення режиму дозування за даним винаходом, виникнення і/або ступінь збільшення кількості кристалів урату і/або підвищена кількість ЕВС у сечі і/або гематурія знижується або повністю запобігається.

Термін "підвищений" порівняно з "нормальним" рівнем кристалів урату і/або "підвищений вміст КВС" порівняно з "нормальним КВС" у сечі стосується значення, коли пацієнт не проходить лікування відповідно до винаходу. Оцінка нормального рівня кристалів урату і/або підвищеного вмісту КВС у сечі знаходиться в межах компетенції відповідного лікаря.

Предметом даного винаходу є сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|- 4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонову кислоту) відповідно до формули (І)

Х-55 05- ки, і /

У Е Н о (), або її солі, або сольвати сполуки формули (І) або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, де вказана сполука або її солі або сольвати вказаної сполуки і її солей спочатку вводять вказаному пацієнту в початковій добовій дозі 14-130 мкмоль діючої речовини сполуки формули (І) протягом періоду часу мінімум 5 і максимум 10 днів і після цього вводять у другій дозі, яка в 1,5-8,0 разів вище, ніж вказана початкова добова доза.

Сполука відповідно до формули (ІЙ) може мати назву "відофлудимус" як міжнародна непатентована назва.

У контексті даного винаходу "введення" або "здійснення введення" або будь-яка інша його граматична форма означає, що сполуку формули (І) за даним винаходом вводять у формі фармацевтичної композиції, що необов'язково включає фармацевтично прийнятний носій.

Фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти включають розріджувачі (наповнювачі, об'ємоутворювальні агенти, наприклад, лактозу, мікрокристалічну целюлозу), розпушувачі

Зо (наприклад, натрій крохмальгліколят, кроскармелоза натрію), зв'язувальні речовини (наприклад,

РУР, НРМС), мастильні речовини (наприклад, стеарат магнію), гліданти (наприклад, колоїдний

ЗіО»2), розчинники/співрозчинники (наприклад, водний носій, пропіленгліколь, гліцерин), буферні агенти (наприклад, цитрат, глюконати, лактати), консерванти (наприклад, бензоат натрію, парабени (Ме, Рг ї Ви), ВКС), антиокисники (наприклад, ВНТ, ВНА, аскорбінова кислота), змочувальні агенти (наприклад, полісорбати, складні ефіри сорбіту), загусники (наприклад, метилцелюлоза або гідроксіетилцелюлоза), підсолоджувачі (наприклад, сорбіт, сахарин, аспартам, ацесульфам), ароматизатори (наприклад, м'ята перцева, лимонні олії, карамель і т. д.), зволожувачі (наприклад, пропілен, гліколь, гліцерин, сорбіт). Інші придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі, серед іншого, описані в Ретіпдіоп'є Рнагтасеціїса! бсієпсев, 15 Ейд.,

Маск Рибіїзпіпд Со., Мем/ Уегзеу (1991) і Вацег еї аіІ., Рпагтаешівспе Тесппоїодіє, 5" Еа., Сомі-

Мепад Егапктип (1997).

Фахівець у даній галузі знає придатні композиції для відофлудимусу. Відофлудимус можна сформулювати, наприклад, у вигляді таблеток, капсул, гранул, порошків, саше, порошків, що відновлюються, інгаляторів сухого порошку і жувальних таблеток. Такі тверді композиції можуть включати ексципієнти й інші інгредієнти у придатних кількостях. Такі тверді композиції можуть містити, наприклад, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полівідон, зокрема полівідон ЕВ, стеарат магнію і т.п.

Фахівець у даній галузі легко зможе вибрати придатні фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти, залежно, наприклад, від композиції і шляху введення фармацевтичної композиції.

