EP1169338B1 - Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen - Google Patents

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EP1169338B1
EP1169338B1 EP00920597A EP00920597A EP1169338B1 EP 1169338 B1 EP1169338 B1 EP 1169338B1 EP 00920597 A EP00920597 A EP 00920597A EP 00920597 A EP00920597 A EP 00920597A EP 1169338 B1 EP1169338 B1 EP 1169338B1
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alkyl
thioph
pyr
alkylaryl
val
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Martin Schmidt
Helmut Mack
Werner Seitz
Andreas Haupt
Johann-Christian Zechel
Andreas Kling
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Abbott GmbH and Co KG
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Definitions

  • the present invention relates to peptide substances whose Production and their use as complement inhibitors. Specifically, they are substances with a guanidine or amidine residue as a terminal group. In particular concerns the invention inhibitors of complement proteases C1s and C1r.
  • the complement system is activated via a cascade of approx. 30 proteins ultimately for the lysis of cells. At the same time, molecules are released which, e.g. C5a too can lead to an inflammatory reaction. Under physiological Conditions, the complement system serves to ward off foreign bodies, such as. Viruses, fungi, bacteria, cancer cells.
  • the Activation in the various ways initially proceeds about proteases. By activation, these proteases are in able to position other molecules of the complement system that in turn can be inactive proteases. Under this system is physiological - similar to that Blood coagulation - under the control of regulatory proteins counteract excessive activation of the complement system. In these cases there is an intervention to the complement system to inhibit, not beneficial.
  • the complement system overreacts and thus contributes to the pathophysiology of diseases. In these Cases is a therapeutic intervention in the complement system by inhibiting or modulating the excessive reaction desirable. Inhibition of the complement system is different Levels in the complement system and by inhibition of different Effectors possible. Examples can be found in the literature for inhibition of serine proteases at C1 level with the help of the C1 esterase inhibitor as well as inhibition at the level the C3 or C5 convertases with the help of soluble complement receptors CR1 (sCR1), inhibition at the level of C5 with the help of antibodies, inhibition at the level of C5a with the help of antibodies or antagonists. The tools used to achieve the inhibition are given in the above Examples of proteins. In the present invention low molecular weight substances described for inhibition of the complement system can be used.
  • any inflammatory disease associated with immigration of neutrophil blood cells is accompanied by a Activation of the complement system. It will therefore expected to inhibit in all of these diseases of parts of the complement system an improvement in the pathophysiological Status is reached.
  • Atherosclerosis the involvement of complement have been demonstrated (Atherosclerosis 132; 131-138 (1997).
  • Particular complications from rapid atherosclerotic Processes can be found e.g. in organs after transplants. These processes are one of the most common reasons for this chronic failure of the transplanted organs in the clinic In the future, in addition to transplants of human organs (Allografts) also on applications of grafts other species (xenografts) in humans.
  • treatment is the one mentioned above Diseases or pathophysiological conditions with complement inhibitors desirable, especially treatment with low molecular weight inhibitors.
  • FUT and FUT derivatives are amidinophenol esters and amidinonaphthol esters, respectively and described as complement inhibitors (e.g. Immunology (1983), 49 (4), 685-91).
  • Serine proteases can be found in the complement system in the three different ones Because of the activation: the classic, alternative and the MBL pathway (Arlaud, G.J .; et al. Advances in Immunology 69; 249 ff; 1998). They play a decisive role in their respective ways Role at the beginning of the cascade.
  • Inhibitors of the corresponding serine proteases can be used here completely inhibiting as well as modulating (partially inhibiting) intervene when complement is activated pathophysiologically is.
  • Some proteases are for the inhibition of the complement system of the various activation routes are particularly suitable.
  • these are the Complement proteases C1r and C1s in the classical way, factor D and Factor B in the alternative route and MASP I and MASP II in the MBL route.
  • the inhibition of these proteases then leads to a recovery the physiological control of the complement system in the diseases or pathophysiological specified above Conditions.
  • the classic way of the complement system is usually over Antibodies that have bound to an antigen are activated. Under This path of the complement system helps physiological conditions in the defense against foreign bodies that are recognized by antibodies become. However, an overreaction leads to tissue damage, Organism. This damage can be done by inhibiting the classic Way can be prevented. According to the state of knowledge, one finds Activation of the complement system via antibodies instead of hyperacute organ rejection, especially in xenotransplantation; for reperfusion damage after ischemia (possibly over IgM antibodies and a neoepitope; Literature: Journal of Exp. Med. 183, 2343-8, 1996; Carroll, XVII International Complement workshop; Rhodes 1998), e.g.
  • Inhibitors which inhibit C1s and / or C1r are desirable, but do not inhibit factor D.
  • An inherited disorder of hereditary angioedema that is due to a deficiency is based on C1-esterase inhibitor, usually by administration treated by C1 esterase inhibitor. Treatment with the here described Cl inhibitors, possibly as additional Medication is also an application of this invention.
  • Factor D practices one in the alternative way of the complement system central function. Because of the low plasma concentration of factor D represents the enzymatic step of cleaving Factor B through factor D the speed-determining step in the alternative way of complement activation Because of the limiting role that this enzyme has in the alternative Plays away, factor D is a target for the inhibition of Complement system.
  • the commercially available substrate Z-Lys-SBzl * HCl is converted by the enzyme factor D (literature: Kam, CM et al., J. Biol. Chem. 262 , 3444-3451, 1987).
  • the cleaved substrate is detected by conversion with Ellmann's reagent.
  • the resulting product is detected spectrophotometrically.
  • the response can be followed online. This enables enzyme-kinetic measurements.
  • the batches are pipetted together in microtiter plates. After mixing the buffer, substrate and Ellmann's (possibly inhibitor), the enzyme reaction is started by adding 5 ⁇ l of factor D in each case. Incubation takes place at room temperature for 60 min. instead of.
  • EGTA ethylenebis (oxyethylenenitrilo) tetracetic acid
  • Human serum was either purchased from various suppliers (eg Sigma) or obtained from test persons in the BASF Süd outpatient clinic. Guinea pig blood was obtained and diluted 2: 8 in citrate solution. Multiple batches were used with no apparent differences.
  • the present invention relates to peptidic and peptidomimetic Substances, their production and their use as Complement inhibitors.
  • they are substances with an amidine or guanidine residue as a terminal group.
  • the invention relates to the use of known amidine-containing substances for the production of complete inhibitors, specifically from inhibitors of C1s and C1r.
  • the invention relates to the use of known and new Substances with an amidine or guanidine end group for the production of complement inhibitors, specifically inhibitors of C1s and C1r.
  • C 1-x- alkyl encompasses all straight-chain and branched alkyl chains with one to x carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl stands for carbocyclic saturated radicals with 3 to 8 carbon atoms.
  • aryl stands for carbocyclic aromatics with 6 to 14 carbon atoms, especially for phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl.
  • heteroaryl stands for five- and six-ring aromatics with at least one heteroatom N, O or S, in particular for pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl; two aromatic rings can also be condensed, such as, for example, indole, NC 1-3 -alkylindole, benzothiophene, benzothiazole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline.
  • C xy -alkylaryl stands for carbocyclic aromatics which are linked to the skeleton via an alkyl group having X, x + 1, ... y-1 or y C atoms.
  • the new intermediates are used to manufacture the Compounds I and are valuable building blocks for synthesis of serine protease inhibitors.
  • the compounds of formula I as such or in the form of their salts with physiologically acceptable acids are: hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, Lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, Formic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, hydroxy succinic acid, Sulfuric acid, glutaric acid, aspartic acid, Pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, Ascorbic acid and acetylglycine.
  • the new compounds of the formula I are competitive inhibitors of the complement system, in particular of C 1s , and further of C 1r
  • the compounds of the invention can be used in a conventional manner oral or parenteral (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, rectally).
  • the application can also with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application.
  • the daily is Active ingredient dose per person between about 10 and 2000 mg oral administration and between approximately 1 and 200 mg with parenteral administration. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day Depot form can be given.
  • the compounds can be in the usual galenic Application forms can be used in solid or liquid form, e.g. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way.
  • the active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, Preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, Plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the application forms thus obtained contain the active ingredient normally in an amount of 0.1 to 99% by weight.
  • Prodrugs mean compounds that are in vivo (e.g. first pass metabdisum) in the pharmacologically active Compounds of general formula I are implemented.
  • the invention also relates to the following very particularly preferred new compounds, their tautomers, physiologically tolerable salts and prodrugs of the formula ABDEG-NH-CH 2 -Q K -L and medicaments which contain these compounds. Furthermore, these compounds are particularly suitable as complement inhibitors.
  • the invention also relates to the following preferred new compounds, their tautomers, physiologically acceptable salts and prodrugs of the formula ABDEG-NH-CH 2 -Q K -L and medicaments which contain these compounds. Furthermore, these compounds are particularly suitable as complement inhibitors.
  • the invention also relates to the following particularly preferred new compounds, their tautomers, physiologically tolerable salts and prodrugs of the formula ABDEG-NH-CH 2 -Q K -L and medicaments which contain these compounds. Furthermore, these compounds are particularly suitable as complement inhibitors.
  • the invention also relates to the following preferred new compounds, their tautomers, physiologically tolerable salts and prodrugs of the formula ABDEG-NH-CH 2 -Q K -L and medicaments which contain these compounds. Furthermore, these compounds are particularly suitable as complement inhibitors.
  • these substances are prodrugs from which the free amidine / guanidine compounds are formed under in vivo conditions. If ester compounds are present in the compounds of the formula I, these compounds can act in vivo as prodrugs from which the corresponding carboxylic acids are formed.
  • L * is an amide function
  • this can be converted to the corresponding nitrile function at the respectively protected stages by dehydration with trifluoroacetic anhydride.
  • Scheme III describes a very efficient way of representation of the compounds I by a convergent synthesis.
  • the corresponding protected building blocks (P *) - A-B-D-E-OH and H-G-K-L * or H-G-K-L ** are coupled together and the resulting ones Intermediate products (P *) - A-B-D-E-G-K-L * or (P *) - A-B-D-E-G-K-L ** Scheme I implemented to the end product.
  • Boc, Cbz or Fmoc are used as N-terminal protective groups
  • C-terminal protecting groups are methyl, tert-butyl and Benzyl esters.
  • Amidine protecting groups are preferably BOC, Cbz and groups derived therefrom for solid phase synthesis. Contain the intermediate products olefinic double bonds are protecting groups, which are split off hydrogenolytically, unsuitable. The required coupling reactions as well as the usual ones Reactions of the introduction and deprotection of protecting groups carried out according to standard peptide chemistry conditions (see M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd edition, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
  • Boc protective groups are created using dioxane / HCl or TFA / DCM, Cbz protective groups hydrogenolytically or with HF, Fmoc protective groups split off with piperidine.
  • the saponification of ester functions takes place with LiOH in an alcoholic solvent or in Dioxane / water.
  • t-Butyl esters are made with TFA or dioxane / HCl split.
  • Reversed phase HPLC separations were performed with acetonitrile / water and HOAc buffer performed.
  • the starting compounds can be prepared using the following methods:
  • connections used as A-B-D components are commercially available such as ⁇ -bromoacetic acid tert-butyl ester, Methylsulfonic acid chloride, benzylsulfonic acid chloride, 4-chlorosulfonyl-benzoic acid, cinnamic acid, hydrocinnamic acid, 5-bromovaleric acid, Phenylpropiolic acid, 4-phenylbutyric acid, 5-phenylvaleric acid, 4-phenylbenzoic acid, 4-biphenylacetic acid, etc.
  • Protection groups are introduced at the necessary points. If necessary, functional groups in reactive or Leaving groups converted (e.g. active esters, mixed anhydrides, Sulfonic acid chlorides, etc.) to provide an appropriate chemical link with the other building blocks.
  • the compounds glycine, (D) or (L) -alanine, (D) or (L) -valin, (D) -phenylalanine, (D) -cyclohexylalanine, (D) -cycloheptylglycine, etc. are either as free amino acids, as Boc-protected compounds or as corresponding To purchase methyl ester.
  • Cycloheptylglycine and cyclopentylglycine were prepared by reacting cycloheptanone or cyclopentanone with isonitrile acetic acid ethyl ester in accordance with known regulations (H.-J. recupertorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108 , 3079 or U. Schöllkopf and R Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174).
  • amino acids mentioned were prepared by generally known methods either N or C-terminal with one as required Protection group provided.
  • This compound was prepared analogously to 5-aminomethyl-3-methylthiophene-2-carbonitrile, where the used 3-Chloro-2-cyanothiophene by dehydration of 3-chlorothiophene-2-carboxamide (Substance can be purchased) with Trifluoroacetic anhydride was made.
  • This compound was synthesized starting from 5-aminomethyl-3-cyanothiophene (WO 96/17860) by reaction with (Boc) 2 O to 5-t-butyloxycarbonyl-aminomethyl-3-cyanothiophene, conversion of the nitrile function into the corresponding thioamide by addition of hydrogen sulfide, methylation of the thioamide function with methyl iodide, reaction with ammonium acetate to give the corresponding amidine and subsequent deprotection with hydrochloric acid in isopropanol to give 5-aminomethyl-3-amidino-thiophene bishydrochloride.
  • this was then protected with a Boc group, the benzyl ester group was hydrogenated (or the corresponding methyl ester group was hydrolyzed) and the ABDE-OH building block was purified by crystallization, salt precipitation or column chromatography. This route is described as an example for tBuOOC-CH 2 - (BOC) (D) Cha-OH in WO 98/06741.
  • H-G-K-CN building block is exemplary for Prolyl-4-cyanobenzylamide in WO 95/35309, for 3,4-dehydroprolyl-4-cyanobenzylamide in WO 98/06740 and for 3,4-dehydroprolyl-5- (2-cyano) thienylmethylamide described in WO 98/06741.
  • This compound was prepared by coupling (PPA, dichloromethane) of H-pyr-NH-CH 2 -5- (3-CN) -thioph with BOC (D) Chg-OH to BOC (D) Chg-Pyr-NH- CH 2 -5- (3-CN) -thioph, deprotection (HCl in isopropanol) and subsequent reaction (dichloromethane, DIPEA) with 4-HOOC-C 6 H 4 -SO 2 Cl to 4-HOOC-C 6 H 4 - SO 2 - (D) Chg-Pyr-NH-CH 2 -5- (3-CN) -thioph. After conversion of the nitrile to the amidine function and purification via MPL chromatography, the title compound was obtained as a white amorphous powder. FAB-MS (M + H + ): 574.
  • This compound was prepared by coupling (PPA, dichloromethane) of H-pyr-NH-CH 2 -5- (3-CN) -thioph with BOC (D) Chg-OH to BOC (D) Chg-Pyr-NH- CH 2 -5- (3-CN) -thioph, deprotection (HCl in isopropanol) and subsequent reaction (dichloromethane, DIPEA) with 3-HOOC-C 6 H 4 -SO 2 Cl to 3-HOOC-C 6 H 4 - SO 2 - (D) Chg-Pyr-NH-CH 2 -5- (3-CN) -thioph. After conversion of the nitrile to the amidine function and purification via MPL chromatography, the title compound was obtained as a white amorphous powder. FAB-MS (M + H + ): 574
  • the residue was digested with 200 ml of MeOH, insoluble solids were filtered off with suction and the methanol was distilled off towards the end after repeated additions of ethanol / toluene.
  • the residue (16.1 g) was suspended in 200 ml of CH 2 Cl 2 , 0.8 g of tetraethylbenzylammonium chloride was added, 15 g of oxalic acid dichloride were added dropwise at 0 ° C. and the mixture was boiled under reflux for 30 minutes. Undissolved portions were suction filtered, the CH 2 Cl 2 phase was washed with 5% NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and distilled off. By treatment with n-hexane, 6.6 g of almost white crystals were isolated, mp 82-83 ° C (Z.).
  • reaction solution was washed with water, twice with 10 ml of 1N hydrochloric acid, 5% NaHCHO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , distilled off and the residue was purified by column chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / ether, 10/1) , 2.7 g of a slightly yellowish oil were isolated, which was saponified to the acid analogously to Example 56 stage c and then coupled analogously to stage e with 3,4-dehydroprolyl [2- [4-amidino) thienylmethyl] amide dihydrochloride.
  • Example No. C 1S IC 50 [ ⁇ mol / l] according to Example B C 1R IC 50 [ ⁇ mol / l] according to Example A 29 0.6 0.9 22 0.6 0.9 23 0.8 0.5 24 0.8 > 100 42 1 0, 7 49 1 1 21 1 4 20 2 0.6 35 2 2 41 2 2 15 2 3 26 2 > 100 50 3 20 4 3 30 44 3 40 51 3 40 52 4 10 17 4 40 7 4 > 100 38 5 10 30 5 > 100 6 6 25 6 50 1 6 > 100 8th 6 > 100 18 7 10 54 8th 5 10 39 10 2 31 10 3 43 10 6 13 10 30 45 20 6 53 20 8th 27 20 10 46 20 40 2 20 50 34 20 70 9 20 > 100 28 20 > 100 16 20 > 100 10 20 > 100 14 20 > 100 32 30 10 19 30 30 30 48 30 50 3 30 > 100 11 30 > 100 12 30 > 100 35 40 20 33 40 40 47 50 10

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische Substanzen, deren Herstellung und deren Verwendung als Komplementinhibitoren. Speziell handelt es sich um Substanzen mit einem Guanidin- oder Amidinrest als endständige Gruppe. Insbesondere betrifft die Erfindung Inhibitoren der Komplementproteasen C1s und C1r.
Die Aktivierung des Komplementsystems führt über eine Kaskade von ca. 30 Proteinen letztlich u.a. zur Lyse von Zellen. Gleichzeitig werden Moleküle freigesetzt, die wie z.B. C5a zu einer Entzündungsreaktion führen können. Unter physiologischen Bedingungen dient das Komplementsystem der Abwehr von Fremdkörpern, wie z.B. Viren, Pilzen, Bakterien, Krebszellen. Die Aktivierung auf den verschiedenen Wegen verläuft dabei zunächst über Proteasen. Durch Aktivierung werden diese Proteasen in die Lage versetzt, andere Moleküle des Komplementsystems, die wiederum inaktive Proteasen sein können, zu aktivieren. Unter physiologischen Bedingungen ist dieses System - ähnlich wie die Blutgerinnung - unter der Kontrolle von Regulatorproteinen, die einer überschießenden Aktivierung des Komplementsystems entgegenwirken. In diesen Fällen ist ein Eingriff, um das Komplementsystem zu inhibieren, nicht vorteilhaft.
In einigen Fällen überreagiert das Komplementsystem jedoch und trägt damit zur Pathophysiologie von Krankheiten bei. In diesen Fällen ist ein therapeutischer Eingriff in das Komplementsystem durch Inhibition bzw. Modulation der überschießenden Reaktion wünschenswert. Inhibition des Komplementsystems ist auf verschiedenen Ebenen im Komplementsystem und durch Inhibition verschiedener Effektoren möglich. In der Literatur finden sich Beispiele für Inhibition der Serinproteasen auf C1-Ebene mit Hilfe des C1-Esterase-Inhibitors ebenso wie Inhibition auf der Ebene der C3- bzw. C5-Konvertasen mit Hilfe von löslichem Komplementrezeptor CR1 (sCR1), Inhibition auf der Ebene von C5 mit Hilfe von Antikörpern, Inhibition auf der Ebene von C5a mit Hilfe von Antikörpern oder Antagonisten. Die verwendeten Werkzeuge zur Erreichung der Inhibition sind in den oben angegebenen Beispielen Proteine. In der vorliegenden Erfindung werden niedermolekulare Substanzen beschrieben, die zur Inhibition des Komplementsystems verwendet werden.
Generell ist bei jeder entzündlichen Erkrankung, die mit Einwanderung von neutrophilen Blutzellen einhergeht, mit einer Aktivierung des Komplementsystems zu rechnen. Es wird daher erwartet, daß bei allen diesen Erkrankungen durch Inhibition von Teilen des Komplementsystems eine Verbesserung des pathophysiologischen Status erreicht wird.
Die Aktivierung von Komplement ist mit den folgenden Krankheiten bzw. pathophysiologischen Zuständen assoziiert (Liszewski; M.K., Atkinson, J.P.: Exp. Opin. Invest. Drugs (1998) 7(3): 324-332; Morgan, B.P.: Biochemical Society Transactions 24; 224-9; 1996; Morgan, B.P.: Critical Review in Clinical Laboratory Sciences 32 (3); 265-298 (1995); Hagmann, W.K.; Sindelar, R.D.: Annual reports in medicinal chemistry 27; 199 ff (1992); Lucchesi, B.R.; Kilgore, K.S.: Immunopharmacology 38; 27-42 (1997); Makrides, S.C.: Pharmacological Reviews 50(1) 59-85 (1998))
  • Reperfusionsschäden nach Ischämien; Ischämische Zustände treten ein während z.B. Operationen unter Zuhilfenahme von Herz-Lungenmaschinen; Operationen, in denen Blutgefäße generell zur Vermeidung großer Blutungen abgeklemmt werden; Myokardinfarkt; thromboembolischer Hirnschlag; Lungenthrombosen etc.;
  • Hyperakute Organabstoßung; speziell bei Xenotransplantationen;
  • Organversagen wie z.B. multiples Organversagen oder ARDS (adult respiratory distress syndrome);
  • Krankheiten, die auf Trauma (Schädeltrauma) oder Polytrauma beruhen, wie z.B. Thermotrauma (Verbrennungen) und "thermal injury";
  • Anaphylaktischer Schock;
  • Sepsis; "vascular leak syndrom"": bei Sepsis und nach Behandlung mit biologischen Agenzien, wie Interleukin 2 bzw. nach Transplantation;
  • Alzheimer Krankheit sowie andere entzündliche neurologische Krankheiten wie Myastenia graevis, multiple Sklerose, zerebraler Lupus, Guillain-Barre Syndrome; Meningitiden; Encaphilitiden;
  • Systemischer Lupus erythematosus (SLE);
  • Rheumatoide Arthritis und andere entzündliche Krankheiten des rheumatoiden Krankheitskreises, wie z.B. Behcet's Syndrom; Juvenile rheumatoide Arthritis;
  • Nierenentzündungen unterschiedlicher Genese, wie z.B. Glomerulonephritis, Lupus nephriti;
  • Pankreatitis;
  • Asthma; chronische Bronchitis;
  • Komplikationen während Dialyse bei Nierenversagen;
  • Vasculitis; Thyroiditis;
  • Ulcerative Colitis sowie andere entzündliche Erkrankungen des Magen-Darmtraktes;
  • Autoimmunerkrankungen.
  • Es besteht die Möglichkeit, daß Komplement bei Spontanen Fehlgeburten, beruhend auf immunologischen Abstoßungsreaktionen, beteiligt ist. (Giacomucci E. Bulletti C. Polli V. Prefetto RA. Flamigni C. Immunologically mediated abortion (IMA). Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 49(2-3):107-21, 1994). Hier ist es möglich, daß durch die Inhibition des Komplementsystems eine Modulation der immunologischen Abstoßungsreaktion erreicht wird und damit die Rate der Fehlgeburten entsprechend reduziert wird.
  • Komplementaktivierung spielt eine Rolle bei Nebenwirkungen von Arzneimitteln. Als Beispiel seien hier liposomenbasierte Therapien aufgeführt, die z.B. in der Krebstherapie Anwendung finden. Hypersensitive Reaktionen sind bei Patienten beobachtet worden, die mit Arzneimittelformulierungen auf der Basis von Liposomen behandelt wurden (Transfusion 37; 150; 1997). Auch für andere Hilfsmittel, die in der Arzneimittelformulierung eingesetzt werden, wie z.B. Cremophor EL ist eine Aktivierung des Komplementsystems nachgewiesen worden (Szebeni, J. et al. Journal of the National cancer Institute; 90 (4); 1998). Die Komplementaktivierung kann daher für die in manchen Fällen beobachteten anaphylaktoiden Reaktionen verantwortlich sein. Hemmung des Komplementsystems z.B. mit den hier aufgeführten Cls-Inhibitoren sollte daher die Nebenwirkungen von Medikamenten, die auf Aktivierung des Komplementsystems beruhen, lindern und resultierende Hypersensitivitätsreaktionen herabsetzen.
Bei den vorgenannten Krankheiten ist eine Aktivierung des Komplementsystems gezeigt worden.
Die Synthese von Komplementproteinen in speziellen erkrankten Geweben bzw. Organen deuten auf eine Beteiligung des Komplementsystems in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen hin. So konnte bei Myokardinfarkt eine starke Neusynthese vieler Komplementproteine im Myokard nachgewiesen werden (Yasojima, K.; Schwab, C.; McGeer, E.G.; McGeer, P.L.; Circulation Research (1998) 83, 860-869). Ebenso konnte dies bei entzündlichen Erkrankungen des Hirns, wie z.B. Multipler Sclerose, bakteriellen Menigitiden und bei Colitis, nachgewiesen werden.
Der Nachweis einer stattgefundenen Komplementaktivierung kann über den Nachweis des Zellolysekomplexes im Gewebe erfolgen und durch den Nachweis von löslichem SC5b-9 oder anderer Aktivierungsprodukte von Komplement, wie z.B. Faktor Bb, C3a; C4a, C5a; C3b, C3d; etc. im Plasma. Durch dementsprechende Nachweise konnte u.a. eine Beteiligung des Komplementsystems an der Atherosklerose ebenso gezeigt werden wie ein Zusammenhang mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris; Organtransplantationen, um nur einige Beispiele zu nennen.
Erhöhte Blutspiegel von Komplementproteinen wie C3 bzw. C4 sind mit verschiedenen cardiovaskulären Erkrankungen, wie z.B. Herzversagen, aber auch Diabetes korreliert worden. In ähnlichem Zusammenhang ist eine Erhöhung von TNF bei Herzversagen festgestellt worden. Erste Studien zur Behandlung von Herzversagen mit TNF-Inhibitoren (löslicher TNF-Rezeptor, Antikörpern) wurden positiv beurteilt. TNF wird z.B. nach Stimulation durch Komplementfaktor C5a ausgeschüttet. Es konnte gezeigt werden, daß Inhibition der C5a-Wirkung eine Freisetzung von TNF verhindert (XVII International Complement Workshop, P. Ward, Abstract 324 in Molecular Immunology 35 (411 6-7), 1998). Dementsprechend ist eine Behandlung von Erkrankungen, bei denen erhöhte Spiegel von Komplementproteinen vorliegen, mit den in dieser Schrift beschriebenen Inhibitoren ebenso möglich wie die Behandlung von Erkrankungen, bei denen erhöhte Spiegel von TNF vorliegen.
