KR20220134453A - 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR20220134453A
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Abstract

본 발명은 각종 전사체 데이터 분석 결과, 잠재적 비알코올성 지방간질환 효능약물로 도출된 MEK inhibitor들, 즉 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 3종의 조성물은 비알코올성 지방간질환의 병리 진행과정을 모방한 세포모델, 즉 palmitate와 high glucose로 유도된 간세포(hepatocyte)내 지방축적을 유의하게 감소시키며, 활성화된 간 성상세포(hepatic stellate cell)의 증식을 억제하는 바, 비알코올성 지방간 질환의 증상을 효과적으로 개선할 수 있다.

Description

비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating of nonalcoholic fatty liver diseases}
본 발명은 각종 전사체 데이터 분석 결과, 잠재적 비알코올성 지방간질환 효능약물로 도출된 MEK inhibitor들, 즉 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 3종의 조성물은 비알코올성 지방간질환의 병리 진행과정을 모방한 세포모델, 즉 palmitate와 high glucose로 유도된 간세포(hepatocyte)내 지방축적을 유의하게 감소시키며, 활성화된 간 성상세포(hepatic stellate cell)의 증식을 억제하는 바, 비알코올성 지방간 질환을 비롯한 대사성 질환의 예방 또는 치료 용도로 제공될 수 있다.
지방간은 간세포 내에 중성 지방이 비정상적으로 축적되어 간의 비대화를 유발하는 증상을 말한다. 지방간 질환에는 과도한 음주로 인해 발생하는 알코올성 지방간 질환과 대사 조절장애로 발생하는 비알코올성 지방간 질환이 있다. 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 단순 지방간(simple non-alcoholic fatty liver, NAFL)에서부터 염증 및 섬유화가 동반되는 보다 진행된 형태인 비 알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)를 모두 포함하는 스펙트럼이 넓은 질환이다.
비알코올성 지방간 질환 치료제에 대한 임상적 수요도는 매우 높고 많은 제약사들이 연구개발 중이지만, 충분히 효과적인 약물의 개발이 아직 미흡한 질환군이다. 비알코올성 지방간 질환자체의 스펙트럼이 매우 넓고 진행과정에 있어서 다양한 병리기전들이 관여하므로 특정기전을 가진 한가지 약물만으로 치료가 용이하지 않은 문제가 있다. 이에 다각적인 치료방법의 개발이 필요한 실정이다.
The Korean Journal of Medicine: Vol. 79, No. 5, 2010
본 발명은 MEK1/2 억제제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 MEK1/2 억제제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, MEK1/2 억제제는 MEK1/2의 발현 또는 활성을 억제하는 제제일 수 있으며, 구체적으로 Selumetinib, Mirdametinib, 및 Pimasertib일 수 있다.
또한, 본 발명은 MEK1/2 억제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 혈액 검사를 통해 비알코올성 지방간 질환의 지표를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료 약제의 제조를 위한 MEK1/2 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 MEK1/2 억제제는 시판 혹은 개발되고 있는 항암제의 일종으로 MEK1/2 억제 효능이 높고, 경구 제제로 이미 안전성이 확보되어 있다. 또한, 기존의 비알코올성 지방간 질환의 치료 약제와 병용투여 되어 간세포 내의 지방축적 감소와 활성화된 간 성상세포의 증식 억제 효과를 현저하게 높일 수 있다. 이에, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약, 의약외품, 건강기능식품에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 Oil Red O 염색한 간세포로 palmitate (PA)와 high glucose (HG) 처리에 의해 증가된 지방축적에 대한 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib의 지방축적 감소 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 Oil Red O 염색된 지방을 정량하여 나타낸 것이다(여기에서 *P<0.05, **P<0.01, PA+HG 처리한 군과 비교한 결과를 나타낸 것임).
도 3은 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib에 의한 간 성상세포의 증식, 즉 간 성상세포의 활성화 억제 효과를 나타낸 것이다.
MEK1/2 억제제가 비알코올성 지방간질환의 병리 진행과정을 모방한 세포모델, 즉 palmitate와 high glucose로 유도된 간세포(hepatocyte)내 지방축적을 유의하게 감소시키며, 활성화된 간 성상세포(hepatic stellate cell)의 증식을 억제함을 확인하여 완성되었다.
본 발명은 MEK1/2 억제제로서 비알코올성 지방간 질환 치료제로 적용가능한 Selumetinib, Mirdametinib, 및 Pimasertib을 제시한다.
본 발명이 제시하는 3종 MEK1/2 억제제는 MEK1/2 타겟 항암제로 시판 혹은 개발되고 있는 약물들로 MEK1/2 억제효능이 매우 potent하다. 또한, 경구용제제로 비알코올성 지방간질환 치료에도 적합한 제형이다. 비알코올성 지방간질환의 스펙트럼이 넓고 다양한 병리기전들이 관여한다는 측면에서 상기 조성물 단독뿐 아니라 복합제로도 개발 가능한 장점이 있다.
본 발명에서 약학적 조성물 (pharmaceutical composition)은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 "담체 (carrier)"란 비이클 (vehicle)이라고도 불리우며, 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하는 것으로서, 예를 들어, 디메틸술폭사이드 (DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