Потрібно розуміти, що фармацевтична композиція, яка включає сполуку за даним винаходом, призначена для введення пацієнту-людині. Термін "введення" у всіх його граматичних формах означає введення єдиного терапевтичного засобу або в комбінації з іншим терапевтичним засобом. Таким чином, передбачається, що фармацевтична композиція за даним винаходом застосовна в підходах для спільної терапії, тобто в спільному введенні з іншими медичними препаратами або лікарськими засобами і/або будь-яким іншим терапевтичним засобом, який може бути корисним в контексті способів за даним винаходом.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу вказана перша доза не є терапевтично активною, тобто вона являє собою субтерапевтичну дозу, що означає дози менше ніж 20 мг відофлудимусу, яка еквівалентна 56 мкмоль сполуки відповідно до формули (І). Не будучи суворо зв'язаними, для цілей даного винаходу доза 56 мкмоль або нижче вважається субтерапевтичною.

Така "перша доза", яка є субтерапевтичною, може включати більше, ніж одну дозу. Таким чином, наприклад, дві субтерапевтичні дози можна вводити послідовно.

У переважному варіанті здійснення даного винаходу друга доза є терапевтично активною.

У випадку, коли вводять більше однієї субтерапевтичної дози, вказана терапевтично активна доза може бути третьою або четвертою дозою, але в будь-якому випадку першою терапевтично активною дозою після однієї або кількох субтерапевтичних доз. Перша терапевтично активна доза далі може називатися подальшою дозою, але мається на увазі, що вона є першою дозою, яка повинна бути терапевтично активною. Терапевтично активну дозу можна вводити протягом невизначеного періоду часу, наприклад, протягом одного року або більше.

Предметом даного винаходу є, крім того, спосіб профілактики і/або лікування пацієнта, який потребує цього, де сполуку, яка являє собою 2-((3-фтор-3'-метокси-(1,1'-біфеніл|-4- іл)укарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонову кислоту) відповідно до формули (І)

Х-5 75З- у 7 /

У Е Н о (), або її солі або сольвати сполуки формули (І) або її солей спочатку вводять вказаному пацієнту в початковій добовій дозі 14-100 мкмоль діючої речовини сполуки протягом періоду часу мінімум 5 і максимум 10 днів і після цього вводять в подальшій, наприклад, другій дозі у випадку тільки однієї дози попереднього лікування, де вказана подальша доза становить 28-200 мкмоль діючої речовини сполуки щодня. У одному варіанті здійснення подальша, наприклад

Зо друга, доза в 1,5-4,0 рази вище початкової добової дози.

Предметом даного винаходу є також застосування сполуки, яка являє собою 2-(/3-фтор-3'- метокси-(И1,1"-біфеніл|-4-іл)укарбамоїл)циклопент-1-ен-і-карбонову кислоту) відповідно до формули (І) о 5З- у 7 /

У Е Н о (), або її солей, або сольватів сполуки формули (І) або її солей для отримання лікарського засобу в способі профілактики і/або лікування пацієнта, який потребує цього, де сполуку або її солі або сольвати сполуки (І) і її солей спочатку вводять вказаному пацієнту в початковій добовій дозі 14-1400 мкмоль діючої речовини сполуки (І) протягом періоду часу мінімум 5 і максимум 10 днів, і після цього вводять в подальшій, наприклад другій, дозі, яка в 1,8-2,2 рази вище початкової добової дози.

Придатні солі сполуки відповідно до формули (І) можуть бути утворені з вільною кислотою 2- (3-фтор-3'-метокси-|1,1-біфеніл|-4-іл)укарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонова кислота) і неорганічними або органічними кислотами або основами. Прикладами таких солей є,

наприклад, солі лужних металів, зокрема солі натрію і калію, або солі амонію.

Сольват 2-(Ц3-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбоновой кислоти) може бути вибраний з групи, яка включає протонний розчинник, такий як спирти і вода.

Вказані спирти можуть бути вибрані з групи, яка включає етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол.

Сольват вказаних вище солей може бути вибраний з групи, яка включає воду, етанол, н- пропанол, ізопропанол і бутанол.

У одному варіанті здійснення даного винаходу вказана перша доза діючої речовини сполуки (І) становить 14-130 мкмоль, переважно 14-64 мкмоль діючої речовини сполуки (1), більш переважно 53-64 мкмоль діючої речовини сполуки (1).