Ferner ist bei Atherosklerose die Beteiligung von Komplement nachgewiesen worden (Atherosclerosis 132; 131-138 (1997). Besondere Komplikationen durch schnelle atherosklerotische Prozesse finden sich z.B. in Organen nach Transplantationen. Diese Prozesse stellen einen der häufigsten Gründe für das chronische Versagen der transplantierten Organe in der Klinik dar. Zukünftig ist neben Transplantationen humaner Organe (Allotransplantationen) auch an Anwendungen von Transplantaten anderer Spezies (Xenotransplantaten) im Menschen gedacht.
Dementsprechend ist eine Behandlung der oben erwähnten Krankheiten bzw. pathophysiologischen Zustände mit Komplementinhibitoren wünschenswert, insbesondere die Behandlung mit niedermolekularen Inhibitoren.
FUT und FUT-Derivate sind Amidinophenolester bzw. Amidinonaphtholester und beschrieben als Komplementinhibitoren (z.B. Immunology (1983), 49(4), 685-91).
Serin-Proteasen finden sich im Komplement-System in den drei verschiedenen Wegen der Aktivierung: dem klassischen, alternativen und dem MBL-Weg (Arlaud, G.J.; et al. Advances in Immunology 69; 249 ff; 1998). Sie spielen in ihren jeweiligen Wegen eine entscheidende Rolle am Beginn der Kaskade.
Inhibitoren der entsprechenden Serin-Proteasen können hier sowohl vollkommen inhibierend als auch modulierend (partiell inhibierend) eingreifen, wenn Komplement pathophysiologisch aktiviert ist.
Für die Inhibition des Komplementsystems sind einige Proteasen der verschiedenen Aktivierungswege besonders geeignet. Aus der Klasse der Thrombin-ähnlichen Serinproteasen sind dies die Komplement-Proteasen C1r und C1s im klassischen Weg, Faktor D und Faktor B im alternativen Weg sowie MASP I und MASP II im MBL-Weg. Die Inhibition dieser Proteasen führt dann zu einer Wiederherstellung der physiologischen Kontrolle des Komplementsystems in den oben angegebenen Krankheiten bzw. pathophysiologischen Zuständen führen.
Der klassische Weg des Komplementsystems wird üblicherweise über Antikörper, die an ein Antigen gebunden haben, aktiviert. Unter physiologischen Zuständen hilft dieser Weg des Komplementsystems bei der Abwehr von Fremdkörpern, die über Antikörper erkannt werden. Eine Überreaktion führt jedoch zu Schäden im Gewebe, Organismus. Diese Schäden können durch Inhibition des klassischen Weges verhindert werden. Nach dem Stand des Wissens findet eine Aktivierung des Komplementsystems über Antikörper statt bei der hyperakuten Organabstoßung, speziell bei Xenotransplantationen; bei Reperfusionsschäden nach Ischämien (möglicherweise über IgM-Antikörper und ein Neoepitop; Literatur: Journal of Exp. Med. 183, 2343-8, 1996; Carroll, XVII International Complement Workshop; Rhodos 1998), wie z.B. bei Myokardinfarkt, anderen thrombotischen Erkrankungen oder längerfristigen Verschlüssen von Gefäßen, wie sie z.B. während operativer Eingriffe üblich sind; bei anaphylaktischem Schock; bei Sepsis; bei SLE; bei Erkrankungen des Umfeldes von rheumatoider Arthritis, Nierenentzündungen unterschiedlicher Genese; Vasculitis, allen Autoimmunerkrankungen sowie Allergien. Generell ist bei jeder Erkrankung, in denen zirkulierende Immunkomplexe vorliegen, mit Schäden in verschiedenen Organen durch Aktivierung des Komplementsystems zu rechnen. Es ist Teil der Erfindung, diese Schäden durch die beschriebenen C1-Inhibitoren zu vermindern.
Eine Aktivierung des Komplementsystems über den klassischen Weg findet unter pathophysiologischen Umständen teilweise unter Umgehung von Antikörpern statt. Beispiele hierfür sind Morbus Alzheimer, sowie die unspezifische Aktivierung dieses Weges durch andere Proteasen, wie sie z.B. bei der Lysetherapie nach Myokardinfarkt auftritt. Auch in diesen Fällen kann mit den beschriebenen C1-Inhibitoren eine Begrenzung des Schadens erreicht werden.
Die Aktivierung des klassischen Weges ist z.B. nachgewiesen worden durch den Nachweis der aktivierten Proteine, wie z.B. C1q im betroffenen Gewebe (z.B. Circulation Research 83; 860; 1998). Deutlicher wird die pathophysiologische Beteiligung des Komplementsystems jedoch durch die Verwendung von Inhibitoren, die im Komplementsystem lediglich den klassischen Weg hemmen. Ein physiologischer Inhibitor hierfür ist der C1-Esterase-Inhibitor (Protein ist beschrieben in The Complement System, Rother, Till, Hänsch eds.; Springer; 1998; Seiten 353 ff). Mit Hilfe dieses Inhibitors ist in Versuchen eine Beteiligung des klassischen Weges sowie die Möglichkeit eines therapeutischen Eingriffes gezeigt worden. Einige Literaturstellen sind im Folgenden näher aufgeführt:
  • 1. Bauernschmitt R. Bohrer H. Hagl S. Rescue therapy with C1-esterase inhibitor concentrate after emergency coronary surgery for failed PTCA.
    Intensive Care Medicine. 24(6):635-8, 1998.
  • 2. Khorram-Sefat R. Goldmann C. Radke A. Lennartz A. Mottaghy K. Afify M. Kupper W. Klosterhalfen B.
    The therapeutic effect of C1-inhibitor on gut-derived bacterial translocation after thermal injury.
    Shock. 9(2):101-8, 1998.
  • 3. Niederau C. Brinsa R. Niederau M. Luthen R. Strohmeyer G. Ferrell LD.
    Effects of C1-esterase inhibitor in three models of acute pancreatitis.
    International Journal of Pancreatology. 17(2):189-96, 1995.
  • 4. Hack CE. Ogilvie AC. Eisele B. Jansen PM Wagstaff J. Thijs LG.
    Initial studies on the administration of C1-esterase inhibitor to patients with septic shock or with a vascular leak syndrome induced by interleukin-2 therapy.
    Progress in Clinical & Biological Research. 388:335-57, 1994.
  • 5. Dalmasso AP. Platt JL.
    Prevention of complement-mediated activation of xenogeneic endothelial cells in an in vitro model of xenograft hyperacute rejection by C1 inhibitor.
    Transplantation. 56(5):1171-6, 1993.
  • 6. Nurnberger W. Michelmann I. Petrik K. Holthausen S. Willers R. Lauermann G. Eisele B. Delvos U. Burdach S. Gobel U.
    Activity of Cl esterase inhibitor in patients with vascular leak syndrome after bone marrow transplantation.
    Annals of Hematology. 67(1):17-21, 1993.
  • 7. Buerke M. Prufer D. Dahm M. Oelert H. Meyer J. Darius H. Blocking of classical complement pathway inhibits endothelial adhesion molecule expression and preserves ischemic myocardium from reperfusion injury.
    Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 286(1):429-38, 1998.
  • 8. Nissen MH. Bregenholt S. Nording JA. Claesson MH. C1-esterase inhibitor blocks T lymphocyte proliferation and cytotoxic T lymphocyte generation in vitro.
    International Immunology. 10(2):167-73, 1998.
  • 9. Nissen MH. Bregenholt S. Nording JA. Claesson MH. C1-esterase inhibitor blocks T lymphocyte proliferation and cytotoxic T lymphocyte generation in vitro.
    International Immunology. 10(2):167-73, 1998.
  • 10. Salvatierra A. Velasco F. Rodriguez M. Alvarez A. Lopez-Pedrera R. Ramirez R. Carracedo J. Lopez-Rubio F. Lopez-Pujol A. Guerrero R.
    C1-esterase inhibitor prevents early pulmonary dysfunction after lung transplantation in the dog.
    American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine. 155(3):1147-54, 1997.
  • 11. Horstick G. Heimann A. Gotze O. Hafner G. Berg O. Boehmer P. Becker P. Darius H. Rupprecht HJ. Loos M. Bhakdi S. Meyer J. Kempski O.
    Intracoronary application of C1 esterase inhibitor improves cardiac function and reduces myocardial necrosis in an experimental model of ischemia and reperfusion.
    Circulation. 95(3):701-8, 1997.
  • 12. Heckl-Ostreicher B. Wosnik A. Kirschfink M.
    Protection of porcine endothelial cells from complement-mediated cytotoxicity by the human complement regulators CD59, C1 inhibitor, and soluble complement receptor type 1. Analysis in a pig-to-human in vitro model relevant to hyperacute xenograft rejection.
    Transplantation. 62(11):1693-6, 1996.
  • 13. Niederau C. Brinsa R. Niederau M. Luthen R. Strohmeyer G. Ferrell LD.
    Effects of C1-esteras inhibitor in three models of acute pancreatitis.
    International Journal of Pancreatology. 17(2):189-96, 1995.
  • 14. Buerke M. Murohara T. Lefer AM.
    Cardioprotective effects of a C1 esterase inhibitor in myocardial ischemia and reperfusion Circulation.
    91(2):393-402, 1995.
  • 15. Hack CE. Ogilvie AC. Eisele B. Jansen PM. Wagstaff J. Thijs LG.
    Initial studies on the administration of C1-esterase inhibitor to patients with septic shock or with a vascular leak syndrome induced by interleukin-2 therapy.
    Progress in Clinical & Biological Research. 388:335-57, 1994.
  • 16. Dalmasso AP. Platt JL.
    Prevention of complement-mediated activation of xenogeneic endothelial cells in an in vitro model of xenograft hyperacute rejection by C1 inhibitor.
    Transplantation. 56(5):1171-6, 1993.
  • 17. Guerrero R. Velasco F. Rodriguez M. Lopez A. Rojas R. Alvarez MA. Villalba R. Rubio V. Torres A. del Castillo D.
    Endotoxin-induced pulmonary dysfunction is prevented by C1-esterase inhibitor.
    Journal of Clinical Investigation. 91(6):2754-60, 1993 Jun.
    • Wünschenswert sind Inhibitoren, die C1s und/oder C1r hemmen, aber nicht Faktor D inhibieren. Bevorzugt soll nicht gehemmt werden MASP-I, Lyseenzyme Wie z.B. t-PA, Plasmin.
    Eine Erbkrankheit erbliches Angioödem, das auf einer Defizienz von C1-Esterase-Inhibitor beruht, wird üblicherweise durch Gabe von C1-Esterase-Inhibitor behandelt. Behandlung mit den hier beschriebenen Cl-Inhibitoren, unter Umständen als zusätzliche Medikation, ist ebenfalls eine Anwendung dieser Erfindung.
    Besonders bevorzugt sind Substanze, die C1s und C1r effektiv hemmen.
    Pharmakolgische Beispiele Beispiel A Farbsubstrattest für die C1r-Inhibition
    Reagentien:
    C1r aus Humanplasma, aktiviert, Zweikettenform (Reinheit: ca. 95 % nach SDS-Gel). Keine Fremdproteasenaktivität nachweisbar.
    Substrat: Cbz-Gly-Arg-S-Bzl Produktnr.: WBASO12, (Fa. PolyPeptide, D-38304 Wolfenbüttel, Deutschland)
    Farbeagenz: DTNB (5,5'dinitrobis 2-nitrobenzoic acid)
    (No. 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Schweiz)
    Puffer: 150 mM Tris/HCl pH = 7,50
    Farbsubstrattest für die C1r-Inhibition
    Testdurchführung:
    Der Farbsubstrattest zur Bestimmung der C1s-Aktivität wird in 96-Well-Mikrotiterplatten durchgeführt.
    10 µl der Inhibitorlösung in 20%igem DMSO (DMSO verdünnt mit 15 mmolar Tris/HCl pH = 7,50) gelangen zu 140 µl Testpuffer, welcher Cls mit einer Endkonzentration von 0,013 U/ml enthält und DTNB mit mit einer Endkonzentration von 0,27 mM/l. Inkubiert wird 10 Minuten bei 20 bis 25°C.
    Gestartet wird der Test durch Zugabe von 50 µl einer 1,5 mmolaren Substratlösung in 30%igem DMSO (Endkonzentration 0,375 mmol/l).
    Nach 30 Minuten Inkubationszeit bei 20 bis 25°C wird die Extinktion jedes Wells bei 405 nm in einem Zwei-Strahl-Mikrotiterplattenphotometer gegen einen Leerwert (ohne Enzym) gemessen.
    Meßkriterium:
    IC50: Benötigte Inhibitorkonzentration, um die amidolytische C1r-Aktivität auf 50 % herabzusetzen.
    Statistische Auswertung:
    Die Abhängigkeit der Extinktion von der Inhibitorkonzentration dient als Berechnungsgrundlage.
    Beispiel B Material und Methoden:Farbsubstrattest für die C1s-Inhibition
    Reagentien:
    C1s aus Humanplasma, aktiviert, Zweikettenform (Reinheit: ca. 95 % nach SDS-Gel). Keine Fremdproteasenaktivität nachweisbar.
    Substrat: Cbz-Gly-Arg-S-Bzl Produktnr.: WBASO12, (Fa. PolyPeptide, D-38304 Wolfenbüttel, Deutschland)
    Farbeagenz: DTNB (5,5'dinitrobis 2-nitrobenzoic acid)
    (No. 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Schweiz)
    Puffer: 150 mM Tris/HCl pH = 7,50
    Testdurchführung:
    Der Farbsubstrattest zur Bestimmung der C1s-Aktivität wird in 96-Well-Mikrotiterplatten durchgeführt.
    10 µl der Inhibitorlösung in 20%igem DMSO
    (DMSO verdünnt mit 15 mmolar Tris/HCl pH = 7,50) gelangen zu 140 µl Testpuffer, welcher C1s mit einer Endkonzentration von 0,013 U/ml enthält und DTNB mit einer Endkonzentration von 0,27 mM/l. Inkubiert wird 10 Minuten bei 20 bis 25°C. Gestartet wird der Test durch Zugabe von 50 µl einer 1,5 mmolaren Substratlösung in 30%igem DMSO (Endkonzentration 0,375 mmol/l).
    Nach 30 Minuten Inkubationszeit bei 20 bis 25°C wird die Extinktion jedes Wells bei 405 nm in einem Zwei-Strahl-Mikrotiterplattenphotometer gegen einen Leerwert (ohne Enzym) gemessen.
    Meßkriterium:
    IC50: Benötigte Inhibitorkonzentration, um die amidolytische C1s-Aktivität auf 50 % herabzusetzen.
    Statistische Auswertung:
    Die Abhängigkeit der Extinktion von der Inhibitorkonzentration dient als Berechnungsgrundlage.
    Beispiel C Nachweis der Inhibition von Komplement auf dem klassischen Weg durch hämolytischen Test
    Für das Messen von potentiellen Komplement-Inhibitoren wird in Anlehnung an diagnostische Tests ein Test zur Messung des klassischen Weges benutzt (Literatur: Complement, A practical Approach; Oxford University Press; 1997; S. 20 ff). Hierzu wird als Quelle für Komplement Humanserum verwendet. Ein gleichartig aufgebauter Test wird jedoch auch mit verschiedenen Seren anderer Spezies in analoger Weise durchgeführt. Als Indikatorsystem werden Erythrozyten von Schafen verwendet. Die antikörperabhängige Lyse dieser Zellen und das dadurch ausgetretene Hämoglobin sind ein Maß für die Komplementaktivität.
    Reagenzien, Biochemikalien:
    Veronal Fa. Merck #2760500
    Na-Veronal Fa. Merck #500538
    NaCl Fa. Merck #1.06404
    MgCl2x6H2O Fa. Baker #0162
    CaCl2x6H2O Fa. Riedel de Haen #31307
    Gelatine Fa. Merck #1.04078.0500
    EDTA Fa. Roth #8043.2
    Alsevers Lsg Fa. Gibco #15190-044
    Penicillin Fa. Grünenthal #P1507 10Mega
    Ambozeptor Fa. Behring #ORLC
    Stammlösungen:
    VBS-Stammlösung:
    2,875 g/l Veronal; 1,875 g/l Na-Veronal;
    42,5 g/l NaCl
    Ca/Mg-Stammlösung:
    0,15 M Ca++, 1 M Mg++
    EDTA-Stammlösung:
    0,1 M pH 7,5
    Puffer:
    GVBS-Puffer:
    VBS-Stammlösung 1:5 mit Fin Aqua verdünnen;
    1 g/L Gelatine mit etwas Puffer heiß Auflösen
    GVBS++ Puffer:
    Ca/Mg-Stammlösung 1:1000 in GVBS-puffer verdünnen
    GVBS/EDTA-Puffer:
    EDTA-Stammlösung 1:10 in GVBS-Puffer verdünnen
    Biogene Komponenten:
    • Schafserythrozyten(SRBC): Hammelblut wurde 1+1 (v/v) mit Alsevers-Lösung gemischt, durch Glaswolle filtriert und mit 1/10 Volumen EDTA-Stammlösung +1 Spatelspitze Penicillin versetzt. Humanserum: Nach Abzentrifugieren der geronnenen Anteile bei 4°C wurde der Überstand in Aliquots bei -70°C gelagert. Alle Messungen wurden mit einer Charge durchgeführt. Es ergaben sich keine wesentlichen Abweichungen gegenüber Serum anderer Probanden.
    Vorgehen:
  • 1. Sensibilisierung der Erythrozyten
    • SRBC wurden dreimal mit GVBS-Puffer gewaschen. Anschließend wurde die Zellzahl auf 5,00E+08 Zellen/ml in GVBS/EDTA-Puffer eingestellt. Ambozeptor wurde in einer Verdünnung von 1:600 zugegeben und durch Inkubation über 30 Min bei 37°C unter Bewegung die SRBC mit Antikörper sensibilisiert. Anschließend wurden die Zellen dreimal mit GVBS-Puffer bei 4°C gewaschen, anschließend in GVBS++ Puffer aufgenommen und auf eine Zellzahl von 5 x 108 eingestellt.
  • 2. Lyseansatz:
    • Inhibitoren wurden in verschiedenen Konzentrationen mit Humanserum oder Serum anderer Spezies in passender Verdünnung (z.B. 1:80 für Humanserum; passend ist eine Verdünnung, bei der ca. 80 % der maximalen Lyse, die durch Serum erzielt werden kann, erreicht ist.) in GVBS++ für 10 Min bei 37°C in einem Volumen von 100 µl vorinkubiert. Anschließend wurden 50 µl sensibilisierte SRBC in GVBS++ zugegeben. Nach Inkubation von 1 Stunde bei 37°C unter Bewegung wurden die SRBC abzentrifugiert (5 Minuten; 2500 Upm 4°C). 130 µl des zellfreien Überstandes wurden in eine 96-well-Platte überführt. Die Auswertung erfolgte durch Messung bei 540 nm gegen GVBS++-Puffer.
    • Zur Auswertung werden die Absorptionswerte bei 540 nm benutzt.
    ( 1 ):
    Background; Zellen ohne Serum
    ( 3 ):
    100 % Lyse; Zellen mit Serum
    ( x ):
    gemessene Werte mit Testsubstanzen
    Berechnung:
    % Lyse = ( X ) - ( 1 ) x 100 %( 3 ) - ( 1 )
    Beispiel D Test von Inhibitoren auf Inhibition der Protease Faktor D
    Faktor D übt im alternativen Weg des Komplementsystems eine zentrale Funktion aus. Aufgrund der geringen Plasmakonzentration von Faktor D stellt der enzymatische Schritt der Spaltung von Faktor B durch Faktor D den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in dem alternativen Weg der Komplementaktivierung dar. Auf Grund der limitierenden Rolle, die dieses Enzym im alternativen Weg spielt, ist Faktor D ein Target für die Inhibition des Komplementsystems.
    Das käufliche Substrat Z-Lys-SBzl*HCl wird von dem Enzym Faktor D umgesetzt (Literatur: Kam, C.M. et al., J. Biol. Chem. 262, 3444-3451, 1987). Die Detektion des gespaltenen Substrates erfolgt durch Umsatz mit Ellmann's Reagenz. Das entstandene Produkt wird spektrophotometrisch detektiert. Die Reaktion kann online verfolgt werden. Hierdurch sind enzymkinetische Messungen möglich.
    Material:
    Chemikalien:
    Faktor D Calbiochem 341273
    Ellmann's Reagent SIGMA D 8130
    Z-Lys-SBzl*HCl (=Substrat) Bachem M 1300
    50 mg/ml
    (MeOH)
    NaCl Riedel-De-Häen 13423
    Triton-X-100 Aldrich 23,472-9
    Tris (hydroxymethyl)-aminomethan MERCK
    Dimethylformamid (DMF)
    Puffer:
    50 mM
    Tris
    150 mM
    NaCl
    0,01 %
    Triton - X - 100
    pH 7,6 Stocklösungen:
    Substrat
    20 mM (8,46 mg/ml = 16,92 µl
    (50 mg/ml) + 83,1 µl H2O)
    Ellmann's Reagent
    10 mM (3,963 mg/ml) in DMF
    Faktor D
    0,1 mg/ml
    Proben (Inhibitoren)
    10-2 M in DMSO
    Durchführung: Ansätze:
    Leerwert:
    140 µl Puffer + 4,5 µl Substrat
    (0,6 mM) + 4,5 µl Ellmann's (0,3 mM)
    Positiv-Kontrolle:
    140 µl Puffer + 4,5 µl Substrat
    (0,6 mM) + 4,5 µl Ellmann's (0,3 mM) + 5 µl Faktor D
    Proben-Messung:
    140 µl Puffer + 4,5 µl Substrat (0,6 mM)
    + 4,5 µl Ellmann's (0,3 mM)
    + 1,5 µl Proben (10-4 M) + 5 µl Faktor D
    Die Ansätze werden in Mikrotiterplatten zusammenpipettiert.
    Nach dem Mischen von Puffer, Substrat und Ellmann's (evtl. Inhibitor) wird die Enzymreaktion durch Zugabe von jeweils 5 µl Faktor D gestartet. Inkubation findet bei Raumtemperatur für 60 min. statt.
    Messung: Messen bei 405 nm für 1 Stunde in 3 Minuten Abstand Auswertung:
    Das Ergebnis wird graphisch aufgetragen. Die Änderung der Absorption pro Minute (Delta OD pro Minute; Steigung) ist für den vergleich von Inhibitoren relevant, da sich hieraus Ki-Werte von Inhibitoren ermitteln lassen.
    Als wirksamer Inhibitor wurde in diesem Test der Serinprotease-Inhibitor FUT-175; Futhan; Fa. Torii; Japan mitgeführt.
    Beispiel E
    Nachweis der Inhibition von Komplement auf dem alternativen Weg durch hämolytischen Test (Literatur: Complement, A practical Approach; Oxford University Presss; 1997, S. 20 ff.)
    Der Test wird in Anlehnung an klinische Tests durchgeführt. Durch zusätzliche Aktivierung mittels z.B. Zymosan oder Cobra Venom Faktor kann der Test modifiziert werden.
    Material: EGTA (Ethylenebis(oxyethylenenitrilo)-tetracetic acid
    Boehringer Mannheim 1093053
    MgCl2 * 6 H2O MERCK 5833.0250
    NaCl MERCK 1.06404.1000
    D - Glucose Cerestar
    Veronal MERCK 2760500
    Na-Veronal MERCK 500538
    VBS - Stammlösung ( 5x ) Gelatine Veronal Puffer
    PD Dr. Kirschfink; Universität
    Heidelberg, Inst. F. Immunologie;
    Gelatine MERCK 1.04078.0500
    Tris (hydroxymethyl) aminomethan MERCK 1.08382.0100
    CaCl2 MERCK Art. 2382
    Humanserum wurde entweder bei verschiedenen Lieferanten (z.B. Sigma) gekauft oder in der Ambulanz der BASF Süd von Probanden gewonnen.
    Meerschweinchenblut wurde gewonnen und 2:8 in Citratlösung verdünnt. Es wurden mehrere Chargen ohne offensichtliche Unterschiede verwendet.
    Stammlösungen:
    VBS-Stammlösung:
    2,875 g/l Veronal
    1,875 g/l Na-Veronal
    42,5 g/l NaCl
    GVBS:
    VBS Stammlösung 1:5 mit Wasser (Finn Aqua) verdünnen
    + 0,1 % Gelatine
    erhitzen bis Gelatine gelöst und abkühlen
    100 mM EGTA:
    38,04 mg EGTA in 500 ml Finn Aqua und mit 10 M NaOH langsam auf pH 7,5 bis gelöst, dann auf 1 l auffüllen
    Mg - EGTA :
    5 ml 100 mM EGTA
    3,5 ml 100 mM MgCl2
    10,4 ml GVBS
    31,1 ml 5 % Glucoselösung
    Saline:
    0,9 % NaCl in Wasser (Finn Aqua)
    GTB:
    0,15 mM CaCl2
    141 mM NaCl
    0,5 mM MgCl2* 6 H2O
    10 mM Tris
    0,1 % Gelatine
    pH 7,2 - 7,3
    Vorgehen:
  • 1. Zellpräparation:
    Die Erythrozyten aus dem Meerschweinchenblut wurden mehrfach durch Zentrifugieren (5 Minuten; 1000 Upm) mit GTB gewaschen, bis der Überstand klar war. Die Zellzahl wurde auf 2 * 10 9 Zellen/ml eingestellt.
  • 2. Durchführung: Die einzelnen Ansätze wurden 30 Minuten bei 37°C unter Bewegung inkubiert. Anschließend wurde mit je 480 µl eiskalter Saline (physikalischer Kochsalzlösung) abgestoppt und die Zellen 5 Minuten mit 5000 Upm abzentrifugiert. 200 µl des Überstandes wurden bei 405 nm gemessen durch Überführen in eine Mikrotiterplatte und Auswertung in einem Mikrotiterplattenphotometer.