본 발명에서 "희석제 (diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다. 여기에 사용된 아젤라산을 함유하는 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제학적 조성물로서, 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 아젤라산을 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 아젤라산을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 아젤라산을 함유하는 화합물에 대한 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 측정될 수 있다. 예를 들어, 선량 (dose)은 세포 배양에서 결정된 IC50 (half maximal inhibitory concentration) 또는 EC50 (half maximal effective concentration)를 포함하는 순환 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 계산될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서의 유용한 선량을 더욱 정확히 결정하는데 사용될 수 있다. 아젤라산의 투여량은 채용된 투여 형태와 이용된 투여 루트에 따라 상기 범위에서 변화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 0.0001 내지 1000㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.5 내지 200㎎/㎏으로, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100㎎/㎏ 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 경구형 제형의 경우도 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.1 내지 100㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 아젤라산 외에 다른 성분이 첨가된 혼합물로 제공되는 경우, 상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 아젤라산을 0.001 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 중량 % 내지 99 중량 %, 더욱 바람직하게는 중량% 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에서 “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 간 조직에 지방 축적을 억제시키거나 비알코올성 지방간 질환 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 비알코올성 지방간 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 비알코올성 지방간 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 상기 비알코올성 지방간 질환 개선은 간 조직 내 중성 지질의 분해 및 축적 저해와 이에 따른 대사성 간 질환의 개선을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 간세포내 지방축적에 대한 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib의 감소 효과
마우스 유래 정상 간세포주인 AML12 세포는 24웰(well) 플레이트에서 각 웰당 1 x 105 세포수가 되도록 하여 배양하였고, 소혈청(fetal bovine serum)이 없는 배지조건에서 하룻밤 배양한 후 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib을 각각 다른 농도 범위로 12시간 처리함. 이후 웰당 최종농도가 palmitate는 300 μΜ, glucose는 47.5 mΜ이 되도록 24시간 동안 동시 처리하여 지방축적을 유도함. 4% paraformaldehyde를 첨가하여 30분 동안 세포를 고정하고 Oil Red O staining solution을 첨가하여 간세포내 지방을 염색함. 그 결과, vehicle 처리한 대조군과 비교하여 palmitate + high glucose (PA+HG) 처리에 의해 간세포내 지방축적이 증가함을 Oil Red O 염색을 통해 관찰하였고 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib 전 처리에 의한 지방축적 감소 효과를 나타냄 (도 1). Oil Red O 염색된 지방을 정량화하기 위해 isopropanol을 넣어 용해하고 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하여 수치화하여 나타냄 (도 2).
<실시예 2> Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib의 간 성상세포 증식 억제 효과
인간 간 성상세포주인 LX-2 세포는 48웰(well) 플레이트에 각 웰당 1 x 104 세포수가 되도록 하여 배양하였고, 성장배지 조건에서 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib을 0.01~30 μΜ로 처리함. 실시간 세포분석기로 72시간 동안 간 성상세포의 증식을 관찰하였고, 그 결과 Selumetinib, Mirdametinib, Pimasertib에 의한 간 성상세포 증식 억제 효과를 나타냄 (도 3).
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (6)

  1. MEK1/2 억제제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 MEK1/2 억제제는 MEK1/2의 발현 또는 활성을 억제하는 제제인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 MEK1/2 억제제는 Selumetinib, Mirdametinib, 및 Pimasertib으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 활성화된 간 성상세포의 증식을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 간 세포 내의 지방 축적을 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 비알코올성 지방간 질환 치료제와 병용 투여하는 것인, 약학적 조성물.
KR1020220034964A 2021-03-26 2022-03-21 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 KR20220134453A (ko)

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The Korean Journal of Medicine: Vol. 79, No. 5, 2010

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