У одному варіанті здійснення даного винаходу вказана подальша, наприклад друга, доза в 1,5-8,0 разів вища, ніж початкова добова доза (доза попереднього лікування), переважно в 1,5-4 рази вища, ніж початкова добова доза, більш переважно в 1,5-3 рази вища, ніж початкова добова доза, навіть більш переважно в 1,5-2,5 рази вища, ніж початкова добова доза, найбільш переважно в два рази вище, ніж початкова добова доза.

В одному варіанті здійснення даного винаходу вказана подальша, наприклад друга, доза становить 28-200 мкмоль діючої речовини сполуки (І) щодня при її використанні для способу профілактики і/або лікування пацієнта, який потребує цього. Вказана подальша, наприклад друга, доза становить переважно 56-200 мкмоль діючої речовини сполуки щодня при її використанні в способі лікування пацієнта, який потребує цього, більш переважно 63-140 мкмоль діючої речовини сполуки (І) щодня при її використанні в способі лікування пацієнта, який потребує цього, навіть більш переважно 100-140 мкмоль діючої речовини сполуки (І) щодня при її використанні в способі профілактики і/або лікування пацієнта, який потребує цього.

У одному варіанті здійснення даного винаходу вказаний пацієнт, який потребує вказаного способу профілактики і/або лікування, страждає на хронічне запальне і/або аутоімунне захворювання. У одному переважному варіанті здійснення даного винаходу вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка складається з ревматизму, гострих імунологічних розладів, аутоїмунних захворювань; захворювань, викликаних проліферацією злоякісних клітин; запальних захворювань;

Зо захворювань, які викликані протозойними інфекціями у людей і тварин; захворювань, які викликані вірусними інфекціями і Рпештосугзіїб сагіпії; фіброзу, увеїту, риніту, астми або атропатії. У одному варіанті здійснення даного винаходу вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка включає реакції "трансплантат- проти-хазяїна" і "хазяїна-проти-трансплантата", ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, розсіяний склероз, червоний вовчак, вовчаковий нефрит, запальне захворювання кишечнику, діабет 1 типу, аутоїмунний гепатит, первинний склеротичний холангіт, первинний жовчний холангіт і псоріаз. У одному конкретному варіанті здійснення даного винаходу вказаний пацієнт страждає на запальне захворювання кишечнику, зокрема, виразковий коліт і хворобу Крона.

У одному варіанті здійснення даного винаходу вводять сполуку 2-((3-фтор-3'-метокси-(1,1- біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонова кислота) або її сольват. Вказаний сольват може бути вибраний з групи, яка включає воду, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол.

У іншому варіанті здійснення даного винаходу вводять кальцієву сіль сполуки, яка являє собою (-( Са (2-(З-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонову кислоту)| (Приклад 2, СА Мо. 1354012-90-0) або її сольват. Вказаний сольват може бути вибраний з групи, яка включає воду, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол.

У одному варіанті здійснення даного винаходу перша добова доза становить 63,3 мкмоль і подальша доза становить 126,6 мкмоль.

У одному варіанті здійснення даного винаходу тривалість введення першої добової дози становить від 5 до 10 днів, в одному конкретному варіанті здійснення тривалість становить 5, 6, 7, 8, або 9 днів, в одному конкретному варіанті здійснення тривалість становить 7 днів.

У одному конкретному варіанті здійснення тривалість введення другої добової дози становить щонайменше один місяць або щонайменше 6 місяців. Фаза другої дози може бути необмеженою або доти, поки пацієнт потребує цього.

У одному варіанті здійснення даного винаходу сольват являє собою етанольний сольват або дегідрат сполуки, яка являє собою //2-((3-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4- іл)укарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонову кислоту) відповідно до формули (І) або її солі о /, к/ о /

У Е Н о (І).

