CZ20013577A3

CZ20013577A3 - Inhibitory komplementních proteáz s nízkou molekulovou hmotností

Info

Publication number: CZ20013577A3
Application number: CZ20013577A
Authority: CZ
Inventors: Heinz Hillen; Martin Schmidt; Helmut Mack; Werner Seitz; Andreas Haupt; Johann-Christian Zechel; Andreas Kling
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-28
Publication date: 2002-07-17
Also published as: BG105978A; ATE281466T1; AU4111700A; JP2002542164A; IL145771A0; ZA200107978B; PL351441A1; NO20014876L; ZA200107890B; HK1045846A1; MXPA01010114A; SK14232001A3; CA2369378A1; JP4489976B2; EP1169338B1; BR0009678A; CN1351609A; DE50008510D1; KR20010108477A; HUP0203167A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká peptidových látek, způsobu jejích přípravy a jejich použití jako komplementních inhibitore. Jsou to zejména látky mající jako koncovou skupinu guanidlnovou nebo amidinovou skupinu. Zvláště se vynález týká inhibitorů komplementních proteáz Cis a Clr.

Dosavadní stav techniky

Aktivace komplementního systému vede přes kaskádu přibližně 30 proteinů nakonec, kromě jiného, k lysí buněk. Současně se uvolňují molekuly, které, jako například C5a, mohou vést k zánětlivým reakcím. Za fyziologických podmínek zajišťuje komplementní systém obranu proti cizím tělesům, například virům, houbám, bakteriím a rakovinovým buňkám. K aktivaci různými cestami dochází zpočátku proteázami. Aktivace umožňuje, aby tyto proteázy aktivovaly jiné molekuly komplementního systému, které pak mohou inaktivovat proteázy. Za fyziologických podmínek je tento systém - podobně jako srážení krve - pod kontrolou regulátorových proteinů, které působí proti nadměrné aktivaci komplementního systému. V těchto případech není intervence k inhibici komplementního systému výhodnáV některých případech však komplementní systém nadměrně reaguje a to přispívá k patofyziologii poruch. V těchto případech je léčebný zásah do komplementního systému inhibici nebo modulací přehnané reakce žádoucí- Inhibice komplementního systému je možná v různých úrovních v komplementním systému a inhibicí různých efektorů. Literatura obsahuje příklady inhibice sérových proteáz v úrovni Cl pomocí inhibitoru Cl-esterázy stejně jako inhibice v úrovni konvertáz C3- a C5-pomocí roz9 9 • 9

9999 99 pustného komp 1 emeritního receptorů CR1 (sCRl), inhibici na úrovni C5 pomocí protilátek a inhibici na úrovni C5a pomocí protilátek nebo antagonistů. Nástroji, používanými k dosažení inhibice v uvedených příkladech, jsou proteiny. Vynález popisuje látky s malou molekulovou hmotností, kterých se používá k inhibici komplementního systému.

Obecnou aktivaci komplementního systému je třeba očekávat v každé zánětlivé poruše, která je spojena se zavlečením neutrofilních krevních buněk. Očekává se proto, že zlepšení patofyziologického stavu bude dosaženo u všech těchto poruch inhíbicí částí komplementního systému.

Aktivace komplementu je spojena s následujícími poruchami patofyziologických stavů (Liszewski, M-K, Atkinson J-P, Exp. Opin. Invest. Drugs 7(3)^: str. 324 až 332, 1998; Morgan B.P., Biochemical Society Transactions 24, str. 224 až 229, 1996;

Morgan B.P., Critical Review in Clinical Laboratory Sciences 32 C3), str. 265 až 298, 1995; Hagmann V.K. Šindelář R.D., Annual reports in medicinal chemistry 27= od str. 199, 1992; Lucchesi B.R., Kilgore K.S.=Immunopharmacology 38, str.27 až 42, 1997; Makrides S.C.= Pharmacological Revíews 50(l):str. 59 až 85, 1998).

- reperfusní poranění po íschemiích; ischemlcké stavy během například operací s pomocí přístrojů srdce-plíce; oparací, při kterých jsou srdeční cévy zaštípnuty obecně k zabránění hlavního krvácení; infarkt myokardu; tromboembolický mozkový infarkt; plicní trombosy, a pod;

- odmítání hyperakutního orgánu; zvláště při xenotransplantac ích;

- selhání orgánu, například při násobné poruše orgánu nebo ARDS Cadult respirátory distress syndrome - syndrom dýchací úzkosti dospělých);

- poruchy způsobené poraněním (lebeční trauma) nebo ranohočet-

ným poraněním například popálením;

- anafylaktický šok;

- sepse; “vascular leak syndrome; v případě sepse a po léčení biologickými činidly, jako je interleukin-2 nebo po transplantacích;

- Alzheimerova nemoc a jiné zánětllvé neurologické poruchy, jako je myastenia graevis, rozptýlená skleróza, mozkový lupus Gui1lain-Barrův syndrom; meningitis; encefalitis;

- systemický lupus erythematosus (SLE);

- rheumatická arthritida a jiné zánětlivé poruchy reumatoidní skupiny, například Bencetflv syndrom; juvenilní reumatoidní arthritida;

- záněty ledvin různého původu, například g1omeru1onefrltis, lupus nefrití;

- pankreatitida;

- astma; chronická bronchltida;

- komplikace během dialýzy v případě selhání ledvin;

- vasculitis; thyroiditida;

- ulcerativní colitis a jiné zánětlivé poruchy zažívacího traktu;

- autoimunitní poruchy;

- je možné, že komplement hraje roli ve spontánních potratech, založených na imunologických odpudivých reakcích (Giacomucci E. , Bulletti C., Polli V-, Prefetto R.A. , Flamignl C.» Immunologically mediated abortion (IMA). Journal of Steroid Blochemistry & Molecular Biology 49(2-3)=str. 107 až 121, 1994); je možné, že modulace immunologické odpudivé reakce je dosaženo inhibici komplementního systému a zde je míra potratů příslušně snížena;

- aktivace komplementu hraje roli v případě vedlejších účinků u drog; zmínit je možno terapie založené na liposomech, kterých ss používá například k léčení rakoviny; hypersensitivní reakce byly pozorovány u pacientů, kteří byli léčeni drogovými prostředky obsahujícími liposomy (Transfusion 37, str. 150, 1997). Aktivace komplementního systému byla prokázána i ♦ · · · · · · · · · * • 9 9 9 9 9 9 9999 99 999 999 99 99 9 u jiných excipientů použitých v drogových prostředcích, například Cremophor EL (Szebeni K. a kol., Journal of the National Cancer Institute 90(4) 1998); aktivace komplementu může být proto zodpovědná za anafylaktoidní reakce pozorované v některých případech; inhibiče komplementního systému, například shora zmíněnými inhibitory Cl, by proto měla zmírnit vedlejší účinky léčiv založených na aktivaci komplementního systému a snížit výsledné hypersensitivní reakceU vyjmenovaných poruch je prokázána aktivace komplementního systému.

Syntesa komplementních proteinů ve speciálních chorobných tkáních nebo orgánech indikuje účast komplementního systému v pathofyziologii těchto poruch. V případě například infarktu myokardu byla tedy zjištěna intenzivní další syntesa četných komplementních proteinů v myokardu (Yasojima K-, Schwab C., McGeer E.G., McGeer P.L.: Circulation Research 83= str. 860 až 869, 1998). To bylo také zjištěno při zánětlivých poruchách mozku, například u rozptýlené sklerózy a bakteriální meningitidy a colitidy.

Poznatek, že k úplné aktivaci komplementu došlo, je možno prokázat detekcí komplexu buněčné lyse ve tkáni a detekcí rozpustilé SC5b-9 nebo jiných produktů aktivace komplementu, například faktoru Bb, C3a, C4a, C5a, C3b, C3d v plasmě. Odpovídajícími testy bylo možno předvést kromě jiného, podílení komplementního systému v atherosklerose, stejně jako doložit souvislost například s infarktem myokardu, s nestabilní angínou pektoris a s transplantací orgánů.

Zvýšené hladiny komplementních proteinů v krvi, jako je C3 nebo C4, souvisí s různými kardiovaskulárními poruchami, jako jsou například selhání srdce, stejně jako diabetes. Stejná závislost se předpokládá pro zvýšení TNF v případě selhání • · srdce. Počáteční studie o léčení selhání srdce inhibitory TNF (rozpustný TNF receptor, protilátky) byly hodnoceny pozitivně.

TNF se vylučuje například po stimulaci komplementním faktorem

C5a.

Bylo možno ukázat, že inhibice působení C5a zabraňuje uvolňování

TNF (XVII

International Complement Vorkshop,

P.Vard, abstrakt

č. 324 v Molecular Immunology 35 (411 6-7),

1998). Podle toho je možné léčení poruch, charakteristických zvýšenými hladinami komplementních proteinů, inhibitory popsanými v této publikaci, jako léčení poruch, charakteristických zvýšenými hladinami TNF.

Kromě toho byla účast komplementu ukázána v případě aterosklerotických potíží (Atherosclerosis 132, str. 131 až 138, 1997). Dílčí komplikace, způsobené rychlými atherosklerotickými procesy, se vyskytují například v orgánech po transplantaci. Tyto procesy jsou nejčastěji důvodem chronického selhání transplantovaných orgánů v klinické medicíně. V budoucnosti, se také uvažovalo vedle transplantací z lidských orgánů (allotransplantations) s použitím transplantátů z jiných druhů (xenotransplantů).

Proto je žádoucí léčení uvedených chorob nebo patolofyziologických stavů komplementními inhibitory, zejména léčení inhibitory o nízké molekulové hmotnosti.

FUT a deriváty FUTu jsou amidinofenolovými estery a amídinonaftolovými estery a jsou popisovány jako komplementní inhibitory (například Immunology 49(4)-·str. 685 až 691, 1983).

Sérové proteázy se dostávají do komplementního systému třemi různými cestami aktivace: cestou tradiční, alternativní a cestou MBL (Arlaud G.J. a kol-, Advances in Immunology 69, od str. 249, 1998). V příslušných cestách mají rozhodnou úlohu na začátku kaskádyInhibitory odpovídajících sérových proteáz mohou intervenovat jak kompletně inhiblčním způsobem tak modulačním způsobem (částečnou inhibicí), byl-li komplement pathofyziologicky aktivován.

Některé proteázy různých aktivačních cest jsou obzvlášt vhodné pro inhibování komplementního systému. Ze třídy sérových proteáz podobných trombinu, jsou to komplementní proteázy Clr a Cis v tradiční cestě, faktor D a faktor B v alternativní cestě a MflSP I a MftSP II v cestě MBL. Inhibice těchto proteáz pak vede k obnovení fyziologické kontroly komplementního systému ve shora uvedených poruchách nebo pathofyziologických podmínkách.

Tradiční cesta komplementního systému je obvykle aktivována protilátkami, které se vázaly na antigen. Ve fyziologických podmínkách napomáhá tato cesta komplementního systému v obraně proti cizím tělesům, která jsou rozpoznána protilátkami. Přehnaná reakce vede však k poškození tkání a těla. Těmto poškozením je možno zabránit inhibováním tradiční cesty. Podle dosavadních poznatků je aktivace komplementního systému cestou protilátek očekávána během hyperakutního odmítnutí orgánu a obzvláště v případě xenotransplantací; v případě reperfusních poranění po ischemiích (možná cestou protilátek IgM a neoepitopu: literatura: Journal of Exp. Med. 183, str. 2343 až 2348, 1996; Carroll.XVII International Complement Workshop, Rodes 1998), například v případě infarktu myokardu, jiných trombotických poruch nebo dlouhodobých vaskulárních oklusí, jak je to obvyklé například během operací; v případě anafylaktického šoku; v případě sepse; v případě SLE; v případě poruch v oblasti reumatoidní arthritidy, zánětů ledvin různého původu; vaskulitidy, všech autoimunních poruch a alergií. Obecně je třeba očekávat poranění různých orgánů způsobená aktivací komplementního systému v případě každé poruchy, na které se účastní cirkulační imunitní komplexy. Vynález se také týká • φ φ φ · φ ·· φ • · · φ φ · ·· ♦ · φ φ • φ · φ · φφφ φ φφφφ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφφ φφ φφφ prevence těchto poranění popsanými inhibitory Cl.

K aktivaci komplementního systému tradiční cestou dochází za pathofyziologických podmínek částečně za spolupůsobení protilátek. Příkladem je Alzheimerova nemoc a nespecifikovaná aktivace této cesty jinými proteázaml. jak se vyskytují například v terapii lyse po infarktu myokardu. V těchto případech dochází také k omezování poškození dosaženého popsanými inhibitory Cl.

Aktivace klasické cesty byla předvedena například detekcí aktivovaných proteinů, například Clq v napadené tkáni (například Circulation Research 83, str. 860, 1998). Pathofyzlologický podíl komplementního systému je podstatnější, použije-li se inhibitorů, které inhlbují pouze tradiční cestu v komplementním systému. Fyziologickým inhibitorem k tomu účelu je inhibitor esterázy Cl (protein je popsán v knize The Complement Systém, vydavatelé Rother, Till, Hansch; Springer od str. 353, 1998). Za pomoci tohoto inhibitoru byla účast tradiční cesty a možnost terapeutické intervence prokázána a experimentálně doložena. Podrobněji jsou dále uvedeny některé prameny:

1. Bauernschmitt R., Bohrer Η., Hagl S., Rescue therapy with Cl-esterase inhibitor concentratě after emergency coronary surgery for failed PTCA. Intensive Care Medicine 24(6), str. 635 až 638, 1998.

2. Khorram-Sefat R., Goldmann C., Radke A. Lenartz A., Mottaghy K., Afify Μ., Kupper V-, Klosterhalfen B., The therapeutlc effect of Cl-inhibitor on gut-derived bacterial translocation after thermal injury. Shock 9(2), str. 101 až 108, 1998).

3. Niederau C., Brinsa R., Niederau Μ., Luthen R., Strohmeyer G., Ferrell L.D., Effects of Cl-esterase inhibitor in three • · • · • · models of acute pancreatitis. Internátiona1 Journal of Pancreatology. 17(2), str. 189 až 196, 1995.

4. Hack E.C., Ogilvie AC., Eisele B. , Jansen P.M. , Vagstaff J. Thijis LG.,Inltial studies on the administration of Cl-esterase Inhibitor to patients with septic shock or with a vascular leak syndrome induced by interleukin-2-therapy. Progress in Clinical & Biological Research 388, str. 335 až 357, 1994.

5. Dalmasso A.P. , Platt J.L, Prevention of complement-mediated activation of xenogeneic endothelial cells in an in vitro model of xenograft hyperacute rejection by Cl-inhibitor. Transplantation 56(5= str. 1171 až 1176, (1993).

6. Nurnberger V-, Michelmann I-, Petřík K. Holthausen S., Villers R., Lauermann G. , Eisele B. , Delvos U., Burdach S., Gobel U., Activity of Cl-esterase inhibitor in patients with vascular leak syndrome after bone marrow transplantation. ftnnals of Hematology 67(1), str. 17 až 21, 1993.

7. Buerke Μ., Prufer D., Dahm Μ., Oelert Η., Meyer J., Darius H-, Blocking of classical complement pathway inhibits endothelial adhesion molecule expression and preserves ischemic myocardium from reperfusion injury. Journal of Pharmacology & Expeimental Therapeutics. 286(1), str. 429 až 438, 1998.

8. Nissen M.H., Bregenholt S., Nording J.A., Classon M.H., Clesterase inhibitor blocs T lymphocyte proliferation and cytotoxic T lymphocyte generation in vitro. International Immunology 10(2), str. 167 až 173, 1998.

9. Salvatierra A., Velasco F., Rodrigues Μ., fllvarez A. Lopez-Pujol A., Guerrero R., Cl-esterase inhibitor prevents early pulmonary dysfunction after lung transplantation in the dog. Američan Journal of Respirátory & Critical Care

Medicine. 155(3).str. 1147 až 1154 . (1997).

10. Horstlck G.. Helmami A. Gotze 0.. Hafner G.. Berg O.. Boehmer P., Becker P.. Darlus H.. Rupprecht HJ., Loos M-. Bhakdl S., Meyer J. , Kempski 0. Intracoronary application of Cl esterase Inhibitor improves cardiac function and reduces myocardial necrosis in an experimental model of ischemia and reperfusion. Circulation 95(3), str. 701 až 708, 1997).

11. Heckl-Ostreicher B. , Vosnik K. , Kirschfink M. , Protection of porcine endothelial cells from complement-mediated cytotoxicity by the human complement regfulators CD59, Cl inhibitor and soluble complement receptor type 1. Analysis in a pig-to-human in vitro model relevant to hyperacute xenograft rejecion. Transplantation 62(11), str. 1693 až 1696, 1996.

12. Niederau C., Brinsa R., Niederau M., Luthen R., Strohmeyer G. Farrell LD., Effects of Cl-esterase inhibitor in three models of acute pantreatitis. International Journal of Pancreatology 17(2), str. 189 až 196, 1995.

13. Buerke M-, Murohara T., Lefer AM. Cardioprotective effects of Cl esterase inhibitor in myocardial ischemia and reperfusion circulation. 91(2), str. 393 až 402, 1995.

14. Hack CE., Ogilvie AC., Eisele B., Jansen PM., Wagstaff J., Thijs LG.- Initial studies on the administratlon of Cl-esterase inhibitor to patients with septic shock oř with a vascular leak syndrome induced by interleukin-2 therapy. Progres in Clinical & Biological Research 388, str. 335 až 357, 1994.

15. Delasso A.P., Platt J.L.. Prevention of complement-mediated activaction of xenogenetic endothelial cells in an in vitro model of xenograft hyperacute rejection by Cl inhibitor. Transplantation 56(5), str. 1171 až 1176, 1993.

Guerrero R., Velasco F., Rodriguez M., Lopez A., Rojas R-, Alvarez M.A., Villalba R., Rubio V., Torres A., del Časti llo D. Endotoxin-induced pulmonary dysfuncion is prevented by Cl-esterase inhibitor. 91(6), str. 2754 až 2760, červen 1993.

Žádoucí jsou inhibitory, které inhibují Cis a/nebo Clr. nikoliv však faktor D. S výhodou by neměly inhibovat MftSP-I a lysové enzymy, jako je t-PA a plasmin.

Dědičná porucha, dědičný angioneurotický edem, který je způsobován nedostatkem Cl-esterázového inhibitoru, se léčí zpravidla podáváním Cl-esterázového inhibitoru. Zde popsané léčení Cl-inhibitory, za jistých okolností jako přídavná medlkace, je pravděpodobné vyžití tohoto vynálezu.

Přednost se dává zvláště látkám, které účinně inhibují Cis a Clr.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující farmakologické příklady.

Příklad A

Barevný test substrátu k inhibici Clr

Reakční činidla: Clr z lidské plasmy, aktivovaný, dvouřetězcové formy (čistota: přibližně 95% podle gelu SDS). Aktivita cizích proteáz nezjistitelná. Substrát: Cbz-Gly-Arg-S-Bzl, produkt číslo VBAS012, (obchodní produkt společnosti PolyPeptide,

D-38304 Volfenbilttel, Německo). Barevné reagční činidlo: DTNB (5,5d i n i t.robi s-2-n i trobenzoová kyselina) (č. 43760, Fluka,

CH-9470 Buchs, Švýcarsko). Pufr=150 mM Tris/HCl pH«=7,50.

Barevný test substrátu k inhibici Clr

Postup testu: Barevný test substrátu ke zjištění aktivity Cis se provádí na 96-důlkových mikrotitračních destičkách.

μΐ roztoku inhibitoru ve 20¾ DMSO (DMSO zředěný 15 milimolarní Tris/HCl pH = 7,50) se přidá do 140 μΐ testového pufru, který obsahuje Cis v konečné koncentraci 0,013 U/ml a DTNB s konečnou koncentrací 0,27 mM/Ι. Inkubace se provádí 10 minut při teplotě 20 až 25 C.

Test se zahájí přidáním 50 μΐ 1,5 mi 1imolárního roztoku substrátu ve 30¾ DMSO (konečná koncentrace 0,375 mmol/l). Po třio cetiminutové inkubační době při teplotě 20 až 25 C se měří absorbance každého dfilku při 405 nm ve dvoupaprskovém deskovém fotometru proti slepé zkoušce (bez enzymu).

Kriteria měření: IC5O^: požadovaná koncentrace inhibitoru ke snížení amidolytické aktivity Clr na 50 fc.

Statistické vyhodnocemí: Závislost absorbance na koncentraci inhibitoru slouží jako základ pro výpočet.

Příklad B

Materiál a způsob: Barevný test substrátu pro inhibici Cis

Reakční činidla: Cis z lidské plasmy, aktivovaný, dvouřetězcové formy (čistota-’ přibližně 95¾ podle gelu SDS). Aktivita cizích proteáz nezjistitelná. Substrát:

Cbz-Gly-Arg-S-Bzl, produkt číslo VBAS012, (obchodní produkt společnosti PolyPeptide, D-38304 Volfenbiittel, Německo). Barevné reagční činidlo: DTNB (5,5 dinitrobis-2-nitrobenzoová kyselina) (číslo 43760, Fluka, CH-9470 Buchs, Švýcarsko).

Pufr=150 mM Tris/HCl pH=7,50.

Postup testu: Barevný test substrátu ke zjištění aktivity Cis se provádí na 96-důlkových mikrotítračních destičkách.

pl roztoku inhibitoru ve 20% DMSO (DMSO zředěný 15 milimolarní Tris/HCl pH = 7,50) se přidá do 140 jul testového pufru, který obsahuje Cis v konečné koncentraci 0,013 U/ml a DTNB s konečnou koncentrací 0,27 mM/Ι. Inkubace se provádí 10 minut při teplotě 20 až 25 C..

Test se zahájí přidáním 50 μΐ 1,5 mi 1ímolárního roztoku substrátu ve 30% DMSO (konečná koncentrace 0,375 mmol/1). Po třicet im i nutové inkubační době při teplotě 20 až 25 C se měří absorbance každého důlku při 406 nm ve dvoupaprskovém mikrotitrovém deskovém fotometru proti slepé zkoušce (bez enzymu).

Kriteria měření: ICso^: požadovaná koncentrace inhibitoru ke snížení amidolytické aktivity Cis na 50 %.

Statistické vyhodnocení: Závislost absorbance na koncentraci inhibitoru slouží jako základ pro výpočet.

Příklad C

Detekce inhibice komplementu v tradiční cestě hemolytickým testem

Měření možného komplementu inhibitorů se provádí na základě diagnostických testů, pomocí testu k měření tradiční cesty (Complement., A practical Approach: Oxford University Press, od str. 20, 1997). Jako zdroje komplementu se použije lidského séra. Test stejného typu se však provede pomocí různých sér ostatních druhů obdobným způsobem. Jako indikátorového systému se použije ovčích erythrocytů. Lyse těchto buněk a hemoglobinu, závislá na protilátkách, která se postupně objevuje jsou mírou aktivity komplementu.

Reakční činidla, biochemlkálie=

verona1	Měrek	# 2760500
NA Verona1	Měrek	# 500538
chlorid sodný	Měrek	# 1,06404
chlorid hořečnatý x 6Hz0	Baker	# 0162
chlorid vápenatý x 6H2O	Riedel de Haen	# 31307
želatina	Měrek	# 1,04078.0500
EDTA	Roth	# 8043.2
Alseverflv roztok	Gibco	# 15190-044
pen i c i 11 i n	Grtinenthal	# P1507 10 Mega
amboceptor	Behring	# ORLC

Zásobní roztoky:

VBS zásobní roztok:

2,875 g/1 Verona1 1,875 g/1 Na

Ca/Mg zásobní roztok:

EDTA zásobní roztok:

Verolal: 42,5 g/1 NaCl

0,15 M Ca^+t, 1 M Mg⁺⁺

0,1 M pH 7,5

Pufry:

GVBS pufr=	zředěný VBS zásobní roztok 1=5 s Fin Aqua; rozpuštěná 1 g/1 želatina s malým množstvím pufru za zvýšené teploty
GVBS⁺⁺ pufr:	zředěný zásobní roztok Ca/Mg 1:1000 v pufru GVBS

GVBS/EDTA pufr:

zředěný EDTA zásobní roztok 1=10 v pufru GVBS

Biogenické složky:

- Ovčí erythrocyty (SRBC): ovčí krev se smísí 1+1 (objemově) s Alseverovým roztokem a přefiltruje se přes skleněnou vlnu a 1/10 objemu zásobního roztoku EDTA + 1 špetka pěnici 11 inu. Lidské sérum: po odstranění koagulováných frakcí odstředěním o při teplotě 4 C se uloží podíly supernatant při teplote -70 • ·φ * • · · · • · · • ··«· •4» ·«····

C. Všechna měření se provedou v jedné šarži- Zjistí se odchylky v porovnání se sérem jiných testovaných subjektů.

Postup:

1. Senzitizace erythrocytfl

- SRBC se promyjí třikrát pufrem GVBS. Počet buněk se nastaví na 5.00E+08 buněk/ml v pufru GVBS/EDTA. Přidá se amboceptor ve zředění 1=600 a SRBC se senzitizuje protilátkami třiceti- o

minutovou inkubací při teplotě 37 C za míchání. Buňky se _ o promyjí třikrát pufrem GVBS při teplotě 4 C, převedou se do pufru GVBS'^r+ a nastaví se na počet buněk 5x10® .

2. Pokus lyse:

- Inhibitory se předběžně inkubují v různých koncentracích s lidským sérem nebo se séry jiných druhů ve vhodném zředění (například 1=80 pro lidské sérum; vhodným je takové zředění, při kterém se dosáhne přibližně 80% lyse sérem) v GVBS⁺⁺ 10 o

minut při teplotě 37 C v objemu 100 pl. Pak se přidá 50 pl sensitizovaného SRBC v GVBS⁺⁺. Po 1-hodinové inkubaci při teplotě 37 C za míchání se SRBC oddělí odstředěním (5 minut při otáčkách 2500/min, při teplotě 4 C). 130 pm supernatantu prostého buněk se vnese na 96-důlkovou destičku. Vyhodnocení se provede měřením při 540 nm oproti pufru GVBS⁺⁺.

K vyhodnocení se použije absorbence při 540 nm.

(1): pozadí: buňky bez séra (3): 100% lyse, buňky se sérem (X): naměřené hodnoty s testovanou látkou

Výpočet: (X) - (1) x 100 % lyse = (3) (1)

4 0	• 0	• 4	00
9 ·	• «	90	00	« · 0
•	0 0	0	0	0 0
•	• 00 0	0	0	• 0 ·
9	0	0	0	9 0
0090	00	• 00	000	· >

Příklad D

Testování inhibitorů na inhibicí proteázového faktoru D

V alternativní cestě komplementního systému má faktor D ústřední úhohu. V důsledku nízké plasmové koncentrace faktoru D tvoří enzymatický krok zahrnující štěpení faktoru B faktorem D určení rychlosti alternativní cesty aktivace komplementu. Vzhledem k omezující úloze, kterou má tento enzym v alternativní cestě, je faktor D cílem pro inhibici komplementního systému.

Obchodně dostupný substrát Z-Lys-SBzlxHCl se přemění en zymovým faktorem D. (Kam C.L. a kol., J. Biol. Chem. 262, str. 3444 až 3451, 1987). Detekce rozštěpeného substrátu se provádí reakcí s Ellmannovým činidlem. Detekce provádí spektrofotometríčky. Reakce se

To umožňuje měření kinetiky enzymu.

Materiál

Chemikálie:

faktor D Calbiochem

Ellmannovo činidlo Sigma

Z-Lys-SBzlxHCl (=substrát) Bachem zjištěného produktu se může sledovat on line.

341273

D 8130

M 1300 mg/ml (MeOH) chlorid sodný

Riedel-De-Háen 13423

Triton-X-100 flldrich

23,472-9

Tr i s(hydroxymethy1)aminomethan

Měrek dimethy1formámid (DMF)

Puf r mM

150 mM

0,01¾ pH 7,6

Tris

NaCl

Triton-X-100

Zásobní roztoky:

substrát	20 MM (8,46 mg/ml - 16,92 μΐ (50 mg/ml + 83.1 μΐ H2O
Ellmannovo činidlo	10 mM (3,963 mg/ml) v DMF
faktor D	0,1 mg/ml
vzorky (1nh i b i tory)	10-2 _{M v} DMSO

Postup:

šarže:

slepá zkouška:	140 μΐ pufru + 4,5 μΐ substrátu (0,6 mM) + 4,5 μΐ Ellmannova činidla (0,3 mM)
kladná kontrola:	140 μΐ pufru + 4,5 μΐ substrátu (0,6 mM) + 4,5 μΐ Ellmannova činidla (0,3 mM) + 5 μΐ faktoru D
měření vzorku:	140 μΐ pufru + 4,5 μΐ substrátu (0,6 mM) + 4,5 μΐ Ellmannova činidla (0.3 mM) + 1,5 μΐ vzorků (10~⁴ M) 5 μΐ faktoru D

Šarže se pipetou přenesou na mikrotoitrační destičky. Po smísení pufru, substrátu a Ellmannova činidla (případně inhibitorů), se započne enzymová reakce přidáním v každém případě 5 pl faktoru D. Inkubace při teplotě místnosti trvá 60 minut.

Měření:

Měří se při 405 nm 1 hodinu ve 3-minutových intevalech.

Vyhodnocení =

Výsledek se vynese do grafu. Změna absorbence za minutu (údaje delta OD za minutu; sklon) slouží k porovnání inhibitorů, takže je z toho možno stanovit hodnoty Ki inhibitorů. V tomto testu probíhá také test serlnového proteázového inhibitoru FUT-175; (Futhan obchodní produkt společnosti Torii, Japonsko, jako účinného inhibitoru).

• · · ·

Příklad E

Detekce inhibice komplementu v alternativní cestě hemolytickým testem (Complement, A practlcal Approach; Oxford University Press, od str. 20, 1997). Test se provádí podobně jako klinický test. Test může být modifikován přídavnou aktivací pomocí například Zymosan nebo Cobra Venom Factorem.

Materiál:

EGTA (ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraoctová kyselina) chlorid hořečnatý x 6 HaO chlorid sodný

D-glukóza

Verona1

Na Verona1

VBS zásobní roztok (5x)

Boehringer Mannheim 1093053 MERCK 5833.0250

MERCK 1,06404.1000

Cerestar

MERCK 2760500

MERCK 500538 želatin Veronalovy pufr PD Dr.KirschfInk;

želatina

Tr i s (. hy dromethy 1) am i nome than chlorid vápenatý universita Heidelberg

Inst. for Immunology

MERCK 1,04078.0500

MERCK 1,08382.0100

MERCK Art.2382

Lidské sérum se se buď odebere od různých dodavatelů (například Sigma), nebo se získá od testovaných jedinců v BASF Siid casualty department.

Získá se krev morčat a zředí se 2=8 v citrátovém roztoku. Použije se několik šarží bez zřejmých rozdílů.

Zásobní roztoky;

VBS zásobní roztoky: 2,875 g/1 Verona1 1,875 g/1 NaVeronal:

42,5 g/1 NaCl

GVBS: zředěný VBS zásobní roztok 1=5 s vodou (Fin Aqua) + 0,1 % želatiny se zahřeje až do rozpuštění, pak se ochladí

100 mM EGTft:	pomalu se 38,04 mg EGTA v 500 ml Fin Aqua upraví na pH 7,5 10M NaOH až do rozpuštění a doplní se na 1 1
Mg-EGTA:	5 ml nebo 100 mM EGTA 3,5 ml nebo 100 mM MgC12 10,4 ml GVBS 31,1 ml 5¾ glukózového roztoku
Solanka:	0,9% NaCl ve vodě (Finn Aqua)
GTB:	0,15 mM CaCl₂ 141 mM NaCl 0,5 mM MgCl₂ + 6 H2O 10 mM Trls 0,1 % želatiny PH 7,2 až 7,3

Postup1.Příprava buněk:

Erythrocyty z krve morčat se promyjí několikrát odstředěním (5 minut) počet otáček 1000/min) s GTB až do vyčeření supernatantu- Počet buněk se upraví na 2 x 10⁹ buněk/ml

2. Postup:

Jednotlivé šarže se inkubují 30 minut při teplotě 37 C za míchání. Inkubace se pak ukončí 480 jul ledově studeného roztoku fyziologické solanky a buňky se oddělí odstřeďováním 5 minut při otáčkách 5000/mln. Odměří se 200 yl supernatantu při 405 nm přemístění na mikrotitrační destičku a vyhodnotí se ve fotometru míkrotitrační destičky.

• · · ·

Pipetační schéma (množství v μΐ)

	Pozadí (-sérum)	100¾ lyse	100¾ lyse + faktor D	Pozad í + faktor D (-sérum)	Max. lyse (voda)
buňky	20	20	20	20	20
sérum 1 = 4		20	20
Mg-EGTA	480	480	480	480
faktor D			0,5 pg	0,5 jug
solanka
(k zastavení?	480	480	480	480
voda					980

Vyhodnocení:

K vyhodnocení se použije hodnot OD (1): pozadí: buňky bez séra (3): 100¾ lyse + faktor D; buňky se sérem (X)= naměřené hodnoty s testovanou látkou

Výpočet: (X) - (1) x 100 % lyse = (3) - (1)

Vynález se týká peptidfl a peptidomimetických látek, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorfl komplementu. Jsou to hlavně látky mající jako koncovou amidinovou nebo guanidinovou skupinu.

Vynález se týká také použití známých látek, obsahujících amidinovou skupinu, k přípravě inhibitorfl komplementu, zvláště inhibitorů Cis a Clr.