    Pipettierschema (Mengenangaben in µl)
    Background (- Serum) 100 % Lyse 100 % Lyse + Faktor D Background + Faktor D (- Serum) Max. Lyse (Wasser)
    Zellen 20 20 20 20 20
    Serum 1:4 20 20
    Mg - EGTA 480 480 480 480
    Faktor D 0,5 µg 0,5 µg
    Saline (zum Abstoppen) 480 480 480 480
    H2O 980
    • Auswertung:
    Zur Auswertung werden die OD - Werte benutzt.
    ( 1 ) :
    Background; Zellen ohne Serum
    ( 3 ) :
    100 % Lyse + Faktor D; Zellen mit Serum
    ( x ) :
    gemessene Werte mit Testsubstanzen
    Berechnung:
    % Lyse = (X) - (1) * 100(3) - (1)
    Die vorliegende Erfindung betrifft peptidische und peptidomimetische Substanzen, deren Herstellung und deren Verwendung als Komplementinhibitoren. Insbesondere handelt es sich um Substanzen mit einem Amidin- oder Guanidinrest als endständige Gruppe.
    Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung von bekannten amidinhaltigen Substanzen zur Herstellung von Komplentinhibitoren, spezifisch von Inhibitoren von C1s und C1r.
    Die Erfindung betrifft die Verwendung von bekannten und neuen Substanzen mit einer Amidin- oder Guanidin-Endgruppe zur Herstellung von Komplementinhibitoren, spezifisch von Inhibitoren von C1s und C1r.
    Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von chemisch stabilen Substanzen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, pharmakologisch verträglichen Salzen und Prodrugs zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch teilweise oder vollständige Inhibition, insbesondere selektive Inhibition, von C1s und/oder C1r gelindert oder geheilt werden. Formel I hat die allgemeine Struktur A―B―D―E―G―NH―CH2―QK―L
    A
    steht für
    H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA4CONRA2, RA1O, RA2RA3N, HO-SO2-, Phenoxy, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P-, NO2, RA1N(OH)-CO-, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3, NO2 substituiert sein kann;
    B
    steht für -(CH2)lB -LB-(CH2)m B -
    mit
    lB
    = 0, 1, 2;
    mB
    = 0, 1, 2;
    LB
    gleich
    Figure 00170001
    Figure 00170002
    wobei in den vorgenannten Ringsystem jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC- (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
    mit
    nB
    = 0, 1;
    pB
    = 0, 1;
    RB1
    gleich C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
    RB2
    gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
    RB3
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
    RB4
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
    RB1 und RB2
    können auch miteinander verbunden sein;
    B
    steht weiterhin für -(CH2)lB -LB -MB -LB -(CH2)mB -, wobei
    lB und mB
    oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB unabhängig voneinander für die unter LB genannten Reste stehen;
    MB
    bedeutet Einfach-Bindung, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CH=CH, C≡C;
    B
    steht weiterhin für
    -adamantyl(1)-CH2-, -adamantyl (2)-CH2-,
    Figure 00180001
    B
    kann weiterhin stehen für
    Figure 00180002
    hB
    gleich 1, 2, 3, 4;
    RB7
    gleich C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl;
    B
    kann weiterhin stehen für
    Figure 00180003
    mit XB1 gleich einer Bindung, O, S, oder
    Figure 00180004
    mit rB gleich 0, 1, 2, 3;
    mit RB9 gleich H, C1-3-Alkyl;
    A-B kann stehen für
    Figure 00190001
    D
    steht für eine Einfach-Bindung bzw. für CO, OCO, NRD1-CO (RD1 gleich H, C1-4-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), SO2, NRD1SO2;
    E
    steht für
    Figure 00190002
    mit
    mE
    = 0, 1, 2, 3;
    RE1
    bedeutet H, C1-6-Alkyl;
    RE2
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, wobei die vorgenannten Reste bis zu drei Substituenten der Gruppe C1-6-Alkyl, F tragen können, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
    die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein
    E
    kann auch stehen für D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
    G
    bedeutet
    Figure 00190003
    mit lG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch S, CHCH3 ersetzt sein kann;
    G
    bedeutet weiterhin
    Figure 00190004
    QK
    gleich
    Figure 00200001
    YK
    gleich =CH-, =N-;
    ZK
    gleich =CH-, =N-;
    L:
    Figure 00200002
    mit
    RL1
    gleich H, OH, CO-C1-6-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl, CO2-C1-3-Alkylaryl.
    Der Begriff C1-x-Alkyl umfaßt alle geradkettigen und verzweigten Alkylketten mit einem bis x-Kohlenstoffatomen.
    Der Begriff C3-8-Cycloalkyl steht für carbocyclische gesättigte Reste mit 3- bis 8 Kohlenstoffatomen.
    Der Begriff Aryl steht für carbocyclische Aromaten mit 6 bis 14 C-Atomen, insbesondere für Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl.
    Der Begriff Heteroaryl steht für Fünf- und Sechsring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom N, O oder S, insbesondere für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl; dabei können auch zwei aromatische Ringe kondensiert sein, wie z.B. Indol, N-C1-3-Alkylindol, Benzothiophen, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin.
    Der Begriff Cx-y-Alkylaryl steht für carbocyclische Aromaten, die über eine Alkylgruppe mit X, x+1, ...y-1 oder y C-Atomen mit dem Gerüst verknüpft sind.
    Gegenstand der Erfindung sind weiter die Zwischenprodukte der Formel I, wobei L -CN,
    -C(=O)NH2 oder -C(=S)NH2 entspricht.
    Die neuen Zwischenprodukte dienen zur Herstellung der Verbindungen I und sind wertvolle Bausteine für die Synthese von Serinprotease-Inhibitoren.
    Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin.
    Die neuen Verbindungen der Formel I sind kompetitive Inhibitoren des Komplementsystems, besonders von C1s, sowie weiter von C1r·
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
    Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.
    Die Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
    Unter Prodrugs werden Verbindungen verstanden, die in vivo (z.B. first pass Metabdisums) in die pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
    Die Erfindung betrifft außerdem folgende ganz besonders bevorzugten neue Verbindungen, deren Tautomere, physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs der Formel A-B-D-E-G-NH-CH2-QK-L und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Des weiteren eignen sich diese Verbindungen als besonders gute Komplementinhibitoren.
    Hierbei gilt:
    A
    steht für
    H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H-, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONR2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA4CONRA2, RA1O, RA2RA3N, HO-SO2-, Phenoxy, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P-, NO2, RA1-N(OH)-CO-, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3, NO2 substituiert sein kann;
    B
    steht für -(CH2)lB - LB - (CH2)mB - mit
    IB
    = 0, 1;
    mB
    = 0, 1, 2;
    LB
    gleich
    Figure 00240001
    Figure 00240002
    wobei in den vorgenannten Ringsystem jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC- (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
    mit
    nB
    = 0, 1;
    pB
    = 0, 1;
    RB1
    gleich C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
    RB2
    gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
    RB3
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
    RB4
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
    RB1 und RB2
    können auch miteinander verbunden sein;
    XB
    gleich O, S;
    YB
    gleich =CH-, =N-;
    ZB
    gleich =CH-, =N-;
    B
    steht weiterhin für - (CH2)lB - LB -MB - LB - (CH2)mB -
    wobei
    lB und mB oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB unabhängig voneinander für die unter LB genannten Reste -C≡C-,
    Figure 00250001
    stehen
    MB bedeutet Einfach-Bindung, O, CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH2-O;
    B
    kann weiterhin stehen für
    Figure 00260001
    hB
    gleich 1, 2, 3, 4;
    RB7
    gleich C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl
    B
    kann weiterhin stehen für Fluorenyl(1)-, Adamantyl(1)-, Adamantyl(1)-CH2-
    A-B
    kann stehen für Pyridyl(2)-CH2-, Benzthienyl(2)-, Benzthienyl(3)-,
    Figure 00260002
    D
    steht für eine Einfach-Bindung bzw. für CO, SO2;
    E
    steht für
    Figure 00260003
    mit
    RE1
    bedeutet H, CH3;
    RE2
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Thienyl, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
    RE3
    bedeutet H;
    die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein; auch die unter RE2 und RE3 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verbunden sein;
    E
    kann auch stehen für D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
    G
    bedeutet
    Figure 00270001
    mit lG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann;
    Figure 00270002
    QK
    gleich
    Figure 00270003
    YK
    gleich =CH-, =N-;
    ZK
    gleich =CH-, =N-;
    L:
    Figure 00270004
    RL1
    gleich H, OH.
    Die Erfindung betrifft außerdem folgende bevorzugten neue Verbindungen, deren Tautomere, physiologische verträglichen Salze und Prodrugs der Formel A-B-D-E-G-NH-CH2-QK-L und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Des weiteren eignen sich diese Verbindungen als besonders gute Komplementinhibitoren.
    Hierbei gilt:
    A
    steht für
    H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2, RA4CONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA1O, Phenoxy, RA2RA3N, HO-SO2, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P, NO2, RA1-N(OH)-CO, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, OCH3, CH3. CF3, NO2 substituiert sein kann;
    B
    steht für -(CH2)lB -LB-(CH2)mB - mit
    lB
    = 0, 1, 2;
    mB
    = 0, 1, 2;
    LB
    gleich
    Figure 00280001
    wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
    mit
    nB
    = 0, 1, 2;
    pB
    = 0, 1, 2;
    RB1
    gleich C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
    RB2
    gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl,
    RB1 und RB2
    können auch miteinander verbunden sein;
    B
    steht weiterhin für -adamantyl(1)-CH2-, -adamantyl(2)-CH2-,
    Figure 00280002
    B
    steht weiterhin -(CH2)lB - LB1 - MB- LB2 - (CH2)mB -
    wobei
    IB und mB oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB1 und LB2 unabhängig voneinander für folgende Reste stehen:
    Figure 00290001
    Figure 00290002
    wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann;
    mit
    nB
    = 0, 1, 2;
    pB
    = 0, 1, 2;
    RB1
    gleich H (nur für LB2), C1-6-Alkyl (nur für LB2), C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
    RB2
    gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
    RB3
    gleich H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
    RB4
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
    XB
    gleich O, S;
    YB
    gleich =CH-, =N-;
    ZB
    gleich =CH-, =N-;
    RB1 und RB2
    können auch miteinander verbunden sein;
    MB
    bedeutet Einfach-Bindung, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH=CH, C≡C;
    B
    kann weiterhin stehen für
    Figure 00300001
    mit XB1 gleich eine Bindung O, S oder ;
    Figure 00300002
    mit rB gleich 0, 1, 2, 3;
    mit RB9 gleich H, C1-3-Alkyl;
    A-B kann stehen für
    Figure 00300003
    D
    steht für eine Einfach-Bindung bzw.
    für CO, OCO, NRD1-CO (RD1 gleich H, C1-4-Alkyl, C0-3-Alkyl-aryl), SO2, NRD1SO2;
    B-D
    kann stehen für
    Figure 00300004
    E
    steht für
    Figure 00300005
    kE
    =0, 1;
    mE
    =0, 1;
    nE
    = 0, 1;
    pE
    = 0, 1;
    RE1
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, C3-8-Cycloalkyl mit ankondensiertem Phenylring;
    RE2
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
    RE3
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl;
    die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein; auch die unter RE2 und RE3 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verbunden sein;
    E
    kann auch stehen für D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
    G
    bedeutet
    Figure 00310001
    Mit lG = 2, 3, 4, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann
    Figure 00310002
    mit
    nG = 0, 1;
    weiterhin steht G für
    Figure 00310003
    qG
    0, 1;
    rG
    0, 1;
    RG3
    H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl;
    RG4
    H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl;
    QK
    gleich
    Figure 00320001
    XK
    gleich O, S;
    YK
    gleich =CH-, =N-;
    ZK
    gleich =CH-, =N-;
    L:
    Figure 00320002
    mir
       RL1 gleich H, OH, CO-C1-6-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl, CO2-C1-5-Alkylaryl.
    Die Erfindung betrifft außerdem folgende besonders bevorzugten neue Verbindungen, deren Tautomere, physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs der Formel A-B-D-E-G-NH-CH2-QK-L und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Des weiteren eignen sich diese Verbindungen als besonders gute Komplementinhibitoren.
    Hierbei gilt:
    A
    steht für
    H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2, RA4CONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA1O, Phenoxy, RA2RA3N, HO-SO2, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P, NO2, RA1-N(OH)-CO, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3, NO2 substituiert sein kann;
    B
    steht für -(CH2)lB -LB-(CH2)mB - mit
    lB
    = 0, 1;
    mB
    = 0, 1, 2;
    LB
    gleich
    Figure 00330001
    wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC- (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
    mit
    nB
    = 0, 1;
    pB
    = 0, 1;
    B
    steht weiterhin für -adamantyl(1)-CH2-, -adamantyl(2)-CH2-,
    Figure 00330002
    B
    steht weiterhin für - (CH2)lB - LB1 - MB - LB2 - (CH2)mB - wobei
    lB und mB die oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB1 und LB2 unabhängig voneinander für folgende Reste stehen:
    Figure 00340001
    Figure 00340002
    wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann;
    mit
    nB
    = 1;
    pB
    =0,1;
    RB1
    gleich H (nur für LB2), C1-6-Alkyl (nur für LB2), C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
    RB2
    gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
    RB3
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
    RB4
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
    RB1 und RB2
    können auch miteinander verbunden sein;
    MB
    bedeutet Einfach-Bindung, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, SO2;
    A-B
    kann stehen für Pyridyl(2)-CH2-, Benzthienyl(2)-,
    Figure 00340003
    D
    steht für eine Einfach-Bindung bzw. für CO, SO2;
    B-D
    kann stehen für
    Figure 00350001
    E
    steht für
    Figure 00350002
    RE1
    bedeutet H;
    RE2
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
    die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein;
    E
    kann auch stehen für D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
    G
    bedeutet
    Figure 00350003
    mit IG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH2 ersetzt sein kann
    Figure 00350004
    QK
    gleich
    Figure 00350005
    YK
    gleich =CH-, =N-;
    ZK
    gleich =CH-, =N-;
    L:
    Figure 00360001
    mit
    RL1
    gleich H, OH.
    Die Erfindung betrifft außerdem folgende bevorzugten neue Verbindungen, deren Tautomere, physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs der Formel A-B-D-E-G-NH-CH2-QK-L und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Des weiteren eignen sich diese Verbindungen als besonders gute Komplementinhibitoren.
    Hierbei gilt:
    A
    steht für
    H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA4CONRA2, RA1O, RA2RA3N, HO-SO2-, Phenoxy, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P-, NO2, RA1-N(OH)-CO-, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3, NO2 substituiert sein kann;
    B
    steht für -(CH2)lB - LB - (CH2)mB - mit
    IB
    = 0, 1;
    mB
    = 0, 1, 2;
    LB
    gleich
    Figure 00360002
    wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann;
    RB3
    gleich H, C1-6-Alkyl, Aryl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
    RB4
    gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
    XB
    gleich O, S;
    YB
    gleich =CH-, =N-;
    ZB
    gleich =CH-, =N-;
    UB
    gleich =CH-, =N-;
    VB
    gleich =CH-, =N-;
    B
    kann weiterhin stehen für
    Figure 00370001
    qB
    gleich 0, 1, 2;
    (RB7 gleich C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl)
    A-B
    kann stehen für
    Figure 00370002
    D
    steht für eine Einfach-Bindung
    E
    steht für
    Figure 00370003
    mit
    RE1
    bedeutet H;
    RE2
    bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, wobei die vorgenannten Reste bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe O-C1-6-Alkyl, F tragen können, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
    die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein;
    E
    kann auch stehen für D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
    G
    bedeutet
    Figure 00380001
    mit IG= 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann;
    Figure 00380002
    QK
    gleich
    Figure 00380003
    XK
    gleich O, S;
    YK
    gleich =CH-, =N-;
    ZK
    gleich =CH-, =N-;
    L:
    Figure 00380004
    RL1
    gleich -H, -OH.
    Ist bei den Verbindungen der Formel I RL1 ungleich Wasserstoff, so handelt es sich bei diesen Substanzen um Prodrugs, aus denen unter in vivo Bedingungen die freien Amidin-/Guanidinverbindungen entstehen. Sind in den Verbindungen der Formel I Esterfunktionen enthalten, so können diese Verbindungen in vivo als Prodrugs wirken, aus welchen die entsprechenden Carbonsäuren entstehen.
    Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind folgende Verbindungen ganz besonders bevorzugt und können gemäß der genannten Herstellungsvorschriften hergestellt werden:
    1. C6H5-C≡C-CO-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    2. C6H5-C≡C-CO-(D)Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    3. C6H5-C≡C-CO-(D)allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    4. C6H5-C≡C-CO-(D)Pro-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    5. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(2-thienyl))gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    6. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(3-thienyl))gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    7. C6H5-C≡C-CO-(D)Phg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    8. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-Me)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    9. C6H5-C≡C-CO-Aib-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    10. C6H5-C≡C-CO-Acpc-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    11. C6H5-C≡5C-CO-Achc-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    12. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(2-furanyl))gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    13. C6H5-C≡C-CO-(D)(N-Me)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    14. C6H5-C≡C-CO-(D)Nva-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    15. C6H5-C≡C-CO-(D)Thr-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    16. C6H5-C≡C-CO-(D)(tetrahydro-4-thiopyranyl)gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    17. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    18. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)2-(2-thienyl)gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    19. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)2-(3-thienyl)gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiop
    20. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)Phg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    21. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)(2-Me)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    22. 4-HOOC-C6H4-CH2-Aib-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    23. 4-HOOC-C6H4-CH2-Achc-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    24. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)(2- (2-furanyl))gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    25. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)Thr-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    26. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)(tetrahydro-4-thiopyranyl)gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    27. C6H5-C≡C-CO-(D)Cpg-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    28. C6H5-C≡C-CO-(D)Ile-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    29. C6H5-C≡C-CO-(D)allo-Ile-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    30. C6H5-C≡C-CO-(D)Pro-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    31. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(2-thienyl))gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    32. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(3-thienyl))gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    33. C6H5-C≡C-CO-(D)Phg-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    34. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-Me)Chg-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    35. C6H5-C≡C-CO-Aib-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    36. C6H5-C≡C-CO-Acpc-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    37. C6H5-C≡C-CO-Achc-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    38. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(2-furanyl)gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    39. C6H5-C≡C-CO-(D)(N-Me)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    40. C6H5-C≡C-CO-(D)Abu-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    41. C6H5-C≡C-CO-(D)Nva-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    42. C6H5-C≡C-CO-(D)Thr-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    43. C6H5-C≡C-CO-(D)(tetrahydro-4-thiopyranyl)gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    44. C6H5-C≡C-CO-(D)Cpg-(3S)-3-MePro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    45. C6H5-C≡C-CO-(D)Ile-L-(3S)-3-MePro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    46. C6H5-C≡C-CO-(D)2-(2-thienyl)gly-((3S)-3-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    47. C6H5-C≡C-CO-(D)2-(3-thienyl)gly-((3S)-3-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    48. C6H5-C≡C-CO-(D)Chg-((3S)-3-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    49. C6H5-C≡C-CO- (D)(tetrahydro-4-thiopyranyl)gly-((3S)-3-Me)-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    50. C6H5-C≡C-CO-(D)Cpg-(trans-4-F)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    51. C6H5-C≡C-CO-(D)Val-(trans-4-F)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    52. C6H5-C≡C-CO-(D)2-(2-thienyl)gly-(trans-4-F) Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    53. C5H5-C≡C-CO-(D)2-(3-thienyl)gly-(trans-4-F)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    54. C6H5-C≡C-CO-(D)Chg-(trans-4-F) Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    55. C6H5-C≡C-CO-(D)Cpg-(cis-4-F)-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    56. C6H5-C≡C-CO-(D)Val-(cis-4-F)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    60. C6H5-C≡C-CO-(D)Cpg-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    61. C6H5-C≡C-CO-(D)Val-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    62. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(2-thienyl))gly-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    63. C6H5-C≡C-CO-(D)(2-(3-thienyl))gly-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    64. C6H5-C≡C-CO-(D)Chg-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    90. (D)HOOC-CH(CH2-C6H5)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    91. HOOC-CH(CH2-C6H5)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    92. (D)HOOC-CH(CH2-C6H5)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    93. HOOC-CH(CH2-C6H5)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    94. (D)HOOC-CH(CH2-C6H10)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    95. HOOC-CH(CH2-C6H10)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    96. (D)HOOC-CH(CH2-C6H10)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    97. HOOC-CH(CH2-C6H10)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    98. (D)HOOC-CH(CH2-C6H5)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    99. HOOC-CH(CH2-C6H5)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    100. (D)HOOC-CH(CH2-C6H5)-(D)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    101. HOOC-CH(CH2-C6H5)-(D)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    102. (D)HOOC-CH(CH2-C6H10)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    103. HOOC-CH(CH2-C6H10)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    104. (D)HOOC-CH(CH2-C6H10)-(D)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    105. HOOC-CH(CH2-C6H10)-(D)Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    106. (D)HOOC-CH(C6H5)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    107. HOOC-CH(C6H5)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    108. (D)HOOC-CH(C6H10)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    109. HOOC-CH(C6H10)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    110. (D)HOOC-CH(C6H10)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    111. HOOC-CH(C6H10)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    112. HOOC-(CH2)5-(N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    113. HOOC-(CH2)5-(N-CH2-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    114. HOOC-(CH2)4-(N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    115. HOOC-(CH2)4-(N-CH2-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    116. HOOC-(CH2)5-(N-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    117. HOOC-(CH2)5-(N-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    118. HOOC-(CH2)4-(N-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    119. HOOC-(CH2)4-(N-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    120. HOOC-(CH2)4-SO2-(N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    121. HOOC-(CH2)4-SO2-(N-CH2-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    122. HOOC-(CH2)3-SO2- (N-CH2-C6H5)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    123. HOOC-(CH2)3-SO2-(N-CH2-C6H10)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    124. 4-HOOC-C6H4-SO2-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    125. 3-HOOC-C6H4-SO2-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    126. 4-HOOC-C6H4-SO2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    127. 3-HOOC-C6H4-SO2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    128. 4-HOOC-C6H4-SO2-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    129. 3-HOOC-C6H4-SO2-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    130. 4-HOOC-C6H4-SO2-D-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    131. 3-HOOC-C6H4-SO2-D-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    132. MeHNOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    133. H2NO2S-p-C6H4CH2-z(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    134. BzHNO2S-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    135. 5-Tetrazolyl-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    136. HO-CH2-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    137. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Me-3-am)-thioph
    138. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-Me-2-am)-thioph
    139. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    140. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    141. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur
    142. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    143. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-4-Cl)-thioph
    144. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph
    145. HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur
    146. HOOC-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    147. HOOC-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    148. HOOC-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    149. MeOOC-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    150. H2NCO-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    151. HO3S-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    152. H2NO2S-m-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    153. HO3S-m-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    154. (5-Tetrazolyl)-m-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    155. trans-(4-HOOC-C6H10CH2)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    156. HOOC-o-C6H4CH2-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    157. 4-Benzyloxyphenyl-NH-C(O)-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    158. 4-Phenoxyphenyl-NH-C(O)-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    159. 4-(6'-Methyl-2'-benzothiazolyl)-phenyl-NH-C(O)-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    161. 4-Benzyloxyphenyl-NH-C(O)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    162. 4-Phenoxyphenyl-NH-C(O)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    163. 4-(6'-Methyl-2'-benzothiazolyl)-phenyl-NH-C(O)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    165. 4-Carboxybenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    166. 3-Carboxybenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    167. 4-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    168. 3-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    169. 4-Acetamidobenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    170. 3-Acetamidobenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    171. 4-Phenylbenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    172. 4-Carboxybenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    173. 3-Carboxybenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    174. 4-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    175. 3-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    176. 4-Acetamidobenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    177. 3-Acetamidobenzolsulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    178. 4-Carboxybenzolsulfonyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    179. 3-Carboxybenzolsulfonyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    180. 4-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    181. 3-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    182. 4-Acetamidobenzolsulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    183. 3-Acetamidobenzolsulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    184. 4-Phenylbenzolsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    185. 4-Carboxybenzolsulfonyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    186. 3-Carboxybenzolsulfonyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    187. 4-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    188. 3-Methyloxycarbonylbenzolsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    189. 4-Acetamidobenzolsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    190. 3-Acetamidobenzolsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    191. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    192. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    193. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    194. 2-(Benzylthio)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    195. 3-Phenylpropionyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    196. 4-Phenylbutyryl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    197. 5-Phenylvaleryl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    198. (3-phenyl)-acryloyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    199. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    200. 3-(4-methoxycarbonyl(-phenyl)-acryloyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    201. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    202. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    203. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    204. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    205. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    206. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    207. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    208. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    209. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    210. 4-Phenylethinyl-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    211. 3-Phenylethinyl-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thioph
    212. 3-Benzoylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    213. 4-Benzoylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    214. 4-Phenylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    215. 4-Phenylphenylacetyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    216. 2-(Benzylthio)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    217. 3-Phenylpropionyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    218. 4-Phenylbutyryl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    219. 5-Phenylvaleryl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    220. Cinnamoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    221. C6H5-C≡C-CO-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    222. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    223. 4-Methoxycarbonylcinnamoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    224. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    225. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    226. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    227. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    228. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    229. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    230. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    231. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    232. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    233. 4-Phenylethinyl-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    234. 3-Phenylethinyl-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    235. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    236. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    237. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (2-am)-thioph
    238. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    239. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    240. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    241. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    242. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    243. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    244. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    245. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    246. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    247. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    248. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    249. 3-Benzoylbenzoyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    250. 4-Benzoylbenzoyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    251. 4-Phenylbenzoyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    252. 4-Phenylphenylacetyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    253. C6H5-C≡C-CO-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    254. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    255. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    256. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    257. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    258. C6H5-C≡C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pio
    259. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    260. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    261. 3-Benzoylbenzoyl-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    262. 4-Benzoylbenzoyl-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    263. 4-Phenylbenzoyl-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    264. 4-Phenylphenylacetyl-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    265. C6H5-C≡C-CO-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    266. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    267. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    268. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    269. 2-(Benzylthio)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    270. 3-Phenylpropionyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    271. 4-Phenylbutyryl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    272. 5-Phenylvaleryl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    273. Cinnamoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    274. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    275. 4-Methoxycarbonylcinnamoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    276. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    277. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    278. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    279. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    280. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    281. 4(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    282. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    283. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    284. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    285. 4-Phenylethinyl-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    286. 3-Phenylethinyl-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph,
    287. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    288. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    289. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    290. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    291. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    292. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    293. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    294. C6H5-C≡C-CO-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    295. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    296. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    297. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    298. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    299. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    300. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    301. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    302. 3-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    303. 4-Phenylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    304. 4-Phenylphenylacetyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    305. 2-(Benzylthio)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    306. 3-Phenylpropionyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    307. 4-Phenylbutyryl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    308. 5-Phenylvaleryl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thioph