У наступній таблиці мкмоль діючої речовини сполуки перетворений в мг вільної кислоти сполука формули (І) і дигідрату кальцієвої солі сполуки формули (1):

Таблиця 1 мг Са (д2 х 2 НЕО 14,07 11,04 28,14 16,56 42,21 22.08 56,28 24,85 63,32 33,13 84,42 49,59 126,63 55,21 140,70 77,30 196,98

У контексті вищевикладеного, конкретні варіанти здійснення даного винаходу представлені нижче як послідовно пронумеровані варіанти здійснення: 1. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3-метокси-|1,1-біфеніл|-4-іл)укарбамоїл)циклопент- 1- ен-1-карбонову кислоту) відповідно до формули (І) о /, к/ о /

У Е Н о (І), або її солі, або сольвати сполуки (І) або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, де вказана сполука або її солі, або сольвати вказаної сполуки і її солей спочатку вводять вказаному пацієнту в початковій добовій дозі 14-130 мкмоль діючої речовини вказаної сполуки протягом періоду часу мінімум 5 і максимум 10 днів, і після цього вводять у другій дозі, яка в 1,5-8 разів вище, ніж вказана початкова добова доза. 2. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3-метокси-|1,1-біфеніл|-4-іл)укарбамоїл)циклопент- 1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до варіанта здійснення 1, де вказана друга доза становить 28-200 мкмоль діючої речовини сполуки щодня. 3. Сполука, яка являє собою 2-(73-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до варіанта здійснення 1 або 2, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоімунне захворювання. 4. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3-метокси-|1,1-біфеніл|-4-іл)укарбамоїл)циклопент- 1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для

Зо застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-3, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка складається з ревматизму, гострих імунологічних розладів, аутоїмунних захворювань; захворювань, викликаних проліферацією злоякісних клітин;

запальних захворювань; захворювань, які викликані протозойними інфекціями у людей і тварин; захворювань, які викликані вірусними інфекціями і Рпештосувзії5 сагіпії; фіброзу, увеїту, риніту, астми або атропатії. 5. Сполука, яка являє собою 2-(73-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка включає реакції ""рансплантат-проти-хазяїна" і "хазяїн- проти-трансплантата", ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, діабет 1 типу і псоріаз. 6. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3-метокси-|1,1-біфеніл|-4-іл)укарбамоїл)циклопент- 1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-5, де вказаний пацієнт страждає на запальне захворювання кишечнику, зокрема, виразковий коліт і хворобу Крона. 7. Сполука, яка являє собою 2-(73-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-6, де здійснюють введення сполуки 2-(/3-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|- 4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонова кислота) або її сольвату. 8. Сполука, яка являє собою 2-(73-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-6, де здійснюють введення кальцієвої солі сполуки або її сольвату. 9. Сполука, яка являє собою 2-(73-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1- ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-8, де перша добова доза становить 63,3 мкмоль, а подальша доза становить 126,6 мкмоль.

Зо 10. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до варіантів здійснення 1-9, де першу добову дозу вводять 7 днів. 11. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для застосування як лікарського засобу для пацієнта, який потребує цього, відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-10, де сольват являє собою етанольний сольват або дегідрат. 12. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього, де вказану сполуку або її солі, або сольвати вказаної сполуки і її солей спочатку вводять вказаному пацієнту в початковій добовій дозі 14-130 мкмоль діючої речовини вказаної сполуки протягом періоду часу мінімум 5 і максимум 10 днів, і після цього вводять у другій дозі, яка в 1,5-8 разів вище, ніж вказана початкова добова доза. 13. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до варіанта здійснення 12, де вказана друга доза становить 28-200 мкмоль діючої речовини сполуки щодня. 14. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до варіанта здійснення 12 або 13, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання. 15. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 12-14, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка складається з ревматизму, гострих бо імунологічних розладів, аутоїмунних захворювань; захворювань, викликаних проліферацією б злоякісних клітин; запальних захворювань; захворювань, які викликані протозойними інфекціями у людей і тварин; захворювань, які викликані вірусними інфекціями і Рпештосубвії сагіпії; фіброзу, увеїту, риніту, астми або атропатії. 16. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 12-15, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка включає реакції "трансплантат-проти-хазяїна" і "хазяїн-проти-трансплантата", ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, діабет 1 типу і псоріаз. 17. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі або сольвати сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 12-16, де вказаний пацієнт страждає на запальне захворювання кишечнику, зокрема, виразковий коліт і хворобу Крона. 18. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 12-17, де вказаному пацієнту вводять сполуку 2-(13-фтор-3- метокси-(П1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонова кислота) або її сольват. 19. Сполука, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(|1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту) або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 12-18, де вказаному пацієнту вводять кальцієву сіль сполуки або її сольват. 20. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3'-метокси-(П1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 12-19, де перша добова доза становить 63,3 мкмоль, а подальша доза становить 126,6 мкмоль. 21. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3'-метокси-(П1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до варіантів здійснення 12-20, де першу добову дозу вводять 7 днів. 22. Сполука, яка являє собою 2-((3-фтор-3'-метокси-(П1,1-біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент- 1-ен-1-карбонову кислоту), або її солі, або сольвати вказаної сполуки або її солей для профілактики і/або лікування захворювання у пацієнта, який потребує цього відповідно до будь- якого з варіантів здійснення 12-21, де сольват являє собою етанольний сольват або дегідрат.