Vynález se týká také použití známých a nových látek majících guanidinovou koncovou skupinu pro přípravu inhibitorfl

komplementu, zvláště inhibitorů Cis a Clr.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití chemicky stálých sloučenin obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L (I) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s □ až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R^A3znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^A2 a R^A3 spolu popřípadě vytvářejí kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo A znamená skupinu R^A,40C02 , kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A^0C0NR^A2, N02, R^A^C0NR^A2, R^A10, R^A2R^A3N, R^A1S, HO-SO2, R^A2R^A3N-S02, atom chloru, fenoxyskupinu, atom bromu, atom fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P. R^A1-N(0H)-C0, R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými subtituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -CCH2>ib~L^b-(CH2)mBkde znamená

1^B O, 1, 2, nebo 3,

0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze

souboru zahrnujícího skupinu methylovou» trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC- kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde znamená n^B 0, 1 nebo 2, _pb 0, 1 nebo 2, q^B 1,2 nebo 3,

R^B1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B50C0, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, flurou nebo trif1uormethy1ovou skupinu, rB1 _a rB2 _raohou být také spolu svázány,

T^B skupinu CH₂. atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

I

Y^B skupinu =CH~, =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-C1, í

Z^B skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-C1, í

U^B skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-0-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

I

V^B skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-O-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod ί1u, dále také skupinu -(CH2>ib-L^b-M^b-L^b-(CH2)mB~ kde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobě nezávisle stejnou nebo různou shora charakterizovanou skupinu

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2. CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH=CH nebo C=C, dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamanty1-CH2-. -2-adamanty1-CH2-. skupinu vzorce

A-B dále také skupinu

jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02 jednoduchou vazbu nebo skupinu

--N--(CH₂)_1E (CH₂)_kE pEl

kde znamená k^E O, 1 nebo 2,

1^E O, 1 nebo 2, m^E 0,1,2 nebo 3, n^E 0,1 nebo 2,

P^E 0, 1 nebo 2,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, zvláště fenylovou nebo naftylovou, skupinu heteroarylovou, zvláště pyridylovou, thienylovou, imidazolylovou nebo indolylovou, nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substitueňty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E40C0-CH2-. kde znamená R^E4atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alky1ary1ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až ž atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, zvláště fenylovou nebo naftylovou, skupinu heteroarylovou, zvláště pyridylovou, furylovou thienylovou, imldazolylovou nebo indolylovou, dále znamená skupinu tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, nebo skupinu cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substitueňty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou sku26 plnu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E2 znamená skupinu

CH(CH₃)0H nebo CH(CF₃)₂

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, zvláště fenylovou nebo naftylovou, skupinu heteroarylovou, zvláště pyrldylovou, thienylovou, imidazolylovou nebo indolylovou, nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E1 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH₂)o-4, CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH=CH-CH₂, a skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě spolu vázány vazbou a skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou ,

R^E2 dále znamená COR^ES, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl aryl ovou skupinu s 0 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu, dále znamená R^E2 skupinu CONR^R^, kde znamená R^E6 a R^E7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylarylovou se 0 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

pokde znamená 1® 2, 3, 4 nebo 5, skupina CH₂ kruhu je atomem kyslíku, síry, skupinou NH, skuaž 3 atomy uhlíku, skupinou CHOH, pod í1u, případě nahrazena pinou N-alkylovou

CHOalkylovou s až atomy uhlíku alkylovem

C(alkylovou>2 s až atomy uhlíku

CH(alkylovou) s CHF, CHCI nebo CF₂, až atomy uhlíku alkylovém alkylovem podílu» skupinu _RG2

nebo (CH₂)_pg /\

CH -CH

kde znamená

m^G	0, 1	nebo 2,
n^G	0, 1	nebo 2,
p^G	0, 1,	2, 3 nebo 4

rGI	atom nebo	vodíku, skupinu	skupinu alkýlovou s arylovou,	1 až	6	atomy	uhlíku
rG2	atom nebo	vodíku» skupinu	skupinu alkýlovou s arylovou,	1 až	6	atomy	uhlíku

rGI _a RG2 také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skupinu -CH=CH-CH=CH znamená dále skupinu rG4

kde znamená q^G 0,1 nebo 2, r^G □, 1 nebo 2,

R®³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu arylovou,

R*⁵⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu arylovou, zvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu,

K znamená skupinu NH-(CH2)nK-Q^Kkde znamená n^K 0, 1, 2 nebo 3,

Q^K skupinu alkylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž až dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, skupinu vzorce

Z^K--χκ

(CH₂)_pk_x _WK — (CHzJnK⁷

(CH₂)qK_x _WK-(CH₂)nK^Z kde znamená

R^K1atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu,

R^K2atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu.

	atom kyslíku, atomy uhlíku,	síry, skupinu	NH	nebo	alkylovou s 1 až 6
Y^K	skupinu =CH- i nebo =C-C1,	í , =C-alkylovou	s	1	až	6	atomy	uhlíku, =N-
Z^K	skupinu =CH- 1 nebo =C-C1,	1 , =C-alkylovou	s	1	až	6	atomy	uhlíku, =N-
	skupinu =CH-	1 , =C,-al kyl ovou	s	1	až	6	atomy	uhlíku, =N-

· 9 · • 4 · • · • · • 4 nebo =C-0-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovem pod ί1u.

I

V^K skupinu =CH-. =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =N30

nebo =C-0-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod ί1u,

V^K skupinu

CH nebo přičemž ve druhém případě neznamená L guanidinoskupinu, n^K O, 1 nebo 2, pK O, 1 nebo 2, q^K 1 nebo 2, skupinu vzorce

NH or

NH--rLI

--NH

NH

NHR^L1 kde znamená

R^L1 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-(CH2>o-3-fenylovou, 00-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alky1arylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jejich tautomerfl, farmakologicky použitelných solí nebo progrog pro přípravu drog k léčení nebo profylaxi poruch, u kterých se dostaví úleva nebo vyléčení částečnou nebo úplnou inhibicí Cis nebo Clr.

Výraz alkylová skupina s 1 až x atomy uhlíku zahrnuje všechny alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem až do počtu x atomfi uhlíku.

Výraz cykloalkýlová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku zahrnuje karbocyklické nasycené skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku.

Výraz arylová skupina zahrnuje karbocyklické aromatické skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, zvláště skupinu fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou.

Výraz heteroarylová skupina zahrnuje aromatické pětičlenné nebo šestičlenné skupiny mající alespoň jeden heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, zvláště skupinu pyridylovou, thienylovou, fůrylovou thiazolylovou nebo imidazolylovou, přičemž dva aromatické kruhy jsou popřípadě konjugovány, jako například v případě skupiny indolové, N-alkylindolové s 1 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu, benzothiofenové, benzothiazolové, benzimidazolové, chinolinové nebo isochino1 lnové skupiny.

Výraz alkylarylová skupina s x až y atomy uhlíku v alkylovém podílu zahrnuje karbocyklické aromatické skupiny, které jsou vázány na skelet prostřednictvím alkylové skupiny s x, x+1, ... y-1 nebo y atomy uhlíku.

Vynález se dále týká sloučenin, které obsahují strukturní prvek

Φ· kde G, K, a L mají shora uvedený význam. S výhodou G-K-L má shora uvedený význam pro níže uvedené nové sloučeniny. Tento strukturální fragment je hodnotnou složkou inhibitorů a zvláště Cis-inhibitorů a/nebo Cir- -inhibitorů.

Vynález se dále týká meziproduktů obecného vzorce

kde A, B, D, E, G a K mají význam pro následující nové sloučeniny obecného vzorce I.

Tyto nové meziprodukty se používají pro přípravu sloučenin obecvného vzorce I a jsou hodnotnými stavebními bloky pro přípravu serinproteázových inhibitorů.

Sloučeniny obecného vzorce mohou být ve volné formě nebo ve formě svých solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Jako příklady takových kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, fumarová, jantarová, hydroxyjantarová, sírová, glutarová, asparagová, pyrohroznová, benzoová, glykuronová, šťavelová, askorbová a acetylglycin.

Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou konkurenčními inhibitory komplementního systému, zvláště Cis a dále Cir·Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat různou cestou, například orálně, parenterálně Csubkutanně, intrave•φ • · e

·· ·· · « ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • 9 · · ·«· *· ··· ··«· nožně, intramuskulárně, intraperitoneálně nebo rektálně) o sobě známými způsoby. Mohou se také podávat ve formě par nebo sprejů nosně hrtanovou cestou.

Podávaná dávka závisí na věku, stavu a hmotnosti ošetřovaného jedince a na cestě podání. Denní dávka na osobu účinné látky je zpravidla přibližně 10 až 2000 mg v případě orálního podání a přibližně 1 až 200 mg v případě parenterálního podání. Tato dávka se může podávat ve formě dvou až čtyř jednotlivých dávek jednou denně ve formě s prodlouženým uvoňováním.

Sloučeniny mohou být ve formě pevných nebo kapalných farmaceutických prostředků, jako jsou tablety, filmem povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, povlečené tablety, čípky, roztoky, msti, krémy nebo spreje. Tyto farmaceutické prostředky se připravují o sobě známými způsoby. Účinná látka se může zpracovávat s běžnými farmaceutickými excipienty, jako jsou pojidla, plnidla, konzervační přísady, rozptylovací činidla pro tablety, regulátory tečení, změkčovadla, smáčedla, dispergovadla, emulgátory, rozpouštědla, difuzní povlaky, antioxidanty, a/nebo hnací čindila (H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané aplikační formy obsahují účinnou látku ve hmotnostním množství 0,1 až 99

Prodrogami se míní sloučeniny, které se převádějí in vivo (například v prvním metabolizačním kroku) na farmaceuticky aktivní sloučeninu obecného vzorce I.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce A-B-D-E-G-K-L a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uve34

děném obecném vzorci znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R^A3znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A-40C0NR^A2 , kde znamená R^A4skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4CONR^A2, R^A10, R^A2R^A3N, HO-SO2, fenoxyskupinu, R^A2R^A3NS02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, NO2, R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu

R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2)ib-L^b-(CH2>mB^- kde znamená

1^B 0. 1, 2, nebo 3, m^B 0, 1 nebo 2,

L^b skupinu

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0, 1 nebo 2, p^B 0,1 nebo 2, • · · · q^B 1,2 nebo 3,

R^B1 alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s □ až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nítroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podídílu nebo alky1heteroaryl s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

T^B skupinu CH₂, atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-al37

kýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^B1’ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroaryl s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylcykloalkylovou s O až 3 v alkylovém podílu a se 3 až 8 v cykloalkýlovém podílu,

X^B	atom kyslíku, síry, pinu s 1 až 6 atomy	skupinu NH nebo N-alkylovou skuuhlíku,
Y^B	skupinu =CH-	, =N~,	í nebo =C-C1,
Z^B	skupinu =CH-	, =N-,	1 nebo =C-C1,
U^B	skupinu =CH-	nebo =N	>
V^B	skupinu =CH-	nebo =N	>

B dále také skupinu -CCH2)ib^-L^b-M^b-L^b-(CH2)mB^_ kde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobe nezávisle stejnou nebo rfiznou shora charakterizovanou skupinu

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH2. CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2 . CO, SO2 , CH=CH nebo CsC, dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamanty1-CH2-, -2-adamantyI-CH2-, skupinu vzorce

_RB7 kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu

O

- C - , r^B O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ft-B dále také skupinu

O

i • ·

D jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu S02 nebo NR^D1S02

jednoduchou vazbu nebo skupinu rE2

I (CH₂)_mE

--N--(CH₂)ie

I (CH₂)_kE

I

REl

(CH₂)_nE rE3 (CH₂)pE

kde znamená k^E 0, 1 nebo2,

1^E O, 1 nebo2, m^E O, 1, 2 nebo 3, n^E O, 1 nebo2,

P^E 0, 1 nebo2,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, zvláště fenylovou nebo naftylovou, skupinu pyri dylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru.

chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu RE^OCO-CHz-, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovem podílu,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou thienylovou, Imldazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyrany1Ονου, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CH(CH3)0H nebo CHCCF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s í až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH₂)o-4, CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH=CH-CH₂, a skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě spolu vázány vazbou a skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená C0R^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0-alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R, dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2, 3. 4 nebo 5. skupina CH₂ kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, CF₂ , CHF nebo CHCalkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu rG2

nebo (CH₂)_pG /\ CH -CH

kde	znamená
m^G	0, 1 nebo 2,
n^G	0, 1 nebo 2,
P^G	1 nebo 3,

R®¹ a R⁰² atom vodíku, pGi _a rG2 také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skup!

nu -CH=CH-ΕΗ=ΌΗ znamená dále skupinu

_RG4

kde znamená q^G 0,1 nebo 2, r^G O, 1 nebo 2,

R*³³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

R^G4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

K znamená skupinu NH-CCIfe ínK-Q⁸ kde znamená n^K 1 nebo 2,

Q^K skupinu vzorce

X^K atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou s 1 až atomy uhlíku,

Y^K skupinu =CH-, =C-alkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku, <=Nnebo =C-C1,

- 43 Ζ^κ skupinu í

=CH-, =C-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku,

-jiného =C-C1,

L skupinu vzorce

nebo

--NH

NH

NHR^l1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-CCH2>o-3-fenylovou, CO-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce

A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerfl, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uvedeném obecném vzorci znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu, R^A40C0NR^A2, R^A4C0NR^A2, kde znamená R^A4skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2, R^A2R^A3N—SO2» atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-. nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NCONR^A3, přičemž je arylový podíl vé všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2)ib-L^b-CCH2)mB~ kde znamená

1^B 0, 1, 2, nebo 3, m^B 0,1. 2, nebo 3,

L^b skupinu

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethy1o-

vou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0,1 nebo 2, pB O, 1 nebo 2, q^B 1,2 nebo 3»

RBi alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkýlovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

RB2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

RBi a R^B2 také spolu dohromady vazbu,

R^B2'atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylcykloalkýlovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu

B dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamantyl-CH2-, -2-adamanty1-CH2-, skupinu vzorce

B dále také skupinu

- (CH₂ > 1B -L^B1 -M^B -L^B2 - C CH2 )mB kde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^B1 a L^B2 na sobě nezávisle skupinu vzorce

přičemž na každý kruhový systém je popřípadě nakondenzována fenylová skupina, a kde znamená

n^B	0, 1	nebo 2,
P^B	0, 1	nebo 2,
qB	1, 2	nebo 3,
RB1	atom	vodíku (pouze pro L^B2), alkylovou skupinu s 1

až 6 atomy uhlíku (pouze pro L^B2 ), alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu nebo alkylcykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alky 1ovém pod í1u,

R^B2* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylcykloalkylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém pod í1u,

RB3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^B6 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trif1uormethy1ovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

T^B skupinu CHa, atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo

N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu

NH, nebo N-alkylovou až 6 atomy uhlíku

Y^B skupinu =CH-,

I =C-alkylovou az atomy uhlíku.

nebo =C-C1

Z^B skupinu =CH-, i

=C-alkýlovou az atomy uhlíku =Nnebo =C-C1,

U^B skupinu =CH-,

C-alkýlovou až atomy uhlíku =NI nebo =C-O-alkýlovou s 1 až 3 atomy uzhlíku v alkylovém pod ί1u, í

V^B skupinu =CH-, =C-alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-O-alkýlovou s 1 až 3 atomy uzhlíku v alkylovém pod ί1u,

R^B1 a R^B2 tvoří také popřípadě spolu dohromady vazbu

- 49 M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH2.

CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2 . CO, SQ2, CH=CH nebo C=C,

B dále také skupinu

kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu 0 r^B O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B dále také skupinu

jednoduchou vazbu nebo znamená R^D1 atom vodíku, skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02.

B-D skupinu vzorce

• 9 jednoduchou vazbu nebo skupinu

--N--(CH₂)iE

I (CH₂)_kE rEI rE2

rE3 kde znamená k^E 0, 1 nebo2,

1^E O, 1 nebo2, m^E O, 1, 2 nebo 3, n^E 0,1 nebo2,

P^E 0, 1 nebo2,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo rflzné substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E40C0-CH2-, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

• 4	4«	4	*	44	4
• 4	• 4	··	»4	4 4	4 4
*	• 4	•	4	4 ·	•
•	• · 4 ·	•	•	4 4 4	4
•	•	•	*	• 4	4
4444	• 4	»44	• 44	·♦	4 4 4

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CH(CH3>0H nebo CH(CF3>2.

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH₂)o-4. CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH=CH-CH₂, skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená C0R^E5, kde znamená R^E5 hydroxy1ovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0-alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His, D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

»·	4·	a · ··
• ·	• ·	M	44	4 4 4
•	4 ·	4	4	4 4
4 *	··· <	4	4	4 4 4
•	•	4	4	4 4
4444	4 a	*44	4 44	44 4

G skupinu

kde znamená 1^G 2, 3, 4 nebo 5, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, CHF nebo CH(alkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu rG2

nebo (CH₂)pG /\

CH -CH

kde znamená

m^G	0, 1 nebo 2,
n^G	0, 1 nebo 2,
pG	1 nebo 3,
rgi	a R⁶² atom vodíku,

R⁶¹ a R*⁵² také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skupinu -CH=CH-CH=CH

G znamená dále skupinu _RG4 r^g3 I \ (CH₂)_rG (CH₂)_qG |

kde	znamená
qG	0, 1 nebo 2,
_rG	0, 1 nebo 2,
RG3	atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 6 atomy uhlíku
	cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

R°⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

K znamená skupinu NH-CCH2)nK-Q^K kde znamená n^K nebo 2,

Q^K skupinu vzorce

i yK Z^K

X^K atom kyslíku, síry, skupinu

NH nebo N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku _YK

C-alkyl s 1 až atomy uhlíku, =N-.

nebo »C-C1,

Z^K skupinu =CHI =C-alkyl s 1 az atomy uhlíku

N-, nebo =C-C1,

L skupinu vzorce

ΛΝ_Η ^el>o __HH _/^NH ,

NH--_RL1 \

NHRL1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-CCIfe >o-3-fenylovou, C0alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alkylarylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerfl, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory- V uvedených sloučeninách znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-SO2 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NCO, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

alky1arylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu» nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4CONR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2.

R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-NCOH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -<CH2>ib-L^b-(CH2)mB~ kde znamená

1^B 0, 1, 2, nebo 3, m^B 0,1, 2,3,4 nebo 5,

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená

R^B3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^B6 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

T^B skupinu CH₂. atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

I

Y^B skupinu =CH-, =N-, =C-C1,

Z^B skupinu =CH-, =N~, =C-C1,

U^B skupinu =CH- nebo =N~,

V^B skupinu =CH- nebo =N-,

B dále také skupinu

kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4 a

R^B7 alkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamantyl-CH2-, -2-adamantyl-CH2-, skupinu vzorce

dále také skupinu

kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu

O r^B O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

D jednoduchou vazbu nebo skupinu NR^D1-CO, kde znamená R^D1atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylo vém podílu, dále D znamená skupinu NR^D1S02,

E jednoduchou vazbu nebo skupinu _RE2

I (CH₂)„_e

--N--(C (CH₂)_kE _RE1

(CH₂)_nE I rE3

kde	znamená
k^E	0, 1 nebo 2,
1^E	0, 1 nebo 2,

m^E 0,1,2 nebo 3

n^E	0, 1	nebo 2,
pE	0, 1	nebo 2,
_rei	atom	vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
	cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku,arylovou skupi-

nu, zvláště skupinu skupinu fenylovou, naftylovou, dále znamená skupinu pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E4OCO-CH2-, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CH(CH3>0H nebo CH(CF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

RE2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH2)o-4, CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH=CH-CH₂, skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená C0R^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alky1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0-alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2, 3, 4 nebo 5, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, CF², CHF nebo CH(alkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu

(CH₂) G /\ nebo

CH -CH

kde	znamená
m^G	0, 1 nebo 2,
n^G	0, 1 nebo 2,
pG	1 nebo 3,
RG1	a RG² atom vodíku.
rgi	a RG² také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skupi-
	nu -CH=CH-CH«CH

G znamená dále skupinu _RG4

kde znamená

_qG	0,	1	nebo	2,
r^G	0,	1	nebo	2,

R^6-4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou» znamená skupinu NH-CCH2)nK-Q^Kkde znamená η^κ 1 nebo 2,

Q^K skupinu vzorce

X^K

atom kyslíku, síry, skupinu

NH nebo

N-alkýlovou s 1 až atomy uhlíku.

_YK skupinu =CHI =C-alkyl s až atomy uhlíku.

nebo =C-C1,

Z^K —C-alkyl s az atomy uhlíku.

=N-, nebo =C-C1,

L skupinu vzorce

nebo

--NH //^NH 'NHR^L1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxy1ovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-<CH2>o-3-fenylovou, C0alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-SCfe s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s í až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4C0NR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2,

R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -CCH2)ib-L^b-(CH2)mB~ kde znamená • ·

1® O, 1. 2, nebo 3, m^B 0, 1 nebo 2,

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R⁸00C-, kde znamená R® atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0, 1 nebo 2,

P^B O, 1 nebo 2,

R^B1 alky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku ·

• * • «

0 0 • 0 • 0 • 00 0

000 v cyk1oa1ky1ovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

RB3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^B6 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a1ky1heteroary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém pod í1u,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Y^B skupinu =CH- nebo =N-,

• 9 «1 · •	9 9 9 ·	9 • 9 9	9 99 9	99 9 9 • 9	» 99 9
	9«· 9	9	9	• · 9	9
• *99»	• 99	9 9*9	9 999	9 9 »4	• 99«

Z^B	skupinu =CH-	nebo =N-
U^B	skupinu =CH-	nebo =N-
_VB	skupinu =CH-	nebo =N-

B dále také skupinu

-CCHz >1B-L^B-M^B-L^B-(CH₂ >mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobě nezávisle shora uvedené skupiny,

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-0, 0-CH₂, CH₂-S, S-CH₂, CO, S0₂, CH=CH nebo CsC,

B dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamanty1-CH₂-, -2-adamanty1-CH₂-, skupinu vzorce

B dále také skupinu

kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

B dále také skupinu ·· o

• φ φφφφ φ φ

_RB9 kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu r^B 0, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

D jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovem podílu, dále D znamená skupinu S0₂ nebo NR^D1S02, jednoduchou vazbu nebo skupinu

--N—— (CH₂)_1E (CH₂)_kE

R^e1

·· • · · ·

kde znamená k^E O nebo 1,

1^E 0 nebo 1» m^E 0 nebo 1, n^E 0 nebo 1,

P^E O nebo 1,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou zvláště skupinu fenylovou nebo naftylovou, skupinu pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkyovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E4OCO-CH2-, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranýlovou, tetrahydrothiopyranýlovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CH(CH3)0H nebo CH(CF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fe nylovou,

RE2 _a rbi popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu CCH2 >o—4. CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH=CH-CH₂.

skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená COR^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo □-alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2, 3, 4 nebo 5, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou CF2» CHF nebo CH(alkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu

kde znamená

-..

m^G	0, 1	nebo 2,
n^G	0, 1	nebo 2,
RCl	a R⁶²	vždy atom vodíku

G	znamená dále skupinu	_RG4 I
	_RG3^	1 (CH₂)_rG

		0

kde znamená r^G 0 nebo 1,

R°³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

R*³⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

K znamená skupinu NH-(CH₂>nK-Q^K kde znamená

n*	1 nebo	2,
Q^K	skupinu	vzorce
		Z^K-	— X^K	X^K
		Λ		XjT
			γΚ	_YK--<

X^K atom kyslíku, síry,

γκ skupinu =CH~, =C-alkyl s až atomy uhlíku

Z^K skupinu =CH~, =C-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

L skupinu vzorce

nebo

--NH

NH /

NHR^l1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-CCH2>o-3-fenylovou, C0alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo C0₂-alky1arylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerfi, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uvedeném obecném vzorci znamená

A atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkýlcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkyla72 ·

rylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alky1arylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4C0NR^A2, R^A10, fenoxyskuplnu, R^A2R^A3N, HO-SO2,

R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N<OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NCONR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -CCH2>ib-L^b-CCH2)mBkde znamená

1^B 0, 1 nebo 2, m^B 0, 1 nebo 2,

L^b skupinu

(CH₂)pB (CH₂)_nB

F

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylΟνου, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R⁸00C-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B O nebo 1, p^B 0 nebo 1,

R^B1 alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s í až 6 atomy nebo R^B3znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

B dále také skupinu

- (CH2 ) 1B-L^B-M^B-L^B - CCH2 )mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobě nezávisle shora uvedené skupiny,

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CHa , CH2-CH2, CH2-O, O-CH2 , CH2-S, S-CH2 , CH=CH nebo C=C,

B dále také skupinu -l-adamantyl-CH2-, -2-adamantyl-CH₂-, skupinu vzorce

kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1ovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

B dále také skupinu

H χΒ1_₍CH₂ ) r^B~

I rBS

kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu 0

- c - , r® O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02, jednoduchou vazbu nebo skupinu

RE2

I (C^H2)mE

H-γ 'o

RE1 RE 3 ^U kde znamená • · · · m^E O nebo 1,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, r^e2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CHCCH₃)0H nebo CHCCF₃ >2 ,

R^E3 atom vodíku, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R, dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2 nebo 3, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem síry, skupinou CHCH3, skupinu

RG2

(CH₂)_nG

N kde znamená m^G 1, n^G O,

R®¹ a R⁰² vždy atom vodíku,

K znamená skupinu NH-CCH2>nK~Q^K kde znamená n^K 1,

Q^K skupinu vzorce

X^K atom síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N~,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce

nebo

--NH

NH

NHR^l1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, a1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2 -alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alky1arylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce

A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerů, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uvedeném obecném vzorci

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4C0NR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2,

R^A2R^A3N—S0₂, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -CCH₂)ib-L^b-(CH₂)_mBkde znamená

1^B O nebo 1, m^B 0, 1 nebo 2,

n^B	0 nebo 1,
pB	0 nebo 1,
RB1	alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v lu, alky1heteroarylovou s 0 až 3 atomy lovém podílu, alkylcykloalkýlovou s 0 1íku v alkylovém podílu a se 3 až	alkylovém podíuhlíku v alkyaž 3 atomy uh8 atomy uhlíku

v cykloalkylovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B50C0, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^B3znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

X^B atom kyslíku nebo síry,

Y^B skupinu =CH- nebo =N~,

Z^B skupinu =CH- nebo =N-,

B dále také skupinu

-CCH₂)1B~L^b-M^B-L^B-(CH₂)mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená L^b na sobě nezávisle shora uvedené skupiny a skupiny

Μ^β jednoduchou vazbu, atom kyslíku, skupinu CH2-S, S-CH2.

CO, SO2 , CH²-O, dále také skupinu

B dále také skupinu 1-fluorenylovou, 1-adamantylovou nebo

1-adamantyl-CH2-,

A-B 2-pyridyl-CH2-, 2-benzothienylovou, 3-benzothienylovou.

skupinu vzorce

jednoduchou vazbu nebo skupinu

CO nebo SO2,

E jednoduchou vazbu nebo skupinu

99	• 4 ·	« 9« ·
• ·	• 4	• ·	49	t		6	• 9
•	• *	•	6	9		9
•	696 6		6	• «		•
•	«	•	9	•		9
··· ·	• 9	b··	69 9		4 6		99

_RE2
--N--
\|		'0
_RE1	_RE3

kde znamená

R^E1 atom vodíku nebo methylovou skupinu.

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, thlenylovou, CH(CH3>0H nebo CH(CF3)2.

R^E3 atom vodíku, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě spolu vázány vazbou, skupiny R¹⁵² a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R, dále znamená skupinu D-Lys, D-Orn,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2 nebo 3, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3, skupinu

4«	• 9	♦	9
• ·	• ·	··	• 9	•	•	··
•	• ·		•	• 9
•	• 9· e	•	•	• ·	•
«	•	•	•	•	9
99« 9	··	···	···	• ·	• 9

kde znamená m^G 1, n^G O

R®¹ a R^G2 vždy atom vodíku, znamená skupinu NH-CCH2)nK~Q^Kkde znamená n^K 1,

Q^K skupinu vzorce

X^K atom síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N~,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce

nebo

--NH

NH--R^L1

NHR^l1 kde znamená

R^L1atom vodíku nebo skupinu hydroxy1ovou

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerů, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uvedeném obecném vzorci znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4CONR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2,

R^A2R^A3N-S0₂, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2>ib-L^b-(CH2)mB~ kde znamená

1^B 0, 1 nebo 2, m^B 0, 1 nebo 2,

L^b skupinu

přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0,1 nebo 2,

P^B 0, 1 nebo 2,

R^B1 a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod i 1u,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu, • ·

dále také skupinu l-adamantyl-CH22-adamantyl-CH2- nebo skupinu dále také

-(CH₂)iB-L^B1-M^B-L^B2-CCH₂)mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^B1 a L^B2 na sobě nezávisle

kde znamená n^B O, 1 nebo 2, p^B 0, 1 nebo 2,

R^b1 atom vodíku (pouze pro L^B2), skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku (pouze pro L^B2), alkylarylovou s O az 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylονου s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkýlovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu.

• · · ·

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

RB3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou,heteroarylovou, R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-O, kde znamená R⁶ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3znamená atom fluoru, chloru bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R®⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

X^B atom kyslíku nebo síry,

Y^B skupinu =CH- nebo =N~,

Z^B skupinu =CH- nebo =N-,

R^B1 a R^B2 také popřípadě spolu vazbu,

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH=CH nebo CsC,

B dále také skupinu

_RB9

Φ · • · • φ φ

φφφφ φ· kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu 0

- c - , r^B 0, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

D jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02,

B-D skupinu

E skupinu

--N---I (CH₂)_kE

R^e1

kde znamená

k^E	nebo	1,
m^E	nebo	1,
n^E	nebo	1,
pE	nebo	1.

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, skupinu CH(CH3>0H nebo CH(CF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2, 3 nebo 4, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3, skupinu

RG2 _RG1

\^^c'· \| (CH₂)_nG (CH₂)_mG Λγ
	N^Z 0
kde	znamená
m^G	1,
n^G	0 nebo 1,

R⁰¹ a R®² vždy atom vodíku,

G znamená dále skupinu rG4

kde znamená

0° 0 nebo 1, r^G □ nebo 1,

R⁶³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

K znamená skupinu NH-CCH2)_nK-Q^K kde znamená n^K 1,

Q^K skupinu vzorce

X*

X^K atom kyslíku nebo síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N~,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce

nebo

--NH

NH

NHR^l1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, CO-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alkylarylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce φ· ·· · φ ♦·.

• · · φ · · φ · φ ♦. «

A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerů, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uvedeném obecném vzorci znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, R^A,4C0NR^A2 , kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, fenoxyskupinu. R^A2R^A3N, HO-SO2» R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substitueňty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -<CH2)iB-L^B-(CH2)mBkde znamená

1^B	0	nebo 1,
ra^B	0,	1 nebo 2

'>CH₂)_nB přičemž každý shora uvedený kruhový nakondenzovanou fenylovou skupinu, systém má popřípadě která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R⁸00C-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B □ nebo 1,

P^B O nebo 1,

B dále také skupinu 1-adamanty1-CH2-. 2-adamantyl-CH2- nebo

dále také skupinu

-(CH2 >ib-L^b1-M^b-L^B2-(CH₂)«bkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená L^B1 a L^B2 na sobě nezávisle

kde	znamená
n^B	1,
P^B	0 nebo 1,
RB1	atom vodíku (pouze pro L^B2 ), skupinu alkýlovou s 1 až
	6 atomy uhlíku (pouze pro L^B2), a1ky1ary1ovou s 0 až

atomy uhlíku v alkylovém podílu, a1kylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R^B50, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1 a R^B2 také popřípadě spolu vazbu,

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu

CHz , CH2-CH2, CH2-O, 0-CH2, CH2-S, S-CH2,

CO, SO2 ,

A-B skupinu 2-pyridyl-CH2-. 2-benzothienylovou, skupinu

jednoduchou vazbu nebo skupinu

CO nebo SO2,

E skupinu

RE2

R^E1 atom vodíku, rEI

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, skupinu CH(CH3)0H nebo CHCCF3 )2 ,

RE3 atom vodíku.

skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou.

dále znamená skupinu D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap nebo

D-Arg,

G skupinu

kde znamená

1® 2 nebo 3, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3. skupinu

kde znamená m^G 1, n® 0,

R®¹ a R®² vždy atom vodíku.

znamená skupinu NH-(CH2)nKQ^K kde znamená n^K 1,

Φ* •

Φ

Φ Φ

Φ

Q^K skupinu vzorce

XK atom síry, γκ skupinu =CHnebo

N-,

Z^K skupinu =CHnebo =N-, skupinu vzorce • ΦΦ φ Φ φ Φ

ΦΦΦ

Φ • Φ

ΦΦ φ φ Φ •· •· φΦ φ* Φ

nhr^l1 kde znamená

R^L1atom vodíku nebo skupinu hydroxy1ovou.

Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce

A-B-D-E-G-K-L jejich tautomerů, fyziologicky přijatelných solí a prodrog a drog, které tyto nové sloučeniny obsahují- Tyto sloučeniny jsou vhodné jako zvláště dobré komplementní inhibitory. V uvedeném obecném vzorci znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylary lovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, R^A4CONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, fenoxyskuplnu, R^A2R^A3N, HO-SO2. R^A2R^A3N-SO2, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-NCOH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -CCH2>ib-L^b-CCH2)mBkde znamená

1^B O nebo 1, m^B 0,1 nebo 2,

L^B skupinu

každý shora uvedený kruhový přičemž

systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku ·· • ♦ ·

♦ · · • · • ·♦ · arylovou, R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylarylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u

R^b3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3znamená atom fluoru, chloru bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 6 atomy uhlíku, R^B6-O, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

X^B atom kyslíku nebo síry,

Y^B skupinu =CH- nebo=N-,

Z^B skupinu =CH- nebo=N-,

U^B skupinu =CH- nebo=N-,

V^B skupinu =CH- nebo=N-,

B dále také skupinu kde znamená q^B O, 1 nebo 2, R^B7 alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

100

D jednoduchou vazbu,

E skupinu _RE2

rei R“ kde znamená

R^E1 atom vodíku,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrothiopyranýlovou, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až třemi stejnými nebo odlišnými skupinami ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, nebo R^E2 znamená skupinu CH<CH3>0H nebo CH(CF₃ )2 .

R^E3 atom vodíku.

skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě spolu vázány vazbou.

- 101 pokud je asymetricky substituován je stavební blok E s výhodou v konfiguraci R, dále znamená skupinu D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap nebo

D-Arg,

G skupinu

kde znamená 1^G 2 nebo 3, skupina CH₂ kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3, skupinu _RG2

kde znamená n^G 0 rgi _a pG2 _vždy atom vodíku,

K znamená skupinu NH-(CH₂ ínK-Q*¹ kde znamená n^K 1,

102

Q^K skupinu vzorce

X^K atom kyslíku nebo síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N-,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce

--NH

NH

NHR^L1 kde znamená

R^L1atom vodíku nebo skupinu hydroxylovou

Pokud neznamená R^L1 atom vodíku ve sloučenině obecného vzorce I, jsou tyto sloučeniny prodrogami, které vytvářejí formu amidinové nebo guanidinové sloučeniny za podmínek in vivo. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují esterové skupiny, působí sloučeniny in vivo jako prodrogy, ze kterých se vytvářejí odpovídající karboxylové kyseliny.