    309. (3-phenyl)-acryloyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    310. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    311. 3-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-acryloyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    312. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    313. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    314. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    315. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    316. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    317. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    318. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    319. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    320. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    321. 4-Phenylethinyl-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    322. 3-Phenylethinyl-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    323. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    324. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    325. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    326. 4-Phenylethinyl-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    327. 3-Phenylethinyl-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    328. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    329. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    330. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    331. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    332. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    333. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    334. 4-Phenylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    335. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    336. 3-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    337. 4-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    338. 4-Phenylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    339. 4-Phenylphenylacetyl-Gly-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    340. 3-Benzoylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    341. 4-Benzoylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    342. 4-Phenylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    343. 4-Phenylphenylacetyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    344. 2-(Benzylthio)-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    345. 3-Phenylpropionyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    346. 4-Phenylbutyryl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    347. 5-Phenylvaleryl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    348. (3-phenyl)-acryloyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    349. C6H5-C≡C-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    350. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    351. 3-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-acryloyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    352. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    353. 6-(Acetylamino)-pyridin-3-carbonyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    354. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    355. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    356. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    357. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    358. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    359. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    360. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    361. 4-Phenylethinyl-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    362. 3-Phenylethinyl-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    363. 3-Benzoylbenzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    364. 4-Phenylbenzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    365. 4-Phenylphenylacetyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    366. 3-Phenylpropionyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    367. 4-Phenylbutyryl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    368. 5-Phenylvaleryl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    369. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    370. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    371. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    372. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    373. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    374. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    375. 3-Benzoylbenzoyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    376. 4-Benzoylbenzoyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    377. 4-Phenylbenzoyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    378. 4-Phenylphenylacetyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    379. 3-Phenylpropionyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    380. 4-Phenylbutyryl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    381. 5-Phenylvaleryl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    382. C6H5-C≡C-CO-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    383. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    384. 6-(Acetylamino)-pyridin-3-carbonyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    385. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    386. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Sar-Pro-NH-CH2-5- (3-am)-thioph
    387. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    388. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    389. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    390. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    391. 4-Phenylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    392. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    393. 3-Phenylpropionyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    394. 4-Phenylbutyryl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    395. 5-Phenylvaleryl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    396. C6H5-C≡C-CO-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    397. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    398. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    399. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    400. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    401. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    402. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    403. 3-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    404. 4-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    405. 4-Phenylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    406. 4-Phenylphenylacetyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    407. 3-Phenylpropionyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    408. 4-Phenylbutyryl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    409. 5-Phenylvaleryl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    410. C6H5-C≡C-CO-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    411. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    412. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    413. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    414. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    415. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    416. 4-(2`-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    417. 3-Benzoylbenzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    418. Cinnamoyl-β<-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    419. C6H5-C≡C-CO-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thioph
    420. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    421. 4-Methoxycarbonylcinnamoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    422. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    423. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    424. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    425. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    426. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    427. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    428. 3-(4`-Aminaphenoxy)-benzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    429. 4-(2'-Chlor-4 '-Aminophenoxy)-benzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    430. 5-Phenylethinyl-nicotinoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    431. 4-Phenylethinyl-benzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    432. 3-Phenylethinyl-benzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    433. 3-Benzoylbenzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    434. 4-Phenylbenzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    435. 4-Phenylphenylacetyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    436. 2-(Benzylthio)-benzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    437. 3-Phenylpropionyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    438. 4-Phenylbutyryl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    439. 5-Phenylvaleryl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    440. 3-Benzyloxycarbonylpropionyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    441. 4-Methoxycarbonylcinnamoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    442. 4-Methoxycarbonylbenzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    443. 6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    444. 3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    445. HOOC-p-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    446. HOOC-m-C6H4-C≡C-CO-β-Ala-Pyr-MH-CH2-5-(3-am)-thioph
    447. 4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    448. 3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    449. 4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    450. 5-phenylethinyl-nicotinoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    451. 4-Phenylethinyl-benzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    452. 3-Phenylethinyl-benzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph,
    455. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)Cpg-(5-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    458. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)Cpg-(3S)(3-Me)Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    459. 4-HOOC-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    460. 4-HOOC-C6H4-CH(CH3)-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    461. 4-HOOC-C6H4-CO-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    462. 4-HOOC-C6H4-CH(CH3)-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    463. 4-HOOC-C6H4-CH2-(N-Me)(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    464. 4-HOOC-C6H4-C(CH3)2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    465. 4-HOOC-3-Me-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    466. 4-HOOC-2-Me-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    467. 4-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    468. 3-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    469. 4-HOOC-C6H4-CH(CH3)-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    470. 4-HOOC-C6H4-CH2-(N-Me)(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    471. 4-HOOC-C6H4-C(CH3)2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    472. 4-HOOC-3-Me-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    473. 4-HOOC-2-Me-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    474. 4-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    475. 3-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    476. 4-HOOC-C6H4-CH(CH3)-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    477. 4-HOOC-C6H4-CH2-(N-Me)(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    478. 4-HOOC-C6H4-C(CH3)2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    479. 4-HOOC-3-Me-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    480. 4-HOOC-2-Me-C6H4-CH2-(D) Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    481. 4-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    482. 3-2HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    483. 4-HOOC-C6H4-CH(CH3)-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    484. 4-HOOC-C6H4-CH2-(N-Me)(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    485. 4-HOOC-C6H4-C(CH3)2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    486. 4-HOOC-3-Me-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    487. 4-HOOC-2-Me-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    488. 4-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    489. 3-HOOC-CH2-C6H4-CH2-(D)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    490. HOOC-p-C6H4-CH(CH3)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    491. HOOC-p-C6H4-(CH2)2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    492. HOOC-p-CH2-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    493. p-carboxy-tetrafluorbenzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    494. p-carboxy-2'-F-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    495. p-carboxy-2'-methoxy-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    496. p-carboxy-3'-methoxy-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    497. H2O3P-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    498. 5-COOH-indanyl(1)-D-Val-Pyr-NH-5-(3-am)-thioph
    499. 6-COOH-indanyl(1)-D-Val-Pyr-NH-5-(3-am)-thioph
    501. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    502. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thioph
    503. HOOC-p-C6H4-CH2-D-val-Pyr-NH-3-(6-am)pico
    504. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur
    505. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-4-Cl)-thioph
    506. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph
    507. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    508. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz
    509. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiaz
    510. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thiaz
    511. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-4-Me)-thioph
    512. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-4-Me)-thioph
    513. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-guan)-thiaz
    514. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(5-guan)-thiaz
    515. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-guan)-thioph
    516. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-guan)-thioph
    525. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-C(NHCH3)=NCH3)-thioph
    526. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-C(NH2)=NCH3)-thioph
    527. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Pic-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    528. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Aze-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    529. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-N-Me-Ala-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    531. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Val-Thz-4-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    532. HOOC-p-C6H4-CH2-D-(2-CF3)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    533. HOOC-p-C6H4-CH2-D-(3-CF3)Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    534. HOOC-p-C6H4-CH2-D-3,3-(CF3)2-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    535. HOOC-p-C6H4-CH2-D-2-Methyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    536. (p-CH3)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    537. (p-ethyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    538. (p-propyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    539. (p-butyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    540. (p-isopropyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    541. (p-tBu)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    542. (p-pentyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    543. (p-hexyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    544. (p-trifluormethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    545. (o-methyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    546. (o-trifluormethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    547. (o-methoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    548. (o-dimethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    549. (o-dimethoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    550. (p-methoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    551. (p-ethoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    552. (p-propyloxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    553. (p-isopropyloxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    554. (p-butyloxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    555. (p-tert.butoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    556. (p-aminomethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    557. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    558. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    559. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    560. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    561. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-hexafluor-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    562. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Thr-Pyr-NH-CF2-5-(3-am)-thioph
    563. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    564. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-2-methyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    566. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    567. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-3-(6-am)pico
    568. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur
    569. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-4-Cl)-thioph
    570. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph
    571. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
    572. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz
    573. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiaz
    574. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-4-(2-am) -thiaz
    575. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-N-H-CH2-2-(4-guan)-thiaz
    576. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-(5-guan)-thiaz
    577. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-guan)-thioph
    578. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-guan)-thioph
    579. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thioph
    588. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-C(NHCH3)=NCH3)-thioph
    589. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-C(NH2)=NCH3)-thioph
    590. Indanyl(1R)-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    591. Indanyl (1R)-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    592. Indanyl(1R)-D-Thr-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    593. Indanyl(1R)-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    594. Indanyl (1R)-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    595. Indanyl(1R)-D-hexafluor-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-)-thioph
    596. Indanyl(1R)-D-2-methyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    597. Indanyl(1R)-CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    598. Indanyl(1R)-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    599. Indanyl(1R)-CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    600. Indanyl(1R)-CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    601. Indanyl (1S)-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    602. Indanyl(1S)-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    603. Indanyl (1S)-D-Thr-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    604. Indanyl(1S)-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    605. Indanyl(1S)-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    606. Indanyl(1S)-D-hexafluor-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    607. Indanyl(1S)-D-2-methyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    608. Indanyl(1S)-CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    609. Indanyl(1S)-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    610. Indanyl(1S)-CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    611. Indanyl(1S)-CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    612. (5,6-dimethyl)indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    613. (5,7-dimethyl)indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    614. (p-aminomethyl)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    615. (o-carboxy)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    616. (m-carboxy)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    617. (p-carboxy)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    618. (p-carboxy-methyl)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    619. Indanyl(2)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    620. (2,4,6-trimethoxy)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    621. Tetrahydronaphthyl(1S)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    622. Tetrahydronaphthyl(1R)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    623. 2,6-dibromphenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    624. 2,6-ditrifluormethyl-phenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    625. Indolyl(3)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    626. N-methyl-indolyl(3)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    627. Benzthienyl(3)CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    628. (5-carboxy)indanyl(1R)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    629. (6-carboxy)indanyl(1R)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    630. (4-carboxy-2,6-dichlor)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    631. (5-carboxy)indanyl(1S)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    632. (6-carboxy)indanyl(1S)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    633. (5-carboxy)indanyl (1R)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    634. (6-carboxy)indanyl(1R)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    635. (5-carboxy)indanyl(1S)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    636. (6-carboxy)indanyl(1S)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    637. (p-CH3)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    638. (p-ethyl)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    639. (p-propyl)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    640. (p-butyl)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    641. (p-isopropyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    642. (p-tBu)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    643. (p-pentyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    644. (p-hexyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    645. (p-trifluormethyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    646. (o-methyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    647. (o-trifluormethyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    648. (o-methoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    649. (o-dimethyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    650. (o-dimethoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    651. (p-methoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    652. (p-ethoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    653. (p-propyloxy)benzyl-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    654. (p-isopropyloxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    655. (p-butyloxy)benzylCO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    656. (p-tert.butoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    657. (p-CN)-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    658. (p-dimethylamino)-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    659. (p-methoxy)-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    660. (p-ethoxy)-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    661. (p-propyloxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    662. (p-isopropyloxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    663. (p-butyloxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    664. (p-tertbutyloxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    665. (p-pentyloxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    666. (p-trifluormethyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    667. (p-ethyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    668. (p-propyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    669. (p-butyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    670. (p-tert.butyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    671. (p-pentyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    672. (p-hexyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    673. (p-MeSO2))benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    674. (p-Nitro)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    675. (p-carboxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    676. (p-carboxy)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    677. (p-carboxy)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    678. (p-carboxy)benzyl-D-Nva-Pyr-MH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    679. (p-carboxy)benzyl-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    680. (p-carboxy)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    681. (p-carboxy)benzyl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    682. (p-carboxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    683. (p-carboxy)benzyl-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    684. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    685. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    686. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    687. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-Nva-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    688. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    689. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    690. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    691. 2,6-dichlorbenzyl-CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    692. p-benzoyl-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    693. (p-Phenyl-NH-CO-NH)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    694. 2,4,6-trimethyl-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    695. Benzhydryl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    696. (p-carboxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    697. (p-COOMe)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    698. (p-COOEt)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    699. (p-COOPr) benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    700. (p-COOiPr)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    701. (p-COOtBu) benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    702. (p-COOCyclohexyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    703. (p-COOCyclopentyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    704. (p-COOMe)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    705. (p-COOEt)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    706. (p-COOPr)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    707. (p-COOiPr)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    708. (p-COOtBu)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    709. (p-COOCyclohexyl)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    710. (p-COOCyclopentyl)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    711. (p-COOMe)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    712. (p-COOEt) benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    713. (p-COOPr)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    714. (p-COOiPr)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    715. (p-COOtBu)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    716. (p-COOCyclohexyl)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    717. (p-COOCyclopentyl)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    718. (p-COOMe)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    719. (p-COOEt)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    720. (p-COOPr)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    721. (p-COOiPr)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    722. (p-COOtBu)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    723. (p-COOCyclohexyl )benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    724. (p-COOCyclopentyl)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    725. (p-COOMe)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    726. (p-COOEt)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    727. (p-COOPr)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    728. (p-COOiPr)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    729. (p-COOtBu)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    730. (p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    731. (p-COOCyclopentyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    732. (p-COOMe)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    733. (p-COOEt)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham)-thioph
    734. (p-COOPr)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    735. (p-COOiPr)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham)-thioph
    736. (p-COOtBu)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    737. (p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    738. (p-COOCyclopentyl)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    739. (p-COOMe)benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    740. (p-COOEt)benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    741. (p-COOPr)benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    742. (p-COOiPr)benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    743. (p-COOtBu)benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    744. (p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Abu-Pyr-MH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    745. (p-COOCyclopentyl) benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    746. (p-COOMe)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    747. (p-COOEt)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    748. (p-COOPr)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    749. (p-COOiPr)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    750. (p-COOtBu)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    751. (p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    752. (p-COOCyclopentyl benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    753. (p-COOMe)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    754. (p-COOEt)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    755. (p-COOPr)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    756. (p-COOiPr)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    757. (p-COOtBu)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    758. (p-COOCyclohexyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    759. (p-COOCyclopentyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    760. (p-COOMe)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    761. (p-COOEt)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    762. (p-COOPr)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    763. (p-COOiPr)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    764. (p-COOtBu)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    765. (p-COOCyclohexyl)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    766. (p-COOCyclopentylbenzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    767. (p-COOMe)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    768. (p-COOEt)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    769. (p-COOPr)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    770. (p-COOiPr)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    771. (p-COOtBu)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham)-thioph
    772. (p-COOCyclohexyl)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    773. (p-COOCyclopentyl )benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    774. (p-COOMe)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    775. (p-COOEt)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    776. (p-COOPr)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham)-thioph
    777. (p-COOiPr)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    778. (p-COOtBu)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    779. (p-COOCyclohexyl)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    780. (p-COOCyclopentyl)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    781. 5-EtOOC-indanyl(1R)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    782. 6-EtOOC-indanyl(1R)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    783. 5-EtOOC-indanyl(1R)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    784. 6-EtOOC-indanyl(1R)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thioph
    785. 5-EtOOC-indc-inyl(1S)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    786. 6-EtOOC-indanyl(1S)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    787. 5-EtOOC-indanyl(1S)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    788. 6-EtOOC-indanyl(1S)-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thioph
    789. 4-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    790. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    791. 4-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    792. 4-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    793. 4-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    794. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    795. 4-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    796. 4-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    797. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    798. 4-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    799. 3-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    800. 3-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    801. 3-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    802. 3-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    803. 3-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    804. 3-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    805. 3-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    806. 3-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    807. 4-(Benzylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    808. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    809. 4-(Isobutylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    810. 4-(Isopropylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    811. 4-(Benzylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    812. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    813. 4-(Isobutylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    814. 4-(Isopropylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    815. 4-(Benzylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    816. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    817. 4-(Benzylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    818. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    819. 4-(Isobutylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    820. 4-(Isopropylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    821. 4-(Benzylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    822. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    823. 4-(Isobutylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    824. 4-(Isopropylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    825. 4-(Benzylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    826. 4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenylacetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    827. 3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    828. 3-[4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    829. 3-[4-(Isobutylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    830. 3-[4-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    831. 3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    832. 3-[4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    833. 3-[4-(Isobutylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    834. 3-[4-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    835. 3-[4 -(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    836. 3-[4-(Isopropylylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    837. 3-[4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    838. 3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    839. 3-[4-(Isopropylylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    840. 3-[4-(Cyclohexylmethylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    841. 3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    842. 3-[4-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    Abkürzungsliste:
    Abu:
    2-Aminobuttersäure
    AIBN:
    Azobisisobutyronitril
    Ac:
    Acetyl
    Acpc:
    1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure
    Achc:
    1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure
    Aib:
    2-Aminoisobuttersäure
    Ala:
    Alanin
    β-Ala:
    β-Alanin (3-Aminopropionsäure)
    am:
    Amidino
    amb:
    amidinobenzyl
    4-amb:
    4-amidinobenzyl (p-amidinobenzyl)
    Arg:
    Arginin
    Asp:
    Asparaginsäure
    Aze:
    Azetidin-2-carbonsäure
    Bn:
    Benzyl
    Boc:
    tert.Butyloxycarbonyl
    Bu:
    Butyl
    Cbz:
    Benzyloxycarbonyl
    Cha:
    Cyclohexylalanin
    Chea:
    Cycloheptylalanin
    Cheg:
    Cycloheptylglycin
    Chg:
    Cyclohexylglycin
    Cpa:
    Cyclopentylalanin
    Cpg:
    Cyclopentylglycin
    d:
    Dublett
    Dab:
    2,4-diaminobuttersäure
    Dap:
    2,3-diaminopropionsäure
    DC:
    Dünnschichtchromatographie
    DCC:
    Dicyclohexylcarbodiimid
    Dcha:
    Dicyclohexylamin
    DCM:
    Dichlormethan
    Dhi-1-COOH:
    2,3-Dihydro-1H-isoindol-1-carbonsäure
    DMF:
    Dimethylformamid
    DIPEA:
    Diisopropylethylamin
    EDC:
    N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
    Et:
    Ethyl
    Eq:
    Äquivalente
    Gly:
    Glycin
    Glu:
    Glutaminsäure
    fur:
    Furan
    guan:
    Guanidino
    ham:
    Hydroxyamidino
    HCha
    Homocyclohexylalanin, 2-Amino-4-cyclohexylbuttersäure
    His:
    Histidin
    HOBT:
    Hydroxybenzotriazol
    HOSucc:
    Hydroxysuccinimid
    HPLC:
    Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
    Hyp:
    Hydroxyprolin
    Ind-2-COOH:
    Indolin-2-carbonsäure
    iPr:
    iso-Propyl
    Leu:
    Leucin
    Lsg:
    Lösung
    Lys:
    Lysin
    m:
    Multiplett
    Me:
    Methyl
    MPLC:
    Mitteldruckflüssigkeitschromatographie
    MTBE:
    Methyl-tert.-butyl-ether
    NBS:
    N-Bromsuccinimid
    Nva:
    Norvalin
    Ohi-2-COOH:
    Octahydroindol-2-carbonsäure
    Ohii-1-COOH:
    Octahydroisoindol-1-carbonsäure
    Orn:
    Ornithin
    Oxaz:
    Oxazol
    p-amb:
    p-amidinobenzyl
    Ph:
    Phenyl
    Phe:
    Phenylalanin
    Phg:
    Phenylglycin
    Pic:
    Pipecolinsäure
    pico:
    picolyl
    PPA:
    Propylphosphonsäureanhydrid
    Pro:
    Prolin
    Py:
    Pyridin
    Pyr:
    3,4-Dehydroprolin
    q:
    Quartett
    RT:
    Raumtemperatur
    RP-18
    Reversed Phase C-18
    s:
    Singulett
    Sar:
    Sarkosin (N-Methylglycin)
    sb:
    Singulett breit
    t:
    Triplett
    t:
    tertiär
    tBu:
    tertiär-Butyl
    tert:
    tertiär
    TBAB:
    Tetrabutylammoniumbromid
    TEA:
    Trietylamin
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    TFFA:
    Trifluoressigsäureanhydrid
    thiaz:
    Thiazol
    Thz-2-COOH:
    1,3-Thiazolidin-2-carbonsäure
    Thz-4-COOH:
    1,3-Thiazolidin-4-carbonsäure
    thioph:
    Thiophen
    1-Tic:
    1-Tetrahydroisochinolincarbonsäure
    3-Tic:
    3-Tetrahydroisochinolincarbonsäure
    TOTU:
    O-(Cyan-ethoxycarbonylmethylen)-amino-]-N,N,N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
    Z:
    Benzyloxycarbonyl
    Experimenteller Teil
    Die Verbindungen der Formel I lassen sich entsprechend Schemata I-III darstellen.
    Die Bausteine A-B-D, E, G und K (mit K = NH-CH2-QK) werden vorzugsweise separat aufgebaut und in geeignet geschützter Form eingesetzt (siehe Schemata I-III, Verwendung jeweils orthogonaler, mit der angewandten Synthesemethode kompatibler Schutzgruppen (P oder P*) .
    Figure 00650001
    Schema 1 beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch Schutzgruppenabspaltung von P-K-L* (L* gleich CONH2, CSNH2, CN, C(=NH)NH-COOR*; R* gleich Schutzgruppe oder polymerer Träger mit Spacer (Festphasensynthese)), Kupplung des Amins H-K-L* mit der N-geschützten Aminosäure P-G-OH zu P-G-K-L*, Abspaltung der N-terminalen Schutzgruppe zu H-G-K-L*, Kupplung mit der N-geschützten Aminosäure P-E-OH zu P-E-G-K-L*, Abspaltung der Schutzgruppe P zu H-E-G-K-L*, anschließende Kupplung oder Alkylierung mit dem gegebenenfalls geschützten (P)-A-B-D-U Baustein (U = Abgangsgruppe) oder reduktive Alkylierung mit (P)-A-B-D'-U (U = Aldehyd, Keton) oder Michael-Addition mit einem geeignetem (P)-A-B-D"-C=C-Derivat zu (P)-A-B-D-E-G-K-L*. Ist L* eine Amidfunktion, so kann diese auf den jeweils geschützten Stufen durch Dehydratisierung mit Trifluoressigsäureanhydrid in die entsprechende Nitrilfunktion überführt werden. Amidinsynthesen für die Benzamidin-, Picolylamidin-, Thienylamidin-, Furylamidin- und Thiazolylamidin-Verbindungen des Strukturtyps I ausgehend von den entsprechenden Carbonsäureamiden, Nitrilen, Carbonsäurethioamiden und Hydroxyamidinen sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben (s. z.B. WO 95/35309, WO 96/178860, WO 96/24609, WO 96/25426, WO 98/06741, WO 98/09950). Anschließend werden eventuell noch vorhandene Schutzgruppen abgespalten. Ist L* gleich C(=NH)NH-Spacer-polymerer Träger, so werden diese Verbindungen im letzten Schritt vom polymeren Träger abgespalten und somit die Wirksubstanz freigesetzt.
    Figure 00660001
    Schema II beschreibt den linearen Aufbau des Moleküls I durch Kupplung, Alkylierung, reduktive Aminierung oder Michael-Addition von H-E-P an entsprechend geeignete gegebenenfalls geschützte (P*)-A-B-D Bausteine [(P*)-A-B-D-U (U = Abgangsgruppe) bzw. (P*)-A-B-D'-U (U = Aldehyd, Keton) bzw. (P*)-A-B-D"-C=C-Derivat] zu (P*)-A-B-D-E-P. Nach Abspaltung der C-terminalen Schutzgruppe zu (P*)-A-B-D-E-OH, Kupplung mit H-G-P zu (P*)-A-B-D-E-G-P, erneute Abspaltung der C-terminalen Schutzgruppe zu (P*)-A-B-D-E-G-OH und Kupplung mit H-K-L** (L** gleich CONH2, CSNH2, CN, NH-C(=NH)NH2, C(=NH)NH-R**; R** gleich Wasserstoffatom oder Schutzgruppe) zu (P*)-A-B-D-E-G-K-L**. Die Umsetzung dieses Zwischenprodukts zum Endprodukt erfolgt analog Schema I. Die Synthesesequenz nach Schema II eignet sich ebenfalls für eine Festphasensynthese, wenn der A-B-D Baustein eine entsprechende Ankerfunktion wie z.B. eine Carbonsäure- oder Aminofunktion aufweist.
    Figure 00670001
    Schema III beschreibt einen sehr effizienten Weg zur Darstellung der Verbindungen I durch eine konvergente Synthese. Die entsprechend geschützten Bausteine (P*)-A-B-D-E-OH und H-G-K-L* bzw. H-G-K-L** werden miteinander gekuppelt und die entstandenen Zwischenprodukte (P*)-A-B-D-E-G-K-L* bzw. (P*)-A-B-D-E-G-K-L** Schema I zum Endprodukt umgesetzt.
    Als N-terminale Schutzgruppen werden Boc, Cbz oder Fmoc eingesetzt, C-terminale Schutzgruppen sind Methyl, tert.-Butyl und Benzylester. Amidinschutzgruppen sind vorzugsweise BOC, Cbz und davon abgeleitete Gruppen für die Festphasensynthese. Enthalten die Zwischenprodukte olefinische Doppelbindungen so sind Schutzgruppen, die hydrogenolytisch abgespalten werden, ungeeignet. Die erforderlichen Kupplungsreaktionen sowie die üblichen Reaktionen der Schutzgruppeneinführung und -abspaltung werden nach Standardbedingungen der Peptidchemie durchgeführt (siehe M. Bodanszky, A. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2. Auflage, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
    Boc-Schutzgruppen werden mittels Dioxan/HCl oder TFA/DCM, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF, Fmoc- Schutzgruppen mit Piperidin abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel oder in Dioxan/Wasser. t-Butylester werden mit TFA oder Dioxan/HCl gespalten.