Абревіатури Визначення рноон дигідрооротатдегідрогеназа вво кількість еритроцитів

ІМО-838 відофлудимус-кальцій

Терміни, що використовуються в розділі Приклади, "середнє значення" і "медіанне значення", відповідно, вибірки даних є добре відомими термінами у статистиці. Ці терміни використовуються в даній заявці згідно з відповідними визначеннями у загальних посібниках зі статистики. Як правило, середнє значення розраховують шляхом додавання кількох величин і ділення суми на кількість вказаних величин. Медіанне значення є величиною, що відділяє більшу половину від меншої половини вибірки даних.

Опис креслень

Фіг. 1: Фіг. 1 показує концентрації урату в крові здорових добровольців у різні моменти часу, які одержують однократну дозу 30 мг ІМО-838.

Фіг. 2а: Фіг. 2а показує медіанні рівні урату в сечі при лікуванні 30 мг і 40 мг ІМО-838 в три моменти часу: вихідний рівень (24 години до лікування), в день 1 лікування і в день 14 лікування. Фігура показує середні значення сечової кислоти для кожної групи. Кожна група складається з 16 пацієнтів, при цьому 12 з них отримують активний препарат ІМО-838 (або 30, або 40 мг на день), а 4 пацієнти отримують плацебо.

Фіг. 2р: Фіг. 265 показує медіанну зміну у 95 рівнів сечової кислоти в сечі у 20 здорових добровольців. 8 суб'єктів отримували 25 мг протягом 7 днів, з подальшим 14-денним лікуванням з дозою 50 мг один раз на день. Інші 8 добровольців отримували плацебо (доза 1-0 мг) протягом 7 днів, з подальшим лікуванням ІМО-838 із дозою 50 мг. 4 добровольці отримували плацебо протягом всього періоду. Фіг. 2с показує середню зміну кількості сечової кислоти в сечі в чотири моменти часу, вказану як 95 зміни.

Приклади

Приклад 1

Ефект ІМО-838 (відофлудимус-кальцій) на рівні сечової кислоти в сечі

Під час фази І 5БАО дослідження (дослідження дії однократних наростаючих доз) ІМО-838 (відофлудимус-кальцій) (імунне дослідження номер Р1-ІМО-838-5АЮ) сечу збирали у всіх добровольців і перевіряли на кількість клінічно значних аніонів, включаючи урат і оксалат. Крім того, вимірювали утворення кристалів аніонів у сечі. У цьому дослідженні ІМО-838 перевіряли у вигляді однократної дози, що вводиться здоровим добровольцям-чоловікам. Перевіряли п'ять різних режимів дозування, які охоплювали чотири різні дози ІМО-838: 10 мг, 20 мг, 30 мг і 40 мг

ІМО-838, у пацієнтів натщесерце, що означає жодної їжі за 10 годин до лікування і через дві години після введення дози. Крім того, одна група отримувала дозу 10 мг ІМО-838 після їжі, що означає, що дозу 10 мг вводили після сніданку із високим вмістом жирів. Кожна група складалася з шести здорових добровольців, за винятком групи введення дози 40 мг, яка складається тільки з п'яти добровольців. Максимальні концентрації в плазмі (Стах) зростали від 1,5772 мкг/мл для добровольців, які отримували дозу 10 мг ІМО-838 натщесерце, до 7,8561 мкг/мл для пацієнтів, які отримували дозу 40 мг ІМО-838.