Kromě sloučenin objasněných v příkladech, jsou následující sloučeniny velice výhodné a mohou se připravit dále uvedenými způsoby:

103

4»	• 0 ·
• ·	• ·	0«
•	0 ·	•
•	00 0 ·	•
•	•	•
• 0« ·	0«	004

0	' 00	•
··	•	•	0 ·
é	0	•	•
•	• ·	•
« 00«	•	• • ·	• ··>

1.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
2.	C₆H₅-OC-CO- (D) Ile-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
3.	C₆H₅-C=C-CO-(D)allo-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
4.	C₆H₅-OC-CO- (D) Pro-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
5.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
6.	C₆H₅-OC-CO-(D) (2-(3-Thienyl))gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
7.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Phg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
8.	C₆H₅-CsC-CO-(D) (2-Me)Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
9.	C₆H₅-C=C-CO-Aib-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
10.	C6H5-CsC-CO-Acpc-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof'
11.	C6H5-C=C-CO-Achc-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
12.	C₆H₅-C=C-CO-(D)(2-(2-Furanyl))gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
13.	C₆H₅-OC-CO-(D)(N-Me)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
14.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Nva-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
15.	C₆H₅-OC-CO- (D) Thr-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
16.	C₆H₅-C=C-CO- (D) (Tetrahydro-4-thiopyranyl) gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
17.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂- (D) Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- ( 3-am) -thiof
18.	4-HOOC-C₆H₄-CHn- (D) 2- (2-Thienyl) gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
19.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂- (D) 2- (3-Thienyl) gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
20.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂- (D) Phg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
21.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(D) ( 2-Me)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiojf
22.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-Aib-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
23.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-Achc-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
24.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(D) (2-(2-Furanyl)) gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
25.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂- (D) Thr-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thioph
26.	4 -HOOC-C6H₄-CH₂- (D) (Tetrahydro-4-thiopyranyl) gly-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
27.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Cpg-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
28.	C₅H₅-C=C-CO-(D)Ile-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
29.	C₆H₅-C=C-CO-(D)allo-lle-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
30.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Pro-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f

- 104 -

	«·
• 9	• ·	··
•	• ·	•
•	··· ·	•
•	•	ι>
• ·4·	··	• ··

··

•	··
··	•	•	•
•	•	•
•	• ·	•
•	•	•
»··		··	•

31.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)thiof
32.	C₆H₅-C=C-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)thicr f
33.	CeHs-CsC-CO-(D)Phg-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio_f
34.	C₆H₅-CsC-CO-(D) (2-Me)Chg-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thio; f
35.	C6H₅-CsC-CO-Aib-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio/
36.	C6H5-CsC-CO-Acpc-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f
37.	C6H5-CsC-CO-Áchc-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
38.	C₆H₅-CsC-CO-(0)(2-(2-Furanyl))gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)thio f
39.	C₆H₅-OC-CO- (D) (N-Me)Val-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio£
40.	C₆H₅-C=C-CO- (D)Abu-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
41.	C₆H₅-OC-CO-(D)Nva-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £
42.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Thr-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
43.	C₆H₅-OC-CO- (D) (Tetrahydro-4-thiopyranyl) gly-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thioph
44.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Cpg-(3S)-3-MePro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
45.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Ile-L-(3S)-3-MePro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
46.	C₆H₅-C=C-CO-(D)2-(2-Thienyl)gly-((3 S)-3-Me)Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
47.	C₆H₅-C=C-CO-(D)2-(3-Thienyl)gly-((3S)-3-Me)Pro-NH-CH₂-5(3-am) -thiof
48.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Chg-((3S)-3-Me)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £
49.	C₆H₅-C=C-CO-(D)(Tetrahydro-4-thiopyranyl)gly-((3S)-3-Me)- Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio, £
50.	C₆H₅-OC-CO- (D)Cpg- (trans-4-F)Pro-NH-CH₂-5-( 3-am) -thiof
51.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Val-(trans-4-F)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
52.	C₆H₅-CeC-CO-(D)2-(2-Thienyl)gly-(trans-4-F)Pro-NH-CH₂-5(3-am) -thiof'
53.	C₆H₅-CsC-CO-(D)2-(3-Thienyl)gly-(trans-4-F)Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio/
54.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Chg-(trans-4-F)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £
55.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Cpg-(cis-4-F)-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
56.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Val-(cis-4-F)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
57.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-(cis-4-F)Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
58.	CeHs-CsC-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-(cis-4-F)Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio/
59.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Chg-(cis-4-F)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £
60.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Cpg-(5-Me)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
61.	C₆H₅-C=C-CO-(0)Val-(5-Me)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
62 .	C₆H₅-C=C-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-(5-Me)Pro-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio/

- 105 -

63.	C₆H₅-C-C-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-(5-Me)Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
64.	C6H5-CsC-CO-(D)Chg-(5-Me)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
65.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Cpg-Ohii-l-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thiof
66.	CgHs-CEC-CO-(D)Val-Ohii-l-CO-NH-CH2-5-(3-am)-thio f
67.	C₆H₅-C=C-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
68.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thio^f
69.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Chg-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
70.	C6H5-OC-CO-(D)Cpg-Ohi-2-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
71.	C₆H₅-OC-CO- (D) Val-Ohi-2-CO-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
72.	C₆H₅-OC-CO-(D) (2-(2-Thienyl))gly-Ohi-2-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
73.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-Ohi-2-CO-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
74.	C6H5-CsC-CO-(D)Chg-Ohi-2-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
75.	C₆H₅-OC-CO- (D) Cpg-Ind-2 -CO-NH-CH2 -5 - (3 -am) -thio; f
76.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Val-Ind-2-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio/f
77.	C₆H₅-C=C-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-Ind-2-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
78.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-Ind-2-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
79.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Chg-Ind-2-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
80.	C₆H₅-CeC-CO-(D)Cpg-Dhi-l-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
81.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Val-Dhi-l-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
82.	C₆H₅-OC-CO-(D) (2-(2-Thienyl))gly-Dhi-l-CO-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
83.	C₆H₅-C=C-CO-(D)(2-(3-Thienyl))gly-Dhi-l-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thioph
84.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Chg-Dhi-l-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio;f .
85.	C₆H₅-C=C-CO-(D)Cpg-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
86.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Val-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
87.	C₆H₅-CsC-CO-(D)(2-(2-Thienyl))gly-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
88.	C₆H₅-OC-CO-(D) (2-(3-Thienyl) )gly-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
89.	C₆H₅-CsC-CO-(D)Chg-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
90.	(D)HOOC-CH(CH₂—C5H5)-Gly-Pyr-NH-CH₂~5-(3-am)-thio f
91.	HOOC-CH(CH2-C5H5)-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
92.	(D)HOOC-CH(CH₂-C₆H₅)-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
93.	HOOC-CH(CH₂-C₆H₅)-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
94 .	(D) HOOC-CH (CH₂-C₆H₁₀) -Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
95.	HOOC-CH(CH₂-C₆H₁₀ ) -Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof

• ·

- 106 -

96.	(D) HOOC-CH (CH₂-C₆H₁₀) - (D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f
97.	HOOC-CH (CH₂-C₆H₁₀ ) - (D) Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
98.	(D) HOOC-CH(CH₂-C₆H₅) -Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
99.	HOOC-CH (CH₂-C6H₅)-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
100.	(D) HOOC-CH (CH₂-C₆H₅) - (D) Val-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
101.	HOOC-CH (CH₂-C₆H₅)-(D)Val-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
102.	(D) HOOC-CH (CH₂-C₆H₁₀) -Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
103.	HOOC-CH ( CH₂-C₆Hio ) -Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
104.	(D) HOOC-CH (CH₂-C₆H₁₀) - (D) Val-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio £
105.	HOOC-CH (CH₂-C₆Hio) - (D) Val-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
106.	(D)HOOC-CH(C₆H₅) -Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
107.	HOOC-CH(CgHs)-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
108.	(D) HOOC-CH (ΟβΗιο) -Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
109.	HOOC-CH(C₆Hio)-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
110.	(D) HOOC-CH(C₆H_1o ) -Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
111.	HOOC-CH (CgHjo) -Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
112.	HOOC- (CH₂) 5- (N-CH₂-C₆H₅) Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
113.	HOOC-(CH₂)5-(N-CH₂-C₆Hio)Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
114.	HOOC- (CH₂) ₄- (N-CH₂-C₆H₅) Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
115.	HOOC-(CH₂) 4-(N-CH₂-C₆H₁₀)Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
116.	HOOC- (CH₂) ₅- (N-C₆H₅) Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
117.	HOOC- (CH₂) ₅- (N-C₆H₁₀)Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
118.	HOOC- (CH₂ ) 4- (N-C₆H₅)Gly-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thiof
119.	HOOC- (CH₂) 4- (N-C₆H₁₀ )Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thicf
120.	HOOC- (CH₂) ₄-SO₂- (N-CH₂-C₆H₅) Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
121.	HOOC- (CH₂) ₄-SO₂- (N-CH₂-C₆H₁₀) Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
122.	HOOC- (CH₂) ₃-SO₂- (N-CH₂-C₆H₅ )Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
123.	HOOC- (CH₂) 3—SO₂— (N-CH₂-C₆H₁₀ )Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
124.	4-HOOC-C₆H4-SO₂-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
125.	3-HOOC-C₆H4-SO₂-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
126.	4-HOOC-C₆H₄-SO₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
127.	3-HOOC-C₆H₄-SO₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
128.	4-H00C-C₆H₄-S0₂-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
129.	3-H00C-C₆H₄-S0₂-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
130.	4-H00C-C₆H₄-S0₂-D-Val-Pro-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
131.	3-H00C-C₆H₄-S0₂-D-Val-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
132.	MeHNOC-p-C₆H₄CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof
133.	H₂NO₂S-p-C₆H₄CH₂- ( D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
134.	BzHNO₂S-p-C₆H₄CH₂- (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
135.	5-Tetrazolyl-p-C₆H₄CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am)-thiof

107 ··· ·

136.	HO-CH₂-p-C6H₄CH₂- (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof'
137.	HOOC-p-C6H₄CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (4-Me-3-am) -thio f
138.	HOOC-P-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (3-Me-2-am) -thio f
139.	HOOC-P-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-3- (6-am)-pico
140.	HOOC-P-C6H4CH2- (D)Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thio f
141.	HOOC-P-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am) -f ur
142.	HOOC-p-C₆H₄CH₂- (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
143.	HOOC-p-C₆H₄CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am-4-Cl) -thiof
144.	HOOC-P-C6H4CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am-3-Cl) -thio f
145.	HOOC-p-C₆H₄CH2-{D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur
146.	HOOC-m-C₆H₄CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thiof
147.	HOOC-m-C₆H₄CH2- {D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
148.	HOOC-m-C₆H₄CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-3- (6-am) -pi ko
149.	MeOOC-m-C₆H₄CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-2-( 4-am)-thiaz
150.	H₂NCO-m-C6H₄CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
151.	HO₃S-m-C₆H4CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
152.	H₂NO2S-m-C₆H4CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thiof
153.	HO3S—m-C₆H₄CH2- (D)Cha-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am) -thio f
154.	(5-Tetrazolyl) -m-C₆H4CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
155.	trans-(4-HOOC-C₆H₁₀CH₂)-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f
156.	HOOC-o-C₆H₄CH₂-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
157.	4-Benzyloxy f .enyl-NH-C(0)-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
158.	4-.F.enoxy fenyl-NH-C(O)-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
159.	4-(6'-Methyl-2'-benzothiazolyl)-phenyl-NH-C(0)-(D)-Ala-PyrNH-CH2-5-(3-am)-thio f
160.	MeOC(0) -(CH₂ )5-NHC(0)-(D)-Ala-Pyr-5-(3-am)-thio f
161.	4-Benzyloxy f enyl-NH-C(0)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof
162.	4- Fienoxyj_f enyl-NH-C(0)-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof
163.	4-(6'-Methyl-2'-benzothiazolyl)-phenyl-NH-C(0)-Gly-Pro-NHCH₂-5-(3-am)-thio f
164.	MeOC(0)-(CH₂)s-NHC(0)-Gly-Pyr-5-(3-am)-thio f
165.	4-_K!arboxybenzen^sulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
166.	3-^K!arboxybenzenésulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof *
167.	4-Methoxycarbonylbenzenesulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
168.	3-Methoxycarbonylbenzenésulfonyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
169.	4-Acetamidobenzen’ěsulf onyl- (D)-Ala-Pyr-NH-CH2-5(3-am)-thiof

108 ··· · · ··· • · · · a · ·· · · · • · · · · · · «··· ·· ··· ··· · · · · ·

170.	3-Acetamidobenzen^sulf onyl- (D) -Ala-Pyr-NH— CH₂-5- (3-am)-thiof
171.	4-F.enylbenzenésulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thicf
172. 173.	4-^arboxybenzenésulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof' ' 3-Karboxybenzen^sulfonyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thicf ¹
174.	4-Methoxykarbonylbenzenesulfonyl-(D) -Ala-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
175.	3-Methoxykarbonylbenzenesulfonyl-(D) -Ala-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
176.	4-Acetamidobenzenžsulfonyl-(D) -Ala-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
177.	3-Acetamidobenzenesulfonyl-(D) -Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
178.	4-Carboxybenzenesulfonyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
179.	3-Carboxybenzenesulfonyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
180.	4-Methoxykarbonylbenzenesulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
181.	3-Methoxykarbonylbenzenesulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
182.	4-Acetamidobenzenesulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
183.	3-Acetamidobenzenesulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f
184.	4-E\enylbenzenesulfonyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f
185.	4-Karboxybenzenesulfonyl-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
186.	3-^arboxybenzenesulfonyl-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
187.	4-Methoxykarbonylbenzenesulfonyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
188.	3-Methoxykarbonylbenzen$sulfonyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
189.	4-Acetamidobenzeněsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
190.	3-Acetamidobenzenpsulfonyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
191.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thioí
192.	4- Ftenylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
193.	4- F.enylphenylacetyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
194.	2-(Benzylthio)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
195.	3-~F'.enylpropionyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
196.	4- F.enylbutyryl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
197.	5-F enylvaleryl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
198.	( 3- Fienyl)-acryloyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
199.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thicf
200.	3-(4-Methoxykarbonyl(-pheny1)-acryloyl-(D)-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
201.	4-Methoxykarbonylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f

109 ···· ·· • · · • · ·

202.	6 - (Acetylamino) —pyridyl—3-karbonyl- (D) -Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
203.	3-(3‘-Pyridyl)-akryloyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
204.	HOOC-p-C₆H₄-C=C-CO- (D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio f
205.	HOOC-m-C₆H₄-CsC-CO- (D) -Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
206.	4-(4 ' -Amino_fenoxy)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
207.	3-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio/
208.	4-(2'-Chloro-4'-aminophenoxy)-benzoyl—(D)-Ala-Pyr—NH-CH₂—5— (3-am)-thiof
209.	5-, penylethynyl-nikotinoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
210.	4-.Fienylethynyl-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
211.	3-Phenylethynvl-benzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
212.	3-Benzoylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
213.	4-Benzoylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thicf
214.	4-~p.enylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
215.	4-F enyl.f enylacetyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
216.	2- (Benzylthio)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
217.	3-F enylpropionyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
218.	4- penylbutyryl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
219.	5- ^F enylvaleryl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
220.	Cinnamoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f
221.	C6H5-CsC-CO-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
222.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
223.	4-Methoxykarbonylcinnamoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
224 .	4-Methoxykarbonylbenzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio; f
225.	6-(Acetylamino)-pyridyl-3-karbonyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
226.	3-(3 ' -Pyridyl)-akryloyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
227.	HOOC-p-C₆H₄-C=C-CO-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
228.	HOOC-m-C₆H₄-C=C-CO-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thiof
229.	4-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
230.	3-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
231.	4-(2'-Chloro-4'-amino f enoxy)-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5~ (3-am)-thiof
232 .	5- F.enylethynyl-nikDtinoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
233.	4- penylethynyl-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
234 .	3- ^Fenylethynyl-benzoyl-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
235.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof

• · · · ♦ · ··

110 • · · · · ··· • ···· · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ♦· ···

236.	4- pienylbenzoyl-(D)-Ala-Pýr-NH-CH2-5-(2-am)-thiof
237.	4- F enylif enylacetyl- (D) -Ala-Pyr-NH-CH2~5- (2-am) -thiof
238.	4-.F.enyl;f enylacetyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thiof
239.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
240.	4-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
241.	4- F.enylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(2-am)-thiof
242.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
243.	4- Ftenylbenzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
244.	4- F enyl]f enylacetyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
245.	3- (3' -Pyridyl) -acryloyl- (D) -Asp-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
246.	4 - (4 ' -Amino;/ .enoxy) -benzoyl- (D) -Asp-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
247.	3- (4 · -Aminoví .enoxy) -benzoyl- (D) -Asp-Pyr-NH-CH₂-5 (3-am)-thiof
248.	4- (2‘-Chloro-4'-amino f enoxy)-benzoyl-(D)-Asp-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
249.	3-Benzoylbenzoyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thiof
250.	4-Benzoylbenzoyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof
251.	4- pienylbenzoyl-Asp-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
252.	4- Ftenyljt enylacetyl-Asp-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof
253.	C₆H₅-C=C-CO-Asp-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
254.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Ala-Pyr-NH-3-(6-am) -pico
255.	4-Benzoylbenzoyl-(D) -Ala-Pyr-NH-3-(6-am) -pico
256.	4-ýienylbenzoyl-(D) -Ala-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
257.	4-Jbeny l f enylacetyl-(D) -Ala-Pyr-NH-3 -(6-am)-pico
258.	C₆H₅-OC-CO- (D) -Ala-Pyr-NH-3- (6-am) -pico
259.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
260.	4-Fenylphenylacetyl-(D)-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
261.	3-Benzoylbenzoyl-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
262.	4-Benzoylbenzoyl-Arg-Pyr-NH-CH2~5-(3-am)-thio f
263.	4-^_penylbenzoyl-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
264.	4-1 Fenyl f ienylacetyl-Arg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f
265.	C₆H₅-C^C-CO-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
266.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
267.	4- _F.enylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
268.	4--Fenyl/ enylacetyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
269.	2-(Benzylthio)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
270.	3- Fenylpropionyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio;f
271.	4- _Fenylbutyryl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
272.	5- Fenylvaleryl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
273.	Cinnamoyl-(D)-Val~Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

« · · · * ·· ·· · ♦ ·* • · · · · • · · · · · • · « · · • · · · · · · .· ···

111« ·

274.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
275.	4-Methoxykarbonylcinnamoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
276.	4-Methoxykarbonylbenzoyl- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
277.	6-(Acetylamino)-pyridyl-3-karbonyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
278.	3-(3'-Pyridyl)-akryloyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
279.	HOOC-p-C₆H₄-C=C-CO- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
280.	HOOC-m-C₆H₄-C=C-CO- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
281.	4-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
282.	3-(4'-Amino_f enoxy)-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
283.	4- (2' -Chloro-4 ‘ -amino_^f .enoxy) -benzoyl- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
284.	5- Fenylethynyl-nikotinoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)thicf
285.	4 - p.eny lethyny 1-benzoy 1- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-5 - (3 -am) -thio f
286.	3- Fienylethynyl-benzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
287.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
288.	4- penylbenzoyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
289.	4-Júenylf íenylacetyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
290.	4- F.enylf ienylacetyl-(D)-Val-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f
291.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH₂-5- (2-am) -thiojf
292.	4-Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f
293.	4- Fenylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-thio;f
294.	C₆H₅-C=C-CO-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
295.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
296.	4- pienylbenzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
297 .	4· Fienyl f enylacetyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
298.	3 — (3-Pyridyl)-akryloyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
299.	4-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof
300.	3-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof
301.	4-(2'-Chloro-4'-amino f enoxy)-benzoyl-(D)-Lys-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
302.	3-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
303 .	4-F.enylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
304 .	4- F.enyl f enylacetyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
305.	2-(Benzylthio)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
306 .	3- Fienylpropionyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- ( 3-am) -thiof

»·· · · · · · • · · · • 4 · · · ··· ··

112

307.	4- _F_enylbutyryl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio] f
308.	5· Fienylvaleryl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
309.	(3-^Fenyl)-akryloyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £
310.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
311.	3-(4-Methoxykarbonyl- f enyl)-acryloyl-Gly-Pyr-NH- CH₂-5- (3-am) -thio f
312.	4-Methoxykarbonylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
313.	6-(Acetylamino) -pyridyl-3-karbonyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
314.	3-(3 '-Pyridyl)-akryloyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
315.	HOOC-p-C6H₄-OC-CO-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio. f
316.	HOOC-m-C₆H₄-C=C-CO-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
317.	4- (4 · -Amine £ enoxy) -benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
318.	3-(4 '-Amine f enoxy)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
319.	4-(2'-Chloro-4'-amino f enoxy)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
320.	5- _rienylethynyl-nik!otinoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
321.	4- F.enylethynyl-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio £
322.	3- Ftenylethynyl-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio_£
323.	HOOC-p-C6H₄-CsC-CO-Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
324.	HOOC-m-C₆H₄-C=C-CO-Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
325.	5- Fenylethynyl-nikotinoyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
326.	4- Fenylethynyl-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
327.	3- _Fienylethynyl-benzoyl-Gly-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
328.	3-Benzoylbenzoyl- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
329.	4-Benzoylbenzoyl- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
330.	4'-~p.enylbenzoyl- (D) -Val-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
331.	4- Fienyl_f enylacetyl-(D)-Val-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-thiaz
332.	3-Benzoylbenzoyl- (D) -Ala-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz·
333.	4-Benzoylbenzoyl- (D) -Ala-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
334.	4-F .eny lbenzoyl- (D) -Ala-Pyr-NH-CH₂-2 - (4 -am) -thiaz
335.	4- F.enyl f enylacetyl-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-thiaz
336.	3-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-2-( 4-am)-thiaz
337.	4 -Benzoylbenzoy l-Gly-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
338.	4- Fienylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-2-( 4-am)-thiaz
339.	4- F.enyl f enylacetyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-thiaz
340 .	3-Benzoylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
341.	4-Benzoylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
342.	4-Phenylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
343.	4-Phenyl f enylacetyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
344.	2-(Benzylthio) -benzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f

• · ·· • 4

113 α · · «

345.	3- Fienylpropionyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio] i
346.	4- F.enylbutyryl-Val-Pyr-NH-CH2~5-(3-am)-thioif
347.	5-: Fenylvaleryl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thio f
348.	(3- F enyl )-akryloyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
349.	C6H₅-CsC-CO-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f
350.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
351.	3-(4-Methoxykarbonyl- f enyl)-akryloyl-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio f
352.	4-Methoxjkarbonylbenzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
353.	6-(Acetylamino)-pyridine-3-karbonyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
354.	3- (3' -Pyridyl) -akryloyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
355.	HOOC-p-C₆H₄-C^C-CO-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio;/
356.	HOOC-m-C₆H₄-C=C-CO-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
357.	4-(4 '-Amino/ .enoxy)-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
358.	3-(4' -Amine f enoxy) -benzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
359.	4-(2 '-Chloro-4 '-amino f enoxy)-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
360.	5- Fenylethynyl-nikotinoyl-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thio/
361.	4- F enylethynyl-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
362.	3- Fienylethynyl-benzoyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
363.	3-Benzoylbenzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2~5-( 3-am) -thio f
364.	4-F.enylbenzoyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
365.	4- Fienyl_£ enylacetyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
366.	3- Fienylpropionyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
367.	4-1Fenylbutyryl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f
368.	5-: Fienylvaleryl-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thio f
369.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
370.	6-(Acetylamino)-pyridyl-3-karbonyl-Sar-Pyr-NH-CH2-5- (3-am)-thio f
371.	3- (3 ' -Pyridyl) -aeryloyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
372.	4-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-Sar-Pyr-NH-GH₂-5-( 3-am)-thio f
373.	3- (4 ' -Amino/ enoxy) -benzoyl-Sar-Pyr-NH-CH2~5- (3-am) -thiof
374.	4- (2 ' -Chloro-4 ' -amino f enoxy)-benzoyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio_f
375.	3-Benzoylbenzoyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
376.	4-Benzoylbenzoyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio f
377.	4-Phenylbenzoyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
378.	4-Phenyl/ enylacetyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
379 .	3- Fienylpropionyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
380.	4- Fenylbutyryl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
381.	5- Fenylvaleryl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f

- 114 -

382 .	C6H5-OC-CO-Sar-Pro-NH-CH2-5-(3-am) -thio f
383.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
384.	6-(Acetylamino)-pyridine-3-karbonyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
385.	3-(3 ' -Pyridyl)-akryloyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
386.	4 —(4'-Amine f enoxy)-benzoyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
387.	3- (4 ' -Aminof enoxy)-benzoyl-Sar-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thiojf
388.	4 - (2 '-Chloro-4'-amino f enoxy)-benzoyl-Sar-Pro-NHCH₂-5-(3-am)-thio f
389.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me) Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio^f
390.	4-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
391.	4-Phenylbenzoyl-(D) -(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
392.	4-Phenylf enylacety1-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio; f
393.	3-1 F.enylpropionyl- (D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
394 .	4-j jr.enylbutyryl-(D) - (N-Me) Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) - thio f
395.	5-lFienylvaleryl-(D) - (N-Me) Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio] f
396.	C₆H₅-OC-CO- (D) - (N-Me) Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiojf
397.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
398.	6-(Acetylamino)-pyridy1-3- karbonyl-(D)- (N-Me) Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f
399.	3-(3'-Pyridyl)-akryloyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio^f
400.	4-(4' -Amino_f enoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me) Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thic £
401.	3-(4'-Amino f enoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am) -thio; f
402.	4-(2'-Chloro-4‘-amino; f enoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
403.	3-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
404.	4-Benzoylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
405.	4- Fienylbenzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
406.	4-) Fienyl f .eny lacetyl- (D) - (N-Me) Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio £
407.	3-: Fienylpropionyl-(D) -(N-Me) Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio£
408.	4-: Fienylbutyryl-(D) - (N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5-( 3-am) -thiof
409.	5- Fienylvaleryl-{D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
410.	C₆H₅-CsC-CO- (D) -(N-Me) Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
411.	3-Benzyloxykarbonylpropiony1-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
412.	6-(Acetylamino)-pyridyl-3-karbony1-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NHCH₂-5 - (3-am) - thio; f

* ·

115 ·· ·» · ♦ ··♦ ·· ·♦ · • · · · · t • · · 9 · · · · · • 9 · · · ··· ·· ··· ··· ·· ··♦

413.	3-(3'-Pyridyl)-a kryloy1-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
414 .	4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
415.	3-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-(D)—(N-Me)Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
416.	4-(2'-Chloro-4'-amine f enoxy)-benzoyl-(D)-(N-Me)Ala-Pro-NHCH₂-5-(3-am)-thio f
417.	3-Benzoylbenzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f
418.	Cinnamoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
419.	C6H5-CEC-CO-B-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thio f
420.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thio; f
421.	4-Methoxykarbonylcinnamoyl-B-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thioif
422.	4-Methoxykarbonylbenzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £
423.	6-(Acetylamino)-pyridy1-3-karbony1-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
424 .	3-(3'-Pyridyl)-akryloyl-B-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thio; f
425.	HOOC-p-C₆H4-CsC-CO-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
426.	HOOC-m-C₆H₄-CsC-CO-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
427 .	4-(4'-Aminophenoxy)-benzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am)-thio f
428.	3-(4'-Amino fenoxy)-benzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5(3-am) -thio f
429.	4-(2'-Chloro-4'-aminophenoxy)-benzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
430.	5- Fienylethynyl-nikotinoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
431.	4- Fienylethynyl-benzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
432.	3- Fienylethynyl-benzoyl-B-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio- f
433.	3-Benzoylbenzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
434 .	4- Fienylbenzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
435.	4- Fienylphenylacetyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
436.	2-(Benzylthio)-benzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
437 .	3- Fienylpropionyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
438.	4- Fienylbutyryl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
439.	5- Fienylvaleryl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
440.	3-Benzyloxykarbonylpropionyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f
441.	4-Methoxy karbonylcinnamoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio£
442.	4-Methoxykarbonylbenzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
443 .	6-(Acetylamino)-pyridyl-3-karbonyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
444.	3-(3'-Pyridyl)-akryloyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
445 .	HOOC-p-C₆H₄-C=C-CO-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f

··

116

446.	HOOC-m-C₆H₄-C=C-CO-B-Ala-Pyr-NH--CH2-5- (3-am) -thio^f
447.	4-(4'-Amino fenoxy)-benzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
448.	3-(4'-Amino £.enoxy)-benzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thio; f
449.	4-(2'-Chloro-4'-amino f ienoxy)-benzoy1-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5(3-am)-thiof
450.	5- Fienylethynyl-nikotinoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
451.	4- Fienylethynyl-benzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
452.	3-: F.enylethynyl-benzoyl-B-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f

453.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-Dhi-l-CO-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
454.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂- (D)Cpg-Ohii-l-CO-NH-CH₂-5- (3-am) -thio _f
455.	4 -HOOC-C₆H₄-CH₂- (D) Cpg- (5-Me) Pro-NH-CH₂-5- (3 -am) -thic f
456.	4 -HOOC-C₆H₄-CH₂- (D) Cpg-cis- (4-F) Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio; f
457.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-trans-( 4-F) Pro-NH-CH₂-5-( 3-am) thio f
458.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-(3S) (3-Me)Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thioi.f
459.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-( 2-am)-thiof
460.	4-HOOC-C₆H4-CH(CH₃)-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
461.	4-HOOC-C₆H₄-CO- (D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
462.	4-HOOC-C₆H₄-CH (CH₃) - (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/
463.	4 -HOOC-C₆H₄-CH₂- (N-Me) (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3 -am) -thio f
464 .	4-HOOC-C₆H₄-C(CH₃)₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
465.	4-HOOC-3-Me-C₆H₄-CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
466.	4-HOOC-2-Me-C₆H₄-CH₂- (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
467.	4-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/
468.	3-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio; f
469.	4-HOOC-C₆H4-CH (CH₃) - (D) Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
470.	4-HOOC-C₆H4-CH₂-(N-Me) (D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -tfiio;f
471.	4-HOOC-C₆H₄-C (CH₃) 2-(D) Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
472.	4-HOOC-3-Me-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
473.	4-HOOC-2-Me-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
474.	4-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D) Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
475.	3-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D) Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
476.	4-HOOC-C₆H₄-CH(CH₃) - (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thicf
477.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂- (N-Me) (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
478.	4-HOOC-C₆H₄-C (CH₃) ₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thio f
479.	4-HOOC-3-Me-C₆H₄-CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
480.	4-HOOC-2-Me-C₆H₄-CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thiof
481.	4-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thiof
482.	3-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D) Chg-Pyr-NH-CH₂-5- ( 2-am) -thiof

• ·

117

483.	4 -HOOC-C₆H₄ -CH (CH₃ ) - (D) Cpg-Pyr-NH-CH₂ -5 - (2 -am) -thiOf
484.	4-HOOC-C₆H₄-CH₂-(N-Me) (D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am) -thiof
485.	4-HOOC-C₆H₄-C(CH₃)₂-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thic£
486.	4-HOOC-3-Me-C₆H₄-CH₂-(D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof
487.	4 -HOOC-2 -Me -C₆H₄ -CH₂ - (D) Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (2 -am) -t hiof
488.	4-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D jCpg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am) -thio] f
489.	3-HOOC-CH₂-C₆H₄-CH₂- (D)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thio f
490.	HOOC-p-C₆H₄-CH(CH₃) -D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
491.	HOOC-p-C₆H₄- (CH₂) 2-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thic £
492.	HOOC-p-CH₂-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
493.	p-Karboxy-tetrafluorobenzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thio f
494.	p-^arboxy-2‘-F-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio_f
495.	p-Karboxy-2‘-methoxy-benzyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂—5—(3-am) -thio JE
496.	p-Carboxy-3‘-methoxy-benzyl-D-Val-Pyr-NH- CH2-5-(3-am)-thio f
497.	H₂O₃P-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio; f
498.	5-COOH-indan-l-yl-D-Val-Pyr-NH-5-(3-am)-thio; £
499.	6-COOH-indan-l-yl-D-Val-Pyr-NH-5-(3-am)-thio f
500.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-4-amb
501.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thic f
502.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-4-( 2-am)-thiof
503.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-3-( 6-am)pico
504.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -fur
505.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am-4-Cl)-thio;f
506.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am-3-Cl)-thio; £
507.	HOOC-p-C₆H₄-CH2-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2- (4-am) -thiaz
508.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2- (5-am) -thiaz
509.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 2-am)-thiaz
510.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-4- (2-am) -thiaz
511.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am-4-Me)-thio f
512.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- ( 2-am-4-Me) -thio f
513.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2-(4-guan)-thiaz
514.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2-(5-guan)-thiaz
515.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-guan) -thio f
516.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (2-guan) -thio f
517.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-(4-guan) benzyl
518.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH- (CH₂ ) ₄-am
519.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH- (CH₂) ₅-am
520.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-VaÍ-Pyr-ŇH-(ČH₂ j₃-am
521.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH- (CH₂) ₄-guan
522.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH- (CH₂ ) ₅-guan
523 .	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH- (CH₂) ₃-guan
524 .	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-3-amb
525.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-C (NHCH₃) =NCH₃ ) -thio f
526.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-C (NH₂)=NCH₃)-thiojf

118 • ·· ····

527 .	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Pic-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio í
528.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Aze-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/.
529.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-N-Me-Ala-NH-CH₂-5- (3-am)-thio¹
530.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-4,4-Dif luoro-Pro-NH-CH₂-5- ( 3-am) -thio f
531.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Val-Thz-4-CO-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
532.	HOOC-p-C_eH₄-CH₂-D-(2-CF₃)Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f
533.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-(3-CF3)Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
534.	HOOC—p-C₆H₄-CH₂-D-3,3- (CF₃) ₂-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio;f
535.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-2-Methyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
536.	(p-CH₃)-Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
537.	(p-Ethyl) -benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/
538.	(p-Propyl) -benzoyl-D-Val~Pyr~NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
539.	(p-Butyl) -benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
540.	(p-Isopropyl )benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
541.	(p-tBu) Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5 - (3 -am) -thio f
542.	(p-Pentyl) benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio’f
543.	(p-Hexyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
544.	(p-Trif luoromethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio/
545.	(o-Methyl) benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thioph
546.	(o-Trif luoromethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
547.	(o-Methoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
548.	(o-Dimethyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
549.	(o-Dimethoxy) benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3 -am) -thio/
550.	(p-Methoxy )benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio; f
551.	(p-Ethoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thioif
552.	(p-Propoxy )benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
553.	(p-Isopropoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/
554.	(p-Butyloxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
555.	(p-tert-Butoxy)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio/
556.	(p-Aminomethyl)benzoyl- D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
557.	2,6-Dichloro; f enyl-CH₂CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
558.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
559.	2,6-Dichloro f ienyl-CH₂CO-D-allo-Ile-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f
560.	2,6-Dichloro f ienyl-CH₂CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio/
561.	2,6-Dichlorc f ienyl-CH₂CO-D-hexafluoro-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
562.	2,6-Dichloro/ ienyl-CH₂CO-D-Thr-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio;f
563.	2,6-Dichloro f :enyl-CH₂CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
564.	2,6-Dichloro r.enyl-CH₂CO-D-2-methyl-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thicf
565.	2,6-Dichloro f ienyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-4-amb
566.	2,6-Dichloro fhenyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am) -thio f
567.	2,6-Dichloro f ienyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-3-(6-am)pico
568.	2,6-Dichloro f .enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 2-am) -fur
569.	2,6-Dichloro/ enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am-4-Cl)-thiof
570.	2,6-Dichlorophenyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(2-am-3-Cl)-thio f
571.	2,6-Dichloro] f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-thiaz
572 .	2,6-Dichloro] f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2-(5-am)-thiaz
573.	2,6-Dichloro] f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiaz

119 ····

574.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-4-(2-am)-thiaz
575.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-2-(4-guan) -thiaz
576.	2,6-Dichloro f enyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-2-( 5-guan) -thiaz
577 .	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val- “*vr-NH-CH₂-5- (3-guan) -thio f
578.	2,6-Dichloro f enyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-guan)-thiof
579.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-4-(2-am)-thio f
580.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-(4-guan)benzyl
581.	2,6-Dichloro f enyl-CH2CO-D-Val-Pyr-NH-(CH₂) 4-am
582.	2,6-Dichlorc f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-(CH₂) 5-am
583.	2,6-Dichloro f eny1-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-(CH₂) 3-am
584.	2,6-Dichloro f eny1-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-(CH₂) 4-guan
585.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH- (CH₂) 5-guan
586.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-(CH₂)₃-guan
587.	2,6-Ďichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-3-amb
588.	2,6-Dichlorc f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-C(NHCH₃) =NCH₃) -thio_tf
589.	2,6-Dichlorc f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NHCH₂-5 - ( 3-C (NH₂) =NCH₃ ) -thiof
590.	lR-Indanyl-D-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio _f
591.	lR-lndanyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
592.	lR-Indanyl-D-Thr-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio; f
593.	lR-Indanyl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
594.	lR-Indanyl-D-tLeu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
595.	lR-Indanyl-D-hexafluoro-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
596.	lR-Indanyl-D-2-methyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
597.	lR-Indanyl-CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
598.	lR-Indanyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
599.	lR-Indanyl-CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
600.	lR-Indanyl-CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
601.	lS-Indanyl-D-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
602.	lS-Indanyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
603.	lS-Indanyl-D-Thr-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
604.	lS-Indanyl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f
605.	lS-Indanyl-D-tLeu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
606.	lS-Indanyl-D-hexafluoro-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
607.	lS-Indanyl-D-2-methyl-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
608.	lS-Indanyl-CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
609.	lS-Indanyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
610.	lS-Indanyl-CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
611.	lS-Indanyl-CO-D-tLeu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof
612.	(5,6-Dimethyl) -l-indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
613.	(5,7-Dimethyl) -l-indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
614 .	(p-Aminomethyl) -benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
615.	(o-Karboxy) -benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
616.	(m-Karboxy) -benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio f
617.	(p-Karboxy)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
618.	(p-Karboxy-methyl) -benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- ( 3-am) -thio f
619.	2-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- ( 3-am) -thio f
620.	(2,4,6-Trimethoxy)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
621.	Tetrahydrona_f thyl(1S)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
622 .	Tetrahydrona f thyl(IR) -CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
623.	2,6-Dibromoi.í· enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f