    Die Reaktionen wurden mittels DC kontrolliert, wobei üblicherweise folgende Laufmittel benutzt wurden:
    A. DCM/MeOH 95:5
    B. DCM/MeOH 9:1
    C. DCM/MeOH 8:2
    D. DCM/MeOH/50%ig HOAc 40:10:5
    E. DCM/MeOH/50%ig HOAc 35:15:5
    Sofern säulenchromatographische Trennungen erwähnt werden, waren dies Trennungen über Kieselgel, für die die oben genannten Laufmittel verwendet wurden.
    Reversed phase HPLC Trennungen wurden mit Acetonitril/Wasser und HOAc Puffer durchgeführt.
    Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Methoden herstellen:
    A-B-D Bausteine:
    Die als A-B-D Bausteine eingesetzten Verbindungen sind größtenteils kommerziell erhältlich wie z.B. α-Bromessigsäure-tert.-butylester, Methylsulfonsäurechlorid, Benzylsulfonsäurechlorid, 4-Chlorsulfonyl-benzoesäure, Zimtsäure, Hydrozimtsäure, 5-Bromvaleriansäure, Phenylpropiolsäure, 4-Phenylbuttersäure, 5-Phenylvaleriansäure, 4-Phenylbenzoesäure, 4-Biphenylessigsäute, etc. Soweit diese Verbindungen mehrere funktionelle Gruppen aufweisen werden an den notwendigen Stellen Schutzgruppen eingeführt. Gegebenenfalls werden funktionelle Gruppen in Reaktiv- oder Abgangsgruppen umgewandelt (z.B. Aktivester, gemischte Anhydride, Sulfonsäurechloride, etc.), um eine entsprechende chemische Verknüpfung mit den anderen Bausteinen zu ermöglichen.
    Die Synthese der E-Bausteine wurde wie folgt durchgeführt:
    Die als E-Bausteine eingesetzten Verbindungen Glycin, (D) bzw (L)-Alanin, (D) bzw (L)-Valin, (D)-Phenylalanin, (D)-Cyclohexylalanin, (D)-Cycloheptylglycin, etc. sind entweder als freie Aminosäuren, als Boc-geschützte Verbindungen oder als entsprechende Methylester käuflich zu erwerben.
    Die Darstellung von Cycloheptylglycin und Cyclopentylglycin erfolgte durch Umsetzung von Cycloheptanon bzw. Cyclopentanon mit Isonitrilessigsäureethylester entsprechend bekannter Vorschriften (H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M.Kula, Chem. Ber. 1985, 108, 3079 oder U. Schöllkopf und R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174).
    Die genannten Aminosäuren wurden nach allgemein bekannten Verfahren je nach Bedarf entweder N oder C-terminal mit einer Schutzgruppe versehen.
    Die Synthese der G-Bausteine wurde wie folgt durchgeführt:
    Die als G-Bausteine eingesetzten Verbindungen (L)-Prolin, (L)-3-Methylprolin, (L)-5-Methylprolin, (L)-3,4-Dehydroprolin, (L), (L)-Thiazolidin-4-carbonsäure und (L)-Azetidincarbonsäure sind entweder als freie Aminosäuren, als Boc-geschützte Verbindungen oder als entsprechende Methylester käuflich zu erwerben (-)-Thiazolidin-2-carbonsäuremethylester wurde nach R.L. Johnson, E.E. Smissman, J. Med. Chem. 21, 165 (1978) dargestellt.
    Die Synthese der K-Bausteine wurde wie folgt durchgeführt:
    3-(6-Cyano)-picolylamin
    Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 96/25426 bzw. WO 96/24609 beschrieben, durchgeführt.
    5-Aminomethyl-2-cyanothiophen
    Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 95/23609 beschrieben, durchgeführt.
    5-Aminomethyl-3-cyanothiophen
    Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 96/17860 beschrieben, durchgeführt.
    2-Aminomethyl-thiazol-4-thiocarboxamid
    Die Darstellung erfolgte entsprechend G. Videnov, D. Kaier, C. Kempter und G. Jung Angew. Chemie (1996) 108, 1604, wobei die dort beschriebene N-Boc-geschützte Verbindung mit etherischer Salzsäure in Methylenchlorid entschützt wurde.
    5-Aminomethyl-2-cyanofuran
    Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 96/17860 beschrieben, durchgeführt.
    5-Aminomethyl-3-cyanofuran
    Die Darstellung dieses Bausteins wurde wie in WO 96/17860 beschrieben, durchgeführt
    5-Aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril
  • a) 5-Formyl-3-methylthiophen-2-carbonitril:
    Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 25,1 ml (179 mmol) Diisopropylamin in 400 ml Tetrahydrofuran gab man innerhalb von 20 min 112 ml (179 mmol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan. Die Lösung ließ man auf -35°C kommen, kühlte erneut auf -78°C und tropfte bei dieser Temperatur langsam eine Lösung von 20,0 g (162 mmol) 2-Cyano-3-methylthiophen in 80 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Lösung färbte sich dabei dunkelrot. Man ließ 45 min nachrühren, tropfte langsam 63 ml (811 mmol) Dimethylformamid hinzu und ließ erneut 30 min rühren. Zur Aufarbeitung versetzte man bei -70°C mit einer Lösung von 27 g Zitronensäure in 160 ml Wasser. Man engte am Rotationsverdampfer ein, versetzte mit 540 ml gesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 250 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet.
    Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Hexan/Essigester 4/1). Man erhielt 23 g (94 %) der Titelverbindung. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2,4 (s, 3H), 8,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
  • b) 5-Hydroxymethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril:
    Zu einer Lösung von 23 g (152 mmol) 5-Formyl-3-methylthiophen-2-carbonitril in 300 ml absolutem Ethanol wurden bei Raumtemperatur portionsweise 5,75 g (152 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Man rührte 5 Minuten, engte das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, nahm in Essigester auf, extrahierte mit 5%iger Zitronensäurelösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trockenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man erhielt auf diese Weise 24 g der Titelverbindung als dunkelrotes Öl, das noch Lösungsmittel enthielt und ohne weitere Reinigung in die folgenden Umsetzungen eingesetzt wurde 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2,4 (s, 3H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,0 (s, 1H).
  • c) 5-Brommethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril:
    Zu einer Lösung von 24 g (152 mmol) 5-Hydroxymethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril in 180 ml Tetrahydrofuran wurden 44 g (167 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Man gab dann eine Lösung von 55 g (167 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ 90 min lang bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Hexan: Essigester 8:2). Man erhielt 34 g der Titelverbindung, die noch ein wenig Lösungsmittel enthielt. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2,4 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,3 (s, 1H).
  • d) 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril:
    Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 33,8 g (152 mmol) 5-Bromomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril in 255 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 5,0 g (167 mmol) Natriumhydrid (80%ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 36,4 g (167 mmol) Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat in 255 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Man erwärmte zur Vervollständigung des Umsatzes noch drei Stunden lang auf 35°C, ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen und versetzte langsam mit 510 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mehrere Male mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 57,6 g eines öligen Rückstandes, der noch Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 18H), 2,35 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,05 (s, 1H).
  • e) 5-Aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril Hydrochlorid:
    52,6 g 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril (Rohprodukt aus d), maximal 139 mmol) wurden in 950 ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 10 min ein weißer Niederschlag ausfiel. Man rührte zwei Stunden lang bei Raumtemperatur, eine Stunde lang bei 30°C, engte die entstandene Suspension anschließend am RotationsVerdampfer ein, rührte den Rückstand mit Diethylether aus, filtrierte vom Lösungsmittel ab und trocknete den festen Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhielt 24,7 g (94 %) der Titelverbindung als weißes Pulver. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2,4 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 8,8-9,0 0 (bs, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6): 15,0 (CH3), 36,4 (CH2), 104,8 (C-2), 113,8 (CN), 131,5 (C-4), 142,8 (C-5), 149,6 (C-3).
    • 5-Aminomethyl-3-chlorthiophen-2-carbonitril-Hydrochlorid
    Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog 5-Aminomethyl-3-methylthiophen-2-carbonitril, wobei das eingesetzte 3-Chlor-2-cyanothiophen durch Dehydratisierung von 3-Chlorthiophen-2-carboxamid (Substanz ist käuflich zu erwerben) mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt wurde.
    5-Aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid
  • a) 2-Amino-3-cyan-4-methylthiophen-5-carbonsäureethylester
    2-Amino-3-cyan-4-methylthiophen-5-carbonsäureethylester wurde nach "Organikum", 19. Aufl., Dt. Verlag der Wissenschaften, Leipzig, Heidelberg, Berlin, 1993, Kap. 6, S. 374-375, ausgehend von 130 g (1,0 mol) Acetessigsäureethylester, 66 g (1,0 mol) Malonsäuredinitril, 32 g (1,0 mol) Schwefel und 80 g (0,92 mol) Morpholin synthetisiert. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,9 (bs, 2H).
  • b) 4-Cyan-3-methylthiophen-2-carbonsäureethylester
    Eine Lösung von 20,5 g (97,5 mmol) 2-Amino-3-cyan-4-methylthiophen-5-carbonsäureethylester in 600 ml einer 1:1-Mischung aus Acetonitril und Dimethylformamid wurde auf 5°C gekühlt und tropfenweise mit 15,7 g (146 mmol) tert.-Butylnitrit versetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmte und eine heftige Gasentwicklung einsetzte. Man rührte sieben Stunden lang bei Raumtemperatur, engte am Rotationsverdampfer und im Hochvakuum ein, reinigte den Rückstand säulenchromatographisch (Laufmittel Dichlormethan) und erhielt 9,1 g (48 %) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,3 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 8,8 (s, 1H).
  • c) 5-Hydroxymethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril:
    Zu einer Lösung von 25,1 g (129 mmol) 3-Cyan-4-methylthiophen-5-carbonsäureethylester in 400 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C portionsweise 2,44 g (64 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man rührte fünf Stunden lang bei Raumtemperatur, vernichtete überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 0,5 n Salzsäure, engte das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, verdünnte mit Wasser und extrahierte dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann je einmal mit 0,5 n Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trockenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man reinigte den Rückstand säulenchromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5) und erhielt 16.1 g (83 %) der gewünschten Verbindung als leicht gelbes Öl. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,2 (s, 3H), 4,6 (d, 2H), 5,7 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).
  • d) 5-Brommethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril:
    Zu einer Lösung von 16 g (104 mmol) 5-Hydroxymethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril in 300 ml Tetrahydrofuran wurden bei 5°C 30 g (115 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Man gab dann eine Lösung von 38g (115 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Petrolether: Dichlormethan 1:1). Man erhielt 17 g (76 %) der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 2,25 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 8,5 (s, 1H).
  • e) 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril:
    Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 17,2 g (79,5 mmol) 5-Bromomethyl-4-methylthiophen-3-carbonitril in 250 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 3.5 g (103 mmol) Natriumhydrid (ölfrei) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 22,5 g (103 mmol) Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und zwei Stunden lang rühren. Man versetzte langsam mit 400 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 28 g eines Öls, das noch Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H).
  • f) 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid
    Das aus e) erhaltene Rohprodukt (max. 79 mmol) wurde in 280 ml Pyridin und 140 ml Triethylamin gelöst und bei Raumtemperatur mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die zuvor gelbe Lösung färbte sich grün. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Vervollständigung des Umsatzes wurde nochmals 15 min Schwefelwasserstoff eingeleitet und zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man trieb überschüssigen Schwefelwasserstoff mit Hilfe eines Stickstoffstromes über einen Waschturm aus. Danach wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, in Essigester aufgenommen, mehrmals mit 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 27 g eines hellgelben festen Schaumes erhalten, der ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,4 (s, 18H), 2,15 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 9,3 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H).
  • g) 5-Aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid Hydrochlorid
    27 g 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid (Rohprodukt aus f), maximal 70 mmol) wurden in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 10 min ein weißer Niederschlag ausfiel. Man rührte zwei Stunden lang bei Raumtemperatur, filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Essigsäureethylester und trocknete den festen Rückstand bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhielt 13,6 g (87 %) der Titelverbindung als weißes Pulver. EI-MS: M+ = 186.
    • 5-Aminomethyl-4-chlorthiophen-3-thiocarboxamid
  • a) 5-Formyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril:
    Eine Lösung von 53,0 g (250 mmol) 2-Amino-4-chlor-5-formylthiophen-3-carbonitril (die Darstellung dieser Verbindung ist im Patent DB 3738910 beschrieben) in 600 ml einer 1:1-Mischung aus Acetonitril und Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 35 g (325 mmol) tert.-Butylnitrit versetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch von 20°C auf 37°C erwärmte und eine kräftige Gasentwicklung einsetzte. Man kühlte auf 25°C, rührte sieben Stunden bei Raumtemperatur, engte die schwarze Lösung am Rotationsverdampfer und im Hochvakuum ein, reinigte den Rückstand säulenchromatographisch (Laufmittel Dichlormethan) und erhielt 29 g (68 %) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 9,1 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
  • b) 5-Hydroxymethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril:
    Zu einer Lösung von 28,5 g (166 mmol) 5-Formyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril in 400 ml absolutem Methanol wurden bei 5°C portionsweise 6,3 g (166 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich leicht und färbte sich dunkelrot. Man beobachtete eine starke Gasentwicklung. Nach zehn Minuten engte man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, nahm in 200 ml Essigester auf, extrahierte mit 200 ml 1 m Salzsäure, wusch zweimal mit je 250 ml Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte das Trockenmittel ab und destillierte das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei Raumtemperatur ab. Man erhielt 22 g (76 %) der Titelverbindung als dunkelrotes Öl, das ohne weitere Reinigung in die folgenden Umsetzungen eingesetzt wurde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 4,65 (bs, 1H), 5,95 (t, 2H), 8,6 (s, 1H).
  • c) 5-Brommethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril:
    Zu einer Lösung von 21,7 g (125 mmol) 5-Hydroxymethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril in 250 ml Tetrahydrofuran wurden bei 5°C 36,1 g (137 mmol) Triphenylphosphin gegeben. Man gab dann eine Lösung von 45,6 g (137 mmol) Tetrabrommethan in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man filtrierte vom Niederschlag ab, engte das Filtrat am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum ein und reinigte den Rückstand säulenchromatographisch (Laufmittel Petrolether: Dichlormethan 1:1). Man erhielt 26,0 g (88 %) der Titelverbindung als Öl. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 4,95 (s, 2H), 8,8 (s, 1H).
  • d) 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril:
    Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 25,0 g (106 mmol) 5-Bromomethyl-4-chlorthiophen-3-carbonitril in 300 ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise mit 6,9 g (159 mmol) Natriumhydrid (ölfrei) versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 34,4 g (159 mmol) Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran hinzugetropft, wobei die Temperatur 5°C nicht überstieg. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und zwei Stunden lang rühren. Man versetzte langsam mit 300 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Das Lösungsmittel wurde im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 51,3 g eines Öls, das noch Di-tert.-butyl-iminodicarboxylat und Lösungsmittelreste enthielt und als Rohprodukt in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,4 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 4,8 (s, 2H), 8,65 (s, 1H).
  • e) 5-N,N-Bis(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl-4-methylthiophen-3-thiocarboxamid
    Ein Teil des aus d) erhaltenen Rohprodukts (39,4 g, max. 106 mmol) wurde in 400 ml Pyridin und 40 ml Triethylamin gelöst und bei Raumtemperatur mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die zuvor gelbe Lösung färbte sich grün. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Man trieb überschüssigen Schwefelwasserstoff mit Hilfe eines Stickstoffstromes über einen Waschturm aus. Danach wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühlte, 20%ige Natriumhydrogensulfatlösung gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mehrmals mit 20%iger Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 49,0 g eines lösungsmittelhaltigen Rückstandes erhalten, der ohne weitere Reinigung in die folgende Umsetzung eingesetzt wurde. 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,4, 1,45 (s, 18H), 4,8 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 9,4 (bs, 1H), 10,0 (bs, 1H).
  • f) 5-Aminomethyl-4-chlorthiophen-3-thiocarboxamid Hydrochlorid
    38,0 g des Rohprodukts aus e), maximal 93 mmol, wurden in 400 ml Essigsäureethylester gelöst und auf 0°C gekühlt. Man sättigte mit Chlorwasserstoffgas, wobei nach 10 min ein weißer Niederschlag ausfiel. Da der Umsatz noch nicht vollständig war, gab man 200 ml Essigsäureethylester hinzu, sättigte erneut mit Chlorwasserstoffgas und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petrolether nachgewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21,1 g der Titelverbindung als weißes Pulver, das Ammoniumchlorid als Verunreinigung enthielt. EI-MS: M+ = 206.
    • 5-Aminomethyl-2-guanidino-thiazol-Bishydrochlorid
  • a) N-Phthaloyl-5-aminomethyl-2-guanidino-thiazol
    Eine Lösung von 31 g (130 mmol) N-Phthaloyl-3-amino-2-chlorpropionaldehyd (S. Marchais et al., Tetrahedron Letters 39 (1998), 8085-8088) und 15,4 g (130 mmol) Amidinothioharnstoff in 200 ml Butanol wurde unter Stickstoffatmosphäre 75 min auf 110°C erhitzt, danach das Reaktionsgemisch im Vakuum (1 mbar, Badtemperatur bis 50°C) eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid und konz. Ammoniak versetzt. Dabei fiel ein Teil des Produktes aus Wasser aus. Dieses wurde zusammen mit dem aus der Methylenchloridphase nach dem Trocknen und Einengen gewonnen Teil säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Fließmittel: Methylenchlorid mit von 0 bis 5 % ansteigendem Methanolgehalt). Anschließend wurden die überwiegend sauberen Fraktionen aus Aceton kristallisiert, wobei 12,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • b) 5-Aminomethyl-2-guanidino-thiazol-Bishydrochlorid
    Eine Lösung von 5 g (16,6 mmol)N-Phthaloyl-5-Aminomethyl-2-guanidino-thiazol und 4,15 g (83 mmol) Hydrazinhydrat in 100 ml Methanol wurden unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach das Reaktionsgemisch im Vakuum (1 mbar, Badtemperatur bis 50°C) eingeengt, der Rückstand mit 70 ml Wasser und 20%iger Salzsäure bis pH 1 versetzt, wobei Phthalylhydrazid ausfiel, welches abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, dreimal mit Methanol kodestilliert, bei 50°C im Vakuum getrocknet und anschließend aus Ethanol umkristallisiert. Dabei wurden 3,7 g der Titelverbindung erhalten.
    • 5-Amino-3-amidino-thiophen-Bishydrochlorid
    Die Synthese dieser Verbindung erfolgte ausgehend von 5-Aminomethyl-3-cyanothiophen (WO 96/17860) durch Umsetzung mit (Boc)2O zu 5-t-Butyloxycarbonyl-aminomethyl-3-cyanothiophen, Umwandlung der Nitrilfunktion in das entsprechende Thioamid durch Addition von Schwefelwasserstoff, Methylierung der Thioamidfunktion mit Methyliodid, Umsetzung mit Ammoniumacetat zum entsprechenden Amidin und anschließende Schutzgruppenabspaltung mit Salzsäure in Isopropanol zum 5-Aminomethyl-3-amidino-thiophen-Bishydrochlorid.
    3-Amidino-5-[N-1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohexyliden)ethyl]-aminomethylthiophen-hydrochlorid
    3-Amidino-5-aminomethylthiophenbishydrochlorid (1,3 g, 5,7 mmol) wurde in DMF (15 ml) vorgelegt und mit N,N- Diisopropylethylamin (0,884 g, 6,84 mmol) versetzt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 2-Acetyldimedon (1,25 g, 6,84 mmol) und Orthoameisensäuretrimethylester (3,02 g, 28,49 mmol) zugegeben. Nach 2,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das DMF im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit DCM (5 ml) und Petrolether (20 ml) ausgerührt. Das Lösungsmittel wurde vom leicht gelblichen Produkt abdekantiert und der Feststoff im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 1,84 g (5,2 mmol, 91 %).
    1H-NMR (400 MHz, [D6]DMSO, 25°C, TMS): δ= 0,97 (s, 6H); 2,30 (s, 4H); 2,60 (s, 4H); 4,96 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,07 (sbr, 2H); 9,37 (sbr, 1H).
    Bausteinsynthesen: A-B-D-E-OH (in entsprechend geschützter Form):
    Die E-Bausteine wurden teilweise in die entsprechenden Benzylester (bzw. Methylester) überführt und mit den entsprechend geschützten A-B-D-U Bausteinen (U = Abgangsgruppe) verknüpft. Bei Verbindungen mit noch freier N-H-Funktion wurde diese anschließend mit einer Boc-Gruppe geschützt, die Benzylestergruppe abhydriert (bzw. die entsprechende Methylestergruppe hydrolisiert) und der Baustein A-B-D-E-OH durch Kristallisation, Salzfällung bzw. Säulenchromatographie gereinigt. Dieser Weg ist exemplarisch für tBuOOC-CH2-(BOC) (D)Cha-OH in WO 98/06741 beschrieben.
    A-B-D-E-G-OH (in entsprechend geschützter Form):
    Die Darstellung des A-B-D-E-G-OH Bausteins in entsprechend geschützter Form ist exemplarisch für N-Boc-N-(tert. butyloxycarbonylmethylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolin in WO 98/06741 beschrieben.
    H-G-K-CN:
    Die Darstellung des H-G-K-CN Bausteins ist exemplarisch für Prolyl-4-cyanobenzylamid in WO 95/35309, für 3,4-Dehydroprolyl-4-cyanobenzylamid in WO 98/06740 und für 3,4-Dehydroprolyl-5-(2-cyano)-thienylmethylamid in WO 98/06741 beschrieben.
    In den folgenden Beispielen werden Komplementinhibitoren aufgeführt:
    Beispiel 1
    CF3-CH2-SO2-(D)Phe-Pro-NH-p-amb·CH3COOH (WO 96/17860 Bsp. 13)
    Beispiel 2
    n-Octyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-p-amb·CH3COOH (WO 96/17860 Bsp. 14)
    Beispiel 3
    3-Py-SO2-(D)Phe-Pro-NH-p-amb·CH3COOH (WO 96/17860 Bsp. 4)
    Beispiel 4
    CH3-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-p-amb·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 96/17860 Bsp. 1) FAB-MS: (M+H+) = 476
    Beispiel 5
    H-(D)Val-Pro-NH-p-amb·2HCl (WO 95/35309 Bsp. 151)
    Beispiel 6
    Boc-(D)Asp(OBn)-Pro-NH-p-amb·CH3COOH (WO 95/35309 Vorstufe von Bsp. 179) FAB-MS: (M+H+) = 552
    Beispiel 7
    2-C6H10-CH2-Gly-Pro-NH-p-amb·2HCl
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 166) FAB-MS: (M+H+) = 444
    Beispiel 8
    C6H5-CH2-CH2-CO-Gly-Pro-NH-p-amb·HI
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 6) FAB-MS: (M+H+) = 436
    Beispiel 9
    C6H5-(CH2)3-CO-Gly-Pro-NH-p-amb·HI
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 6) FAB-MS: (M+H+) = 450
    Beispiel 10
    (D)(4-Me)Pic-Pro-NH-p-amb·2CH3COOH
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 112) FAB-MS: (M+H+) = 372
    Beispiel 11
    H-(D)3-Tic-Pro-NH-p-amb·2CH3COOH (WO 95/35309 Bsp. 112)
    Beispiel 12
    HO3S-(CH2)3-(D)Phe-Pro-NH-p-amb·HCl
    (Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte durch Alkylierung von H-(D)Phe-Pro-NH-CH2-pC6H4-CN mit
    Figure 00800001
    Die Nitrilfunktion wurde durch Hydrierung der Hydroxyamidinzwischenstufe in die Amidingruppe überführt.) FAB-MS: (M+H+) = 516
    Beispiel 13
    CH3-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (WO 96/24609 Bsp. 8)
    Beispiel 14
    CH3-SO2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (WO 96/24609 Bsp. 6)
    Beispiel 15
    C6H5-CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 96/24609 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 553
    Beispiel 16
    HOOC-CH2-SO2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (WO 96/24609 Bsp. 10)
    Beispiel 17
    CH3OOC-CH2-SO2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (WO 96/24609 Zwischenprodukt bei der Darstellung von Bsp. 10)
    FAB-MS: (M+H+) = 523
    Beispiel 18
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 96/25426 Bsp. 93; als Nebenprodukt in der Synthese von Bsp. 95 (WO 96/25426) beschrieben)
    FAB-MS: (M+H+) = 443
    Beispiel 19
    HOOC-CH2-HCha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    (Darstellung analog WO 96/25426 Bsp. 93) FAB-MS: (M+H+) = 471
    Beispiel 20
    Boc-NH-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH
  • a) N-(4-Nitrobenzylsulfonyl)-(D)-cyclohexylalanin-methylester
    Zu einer Lösung von 5,53 g (25 mmol) (D)-Cyclohexylalaninmethylester-hydrochlorid in 150 ml Methylenchlorid und 10 ml Acetonitril wurden bei 0°C unter Rühren 2,6 g (25 mmol) Triethylamin, 2,6 g (25 mmol) N-Methylmorpholin und eine Lösung von 5,9 g (25 mmol) p-Nitrobenzylsulfonylchlorid (J.E. Macor u.a., THL 1992, 33, 8011) in 50 ml Methylenchlorid getropft. Nach 30minütigem Nachrühren wurde die gelbe Reaktionslösung mit Wasser, 5%iger Zitronensäurelösung, 5%iger NaHCO3-Lösun und nochmals mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es verblieben 10 g eines leicht gelblichen Öls.
  • b) N-(4-Aminobenzylsulfonyl)-(D)-cylohexylalanin-methylester
    Das vorstehende Öl wurde in 250 ml Methanol gelöst, mit 1,5 g 10%iger Pd/C versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert, wobei gegen Ende Kristallisation einsetzte. Der methanolfeuchte Rückstand wurde durch Lösen in Methylenchlorid und erneutes Einengen weitgehend von Methanol befreit und nach Digerieren mit Toluol-n-Hexan (1:4) abgesaugt. Man isolierte 8 g der Titelverbindung (90 % d.Th.), bezogen auf D-Cyclohexylalanin-methylester-hydrochlorid) als schwach gelbliche Kristalle, Fp. 134-136°C, DC: CH2Cl2/Aceton (9:1).