Пацієнти з найвищою дозою 40 мг показали більш високе збільшення кількості сечової кислоти в сечі до 50,1 9о порівняно з пацієнтами, які отримували 10 мг ІМО-838, у яких середнє збільшення становило 22,595. Це показано в Таблиці 2. Значення до прийому препарату отримували із сечі, зібраної за 24 години до прийому таблеток ІМО-838. Значення після прийому препарату отримували шляхом збирання сечі протягом 24 годин, починаючи через 4 годин після прийому ІМО-838.

Таблиця 2

Рівні сечової кислоти в зібраній 24-годинній сечі у Р1-ІМО-838-5А0 дослідженні - порівняння високої дози (40 мг) з низькою дозою (10 мг) 11111111 1710 мгнатщесерце М-6 | 40 мгнатщесерце Ме-5 (Сечовакислота(м/?і тод) 1! аМ-4

М - кількість суб'єктів

У всіх пацієнтів була виявлена підвищена концентрація урату в сечі, однак це не приводило до підвищення КВС (кількість еритроцитів) у сечі при перевірених дозах.

Лікування людей препаратом ІМО-838 приводить до залежного від дози збільшення

Зо екскреції урату через сечу і, отже, до утворення (мікро)кристалів урату. У дозах до 40 мг ІМО- 838 не було дозолімітуючих побічних ефектів, таких як гематурія.

У цьому прикладі також перевіряли зміну рівнів сечової кислоти у крові залежно від часу.

При однократній дозі ЗО мг рівні сечової кислоти у плазмі знижувалися через 4 години до мінімуму і поверталися до вихідного рівня через 96 годин. Це показано на Фіг. 2.

Приклад 2

Ефект ІМО-838 (відофлудимус-кальцій) на рівні сечової кислоти в сечі після введення без передвведення

У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому клінічному МАЮ дослідженні (дослідження дії багаторазових наростаючих доз) фази І (імунне дослідження номер Р1-ІМО-838-МАЮ) ІМО-838 вводили здоровим добровольцям протягом 14 днів, щоб перевірити ефекти ІМО-838 на безпеку і біомеркери для повторних доз, які вводяться один раз на день, протягом 14 днів. У першій частині цього дослідження 12 осіб отримували 30 мг ІМО- 838, 12 осіб отримували 40 мг ІМО-838 і 8 осіб отримували плацебо (по 4 людини в кожній групі).

Для всіх 32 осіб рівні урату в сечі визначали кількісно протягом трьох 24-годинних періодів збирання сечі. Перше збирання було до введення препарату (день 0). Друге збирання сечі починали через чотири години після прийому першої дози (день 1, 4 години - 28 годин). Третє збирання сечі здійснювали в останній день 14-денного циклу лікування (день 14, 4 години -

28 годин). Кількість сечової кислоти в ці моменти часу показана на Фіг. га.

Результат: На здивування, збільшення сечової кислоти, виміряне в сечі, не перебувало в лінійній залежності від застосовуваних доз. У групі з дозою 30 мг не було збільшення на перший день прийому ІМО-838, але 29 95 збільшення від 605,9 мг до 686,2 мг (Фіг. 2а) було після 14 днів щоденного лікування. Кількість сечової кислоти в 40 мг групі підскочила вже до 15,2 95 від 541,4 мг до 620,3 на перший день (4-28 годин після прийому 40 мг ІМО-838) і потім зросла до 699,3 мг на 14 день дослідження. Отже, збільшення рівнів сечової кислоти було швидким у перший день лікування і лише помірним з повільним початком протягом наступних 13 днів.

У групі з дозою 40 мг подальшого збільшення середніх рівнів сечової кислоти в сечі не спостерігали. Дані показані на Фіг. 2а.