- 120 -

624.	2,6-Ditrifluoromethyl- f ienyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
625.	3-Indolyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
626.	N-Methyl-3-indolyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
627.	3-Benzothienyl- CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof .
628.	(5- £irboxy)-lR-indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
629.	(6-'K.rboxy) -lR-indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
630.	(4-'K.rboxy-2,6-dichloro)benzyl-C0-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio/
631.	(5-j^arboxy)-lS-indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
632.	(6-Karboxy) -lS-indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
633.	(5-Karboxy)-lR-indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thicj'
634.	(6-Karboxy) -lR-indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
635.	(5-Karboxy) -lS-indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio /
636.	{6-Karboxy )-lS-indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio f
637.	(P-CH3)-Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thicf
638.	(p-Ethyl) -benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
639.	(p-Propyl)-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
640.	(p-Butyl) -benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio f
641.	(p-Isopropyl) benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thic f
642.	(p-tBu) Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thioph
643.	(p-Pentyl) benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio; f
644.	(p-Hexyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
645.	(p-Trif luoromethyl) benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
646.	(o-Methyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio _f
647.	(o-Trif luoromethyl) benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thioph
648.	(o-Methoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/
649.	(o-Dimethyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiopf
650.	(o-Dimethoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
651.	(p-Methoxy )benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
652.	(p-Ethoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio/
653.	(p-Propoxy)benzyl-CO-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio;f
654.	(p-Isopropoxy)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio;f
655.	(p-Butoxy )benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof
656.	(p-tert-Butoxy) benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thic f
657.	(p-CN) -Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof
658.	(p-Dimethylamino)-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
659.	(p-Methoxy)-benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f
660.	(p-Ethoxy) -benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
661.	(p-Propoxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thic f
662.	(p-Isopropoxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
663.	(p-Butoxy )benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiof
664.	(p-tert-Butoxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
665.	(p-Pentoxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
666.	(p-Trif luoromethyl )benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thioT
667.	(p-Ethyl) benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3 -am) -thio; f
668.	(p-Propyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
669.	(p-Butyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
670.	(p-tert-Butyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f
671.	(p-Pentyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
672 .	(p-Hexyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f
673.	(p-MeSO₂)Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

Φ φ·

121-

674.	(p-Nitro)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2~5- (3-am) -thiof
675.	(p-K arboxy)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham) -thio
676.	(p-K arboxy)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham)-thio f
677.	(p-K arboxy)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
678.	(p-K arboxy )benzyl-D-Nva-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham) -thiof
679.	(p-£arboxy)benzyl-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
680.	(p-K arboxy )benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham)-thiof
681.	(p-Kirboxy)benzyl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thiopf
682.	(p- K arboxy) benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂ -5- (3 -ham) -thio_f
683.	(p- K arboxy) benzyl-D-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5- (3 -ham) -thio Jf
684.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio £
685.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
686.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
687.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-Nva-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
688.	2,6-Dichlorobenzyl-ČO-D-tLeu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
689.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thiopf
690.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham) -thio f
691.	2,6-Dichlorobenzyl-CO-D-Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
692.	p-Benzoyl-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thiof
693.	(p-Phenyl-NH-CO-NH)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio.f
694.	2,4,6-Trimethyl-benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham) -thio f
695.	Benzhydryl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham) -thic f
696.	(p-K arboxy )benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thio f
697.	(p-COOMe)Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2~5-(3-ham) -thio; f
698.	(p-COOEt)Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham) -thio f
699.	(p-COOPr)Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thiof
700.	(p-COOiPr )Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-ham)-thio/
701.	(p-COOtBu) Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thio f
702.	(p-COOCy kLohexyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thio_f
703.	(p-COOCyil<Lopentyl)benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH2~5- (3-ham) -thio f
704.	(p-COOMe) Benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thio /
705.	(p-COOEt )Benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-ham) -thio f
706.	(p-COOPr) Benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3 -ham) -thio f
707.	(p-COOiPr )Benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-( 3-ham) -thiojf
708.	(p-COOtBu) Benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thio f
709.	(p-COOCy \|d.ohexyl)benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham) -thiojf
710.	(p-COOCy klopentyl) benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2 -5 - (3-ham) -thio f
711.	(p-COOMe j Benzy l-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thiop f
712 .	(p-COOEt )Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham) -thiopf
713.	(p-COOPr) Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thiopf
714 .	(p-COOiPr )Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2~5-(3-ham) -thio f
715.	(p-COOtBu) Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thio f
716.	(p-COOCyclohexyl)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
717 .	(p-COOCyclopentyl)benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
718.	(p-COOMe)Benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham) - thio/
719.	(p-COOEt )Benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-ham) -thio;f
720.	(p-COOPr)Benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham) -thiojf
721.	(p-COOiPr)Benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio_f
722 .	(p-COOtBu)Benzyl-D-lle-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
723 .	(p-COOCyklohexyl)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
724 .	(p-COOCyklopentyl)benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
725 .	(p-COOMe)Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham) -thio f

122

726.	(p-COOEt)Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiop f
727.	(p-COOPr)Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thiop f
728.	(p-COOiPr)Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
729.	(p-COOtBu)Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
730.	(p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CEQ-5-(3-ham)-thiof
731.	(p-COOCyclopentyl)benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
732.	(p-COOMe)Benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio·^-
733.	(p-COOEt)Benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
734.	(p-COOPr)Benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
735.	(p-COOiPr)Benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
736.	(p-COOtBu)Benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/
737.	(p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
738.	(p-COOCyclopentyl)benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thiof
739.	(p-COOMe)Benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio %
740.	(p-COOEt)Benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
741.	(p-COOPr) Benzoyl-rD-Abu-Pyr-NH-CH₂-5 - (3-ham) -thio /
742.	(p-COOiPr)Benzoy1-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
743.	(p-COOtBu)Benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
744.	(p-COOCyklohexyl)benzoy1-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/
745.	(p-COOCyclopentyl)benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
746.	(p-COOMe)Benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio; f
747.	(p-COOEt)Benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
748.	(p-COOPr)Benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
749.	(p-COOiPr) Benzoy l-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5- (3-ham) -thiof'
750.	(p-COOtBu)Benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio£
751.	(p-COOCyclohexyl)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
752.	(p-COOCyclopentyl)benzoyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/
753.	(p-COOMe)Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
754.	(p-COOEt)Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
755.	(p-COOPr)Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/
756.	(p-COOiPr)Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/
757.	(p-COOtBu)Benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
758.	(p-COOCyklohexyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio/
759.	(p-COOCy .tlopentyl)benzyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio; f
760.	(p-COOMe)Benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
761.	(p-COOEt)Benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
762.	(p-COOPr)Benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
763.	(p-COOiPr)Benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
764.	(p-COOtBu)Benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
765.	(p-COOCy‘kLohexyl)benzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-ham)-thiof·
766.	(p-COOCyklopentylbenzyl-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
767.	(p-COOMe)Benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f^v
768.	(p-COOEt)Benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio'f'
769.	(p-COÓPr)Benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/.
770.	(p-COOiPr)Benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
771.	(p-COOtBu)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-ham)-thio/..
772 .	(ρ-COOCy fclohexyl)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
773.	(ρ-COOCy klopentyl)benzyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio/
774 .	(p-COOMe)Benzyl-CO-D-lle-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
775.	(p-COOEt)Benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof

- 123 -

4*	• 4	♦	9	44
• r	• ·		• 4	♦ « ·
•	4 4	•	•	4 4
•	··· 4	•	4	• · ·
•	4	4	4	4 4
44·«	44	• * 4	• 4 «	4 4 «

776.	(p-COOPr )Benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-ham)-thio]f'
777.	(p-COOiPr)Benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thiof
778.	(p-COOtBu)Benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thiof
779.	(p-COOCyklohexyl)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiof
780.	(p-COOCyklopentyl)benzyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham) -thiof
781.	5-EtOOC-lR-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thiof
782.	6-EtOOC-lR-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thiojf
783.	5-EtOOC-lR-Indanyl-D-Val-Pyr~NH-CH2-5-(3-ham)-thiof
784.	6-EtOOC-lR-Indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
785.	5-EtOOC-lS-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thio f
786.	6-EtOOC-lS-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
787.	5-EtOOC-lS-Indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-ham)-thio f
788.	6-EtOOC-lS-Indanyl-D-Val-Pyr-NH-CH2~5-(3-ham)-thio f
789.	4-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thiof
790.	4-(Cy klohexylmethylamino-methy1)-benzoy1-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thiof
791.	4-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
792.	4-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thicf
793.	4-(Benzylamino-methy1)-benzoy1-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am) -thiojf
794.	4-(Cy klohexylmethylamino-methy1)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thiof
795.	4-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thiof
796.	4-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH- CH2-5-(3-am)-thiof
797.	4-(Cy klohexylmethylamino-methy1)-benzoyl-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thioph
798.	4-(Benzylamino-methvl)-benzoyl-D-Abu-Pyr-NHCH2-5- (3-am) -thio f
799.	3-(Benzylamino-methvl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio f
800.	3-(Cy<kLohexylmethylamino-methyl)-benzoy1-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thio/
801.	3-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH- CH2-5-(3-am)-thio/
802.	3-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH- CH2-5-(3-am)-thiof
803.	3-(Benzylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thiof
804.	3-(Cyklohexylmethylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thiof
805.	3-(Isobutylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH- CH2-5-(3-am)-thio/
806.	3-(Isopropylamino-methyl)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thiof
807.	4-(Benzylamino-methvl)-f enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thiof
808.	4-(Cyklohexylmethylamino-methyl)-f .enylacetyl-D-Val-Pyr-NH- CH2-5-(2-am)-thiof
809 .	4-(Isobutylamino-methyl)- f .enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thiof

	0#	·«	•	« ··	•
	a · ·	•		• 0 · <	0 a
124 -	• · · # ··· · « <	• 0 •	• · · 0 0# · • · ·	• a •
	····	··	t 0 0	00· a·	0*0

810.	4-(Isopropylamino-methyl)- f enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (2-am) -thio; f
811.	4-(Benzylamino-methyl)-f lénylacety1-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thio f
812.	4-(Cyklohexylmethylamino-methyl)-f .enylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thio^f
813.	4-(Isobutylamino-methyl)- f .enylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thio f
814.	4-(Isopropylamino-methyl)-f enylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thiof
815.	4-(Benzylamino-methyl) - f íenylacety1-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5- (2-am) -thiof
816.	4 - (Cyklohexylmethylamino-methyl) -pheny lacety 1-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thio £
817.	4-(Benzylamino-methyl)-_f enylácety1-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thio f
818.	4-(Cyklohexylmethylamino-methyl)-f enylacety1-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thiof
819.	4-(Isobutylamino-methyl) - f ienylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thicf
820.	4-(Isopropylamino-methyl) - f enylacety1-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
821.	4-(Benzylamino-methyl)- £ ienylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
822.	4-(Cyklohexylmethylamino-methy1)-j: enylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
823.	4-(Isobutylamino-methyl)- f enylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
824.	4-(Isopropylamino-methyl)-f enylacetyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
825.	4-(Benzylamino-methyl)- f enylacetyl-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
826.	4- (Cyid-ohexylmethylamino-methyl) - f .enylacetyl-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
827.	3- [ 4-(Benzylamino-methyl)- £ tenyl}-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
828.	3-[4-(Cy klohexylmethylamino-methyl)-f enyl1-propionyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
829.	3-[4-(Isobutylamino-methyl)-f enyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
830.	3-[4-(Isopropylamino-methyl)- f .enyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
831.	3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
832.	3-(4-(Cyklohexylmethylamino-methy1)- f enyl 1-propionyl-D-AlaPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof
833.	3-[4-(Isobutylamino-methyl)- f enyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thio;f
834.	3 - [ 4-(Isopropylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof
835.	3-(4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thiof
836.	3-(4-(1sopropylylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-Pyr- NH-CH₂-5—(3-am)-thiof
837 .	3-[ 4-(Cyklohexylmethylamino-methyl) - f enyl]-propionyl-D-AbuPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

125

··	·· ·	• ·* ·
• ·	• ·	··	··	• ·	*·
•	• ·	•	•	• ·	•
•	··· ·	•	•	• · ·	•
•	•		•	• ·	•
····	··	«··	4··	··	• 4«

838.	3-[4-(Benzylamino-methyl)- f ieny1]-propionyl-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thiof
839.	3-[4-(Isopropylylamino-methyl)-phenyl]-propionyl-D-Abu-PyrNH-CH₂-5-(2-am) -thio^f
840.	3-[4-(Cyklohexylmethylamino-methyl)-f enyl]-propionyl-D-Abu- Pyr-NH-CH₂-5- (2-am) -thio]f
841.	3-[4-(Benzylamino-methyl)-f enyl]-propiony1-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thicf
842.	3[4(isopropylamino-methyl)- £ enyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(2-am)-thio’f

V následujícím textu se používají tyto zkratky:

Abu	2-aminomáselná kyselina
AIBN	azob i s i sobutyron i tr i 1
Ac	acety1
Acpc	1-aminocyklopentan-l-karboxylová kysel lna
Achc	1-aminocyklohexan-l-karboxylová kysel ina
Aib	2-am i no i somáse1ná kysel i na
Ala	alanin

β-Ala β-alanin O-aminopropionová kyselina)

am	am i d i no
amb	am i d i nobenzy1

4-amb 4-amidinobenzy1 (p-amidinobenzyl)

Arg	arginin
Asp	asparagová kyselina
Aze	azetidin-2-karboxylová kyselina
Bn	benzy1
Boc	terc-butoxykarbony1
Bu	butyl
Cbz	benzy1oxykarbony1
Cha	cyk1ohexy1a1an i n
Chea	cyk1ohepty1a1an i n
Cheg	cykloheptylglycin
Chg	cyklohexylglycin
Cpa	cyk1openty1a1an i n
Cpg	cyklopentylglycin
d	dublet
Dab	2,4-diaminomáselná kyselina
Dap	2,3-diaminopropionová kyselina

126

TLC	chromatografie v tenké vrstvě
DCC	d i cyk1ohexy1karbod i i m i d
Dcha	d1cyk1ohexylamin
DCM	d i cyk1ohexy1močov i na
Dhi-l-COOH	2,3-dihydro-lH-isoindol-l-karboxylová kyselina
DMF	d i methy1formam i d
DIPEA	d i i sopropy1ethy1am i n
EDC	N’-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid,
Et	ethyl
Eq	ekvivalent
Gly	glycin
Glu	glutamová kyselina
f ur	f uran
guan	guanidino
ham	hydroxyam i d i no
HCha	homocyk1ohexylalanin, 2-amino-4-cyk1ohexy1máse1ná kyselina
His	histidin
HOBt	hydroxybenzotr i azo1
HOSucc	hydroxysukc i n i m i d
HPLC	vysokovýkonná kapalinová chromatografie
Hyp	hydroxyprolin
Ind-2-C00H	indolin-2-karboxylová kyselina
iPr	1sopropy1
Leu	leucin
Soln	roztok
Lys	lysin
m	multlplet
Me	methyl
MPLC	středně tlaková kapalinová chromatografie
MTBE	methyl-terc-butylether
NBS	N-bromsukcinimid
Nva	norvalin
0hi-2-C00H	oktahydroindiol-2-karboxylová kysel lna
Ohl-l-COOH	oktahydroindiol-l-karboxylová kyselina

127

Orn	ornitin
oxaz	oxazo1
p-amb	P-amidinobenzy1
Ph	fenyl
Phe	fenylalanin
Phg	fenylglycin
Pie	pipekolinová kyselina
piko	pikolyl
PPA	anhydrid propylfosfonové kyseliny
Pro	prolin
Py	pyridin
Pyr	3,4-dehydroprolin
q	kvartet
RT	teplota místnosti
RP-18	reverzní fáze C-18
s	singlet
Sar	sarkosin (N-methylglycin)
sb	singlet široký
t	triplet
t	terciární
tBu	terciární butyl
terč	terciární
TBAB	tetrabuty1amon i umbrom i d
TEA	triethylamin
TFA	trifluoroctová kyselina
TFFA	anhydrid trifluoroctové kyseliny
th i az	thiazol
Thz-2-C00H	1,3-thiazolidin-2-karboxylová kysellna
Thz-4-C00H	1,3-thiazolidin-4-karboxylová kyselina
thiof	thiofen
1-Tic	1-tetrahydroisochinolinkarboxy1ová kyselina
3-Tic	3-tetrahydroisochinolinkarboxylová kyselina
TOTU	0-C kyanoethoxykarbonymethy1en)am i no-N,N,N' N' -tetramethy1uroň i umtetraf1uorborát
Z	benzy1oxykarbony1

128

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat podle následujících schémat 1 až 3

Stavební bloky A-B-D, E, G a K se s výhodou připravují odděleně a používají se ve vhodné chráněné formě (schéma 1 až

3); v každém případě jsou ortogonální chránící skupiny kompatibilní s použitým způsobem přípravvy P nebo Px).

P = chránící skupina, (P) = chránící skupina nebo atom vodíku

Schéma 1 popisuje způsob lineární syntézy molekuly I eliminací chránící skupiny z P-K-Lx (kde znamená Lx skupinu CONH2 , CSNH2. CN nebo C(=NH)-NH-COORx a Rx znamená chránící skupinu nebo polymerní nosič s mezerníkem (syntéza v pevné fázi)), kopulací aminu H-K-Lx na N-chráněnou aminokyselinu P-G-OH za získání P-G-K-Lx, eliminací chránící skupiny z koncového atomu dusíku za získání H-G-K-Lx, kopulací na N-chráněnou aminokyselinu P-E-OH za získání P-E-G-K-Lx, eliminací

129

chránící skupiny P za získání H-E-G-K-Lx, následnou kopulací nebo alkylací s necháněným nebo s chráněným (P)-A-B-D-U stavebním blokem (kde znamená U odstupující skupinu) nebo redukční alkylací s (P)-A-B-D’-U (kde znamená U aldehyd nebo keton) nebo Michaelovou adicí se vhodným derivátem (P)-A-B-D-C=C za získání (P)-A-B-D-E-G-K-Lx. Pokud znamená Lx amidoskupinu, může se převádět případně v chráněném stavu dehydratací anhydridem trifluoroctové kyseliny na odpovídající nitrilovou skupinu. Amidinové syntézy pro benzamidinové, pikoly1amidinové, thienylamidinové, furylamidinové a thiazolylamidinové sloučeniny strukturního typu I z odpovídajících karboxamidů, nitrilů, thioamidů karboxylové kyseliny a hydroxyamidinů jsou popsány v četných patentových spisech (například světový patentový spis číslo VO 95/35309, VO 96/178860, V0 96/24609, VO 96/ 25426, VO 98/06741 a VO 98/09950). Všechny chránící skupiny se pak eliminují- Jestliže znamená Lx C(=NH)NH-mezerníkový polymerní nosič, odštěpují se tyto sloučeniny od polymerního nosiče v končeném stupni a aktivní sloučenina se tak uvolní.

Schéma 2 popisuje způsob lineární syntézy molekuly

130

I kopulací, alkylací, redukční aminací nebo Michaelovou adicí H-E-P se vhodnými neoháněnými nebo chráněnými (Px)-A-B-D stavebními bloky [(Px)-A-B-D-U (kde znamená U odstupující skupinu) nebo (Px)-A-B-D’-U (kde znamená U aldehyd nebo keton) nebo (Px)-A-B-D-C=C] za získání (Px)-A-B-D-E-P. Následnou eliminací C-koncové chránící skupiny se získá (Px)-A-B-D-E-OH, kopulací s H-G-P se získá (Px)-ft-B-D-E-G-P, další eliminací C-koncové chránící skupiny se získá (Px)-A-B-D-E-G-OH a kopulací s H-K-Lxx (kde znamená Lxx skupinu CONH2, CSNH2, CN, NH-C(=NH)NH2, C(=NH)NHRxx (kde znamená Rxx atom vodíku nebo chránící skupinu) se získá (Px)-A-B-D-E-G-K-Lxx. Konverze tohoto produktu na konečný produkt se provádí podobně jako podle schéma 1. Syntézní sekvence podle schéma 2 je také vhodná pro syntézu v pevné fázi, pokud A-B-D stavební blok má odpovídající kotvicí skupinu, například karboxylovou skupinu nebo am i noskup i nu.

Schéma 3

		/ΛΤΤ tT
		UH H		L*
				L* NH
				NH2
				NH2

Schéma 3 popisuje velmi účinný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I konvergentní syntézou. Vhodně chráněné stavební bloky (Px)-A-B-D-E-OH a H-G-K-L* nebo H-G-K-L** se navzájem kopulují a získný meziprodukt (Px)-A-B-D-E-G-K-Lx a (Px)-A-B-D-E-G-K-Lxx se nechávají reagovat podle schéma 1 za získání konečného produktu.

131

Používanými N-koncovými chránícími skupinami jsou Boc, Cbz nebo Fmoc a N-koncovými chránícími skupinami jsou skupina methylesterová, terc-butylesterová a benzylesterová, Amidinovými chránícími skupinami pro santézu v pevné fázi jsou s výhodou skupina Boc, Cbz a skupiny od nich odvozené. Pokud meziprodukty obsahují olefinové dvojné vazby, jsou nevhodnými chránící skupiny, které se eliminují hydrogenolyticky.

Žádoucí kopulační reakce a obvyklé reakce pro zavádění a eliminaci chránících skupin se provádějí za o sobě známých podmínek chemie peptidfi (napríkad M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 2. vydání, Spinger Verlag, Heidelberg, 1994).

Chránící skupiny Boc se eliminují za použití systému dioxan/kyselina chlorovodíková nebo TFA/DCM, chránící skupiny Cbz se eliminují hydrogenolyticky za použití fluorovodíku a chránící skupiny Fmoc se eliminují za použití piperidinu. Hydrolýza esterových skupin se provádí hydroxidem lithným v alkoholovém rozpouštědle nebo v systému dioxan/voda. terč-Butylester se štěpí trifluoroctovou kyselinou nebo systémem dioxan/kyselina chlrovodíková.

Reakce se monitoruje chromatografií v tenké vrstvě za použití následujících mobilních fází =

A. DCM/MeOH

B. DCM/MeOH

95:5

9:1

C. DCM/MeOH 8-2

D. DCM/MeOH 50% HOAc 40:10:5

E. DCM/MeOH 50% HOAc 35:15:5

Pokud se uvažuje o separaci sloupcovou chromatografií, provádí se taková separace na silikagelu a používají se shora uvedené mobilní fáze.

132 • φ φ φ φ · · · φ · · • · φ φ φ · ·

Φ·ΦΦ ·· φφφ ··· Φ· φφφ

Dělení reverzní fázovou chromatografií HPLC se provádí za použití systému acetonitri 1voda a pufru HOAc.

Výchozí sloučeniny se mohou připravovat následujícími způsoby:

Stavební bloky A-B-D

Sloučeniny, vhodné jako stavební bloky A-B-D, jsou většinou obchodně dostupné, jako například terc-butyl-«-bromacetát, methylsulfonylchloríd, benzensulfonylchlorid, kyselina 4chlorsulfony1benzoová, skořicová, hydroskoricová, 5-bromvalerová, fenylpropiolová. 4-fenylmáselná, 5-fenylvalerová, 4-fenylbenzoová a 4-bifenyloctová kyselina. Pokud mají tyto sloučeniny několik funkčních skupin, zavádějí se na potřebná místa chránící skupiny. Popřípadě se funkční skupiny převádějí na reaktivní nebo na odstupující skupiny (jako jsou například skupiny esterové, smíšených anhydrldů a sulfonylchloridové) k umožnění vhodných chemických vazeb s jinými stavebními bloky.

Stavební bloky E se připravují následujícím způsobem:

Sloučeniny, vhodné jako stavební bloky E, to jsou například glycin, (D)- a (L)-alanin, (D)- a (L)-valin, (D)-fenylalanín, (D)-cyklohexylalanin a (D)-cykloheptylglycin jsou obchodně dostupné buď ve formě volných kyselin, sloučenin chráněných Boc nebo ve formě odpovídajících methylesterů.

Cyklohexylglycin a cykloheptylglycin se připravují reakcí cykloheptanonu nebo cklopentanonu s ethy1isonitrilacetátem o sobě známými způsoby (H. J. Prátorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 108, str. 3079, 1985 nebo Schollkopf a R. Meyer,

Liebigs Ann. Chem. str, 1174, 1977). Do těchto aminokyselin se popřípadě zavádějí chránící skupiny na koncový dusík nebo uhlík.

133

Stavební bloky G se připravují následujícím způsobem:

Sloučeniny, vhodné jako stavební bloky G, to jsou například CL)-prolln, (L)-4,4-difluorprolin, CL)-3-methylprolin, (L)-5-methylprolin, (L)-3,4-dehydroprolin, (L)-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, CL)-thiazolidin-4-karboxylová kyselina a (L)-azetldinkarboxylová kyselina, jsou obchodně dostupné bud' ve formě volných kyselin, sloučenin chráněných Boc nebo ve formě odpovídajících methylesterů. Methyl-(-)-thiazolidin-2karboxylát se připravuje způsobem, který popsal R.L. Johnson a E-E. Smissman (J. Med. Chem. 21, str. 165, 1978).

Stavební bloky G se připravují následujícím způsobem:

p-Kyanobenzy1am i n

Tento stavební blok se připravuje způsobem popsaným ve světovém patentovém spise číslo VO 95/35309.

3-C6-Kyano)pikolylamin

Tento stavební blok se připravuje způsobem popsaným ve světovém patentovém spise číslo VO 96/25426 a WO 96/24609.

5-Am i noroethy1-2-kyanoth i ofen

Tento stavební blok se připravuje způsobem popsaným ve světovém patentovém spise číslo VO 95/23609.

5-Aminomethy1-3-kyanothlofen

Tento stavební blok se připravuje způsobem popsaným ve světovém patentovém spise číslo VO 96/178602-Am i nomethy1th1azo1-4-th1okarboxam i d

Tento stavební blok se připravuje způsobem, který popsal G. Videnov, D- Kaier, C. Kempter a G. Jung (Angew. Chemie, 108, str. 1604, 1996), přičemž se chránící skupina odstraňuje ze sloučeniny chráněné skupinou Boc etherovou chlorovodíkovou kyselinou v dichlormethanu-

• ·

134

5-Am i nomethyI-2-kyanofuran

Tento stavební blok se připravuje způsobem popsaným ve světovém patentovém spise číslo VO 96/17860.

5-Am i nomethy1-3-kyanof uran

5-Am i nomethy1-3-methy1th i ofen-2-karbon1tr i 1

a) 5-Formyl-3-methylthiofen-2-karbonitri1

Přidá se 112 ml (179 mmol) 1,6 molárního roztoku n-butyl1 ithia v n-hexanu v průběhu 20 minut do roztoku ochlazeného na -78 °C 25,1 ml (179 mmol) diisopropylaminu ve 400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se nechá ohřát na teplotu -35 C a znovu se ochladí na -78 °C a roztok 20,0 g (162 mmol) 2-kyano-3-methylthiofenu v 80 ml tetrahydrofuranu se pomalu přikape při této teplotě- Barva roztoku se změní na tmavo červenou. V míchání se pokračuje po dobu 45 minut, 63 ml (811 mmol) dimethy1formamidu se přidá pomalu po kapkách a reakčni směs se míchá dalších 30 minut. Pro zpracování se roztok 27 g kyseliny citronoo vé a 160 ml vody přidá při teplotě -70 C. Reakčni směs se odpaří na rotační odparce, přidá se 540 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje třikrát 250 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatýmPo odfiltrování sušicího činidla se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: 4=1 hexan:ethylacetát). Získá se 23 g (94 % teorie) žádané sloučeniny.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de) S = 2,4 (s, 3H), 8,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).

• ·

135

b) 5-Hydroxymethyl-3-methylthiofen-2-karbonitri1

Přidá se 5,75 g (152 mmol) borhydridu sodného v krátké době při teplotě místnosti do roztoku 23 g (152 mmol) 5-formyl-3-methylthiofen-2-karbonitrilu. Míchá se po dobu 5 minut, reakční směs se odpaří za sníženého tlaku vodní vývěvy, zbytek se vyjme do ethylacetátu, směs se extrahuje 5% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, sušicí činidlo se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy za teploty místnosti. Získá se 24 g žádané sloučeniny ve formě tmavo červeného oleje, který stále ještě obsahuje rozpouštědlo a který se používá pro další reakci bez čištění. ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de)^: 5 = 2,4 (s, 3H), 4,7 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,0 (s, 1H).

c) 5-Brommethy1-3-methylthiofen-2-karbonitri 1

Přidá se 44 g (167 mmol) trifenylfosfinu do roztoku 24 g (152 mmol) 5-hydroxymethy1-3-methylthiofen-2-karbonitrilu ve 180 ml tetrahydrofuranu. Roztok 55 g (167 mmol) tetrabrommethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku vodní vývěvy a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: 8=2 hexan:ethylacetát). Získá se 34 g žádané sloučeniny, která stále ještě obsahuje trochu rozpouštědla.

^H-NMR (270 MHz, DMSO-ds)= 6 - 2,4 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 7,3 (s, 1H).

d) 5-N,N-bis(terc-Butoxykarbony1)aminomethyl-3-methylthiofen-2-karbon i tr i 1

Přidá se 5,0 g (167 mmol) hydridu sodného (80% v minerálním oleji) v krátké době do roztoku 33,8 g (152 mmol) 5-brom136 methyl-3-methylthiofen-2-karbonitrilu ve 255 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na O C. Roztok 36,4 g (167 mmol) di-terc-butyl im i nod i karboxylátu ve 255 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách, přičemž teplota nestoupne nad 5 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se pres noc. Reakční směs se zahříváním udržuje po dobu dalších tří hodin na teplotě 35 C k ukončení reakce, nechá se ochladit na teplotu místnosti a 510 ml nasyceného roztoku chloridu amonného se pomalu přidá- Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy, zbytek se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na rotační odparce. Získá se 57,6 g olejovitého zbytku, který stále ještě obsahuje di-terc-butyliminodikarboxylát a kterého se používá jakožto surového produktu pro další reakci.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de)- 8 = 1,45 (s, 18H), 2,35 (s, 3H),

4,85 (s, 2H), 7,05 (s, 1H).

e ) 5-Aminomethy1-3-methylthiofen-2-karbonitri 1hydroch1orid

Rozpustí se 52,6 g 5-N,N-bis(terc-butoxykarbonyl)aminomethyl-3-methylthiofen-2-karbonitrilu (surový produkt podle odstavce d) (ne více než 139 mmol) v 950 ml ethylacetátu a

A směs se ochladí na teplotu O C. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a po 10 minutách se vyloučí bílá sraženina. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a po dobu o

jedné hodiny při teplotě 30 C, získaná suspenze se odpaří na rotační odparce, zbytek se míchá s diethy1etherem, rozpouštědlo se odfiltruje a pevný zbytek se suší při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se 24,7 g (94 teorie) žádané sloučeniny ve formě bílého prášku.

^H-NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 - 2,4 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,3 (s, 1H), 8,8-9,0 (bs, 3H).

¹³C-NMR (DMSO-de)^: 15,0 (CH₃), 36,4 (CH₂), 104,8 (C-2), 113,8 (CN), 131,5 (C-4), 142,8 (C-5), 149,6 (C-3).

137

5-Am i nomethy1-3-ch1orth i ofen-2-karbon i tr i 1hydrochlori d

Tato sloučenina se připravuje podobným způsobem jako 5-aminomethyl-3-methylthiofen-2-karbonitri1, používaný 3-chlor-2-kyanothiofen se připravuje dehydratací 3-chlorthiofen-2-karboxamidu (obchodně dostupná sloučenina) kyselinou trifluoroctovou.

5- Am i nomethy1-4-methy1th i ofen-3-th i okarboxam i d

a) Ethyl-2-amino-3-kyano-4-methy1thiofen-5-karboxylát

Ethy1-2-amino-3-kyano-4-methy1thiofen-5-karboxylát se připravuje způsobem popsaným v publikaci Organikum 19. vydání, Dt. Verlag der Vissenschaften. Leipzig, Heidelberg, Berlin, 1993, kapitola 6, str. 374 až 375. Používá se 130 g (1,0 mmol) ethylacetoacetátu, 66 g (1,0 mmol) malonodinitrilu, 32 g (1,0 mmol) síry a 80 g (0,92 mmol) morfolinu.

^H-NMR (270 MHz, DMSO-de) 6 = 1,25 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 7,9 (bs, 2H).

b) Ethy1-4-kyano-3-methy1th í ofen-2-karboxy1át

Roztok 20,5 g (97,5 mmol) ethyl-2-amino-3-kyano-4-methylthiofen-5-karboxylátu v 600 ml 1=1 směsi acetonitrilu a dimeto hylformamidu se ochladí na teplotu 5 C a 15,7 g (146 mmol) terc-butylnitritu se přidá po kapkách, reakční směs se zahřeje a začne Intenzivní vývoj plynu. Reakční směs se míchá po dobu sedmi hodin při teplotě místnosti, směs se odpaří na rotační odparce za značně sníženého tlaku, zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (mobilní fáze= dichlormethan). Získá se 9,1 g (48 % teorie) žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de) S = 1,3 (t, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 8,8 (s, 1H).

138

99 99	•	•	99
9 9 9	9	9	9	•
9 999 9	•	9	9 9	•
9 9	•	9	9	9
9999 «9		* 9 9	9 9		9 9

c) 5-Hydroxymethy1-4-methy1thiofen-3-karbonitri 1

Přidá se 2,44 g (64 mmol) 1 ithiumaluminiumhydridu v kráto ké době při teplotě O C do roztoku 25,1 g (129 mmol) ethyl-4-kyano-3-methylthiofen-2-karboxylátu ve 400 ml tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje po dobu pěti hodin při teplotě místnosti, nadbytek redukčního činidla se rozruší přidáním 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se odpaří za sníženého tlaku vodní vývěvy, zředí se vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí jednou 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, sušicí činidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy při teplotě místnosti. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze = 95=5 dichlormethan: methanol). Získá se 16,1 g (83 % teorie) žádané sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de)= 6 = 2,2 (s, 3H), 4,6 (d, 2H), 5,7 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).

d) 5-Brommethyl-4-methylthiofen-3-karbonitri1

Přidá se 30 g (115 mmol) trifenylfosfinu při teplotě 5 C do roztoku 16 g (104 mmol) 5-hydroxymethy1-4-methylthiofen-3-karbonitrilu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Přidá se roztok 38 g (115 mmol) tetrabrommethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku vodní vývěvy. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: 1=1 petroleumether:dichlormethan). Získá se 17 g (76 % teorie) žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje.

iH-NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 = 2,25 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 8,5 (s, 1H).