  • c) N-(4-t-Butoxycarbonylamino-benzylsulfonyl)-(D)-cyclohexylalanin-methylester
    Eine Lösung von 7,95 g (22,45 mmol) der vorstehenden Verbindung und 5,4 g (24,7 mmol) Boc2O in 80 ml THF wurde 10 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende dunkelbraune Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (Eluent: CH2Cl2/Aceton, 50:2,5). Aus den einheitlichen Fraktionen wurden nach Behandeln mit n-Hexan 8,85 g der Titelverbindung (86,7 % d.Th.) als weiße Kristalle (Fp. 143-144°C, DC: CH2Cl2/Aceton, 47:3) isoliert.
  • d) N-(4-t-Butoxycarbonylamino-benzylsulfonyl)-(D)-cyclohexylalanin
    Zu einer Lösung von 8,85 g (19,5 mmol) des vorstehenden Esters in 70 ml Dioxan tropfte man bei 5°C unter Rühren 40 ml 1 n LiOH und ließ 20 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Gemäß DC (CH2Cl2/Aceton, 9:1) waren noch Spuren von Ester nachweisbar. Durch Zutropfen von 1 n HCl wurde ein pH-Wert von 8 eingestellt, das Dioxan weitgehend abdestilliert und der Rückstand mit 1 Liter Wasser verdünnt. Durch Zugabe von KHSO4-Lösun wurde die Wasserphase auf pH 2 eingestellt, mit 500 ml Essigester überschichtet und 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde zur Entfernung von Esterspuren in der Wärme mit 1,2-Dichlorethan digeriert. Nach Absaugen und Nachwaschen mit n-Hexan isolierte man 7,1 g der Titelverbindung als weiße Kristalle (Fp. 186-187°C (Zers.), DC: CH2Cl2/Aceton/Eisessig, 20:5:1).
  • e) BocNH-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico
    Zu einer Suspension von 4,4 g (10 mmol) N-(4-t-Butoxycarbonylamino-benzylsulfonyl)-(D)-cyclphexylalanin und 2,7 g (10 mmol) 3,4-Dehydroprolyl-(3-(6-cyano)picolyl)-amid (hergestellt aus Boc-3,4-Dehydroprolyl(3-(6-carboxyamido)picolylamid (WO 96/25426) durch Dehydratisierung mittels Trifluoressigsäureanhydrid und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe) in 70 ml Methylenchlorid tropfte man bei 0°C 5,8 g Diisopropylamin gefolgt von 11 ml (15 mmol) einer 50%igen Lösung von Propanphosphorsäureanhydrid in Essigester und ließ 3 Stunden bei 0°C nachrühren.
    Die organische Phase wurde mit Wasser 5%iger NaHCO3- und 5%iger Zitronensäurelösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der verbliebene ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2Cl2/Aceton/Methanol, 45:5:4). Der nach Abziehen des Eluenten verbliebene Rückstand konnte durch Behandeln mit Ether in 5 g weißes Pulver, Fp. 175-180°C (Zers.), überführt werden.
  • f) Boc-NH-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)·pico-CH3COOH
    Eine Lösung von 3,12 g (4,8 mmol) BOC-NH-p-C6H4-CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico und 0,94 g (5,8 mmol) L-Acetylcystein in 6 ml Methanol wurde unter Einleitung von Ammoniak 4 Stunden auf 50°C erwärmt.
    Zur Entfernung des Ammoniaks wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand erneut in 50 ml Methanol aufgenommen und mittels eines Ionenaustauschers (Acetat auf polymeren Träger, Fluka 00402) ins Acetat überführt. Nach Abziehen des Methanols wurde der Rückstand säulenchromatographisch (Eluent: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 43:7:1,5) gereinigt. Durch Behandeln des reinen Acetats mit Essigester wurden 2,25 g der Titelverbindung als schwach gelbliches Pulver erhalten, FAB-MS: 668 (M+H+).
    • Beispiel 21 H2N-p-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-HCl
    1,7 g (2,3 mmol) der Verbindung von Bsp. 20 wurden in 10 ml Isopropanol und 4,5 ml 4 n Salzsäure in Dioxan gelöst und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether behandelt und das abgeschiedene amorphe Hydrochlorid abgesaugt. Dieses wurde in 200 ml Isopropanol unter Zusatz von etwas Wasser in der Wärme gelöst, die Lösung nach Zusatz von Aktivkohle filtriert und auf ein Volumen von ca. 40 ml eingeengt. Das ausgefallene Hydrochlorid der Titelverbindung wurde abgesaugt, 1,65 g schwach gelbliche Kristalle; DC: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 43:7:2; FAB-MS: (M+H+) = 568.
    Beispiel 22
    Boc-NH-p-C6H4-CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH (Die Darstellung erfolgte analog Bsp. 20) FAB-MS (M+H+) = 654
    Beispiel 23
    H2N-p-C6H4-CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-3-(6-am)-pico·HCl (Die Darstellung erfolgt ausgehend von Bsp. 22 analog Bsp. 21) FAB-MS: (M+H+) = 554
    Beispiel 24
    HOOC-(CH2)5-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 221) FAB-MS: (M+H+) = 501
    Beispiel 25
    C2H5OOC-(CH2)5-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 221) FAB-MS: (M+H+) = 529
    Beispiel 26
    HOOC-(CH2)4-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 221) FAB-MS: (M#H+) = 487
    Beispiel 27
    t-BuOOC-(CH2)3-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 95/35309 Bsp. 221 Stufe c) FAB-MS: (M+H+) = 529
    Beispiel 28
    (C6H5-CH2)2Gly-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 96/25426 Bsp. 33 aus (C6H5-CH2)2-Gly-OH und H-Pyr-NH-CH2-3-(6-CN-pico) FAB-MS: (M+H+) = 483
    Beispiel 29
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiph·CH3COOH
    (WO 98/06741 Bsp. 3)
    Beispiel 30
    HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-tioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 1) FAB-MS: (M+H+) = 479
    Beispiel 31
    HOOC-CH2-(D)Chg-Aze-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 3) FAB-MS: (M+H+) = 436
    Beispiel 32
    HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph·CH3COOH
    (WO 98/06741 Bsp. 1)
    Beispiel 33
    HOOC-CH2-(D)Cha-Thz-4-CO-NH-CH2-5-(2-am)-thioph·2HCl
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 1) FAB-MS: (M+H+) = 482
    Beispiel 34
    HOOC-CH2-(D)Cha-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-fur·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 10) FAB-MS: (M+H+) = 448
    Beispiel 35
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz·2HCl
    (WO 98/06741 Bsp. 22)
    Beispiel 36
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph·2HCl
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 3) FAB-MS: (M+H+) = 482
    Beispiel 37
    HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Cl)-thioph·2HCl
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 1) FAB-MS: (M+H+) = 496
    Beispiel 38
    HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH
    (WO 98/06741 Bsp. 5)
    Beispiel 39
    HOOC-CH2-(D)Chg-Aze-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 436
    Beispiel 40
    HOOC-CH2(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH
    (WO 98/06741 Bsp. 8)
    Beispiel 41
    HOOC-CH2-Cheg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 462
    Beispiel 42
    HOOC-CH2-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-c-m)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 434
    Beispiel 43
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pro-NH-CH2-5-(3-am).thioph·2HCl
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 450
    Beispiel 44
    HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur·CH3COOH
    (WO 98/0671 Bsp. 13)
    Beispiel 45
    HOOC-CH2-(D)Chg-Thz-2-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 5) FAB-MS: (M+H+) = 468
    Beispiel 46
    HOOC-CH2-(D)Cha-Thz-2-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·2HCl
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 482
    Beispiel 49
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Cl-3-am)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 5) FAB-MS: (M+H+) = 482
    Beispiel 50
    HOOC-CH2(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(4-Cl-3-am)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS: (M+H+) = 496
    Beispiel 51
    HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(4-Me-3-am)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 5) FAB-MS: (M+H+) = 462
    Beispiel 52
    HOOC-CH2-(D,L)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-Me-3-am)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 5) FAB-MS: (M+H+) = 448
    Beispiel 53
    HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-Me-2-am)-thioph·CH3COOH
    (Darstellung analog WO 98/06741 Bsp. 8) FAB-MS:.(M+H+) - 462
    Beispiel 54
    N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-[5-(2-guanidino)-thiazolylmethyl]amid Bishydrochlorid:
  • a) N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(N-Boc)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-[5-(2-guanidino)-thiazolmethyl]amid
    7,28 g (15,15 mmol) N-(t-BuO2C-CH2)-(N-Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH, 3,7 g (15,15 mmol) 5-Aminomethyl-2-guanidino-thiazol-Bishydrochlorid und 7,8 g (10,3 ml 60,6 mmol) Diisopropylethylamin wurden in 90 ml Dichlormethan und 6 ml DMF vorgelegt und portionsweise mit 6,46 g (19,7 mmol) TOTU versetzt, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wurde. Nach 90 min, die DC Kontrolle zeigte einen vollständigen Umsatz, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum schonend eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, nacheinander mit Wasser, verd. Salzsäure (pH 1,5), ges. Kochsalzlösung (dreimal) extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (9,3 g) wurde säulenchromatagraphisch gereinigt (Kieselgel; Fließmittel: Methylenchlorid mit von 0 bis 5 % ansteigendem Methanolgehalt). Die fast sauberen Fraktionen (3,2 g) wurden durch Kristallisation aus einem Hexan/Ethergemisch weiter aufgereinigt, wobei 2,7 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • b) N-(Hydroxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-[5-(2-guanidino)-thiazolylmethyl]amid Bishydrochlorid
    2,7 g (4,03 mmol) N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(N-Boc)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-[5-(2-guanidino)-thiazolylmethyl]amid wurden in 190 ml Dichlormethan und 50 ml 5 M Salzsäurelösung in Ether 17 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mehrfach mit Dichlormethan kodestilliert und am Schluß aus Ether/Dichlormethan 1:1 ausgerührt, wobei 2,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    FAB-MS (M+H+) : 478.
    • Beispiel 55 HOOC-p-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    Ausgehend von D-Cyclohexylalanin-methylester-hydrochlorid wurde die Verbindung analog Beispiel 56 hergestellt.
    Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS (M-H+) = 538.
    Die Zwischenstufe N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(4-t-butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylamin konnte in kristalliner Form, Fp. 119°C, erhalten werden.
    Beispiel 56 HOOC-p-C6H4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
  • a) N-(4-t-Butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin-methylester
    Eine Lösung von 10 g (48,2 mmol) D-Cyclohexylglycin-methylester-hydrochlorid, 13,1 g (38,3 mmol) 4-Brommethyl-benzoesäure-t-butylester (A. Rosowsky u.a. J. Med. Chem. 1989, 32, 709) und 15,6 g (121 mmol) Diisopropylethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wurde mit Methyl-t-butylether (MTBE) extrahiert, die organische Phase mit 5%iger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2Cl2/MTBE, 50:1) und ergab 11,5 g (66 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • b) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(4-t-butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin-methylester
    Eine Lösung von 11,5 g (31,8 mmol) der vorstehenden Verbindung, 10,4 g (47,7 mmol) Di-t-butyldicarbonat und 1,5 ml Diisopropylethylamin wurden unter Stickstoff 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde abdestilliert, der Rückstand in MTBE aufgenommen, mit 5%iger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergab nach säulenchromatographischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/Aceton, 99:2) 14 g (95 % d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • c) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(4-t-butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin
    Zu einer Lösung von 14 g (30,3 mmol) der vorstehenden Verbindung in 100 ml Dioxan tropfte man bei 10°C 60 ml 1 n Natronlauge und ließ 20 h bei 40°C nachrühren. Durch Zugabe von Zitronensäure wurde der pH-Wert der Reaktionslösung auf ca. 8 eingestellt, das Dioxan abdestilliert, die wäßrige Phase mit MTBE extrahiert, durch weitere Zugabe von Zitronensäure sauergestellt und mehrmals mit MTBE extrahiert. Die vereinigten MTBE-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Behandeln mit wassergesättigtem n-Hexan kristallisiert. Ausbeute: 7,2 g der Titelverbindung (53 % d.Th.), Fp. 154°C, Rf 0,39 (CH2Cl2/Methanol, 95:5).
  • d) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(4-t-butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolin
    Zu einer Suspension von 4,1 g (9 mmol) der vorstehenden Verbindung und 1,5 g (9 mmol) 3,4-Dehydroprolin-methylester-hydrochlorid in 40 ml CH2Cl2 tropfte man bei 0°C 5,3 g (40,5 mmol) Diisopropylethylamin gefolgt von 10 ml einer 50%igen Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Essigester und ließ 2 h bei 0°C und 12 h bei Raumtemperatur nachrühren. Die Aufarbeitung erfolgte analog Bsp. 20 Stufe e). Nach säulenchromatographischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/Ether, 50:3) wurden 2,1 g (41,2 % d.Th.) eines schwach gelblichen, amorphen Pulvers isoliert. Die Verseifung zur Säure wurde analog Stufe c) durchgeführt, wobei eine Reaktionszeit von 3 h und eine Reaktionstemperatur von 10°C ausreichte. Es wurden 1,8 g der Titelverbindung als weißes amorphes Pulver isoliert, DC: Ether/Eisessig, 50:1.
  • e) N-Boc-N-(t-BuOOC-p-C6H4CH2)-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiophacetat
    Eine Suspension von 1,8 g (3,3 mmol) der vorstehenden Säure und 0,75 g (3,3 mmol) 5-Aminomethyl-3-amidino-thiophendihydrochlorid in 12 ml DMF wurde unter Stickstoff bei 0°C mit 0,68 g (6,6 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Nach portionsweiser Zugabe von 1,9 g (5,8 mmol) O-[Cyano(ethoxycarbonyl)methylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluoroborat (TOTU) trat eine klare Lösung auf, die 3 h nachgerührt wurde. Die gelbe Reaktionslösung wurde im Vakuum bei 35 bis 40°C eingeengt, der Rückstand dreimal mit Diisopropylether digeriert und nach Auflösen in Methanol mittels eines Ionenaustauschers (Acetat auf polymeren Träger, Fluka 00402) ins Acetat überführt. Nach Einengen des Eluenten wurde das Rohacetat säulenchromatographisch (Eluent: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 40:10:0,5) gereinigt. Es wurden 1,8 g der Titelverbindung als weißes amorphes Pulver isoliert, FAB-MS (M-H+) = 580.
  • f) HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    1,8 g der vorstehenden Amidinverbindung wurden in 12 ml Eisessig gelöst, mit 12 ml 4 n HCl in Dioxan und 0,5 ml Wasser versetzt und 2,5 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.
    Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Acetonitril behandelt, wobei sich das Dihydrochlorid abschied. Dieses wurde zur Überführung in ein Monohydrochlorid in Wasser gelöst und mit einem schwach basischen Ionenaustauscher (3-X4 Resin, BioRad) auf pH 4,5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde nach Behandeln mit Aktivkohle lyophilisiert. Man erhielt 1,0 g der Titelverbindung als Lyophilisat, das durch Behandeln mit Isopropanol in einen kristallinen Zustand überführt wurde, Fp. 230-233°C (Zers.), FAB-MS (M+H+) = 524.
    • Beispiel 57 MeOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·HCl
    In eine Lösung von 1,1 g (2 mmol) der in Bsp. 56 beschriebenen Verbindung in 70 ml Methanol wurden 0,75 g (20 mmol) Salzsäure eingeleitet und anschließend 8 h unter Rückfluß gekocht.
    Die erkaltete Lösung wurde mit einem schwach basischen Ionenaustauscher (3-X4 Resin, BioRad) auf pH 6 eingestellt, das Methanol abdestilliert und der zähe, ölige Rückstand durch Behandeln mit Acetonitril in ein absaugbares, leicht gelbliches Monohydrochlorid umgewandelt. Durch Lösen in Methanol, Behandeln mit Aktivkohle, Abdestillieren des Methanols zum Schluß unter Zusatz von Acetonitril wurden 1,9 g der Titelverbindung als weiße Kristalle isoliert, Fp. 215-220°C (Zers.), FAB-MS (M+H+) = 538; DC: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 20:5:1.
    Beispiel 58 H2N-CO-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph·HCl
    0,6 g der vorstehenden Verbindung (Bsp. 57) wurden in 40 ml Methanol gelöst und 4 Tage unter Einleiten von Ammoniak auf ca. 45°C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde säulenchromatographisch (Eluent: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 35:15:2,5) gereinigt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 1 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt, zur Trockene eingeengt, der Rückstand erneut in Wasser aufgenommen, mit einem schwach basischen Ionenaustauscher auf pH 6 eingestellt und nach Behandeln mit Aktivkohle lyophilisiert. Man erhielt 0,28 g der Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver, FAB-MS (M-H+) = 523.
    Beispiel 59 HOOC-m-C6H4CH2-D(Chg)-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    Analog Bsp. 56 wurde ausgehend von 3-Brommethyl-benzoesäure-t-butylester (N. Shirai u.a., J. Org. Chem. 1990, 55, 2767) die Titelverbindung erhalten. Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS (M+H+) = 524.
    Beispiel 60 HOOC-p-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·HCl
    Die Herstellung erfolgte durch Umsetzung von N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(4-t-butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylalanin (Bsp. 55) mit 3,4-Dehydroprolyl-(3-(6-cyano)picolyl)-amid (Bsp. 20, Stufe e), nachfolgender Amidinbildung (Bsp. 20 Stufe f) und Abspaltung der Schutzgruppen (Bsp. 56, Stufe f). Farbloses, amorphes Pulver, FAB-MS (M+H+) = 533.
    Beispiel 61 HOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico·HCl
    Die Herstellung erfolgte analog Bsp. 60. Das Startmaterial N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(t-butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin ist in Bsp. 56 Stufe a) bis c) beschrieben. Farbloses, amorphes Pulver, FAB-MS (M+H+) = 519.
    Beispiel 62 N-(4-Hydroxycarbonyl-phenylsulfonyl)-(D)-cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl-[5-(3-amidino)-thienylmethyl]amid:
    Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte durch Kupplung (PPA, Dichlormethan) von H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph mit BOC(D)Chg-OH zu BOC(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph, Schutzgruppenabspaltung (HCl in Isopropanol)und anschließender Umsetzung (Dichlormethan, DIPEA)mit 4-HOOC-C6H4-SO2Cl zu 4-HOOC-C6H4-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph. Nach Umsetzung der Nitril- zur Amidinfunktion und Reinigung über MPL-Chromatographie wurde die Titelverbindung als weißes amorphes Pulver erhalten.
    FAB-MS (M+H+) : 574.
    Beispiel 63 N-(3-Hydroxycarbonyl-phenylsulfonyl)-(D)-cyclohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl-[5-(3-amidino)-thienylmethyl]amid:
    Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte durch Kupplung (PPA, Dichlormethan) von H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph mit BOC(D)Chg-OH zu BOC(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph, Schutzgruppenabspaltung (HCl in Isopropanol)und anschließender Umsetzung (Dichlormethan, DIPEA)mit 3-HOOC-C6H4-SO2Cl zu 3-HOOC-C6H4-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph. Nach Umsetzung der Nitril- zur Amidinfunktion und Reinigung über MPL-Chromatographie wurde die Titelverbindung als weißes amorphes Pulver erhalten.
    FAB-MS (M+H+): 574
    Beispiel 64 t-BuOOC-p-C6H4CH2-(D) Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiop-acetat
  • a) N-(4-t-Butocycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin
    Zu einer Lösung von 29 g (80 mmol) N-(4-t-Butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin-methylester (Beispiel 56, Stufe a) tropfte man bei 10°C 96,3 ml (96,3 mmol) 1 n Natronlauge und ließ 48 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Nach Zugabe von weiteren 0,3 Äquivalenten 1 n NAOH wurden weitere 10 Stunden bei 50° nachgerührt. Durch Zugabe von 5 %iger Zitronensäurelösung wurde der pH-Wert der Lösung auf ca.8 eingestellt, das Dioxan abdestilliert, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert und durch weitere von Zitronensäure sauer gestellt. Die ausgefallene Säure wurde in Essigester aufgenommen, die Wasserphase mehrmals mit Essigester nachextrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte mit MgSO4 getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert wobei gegen Ende die Säure auskristallisierte. Ausbeute: 17,5 g weiße Kristalle (63 % d.Th.), Fp > 225°C (Z.).
  • b) N-(t-Butoxycarbonyl)-3,4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thienylmethyl]amid
    Eine Suspension von 15,6 g (224,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 300 ml Ethanol wurde mit 8 g konz. Ammoniak versetzt, 30 Minuten nachgerührt, das ausgefallene NH4Cl abgesaugt, anschließend 30 g (90 mmol) N-(t-Butoxycarbonyl)-3,4-dehydroprolyl-[2-(4-cyano)-thienylmethyl]amid (WO 98/06741, Beispiel 1 und 5) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach war kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar (DC, Fließmittel: CH2CL2/MeOH,9/1 bzw.
    CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak, 4,5/5/0,3).
    Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser und wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen verblieben 31,5 g (95,5 % d.Th.) amorpher Rückstand, RF 0,32 (CH2Cl2/MeOH,)/1, FAB-MS: 366 (M+).
  • c) N-(t-Butoxycarbonyl)-3,4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thienylmethyl]amid
    31,5 g (86 mmol) der vorstehenden Hydroxyamidin-verbindung wurden unter Stickstoff in 300 ml Eisessig gelöst, bei 40 bis 50°C portionsweise mit 17 g Zinkstaub (<10µ) versetzt und 6 Stunden bei 40°C nachgerührt. Danach war kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar (DC, Fließmittel: CH2Cl2/Methanol,9/1).
    Nach Absaugen der Feststoffe und Nachwaschen mit Eisessig wurde die Essigsäure-gegen Ende unter Zusatz von Toluol-weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wurde in 350 ml Wasser aufgenommen, mit 1n Natronlauge auf pH 7 eingestellt und einmal mit 180 ml MTBE extrahiert. Die Wasserphase wurde nach Zugabe von 200 ml CH2Cl2 auf pH 12 eingestellt, nach Abtrennen der CH2Cl2-Phase nochmals nachextrahiert und die vereinigten CH2Cl2-Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren verblieben 28,4 g (94 % d.Th.) amorpher Rückstand, RF 0,35 (CH2Cl2/MeOH/50 %ige Essigsäure, 12/3/1, FAB-MS: 350 (M+).
  • c) 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amid-dihydrochlorid
    28,4 g (81 mmol) des vorstehenden Amidins wurden in 450 ml Isopropanol suspendiert und unter Rühren mit 1215 ml 4n HCL in Dioxan versetzt, wobei kurzfristig eine klare Lösung auftrat aus der das Dihydrochlorid langsam ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, das Kristallisat abgesaugt und mit kaltem Isopropanol zuletzt MTBE gut nachgewaschen. Nach Trocknen verblieben 19,5 g (74,4 % d.Th.) hygroskopischer Dihydrochlorid,
    RF 0,53 (CH2Cl2/MeOH/H2O CF3COOH, 24/9/1/0,5,
    FAB-MS: 250 (M+), Fp 220-223°C (Z).
  • d) t-BuOOC-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-acetat
    N-(4-t-Butoxycarbonylbenzyl)-D-cyclohexylglycin (Stufe a) und 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amid-dihydrochlorid wurden analog Beispiel 56 Stufe e zum Endprodukt gekuppelt. Weißer amorpher Pulver, FAB-MS: 579 (M+) .
    • Beispiel 65 HOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
  • a) N-(4-t-Butoxycarbonylbenzyl)-D-valinmethylester
    Hergestellt durch Umsetzung von D-Valinmethylesterhydrochlorid und 4-Brommethyl-benzolsäure-t-butylester analog Beispiel 56 Stufe a. Die Verbindung wurde nach chromatographischer Reinigung in 74 %iger Ausbeute erhalten,
    FAB-MS: 321 (M+).
  • b) N-(4-t-Butoxycarbonylbenzyl)-D-valin
    Die Verseifung erfolgte analog Beispiel 64 Stufe a. Weiße Kristalle, Fp 224-226°C (Z), FAB-MS: 307 (M+).
  • c) t-BuOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-acetat
    N-(4-t-Butoxycarbonylbenzyl)-D-valin und 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amid-dihydrochlorid (Beispiel 64 Stufe c) wurden analog Beispiel 56 Stufe e gekuppelt. Nach säulenchromatsgrapischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/MeOH/50 %ige CH3COOH, 20/5/1) wurden 3,1 g weißes amorphes Pulver isoliert, FAB-MS: 539 (M+).
  • d) HOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Die Verseifung des t-Butylesters erfolgt analog Beispiel 56 Stufe f. Nach Gefriertrocknung wurden 1,6 g Lyophilisat isoliert, FAB-MS: 483 (M+).
    Analog Beispiel 56 und 64 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • Beispiel 66
    HOOC-m-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Weißes amorphes Pulver, FAB-MS: 483 (M+).
    Beispiel 67
    HOOC-P-C6H4CH2-(D)tBu-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-Acetat
    Weißes amorphes Pulver, FAB-MS: 511 (M+).
    Beispiel 68
    HOOC-p-C6H4CH2-(D)tBu-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Weißes amorphes Pulver, FAB-MS: 497 (M+).
    Beispiel 69
    HOOC-P-C6H4CH2-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Weißes amorphes Pulver, FAB-MS: 441 (M+).
    Beispiel 70
    HOOC-m-C6H4CH2-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Weißes amorphes Pulver, FAB-MS: 441 (M+).
    Beispiel 71 H2N-p-C6H4CH2-SO2-(D)CHa-Pyr-NH-CH2-(3-am)-thioph-HCL
    N-(4-t-Butoxycarbonylamino-benzylsulfonyl)-D-cyclohexylcelanin (Herstellung Beispiel 20, Stufe d) und 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amid-dihydrochlorid (Beispiel 64, Stufe c) wurden analog. Beispiel 56 Stufe c gekuppelt und anschließend die t-Butoxycarbonyl-schutzgruppe analog Beispiel 21 abgespalten. Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS: 572 (M+).
    Beispiel 72
    H2N-p-C6H4CH2-SO2-(D)CHg-Pyr-NH-CH2-(3-am)-thioph-HCL
    Herstellung analog Beispiel 20 und 21. Die Vorstufen N-(4-Nitrobenzylsulfonyl)-bzw. N-(4-Aminobenzylsulfonyl)-(D)-cyclohexylglycin-methylester konnten als schwach gelbliche Kristalle, Fp 137°C bzw. 181°C, erhalten werden.
    Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS: 558 (M+).
    Beispiel 73
    H2N-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-2HCL
    Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 20 und 21.
    Vorstufen:
    N-(4-Nitrobenzylsulfonyl)-(D)-valin-methylester, schwach gelbliche Kristalle, Fp 98-100°C, FAB-MS: 330 (M+) ; N-(4-Aminobenzylsulfonyl)-(D)-valin-methylester schwach gelbliche Kristalle, Fp 96-98°C, FAB-MS: 300 (M+) ; N-(4-t-Butoxycarbonylamino-benzylsulfonyl)-D-valinmethylester. Weiße Kristalle, Fp 150-152°C, (i-Propanol) ; N-(4-t-Butoxycarbonylamino-benzylsulfonyl)-D-valin, farblose Kristalle, Fp 177-180°C (Z.), FAB-MS: 386 (M+) .
    Das Endprodukt wurde als Lyophilisat isoliert, FAB-MS: 558 (M+) .
    Beispiel 74 H2N-SO2-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
  • a) N-(4-Sulfonamidobenzyl)-D-cyclohexylglycin-mehtylester.
    Zu einer Lösung von 5,2 g (25 mmol) D-Cyclohexylglycinmethylester-hydrochlorid und 5,5 g (22 mmol) 4-Brommethylbenzolsulfonsäure-amid (F. Amer. Chem. Soc. 79, 1957, 4232) in 30 ml DMF tropfte man bei Raumtemperatur 7,3 g Diisopropylethylamin, wobei die Temperatur auf 26°C anstieg. Die farblose Lösung blieb über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach war kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar (DC, CH2Cl2/ether, 5/2).
    Nach Verdünnen mit 100 ml Eiswasser wurde der ausgefallene weiße Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und in Essigester gelöst. Die Essigesterphase wurde mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus 50 ml i-Propanol umkristallisiert. Man erhielt 4,8 g (64 % d.Th.) weiße Kristalle, Fp 113-114°C, FAB-MS: 340 (M+).
  • b) N-(4-Sulfonamidobenzyl)-D-cyclohexylglycin
    4,0 g (11,8 mmol) des vorstehenden Esters wurden in 50 ml Wasser suspendiert, durch Zugabe von 35 ml 1n NaOH in Lösung gebracht und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Zutropfen von 10 %iger Salzsäure wurde ein pH-Wert von 5 eingestellt, wobei sich ein feiner Niederschlag abschied. Durch kurzfristiges Erwärmen auf 80°, langsames Abkühlen auf Raumtemperatur und 30 minütigem Rühren unter Eisbadkühlung wurde eine gut absaugbare Struktur erhalten. Der Niederschlag wurde nach absaugen mit kaltem Wasser chloridfrei gewaschen, anschließend mit 50 ml Aceton digeriert, nach erneutem absaugen mehrmals mit einem Aceton-Ether-Gemisch nachgewaschen und getrocknet. Es verblieben 3,6 g (93,5 % d.Th.) weißes pulvriges Material, das äußerst schwerlöslich ist.
  • c) H2N-SO2-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Die Kupplung zum Endprodukt wurde analog Beispiel 56 Stufe e durchgeführt. Es wurde 1 g Lyophilisat erhalten,
    FAB MS: 558 (M+).
    • Beispiel 75 HO3S-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    Analog Beispiel 74 wurde 4-Brommethyl-benzol-sulfonsäure (F. Med.Chem.33, 1990, 2437) mit D-Cyclohexylglycin-methylester-hydrochlorid umgesetzt, das Reaktionsprodukt verseift und anschließend mit 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amid-dihydrochlorid gekuppelt.
    Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS: 559 (M+).
    Beispiel 76 HO-p-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-2HCL
  • a) N-(4-t-Butoxybenzyl)-D-cyclohexylglycin-methylester
    5,2 g (25 mMol) D-Cyclohexylglycin-methylester-hydrochlorid wurden in 200 ml Toluol unter leichtem Erwärmen gelöst, mit 2,6 g (25,7 mmol) Triethylamin versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Nach Absaugen des Triethylaminhydrochlorids. Auswaschen mit Toluol wurde das Filtrat auf 70 ml eingeengt, mit 4,5 g (25 mmol) p-t-Butoxybenzaldehyd und 0,1 ml Eisessig versetzt und 2,5 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst, mit 1,5 g (25 mmol) Eisessig versetzt und bei 5°C portionsweise 0,9 g Natriumcyanoborhydrid eingetragen (DC-Kontrolle: CHzCl2/E2O, 25/1). Das Methanol wurde abdestilliert, der Rückstand mit überschüssiger 5 %iger NaHCO3-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Nach Waschen der Etherphase mit Kochsalzlösung, Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Ethers wurde der ölige Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2Cl2/E2O, 25/1).
    Ausbeute: 4,3 g (51 % d.Th.) farbloses Oel; FAB-MS: 333 (M+).
    Analog: Beispiel 74 wurde der vorstehende Ester verseift, mit 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amiddihydrochlorid gekuppelt und die t-Butylgruppe durch Salzsäure abgespalten. Amorphes, weißes Pulver, FAB-MS: 495 (M+).
    • Beispiel 77 HO-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-2HCL
    Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 76.
    Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS: 455 (M+).
    Beispiel 78 HOCH2-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCl
    Die Darstellung erfolgte ausgehend von 4-(Hydroxymethyl)-benzylchlorid (J. Org.Chem. 61, 1996, 449) analog Beispiel 76.
    Weißes, amorphes Pulver, FAB-MS: 469 (M+).
    Beispiel 79 O2N-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 76.
    Schwach gelbliches, amorphes Pulver, FAB-MS: 484 (M+).
    Beispiel 80 HOOC-p-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCL
    4-(t-Butoxycarbonyl)benzylsulfonylchlorid
    Eine Suspension von 15 g (55 mol) 4-Brommethyl-benzoesäure-t-butylester und 6,95 g (55 mol) Natriumsulfit in 28,5 ml Wasser und 13,5 ml DMF wurde nach Zusatz von 0,4 g Adogen® unter Rühren 4 Stdn. auf 80-90° erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurden 100 ml Wasser zugesetzt, zweimal mit je 100 ml MTBE extrahiert, die Wasserphase mit 250 ml MeOH versetzt, ausgefallene Salze abgesaugt und das Filtrat - gegen Ende unter Oelpumpenvakuum - eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml MeOH digeriert, unlösliche Festbestandteile abgesaugt und das Methanol - gegen Ende nach mehrmaligem Zusatz von Ethanol/Toluol - abdestilliert. Der Rückstand (16,1 g) wurde in 200 ml CH2Cl2 suspendiert, 0,8 g Tetraethyl-benzylammonium-chlorid zugesetzt, bei 0°C 15 g Oxalsäuredichlorid zugetropft und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Ungelöste Anteile wurden abgesaugt, die CH2Cl2-Phase mit 5%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und abdestilliert. Durch Behandeln mit n-Hexan wurden 6,6 g fast weiße Kristalle isoliert, Fp 82-83°C (Z.).
    Analog Beispiel 76 wurde mit D-Valinmethylesterhydrochlorid umgesetzt, zur Säure verseift, mit 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-amidino)-thienylmethyl]amid-dihydrochlorid gekuppelt und die t-Butylestergruppe gespalten.
    Weiße, amorphe Pulver, FAB-MS: 547 (M+).
    Beispiel 81 HOOC-p-C6H4CH2-SO2-(D)CHg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-HCl
    Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 80 bzw. 76.
    Weiße, amorphe Pulver, FAB-MS: 587 (M+).
    Beispiel 82 trans-HOOC-4-Cyclohexylmethyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-tioph-2HCL
  • a) trans-4-[N-(o-Nitrophenylsulfonyl)]aminomethyl-cyclohexancarbonsäure
    Zu einer Lösung von 14,13 g (0,09 Mol) trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexancarbonsäure in einem Zweiphasen-System aus 90 ml 1nNaOH und 90 ml Dioxan tropfte man bei 4°C (Eisbad) simultan eine Lösung von 29,9 g (0,135 Mol) o-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid in 150 ml Dioxan und 150 ml 1nNaOH. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Eiswasser nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei es zu einer weiteren Salzabscheidung kam. Die vereinigten Salzmengen wurden mit Ether digeriert, in Wasser suspendiert, mit 1mKHSO4-Lösung angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 27,4 g (89 % d. Th.), Fp 179°C.
  • b) trans-4-[N-(o-Nitrophenylsulfonyl)]aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-t-butylester.
    Zu einer Lösung von 20,4 g (60 mmol) der vorstehenden Verbindung und 0,1 ml DMF in 350 ml CH2Cl2 tropfte man bei 0° 11,3 g (90 mMol) Oxalsäuredichlorid und erwärmte anschliessend bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Nach Abdestillieren des Methylenchlorids - gegen Ende unter Zusatz von Toluol- wurde der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 6,1 g (83 mmol) t-Butanol und 9,4 g (119 mmol) Pyriden in 60 ml Ch2Cl2 getropft. Das Reaktionsgemisch blieb 24 Std. bei Raumtemperatur stehen, wurde anschliessend mit 1n KHSO4-Lösung, Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan/Essigester (95/5) umkristallisiert und ergab 9,3 g leicht gelbliche Kristalle, Fp 114°C.
  • c) trans-4-[N-(o-Nitrophenylsulfonyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)]aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-t-butylester
    Eine Lösung von 2,68 g (6,7 mmol) der vorstehenden Verbindung und 1.23 g (7,6 mmol) Bromessigsäuremethylester in 50 ml DMF wurde unter Zusatz von 1,85 g (13,4 mmol) K2CO3-Pulver über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (DC: Essigester/n-Hesan, 1/1). Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt, mehrmals mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Eluent: Essigester/n-Hexan, 1/1) und Kristallisation aus Ether/n-Hexan wurden 2,6 g (82,3 % d. Th) gelbliche Kristalle, Fp 123-124°C erhalten.
  • d) trans-4-[N-(o-Nitrophenylsulfonyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)]aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-t-butylester
    Analog Beispiel 20 Stufe d wurde die Methylestergruppe der vorstehenden Verbindung verseift. Zäher gelbes Oel, FAB-MS: 456 (M+), DC: Essigester7n-Hexan/Eisessig, 34/15/1,5.
  • e) trans-t-Bu00C-4-cyclohexylmethyl-(o-NO2-C6H4SO2)Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)-thioph
    Analog Beispiel 20 Stufe e wurde die vorstehende Säure mit 3,4-Dehydroprolyl-[2-(4-cyano)thienylmethyl]amidhydrochlorid gekuppelt. Amorpher, gelblicher Rückstand, FAB-MS: 671 (M+), DC: CH2Cl2/Aceton/Methanol, 45/5/1.
  • f) trans-t-Bu00C-4-cyclohexylmethyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-N)-thioph
    Eine Lösung von 3,5 g (5,5 mmol) der vorstehenden Verbindung und 0,7 g (6,35 mmol) Thiophenol in 10 ml DMF wurden unter Zusatz von 2,5 g (18.1 mmol) K2CO3-Pulver über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Eiswasser versetzt, 4 x mit je 35 ml Essigester extrahiert, die Essigesterextrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO2 getrocknet und das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene zähe gelbe Oel säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2Cl2/Methanol, 50/4). 2,3 g gelblich amorpher Rückstand, FAB-MS: 486 (M+).
  • g) trans-HOOC-4-Cyclohexylmethyl-Gly-Pyr-NH-5-(3-am)-thioph-2 HCl
    Die Amidinbildung erfolgte analog Beispiel 64 Stufe b und c. Die Verseifung des t-Butylesters wurde mit 4n Salzsäure in Dioxan durchgeführt. 1.1 g Lyophilisat, FAB-MS: 447 (M+), DC: CH2Cl2/MeOH/50 % iger Eisessig, 35/15/6.
    • Beispiel 83 trans-HOOC-4-Cyclohexylmethyl-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph-2HCL
    Zu einer Lösung von 1,72 g (10 mmol) S-Hexahydromandelsäuremethylester tropfte man bei -8°C unter Rühren 1,9 ml (11 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und anschliessend 1,2 g (11 mmol) 2,6-Lutidin. Nach 20 minütigem Nachrühren bei 0°C (DC: Et2O/n-Hexan, 3/2) wurde eine Lösung von 5,3 g (24,9 mmol) trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexancarbonsäure-t-butylester und 2,6 g (20 mmol) Diisopropylethylamin in 20 ml CH2Cl2 zugetropft, weiter 2 Std. bei 0° und über Nacht bei RT nachgerührt (DC: CH2Cl2/Ether, 25/3).
    Die Reaktionslösung wurde mit Wasser, 2x mit je 10 ml 1n Salzsäure, 5%iger NaHCHO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2Cl2/Ether, 10/1). Es wurden 2,7 g eines leicht gelblichen Oels isoliert, das analog Beispiel 56 Stufe c zur Säure verseift und anschliessend analog Stufe e mit 3.4-Dehydroprolyl[2-[4-amidino)thienylmethyl]-amid-dihydrochlorid gekuppelt wurde. Nach Hydrolyse der t-Butylestergruppe mit 4n Salzsäure in Dioxan wurde der Rückstand gefriergetrocknet, leicht gelbliches amorphes Pulver, FAB-MS: 529 (M+), DC: CH2Cl2/MeOH/50%ige Essigsäure, 35/15/3.
    Beispiel 84 4-Benzoylbenzoyl-Ala-Pro-5-(3-am)-thioph
  • a) 3 g (1,62 mmol) p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Harz (Novabiochem, Substitution 0,54 mmol/g) wurden in 20 mL DMF suspendiert und mit 1,15 g (3,24 mmol) 4-Amidino-2-[N-1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohexyliden)ethyl]-aminomethylthiophen-hydrochlorid und 4,48 ml (32,4 mmol) Triethylamin 4 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wurde abgesaugt und mit DMF, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Anschließend wurde das Harz mit 0,5M NH4OAc-Lösung in Methanol behandelt (3*10 min), mit Methanol, DMF und CH2Cl2 gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Zur Abspaltung der Dde-Schutzgruppe wurde das Harz mit 20 ml einer 2%igen Lösung von Hydrazinhydrat in DMF bei Raumtemperatur 5 Minuten behandelt. Es wurde abgesaugt und mit DMF gewaschen. Die Abspaltung wurde zweimal wiederholt. Anschließend wurde das Harz mit DMF, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. (Auswaage: 2,84 g).
  • b) 0,044 mmol Harz aus a), 0,088 mmol Fmoc-Pro-OH und 0,088 mmol N,N,-Diisopropylethylamin in 1,5 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,088 mmol 2(1H-Benzotriazol-1-yl-)1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe erfolgte mit 2 mL einer Lösung von 10 % (1,8-Diazabicyclo-5.4.0.-undec-7-en), 2 % Piperidin und 88 % Dimethylformamid (3 min). Anschließend wurde das Harz abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen.
  • c) Das Harz aus b) wurde in einer Lösung von 0,088 mmol Fmoc-Ala-OH und 0,088 mmol N,N,-Diisopropylethylamin in 1,5 ml Dimethylformamid suspendiert, mit einer Lösung von 0,088 mmol 2(1H-Benzotriazol-1-yl-)1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe erfolgte mit 2 ml einer Lösung von 10 % (1,8-Diazabicyclo-5.4.0.-undec-7-en), 2 % Piperidin und 88 % Dimethylformamid (3 min). Anschließend wurde das Harz abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen.
  • d) Das Harz aus c) wurde in einer Lösung von 0,088 mmol 4-Benzoylbenzoesäuresäure in 1 ml CH2Cl2 suspendiert und mit 0,088 mmol Diisopropylcarbodiimid in 0,5 ml CH2Cl2 versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Abspaltung des Produktes vom Träger erfolgte durch Behandlung mit Trifluoressigsäure-Wasser 95:5 (1 h/Raumtemperatur). Ausbeute: 13 mg. HPLC-MS: M+H+ 532 (berechnet: 532).
    • Analog Bsp. 84 wurden die folgenden Beispiele hergestellt, wobei z.B. auch anstelle der letzten Kupplung reduktive Aminierungen am Harz durchgeführt werden können mit z.B. 4-carboxy-Benzaldehyd oder anderen Aldehyden unter Standardbedingungen mit Natriumcyanoborhydrid in 1 % AcOH/DMF.
    Beispiel 85
    3-Benzoylbenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 518
    Beispiel 86
    4-Benzoylbenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 518
    Beispiel 87
    4-Phenylbenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 490
    Beispiel 88
    4-Phenylphenylacetyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 504
    Beispiel 89
    2-(Benzylthio)-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 536
    Beispiel 90
    3-Phenylpropionyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 442
    Beispiel 91
    4-Phenylbutyryl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 456
    Beispiel 92
    5-Phenylvaleryl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 470
    Beispiel 93
    Cinnamoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 440
    Beispiel 94
    C6H5-C≡C-CO-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 438
    Beispiel 95
    9-Fluorenon-4-carbonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 516
    Beispiel 96
    3-Benzyloxycarbonylpropionyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 500
    Beispiel 97
    4-Methoxycarbonylcinnamoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 498
    Beispiel 98
    4-Methoxycarbonylbenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 472
    Beispiel 99
    2-(4'-Chlor-3'-Nitrobenzoyl)-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 597
    Beispiel 100
    6-(Acetylamino)-pyridyl-3-carbonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 472
    Beispiel 101
    3-(3'-Pyridyl)-acryloyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 441
    Beispiel 102
    4-Acetylaminobenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 471
    Beispiel 103
    4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 521
    Beispiel 104
    4-(2'-Chlor-4'-Aminophenoxy)-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 555
    Beispiel 105
    4-Aminobenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 486
    Beispiel 106
    (4-Aminophenyl)acetyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 443
    Beispiel 107
    (4-Aminophenylthio)-acetyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 475
    Beispiel 108
    2-(Pyrid-3-yl)-acetyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 429
    Beispiel 109
    3-(4'-Aminobenzoyl)-butyryl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 499
    Beispiel 110
    4-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    Beispiel 111
    4-Phenylphenylacetyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 546
    Beispiel 112
    4-Phenylphenylacetyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 518
    Beispiel 113
    4-Benzoylbenzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 532
    Beispiel 114
    4-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 532
    Beispiel 115
    2-(Benzylthio)-benzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 550
    Beispiel 116
    5-Phenylvaleryl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 512
    Beispiel 117
    5-Phenylvaleryl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 484
    Beispiel 118
    5-Phenylvaleryl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 484
    Beispiel 119
    3-Phenylpropionyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 484
    Beispiel 120
    4-Phenylbutyryl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 498
    Beispiel 121
    4-Phenylbutyryl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 470
    Beispiel 122
    4-Phenylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 532
    Beispiel 123
    4-Phenylbenzoyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 504
    Beispiel 124
    4-Phenylbenzoyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 532
    Beispiel 125
    3-Phenylpropionyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 456
    Beispiel 126
    2-(Benzylthio)-benzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 578
    Beispiel 127
    5-Phenylvaleryl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 512
    Beispiel 128
    4-Phenylphenylacetyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 518
    Beispiel 129
    4-Phenylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 504
    Beispiel 130
    4-Phenylphenylacetyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 546
    Beispiel 131
    4-Phenylphenylacetyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 518
    Beispiel 132
    3-Phenylpropionyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 456
    Beispiel 133
    3-Phenylpropionyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 456
    Beispiel 134
    4-Phenylbutyryl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 470
    Beispiel 135
    5-Phenylvaleryl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 484
    Beispiel 136
    4-Benzoylbenzoyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    Beispiel 137
    4-Phenylbenzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 504
    Beispiel 138
    3-Phenylpropionyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 484
    Beispiel 139
    4-Phenylbutyryl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 498
    Beispiel 140
    2-(Benzylthio)-benzoyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 578
    Beispiel 141
    2-(Benzylthio)-benzoyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 550
    Beispiel 142
    4-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 530
    Beispiel 143
    4-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 558
    Beispiel 144
    4-Benzoylbenzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 530
    Beispiel 145
    C6H5-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 436
    Beispiel 146
    C6H5-C≡C-CO-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 450
    Beispiel 147
    C6H5-C≡C-CO-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 478
    Beispiel 148
    C6H5-C≡C-CO-(D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 450
    Beispiel 149
    4-Phenylbutyryl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 470
    Beispiel 150
    MeOC(O)-(CH2)5-NHC(O)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
  • a) 0,044 mmol Harz aus Beispiel 84/Abschnitt b), wurden in einer Lösung von 0,088 mmol Fmoc-Gly-OH und 0,088 mMol N,N,-Diisopropylethylamin in 1,5 ml Dimethylformamid suspendiert, mit einer Lösung von 0,088 mmol 2(1H-Benzotriazol-1-yl-)1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Harz abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe erfolgte mit 2 ml einer Lösung von 10 % (1,8-Diazabicyclo-5.4.0.-undec-7-en), 2 % Piperidin und 88 % Dimethylformamid (3 min). Anschließend wurde das Harz abgesaugt und Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen.
  • b) Das Harz wurde in 1 ml CH2Cl2 suspendiert und mit 0,088 mmol 6-Isocyanatocapronsäuremethylester in 0,5 ml CH2Cl2 versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Abspaltung des Produktes vom Träger erfolgt durch Behandlung mit Trifluoressigsäure-Wasser 95:5 (1 h/Raumtemperatur).
    Ausbeute: 18 mg. HPLC-MS: M+H+ 481 (berechnet: 481).
    • Beispiel 151 Phenylsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    0,01 mmol Harz aus Beispiel 150/Abschnitt a) wurden in 0,2 ml CH2Cl2/DMF (1:1) suspendiert, mit 10,4 µl (0,06 mmol) N,N,-Diisopropylethylamin und anschließend mit einer Lösung von 2,5 µl (0,02 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid in 200 µl CH2Cl2/DMF (1:1) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde abgesaugt und mit Dimethylformamid, CH2Cl2, Methanol und CH2Cl2 gewaschen. Die Abspaltung des Produktes vom Träger erfolgt durch Behandlung mit Trifluoressigsäure-Wasser 95:5 (1 h/Raumtemperatur).
    Ausbeute: 4,6 mg. HPLC-MS: M+H+ 450 (berechnet: 450).
    Beispiel 152 3-[4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]propionyl(-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
  • a) 0,2 mMol 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäure-2-Chlortritylharz wurden in einer Lösung von 262 mg (1 mMol) Triphenylphosphin in 2 ml THF suspendiert. Nach Zugabe einer Lösung von 2 mMol 2,5-Dichlor-Benzylalkohol in 2 ml THF wurde unter Rühren eine Lösung von 408 µl (2 mMol) Diisopropylazodicarboxylat in 200 µl THF portionsweise innerhalb 30 Minuten zugegeben. Nach 20 Stunden Inkubation wurde das Harz abgesaugt und mit THF gewaschen. Anschließend wurde Schritt a) wiederholt.
  • b) Zur Aufarbeitung wurde das Harz abgesaugt, mit THF und anschließend mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die Spaltung des Produktes vom Träger erfolgte mit Trifluorethanol, Essigsäure, Dichlormethan (1:1:3) in 45 Minuten. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Essigsäure gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute 31 mg.
    • Literatur:
    Krchnak, V., Flegelova, Z., Weichsel, A.S., and Lebl, M. (1995). Tetrahedron Lett., 36, 6193.
  • c) Die Säurekomponente wurde entsprechend wie für Beispiel 84 beschrieben mit TBTU an polymergebundenes H-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph gekuppelt. Nach Abspaltung mit TFA-Wasser (95:5) (1 h bei Raumtemperatur) wurde das Produkt erhalten (ESI-MS [M+H]+656.