Цікаво, незважаючи на той факт, що суб'єкти отримували різні дози ІМО-838, добровольці продемонстрували порівнянне збільшення сечової кислоти приблизно 3095 порівняно з попереднім лікуванням після повних 14 днів лікування.

Автори також прийшли до висновку, що швидке збільшення урату в сечі є дозозалежним.

Дози 30 мг або нижче впливають низький чином на рівні урату в перший день лікування

ІМО-838.

Приклад З

Ефект відофлудимусу на рівні сечової кислоти в сечі після фази введення перед багаторазовим дозуванням

На основі спостережень а) дозозалежного ефекту ІМО-838 на рівні урату в сечі і утворення невеликих кристалів (приклад 1) і Б) залежності змін рівня урату від часу і дози в окремих добровольців (приклад 2) була розроблена нова схема терапевтичного лікування. У цьому прикладі схему лікування застосовували до фази І тритижневого клінічного дослідження, що включає дві різні дози: "доза 1", яка являє собою добову дозу 25 мг, і "доза 2", яка являє собою добову дозу 50 мг. 8 суб'єктів отримували більш низьку дозу 1 протягом 7 днів, а потім більш високу (подвійну) дозу 2 протягом подальших 14 днів, тоді як ще 8 суб'єктів отримували плацебо протягом 7 днів, після чого слідувало лікування високою дозою 50 мг (доза 2). 4 суб'єкти отримували плацебо протягом наступних трьох тижнів. Під час цього дослідження сечу збирали в чотирьох різних точках часу (до введення препарату, день 1, день 7, день 14) і

Зо аналізували на рівні уратів/сечової кислоти.

Середнє збільшення за 24 години рівнів урату в сечі для всіх 20 пацієнтів становило 15 95 від 684,1 мг до 789,5 мг після 1 дня лікування (4-28 годин), включаючи пацієнтів, які одержують плацебо.

На здивування, середні рівні урату в зібраній сечі в перший день застосування дози 2 (день 7 повного дослідження) не збільшилися (789,5-789,7 мг), навіть якщо 8 із добровольців отримували високу дозу 50 мг відразу, не отримуючи перед цим дозу 1. Після повного тритижневого періоду (21 день) загальне збільшення було тільки на 4 95 з 789,7 до 815,9 мг.

Висновок:

Використання ступінчастого дозування ІМО-838 з більш низькою першою дозою 25 мг ІМО- 838 з подальшою більш високою другою дозою 50 мг ІМО-838 приводить до зменшення збільшення середньої кількості урату в сечі, в цьому випадку до зниження середнього рівня урату в терміни від 4 до 28 годин після прийому 50 мг. Навіть якщо дані розбавлені індивідуумами, які одержують плацебо, ефект був чітко видний.

Автори дійшли висновку, що починаючи з лікування низькими дозами, а потім переключаючись на більш високі дози, можна уникнути небажаної швидкої і/або сильної негайної екскреції великих кількостей сечової кислоти/урату при досягненні більш високих терапевтичних рівнів ІМО-838 при збільшенні дози у другій фазі. Експеримент привів, у результаті, до схеми підвищення дози з більш низьким градієнтом урату порівняно з негайним дозуванням.

Приклад 4

Клінічне дослідження, яке порівнює лікування з і без фази попереднього лікування

Було здійснене подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження зі зростаючою дозою. Про це дослідження було повідомлено (дослідження номер Р1-ІМО-838-МАВБ).

Екскреція сечової кислоти в сечі збільшилася у всіх групах, крім групи 30 мг, після початку лікування препаратом ІМО-838 (відофлудимус-кальцій). Жодні дозозалежності не спостерігали.

Однак екскрецію сечової кислоти в сечі можна модифікувати з використанням періоду попереднього лікування. Попереднє лікування за допомогою 25 мг ІМО-838 протягом 6 днів у суб'єктів, які одержують 50 мг ІМО-838, привело до меншого збільшення сечової кислоти, що виділяється у сечі, в День 0 (перший день отримання дози 50 мг) порівняно з попереднім 60 лікуванням за допомогою плацебо (49,5 мг/24 години порівняно з 86,5 мг/24 години, відповідно,

медіанні рівні).