139 ·· ·« · · ·· · • · 1 * ♦ · ·· · · ·· ··· · · · · · • ··· ♦ · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··♦

e) 5-Ν,N-bis(terc-Butoxykarbony 1 )aminomethy1-4-methylthiofen-3-karboni tri 1

Přidá se 3,5 g <103 mmol) hydridu sodného (prostého oleje) v krátké době do roztoku 17,2 g (79,5 mmol) 5-brommethyl-4-methylthiofen-3-karbonitrilu ve 250 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu 0 C. Roztok 22,5 g (103 mmol) di-terc-butyliminodikarboxylátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá o po kapkách, přičemž teplota nestoupne nad 5 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu dvou hodin. Pomalu se přidá 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy, zbytek se zředí malým množstvím vody, několikrát se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem amoniumdichloridu a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Získá se 28 g oleje, který stále ještě obsahuje di-terc-butyliminodikarboxylát a kterého se používá jakožto surového produktu pro další reakci.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 - 1,4 (s, 9H), 1,45 (s, 9H) , 2,3 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H).

f) 5-N,N-bis(terc-Butoxykarbonyl)aminomethyl-4-methylthiofen-3-th1okarboxam i d

Surový produkt (maxímálmě 79 mmol) podle odstavce e) se rozpustí ve 280 ml pyridinu a 140 ml triethylaminu a směs se nasytí sirovodíkem při teplotě místnosti. Žlutá barva roztoku se změní na zelenou- Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro dokončení reakce se sirovodík probublává po dobu dalších 15 minut a v míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti- Nadbytek sirovodíku se vypudí proudem dusíku v prací věži. Reakční směs se odpaří na rotační odparce, produkt se vyjme do ethylacetátu, promyje se několikrát 20% roztokem hydrogensÍránu sodného, vysuší se síraném horečnatým a odpaří se na rotační odparce. Získá se 27 g světle žluté tuhé pěny, které se použije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de) S - 1,4 (s. 18H), 2,15 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,5 (s, 1H). 9.3 (bs, 1H) , 9,75 (bs, 1H).

140 g ) 5-Aminomethy1-4-methylthiofen-3-thiokarboxamidhydroch1orid

Rozpustí se 27 g 5-N,N-bis(terč-butoxykarbony1)aminomethyl-4-methylthiofen-3-thiokarboxamidu (surový odstavce f)) (ne více než 70 mmol) ve 400 ml směs se ochladí na teplotu 0 C. Roztok se produkt podle ethylacetátu a nasytí plynným chlorovodíkem, přičemž se po 10 minutách vyloučí bílá sraženi na. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, sraženina se odfiltruje a promyje se ethylacetátem. Pevný zbytek se suší při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se

13,6 g (87 % teorie) žádané sloučeniny ve formě bílého prášku. EI-MS-- M⁺ = 186

5-Am i nomethy1-4-ch1orth i ofen-3-th i okarboxami d

a) 5-Formy1-4-chlorthiofen-3-karbonitri 1

Přidá se po kapkách 35 g (325 mmol) terc-butylnitritu při teplotě místnosti do roztoku 53,0 g (250 mmol) 2-amino-4-chlor-5-formylthiofen-3-karbonitrilu (způsob přípravy této sloučeniny je popsán v patentovém spise číslo DB 3738910) v 600 ml 1=1 směsi acetonitrilu a dimethy1formámidu, reakční směs se zahřeje ze 20 na 37 Ca začne intenzivní vývoj plynu.

o

Reakční směs se ochladí na teplotu 25 Ca míchá se po dobu sedmi hodin při teplotě místnosti, černý roztok se odpaří ve na rotační odparce za zněčně sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze= dlchlormethan). Získá se 29 g (68 % teorie) žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de)^: 6 = 9,1 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).

141 * « · φ φ φ · · * φφφ φφφ φ · φφφ φ φφφφ · · ·· · ♦ • φ φφφφ® φφφφ φφ φφφ φφφ ··> ··*

b) 5-Hydroxymethyl-4-chlorthiofen-3-karbonitriI

Přidá se 6,3 g (166 mmol) borhydridu sodného v krátké době při teplotě 5 C do roztoku 28,5 g (166 mmol) 5-formyl-4-chlorthiofen-3-karbonitrilu ve 400 ml absolutního methanolu. Reakční směs se mírně zahřeje a získá tmavě červenou barvu. Pozoruje se intenzivní vývoj plynu. Po deseti minutách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku vodní vývěvy, zbytek se vyjme do 200 ml ethylacetátu, roztok se extrahuje 200 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se promyje dvakrát 250 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, vysoušeči činidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy za teploty místnosti. Získá se 22 g (76 % teorie) žádané sloučeniny ve formě tmavo červeného oleje, kterého se použije bez dalšího čištění v následující reakci.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de) S = 4,65 (bs, 1H), 5,95 (t, 2H),

8.6 (s, 1H).

c) 5-Brommethy1-4-chlorthiofen-3-karbonitri1

Přidá se 36,1 g (137 mmol) trifenylfosfinu při teplotě 5

C do roztoku 21,7 g (125 mmol) 5-hydroxymethy1-4-chlorthiofen-3-karbonitrilu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Přidá se roztok

45.6 g (137 mmol) tetrabrommethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Míchá se přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku vodní vývěvy. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: 1=1 petroleumether:dichlormethan). Získá se 26 g (88 % teorie) žádané sloučeniny ve formě oleje.

^H-NMR (270 MHz, DMSO-de) δ = 4,95 (s, 2H), 8,8 (s, 1H).

d) 5-N,N-bis(terc-Butoxykarbony1)aminomethyl-4-chlorthiofen-3-karbonitri1

142 «· ♦«♦ « · O 9·· • · Φ· • · ·· ·· • *· »>· ····· * ·Φ· •« » φ ·· t · ·· • · ♦ · ♦ φ φ ΦΦ

Μ· *» **·

Přidá se 6,9 g (159 mmol) hydridu sodného (prostého oleje) v krátké době do roztoku 25,0 g (106 mmol) 5-brommethyl-4-chlorthiofen-3-karbonitrilu ve 300 ml tetrahydrofuranu, o

ochlazeného na teplotu O C. Roztok 34,4 g (159 mmol) di-terc-butyliminodikarboxylátu ve 1OO ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách, přičemž teplota nestoupne nad 5 C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu dvou hodin. Pomalu se přidá 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku vodní vývěvy, zbytek se zředí malým množstvím vody, třikrát se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Získá se 51,3 g oleje, který stále ještě obsahuje d1-terc-butyliminodlkarboxylát a zbytek rozpouštědla a kterého se používá jakožto surového produktu pro další reakci. ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de)- 8 = 1.4 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 4,8 (s, 2H), 8,65 (s, 1H).

e) 5-N,N-bis(terc-Butoxykarbonyl)aminomethy1-4-methylthiofen-3-thiokarboxamid

Část surového produktu (maximálmě 39,4 g, 106 mmol), získaného podle odstavce d) se rozpustí ve 400 ml pyridinu a 40 ml triethylaminu a směs se nasytí sirovodíkem při teplotě místnosti. Žlutá barva roztoku se změní na zelenou. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti- Nadbytek sirovodíku se vypudí proudem dusíku v prací věži. Reakční směs se vlije do ledem vychlazeného 20% roztoku hydrogensÍránu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje několikrát 20% roztokem hydrogensíranu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce. Získá se 49 g produktu obsahujícího rozpouštědlo, který se použije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-de) 8 « 1,4 - 1,45 (s, 18H), 4,8 (s, 2H),

143

49		♦ ·	9	•	··	•
• ·	•	•	<9·	v·	• ·	··
•		•	•	•	•	•	•
*		··· ·	•	•	• ·	•	•
•		•	•	•	•	•	•
··<·		··	···	···		<···

7,75 (s, 1H), 9,4 (bs, 1H), 10,0 (bs, 1H).

f) 5-Aminomethy1-4-chlorthiofen-3-thiokarboxamidhydrochlorid

Rozpustí se 38 g surového produktu, získaného způsobem podle odstavce e) (ne více než 93 mmol) ve 400 ml ethylacetátu o a směs se ochladí na teplotu 0 C. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem, přičemž se po 10 minutách vyloučí bílá sraženina. Jelikož reakce dosud neproběhla dokonale, přidá se 200 ml ethylacetátu, roztok se opět nasytí plynným chlorovodíkem a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se petroleumetherem a suší se při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se 21,1 g žádané sloučeniny ve formě bílého prášku, který obsahuje chlorid amonný jakožto nečistotu.

El-MS: - 206.

5-Am i nomethy1-2-guan i d i noth i azo1b i shydroch1or i d

a) N-Ftaloy 1 -5-aminomethy 1 -2-guanidinot.hiazol

Roztok 31 g (130 mmol) N-ftaloy1-3-amino-2-chlorpropionaldehydu (S. Marchais a kol.,Tetrahedron Letters 39, str. 8085 až 8088, 1998) a 15,4 g (130 mmol) amidinothiomočoviny ve 200 o ml butanolu se udržuje 75 minut na teplotě 110 C v prostředí dusíku, načež se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (100 o

Pa, teplota lázně 50 C) a do zbytku se přidá dichlormethan a koncentrovaný amoniak. Část produktu se vysráží z vody. Tato část se čistí spolu s částí získanou z dichlormethanové fáze po vysušení a odpaření sloupcovou chromatografií na (silikagelu; mobilní fáze: dichlormethan s obsahem methanolu vzrůstajícím z 0 na 5 %). Převážně čisté frakce se nechají vykrystalovat z acetonu, přičemž se získá 12,3 g žádané sloučeniny.

144 • ·

b) 5-Aminomethy1-2-guadinothiazolbishydrochlorid

Roztok 5 g (16,6 mmol) N-ftaloy1-5-ainomethy1-2-guadinothiazolu a 4,15 g (83 mmol) hydrazinhydrátu ve 100 ml methanolu se míchá 1 hodinu v prostředí dusíku při teplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (1100 Pa, teplota lázně 50 C) a do zbytku se přidává 70 ml vody a 20% kyselina chlorovodíková do dosažení hodnoty pH 1, ftálylhydrazid se vysráží a odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se společně destiluje třikrát s methanolem, vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 50 Ca nechá se vykrystalovat z ethanolu. Získá se 3,7 g žádané sloučeniny.

5-Amino-3-amidinothiofenbishydrochlorid

Syntéza této sloučeniny se začíná reakcí 5-aminomethy1-3kyanothiofenu (V0 96/17860) s (Boc)20 k získání 5-terc-butoxykarbonylaminomethyl-3-kyanothiofenu, převedením nitrilové skupiny na odpovídající thioamidovou skupinu přidáním sirovodíku, methylací thioamidové skupiny methyl jodidem, reakcí s octanem amonným za získání na odpovídajícího amidinu, načež se odstraňuje chránící skupina kyselinou chlorovodíkovou a isopropanolem a získá se 5-aminomethy1-3-amidinothiofenbishydrochlorid.

3-Am i d i no-5-[N-1-(4,4-d i methy1-2,6-d i oxocyk1ohexy1 i den)ethy11am i nomethy1th i ofenhydroch1or i d

Vychází se z 3-amidino-5-aminomethylthiofenbishydrochloridu (1,3 g, 5,7 mmol) v dimethy1formámIdu (15 ml) a přidá se N,N-diisopropy1ethylamin (0,884 g, 6,84 mmol). Míchá se 5 minut při teplotě místnosti, přidá se 2-acetyldimedon (1,25 g, 6,84 mmol) a trimethylorthoformát (3,02 g, 28,49 mmol). V míchání se pokračuje 2,5 hodiny při teplotě místnosti, dimethylformamid se odstraní za silně sníženého tlaku a zbytek se míchá opatrně s DCM (5 ml) a s petroletherem (20 ml). Rozpouštědlo se

145

dekantuje ze světle žlutavého produktu a pevná látka se vysuší o za sníženého tlaku při teplotě 40 C- Výtěžek 1,84 g (5,2 mmol, 91 % teorie).

1H-NMR (400 MHz, [DelDMSO, 25 °C, TMS): 6- 0,97 (s,6H), 2,30 (s, 4H), 2,60 (s,4H), 4,96 (d. J= 7Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,60 (s,lH), 9,07 (široké, 2H), 9,37 (široké, 1H).

Syntesa stavebních bloků

A-B-D-E-OH (v příslušně chráněné formě):

Bloky vytvářející E se částečně převedou na odpovídající benzylestery (nebo methylestery) a vážou se na příslušně chráněné bloky tvořící A-B-D-U (U je odstupující skupina). V případě sloučenin majících ještě volnou skupinu N-H chrání se Boc-skuplnou, benzyesterová skupina se odstraní hydrogenolýzou (nebo se hydrolyzuje odpovídající methy1esterová skupina) a stavební blok A-B-D-E-OH se čistí krystalizací, vysrážením soli nebo sloupcovou chromatografií. Tento způsob je popsán například pro tBu00C-CH2-(Boc)(D)Cha-OH ve světovém patentovém spise číslo V0 98/06741.

A-B-D-E-G-OH (v příslušně chráněné formě):

Příprava stavebních bloků A-B-D-E-G-OH v příslušně chráněné formě je popsána například pro N-Boc-N-(terc-butoxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydroprolin ve světovém patentovém spise číslo V0 98/06741.

H-G-K-CN

Příprava stavebního bloku H-G-K-CN je popsána například pro proly1-4-kyanobenzylamid ve světovém patentovém spise číslo W0 95/35309, pro 3,4-dehydroprolyl-4-kyanobenzylamid ve světovém patentovém spise číslo W0 98/06740 a pro 3,4-dehydro146 • · · · • · · · · · · · · · · · prolyl-5-(2-kyano)thienylmethylamid ve světovém patentovém spise číslo VO 98/06741.

V následujících příkladech jsou uvedeny komplementní inhibitory:

Příklad 1

CF₃-CH₂-S0₂-(D)Phe-Pro-NH-p-amb.CH₃ COOH (VO 96/17860 příklad 13.)

Příklad 2 n-Okty1-S0₂-(D)Phe-Pro-NH-p-amb.CH3 COOH

CVO 96/17860 příklad 14.)

Příklad 3

3-Py-S0₂-CD)Phe-Pro-NH-p-amb.CH3 COOH

CVO 96/17860 příklad 4.)

Příklad 4

CH₃-S0₂-CD)Cha-Pyr-NH-p-amb.CH3 COOH (Příprava obdobná jako podle VO 96/17860 příklad 1/)

FAB-MS: (M+H⁺) = 476

Příklad 5

H-(D)Val-Pro-NH-p-amb.2HC1 (VO 95/35309 příklad 151.)

Příklad 6

Boc-(D)Asp(OBn)-Pro-NH-p-amb.CH₃ COOH

147 (VO 95/35309 meziprodukt příkladu 179.) FAB-MS: (M+H⁺) = 552

Příklad 7

2-Cs H10-CH2-Cly-Pro-NH-p-amb.2HC1 (Příprava obdobná jako podle VO 95/35309 příklad 166.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 444

Příklad 8

Cg H5-CH2-CH2-CO-Gly-Pro-NH-p-amb.HI (Příprava obdobná jako podle WO 95/35309 příklad 6.)

FAB-MS: (M+H*) = 436

Příklad 9

C₆ H5-(CH2)3-CO-Gly-Pro-NH-p-amb.HI (Příprava obdobná jako podle VO 95/35309 příklad 6.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 450

Příklad 10 (D)(4-Me)Pic-Pro-NH-p-amb-2CH3COOH (Příprava obdobná jako podle V0 95/35309 příklad 112-)

FAB-MS- (M+H⁺) = 372

Příklad 11

H-(D)3-Tic-Pro-NH-p-amb.2CH3COOH (VO 95/35309 příklad 112.)

Příklad 12

H03S-(CH₂)3-(D)Phe-Pro-NH-p-amb-HCI (Příprava této sloučeniny se provede alkylací H(D)Phe-Pro-NH-CH₂ -pCe H^-CN s

148 • · · • · » · · • · • ·· · ·♦

S02-CH2-CH2-CH2-o nitrilová skupina se převede na amidinoskupinu hydrogenací hydroxyam i d i nového mezi produktu.)

FAB-MS:(M+H⁺) =516

Příklad 13

CH3-SO2-CD)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am) p i co. CH3COOH (VO 96/24609 příklad 8.)

Příklad 14

CH3-SO2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)plco.CH3COOH (WO 96/24609 příklad 6.)

Příklad 15

C₆H5-CH2-SO2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)pico.CH3COOH (Příprava je obdobná jako ve VO 96/24609 příklad 8.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 553

Příklad 16

HOOC-CH2-SO2-CD)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)p i co.CH3 COOH (VO 96/24609 příklad 10.)

Příklad 17

CH3 OOC-CH2-SO2-CD)-Chg-Pro-NH-3-C 6-am)p ico.CH3 COOH (VO 96/24609 meziprodukt v přípravě příkladu 10.)

FAB-MS: <M+H⁺) = 523 • · :

149

Příklad 18

HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)p i co.CH₃ COOH (Příprava je obdobná jako ve VO 96/25426 příklad 93;

popsaná jako vedlejší produkt v syntese podle příkladu 95.)

FAB-MS=(M+H⁺) « 443

Příklad 19

HOOC-CH2-HCha-Pyr-NH-3-(6-am)pico (Příprava je obdobná jako ve WO 96/25426 příklad 93.)

FAB-MS:(M+H⁺) =471

Příklad 20

Boc-NH-p-CeH4CH2-S0₂-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)pico.CH3COOH

a) Methyl N-(4-nitrobenzylsulfonyl)-(D)-cyklohexylalanin

Přikape se 2,6 g (25 mmol) triethylaminu, 2,6 g (25 mmol) N-methylmorfolinu a roztok 5,9 g (25 mmol) p-nitrobenzylsulfonylchloridu (J-E. Macor a kol. THL 33, str. 8011, 1992) v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 C za míchání do roztoku 5,53 g (25 mmol) methyl-(D)-cyklohexylalaninhydrochloridu ve 150 ml dichlormethanu a 10 ml acetonitrilu. V míchání se pokračuje 30 minut, načež se žlutý reakční roztok promyje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou vysuší se síranem sodným a roztok se destiluje za sníženého tlaku. Získá se 10 g světle žlutavého oleje.

b) Methy1-N-(4-aminobenzylsulfony1)-(D)-cyklohexylalanln

Shora uvedený olej se rozpustí ve 250 ml methanolu, přidá se 1,5 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje se vodíkem při teplotě místnosti- Po odfiltrování katalyzátoru za odsávání se methanol oddestiluje za sníženého tlaku a ke konci započne

150 • · · · • · · · · · · · » * · · krystalizace. Methanolem navlhčený zbytek se zbaví methanolu rozpuštěním v dichlormethanu a znovu se odpaří a po dispergování v systému toluen-‘n-hexan 1 = 4 se odfiltruje za odsávání. Izoluje se 8 g žádané sloučeniny <90 % teorie) na bázi D-cyklohexylalaninhydrochloridu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 134 až 136 C, TLC-’ (9=1) dich 1 ormethan aceton .

c) Methy1-N-(4-terc-butoxykarbony1aminobenzy1su1fony1) - ( D ) -cyk1ohexy1a1an i n

Roztok 7,95 g <22,45 mmol) shora uvedené sloučeniny a 5,4 g (24,7 mmol) B0C2O v 80 ml tetrahydrofuranu se udržuje 10 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Tmavě hnědý zbytek po odstranění rozpouštědla se čistí na sloupci silikagelu (eluční Činidlo: 50=2,5 dichlormethan/aceton). Izoluje se 8,85 g žádané sloučeniny (86,7 % teorie) v podobě bílých krystalů o teplotě tání 143 až 144 C, (TLC=47=3 dichlormethanaceton) ze stejných frakcí po zpracování n-hexanem.

d) N-(4-terc-Butoxykarbony1aminobenzy1su1fony1)-(D)-cyk1ohexy lalanin

Za míchání se přikape 40 ml 1 n roztoku hydroxidu lithného při teplotě 5 C do roztoku 8,85 g (19,5 mmol) shora uvedeného esteru v 70 ml dioxanu a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Podle TLC (9=1 dichlormethan/aceton) jsou stále ještě zjistitelné stopy esteru. Po přikapání IN HC1 se hodnota pH upraví na 8, dioxan se v podstatě oddestiluje a zbytek se zředí 1 litrem vody. Vodná fáze se upraví na hodnotu pH 2 přidáním roztoku hydrogenuhličitanu draselného pokryje se vrstvou 500 ml ethylacetátu a míchá se 2 hodiny. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Zbytek po oddestilování rozpouštědla se digeruje za zvýšené teploty s 1,2-dichlorethanem k odstranění zbytků esteru. Po filtraci za odsávání a promytí n-hexanem se izoluje 7,1 g žádané slou151

ceniny v podobě bílých krystalů o teplotě tání 186 až 187 C (za rozkladu). TLC = 20 = 5 = 1 dichlormethan = aceton = kysel ina octová.

e) B0CNH-P-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)pico

Přidá se po kapkách 5,8 g diisopropylaminu a následně 11 ml (15 mmol) 50¾ roztoku anhydridu kyseliny propanfosforečné o

v ethylacetátu při teplotě O C do suspense 4,4 g (10 mmol) N-(4-terč-butoxykarbony1am i nobenzy1s u1fony1)-(D)-cyk1ohexy1a1aninu a 2,7 g (10 mmol) 3,4-dehydroprolyl-(3-(6-kyano)picolyl)amidu (připraveného z Boc-3,4-dehydroprolyl-(3-(6-karboxamido)pikolylamídu (V0 96/25426) dehydratací anhydridem kyseliny trifluoroctové a následným odstraněním Boc-skupiny) v 70 ml dichlormethanu a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě 0

C. Organická fáze se promyje vodou, 5¾ roztokem hydrogenuhličítánu sodného a 5¾ roztokem kyseliny citrónové, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbylý olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (eluční činidlo: 45=5=4 dichlormethan =aceton=methanol). Zbytek po eluování se odpaří a o převede se na 5 g bílého prášku o teplotě tání 175 až 180 C (za rozkladu) zpracováním etherem.

f) B0C-NH-P-CH6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.CH3COOH

Roztok 3,12 g (4,8 mmol) Boc-NH-p-CHeH4-CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico a 0,94 g (5,8 mmol) L-acetylcysteinu v 6 ml methanolu se zahřívám udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě o

C za provádění amoniakem. K odstrannění amoniaku se methanol oddestiluje a zbytek se opět vyjme do 50 ml methanolu a převede se na acetát iontoměničem (octan na polymerním nosiči, Fluka 00402). Po odehnání methanolu se zbytek čistí sloupcovou chromatografii (eluční činidlo: 43=7=1,5 (dlchlormethan=methanol=50%· kyselina octová). Získá se 2,25 g žádané sloučeniny v podobě světle nažloutlého prášku zpracováním čistého acetátu

152 ethylacetátem. FAB-MS= 668 (M+H⁺).

Příklad 21

H2N-p-CH6H4CH₂-S02-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-HCl

Pozpustí se 1,7 g (2,3 mmol) sloučeniny z příkladu 20 v 10 ml isopropanolu a 4,5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové a roztok o se udržuje tři hodiny na teplotě 50 C. Po odehnání rozpouštědla se zbytek zpracuje etherem a vysrážený hydrochlorid se odfiltruje za odsávání. Hydrochlorid se rozpustí ve 200 ml isopropanolu s přidáním malého množství vody za zvýšené teploty, přidá se aktivní uhlí a roztok se zf11 truje a odpaří se na objem přibližně 40 ml. Vysrážený hydrochlorid sloučeniny se odfiltruje za odsávání, získá se 1,65 g světle zažloutlých krystalů. TLC = 43=7=2 dichlormethan:methanol=50¾ kyselina octová; FAB-MS= (M+H⁺) = 568

Příklad 22

B0C-NH-P-CH6H4-CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle příkladu 20.)

FAB-MS: (M+H⁴) - 654

Příklad 23

NH₂-P-CH6H4-CH2-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-3-(6-am)-pico.HCI (Připravuje se obdobně jako podle příkladu 21.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 554

Příklad 24

H00C-(CH₂>5-(D>Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle W0 95/35309, příklad 221.) FAB-MS: (M+H*) = 501

153

Příklad 25

C₂ Hs OOC-(CH₂ >5-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-p i co.CH3 COOH (Připravuje se obdobně jako podle VO 95/35309, příklad 221.) FAB-MS= (M+H⁺) = 529

Příklad 26

HOOC- ( CH₂ )·4 — ( D ) Chg-Pro-NH-3 - (6-am)-p i co. CH3 COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 95/35309, příklad 221.) FAB-MS: (M+H⁺) = 487

Příklad 27 t-BuOOC-(CH₂)3 -(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-píco.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle VO 95/35309, příklad 221, stupeň c).) FAB-MS: (M+H⁺) = 529

Příklad 28 (CeH5-CH₂)₂-Gly-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 96/25426, příklad 33 ze (CeH5-CH₂)₂ Gly-OH a H-Pyr-NH-CH₂-3-(6-am)-pico.)

FAB-MS: (M+H⁺) - 483

Příklad 29

H00C--CH₂)₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof (VO 98/06741, příklad 3.)

Příklad 30

H00C-CH₂-CH₂-(D)Cha-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof-CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle VO 98/06741, příklad 1.) FAB-MS: (M+H⁺) = 479

154

Příklad 31

H00C-CH2-(D)Chg-Aze-NH-CH2-5-(2-am)-thiof (Připravuje se obdobně jako podle VO 98/06741, příklad 3-)

FAB-MS: (M+H+) = 436

Příklad 32

HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof. CH₃COOH (VO 98/06741, příklad 1.)

Příklad 33

HOOC-CH2-(D)Cha-Thz-4-C0-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof.2HC1 (Připravuje se obdobně jako podle VO 98/06741, příklad 1.)

FAB-MS: (M+H⁺) - 482

Příklad 34

HOOC-CH2-(D)Cha-Pro-NH-CH₂-5-(2-am)-fur.CH3 COOH (Připravuje se obdobně jako podle VO 98/06741, příklad 10.)

FAB-MS: (M+H⁺) - 448

Příklad 35

HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-2-(4-am)-thiaz.2HC1 (VO 98/06741, příklad 22.)

Příklad 36

HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am-3-Cl)-thiof.2HC1 (Připravuje se obdobně jako podle VO 98/06741, příklad 3.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 482

155

9 ·	• ·	9
• ·	• ·	99
•	9 9	9
•	··· ·	9
•	•	•
• · · ·	··	999

Příklad 37

HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am-3-Cl)-thiof.2.HC1 (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 1.)

FAB-MS= (M+H⁺) - 496

Příklad 38

HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-2-(3-am)-thiof.CH3COOH (V0 98/06741, příklad 5.)

Příklad 39

HOOC-CH2-(D)Chg-Aze-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 436

Příklad 40

HOOC-CH2^-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof. CH3COOH (WO 98/06741, příklad 8.)

Příklad 41

HOOC-CH₂ ~(D)Cheg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-1h i of.CH3 COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 462

Příklad 42

HOOC-CH₂-Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof. CH3 COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 434

156

Příklad 43

HOOC-Clfe-(D)Chg-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.) FAB-MS= (Μ+1ΓΌ = 450

Příklad 44

HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-fur.CH3 COOH (WO 98/06741, příklad 13.)

Příklad 45

HOOC-CH2-(D)Chg-Thz-2-C0-NH-CH2-5-(3-am)-thiof (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 5.) FAB-MS: (M+H⁺) = 468

Příklad 46

HOOC-CH2-(D)Cha-Thz-2-C0-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof.2.HC1 (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.) FAB-MS-- (M+H⁺) - 482

Příklad 47

HOOC-CH2-(D)Cha-(L)0hi-2-C0-NH-CH2-5-(3-am)-thiof.HC1 (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.) FAB-MS: (M+H⁺) =518

Příklad 48

HOOC-CH2-(D)Chg-(L)0hi-2-C0-NH-CH2-5-(3-am)-thiof.HC1 (Připravuje se obdobně jako podle W0 98/06741, příklad 5.)

FAB-MS: (M+H⁺) = 504

157

Příklad 49

H00C-CH₂-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(4-C1-3-am)-thiof.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle VO 98/06741, příklad 5.) FAB-MS: (M+H⁺) = 482

Příklad 50

HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-5-Í4-C1-3-am)-thiof.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 8.) FAB-MS: (M+H⁺) = 496

Příklad 51

H00C-CH₂-(D)Chg-Pyr-2-NH-CH₂-5-(4-Me-3-am)-thiof.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 5.) FAB-MS: (M+H⁺) = 462

Příklad 52

H00C-CH₂-(D,L)Cpg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-Me-3-am)-thiof.CH3COOH (Připravuje se obdobně jako podle WO 98/06741, příklad 5.) FAB-MS: (M+H⁺) - 448

Příklad 53

H00C-CH₂-(D)Cha-Pyr-2-NH-CH₂-5-(3-Me-2-am)-th i of.CH3 COOH (Připravuje se obdobně jako podle W0 98/06741, příklad 8.) FAB-MS: (M+H*) = 462

Příklad 54

N-(Hydroxykarbonylmethy1en)-(D)-cyk1ohexy1a1any1-3,4-dehydropro1y1-[5-(2-guan idino)thi azo1y1methy1]am i db i shydroch1or i d

158

• · ·

a ) N- (terč-Butoxykarbony1methy1en-(N-Boc) - ( D )-cyk1ohexy1a1any1-3,4-dehydroprolyl-[5-(2-guan i d i no)th i azo1ylmethy1]am i d

Vychází se ze 7,28 g (15,15 mmol) N-(t-Bu02C-CH2)-(N-Boc)(D)-Cha-Pyr-OH. 3,7 g (15,15 mmol) 5-aminomethyl-2-guanidinothiazolbishydrochloridu a 7,8 g (10,3 ml, 60,6 mmol) diisopropylethylaminu v 90 ml dichlormethanu a 6 ml dlmethy1formamldu a postupně se po malých dávkách přidá 6,46 g (19,7 mmol) TOTU, přičemž se teplota udržuje na 20 C. Po 90 minutách (kdy podle chromatografie v tenké vrstvě je reakce ukončena) se reakční směs odpaří za mírných podmínek za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu, roztok se postupně extrahuje vodou, zředí se kyselinou chlorovodíkovou (pH 1,5) a nasytí se roztokem chloridu sodného (třikrát), organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt (9,3 g) se čistí sloupcovou chromatografií na slikagelu (mobilní fáze methylenchlořid s obsahem methanolu vzrůstajícím od 0 do 5 t). Prakticky čisté frakce (3,2 g) se dále čistí krystalizací ze směsi hexan-ether a získá se 2,7 g žádané sloučeniny.

b) N - (Hydroxykarbony1methy1en)-(D)-cyk1ohexy1a1any1-3,4-dehydroproly1-[5-(2-guanidino)thiazolylmethy1]amidbishydrochlorid

Míchá se 2,7 g (4,03 mmol) N-(terc-butoxykarbonylmethy

1en-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1a1any1-3,4-dehydroprolyl-[5-(2-gua nidino)thiazolylmethyl]amidu ve 190 ml dichlormethanu a 50 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru 17 hodin při teplotě místnosti a sraženina se oddělí- Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, společně se destiluje několikrát s dichlormethanem a nakonec se opatrně míchá ve směsi 1-1 ether: dichlormethan, čímž se získají 2,2 g žádané sloučeniny.

FAB-MS (M+H⁺): 478.

159

Příklad 55

HOOC-p-CeH4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2^-5-(3-am)-thiof

Sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 56, přičemž se vychází z methyl-D-cyklohexylalaninhydrochloridu. Získá se bílý amorfní prášek, FAB-MS )m-h⁺) = 538.

N-(terč-Butoxykarbonyl)-N-(4-terc-butoxykarbony1benzy1)-D-cyklohexylamin jakožto meziprodukt v krystalické formě má teplotu tání 119 *C.

Příklad 56

HOOC-p-CeH4-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

a) Methy1-N-(terč-butoxykarbony1benzy1)-D-cyk1ohexy1glyc in

Roztok 10 g (48,2 mmol) methyl-D-cyklohexylglycinhydrochlorldu, 13,1 g (38,3 mmol) terc-butyl-4-brommethylbenzoátu (A. Rosowsky a kol., J. Med. Chem. 32, str. 709, 1989) a 15,6 g (121 mmol) diisopropylethylaminu v 50 ml dimethylformamidu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti.

Po přidání 300 ml vody se reakční směs extrahuje methy1-terc-butyletherem (MTBE) a organická fáze se promyje 5% roztokem citrónové kyseliny a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: 50=1 dichlormethan/MTBE) a získá se 11,5 g (66% teorie) žádané sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

b) Methy1-N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(4-terc-butoxykarbonylbenzyl )--D-cyk1ohexylglycin

Roztok 11,5 g (31,8 mmol) shora uvedené sloučeniny, 10,4

160 g (47,7 mmol) di-terč-butyldikarbonátu a 1,5 ml dlisopropylethylaminu se míchá 40 hodin při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Aceton1trii se oddestilule a zbytek se vyjme do MTBE a roztok se promyje 5% roztokem citrónové kyseliny a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Po čištění sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: 99=2 dichlormethan: aceton) se získá 14 g (95% teorie) žádané sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

c) N-(terč-Butoxykarbony1)-N-(4-terč-butoxykarbonylbenzyl)-D-cyk1ohexy1g1yc i n

Přikape se 60 ml IN roztoku hydroxidu sodného při teplotě 10 °C do roztoku 14 g (30,3 mmol) shora uvedené sloučeniny o v dloxanu a míchá se 20 hodin při teplotě 40 C. Hodnota pH roztoku se upraví na 8 přidáním kyseliny citrónové, dioxin se oddestlluje a vodná fáze se extrahuje MTBE, okyselí se dalším přidáním kyseliny citrónové a extrahuje se několikrát MTBE. Spojené MTBE extrakty se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se nechá vykrystalovat zpracováním vodou nasyceným n-hexanem. Výtěžek: 7,2 g žádané sloučeniny (53 % teorie), teplota tání 154 C, Rf=0,39 (95=5 dichlormethan=methanol.

d) N-(terč-Butoxykarbony1)-N-(4-terč-butoxykarbony1benzy1)-D-cyklohexylglycy1-3,4-dehydroprolin

Přikape se 5,3 g (40,5 mmol) diisopropylethylaminu, následně 10 ml 50% roztoku anhydrldu propanfosforečné kyseliny v ethylacetátu při teplotě 0 C do suspense 4,1 g (9 mmol) shora uvedené sloučeniny a 1,5 g (9 mmol) methyl-3,4-dehydroprolinhydrochloridu ve 40 ml dichlormethan a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 C a 12 hodin při teplotě místnosti. Zpracování je stejné jako v příkladu 20 e). Po čištění sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: 50:5 dichlormethan/ether • ·» * «· · · · · · · · » · · · • · · · <··« ·* 4» 4

161

4«	• 4	r
9 ·	t ·	• e
•	* ·	•
6	• 4« ·	•
A	4	•
A · ··	4·	*94

se izoluje 2,1 g (41,2 % teorie) světle zažloutlého amorfního prášku. Hydrolýza k získání kyseliny se provede obdobně jako o ve stupni c), reakční doba tři hodiny a reakční teplota 10 C jsou postačitelné. Izoluje se 1,8 g žádané sloučeniny v podobě bílého amorfního prášku, TLC 50=1 ether:octová kyselina.

e) N-Boc-N-(t-BuOOC-p-CeH4CH2)-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiofacetát

Přidá se 0,68 g (6,6 mmol) N-methylmorfolinu při teplotě O C v prostředí dusíku do suspenze 1,8 g (3,3 mmol) shora uvedené kyseliny a 0,75 g (3,3 mmol) 5-aminomethy1-3-amidinothiofendihydrochloridu. Přísadou 1,9 g (5,8 mmol) 0-[kyano(ethoxykarbony1)methylenamino]-N,N,N , N -tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TOTU) dojde k rychlému vyčeření roztoku, který se míchá tři hodiny. Žlutý reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 35 až 40 C a zbytek se digeruje třikrát s diisopropyletherem a po rozpuštění v methanolu se převede na octan iontoměničem (octan na polymerním nosiči, Fluka 00402). Po odpaření ředidla se surový octan čistí sloupcovou chromatograf i í (eluční činidlo'-40^:10^:0,5 dichlormethan : methanol:50% kyselina octová). Izoluje se 1,8 g žádané sloučeniny v podobě bílého amorfního prášku, FAB-MS (M-H⁺) = 580.

f) HOOC-P-C6H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

Rozpustí se 1,8 g shora uvedené amidinové sloučeniny ve 12 ml ledové kyseliny octové, 12 ml 4 N HC1 v dioxanu, přidá se 0,5 ml vody a směs se nechá stát 2,5 hodiny při teplotě místnosti.