    • Analog wie die vorgehenden Beispiele wurden folgende Verbindungen hergestellt:
    153. 4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 628
    154. 4-(2-Chlor-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 594
    155. 3-[4-(2-Chlor-benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 622
    156. 3-[4-(4-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 633
    157. 3-[4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 646
    158. 3-[4-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 674
    159. 3-[4-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 664
    160. 4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 642
    161. 4-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 653
    162. 4-(4-Nitro-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 619
    163. 4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 632
    164. 4-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 660
    165. 4-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 650
    166. 4-(4-Chlor-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 608
    167. 5-[4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenyl)-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 698
    168. 5-[4-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 709
    169. 5-[4-(4-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 675
    170. 5-[4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 688
    171. 5-[4-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 715
    172. 5-[4-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 706
    173. 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 630
    174. 5-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-phenyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 664
    175. 2-[4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 672
    176. 2-[4-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 683
    177. 2-[4-(2-Chlor-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 638
    178. 2-[4-(4-Nitro-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 649
    179. 2-[4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 662
    180. 2-[4-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 690
    181. 2-[4-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 680
    182. 2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 604
    183. 2-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 638
    184. 2-[4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 585
    185. 2-[4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 684
    186. 2-[4-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 695
    187. 2-[4-(4-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 661
    188. 2-[4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 674
    189. 2-[4-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 702
    190. 2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 616
    191. 2-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-phenyl]-3-methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 650
    192. 2-[4-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 573
    193. 2-[4-(4-Nitro-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 550
    194. 2-[4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 563
    195. 2-[4-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 581
    196. 2-(4-benzyloxy-phenoxy)-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 505
    197. 2-[4-(4-Chlor-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 539
    198. 2-[4-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenoxy]-propionyl-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 596
    199. 3-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 628
    200. 3-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 639
    201. 3-(2-Naphthylmethoxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 610
    202. 3-(4-Methyl-3-Nitro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 619
    203. 3-(4-Nitro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 605
    204. 3-(4-Fluor-3-Trifluormethyl)-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 646
    205. 3-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 636
    206. 3-Benzyloxybenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    207. 3-(4-Chlorbenzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 594
    208. 3-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 642
    209. 3-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 653
    210. 3-(4-Methyl-3-Nitro-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 633
    211. 3-(4-Nitro-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 619
    212. 3-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 660
    213. 3-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 650
    214. 3-Benzyloxy-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 574
    215. 3-(4-Chlor-benzyloxy)-phenylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 608
    216. 3-[3-(2,5-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 654
    217. 3-[3-(4-Chlor-3-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 665
    218. 3-[3-(4-Methyl-3-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph ESI-MS [M+H]+ 645
    219. 3-[3-(4-Nitro-benzyloxy)-phenyl]-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph ESI-MS [M+H]+ 631
    220. 3-[3-(4-Fluor-3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph ESI-MS [M+H]+ 672
    221. 3-[3-(2-Chlor-3-Isopropyl-benzyloxy)-phenyl]-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph ESI-MS [M+H]+ 662
    222. 3-(3-Benzyloxy-phenyl)-acryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 586
    223. 4-Phenylbenzolsulfonyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 538
    224. 4-Phenylbenzolsulfonyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 538
    225. 4-Phenylbenzolsulfonyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H)+ 538
    226. 4-Phenylbenzolsulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 524
    227. C6H5-C≡C-CO-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H+ 450
    228. C6H5-C≡C-CO-D-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 494
    229. C6H5-C≡C-CO-D-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 535
    230. 4-Benzoylbenzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 530
    231. 4-Benzoylbenzoyl-D-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 574
    232. 4-Benzoylbenzoyl-D-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 615
    233. C6H5-C≡C-CO-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 436
    234. C6H5-C≡C-CO-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 450
    235. C6H5-C≡C-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 450
    236. C6H5-C≡C-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 478
    237. 4-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 516
    238. 4-Benzoylbenzoyl-β-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 530
    239. 4-Benzoylbenzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 530
    240. 4-Benzoylbenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 558
    241. 4-Benzoylbenzoyl-D-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 587
    242. 4-Benzoylbenzoyl-D-Orn-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 573
    243. 4-Benzoylbenzoyl-D-His-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 596
    244. 4-Benzoylbenzoyl-D-Dab-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 559
    245. 4-Benzoylbenzoyl-D-Dap-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 545
    246. 4-Benzoylbenzoyl-D-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 615
    247. 4-Benzoylbenzoyl-D-Lys-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 587
    248. 4-Benzoylbenzoyl-D-Orn-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 573
    249. 4-Benzoylbenzoyl-D-His-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 596
    250. 4-Benzoylbenzoyl-D-Dab-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 559
    251. 4-Benzoylbenzoyl-D-Dap-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 545
    252. 9,10,10-Trioxo-9,10-dihydro-101 6-Thioxanthen-3-carbonyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 592
    253. 9,10,10-Trioxo-9,10-dihydro-101 6-Thioxanthen-3-carbonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 578
    254. 9, 10,10-Trioxo-9,10-dihydro-101 6-Thioxanthen-3-carbonyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 620
    255. 9,10-Dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 556
    256. 9,10-Dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 542
    257. 9,10-Dioxo-9,10-dihydro-anthracen-2-carbonyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H)+ 584
    258. 4-Benzoylbenzoyl-D-Ser-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 546
    259. 4-Aminobenzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 441
    260. 4-Methylaminobenzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 455
    261. 4-Aminobenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 469
    262. 4-Methylaminobenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 483
    263. 3-Aminobenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 469
    264. 4-(4-HOOC-Benzoyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 602
    265. 4-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    266. 3-(3-Benzyl-ureido)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 574
    267. 3-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    268. 4-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 546
    269. 3-(3-Benzyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    270. 3-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 546
    271. 3-(3-Benzoyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 574
    272. 4-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 588
    273. 3-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 588
    274. 3-[3-(3-Acetyl-Phenyl)-ureido)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 630
    275. 4-Benzyloxy-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 532
    276. 4-(4-Chlor-Benzyloxy)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 566
    277. 3-(4-Benzyloxy-phenyl)-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    278. 3-[4-(4-Chlor-Benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 594
    279. 4-Benzyloxy-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 518
    280. 4-(4-Chlor-Benzyloxy)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 552
    281. 3-(4-Benzyloxy-phenyl)-propionyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 546
    282. 3-[4-(4-Chlor-Benzyloxy)-phenyl]-propionyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 580
    283. 4-Benzyloxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 560
    284. 4-(4-Chlor-Benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 594
    285. 3-(4-Benzyloxy-phenyl)-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 588
    286. 3-[4-(4-Chlor-Benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    ESI-MS [M+H]+ 622
    287. phenyl-C≡C-CO-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 518
    288. phenyl-C≡C-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5- (3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 466
    289. 4-benzoylbenzoyl-D-Abu-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 546
    290. 4-benzoylbenzoyl-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 598
    291. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Pro-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 482
    292. HOOC-p-C6H4-CH2-D,L-thienyl (3)glycin-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 524
    293. p-COOH-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thioph
    MS [M+H]+ 470
    294. 4-benzoyl-benzoyl-Acpc-Pyr-NH-CH2-5- (3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 570
    295. 4-benzoyl-benzoyl-N-Me-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 572
    296. p-carboxy-benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    297. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Nva-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 484
    298. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Leu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    299. 4-benzoylbenzoyl-D-Nva-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 558
    300. p-carboxy-benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 456
    301. p-carboxy-benzyl-Acpc-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 496
    302. HOOC-p-C6H4-CH2-N-Me-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    303. p-benzoyl-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 530
    304. 2-carboxy-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 470
    305. (4-COOH-CH=CH) -benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 496
    306. 4-carboxy-benzyl-D-Abu-3-Me-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 486
    307. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Abu-5-Me-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 486
    308. 2-(carboxymethyloxy)-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 500
    309. benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 426
    310. 4-(carboxymethyloxy)-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 500
    311. benzylsulfonyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 490
    312. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 470
    313. 4-benzoyl-benzoyl-D-Pro-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 556
    314. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Pro-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 482
    315. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Pip-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 473
    316. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Abu-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 472
    317. 4-carboxy-benzyl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    318. 2-HOOC-thienyl (5)-CH2-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 476
    319. 2-COOH-furanyl (5) -CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 460
    320. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Nle-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    321. benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 440
    322. 4-MeSO2-C6H4-CH2-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 504
    323. phenylsulfonyl-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 530
    324. phenylacetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 454
    325. phenylsulfonyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 476
    326. naphthyl(1)-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 504
    327. naphthyl-(2)-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 504
    328. indanyl(1)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 480
    329. benzhydryl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 530
    330. 2-Cl-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 488
    331. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 524
    332. 2-methyl-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 468
    333. biphenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 530
    334. p-methyl-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 468
    335. 3-methyl-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 468
    336. 2-nitro-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 499
    337. fluorenyl(1)-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 542
    338. 2-Br-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 534
    339. 2-fluoro-phenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 472
    340. 2-phenyl-isobutyryl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 482
    341. p-benzyloxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 560
    342. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 524
    343. 2,6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 538
    344. 2,6-dichloro-phenyl-CH2CO-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 578
    345. naphthyl(1)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 490
    346. cyclopentyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 446
    347. adamantyl(1)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    348. cyclohexyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 460
    349. thienyl(2)-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 460
    350. naphthyl(2)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 490
    351. naphthyl(1)-CH2-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 476
    352. naphthyl (2)-CH2-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 476
    353. Benzyloxycarbonyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 470
    354. 4-MeOOC-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham) -thioph
    MS [M+H]+ 514
    355. 2-phenyl-2-hydroxy-acetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 470
    356. 2-phenyl-2-methoxy-acetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 484
    357. 2-(p-isobutyl-phenyl)propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 524
    358. (S)-2-phenyl-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 468
    359. (R)-2-phenyl-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 468
    360. 3-pyridyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 455
    361. phenyl-O-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 470
    362. adamantyl(1)-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CF2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 512
    363. 2,4,6-trimethylphenyl-CH2CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 496
    364. p-pentoxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 540
    365. p-benzyloxy-phenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 574
    366. indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    367. 2, 6-dichlorophenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 538
    368. benzthienyl(2)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 496
    369. HOOC-p-C6H4-CH2-D-Nva-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
    MS [M+H]+ 465
    370. Tetrahydronaphthyl(2)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    371. indanyl(1)-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 508
    372. Benzocyclobutan(1)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 466
    373. Benzocyclobutan(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 480
    374. 2,4,6-trimethylphenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 510
    375. indanyl(1)-CO-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 534
    376. indanyl(1)-CO-D-Leu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 508
    377. indanyl(1)-CO-D-Phe-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 542
    378. anthracenyl(1)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 540
    379. benzylsulfonyl-D-Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 558
    380. p-hexyloxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph MS [M+H]+ 554
    381. 2-(p-(phenyloxy)phenyl)-acetyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 560
    382. (R)-indanyl(1)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 480
    383. indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    384. (S)-indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    385. butylsulfonyl-D-Phe-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 518
    386. (3,5-bistrifluormethyl)phenyl(1)-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 604
    387. (3-trifluormethyl)phenyl(1)-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 536
    388. 1-phenyl-cyclopropyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    389. (S)-indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    390. p-isopropyl-phenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 510
    391. p-butoxyphenyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 540
    392. phenyl-CH(iPr)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 510
    393. 1-(4-Cl-phenyl)-cyclobutyl(1)CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 542
    394. 2-carboxy-thienyl(5)-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 490
    395. 1-phenyl-cyclopentyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 522
    396. adamantyl(1)-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 526
    397. fluorenyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 542
    398. benzhydryl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 544
    399. (R)-indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    400. (S)-indanyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
    MS [M+H]+ 494
    401. p-COOH-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 498
    402. 2-carboxy-furyl(5)-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 474
    403. p-COOMe-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 512
    404. m-COOH-phenyl-SO2-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 574
    405. p-COOH-phenyl-SO2-D-Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
    MS [M+H]+ 574
    In der folgenden Tabelle werden die C1S und C1R-Inhibitionswerte für einige erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt.
    Beispiel Nr. C1S IC50 [µmol/l] gemäß Beispiel B C1R IC50 [µmol/l] gemäß Beispiel A
    29 0,6 0,9
    22 0,6 0,9
    23 0,8 0,5
    24 0,8 >100
    42 1 0, 7
    49 1 1
    21 1 4
    20 2 0,6
    35 2 2
    41 2 2
    15 2 3
    26 2 >100
    50 3 20
    4 3 30
    44 3 40
    51 3 40
    52 4 10
    17 4 40
    7 4 >100
    38 5 10
    30 5 >100
    6 6
    25 6 50
    1 6 >100
    8 6 >100
    18 7 10
    54 8
    5 10
    39 10 2
    31 10 3
    43 10 6
    13 10 30
    45 20 6
    53 20 8
    27 20 10
    46 20 40
    2 20 50
    34 20 70
    9 20 >100
    28 20 >100
    16 20 >100
    10 20 >100
    14 20 >100
    32 30 10
    19 30 30
    48 30 50
    3 30 >100
    11 30 >100
    12 30 >100
    35 40 20
    33 40 40
    47 50 10

    Claims (9)

    1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, A―B―D―E―G―NH―CH2―QK―L deren Tautomere, pharmakologisch verträglichen Salze und Prodrugs, wobei gilt:
      A
      steht für
      H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA4CONRA2, RA1O, RA2RA3N, HO-SO2-, Phenoxy, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3PNO2, RA1N(OH)-CO-, RA1RA2NCONRA3. wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3, NO2 substituiert sein kann;
      B
      steht für -(CH2)lB -LB -(CH2)mB -
      mit
      lB
      = 0, 1, 2;
      mB
      = 0, 1, 2;
      LB
      gleich
      Figure 01240001
      Figure 01240002
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC- (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
      mit
      nB
      = 0, 1;
      pB
      = 0, 1;
      RB1
      gleich C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
      RB2
      gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
      RB3
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
      RB4
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
      RB1 und RB2
      können auch miteinander verbunden sein;
      B
      steht weiterhin für -(CH2)lB - LB - MB - LB - (CH2)mB -, wobei
      IB und mB oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB unabhängig voneinander für die unter LB genannten Reste stehen;
      MB
      bedeutet Einfach-Bindung, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CH=CH, C≡C;
      B
      steht weiterhin für
      -adamantyl(1)-CH2-, -adamantyl (2)-CH2-,
      Figure 01250001
      B
      kann weiterhin stehen für
      Figure 01260001
      hB
      gleich 1, 2, 3, 4;
      RB7
      gleich C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl;
      B
      kann weiterhin stehen für
      Figure 01260002
      mit XB1 gleich einer Bindung, O, S, oder
      Figure 01260003
      mit rB gleich 0, 1, 2, 3;
      mit RB9 gleich H, C1-3-Alkyl;
      A-B kann stehen für
      Figure 01260004
      D
      steht für eine Einfach Bindung bzw. für CO, OCO, NRD1-CO-(RD1 gleich H, D1-4-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), SO2, NRD1SO2;
      E
      steht für
      Figure 01260005
      mit
      mE
      = 0, 1, 2, 3;
      RE1
      bedeutet H, C1-6-Alkyl;
      RE2
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, wobei die vorgenannten Reste bis zu drei Substituenten der Gruppe C1-6-Alkyl, F tragen können, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
      die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein
      E
      kann auch stehen für D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
      G
      bedeutet
      Figure 01270001
      mit IG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch S, CHCH3 ersetzt sein kann;
      G
      bedeutet weiterhin
      Figure 01270002
      QK
      gleich
      Figure 01270003
      YK
      gleich =CH-, =N-;
      ZK
      gleich=CH-, =N-;
      L:
      Figure 01270004
      mit
      RL1
      gleich H, OH, CO-C1-6-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl, CO2-C1-3-Alkylaryl.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, A―B―D―E―G―NH―CH2―QK―L deren Tautomere, pharmakologisch verträglichen Salze und Prodrugs, wobei gilt:
      A
      steht für
      H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H-, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONR2 (RA4 gleich C1-6-Alky, C1-3-Alkylaryl), RA4CONRA2, RA1O, RA2RA3N, HO-SO2-, Phenoxy, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P-, NO2, RA1-N(OH)-CO-, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3, NO2 substituiert sein kann;
      B
      steht für -(CH2)lB - LB -(CH2)mB - mit
      IB
      = 0, 1;
      mB
      = 0, 1, 2;
      LB
      gleich
      Figure 01280001
      Figure 01280002
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC- (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
      mit
      nB
      = 0, 1;
      pB
      = 0, 1;
      RB1
      gleich C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
      RB2
      gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
      RB3
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
      RB4
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
      RB1 und RB2
      können auch miteinander verbunden sein;
      XB
      gleich O, S;
      YB
      gleich =CH-, =N-;
      ZB
      gleich =CH-, =N-;
      B
      steht weiterhin für -(CH2)lB -LB-MB-LB-(CH2)mB - wobei
      lB und mB oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB unabhängig voneinander für die unter LB genannten Reste -C≡C-,
      Figure 01290001
      stehen
      MB
      bedeutet Einfach-Bindung, O, CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH2-O;
      B
      kann weiterhin stehen für
      Figure 01290002
      hB
      gleich 1, 2, 3, 4;
      RB7
      gleich C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl
      B
      kann weiterhin stehen für Fluorenyl(1)-, Adamantyl(1)-, Adamantyl(1)-CH2-
      A-B
      kann stehen für Pyndy)(2)-CH2-, Benzthienyl(2)-, Benzthienyl(3)-,
      Figure 01300001
      D
      steht für eine Einfach-Bindung bzw. für CO, SO2;
      E
      steht für
      Figure 01300002
      mit
      RE1
      bedeutet H, CH3;
      RE2
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Thienyl, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
      RE3
      bedeutet H;
      die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein; auch die unter RE2 und RE3 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verbunden sein;
      E
      kann auch stehen für D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
      G
      bedeutet
      Figure 01300003
      mit IG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann;
      Figure 01300004
      QK
      gleich
      Figure 01310001
      YK
      gleich =CH-, =N-;
      ZK
      gleich =CH-, =N-;
      L:
      Figure 01310002
      RL1
      gleich H, OH.
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, A―B―D―E―G―NH―CH2―QK―L deren Tautomere, pharmakologisch verträglichen Salze und Prodrugs, wobei gilt:
      A
      steht für
      H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2, RA4CONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA1O, Phenoxy, RA2RA3N, HO-SO2, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P, NO2, RA1-N(OH)-CO, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3, NO2 substituiert sein kann;
      B
      steht für - (CH2)lB -LB -(CH2)mB - mit
      IB
      = 0, 1, 2;
      mB
      =0,1,2;
      LB
      gleich
      Figure 01320001
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
      mit
      nB
      = 0, 1, 2;
      pB
      = 0, 1, 2;
      RB1
      gleich C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
      RB2
      gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl,
      RB1 und RB2
      können auch miteinander verbunden sein;
      B
      steht weiterhin für -adamantyl(1)-CH2-, -adamantyl(2)-CH2-,
      Figure 01320002
      B
      steht weiterhin -(CH2)lB - LB1 - MB - LB2 - (CH2)mB - wobei
      IB und mB oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB1 und LB2 unabhängig voneinander für folgende Reste stehen:
      Figure 01320003
      Figure 01330001
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann;
      mit
      nB
      = 0, 1, 2;
      pB
      =0,1,2;
      RB1
      gleich H (nur für LB2), C1-6-Alkyl (nur für LB2), C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
      RB2
      gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
      RB3
      gleich H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl), RB6-O
      (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2 CF3;
      RB4
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
      XB
      gleich O, S;
      YB
      gleich =CH-, =N-;
      ZB
      gleich =CH-, =N-;
      RB1 und RB2
      können auch miteinander verbunden sein;
      MB
      bedeutet Einfach-Bindung, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH=CH, C≡C;
      B
      kann weiterhin stehen für
      Figure 01330002
      mit XB1 gleich eine Bindung O, S oder
      Figure 01340001
      mit rB gleich 0, 1, 2, 3;
      mit RB9 gleich H, C1-3-Alkyl;
      A-B kann stehen für
      Figure 01340002
      D
      steht für eine Einfach-Bindung bzw.
      für CO, OCO, NRD1-CO (RD1 gleich H, C1-4-Alkyl, C0-3-Alkyl-aryl), SO2, NRD1SO2;
      B-D
      kann stehen für
      Figure 01340003
      E
      steht für
      Figure 01340004
      kE
      = 0, 1;
      mE
      = 0,1;
      nE
      = 0, 1;
      pE
      = 0, 1;
      RE1
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, C3-8-Cycloalkyl mit ankondensiertem Phenylring;
      RE2
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
      RE3
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl;
      die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein; auch die unter RE2 und RE3 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verbunden sein;
      E
      kann auch stehen für D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
      G
      bedeutet
      Figure 01350001
      mit IG = 2, 3, 4, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann
      Figure 01350002
      mit
      nG
      = 0, 1;
      weiterhin steht G für
      Figure 01350003
      qG
      0, 1;
      rG
      0, 1;
      RG3
      H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl;
      RG4
      H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl;
      QK
      gleich
      Figure 01360001
      XK
      gleich O, S;
      YK
      gleich =CH-, =N-;
      ZK
      gleich =CH-, =N-;
      L:
      Figure 01360002
      mir
      RL1 gleich H, OH, CO-C1-6-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl, CO2-C1-5-Alkylaryl.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, A―B―D―E―G―NH―CH2―QK―L deren Tautomere, pharmakologisch verträglichen Salze und Prodrugs, wobei gilt:
      A
      steht für
      H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkylaryl), RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2, RA4CONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA1O, Phenoxy, RA2RA3N, HO-SO2, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P, NO2, RA1-N(OH)-CO, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3, NO2 substituiert sein kann;
      B
      steht für -(CH2)lB -LB -(CH2)mB - mit
      IB
      = 0, 1;
      mB
      = 0, 1, 2;
      LB
      gleich
      Figure 01370001
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, der mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe CH3, CF3, Br, Cl, F substituiert sein kann, oder mit R8OOC- (R8 gleich H, C1-3-Alkyl) substituiert sein kann;
      mit
      nB
      = 0,1;
      pB
      = 0, 1;
      B
      steht weiterhin für adamantyl(1)-CH2-, -adamantyl(2)-CH2-,
      Figure 01370002
      B
      steht weiterhin für - (CH2)lB -LB1 -MB -LB2 -(CH)mB - wobei
      lB und mB die oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen LB1 und LB2 unabhängig voneinander für folgende Reste stehen:
      Figure 01380001
      Figure 01380002
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann;
      mit
      nB
      = 1;
      pB
      = 0, 1;
      RB1
      gleich H (nur für LB2), C1-6-Alkyl (nur für LB2), C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, C0-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl;
      RB2
      gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl;
      RB3
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl) , F, Cl, Br, NO2, CF3;
      RB4
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
      RB1 und RB2
      können auch miteinander verbunden sein;
      MB
      bedeutet Einfach-Bindung, O, S, CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, SO2;
      A-B
      kann stehen für Pyridyl(2)-CH2-, Benzthienyl(2)-,
      Figure 01380003
      D
      steht für eine Einfach-Bindung bzw. für CO, SO2;
      B-D
      kann stehen für
      Figure 01390001
      E
      steht für
      Figure 01390002
      RE1
      bedeutet H;
      RE2
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
      die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein;
      E
      kann auch stehen für D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
      G
      bedeutet
      Figure 01390003
      mit IG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann
      Figure 01390004
      QK
      gleich
      Figure 01390005
      YK
      gleich =CH-, =N-;
      ZK
      gleich =CH-, =N-;
      Figure 01400001
      L:
      mit
      RL1
      gleich H, OH.
    5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, A―B―D―E―G―NH―CH2―QK―L deren Tautomere, pharmakologisch verträglichen Salze und Prodrugs, wobei gilt:
      A
      steht für
      H, C1-6 Alkyl, C1-6-Alkyl-SO2, RA1OCO (RA1 gleich H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-C3-8-Cycloalkyl, C1-3-Alkylaryl) , RA2RA3NCO (RA2 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl, C0-3-Alkylheteroaryl, RA3 gleich H, C1-6-Alkyl, C0-3-Alkylaryl), RA4OCONRA2 (RA4 gleich C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RA4CONRA2, RA1O, RA2RA3N, HO-SO2-, Phenoxy, RA2RA3N-SO2, Cl, Br, F, Tetrazolyl, H2O3P-, NO2, RA1-N(OH)-CO-, RA1RA2NCONRA3, wobei Aryl jeweils mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe F, Cl, Br, CF3, CH3, OCH3, NO2 substituiert sein kann;
      B
      steht für -(CH2)lB -LB-(CH2)mB - mit
      lB
      =0,1;
      mB
      = 0, 1, 2;
      LB
      gleich
      Figure 01400002
      wobei in den vorgenannten Ringsystemen jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann;
      RB3
      gleich H, C1-6-Alkyl, Aryl, RB5OCO (RB5 gleich H, C1-6-Alkyl, C1-3-Alkylaryl), RB6-O (RB6 gleich H, C1-6-Alkyl), F, Cl, Br, NO2, CF3;
      RB4
      gleich H, C1-6-Alkyl, RB6-O, Cl, Br, F, CF3;
      XB
      gleich O, S;
      YB
      gleich =CH-, =N-;
      ZB
      gleich =CH-, =N-;
      UB
      gleich =CH-, =N-;
      VB
      gleich =CH-, =N-;
      B
      kann weiterhin stehen für
      Figure 01410001
      qB
      gleich 0, 1, 2;
      (RB7 gleich C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl)
      A-B
      kann stehen für
      Figure 01410002
      D
      steht für eine Einfach-Bindung
      E
      steht für
      Figure 01410003
      mit
      RE1
      bedeutet H;
      RE2
      bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, wobei die vorgenannten Reste bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe O-C1-6-Alkyl, F tragen können, CH(CH3)OH, CH(CF3)2;
      die unter RE1 und RE2 genannten Gruppen können über eine Bindung miteinander verknüpft sein;
      E
      kann auch stehen für D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap, D-Arg;
      G
      bedeutet
      Figure 01420001
      mit lG = 2, 3, wobei eine CH2-Gruppe des Rings durch CHCH3 ersetzt sein kann;
      Figure 01420002
      QK
      gleich
      Figure 01420003
      XK
      gleich O, S;
      YK
      gleich=CH-, =N-;
      ZK
      gleich =CH-, =N-;
      L:
      Figure 01420004
      RL1
      gleich -H, -OH.
    6. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Trägern und Hilfsstoffen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
    7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die durch teilweise oder vollständige Inhibition von C1s oder C1r gelindert oder geheilt werden.
    8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von
      Reperfusionsschäden nach Ischämien; Ischämische Zustände treten ein während z.B. Operationen unter Zuhilfenahme von Herz-Lungenmaschinen; Operationen, in denen Blutgefäße generell zur Vermeidung großer Blutungen abgeklemmt werden; Myokardinfarkt; thromboembolischer Hirnschlag; Lungenthrombosen etc.;
      Hyperakute Organabstoßung; speziell bei Xenotransplantationen;
      Organversagen wie z.B. multiples Organversagen oder ARDS (adult respiratory distress syndrome);
      Krankheiten, die auf Trauma (Schädeltrauma) oder Polytrauma beruhen, wie z.B. Thermotrauma (Verbrennungen) und "thermal injury";
      Anaphylaktischer Schock;
      Sepsis; "vascular leak syndrom": bei Sepsis und nach Behandlung mit biologischen Agenzien, wie Interleukin 2 bzw. nach Transplantation;
      Alzheimer Krankheit sowie andere entzündliche neurologische Krankheiten wie Myastenia graevis, multiple Sklerose, zerebraler Lupus, Guillain-Barre Syndrome; Meningitiden; Encaphilitiden;
      Systemischer Lupus erythematosus (SLE),
      Rheumatoide Arthritis und andere entzündliche Krankheiten des rheumatoiden Krankheitskreises, wie z.B. Behcet's Syndrom; Juvenile rheumatoide Arthritis;
      Nierenentzündungen unterschiedlicher Genese, wie z.B. Glomerulonephritis, Lupus nephriti;
      Pankreatitis;
      Asthma; chronische Bronchitis;
      Komplikationen während Dialyse bei Nierenversagen;
      Vasculitis; Thyroiditis;
      Ulcerative Colitis sowie andere entzündliche Erkrankungen des Magen-Darmtraktes
      Autoimmunerkrankungen;
      spontanen Frühgeburten.
    9. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei L -CN, -C(=O)NH2 oder -C(=S)NH2 entspricht.
    EP00920597A 1999-04-09 2000-03-28 Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen Expired - Lifetime EP1169338B1 (de)

    Applications Claiming Priority (3)

    Application Number Priority Date Filing Date Title
    DE19915930 1999-04-09
    DE19915930 1999-04-09
    PCT/EP2000/002710 WO2000061608A2 (de) 1999-04-09 2000-03-28 Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen

    Publications (2)

    Publication Number Publication Date
    EP1169338A2 EP1169338A2 (de) 2002-01-09
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