Група попереднього повів

Таким чином, була доведена перевага схеми лікування, яка включає фазу попереднього лікування, порівняно з лікуванням без такої фази попереднього лікування.

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування хронічного запального і/або аутоїмунного захворювання, який включає введення пацієнту, який потребує цього, сполуки, яка являє собою 2-(13-фтор-3'-метокси-(1,1'- біфеніл|-4-ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонову кислоту відповідно до формули (І) о 25- хи, і / У Е Н о ; (І) або її солі, або сольватів вказаної сполуки (І) або їх солей, де сполуку (І) або її солі, або сольвати сполуки (І) і їх солі спочатку вводять вказаному пацієнту в початковій добовій дозі 14- 130 мкмоль діючої речовини сполуки (І) протягом періоду часу мінімум 5 і максимум 10 днів, і після цього вводять у подальшій дозі, яка в 1,5-8,0 разів вища, ніж вказана початкова добова доза.

2. Спосіб за п. 1, де вказана подальша доза становить 28-200 мкмоль діючої речовини сполуки щодня.

3. Спосіб за п. 1 або 2, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоімунне захворювання.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка складається з ревматизму, гострих імунологічних розладів, аутоїмунних захворювань; захворювань, викликаних проліферацією злоякісних клітин; запальних захворювань; захворювань, які викликані протозойними інфекціями у людей і тварин; захворювань, які викликані вірусними інфекціями і рпейтосубвіїв сагіпії; фіброзу, увеїту, риніту, астми або атропатії.

5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де вказаний пацієнт страждає на хронічне запальне і/або аутоїмунне захворювання, вибране з групи, яка включає реакції "трансплантат-проти-хазяїна" і Зо "хазяїн-проти-трансплантата", ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, діабет 1 типу і псоріаз.

6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де вказаний пацієнт страждає на запальне захворювання кишечнику, зокрема виразковий коліт і хворобу Крона.

7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, де вводять сполуку 2-((3-фтор-3'-метокси-(1,1"-біфеніл|-4- ілукарбамоїл)циклопент-1-ен-1-карбонової кислоти або її сольват.

8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, де вводять кальцієву сіль вказаної сполуки або її сольват.

9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-8, де перша добова доза становить 60-70 мкмоль, а подальша доза становить 120-140 мкмоль.

10. Спосіб за пп. 1-9, де першу добову дозу вводять 6-8 днів.

11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-10, де сольват являє собою етанольний сольват або дигідрат.

Концентрація урату в плазмі! 30 мг чотири рази на день ІМИВ38 т Бай У УК У КУТУ ПУХ У КТ КД КК т фемутттттттт ЩО сення В ше пеня ння га ! в Є | : я і і ща ї і до М пити халат шини ех Ал АКТА АТ т и пеня кхалаАКААЯИ о 4 24 48 з6 Час після першого лікування (год.)

Фіг. 1 бо Зміни порівняно (8, . . . , ЩІ о Зміни рівня урату у сечі при дозі з вихідним рівнем 30 140 ме ІМЦОЯЗВ один раз на день 29,65 25.л5 і п 0 А ! , 1525 СИТИИХ ! " | ИМИМХ о вдо ПИ ж п ни де Кік А ви Я ДІНЬТ 00000000 ДВНВМ ССС ЗО МЕ 240 мг МАЄ; плацебо; МеВ: 30 мг; МАВ: 40 мг

Фіг. 2а те Зміни Середній до зміни кількості сечової кислоти у сечі, о первняно З доза 50 мг з 7-денним попереднім введенням дози 25 вихідним рівном мг у підгрупі з 8 пацієнтів ЖАВ сонне няння сзввюж я ЛЬ Тр Сова я ПМ: пня Ед я ІМК пня ПИШИ Вихідний день ! ль ! день 21 рішень 0 МАТ плацебо Ме плацебо МАЯ; плацебо ДЕНьО МеВ 2бмг Мем 0 Ме16 50 ме (доза Ї) (доза 2) (доза 7)

Фіг. 265