Po odehnání rozpouštědla se zbytek zpracuje acetonitri lem za vyloučení dihydrochloridu. Dihydrochlorid se rozpustí ve vodě k převedení na monohydrochlorid a hodnoty pH se upraví na 4,5 slabě zásaditým iontoměničem (3-4 pryskyřice, BioRad).

- 162 Vodný roztok se lyofilizuje po zpracování aktivním uhlím. Získá se 1,0 g žádané sloučeniny jakožto lyofi 1izovaný rodukt, který se převede do krystalického stavu zpracováním isopropanolem; produkt má teplotu tání 230 až 233 (za rozkladu).

FAB-MS (M+H*) « 524.

0·	00	0	0		00
9 ·	0 0	00	00	•		0 0
•	0 0	0	•	•		•
•	• 00 0	0	0	0 0		0
•	•	0	0	0		0
• 090	00	090	0β0		00	0

Příklad 57

MeOOC-p-Ce H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof.HCI

Probublává se 0,75 g (20 mmol) chlorovodíku roztokem 1,1 g (2 mmol) sloučeniny popsané v příkladu 56 v 70 ml methanolu a udržuje se pod zpětným chladičem 8 hodin.

Hodnota pH vychladlého roztoku se upraví na 6 slabě zásaditým iontoměničem (3-X4 pryskyřičný BioRad), methanol se oddestiluje a viskozní olejovitý zbytek se převede zpracováním acetonitri lem na slabě zažloutlý monohydrochlorid, který se může odfiltrovat za odsávání- Rozpuštěním v methanolu, zpracováním aktivním uhlím a odstraněním methanolu destilací, nakonec přidáním acetonitri lůse izoluje 1,9 g žádané sloučeniny v podobě bílých krystalů o teplotě tání 215 až 220 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H*) = 538. TLC = 20=5=1 dichlormethan=methanol /50¾ kyselina octová.

Příklad 58

H2Ν-CO-p-CeH4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof.HCL

Rozpustí se 0,6 g sloučeniny z příkladu 57 ve 40 ml meto hanolu a roztok se udržuje čtyři dny na teplotě 45 C za probublávání amoniaku. Po odehnání rozpouštědla se roztok čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: 35=15=2,5 dichlormethan/methanol/50¾ kyselina octová). Zbytek se rozpustí ve vodě, hodnota pH roztoku se upraví na 2 IN kyselinou chlo163 • ···· · · ·· · • C · · · ·

4444 ·· 44« 4·· 44 · rovodíkovoum, odpaří se k suchu a zbytek se znovu vlije do vody a hodnota pH se upraví na 6 slabě alkalickým iontoměničem a po zpracování aktivním uhlím se lyofilizuje. Získá se 0,28 g žádané sloučeniny v podobě bílého amorfního prášku, FAB-MS (M-H⁺) - 523.

Příklad 59

HOOC-m-CeH4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

Uvedená sloučenina se získá obdobně jako podle příkladu

56. Vychází se z terc-butyl-3-brommethylbenzoátu (N. Shirai a kol., J. Org. Chem. 55, str. 2767, 1990). Bílý amorfní prášek. FAB-MS (M+H⁺) - 524.

Příklad 60

HOOC-P-C6H4CH2-(D)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.HC1

Připravuje se reakcí N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(4-tercbutoxkarbonylbenzy1)-D-cyklohexylalaninu (příklad 55) s 3,4dehydroproly1-(3-(6-kyano)pikoly1)amidu (příklad 20, stupeň e) a vytvořením amidinu (příklad 20, stupeň f) a odstraněním chrániči skupiny (příklad 56, stupeň f). Bezbarvý amorfní prášek, FAB-MS (M+H⁺) = 533.

Příklad 61

HOOC-p-CeH4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.HC1

Příprava je obdobná jako podle příkladu 60. Výchozí materiál , N-(terc-butoxykarbony1)-N-(terč-butoxykarbony1benzyl)-D-cyklohexylglycin, je popsán v příkladu 56, stupně a) až c). Bezbarvý amorfní prášek, FAB-MS (M+H⁺) = 519.

164

Příklad 62

Ν-(4-Hydroxykarbony1feny1su1fony1) - ( D )-cyk1ohexy1 g 1 ycy 13,4-dehydroprolyl-[5-(3-amidino)thi eny1methy11am i d

Tato sloučenina se připraví kopulací (PPA, dichlormethan) H-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)thiofu s Boc(D)Chg-OH za získání Boc(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)thiofu, odstraněním chránící skupiny (HC1 v isopropanolu) a reakcí (dichlormethan, DIPEA) se 4-H00C-C6H4-S02C1 za získání 4-HOOC-C6H4-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)thiof. Po převedení nitri lově skupiny na amidinovou skupinu a čištění MPL chromatografií se získá žádaná sloučenina v podobě bílého amorfního prášku.FAB-MS (M+H⁺) - 574.

Příklad 63

N-(3-Hydroxykarbonylfenylsulf ony1)-(D)-cyk1ohexy1g1ycy1-3,4-dehydroprolyl-[5-(3-amidino)thienylmethy11 amid

Tato sloučenina se připraví kopulací (PPA, dichlormethan) H-Pyr-NH-CH₂-5-(3-CN)thiofu s Boc(D)Chg-OH za získání Boc(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)thiofu, odstraněním chránicí skupiny (HC1 v isopropanolu) a reakcí (dichlormethan, DIPEA) se 3-HOOC-C6H4-SO2CI za získání 3-HOOC-C6H4-SO2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-CN)thiof. Po převedení nitrilové skupiny na amidinovou skupinu a čištění MPL chromatografií se získá žádaná sloučenina v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H⁺) - 574.

Příklad 64 t-BuOOC-p-CeH4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiofacetát

a) N-(-terc.Butoxykarbony1benzyl)-D-cyklohexylglycin

Přikape se 96,3 ml (96,3 mmol) IN roztoku hydroxidu sod

165 • · o

ného při teplotě 10 C do roztoku 29 g (80 mmol) methyl-N-(4-terč-butoxykarbonylbenzy1)-D-cyklohexylglycinu (příklad 56, stupeň a) a v míchání se pokračuje 48 hodin při teplotě místnosti. Po přidání dalšího 0,3 ekvivalentu IN hydroxidu sodného o

se směs míchá dalších 10 hodin při teplotě 50 C. Přidáním 5¾ roztoku citrónové kyseliny se hodnota pH roztoku upraví na přibližně 8, diooxan se oddestiluje a vodná fáze se extrahuje MTBE a okyselí se dalším přidáním kyseliny citrónové. Vysrážená kyselina se vyjme do ethylacetátu, vodná fáze se extrahuje několikrát ethy1acetátem, spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje a kyselina nakonec vykrystaluje. Výtěžek: 17,5 g bílých krystalů <63 o % teorie), teplota tání vyšší než 225 C (za rozkladu).

b) N-<terč-Butoxykarbonyl)-3,4-dehydroprolyl-E2-(4-hydroxyamidino)thienylmethy1]amid

Přidá se 8 g koncentrovaného amoniaku do suspenze 15,6 g (224,5 mmol) hydroxylamídhydrochlořidu ve 300 ml ethanolu, míchá se 30 minut, vysrážený chlorid amonný se odfiltruje za odsávání a přidá se 30 g <90 mmol) N-<terc-butoxykarbonyl)3,4-dehydroproly1-[2-<4-kyano)-thienylmethyl1 amidu <V0 98/ 06741, příklady 1 a 5) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Výchozí materiál není již zjistitelný <chromatografie v tenké vrstvě, mobilní fáze: dichlormethan/methanol 9/1 nebo dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak, 4,5/5/0,3).

Po oddestilování rozpouštědla se zbytek zpracuje 300 ml dichlormethanu, roztok se promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření se získá 31,5 g <95,5 % teorie) amorfního zbytku, RF 0,32 <dichlormethan/methanol)[lacuna]/1, FAB-MS 366 <M⁺).

c) N-<terč-Butoxykarbonyl)-3,4-dehydroproly1-[2-<4-hydroxy am i d i no)th i eny1methy1]am i d

166 • · · · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · · • · · · · · • · · · · · ·»· ··· · · ·

Rozpustí se 31,5 g <86 mmol) shora uvedené hydroxyamid1nové sloučeniny ve 300 ml ledové kyseliny octové v prostředí dusíku, a přidá se 17 g zinkového prášku (méně než 10 pm) při teplotě 40 až 50 Ca míchá se 6 hodin při teplotě 40 C. Již není zjistitelný žádný výchozí materiál chromatografií v tenké vrstvě (mobilní fáze:dichlormethan/methanol, 9/1). Po odstranění pevných látek filtrací za odsávání a promytí ledovou kyselinou octovou se octová kyselina v podstatě oddestiluje s přidáním toluenu ke konci. Zbytek se vyjme do 350 ml vody, hodnota pH se upraví IN roztokem hydroxidu sodného na 7 a směs se extrahuje jednou 180 ml MTBE. Po přidání 200 ml dichlormethanu se vodná fáze upraví na hodnotu pH 12, dichlormethanová fáze se oddělí a opět se provede extrakce a spojené dichlormethanové fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po destilaci, RF 0,35 (dichlormethan = methanol : 50% octová kyselina, 12 = 3=1),

FAB-MS: 350 (M⁺).

d) 3,4-Dehydropro1y1-[2-(4-am i d1no)th i enylmethy11am i dd i hydrochlorid

Suspenduje se 28,4 g (81 mmol) shora uvedeného amidinu ve 450 ml isopropanolu a přidá se 1215 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu za míchání; v krátké době vznikne čirý roztok, ze kterého se pomalu vysráží dihydrochlorid. Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a krystaly se odfiltrují za odsávání a promyjí se důkladně studeným isopropanolem a nakonec MTBE. Po vysušení se získá 19,5 g (74,4 % teorie) hygroskopického dihydrochloridu, RF 0,53 (dichlormethan=methanol: voda: trif luoroctová kyselina 24 = 9=1 = 0,5), FAB-MS-^- 250 (M^-*^-), teplota tání 220 až 223 C (za rozkladu).

e) t-BuOOC-p-CóH4CH2-ÍD)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiofacetát

N-(4-terč-Butoxykarbony1benzyl)-(D)-cyklohexylglycin (stu167 • · · · 4 4 · · · ♦ · • · · · · · · ♦ 4··· · 4 44 4 • 4 4 · 4 4

4·44 44 444 ·44 ·· 4 peň a) a 3,4-dehydroprolyl-12-(4-amidi no)thienylmethy1Jamiddi hydrochlorid se kopulují obdobně jako podle příkladu 56, stupeň e), k získání žádaného produktu. Bílý amorfní prášek.

FAB-MS= 579 (M⁺).

Příklad 65

H00C-p-C6 H4CH2 -(D)Va1 -Pyr-NH-CH₂ -5 - ( 3-am)t.hiof HC1

a) Methy1-N-(4-terč.-butoxykarbony1benzyl)-D-valin se připraví reakcí methy1-D-valinhydrochloridu a terc-butyl-4-brommethylbenzoátu obdobně jako podle příkladu 56, stupeň a. Sloučenina se získá v 74¾ výtěžku po chromatografickém čištění. FAB-MS 321 (M⁺) .

b) N-(4-terč.-Butoxykarbony1benzyl)-D-valin

Hydrolýza se provede obdobně jako podle příkladu 64, stupeň o

a). Bílé krystaly o teplotě tání 224 až 226 C (za rozkladu).

FAB MS = 307 (M⁺).

c) t-BuOOC-p-CeH4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiofacetát

N-(4-terc.-Butoxykarbonylbenzyl)-D-valin a 3,4-dehydroproly1-12-(4-amidino)thieny1methy11amiddihydrochlorid (příklad 64, stupeň c) se kopulují obdobně jako podle příkladu 56, stupeň e). Po čištění sloupcovou chromatografii (eluční činidlo: dichlormethan:methanol:50¾ kyselina octová, 20=5=1). Izoluje se 3,1 g bílého amorfního prášku, FAB-MS= 539 (M⁺).

d) HOOC-P-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof HC1

Hydrolýza terc-butylesteru se provedo obdobně jako podle příkladu 56, stupeň f). Po vysušení vymrazováním se izoluje 1,6 g lyofi 1izovaného produktu, FAB-MS= 483 (M⁺).

168

Obdobně jako podle příkladu 56 až 64 se získají následující sloučeniny:

Příklad 66

HOOC-m-CeH4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof-HC1

Bílý amorfní prášek: FAB-MS: 483 (M⁺).

Příklad 67

H00C-p-C6H4CH2-<D)tBu-Ala-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiof.acetát

Bílý amorfní prášek: FAB-MS: 511 (M^-··).

Příklad 68

HOOC-p-CeH4CH2-(D)tBu-Gly-Pyr-NH-CH2~5-(3-am)thiof.HC1

Bílý amorfní prášek: FAB-MS: 497 (M⁺).

Příklad 69

HOOC-P-C6H4CH2-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof.HC1

Bílý amorfní prášek: FAB-MS: 441 (M⁺).

Příklad 70

HOOC-m-CeH4CH2-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof.HC1 Bílý amorfní prášek: FAB-MS= 441 (M⁺).

Příklad 71

H2N-P-C6H4CH2-SO2-(D)Cha-Pyr-NH-CH₂-(3-am)thiof.HC1

N-(4-terč-Butoxykarbony1am i nobenzy1s u1f ony1)-D-cyk1ohexylalanin (příklad 20, stupeň d)) a 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-amidino)thienylmethyl]amiddihydrochlorid (příklad 64, stupeň c) se kopuluje obdobně jako příkladu 56, stupeň c) a terc-butoxykarbonylová chránící skupina se odstraní obdobně jako podle příkladu 21. Bílý amorfní prášek: FAB-MS: 572 (M*).

Příklad 72

169

H2N-p-C6H4CH₂-S02-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-(3-am)thiof.HCl

Příprava je obdobná jako podle příkledu 20 a 21. Meziprodukty met.hyl-N-(nitrobenzylsulfonyl )-(D)-cyklohexylglycin a N-(4-aminobenzylsulfonyl)-(D)-cyklohexylglycin se získají v podobě světle zažloutlých krystalů o teplotě tání 137 a 181 C. Bílý amorfní prášek: FAB-MS: 558 (M⁺).

Příklad 73

H₂N-p-CeH4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof.2HC1

Příprava je obdobná jako podle příkledu 20 a 21. Meziprodukty:

methyl-N-(4-nitrobenzylsulfonyl)-(D)-valin, v podobě světle za žloutlých krystalů o teplotě tání 98 až 100 C.

FAB-MS: 330 (M⁺); methyl-N-(4-aminobenzylsulfonyl)-(D)-valin, světle zažloutlé krystaly o teplotě tání 96 až 98 °C. FAB-MS: 300 (M⁺);

met hy 1 - N- ( 4 - terč -but-oxy karbony 1 am i nobenzy 1 su 1 f ony 1) - ( D ) - va 1 i n, bílé krystaly o teplotě tání 150 až 152 C (i-propanol); N-(4-terc.butoxykarbonylaminobenzylsulfonyl)-(D)-valIn, o bezbarvé krystaly o teplotě tání 177 až 180 C (za rozkladu), FAB-MS: 386 (M⁺).

Konečný produkt se izoluje lyofilizací.

FAB-MS: 558 (M⁺).

• ·

170

Příklad 74

H2N-SO2-P-Ce H4CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof.HC1

a) Methyl N-(4-sulfonamidobenzy1)-D-cyklohexylglycin

Přikape se 7,3 g diisopiOpylethylaminu při teplotě místnosti do roztoku 5,2 g (25 mmol) methyl-D-cyklohexylglyclnhydrochloridu a 5,5 g (22 mmol) 4-bromomethylbenzensulfonamidu (J. Amer. Chem. Soc. 79, str. 4232, 1957) ve 30 ml dimethylformamidu, teplota se zvýší na 26 C. Bezbarvý roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Žádný výchozí materiál není zjistitelný (TLC, dichlormethan/ether, 5/2). Po zředění 100 ml ledové vody se odfiltruje bílá sraženina za odsávání, promyje se vodou a rozpustí se v ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se promyje několikrát roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z 50 ml isopropanolu. Získá se 4,8 g (64 % teoo rie) bílých krystalů o teplotě tání 113 až 114 C. FAB-MS: 340 (M⁺)

b) N-(4-Sulfonamidbenzy1)-D-cyklohexylglycin

Suspenduje se 4,0 g (11,8 mmol) shora uvedeného esteru v 50 ml vody, uvede se do roztoku přísadou 35 ml IN roztoku hydroxidu sodného a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti- Hodnota pH 5 se nastaví přikapáním 10% kyseliny chlorovodíkové a jemná sraženina se oddělí. Produkt, který se dá snadno odfiltrovat za odsávání, se získá krátkým ohřevem na teplotu 80 C, pomalým ochlazením na teplotu místnosti a třicet iminutovým mícháním za chlazení v ledové lázni. Po odfiltrování za odsávání se sraženina promyje studenou vodou k odstranění chloridů, načež se digeruje s 50 ml acetonu, znovu se odfiltruje za odsávání, načež se několikrát promyje směsí aceton/ether a usuší se. Získá se 3,6 g (93,5 % teorie) bílého

171 prášku, který je extrémně nerozpustný.

c) H2N-S0₂-P-C6H4CH2-<D)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-<3-am)thiof HC1

Kopulace k získání konečného produktu se provede obdobně jako podle příkladu 56, stupeň e). Získá se 1 g lyofi 1izovaného produktu, FAB-MS= 558 CM⁴).

Příklad 75

HO3S-P-C6H4CH2-<D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-<3-am)thiof

Nechá se reagovat 4-brommethylbenzensulfonová kyselina CF. Med. Chem. 33 , str. 2437, 1990) s methyl D-cyklohexylglycinhydrochloridem obdobně jako podle příkladu 74 a reakční produkt se hydrolyzuje a kopuluje se 3,4-dehydroprolyl-[2-<4-amidino)thienylmethyl]amiddihydrochloridem. Získá se bílý amorfní prášek, FAB-MS: 559 <M⁺).

Příklad 76

HO-p-Ce H4CH2-CD)Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof.2HC1

a) Methyl N-(4-terc.-butoxybenzy1)-D-cyklohexylglycin

Rozpustí se 5,2 g C25 mmol) methyl D-cyklohexylglycinhydrochloridu ve 200 ml toluenu za mírného ohřevu, přidá se triethylamin a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Triethylamínhydrochlořid se odfiltruje za odsávání a promyje se toluenem, filtrát odpaří na 70 ml, přidá se 4,5 g <25 mmol) p-terc-butoxybenzaldehydu a 0,1 ml ledové kyseliny octové a směs se udržuje 2,5 hodiny na teplotě zpětného toku za oddělování vody. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se 1,5 g <25 mmol) ledové kyseliny octové, rychle se přidá 0,9 g kyanborhydridu sodného

172 při teplotě 5 C (kontrola TLC: dichlormethan/E20, 25/1). Methanol se oddestiluje a do zbytku se přidá nadbytek 5% hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem. Po promytí etherové fáze chloridem sodným se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje, olejnatý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: 25=1 CH2CI2/E2O). Výtěžek: 4,3 g (51 % teorie), bezbarvý olej. FAB-MS: 333 (M⁴).

Obdobně jako podle příkladu 74 se uvedený ester hydrolyzuje, kopuluje se s 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-amldino)thienylmethy1]amiddihydrochloridem a terc-butylová skupina se odstraní kyselinou chlorovodíkovou- Získá se amorfní bílý prášek. FAB-MS: 495 (M⁺).

Příklad 77

H0-p-C₆H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiof.2HC1

Příprava je obdobná jako podle příkladu 76. Bílý amorfní prášek, FAB-MS: 455 (M⁺).

Příklad 78

HOCH2-P-C6H4CH2-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thlof.HCI

Příprava s výchozí sloučeninou 4-(hydroxymethyl)benzy1chloridem (J. Org. Chem. 61, 449, 1996) obdobně jako podle příkladu 76. Bílý amorfní prášek, FAB-MS: 469 (M⁺).

Příklad 79

0₂N-p-CeH4CH2~(D)Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiof.HCI

Příprava je obdobná jako podle příkladu 76. Slabě zažloutlý amorfní prášek, FAB-MS: 484 (M⁺).

173 • · Φ · · φ·· ♦ ··· « φ · · · · · * » 9 9 9 9 9

9999 99 999 *·· ·· ···

Příklad 80

HOOC-p-CeH4CH₂-(D)Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)thiof.HC1

4- (. terč -Butoxykarbony 1) benzy lsulfonylchlorid

Suspenze 15 g (55 mmol) terc-butyl 4-bromomethylbenzoátu a 6,95 g (55 mmol) siříčitanu sodného ve 28,5 ml vody a 13.5 o

DME se udržuje 4 hodiny na teplotě 80 až 90 C za míchání, po přidání 0,4 g Adogenu®. Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá 100 ml vody, dvakrát se provede extrakce se 100 ml MTBE, do vodné fáze se přidá 250 ml methanolu, vysrážené soli se odfiltrují za odsávání a filtrát se odpaří za sníženého tlaku olejovou vývěvou až do konce. Zbytek se digeruje se 200 ml methanolu, nerozpustné pevné podíly se odfiltrtují za odsávání a methanol se oddestiluje ke konci po opakovaném přidání systému ethanol/toluen. Zbytek (16,1 g) se suspenduje ve 200 ml dichlormethanu, přidá se 0,8 g tetraethy1benzylamoniumchloridu, při teplotě 0 C se přikape 15 g oxalyldichloridu a 30 minut se zahřívá pod zpětným chladičem. Nerozpustný materiál se odfiltruje za odsávání a dichlormethanová fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a oddestiluje se. Zpracováním n-hexanem se izoluje 6,6 g bílých krystalů o teplotě tání 82 až 83 C.

Obdobně jako podle příkladu 76 se reakce provede s methy1-D-valinhydrochloridem, provede se hydrolýza k získání kyseliny a kopulace s 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-amidino)thienylmethyl]amiddihydrochloridem a terc-butylesterová skupina se odstraní. Bílý amorfní prášek, FAB-MS'- 547 (M⁺).

Příklad 81

HOOC-p-Ce H4CH₂-SO₂-(D)Chg-Pyr-NH~CH₂-5-(3-am)thiof HC1

174 • φ ·9 Φ · ·· • φ φ ·> ·· ·· · · · • Φ · 9 · · · φ ·Φ Φ · Φ · ·· · φ Φ ΦΦΦΦ

Φφφφ ·· ΦΦΦ ΦΦΦ Φ· ·

Příprava je obdobná jako podle příkladu 80 a 76. Bílý amorfní prášek. FAB-MS: 587 (M⁺).

Příklad 82

Trans-H00C-4-cyklohexylmet-hyl-Gly-Pyr-NH-CHa-5-(3-am)thiof . 2HC1

a) Trans-4-[N-(o-nitrofenylsulfonyl)]aminomethylcyklohexankarboxy1ová kyšelina

Roztok 29.9 g (0.135 mol) o-nitrobenzensulfony1chloridu ve 150 ml dioxanu a 150 ml IN roztoku hydroxidu sodného se společně přikape při teplotě 4 C (ledová lázeň) do roztoku 14,13 g (0,09 mol) trans-4-(aminomethy1)cyklohexankarboxylové kyseliny ve dvofázovém systému sestávajícím z 90 ml 1 N hydroxidu sodného a 90 ml dioxanu. Po ukončení mírně exotermické reakce se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, oddělená sraženina se odfiltruje sacím filtrem a promyje se malým množstvím ledové vody a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, za dalšího vysrážení soli. Spojená množství soli se digerují s etherem, rozpustí se ve vodě, okyselí se ÍM hydrogensÍránem draselným a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek: 27,4 g (89 % teorie), teplota tání 179 C.

b) Terc-Butyl-trans-4-[N-(o-nitrofenylsulfonyl)]aminomethylcyk1ohexankarboxy1át

Přikape se 11,3 g (90 mmol) oxalyldichloridu při tepote 0 C do roztoku 20,4 g (60 mmol) uvedené sloučeniny a 0,1 ml dimethylfoormamidu ve 350 ml dichlormethanu a směs se zahřívá až do ukončení vývoje plynu. Po oddestilování dichlormethanuke konci s přísadou toluenu - se zbytek rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a přikape se do roztoku 6,1 g (83 mmol) terc-bu175 tanolu a 9,4 g (119 mmol) pyridinu v 60 ml dichlormethanu při chlazení ledem. Reakční směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, promyje se IN roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a hydrogenuhličitaném sodným, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje ze systému cyklohexanethylacetát (95=5) a získá se 9,3 g světle zažloutlých krystalů, teplota tání 114 C.

c) terc-Butyl t.rans-4-[N-(o-nitrofenylsulfonyl )-N-methoxykarbonylmethy1)]aminomethylcyklohexankarboxylát

Roztok 2,68 g (6,7 mmol) uvedeme sloučeniny a 1,23 g (7,6 mmol) methylbromacetátu v 50 ml dimethylfoormamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti s přísadou 1,85 g (13,4 mmol) práškového uhličitanu draselného (TLC = ethylacetát/hexan, 1/1). Přidá se 100 ml vody a reakční směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Po čištění sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát:n-hexan, 1=1) a krystalizaci ze systému ether /n-hexan se získá 2,6 g (82,3 % teorie) zažloutlých krystalů o teplotě tání 123 až 124 C.

d) terč-Butyl-trans 4-[N-(o-nitrofenylsulfonyl)-N-(hydroxykarbony lmethy 1 )1aminomethylcyklohexankarboxylát

Methylesterová skupina uvedené sloučeniny se hydrolyzuje obdobně jako podle příkladu 20, stupeň d). Získá se viskosní žlutý olej, FAB-MS: 456 (M⁺). TLC: ethylacetát/n-hexan/ledová kyselina octová, 34/15/1,5.

e) trans-t-Bu00C-4-Cyklohexylmethyl-(o-N02-C6H4CH2(Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiof

Uvedená kyselina se kopoluje s 3,4-dehydropropyl-[2-(4-kya176 ···· · · ·· • · · · · ♦ ♦· ·♦♦ • · · · * · · « ·♦· · ♦ · · · · no)thieny1methyl1amidhydrochlořidem obdobně jako podle příkladu 20, stupeň e). Amorfní zažloutlý zbytek, FAB-MS: 671 (M⁺).

TLC^: dichlormethan/aceton/methanol, 45/5/1.

f ) trans-t-Bu00C-4-Cyklohexylmethyl-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-N)thiof

Roztok 3,5 g (5,5 mmol) uvedené sloučeniny a 0,7 g (6,35 mmol) thiofenolu v 10 ml dimethy1formámidu se míchá přes noc při teplotě místnosti s přísadou 2,5 g (18,1 mmol) práškového uhličitanu draselného. Do žluté reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody extrahuje se 4x35 ml ethylacetátu, ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a získaný viskosní žlutý olej se po oddestilování rozpouštědla čistí sloupcovou chromatogtafií (eluční činidlo: 50^:4 dichlormethan:methanol). Získá se 2,3 g zažloutlého amorfního zbytku. FAB-MS: 486 (M⁺).

g) trans-H00C-4-Cyklohexylmethyl-Gly-Pyr-NH-5-(3-am)thiof.2HC1

Amidin se připraví obdobně jako podle příkladu 64, stupeň

b) a c). Hydrolysa terc-butylesteru se provede 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu. Získá se 1,1 g lyofi 1izovaného produktu, FAB-MS: 447 (M⁺). TLC= dichlormethan/Me0H/50* ledová kyselina octová, 35/15/6.

Příklad 83 trans-H00C-4-Cyklohexylmethy1-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)thiof. 2HC1

Přikape se 1,9 ml (11 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a pak 1,2 g (11 mmol) 2,6-lutidinu při teplotě -8 C do roztoku 1,72 g (10 mmol) methyl S-hexahydromandelátu za míchání. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 C (TLC Et20/n-hexan, 3/2) se přikape roztok 5,3 g (24,9 mmol) terč177

-butyl-trans-4-(aminomethyl)cyklohexankarboxylátu a 2,6 g <20 mmol) diisopropylethylaminu ve 20 ml dichlormethanu a v mícháo ní se pokračuje po další dvě hodiny při teplotě O Ca přes noc při teplotě místnosti (TLC = dichlormethan/ether, 25/3). Reakční roztok se promyje vodou, dvakrát 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 5% hydrogenuhličitaném sodným a vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: dichlormethan/ether 10=1). Izoluje se 2,7 g světle žlutavého oleje, který se hydrolyzuje obdobně jako podle příkladu 56, stupeň c) a vzniklá kyselina se kopuluje obdobně jako ve stupni e) s 3,4-dehydroproly1-[2-C4- amidino)thienylmethyllamlddihydrochloridem. Po hydrolyse terč-butylesterové skupiny 4N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu se zbytek vysuší vymrazením, čímž se získá nažloutlý amorfní prášek, FAB-MS: 529 (M⁺). TLC= dichlormethan: methanol=50% kyselina octová, 35:15=3.

Příklad 84

4-Benzoylbenzoy1-Ala-Pro-5-(3-am)-thiof

a) Suspendují se 3 g (1,62 mmol) p-nitrofeny1karbonátu Vangovy pryskyřice (Novabiochem, substituce 0,54 mmol/g) ve 20 ml dimethy1formámidu a protřepává se s 1,15 g (3,24 mmol) 4-amidino-2-[N-1-Í4,4-dimethy1-2,6-dioxocyklohexy1 iden)ethy11aminomethylthiofenhydrochloridu a 4,48 ml (32,4 mmol) triethylaminu čtyři dny při teplotě místnosti- Pevná látka se odfiltruje za odsávání a promyje se dimethy1formámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Pryskyřice se zpracuje 0,5 M roztokem octanu amonného v methanolu (3x10 minut), promyje se methanolem, dimethy1formámidem a dichlormethanem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. K odstranění Dde chránící skupiny se pryskyřice zpracuje 20 ml 2% roztoku hydrazinhydrátu v dimethy1formámidu 5 minut při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje za odsávání a promyje se dimet178

·« * « • · • · · • · »· hylformámidu DMF. Chrániči skupina se odstraňuje dvakrát. Zbytek se promyje dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. (Získá se 2,84 g).

b) Roztok 0,088 mmol 2-(lH-benzotriazol-1-y1)-l,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 0,5 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti do 0,044 mmol pryskyřice ze stupně a), 0,088 mmol Fmoc-Pro-0H a 0,088 mmol N,N-diisopropy1ethylaminu v 1,5 ml dimethylformamidu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje za odsávání a promyje se dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Chrániči skupina Fmoc se odstraní 2 ml roztoku 10 % (1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en), 2 % piperidinu a 88 % dimethylformamidu (3 min). Pryskyřice se odfiltruje za odsávání a promyje se dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem.

c) Pryskyřice ze stupně b) se suspenduje v roztoku 0,088 mmol Fmoc-Ala-0H a 0,088 mmol N,N-diisopropylethylaminu v 1,5 ml dimethylformamidu, přidá se roztok 0,088 mmol 2-(lH-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 0,5 ml dimethylformamidu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se pak odfiltruje za odsávání a promyje se dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Chrániči skupina Fmoc se odstraní 2 ml roztoku 10 % (1,8-diazabicykIo[5.4.0]undec-7-en)u, 2 % piperidinu a 88 % dimethylformamidu (3 min). Pryskyřice se odfiltruje za odsávání a promyje se dimethy1formámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem.

d) Pryskyřice ze stupně c) se suspenduje v roztoku 0,088 mmol 4-benzoylbenzoové kyseliny v 1 ml dichlormethanu a 0,088 mmol diisopropylkarbodiimidu v 0,5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se odfil-

179 truje za odsávání a promyje se dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Odděleni produktu od nosiče se provede zpracováním systémem 95=5 trifluoroctová kyselina=voda (1 hodina při teplotě místnosti). Výtěžek: 13 mg.

FAB-MS: M+H⁺ 532 (vypočteno: 532).

Následující sloučeniny se připraví obdobně jako podle příkladu 84, kde například r-edukční animace pryskyřice může být provedena například 4-karboxybenzaldehydem nebo jinými aldehydy za standardních podmínek s kyanoborhydridem sodným v 1¾ AcOH/DMF místo konečné kopulace.

Příklad 85

3- Benzoy1benzoy1-Gly-Pro-NH-CH2-5- (3-am)-th i of

ESI-MS [M+H]⁺ 518

Příklad 86

4- Benzoy1benzoy1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 518

Příklad 87

4-Feny1benzoy1-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 490

Příklad 88

4-Fenylfenylacety1-Gly-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+-H1⁴ 504

Příklad 89

2-(Benzy1thio)benzoy1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 536

180

• 4	9«	•	9	99		•
• ·	9 9	··	• 9	9	9	9 9
9	9 ·	•	•	•	9	9
•	·«· ·	•	9	• 9	•	9
•	*	9	9	a	•	9
a ···	• 9	• 9 ·	9 9 9	9 9		• 9 9

Příklad 90

3- Fenylpropiony1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 442

Příklad 91

4- Feny lbutyry 1 -Gly-Pro-NH-CH2 -5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 456

Příklad 92

5- Fenylvaleryl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS LM+H]⁺ 470

Příklad 93

Cinnamoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+HJ⁺ 440

Příklad 94

Ce Ηδ-C=C-C0-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 438

Příklad 95

9-Fluorenon-4-karbony1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS ΓΜ+HV 516

Příklad 96

3-Benzy1oxykarbony1prop i ony1-G1y-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-th i of

ESI-MS [M+H]⁺ 500

Příklad 97

4-Methoxykarbonylcinnamoy1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

181

	00	€		»0	•
• 0	• ·	»0	0·	• >	0 0
•	• ·	•	•	0	•	0
•	··· 0	0	0	9 0	0	0
	0	0		0	0	0
····	·«	00Φ	0··	00	»··

ESI-MS [Μ+Η]⁺ 498

Příklad 98

4-Methoxykarbonylbenzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1+ 472

Příklad 99

2- (4 -Chlor-3 -nitrobenzoyl)benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)~ thiof

ESI-MS [M+HJ⁺ 597

Příklad 100

6-(Acetylamino)pyridyl-3-karbony1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS IM+H1+ 472

Příklad 101

3- (3 -Pyridyl)akryloy1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 441

Příklad 102

4- Acet.y 1 am i nobenzoy 1 -G ly-Pro-NH-CH2 -5 - ( 3-am ) - th i of

ESI-MS [M+H1⁺ 471

Příklad 103

4-(4 -Aminofenoxy)benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]·*· 521

Příklad 104

4-(2 -Chlor-4 -aminofenoxy)benzoyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS 1M+H]⁺ 555

182 φφφφ · · ····· • · · φ φ φφ φ φφφφ φ · φφφ

Příklad 105

4-Aminobenzoy1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 486

Příklad 106 (4-Aminofeny1)acety1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 443

Příklad 107 (4-Aminofeny1thio)acetyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 475

Příklad 108

2- (Pyrid-3-yl)acetyl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 429

Příklad 109

3- (4 -Aminobenzoy1)butyryl-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 499

Příklad 110

4- Benzoylbenzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 560

Příklad 111

4-Fenylfenylacety1-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]* 546

Příklad 112

4-Feny1fenylacety1-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

183 • ··· · · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·

ESI-MS [M+H1⁺ 518

Příklad 113

4-Benzoylbenzoyl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 532

Příklad 114

4- Benzoy1benzoy1-(D)-A1a-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-th i of

ESI-MS [M+H1⁺ 532

Příklad 115

2- (Benzy1th i o)benzoy1-(D)-A1a-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-th i of

ESI-MS [M+HJ⁺ 550

Příklad 116

5- Fenylvalery1-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 512

Příklad 117

5-Fenylvalery1-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 484

Příklad 118

5-Feny1va1ery1-A1a-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+HJ+ 484

Příklad 119

3- Fenylpropionyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 484

184

Příklad 120

4-Fenylbutyry1-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H V 498

Příklad 121

4-Fenylbutyryl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+HJ⁺ 470

Příklad 122

4-Feny1benzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]“* 532

Příklad 123

4-Feny1benzoyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 504

Příklad 124

4-Feny1benzoyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 532

Příklad 125

3-Feny1propionyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 456

Příklad 126

2-(Benzylthio)benzoyl-(D)-Val-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-th iof

ESI-MS [M+H1⁺ 578

Příklad 127

5-Feny1valery1-Val-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

185

ESI-MS [M+H1⁺ 512

Příklad 128

4-FenyTfenyTacetyT-0-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁴ 518

Příklad 129

4-Fenylbenzoyl-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS LM+H1⁺ 504

Příklad 130

4-Feny1fenylacetyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 546

Příklad 131

4-Fenylfenylacetyl-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 518

Příklad 132

3-Feny1propi ony1-A1a-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+HJ+ 456

Příklad 133

3- Feny1prop i ony1-β-Α1a-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+Hl* 456

Příklad 134

4- Fenylbutyryl-β-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS ÍM+HJ+ 470

186

Příklad 135

5-Fenylvaleryl-p-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS 1M+H1⁺ 484

Příklad 136

4-Benzoy1benzoyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 560

Příklad 137

4-Fenylbenzoy1-p-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS IM+HU 504

Příklad 138

3-Fenylpropionyl-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 484

Příklad 139

4-Fenylbutyry1-Val-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS 1M+HJ⁴ 498

Příklad 140

2-(Benzy1th i o)benzoy1-Va1-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-th i of

ESI-MS [M+H]⁺ 578

Příklad 141

2-(Benzy1thio)benzoy1-Ala-Pro-NH-CHa-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H1⁺ 550

Příklad 142

4-Benzoy1benzoy1-(D)-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof »

187 • · · ··· • 99 9 · ·

ESI-MS [M+Hl* 530

Příklad 143

4-Benzoy1benzoy1 - ( D )-Va1-Pro-NH-CH2-5 - ( 3-am)-th i of

ESI-MS [M+HJ⁺ 558

Příklad 144

4-Benzoy1benzoy1-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]’*' 530

Příklad 145

C6H₅-C=C-C0-Gly-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+HJ⁺ 436

Příklad 146

Ce H5-C«C-C0-Sar-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-th i of

ESI-MS [M+H]⁺ 450

Příklad 147

C6H5-C=C-C0-(D)-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]·*· 478

Příklad 148

CgHs-C=C-C0-(D)-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]⁺ 450

Příklad 149

4-Fenylbutyry1-Ala-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

ESI-MS [M+H]·*· 470

188

Příklad 150

Me0C(0)-(CH₂)5-NHC(0)-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)-thiof

a) Suspenduje se 0,044 mmol pryskyřice z příkladu 64, stupeň b) v roztoku 0,088 mmol Fmoc-Gly-OH a 0,088 mmol N,N-diisopropylethylaminu v 1,5 ml dimethylformamidu, 0,088 mmol 2-(lH-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluroníumtetraf1uor borátu v 0,5 ml dimethylformamidu se přidá a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti- Pryskyřice se pak odfiltruje za odsávání a promyje se dimethylformamidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem- Chránící skupina Fmoc se odstraní 2 ml roztoku 10 % (1,8-diazabicyklo[5.4.01undec-7-en)u, 2 % piperidinu a 88 % dimethy1formámidu (3 min). Pak se zbytek odfiltruje za odsávání a promyje se dimethy1formámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem (3 min). Pryskyřice se odfiltruje za odsávání a promyje se dimethy1formámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem.

b) Pryskyřice se suspenduje v 1 ml dichlormethanu a přidá se 0,088 mmol methy1-6-isokyanátkaproátu v 0,5 ml dimethylformamidu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje za odsávání a promyje se dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlormethanem. Oddělení produktu od nosiče se provede zpracováním systémem 95=5 trifluoroctová kyselina/voda (1 hodina při teplotě místnosti). Výtěžek: 18 mg HPLC-MS: M+H⁺ 481 (vypočteno: 481).

Příklad 151

Feny1sulfony1-Gly-Pro-NH-CH2-5-(3-am)thiof

Suspenduje se 0,01 mmol pryskyřice z příkladu 150, stupeň a) v 0,2 ml systému 1=1 dichlormethan/dimethylformamid a přidá se 10,4 jul (0,06 mmol) N,N-di isopropylethylaminu a roztoku 2,5 μΐ (0,02 mmol) benzensulfonylchloridu ve 200 jul 1-1 dichlor189 • « methan/dimethylformamid. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se pak odfiltruje za odsávání a promyje se dimethylformámidem, dichlormethanem, methanolem a dichlořme thanem. Oddělení produktu od nosiče se provede zpracováním systémem 95=5 trifluoroctová kyselina/voda (1 hodina při teplotě místnosti). Výtěžek: 4,6 mg HPLC-MS: M+H⁺ 450 (vypočteno: 450) .

Příklad 152

3-[4-(2,5-Dichlorbenzyloxy)fenyl1propionyl(-D-Val-Pyr-NH-CH2-

5-(3-am)thiof

a) Suspenduje se 0,2 mmol 2-chlortrityl-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny ve formě pryskyřice v roztoku 262 mg (1 mmol) trifenylfosfinu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po přidání roztoku 2 mmol 2,5-dichlorbenzylalkoholu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá po částech 408 jul (2 mmol) di isopropy lazodikarboxylátu ve 200 jul tetrahydrofuranu během 30 minut za míchání. Po inkubaci 20 hodin se pryskyřice odfiltruje za odsávání a promyje se tetrahydrofuranem. Stupeň a) se opakuje.

b) Ke zpracování se pryskyřice odfiltruje za odsávání a promyje se tetrahydrofuranem, pak methanolem a dichlormethanem. Produkt se odštěpí od substrátu trifluoroethanolem, kyselinou octovou a dichlormethanem (1=1=3) během 45 minut. Po odpaření za sníženého tlaku se pryskyřice rozpustí v octové kyselině a vysuší se vymrazením. Výtěžek 31 mg.

(Odkaz: Krchňák V., Flegelova, Z. , Veichsel A-S. a Lebl M. Tetrahedron Lett. 36, str. 6193, 1995).

c) Kyselá složka se kopuluje s TBTU na systém polymer/ H-D-Val-Pyr-NH-CH2-5 -(3-am)thiof, jak je popsáno v příkladu 84. Po odstranění systémem trifluoroctová kyselina-voda (95=5) (1 hodina při teplotě místnosti) se získá produkt.

(ESI-MS [M+H1⁺ 656).

190 ··· ·

Následující sloučeniny se připravují obdobně jako posáno ve shora uvedených příkladech:

153.	4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 628
154 .	4-(2-Chloro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS (M+H]⁺ 594
155.	3-[4-(2-Chloro-benzyloxy)- f ienyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am) -thicrf ESI-MS [M+H]⁺ 622
156.	3-[4-(4-Nitro-benzyloxy)- f tenyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 633
157.	3-[4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)- f enyl]-propionyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thioi f ESI-MS [M+H]⁺ 646
158.	3-[4-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-phenyl]propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio f ESI-MS [M+H]* 674
159.	3-[4-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)-f tenyl]-propionylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁴· 664
160.	4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)- f tenylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]- 642
161.	4-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy) -f ienylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof. ESI-MS [M+H]⁴· 653
162.	4-(4-Nitro-benzyloxy)-f enylacetyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio_f ESI-MS [M+H]⁴ 619
163.	4-(4-Methoxycarbonyl-benzyloxy)- f~.enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thio; f ESI-MS [M+H]⁴- 632
164.	4-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)- f enylacetylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁴- 660
165.	4-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)-f íenylacetyl-D-Val-PyrNH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁴· 650
166.	4-(4-Chloro-benzyloxy)-fenylacetyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁴- 608
167.	5-(4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-f enyl]-5-oxo-pentanoylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]* 698

191 • ·

168.	5-(4-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy)-f enyl)-5-oxo-pentanoylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio f ESI-MS [M+H]⁺ 709
169.	5[ 4 (4-Nitro-benzyloxy) - f enyl ] -5-oxo-pentanoyl-D-Val-PyrNH-CH₂~5—(3-am)-thicf ESI-MS [M+H]⁺ 675
170.	5[4( 4-Methox^karbony 1-benzyloxy) - /ienyl ]-5-oxo-pentanoylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thiof ESI-MS (M+H]⁺ 688
171.	5-(4-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-£ enyl]-5-oxopentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio £ ESI-MS [M+H]⁺ 715
172.	5- [ 4 - ( 2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)--£ enyl]-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof ESI-MS [M+H]⁺ 706
173.	5-(4-Benzyloxy- fienyl)-5-oxo-pentanoyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 630
174.	5-(4-(4-Chloro-benzyloxy)-f enyl]-5-oxo-pentanoyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio;f ESI-MS [M+H]·*· 664
175.	2-(4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-f enoxy]-propiony1-D-Val-PyrNH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 672
176.	2-[4-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy) - f enoxy]-propionyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 683
177.	2-(4-(2-Chloro-benzyloxy) - f enoxy]-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 638
178.	2-(4-(4-Nitro-benzyloxy)- fenoxy]-prj>pionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am) -thiof ESI-MS [M+H]⁺ 649
179.	2-(4-(4-Methoxy karbony1-benzyloxy) - f .enoxy]-propiony1D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio; f ESI-MS [M+H]⁺ 662
180.	2-[4-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)- _f enoxy ] -propionyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f ESI-MS [M+H]⁺ 690
181.	2-[4-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)- f enoxy]-propionylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS (M+H]⁺ 680
182.	2-(4-Benzyloxy- f enoxy)-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thicf ESI-MS (M+H]⁺ 604
183 .	2-[4-(4-Chloro-benzyloxy)-f tenoxy]-propiony1-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- ( 3-am) -thioj f ESI-MS [M+H]⁺ 638

>· ·· * · ·· • φ · · ·· ·· φφφ — 192 “* ® φφ® ® · φ·φ· φ φ φφφ· «φφφ ·· φφφ φφφ ·· ·

184.	2-[4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)- f enyl]-3-methyl-butyryl-PyrNH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 585
185.	2-(4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-f enyl]-3-methyl-butyrylD-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio.f ESI-MS [M+H]⁺ 684
186.	2-[4-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy)-f enyl]-3-methyl-butyrylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 695
187.	2-(4-(4 -Nitro-benzyloxy) - f .eny 1 ] -3-methyl-butyry 1-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 661
188.	2-(4-(4-Methoxycarbony1-benzyloxy)-f .enyl]-3-methy1butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 674
189.	2-[4-( 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-f enyl]-3methyl-butyryl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am) -thiop f ESI-MS [M+H]⁺ 702
190.	2-( 4-Benzyloxy-f íenyl) -3-methyl-butyry.l-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]* 616
191.	2-(4-(4-Chloro-benzyloxy)- f enyl ] -3-methyl-butyry1-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]* 650
192.	2-[4-(2,5-Dichloro-benzyloxy)- f enoxy]-propionyl-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]* 573
193.	2-[4-(4-Nitro-benzyloxy)- f enoxy]-propionyl-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]* 550
194.	2-(4-(4-Methoxycarbony1-benzyloxy) — f enoxy]-propiony1-PyrNH-CH2-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]* 563
195.	2-[4-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)-f enoxy]-propiony1Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]* 581
196.	2- ( 4-Benzyloxy-if íenoxy) -propionyl-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thiof ESI-MS [M+H]* 505
197 .	2-[4-(4-Chloro-benzyloxy)-]f íenoxy]-propionyl-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio £ ESI-MS [M+H]* 539
198.	2-(4-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy)- fienoxyJ-propionyl-Pyr- NH-CH₂-5-(3-am)-thio]f ESI-MS [M+H]* 596
199.	3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]* 628

• «

193

200.	3-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxyj-benzoyl-D-val-pyr-NH- CHz-S- ( 3-am)-thioph ESI-MS [M+H]⁺ 639
201.	3-(2-Naphthylmethoxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 610
202.	3(4-Methyl-3-nitro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH_z-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 619
203.	3-(4-Nitro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thio; f ESI-MS [M+H]^T 605
204.	3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl)-benzyloxy)-benzoyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 646
205.	3-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio £ ESI-MS [M+Hp 636
206.	3-Benzyloxybenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thioph ESI-MS [M+H]* 560
207.	3-(4-Chlorobenzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H] 594
208.	3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)- f enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 642
209.	3-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy)· f enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thio.f ESI-MS [M+H]⁺ 653
210.	3-(4-Methyl-3-nitro-benzyloxy)- £ ínylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 633
211.	3-(4-Nitro-benzyloxy)-£ enylacetyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 619
212.	3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-f enylacetylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 660
213.	3-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)- / enylacetyl-D-Val-PyrNH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]* 650
214.	3-Benzyloxy- f enylacetyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thioph ESI-MS [M+H]⁺ 574
215.	3-(4-Chloro-benzyloxy)- f ienylacetyl-D-Val-Pyr-ΝΗCH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 608
216.	3-(3-(2,5-Dichloro-benzyloxy)- £ enyl]-acryloyl-D-Val-PyrNH-CH₂-5-(3-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 654

194 « » ·* r • · ·♦ ♦ 4·· • · · · · • - · · · · · • · « · · · · » t · * · * * ·

217.	3-[3-(4-Chloro-3-nitro-benzyloxy)- f .enyl]-akryloyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £ ESI-MS [M+H]⁺ 665
218.	3-[3-(4-Methyl-3-nitro-benzyloxy)- £ enyl]-akryloyl-D-ValPyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio^f ESI-MS [M+H]⁺ 645
219 .	3-[ 3-(4-Nitro-benzyloxy)- f lenyl]-aeryloyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f. ESI-MS [M+H]⁺ 631
220.	3-[3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-benzyloxy)- _f enyl]akryloyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio £ ESI-MS [M+H]⁺ 672
221.	3 - [ 3-(2-Chloro-3-isopropyl-benzyloxy)- f <enyl]-akryloylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 662
222.	3-(3-Benzyloxy- f .enyl)-akryloyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 586
223.	4- f enylbenzen^sulfonyl-P-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 538
224 .	4-fenylbenzenésulfonyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+HJ- 538
225.	4-f enylbenzenésulfonyl-Sar-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]~ 538
226.	4- f’ienylbenzen$sulfonyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio f ESI-MS [M+H]⁺ 524
227.	C6H₅-CsC-CO-p-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 450
228.	C6H₅-CsC-CO-D-Asp-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio· f ESI-MS [M+H]⁺ 494
229.	C6H₅-CsC-CO-D-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 535
230.	4-Benzoylbenzoyl~P-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £ ESI-MS [M+H]⁺ 530
231.	4-Benzoylbenzoyl-D-Asp-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 574
232.	4-Benzoylbenzoyl-D-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 615
233 .	C₆H₅-CsC-CO-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 436
234 .	C₆H₅-CsC-CO-P-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 450
235.	C₆H₅-OC-CO-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺450
236.	C₆H₅-OC-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 478
237 .	4-Benzoylbenzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio j ESI-MS [M-ř-H]⁺ 516
238.	4-Benzoylbenzoyl-P~Ála-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 530

-195

•·	• 0	•
• ·	• t	Φ ·
•	• ·	•
— ·	• «« β
•	•	•
	• »	>· ♦

··

v	IQ
φφ	• ·	··
•	Φ	•	•
•	* ·	•	•
•	•	•	•
·«·	·	K Φ

239.	4~Ben2oylbenzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 530
240.	4-Benzoylbenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof ESI-MS [M+H]⁺ 558
241.	4-Benzoylbenzoyl-D-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 587
242 .	4-Benzoylbenzoyl-D-Orn-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f ESI-MS [M+H] 573
243 .	4-Benzoylbenzoyl-D-His-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+Hp 596
244 .	4-Benzoylbenzoyl-D-Dab-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio _f ESI-MS [M+H]⁺ 559
245.	4-Benzoylbenzoyl-D-Dap-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]- 545
246.	4-Benzoylbenzoyl-D-Arg-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 615
247.	4-Benzoylbenzoyl-D-Lys-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H] 587
248.	4-Benzoylbenzoyl-D-Orn-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]* 573
249.	4-Benzoylbenzoyl-D-His-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]' 596
250.	4-Benzoylbenzoyl-D-Dab-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thic f ESI-MS [M+H]* 559
251.	4-Benzoylbenzoyl-D-Dap-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f ESI-MS [M+H]* 545
252.	9,10,10-Trioxo-9,10-dihydro-10I^-thioxanthene-3-karbonylD-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £ ESI-MS [M+H] 592
253 .	9,10,10-Trioxo-9,10-dihydro-10I^-thioxanthene-3-karbonylGly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]' 578
254 .	9,10,10-Trioxo-9, lO-dihydro-lOl^-thioxanthene-3-^arbonylD-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 620
255.	9,lO-Dioxo-9,10-dihydro-anthracene-2-fcarbonyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5- (3-am) -thic f . ESI-MS [M+H]⁺ 556
256.	9,10-Dioxo-9,10-dihyďro-anthracene-2-carbonyl-Gly-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 542
257.	9,10-Dioxo-9,10-dihydro-anthracene-2-carbonyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 584
258.	4-Benzoylbenzoyl-D-Ser-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 546
259 .	4-Aminobenzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 441
260.	4-Methylaminobenzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 455

• · ·

- 196 • ·

261.	4-Aminobenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 469
262.	4-Methylaminobenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]⁺ 483
263.	3-Aminobenzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 469
264.	4-(4-HOOC-Benzoyl)-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f ESI-MS [M+H]' 602
265.	4-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]’ 560
266.	3-(3-Benzyl-ureido)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 574
267.	3-(3- F-enyl-ureido)-benzoy1-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 560
268.	4-(3- Fienyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 546
269.	3-(3-Benzyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio _f ESI-MS [M+H]⁺ 560
270.	3-(3- Fienyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 546
271.	3-(3-Benzoyl-ureido)-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 574
272.	4-(3- penyl-ureido)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 588
273.	3-(3-Phenyl-ureido)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thio £ ESI-MS [M+H]⁺ 588
274.	3-[3-(3-Acetyl- f lény1)-ureido)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thio_f ESI-MS [M+H]⁺ 630
275.	4-Benzyloxy-benzoyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f. ESI-MS [M+H}⁺ 532
276.	4-(4-Chloro-benzyloxy)-benzoyl-D-Ala-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 566
277.	3-(4-Benzyloxy-f tenyl)-propionyl-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 560
278.	3-[4-(4-Chloro-benzyloxy)-phenyl]-propionyl-D-Ala-Pyr-NHCH2-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 594
279.	4-Benzyloxy-benzoyl-Gly-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio £. ESI-MS [M+H]⁺ 518

• ·

- 197 -

280.	4-(4-Chloro-benzyloxy)-benzoyl-Gly-Pyr~NH- CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 552
281.	3-(4-Benzyloxy- £ enyl)-propionyl-Gly-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio _f ESI-MS [M+H]⁺ 546
282.	3-[4-(4-Chloro-benzyloxy) - f .enyl]-propionyl-Gly-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 580
283.	4-Benzyloxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 560
284.	4-(4-Chloro-benzyloxy)-benzoyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio _f ESI-MS [M+Hf 594
285.	3- (4-Benzyloxy-phenyl)-propionyl-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 588
286.	3-[4-(4-Chloro-benzyloxy)- f enyl]-propionyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio f ESI-MS [M+H]⁺ 622
287.	Phenyl-CsC-CO-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 518
288.	Phenyl-C=C-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio _£ MS [M+H]⁺ 466
289.	4-Benzoylbenzoyl-D-Abu-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 546
290.	4-Benzoylbenzoyl-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 598
291.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Pro-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 482
292.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D,L-Thienyl ( 3 ) glycine-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 524
293.	p-COOH-Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f MS (M+HJ⁺ 470
294.	4-Benzoyl-benzoyl-Acpc-Pyr-ŇH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 570
295.	4-Benzoyl-benzoyl-N-Me-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio.f MS [M+H]⁺ 572
296.	p-Karboxy-benzyl-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic _f MS [M+H]⁺ 498
297.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Nva-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+HJ+ 484
298.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Leu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thio;f MS [M+H]⁺ 498
299.	4-Benzoylbenzoyl-D-Nva-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thicf MS [M+H]⁺ 558
300.	p-Karboxy-benzyl-D-Ala-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio'f MS [M+H]⁺ 456

-198 • · · · • · · · · · ·

301.	p-Karboxy-benzyl-Acpc-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 496
302.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-N-Me-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiojf MS [M+H]⁺ 498
303.	p-Benzoyl-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 530
304 .	2-Karboxy-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 470
305.	(4-COOH-CH=CH)-Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 496
306.	4-Karboxy-benzyl-D-Abu-3-Me-Pro-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 486
307.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Abu-5-Me-Pro-NH-CH₂-5- (3-am) -thio f MS [M+H]⁺ 486
308.	2-(CarboxyMethoxy)-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 500
309.	Benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 426
310.	4-(CarboxyMethoxy)-benzyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof' “ MS [M+H]⁺ 500
311.	Benzenesulfonyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 490
312.	HOOC-p-C6H₄-CH₂-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-( 2-am) -thiojf MS [M+H]⁺ 470
313.	4-Benzoyl-benzoyl-D-Pro-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thicf MS [M+H]⁺ 556
314.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Pro-Pyr-NH-CH2-5-( 2-am)-thiof MS [M+H]⁺ 482
315.	HOOC-p-C6H₄-CH₂-D-Pip-Pyr-NH-CH2-5- (3-am) -thiOf MS [M+H]⁺ 473
316.	HOOC-p-C₆H₄-CH₂-D-Abu-Pro-NH-CH₂-5-(3-am) -thio_f MS [M+H]⁺ 472
317.	4-fcarboxy-benzyl-D-allo-Ile-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio/... MS (M+H]⁺ 498
318.	2-HOOC-thienyl(5)-CH₂-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio_f MS [M+H]⁺ 476
319.	2-COOH-furanyl(5)-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 460
320.	HOOC-p-C6H₄-CH2-D-Nle-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thiof MS [M+H]⁺ 498
321.	Benzoyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 440
322.	4-MeSO2-C₆H₄-CH2-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thio_f MS [M+H]⁺ 504
323 .	Ftenylsulfonyl-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 530
324 .	; Fenylacetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 454
325 .	_F.enylsulfonyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am) -thiof MS [M+H]⁺ 476 ' 1

• · • · ·

- 199 -

326.	1-Na j thyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 504
327.	2-Haf thyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof i MS [M+H]⁺ 504
328.	l-Indanyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am) -thio]£ MS [M+H]⁺ 480
329.	Benzhydryl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 530
330.	2-Cl- Fenyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 488
331.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 524
332.	2-Methyl-f enyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio;f, MS [M+H]⁺ 468
333.	Bi f enyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 530
334.	p-Methyl-f enyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 468
335.	3-Methyl- f enyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio; f MS [M+H]⁺ 468
336.	2-Nitro-phenyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 499
337.	l-Fluorenyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 542
338.	2-Br-Phenyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 534
339.	2-Fluoro-f enyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 472
340.	2-. F.enyl-isobutyryl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thiof' MS [M+H]⁺ 482
341.	p-Benzyloxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 560
342.	2,6-Dichlorophenyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thio f MS [M+H]⁺ 524
343.	2,6-Dichlorojf enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 538
344.	2,6-Dichloro- £ :enyl-CH₂CO-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio./ MS [M+H]⁺ 578
345.	1-Na f thyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 490
346.	Cyklopentyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 446
347.	l-Adamantyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 498
348.	Cyklohexyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 460
349.	2-Thienyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 460
350 .	2-Naf ithyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 490

• · ·

- 200 -

351.	1-Na£ thyl-CH₂-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 476
352.	2-Na f thyl-CH₂-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 476
353.	Benzyloxykarbonyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiojf MS [M+H]⁺ 470
354.	4-MeOOC-Benzyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-ham)-thicf MS [M+H]⁺ 514
355.	2- Fienyl-2-hydroxy-acetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 470
356.	2- Flenyl-2-methoxy-acetyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 484
357.	2-(p-Isobutyl- f enyl)propionyl-D-Abu-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 524
358.	(S)-2-: F.enyl-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 468
359.	(R)-2- Fienyl-propionyl-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+HJ+ 468
360.	3-Pyridyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 455
361.	f enyl-O-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic_f MS (M+H]⁺ 470
362 .	l-Adamantyl-CH₂CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+HJ+ 512
363.	2,4,6-Trimethyl f 3nyl-CH₂C0-D-Abu~Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiO f MS [M+H]⁺ 496
364 .	p-Pentoxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thicf MS [M+H]⁺ 540
365.	p-Benzyloxy- f 3nyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 574
366.	l-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 494
367.	2,6-Dichloro f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof MS [M+H]⁺ 538
368.	2-Benzothienyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 496
369.	HOOC-p-C6H4-CH₂-D-Nva-Pyr-NH-3- (6-am) -pico MS [M+H]⁺ 465
370.	2-Tetrahydrona fthyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 494
371.	l-Indanyl-CO-D-Ile-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thicf MS [M+H]⁺ 508
372.	1-Benzocyklobutan. -CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio;/ MS [M+H]⁺ 466
373.	1-Benzocyklobutan· -CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio _f MS [M+H]⁺ 480

• · ·

201

374.	2,4,6-Trimethylfenyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 510
375.	1-Indanyl-CO-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 534
376.	l-Indanyl-CO-D-Leu-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thic f MS [M+H]⁺ 508
377.	l-Indanyl-CO-D-Phe-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 542
378.	l-Anthracenyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio;f MS [M+H]⁺ 540
379.	Benzenésulfonyl-D-Cha-Pyr-NH~CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 558
380.	p-Hexyloxy-benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio_f MS (M+H]⁺ 554
381.	2—(p—( fenoxy) fenyl)-acetyl-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 560
382.	(R)-l-Indanyl-CO-D-Abu-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 480
383.	l-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5- (2-am)-thicf MS [M+H]⁺ 494
384.	(S)-l-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio _fMS [M+H]⁺ 494
385.	Butylsulfonyl-D-Phe-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 518
386.	( 3,5-Bistrifluoromethyl) f enyl(1)-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH- CH₂-5- (3-am) -thiof MS [M+H]⁺ 604
387.	(3-Trifluoromethyl) f .enyl(1)-CH₂CO-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+HJ+ 536
388.	1-Phenyl-cyklopropyl(1)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am)-thiojf MS (M+H]⁺ 494
389.	(S)-l-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 494
390.	p-Isopropyl-Fienyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio f MS [M+H]⁺ 510
391.	p-Butoxy f enyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 540
392.	f enyl-CH(iPr)-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 510
393.	1-(4-Cl-' p enyl)-cyclobut-l-ylCO-D-Val-Pyr-NHCH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 542
394.	2-Karboxy-thien-5-yl-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 490
395.	1- F enyl-cyklopent-l-yl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 522

« · * ·

-202 -

396.	1-Adamantyl-CH₂CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thic f MS [M+H]⁺ 526
397.	l-Fluorenyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiOf MS [M+H]⁺ 542
398.	Benzhydryl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 544
399.	(R)-l-lndanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thiof MS [M+H]⁺ 494
400.	(S)-l-Indanyl-CO-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(2-am)-thicf' MS [M+H]⁺ 494
401.	p-COOH-Benzoyl-D-Vaí-Pyr-NH-CH₂-5- (3-am)-thio £ MS [M+H]⁺ 498
402.	2-karboxy-5-furyl-CH₂-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-( 3-am) -thio MS [M+H]⁺ 474
403.	p-COOMe-Benzoyl-D-Val-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 512
404 .	m-COOH- Fenyl-SO₂-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thiof MS [M+H]⁺ 574
405 .	p-COOH- Fienyl-SO₂-D-Chg-Pyr-NH-CH₂-5-(3-am)-thio;f MS [M+H]⁺ 574

Hodnoty inhibice Cis a Cir pro některé sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce

Příklad číslo	Cis IC50 [jrnnoll podle příkladu B	Cl r IC50 [jumol] podle příkladu A
29	0,6	0,9
22	0,6	0,9
23	0,8	0,5
24	0,8	>100
42	1	0,7
49	1	1
21	1	4
20	2	0_z6
35	2	2
41	2	2
15	2	3
26	2	>100
50	3	20
4	3	30
44	3	40
51	3	40

- 203 -

Příklad číslo	Cis IC50 lumoll podle příkladu B D	. Cis IC50 [pmoll podle příkladu A
52	4	10
17	4	40
7	4	>100
38	5	10
30	5	>100
6	6
25	6	50
1	6	>100
8	6	>100
18	7	10
54	8
5	10
39	10	2
31	10	3
43	10	6
13	10	30
45	20	6
53	20	8
27	20	10
46	20	40
2	20	50
34	20	70
9	20	>100
28	20	>100
16	20	>100
10	20	>100
14	20	>100
32	30	10
19	30	30
48	30	50
3	30	>100
11	30	>100
12	30	>100
35	40	²⁰
33	40	40
47	50	10

204

Sloučenina podle příkladu 367 je obzvláště výhodným a aktivním komplementním inhibitore.

Průmyslová využitelnost

Peptidové sloučeniny, zvláště sloučeniny s guanidinovou nebo amidlnovou koncovou skupinou pro výrobu drog pro ošetřování poruch, které se zmírňují nebo léčí částečnou nebo kompletní inhibicí Cis nebo Cir·-

VŠETFČKA /El ^V°^KÁTNÍ ^CELÁft ^A *^fcLfew' OVORČÍK KALENSKÝ

A partneři ^{Sky 120 00} Praha 2, Málkova 2

Česká republika

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití chemicky stálých sloučenin obecného

A-B-D-E-G-K-L (I) kde znamená

A atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroary lovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R^A3znamená atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^A2 a R^A3 spolu popřípadě vytvářejí kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo A znamená skupinu R^A40C02, kde znamená R^A4 skupinu alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, N02. R^A4CONR^A2, R^A10, R^A2R^A3N, R^A1S, HO-SO2 . R^A2R^A3N-S02, atom chloru, fenoxyskupinu, atom bromu, atom fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P, R^A1-N(OH)-CO, R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými subtituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH₂)ib-L^b-(CH₂)mB~ kde znamená

206

1^B 0, 1, 2, nebo 3, m^B 0,1,2,3,4 nebo 5,

L^B skupinu

RB3 přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou βθΟΟΟ- kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, a kde znamená

207

• « 9 · • ·· 4 · « · kr • Φ • ·· • v « • · « · r ·· • • • * • • * • • • • • 4 ··· k · «· ·

n^B 0, 1 nebo 2,

P^B 0,1 nebo 2, q^B 1,2 nebo 3,

R^B1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1cykloalkylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a1ky1heteroary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, flurou nebo trifluormethylovou skupinu,

- 208 R^B1 a R^B2 mohou být také spolu svázány,

T^B skupinu CH2, atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, «

I

Y^B skupinu =CH-, =C-alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-C1, í

Z^B skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-C1 , í

U^B skupinu =CH-, =C-alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-0-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u, í

V^B skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, =NI nebo =C-0-alkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

B dále také skupinu -(CH2)ib^-L^b-M^b-L^b-(CH2)mB kde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^B na sobě nezávisle stejnou nebo různou shora charakterizovanou skupinu

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH2 »

CH2-CH2. CH2-O. O-CH2 . CH2-S, S-CH2 . CO, SO2, CH=CH nebo CsC,

209

B dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamanty1-CH2-, -2-adamantyl-CH2-, skupinu vzorce

A-B skupinu jednoduchou vazbu nebo skupinu CO,

0C0, NR^D1-CO. kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02 jednoduchou vazbu nebo skupinu _RE2 (CH₂)_raE kde znamená

--N--(CH₂)ie (CH₂)_kE _RE1 (CH₂)_nE _RE3 k^E O, 1 nebo 2,

210

1^E 0, 1 nebo 2, m^E 0, 1 , 2 nebo 3, n^E 0, 1 nebo 2, P^E 0, 1 nebo 2, rbi atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku. cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylo-

vou, skupinu heteroarylovou, nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E40C0-CH2-, kde znamená R^E4atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, skupinu heteroarylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E2 znamená skupinu CH(CH3>0H nebo CH(CF3>2

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, • · · ·

211 cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, skupinu heteroarylovou, nebo skupinu cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH₂)o-4. CH=CH, CH2-CH=CH nebo CH=CH-CH2, a skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě spolu vázány vazbou a skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou ,

R^E2 dále znamená COR^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s □ až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále znamená R^E2 skupinu CONR^E6R^E7, kde znamená R^E6 a R^E7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo a1ky1ary1ovou se O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu kde znamená 1^G 2, 3, 4 nebo 5, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, sku212 • ·

pinou N-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou CHOH, CHOalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v a1ky1ovém pod í1u, CCalkylovou>2 s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u, CHCalkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v a1ky1ovém pod í1u,

CHF, CHCI nebo CF₂, skupinu kde znamená

m® 0, 1 nebo 2, n® 0, 1 nebo 2, P® 1. 2, , 3 nebo RG1 atom vodíku.

4, skupinu alkylovou s nebo skupinu arylovou.

R®²

R®¹ atom nebo vodíku, skupinu skupinu alkylovou s arylovou.

a R®² také spolu znamená dále skupinu kde znamená dohromady (CH₂)_pG /\ CH -CH až 6 atomy uhlíku až 6 atomy uhlíku popřípadě vytvářejí skupiRG4 o

213 • · q^G O, 1 nebo 2, r^G 0,1 nebo 2,

R°³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu ary1ovou,

R*^5-4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu arylovou, zvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu,

K znamená skupinu NH-CCH2>nK-Q^K kde znamená n^K 0,1,2 nebo 3,

Q^K skupinu alkylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž až dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo síry, skupinu vzorce (CH₂)_pK\ _WK-(CH₂)_nK/ nebo (CH₂)_qK\ _WK-(CH₂)_nK' kde znamená

R^K1atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu,

R^K2atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu.

214

X^K atom kyslíku, síry, skupinu

NH nebo N-alkylovou s

1 až

6 atomy uhlíku, _YK =C-alkýlovou az atomy uhlíku, =Nnebo =C-C1

Z^K =C-alkýlovou az atomy uhlíku, =Nnebo =C-C1

UK skupinu =CHI =C-a1ky1ovou až atomy uhlíku, =Nnebo =C-O-alkylovou s 1 až atomy uhlíku v alkylovém pod í1u _vk skupinu =CH-, =C-alkylovou

1 až 6 atomy nebo =C-O-alkýlovou s 1 až atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

VK skupinu

CH — nebo

215 přičemž ve druhém případě neznamená L guanidinoskupinu, n^K O, 1 nebo 2,

P^K O, 1 nebo 2, q^K 1 nebo 2,

L skupinu vzorce nebo

--NH

NH

NHR^L1 kde znamená

R^L1 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-CCH2)o-3-fenylovou, C0-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, Ctfe -alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo CCfe-alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jejích tautomerfl, farmakologicky použitelných solí nebo pro«Α· ^rog pro přípravu drog k léčení nebo profylaxi poruch, u kterých se dostaví úleva nebo vyléčení částečnou nebo úplnou inhibicí Cis nebo Clr.
2. Použití chemicky stálých sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu drog pro ošetřování a profylaxi následujících poruch a nemocí

- reperfusní poranění po ischemiích; ischemické stavy během například operací s pomocí přístrojů srdce-plíce; oparací, při kterých jsou srdeční cévy zaštípnuty obecně k zabránění hlavního krvácení; infarkt myokardu; tromboembolický mozkový infarkt; plicní trombosy, a podobné stavy;

• φ

216

- odmítání hyperakutního orgánu; zvláště při xenotransplantac ích;

- selhání orgánu, například při násobné poruše orgánu nebo při syndromu dýchací úzkosti dospělých;

- poruchy způsobené poraněním Clebeční trauma) nebo mnohočetným poraněním například popálením;

- anafylaktický šok;

- sepse; “vascular leak syndrome; v případě sepse a po léčení biologickými činidly, jako je interleukin-2 nebo po transplantacích;

- Alzheimerova nemoc a jiné zánětlivé neurologické poruchy, jako je myastenia graevls, rozptýlená skleróza, mozkový lupus Gui1lain-Barrův syndrom; meningitis; encefalitis;

- systemický lupus erythematosus;

- rheumatická arthritida a jiné zánětlivé poruchy reumatoidní skupiny, například Bencetův syndrom; juvenilní reumatoidní arthritida;

- záněty ledvin různého původu, například glomerulonefritis, lupus nefriti;

- pankreatitida;

- astma; chronická bronchitida;

- komplikace během dialýzy v případě selhání ledvin;

- vasculitis; thyroiditida;

- ulcerativní colitis a jiné zánětlivé poruchy zažívacího traktu;

- autoimunitní poruchy;

- spontánní potraty.

3. Sloučenina obecného vzorce I A-B-D-E-G-K-L Cl) kde znamená A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. skupinu alkyl -SO2 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde zna- mená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy

217 uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo Λ znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R^A3znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4CONR^A2, R^A10, R^A2R^A3N, HO-SO2. fenoxyskupinu, R^A2R^A3NS02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, N02, R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu

R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2)ib-L^b-<CH2)mBkde znamená

1^B O, 1, 2, nebo 3, m^B 0, 1 nebo 2,

L^b skupinu rBI

I

----c---I rB2 (CH₂)pB (CH₂)_nB rB2 rBI-

21&

_RB3 přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0,1 nebo 2, p^B 0, 1 nebo 2, q^B 1,2 nebo 3 »

R^B1 alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky219 lovem podílu, alkylcykloalkýlovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo znamená R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podídílu nebo alkylheteroary1 s O až 3 atomy uhlíku v alky 1ovém pod í1u,

T^B skupinu CH₂, atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^B1' atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém • · • φ · · · ·

220 ··· · podílu nebo a1ky1heteroary1 s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylcykloalkylovou s O až 3 v alkylovém podílu a se 3 až 8 v cykloalkylovém podílu,

R^B1 a R^B2 jsou popřípadě spolu vázány,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Y^B skupinu =CH-, =N-, nebo =C-C1,

I

Z^B skupinu =CH~, =N-, nebo =C-C1,

U^B skupinu =CH- nebo =N-,

V^B skupinu =CH- nebo =N-,

B dále také skupinu -(CH2)ib-L^b-M^b-L^b-CCH2)mB~ kde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^B na sobě nezávisle stejnou nebo různou shora charakterizovanou skupinu

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH2-CH2, CH2-O, O-CH2, CH2-S, S-CH2, CO, SO2, CH=CH nebo C=C,

B dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamantyl-CH2-, -2-adamanty1-CH2-, skupinu vzorce

221 • ·

B dále také skupinu -Τ’ ''CH- rB7 l - (CH₂)_hB

kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

B dále také skupinu kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu 0 t·

- C - , r^B O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy

222 uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02, jednoduchou vazbu nebo skupinu

RE2 1 (^CH2)m^E N ( CH₂ ) JE - l (^CH2)pE--- (CH₂)_kE 1 <CH₂)_nE ⁰ 1 RE1 1 RE3

kde znamená k^E 0, 1 nebo 2, 1^E 0, 1 nebo 2, m^E 0, 1, 2 nebo 3, n^E 0, 1 nebo 2, pE 0, 1 nebo 2, rEI atom vodíku. skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku

cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou, skupinu pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E4OCO-CH2-, kde znamená R^E4 atom vodíku, al-

223 - «· ««- • · 0 · r ·· A 0 00 0 0» 0 0 • 0 0 «0 0 • · * - φ * 9 0 0 > ··· · 0 Λ • 0 0 • · • 000 ·· 0 0«> ♦ ·< Λ 0 ·*·

kýlovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, fůrylovou thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranýlovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CHCCH3>OH nebo CH(CF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH2)o-4, CH=CH, CH2-CH=CH nebo CH=CH-CH₂, a skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě spolu vázány vazbou a skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená COR^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0-alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg, kde znamená 1^G 2, 3, 4 nebo 5, skupina CHa kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, CF2, CHF nebo CH(alkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu kde znamená nebo (CH₂)_pG /\

CH -CH

ro^G O, 1 nebo 2. n^G 0, 1 nebo 2» P^G 1 nebo 3,

R®¹ a R®² atom vodíku,

R®¹ a R⁶² také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skupinu -CH=CH-CH=CH

G znamená dále skupinu _RG4 _RG3 \ (CH₂)_rG

(CH₂)_qG I kde znamená • ·

225,*Λ _β • ·

_qG 0, 1 nebo 2, pG 0, 1 nebo 2, RG3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku. rG4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu f eny1ovou.

Κ znamená skupinu NH-CCH2JnK-QK kde znamená n^K 1 nebo 2,

Q^K skupinu vzorce Z^K--X^K χκ nebo t γΚ---

X^K atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou s 1 až

6 atomy uhlíku.

_YK skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, =Nnebo =C-C1,

Z^K skupinu =CH-, =C-alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, =Nnebo =C~C1, skupinu vzorce

226 nebo

--NH

NH

NHR^L1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-CCH2)o-3-fenylovou, CO-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu»» CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo CO2-alky1arylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.

4- Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L Cl) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-SO2 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NCO, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R^A3znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, R^A4CONR^A2, kde

227 ,*· • · · • ··· znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, R^A2R^A3N, HO-SO2. fenoxyskupinu, R^A2R^A3NS02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, Η2Ο3Ρ-» NO2» R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu a nitroskupinu,

B skupinu -CCH2 )j.b-L^b-(CH2 )mB^- kde znamená

1^B 0» 1, 2, nebo 3, m^B 0, 1, 2, nebo 3,

L^B skupinu přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylo228 _Γ· vou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou βθΟΟΟ-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená ··· · 9 9 · · • · · · · · · · · · · • · .····» ···· ·· ··· ··· ·· ··«

n^B 0, 1 nebo 2, pB 0, 1 nebo 2, q^B 1, 2 nebo 3,

R^B1 alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1cykloalkýlovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a1ky1heteroary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

R^B1 a R^B2 také spolu dohromady vazbu,

R^B2'atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylcykloalkylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu dále také skupinu -1-adamantylovou,

-2-adamantylovou, -1skupinu vzorce

-adamanty1-CH2-. -2-adamanty1-CH2-, r

229 *B dále také skupinu

-CCH₂>iB-L^B1-M^B-L^B2-(CH₂)mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^B1 a L^B2 na sobě nezávisle skupinu vzorce

RBl přičemž na každý kruhový systém je popřípadě nakondenzo vána fenylová skupina, a kde znamená

230 n^B 0, 1 nebo 2,

P^B 0, 1 nebo 2, q^B 1,2 nebo 3,

R^B1 atom vodíku (pouze pro L^B2 ) , alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (pouze pro L^B2 ) , alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alky1cykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alky 1ovém pod í1u,

R^B2’ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylcykloalkylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu,

R^B3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s □ až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

T^B skupinu CH₂ , atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu

NH, nebo N-alkýlovou až 6 atomy uhlíku, _YB skupinu =CH-,

I =C-a1ky1ovou az atomy uhlíku, nebo =C-C1,

Z^B =C-a1ky1ovou atomy uhlíku, =Nnebo =C-C1,

U^B skupinu =CH~, =C-a1ky1ovou az atomy uhlíku, =N-

nebo =C-O-alkýlovou s vém pod í1u, 1 až 3 atomy uzlil íku v alkylo- í V^B skupinu =CH-, =C-alkylovou i s 1 až 6 atomy uh 1 íku, =N- nebo =C-O-alkýlovou s vém pod í1u, 1 až 3 atomy uzhlíku v a1 kýlo-

R^B1 a R^B2 tvoří také popřípadě spolu dohromady vazbu,

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH₂ ,

CHb-Clk, Clfe-O, 0-CH₂, CH₂-S, S-CH₂ , CO, S0₂ , CH=CH nebo C=C,

232

B dále také skupinu kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu r^B O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu

D jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu S0₂ nebo NR^D1S02,

B-D skupinu vzorce

B4

CO-233

E jednoduchou vazbu nebo skupinu (CH₂)_mE

O (CH₂)_nE

I rE3

2,

2.

RE2

--N--(CH₂)l· (CH₂)_kE rEI kde znamená k^E O, 1 nebo

1^E 0, 1 nebo m^E 0, 1, 2 nebo 3, n^E O, 1 nebo 2,

P^E O, 1 nebo 2,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E40C0-CH2-, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pod í1u,

234

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou , pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranýlovou, tetrahydrothiopyranýlovou , přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CHCCH3>0H nebo CH(CF₃)2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH2)o-4. CH=CH, CH2-CH=CH nebo CH=CH-CH2, skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená COR^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0-alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-0rn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu kde znamená 1^G 2, 3» 4 nebo 5, skupina CH2 kruhu je po235 případě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, CHF CF2 , nebo CHCalkylovou) s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu (CH₂)_pG /\

CH -CH nebo m^G 0,1 nebo 2, n^G O, 1 nebo 2, p^G 1 nebo 3,

Fř⁵¹ a R®² atom vodíku,

R*⁵¹ a R*³² také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skupinu -CH=CH-CH=CH

G znamená dále skupinu _RG4 kde znamená q^G O, 1 nebo 2, _rG

O, 1 nebo 2, až 6 atomy uhlíku.

236 • « * 9

9 <*ik

V «

4 · • * • 4 4

Λ · •· a

44·· • ·· • ·· • ·· •· * ·

RG3 atom vodíku, skupinu a1ky1ovou s cykloalkylovou se 3 atom vodíku, skupinu cykloalkylovou se 3 fenylovou.

až 8 atomy uhlíku, alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku až 8 atomy uhlíku nebo skupinu znamená skupinu NH-CCH2)nK~Q^K kde znamená n^K

1 nebo 2, skupinu vzorce γκ--_ZK

X^K atom kyslíku, síry, skupinu

NH nebo N-alkylovou s 1 až 6 γΚ

Z^K atomy uhlíku nebo =C-C1, skupinu =CH~, I nebo =C-C1,

L skupinu vzorce ý^NH =C-alkyl s 1 —C-alkyl s 1 nebo az až
3 atomy uhlíku.

3 atomy uhlíku ,NH

NH —(^z =N-, =N-,

NH--rLI nhrli

237 • · · • «·· · • · ·»·· ·· « · ·. · ·· ♦« · ··· • · · ·· • » » · ·· • · · ·· *·· »»· ··4*« kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-(CH₂>o-3-fenylovou, C0alkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo CO2-alky1arylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alky 1ovém pod í1u, její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.

5. Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L (I) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S0₂ s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R^A3znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, R^A4CONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, R^A2R^A3N, HO-SO2, fenoxyskupinu, R^A2R^A3NS0₂, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, N0₂, R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu • ·

R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylovy podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CHz>íb^_L^b-(CH2>mBkde znamená

238

1^B 0, 1. 2, nebo 3, m^B 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5

přičemž každý shora uvedený kruhový nakondenzovanou fenylovou skupinu, systěm má popřípadě která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze

239 • · souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethýlovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená

R^B3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^BS atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

T^B skupinu CH₂, atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, í

Y^B skupinu =CH-, =N-, =C-C1,

I

Z^B skupinu =CH-, =N-, =C-C1,

U^B skupinu =CH- nebo =N-,

V^B skupinu =CH- nebo =N~,

B dále také skupinu • · · ·

240 kde znamená h^B í, 2, 3 nebo 4 a R^B7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamantyl-CH2-, -2-adamanty1-CH₂-. skupinu vzorce kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu

O

I·

- c - ,

241 • · r^B □, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

D jednoduchou vazbu nebo skupinu NR^D1-CO, kde znamená R^D1atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu NR^D1S02.

E jednoduchou vazbu nebo skupinu rE2

--N--(C

I (CH₂)_kE _RE1 kde znamená (CH₂)_mE k^E O, 1 nebo2,

1^E 0, 1 nebo2, m^E 0,1,2 nebo 3, n^E O, 1 nebo2,

P^E O, 1 nebo2,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou, pyridylovou. thienylovou nebo skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou sku

242 • · • · · · pinou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E40C0-CH2~, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, fůrylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranýlovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CIKCH3 )0H nebo CH(CF3)2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu CCH₂)o-4, CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH==CH-CH₂ , skupiny R^E1 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

R^E2 dále znamená COR^E5, kde znamená R^E5 hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 0• · 00 • · · 0

0 0 0

0 ··· 0 0 0000 00

-alkylarylovou skupinu s 1 až

243

3 atomy uhlíku v alky1ovém pod ί1u, dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu,

D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg, skupinu kde znamená f

1^G 2
4 nebo
5, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou NH, CF2 , CHF nebo CHCalkylovou) s 1 až

3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu kde znamená m^G

0, 1 nebo n^G

O, 1 nebo

P^G nebo 3 rGI

2,

2, (CH₂)_pG /\

CH -CH

R⁰² atom vodíku, rGI

R*⁵² také spolu dohromady popřípadě vytvářejí skupinu -CH=CH-CH=CH

G znamená dále skupinu _RG4

kde znamená qG 0, 1 nebo 2, _rG 0, 1 nebo 2, RG3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku. rG4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

K znamená skupinu NH-CCH2>nK~Q^Kkde znamená n^K 1 nebo 2,

Q^K skupinu vzorce γκ — _ZK

X^K atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkylovou s 1 až
6 atomy uhlíku, í

Y^K skupinu =CH-, =C-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, “N-,

245 nebo =C-C1,

Z^K skupinu =CH-, =C-alkyI s 1 až 6 atomy uhlíku, =N-,

I nebo =C-C1,

L skupinu vzorce nebo

--NH

NH

NHRL1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-(CH2>o-3-fenylovou, C0alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo CO2-alky1arylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.

6. Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L (I) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-SO2 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkyla• ·

246 pylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4CONR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2, R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2>ib^-L^b-(CH2)mB^_ kde znamená

1^B 0, 1, 2, nebo 3, m^B 0,1 nebo 2,

L^B skupinu _RB1 _Rb2 _rb1'

247 přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou ΚθΟΟϋ-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0,1 nebo 2,

P^B 0,1 nebo 2,

R^B1 alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1cykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod ί1u,

RB3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podí* · • ·0

248 ·>··

000 0 lu, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6atom vodíku nebo, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1’ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alky1cykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

X^B atom kyslíku, síry, skupinu NH, nebo N-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Y^B skupinu =CH- nebo=N-,

Z^B skupinu =CH- nebo=N-,

U^B skupinu =CH- nebo=N~,

V^B skupinu =CH- nebo=N-,

B dále také skupinu

-(CH₂ )ib-L^b-M^b-L^b-CCH₂ >«ibkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobě nezávisle shora uvedené skupiny,

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH2,

CH2-CH2, CH2-O, 0-CH2 , CH2-S, S-CH2 , CO, S0₂, CH=CH nebo C=C,

249 dále také skupinu -1-adamantylovou, -2-adamantylovou, -1-adamantyl-CH2-, -2-adamantyl-CH2~, skupinu vzorce dále t

kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

B dále také skupinu kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu

O

- C - .

250

• w v· 0 ·· 4 • « • 9 0 0 • 0 0 • 0 0 • « 0 0 • 0 0 0 000 · 0 0 • 0 4 0 • • 0 • 4 0 0 ·*·· 00 •0 0 «00 00 « € 0

r^B 0, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

D jednoduchou vazbu nebo znamená R^D1 atom vodíku, uhlíku nebo vém pod ί1u, skupinu CO, 0C0. NR^D1-CO, kde skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy s O až 3 atomy uhlíku v alkylonebo NR^D1SO2, alkylary1ovou dále D znamená skupinu SCI2

E skupinu _RE2 ( CH₂)_mE ---N--ÍCH-> br- / | \ ⁿ2 ) 1^ (CH₂)pE--ά (CH₂)_kE I (CH₂)_nE 1 _RE1 _RE3

kde znamená k^E O nebo 1,

1^E 0 nebo 1, m^E 0 nebo 1, n^E 0 nebo 1,

251 pE O nebo 1,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, arylovou, pyridyl ovou, thienylovou nebo skupinu cyk1oa1kyovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nakondenzovanou fenylovou skupinou, nebo dále R^E1 znamená skupinu R^E40C0-CH2-, kde znamená R^E4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, _RE2 _at,om vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranýlovou, přičemž všechny tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu nebo skupinu CH(CH3>0H nebo CH(CF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

R^E2 a R^B1 popřípadě spolu také vytvářejí můstek mající skupinu (CH₂)o-4, CH=CH, CH₂-CH=CH nebo CH=CH-CH₂, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

E dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg, skupinu kde znamená f

1^G 2, 3, 4 nebo 5, skupina CH2 kruhu je

Φ· popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry, skupinou CF2,

CHF nebo CH(alkylovou) s

1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu

kde znamená m^G 0, 1 nebo 2, n^G 0, 1 nebo 2, RCl a rG2 vždy

atom vodíku,

G znamená dále skupinu kde znamená

253 r^G O nebo 1,

R°³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku.

cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku.

R⁶⁴ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

K znamená skupinu NH-(CH2^nK-QK kde znamená n^K 1 nebo 2»

Q^K skupinu vzorce

Z^K--χκ

X^K atom kyslíku nebo síry, _yk skupinu =CH=C-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, =N-,

Z^K skupinu =CH-, =C-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, =NL skupinu vzorce nebo

--NH

NH

NHRL1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-CCH2>o-3-fenylovou, CO• «

254 alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo CO2-alky1arylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alky 1ovém pod í1u, její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.
7- Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L (I) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4C0NR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2.

R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupi255 nu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu - (CH2)ib-L^b-(CH2)mBkde znamená

1^B 0, 1 nebo 2, m^B 0, 1 nebo 2,

L^B skupinu (CH₂)_pb (CH₂)_nB _RB1

I _RB2 přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nekondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R⁸00C-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B O nebo 1,

P^B O nebo 1,

256

R^B1 alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskup i nu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

RB3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

B dále také skupinu

-(CH₂)ib-L^b-M^b-L^b-(CH₂)mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobě nezávisle shora uvedené skupiny,

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, síry, skupinu CH₂, CH₂-CH₂, CH₂-0, 0-CH₂, CH₂-S, S-CH₂, CH=CH nebo C=C,

B dále také skupinu -1-adamanty1-CH2~» -2-adamantyl-CH2-.

skupinu vzorce

257

B dále také skupinu kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

B dále také skupinu kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu r^B □, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce

258

• · · · • · · · 9 9 9 9 9 99 9 · 9 999 99 9· 99 9 · 9 · · 9 • · 9 9 9 9 9 · · · • · · · · · · · 0 JI 0 II ' β //\\ 0 0 0 D jednoduchou vazbu nebo skupinu co, oco, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy

uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1S02, E skupinu RE2

kde znamená m^E 0,1,2 nebo 3,

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mají popřípadě až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru nebo skupinu CHCCH₃ >0H nebo CH(CF₃ >2 ..

R^E3 atom vodíku.

• · skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány

259 · · φ φ φ 'φφφ vazbou, dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu kde znamená 1^G 2 nebo 3, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena atomem síry, skupinou CHCH3 , skupinu

RG2 kde znamená R^G1 | | (CH₂)_nG (CH₂ ) _mG N ' 0 1 m^G 1, n^G 0, rGI a R⁰² vždy atom vodíku.

znamená skupinu NH-CCH2>nK~Q^K kde znamená n^K 1.

Q^K skupinu vzorce

260 i

X^K atom s í ry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N-,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce nebo

--NH

NH

NHR^L1 kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, CO-alkylovou s 1 až

6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo C0₂-alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.
8. Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L kde znamená (I) /

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A10C0, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy

261 uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo a1ky1ary1ovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4C0NR^A2, R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, H0-S0₂. R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-. nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2>ib-L^b-(CH2)mB^_

kde znamená 1^B 0 nebo 1, m^B 0, 1 nebo L^B skupinu

262 přičemž každý shora uvedený kruhový nakondenzovanou fenylovou skupinu, systém má popřípadě která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R⁸00C-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B O nebo 1, p^B O nebo 1,

R^B1 alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1cykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alky1ovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B5OCO, kde znamená R^B5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

263

X^B atom kyslíku nebo síry, _YB skupinu =CH- nebo =N-, Z^B skupinu =CH- nebo =N~,

B dále také skupinu

-(CH₂)ib-L^b-M^b-L^b-(CH₂)mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^b na sobě nezávisle shora uvedené skupiny a skupiny rB4 RB2

M^B jednoduchou vazbu, atom kyslíku, skupinu CH₂-S, S-CH₂, CO, SO2, CH²-O,

B dále také skupinu *

* · * · » · • · »*

264

4« '··♦ kde znamená h^B 1, 2, 3 nebo 4, R^B7 alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až atomy uhlíku,

B dále také skupinu 1-f1uorenylovou, 1-adamantylovou nebo

1-adamanty1-CH2-,

A-B 2-pyridy1-CH2~, 2-benzothienylovou, 3-benzothienylovou, skupinu vzorce jednoduchou vazbu nebo skupinu CO nebo SO2,

E skupinu rE2 kde znamená

R^E1 atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, thienylovou,

CH(CH3>0H nebo CHCCF3>2,

265

99 ·· 9 « • • « ·· 9 • . 9 • • Λ·· 9 • • 9 9 99» a 99 9 99

*· 9 • • 99 • ♦ 9 • • a · 9 • • fc · · • · ·· a ···

R^E3 atom vodíku, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R*³³ jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

E dále znamená skupinu D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu kde znamená

1« 2 nebo 3, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3, skupinu kde znamená

m^G 1 n^G □

R⁰¹ a R*³² vždy atom vodíku,

266

4 * 4· 9 «· 9 · ·· ·· φ • • • 9 9 9 • • · 9 A B · • 9 4 ··· » 9 • • • 9 • ···« 9 «4 999 44· 99 999

znamená skupinu NH-(CH2InK-Q^ kde znamená n^K

1,

Q^K skupinu vzorce f

X^K _yk skupinu =CHnebo =N-,

Z^K skupinu =CHnebo =N-, skupinu vzorce kde znamená její
9.

kde

NHRLl

R^L1 atom vodíku nebo skupinu hydroxy1ovou, tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.

Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L (I) znamena atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-Slfe s 1 až 6 atomy uhlíku

R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkýlovou s 1 až

12 atomy « · • ·

267 uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroaryl ovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, R^A4C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2, R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trif1uormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu,

B skupinu -(CH2)ib^-L^b-(CH2)mB^- kde znamená

1^B O, 1 nebo 2, m^B O, 1 nebo 2,

F

F

268 přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě substituována skupinou R®OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená n^B 0,1 nebo 2.

P^B 0,1 nebo 2,

R^B1 alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1ary1ovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylheteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R^B1 a R^B2 spolu také popřípadě znamenají vazbu,

B dále také skupinu 1-adamanty1-CH2-, 2-adamanty1-CH2- nebo skupinu dále také skupinu

-(CH2 > iB-L^B1-M^B-L^B2-(CH₂)mB269 • * kde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

LBí _a l^b2 na sobě nezávisle

kde znamená n^B □ , 1 nebo 2, P® 0, 1 nebo 2,

R^B1 atom vodíku (pouze pro L^B2 ) , skupinu alkylovou s 1 až

6 atomy uhlíku (pouze pro L^B2 ), alkylarylovou s 0 až

3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s □ až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkýlovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v a1ky1ovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou,heteroarylovou, R^B50C0, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3 znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R⁶ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3znamená atom fluoru, chloru bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

270

RB6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

X^B atom kyslíku nebo síry,

Y^B skupinu =CH- nebo =N~,

Z^B skupinu =CH- nebo =N-,

R^B1 a R^B2 také popřípadě spolu vazbu,

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu

CHa. CH2-CH2, CH2-O, O-CH2. CH2-S, S-CHz . CO, SO2,

CH=CH nebo C=C,

B dále také skupinu kde znamená X^B1 vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu ⁰ te

- c - , r^B O, 1, 2, nebo 3 a

R^B9 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

A-B skupinu vzorce • 0 • 0 '•00

271 • 000 jednoduchou vazbu nebo skupinu CO, 0C0, NR^D1-CO, kde znamená R^D1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dále D znamená skupinu SO2 nebo NR^D1SO2,

B-D skupinu

E skupinu _RE2

kde znamená k^E 0 nebo 1, m^E 0 nebo 1, n^E 0 nebo 1,

P^E O nebo 1, • · • · · ·

272

R^E1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, thienylovou nebo skupinu cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku s nekondenzovanou fenylovou skupinou,

RE2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou» pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou, skupinu CH(CH3>0H nebo CHCCF3>2,

R^E3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu f eny1ovou, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, skupiny R^E2 a R^E3 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou, dále znamená skupinu D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Orn, D-His,

D-Dab, D-Dap nebo D-Arg,

G skupinu kde znamená 1^G 2, 3 nebo 4, skupina CH2 kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3, skupinu

RG2

RG1 | i (^Cfí2)nG • ·

273 kde znamená m^G 1, n^G O nebo 1,

R®¹ a R°² vždy atom vodíku,

G znamená dále skupinu kde znamená q^G O nebo 1, r^G O nebo i,

R*³³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,

R*^3-4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou,

K znamená skupinu NH-(CH2jnK-Cř kde znamená

Q^K skupinu vzorce

X^K γκ--z^K

274

X^K atom kyslíku nebo síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N-,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce

NH ---(/ 'nhrli kde znamená

R^L1atom vodíku, skupinu hydroxylovou, CO-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, CO2-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo CO2-alkylarylovou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.
10. Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L Cl) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S02 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A1OCO, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylhete275 roarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A4OCONR^A2, R^A4CONR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2. R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, H2O3P-, nitroskupinu, skupinu R^A1-N(OH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu, skupinu -(CH2)ib-L^b-CCH₂)mB kde znamená

1^B 0 nebo 1, m^B O, 1 nebo 2,

L^B skupinu (CH₂)_pb (CH₂)_nB přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trif1uormethylovou, atom bromu, chloru a fluoru nebo je popřípadě sub• · · 4 stituována skupinou R⁸OOC-, kde znamená R⁸ atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku a kde znamená

276 n® O nebo 1,

P^B O nebo 1, dále také skupinu 1-adamanty1-CH2-, 2-adamanty1-CH2- nebo dále také skupinu

-(CH₂)ib-L^b1-M^B-L^B2-(CH₂>mBkde 1^B a m^B mají shora uvedený význam a kde znamená

L^B1 a L^B2 na sobě nezávisle kde znamená

P^B 0 nebo 1,

R^B1 atom vodíku (pouze pro L^B2), skupinu alkylovou s 1 až

6 atomy uhlíku (pouze pro L^B2), alkylarylovou s O až

2.77

3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1heteroarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylcykloalkylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu,

R^B2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s O až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v a1ky1ovém pod í1u,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R^B60, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nebo R^B3 znamená atom fluoru, chloru, bromu, nitroskupinu nebo trifluormethy lovou skupinu,

R^B4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu,

R^B1 a R^B2 také popřípadě spolu vazbu,

M^b jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu

CH₂ , CH₂-CH₂, CH₂-0, 0-CH₂ , CH₂-S, S-CIfe. CO, SO₂,

A-B skupinu 2-pyridyl-CH₂-, 2-benzothienylovou, skupinu

D jednoduchou vazbu nebo skupinu CO nebo SO2· ,

B-D skupinu

278

• 0 00 • • 00 • • 0 0 0 0 0 Φ 0 0 4 • 0 • • 0 0 0 0 0 0 • 090 · 0 0 • 0 0 0 • • 0 0 • 0 9 • 000 0 0 0 0 0 • 00 • 0 000

E skupinu

R^E1 atom vodíku,

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, pyridylovou, furylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranýlovou, skupinu CHCCH3)OH nebo CHCCF3>2»

R^E3 atom vodíku, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě také spolu vázány vazbou,

E dále znamená skupinu D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap nebo

D-Arg,

G skupinu kde znamená 1^G 2 nebo 3, skupina CH2 kruhu je popřípadě

279 nahrazena skupinou CHCH3, skupinu

RG2 kde znamená R« 1 | (^CH2)_nG ^<cíť^G/V N^Z 0 1 m^G 1. n^G 0, RCl a R⁶² vždy atom vodíku,

znamená skupinu NH-(CH2^nK-Qn kde znamená nK 1,

Q^K skupinu vzorce

Y^K ’_ZK

X^K atom síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N-,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce nebo

--NH

NH

NHR^l1 • · · • ··· kde znamená

280

R^L1 atom vodíku nebo skupinu hydroxy1ovou, její tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.
11.

Sloučenina obecného vzorce I

A-B-D-E-G-K-L

Cl) kde znamená

A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkyl-SO2 s 1 až 6 atomy uhlíku, R^A10C0, kde znamená R^A1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylcykloalkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A2R^A3NC0, kde znamená R^A2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylheteroarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R^A3atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 0 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A40C0NR^A2, R^A4C0NR^A2, kde znamená R^A4 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo A znamená skupinu R^A10, fenoxyskupinu, R^A2R^A3N, HO-SO2> R^A2R^A3N-S02, atom chloru, bromu, fluoru, skupinu tetrazolylovou, Η2Ο3Ρ-» nitroskupinu, skupinu R^A1-NCOH)CO- nebo skupinu R^A1R^A2NC0NR^A3, přičemž je arylový podíl ve všech případech popřípadě substituován dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, bromu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a nitroskupinu.

281

B skupinu -CClfe >ib-L^b-(CH2 >mBkde znamená

1^B □ nebo 1, m^B 0, 1 nebo 2,

L^B skupinu přičemž každý shora uvedený kruhový systém má popřípadě nakondenzovanou fenylovou skupinu,

R^B3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, R^B50C0, kde znamená R^B5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylarylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo R^B3znamená skupinu R^B6-0, kde znamená R^B6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R^B3znamená atom fluoru, chloru bromu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

R^B-4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^B6-0, atom chloru, bromu, fluoru nebo trifluormethylovou skupinu.

X^B atom kyslíku nebo síry, Y^B skupinu =CH- nebo =N~, Z^B skupinu =CH- nebo =N~,

282

U^B skupinu =CH- nebo =N-,

V^B skupinu =CH- nebo =N-,

B dále také skupinu kde znamená q^B O,

6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ft-B skupinu vzorce

D jednoduchou vazbu,

E skupinu

RE2 kde znamená

R^E1 atom vodíku, • 0

283

R^E2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou, pyridylovou, fůrylovou, thienylovou, imidazolylovou, tetrahydropyranýlovou nebo tetrahydrothiopyranylovou, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až třemi stejnými nebo odlišnými skupinami ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom fluoru, nebo R^E2 znamená skupinu CHCCH3)0H nebo CHCCF3 >2 .

R^E3 atom vodíku, skupiny R^E1 a R^E2 jsou popřípadě spolu vázány vazbou,

E dále znamená skupinu D-Lys, D-Orn, D-Dab, D-Dap nebo

D-Arg,

G skupinu kde znamená 1^G 2 nebo 3, skupina CH₂ kruhu je popřípadě nahrazena skupinou CHCH3 » skupinu rG2 kde znamená

284 m^G 1, n^G O

R⁶¹ a R⁰² vždy atom vodíku, znamená skupinu NH-CCH2)nK-Q^Kkde znamená n^K 1,

Q^K skupinu vzorce

Y^K— Z^K

X^K atom kyslíku nebo síry,

Y^K skupinu =CH- nebo =N-,

Z^K skupinu =CH- nebo =N-,

L skupinu vzorce nebo

ΛΝΗ

NH --// 'NHRL1 kde znamená

R^L1 atom vodíku nebo skupinu hydroxy1ovou, její
12.

hu je tautomery, farmakologicky přijatelné soli a prodrogy.

Droga, vyznačující se tím, že obsasloučenina obecného vzorce I podle nároku 3 až 11 a

285 farmaceuticky přijatelné nosiče a excipienty.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 až 11 pro výrobu drog pro ošetřování poruch, které se zmírňují nebo léčí částečnou nebo kompletní inhibicí Cis nebo Cir-
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 až 11 pro výrobu drog pro ošetřování nebo profylaxi následujících poruch a nemocí

- reperfusní poranění po ischemiích; ischemické stavy během například operací s pomocí přístrojů srdce-plíce; oparací, při kterých jsou srdeční cévy zaštípnuty obecně k zabránění hlavního krvácení; infarkt myokardu; tromboembolický mozkový Infarkt; plicní trombosy, a podobné stavy;

- odmítání hyperakutního orgánu; zvláště při xenotransplantac ích;

- selhání orgánu, například při násobné poruše orgánu nebo ARDS (adult respirátory distress syndrome - syndrom dýchací úzkosti dospělých);

- poruchy způsobené poraněním Clebeční trauma) nebo mnohočetným poraněním například popálením;

- anafylaktický šok;

- sepse; vascular leak syndrome; v případě sepse a po léčení biologickými činidly, jako je interleukin-2 nebo po transplantacích;

- Alzheimerova nemoc a jiné zánětlivé neurologické poruchy, jako je myastenia graevis, rozptýlená skleróza, mozkový lupus Gui1lain-Barrův syndrom; meningitis; encefalitis;

- systémický lupus erythematosus;

- rheumatická arthritida a jiné zánětlivé poruchy reumatoidní skupiny, například Bencetův syndrom; juvenilní reumatoidní arthritida;

- záněty ledvin různého původu, například glomerulonefritis, lupus nefriti;

286 ·* • · · ·

9 *··

9 9999

999999

9 ·

9··

- pankreatitida;

- astma; chronická bronchitida;

- komplikace během dialýzy v případě selhání ledvin;

- vasculitis; thyroiditida;

- ulcerativní colitis a jiné zánětlivé poruchy zažívacího traktu;

- autoimunitní poruchy;

- spontánní potraty.
15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3 až 11, kde znamená L kyanoskupinu, skupinu vzorce nebo
16. Použití sloučeniny se strukturním prvkem -G-K-L, kde

G, K a L mají význam uvedený v nároku 3 až 11, pro přípravu drog, které částečně nebo kompletně inhibují Cis nebo Cir-