JPS595150A - 抗微生物性ジスルフイドプロドラツグ - Google Patents
抗微生物性ジスルフイドプロドラツグInfo
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- JPS595150A JPS595150A JP58102533A JP10253383A JPS595150A JP S595150 A JPS595150 A JP S595150A JP 58102533 A JP58102533 A JP 58102533A JP 10253383 A JP10253383 A JP 10253383A JP S595150 A JPS595150 A JP S595150A
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、その構造中に、ジスルフィド環の手段６によ
ってオリゴペプチド鎖に結合する公知のメルカプト含有
抗微生物性残基を有するプロドラッグを活性成分として
含有する抗微生物性組成物に関する。さらに、本発明は
一該プロドラッグをある種の新規な化学的化合物と共に
使用して抗微生物性活性を生じる方法、およびその使用
に関する。 先行技術によれば、ペプチド輸送パーミアーゼ系が、化
学物質が抗微生物性生物の細胞膜を通して運ばれる１つ
の機能をあずかっていることが確認されている。ジーお
よびオリゴペプチド輸送系の両方は、細胞膜−例えば、
大腸菌の細胞膜に存在する（ Ｂ、Ｃ，Ａｍｅｓ、 Ｐ
ｒｏ、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、０８Ｉ（７０
４５６ｔ１９７３）およびＣ，（ｙｉｌｖａｒｇ。 Ｎａｔｕｒｅ、 ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ２４
］ ］ ６１ （］９７３）を参照〕。 ペプチド輸送系は、原核性および真核性微生物の両方に
広く行きわたっている。パーミアーゼ系を介し該生体の
細胞膜を通って、それ自体を輸送でき、ついで、細胞膜
内で薬剤を放出するプロドラッグは、向上した活性を有
する。 これらの輸送系の利点を持つ、いくつかの合成誘導体が
製造されている。例えば、エム、エムボンピボムら（Ｍ
、Ｍ、 Ｐｏｎｐｉｐｏｍ、 ｅｔ ａｌ、、 Ｊ。 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ−２４１３８８（１９８１１）、ヨ
ーロッハ特許出願第３８５４１号またはシイ、フィリッ
プらｔ Ｃ，Ｐｈ１ｌｉｐ ｅｔ ａｌ、 、 ＰＣＴ
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ａ
Ｗ（９８］ ／ Ｑ １ ］ ４５１によって報告され
ている。これらのタイプの化合物のいくつかは、毒性を
制限するか、またはより特殊な生物学的作用を達成する
ように設計されている。 先行技術のほとんどの化合物は、細胞内のベプチターゼ
に対するそれらの抵抗のための輸送形態において、受容
体部位で退化することなく、活性である。言いかえれば
、それらは、本発明の化合物のような潜在的形態ではな
い。例えば、上記のフィリップらは、共有結合によって
ポリペプチドに結合する抗腫瘍基を開示しているー。 いくつかの潜在的に有用な化学療法剤は、先行技術に提
示され、それらは、感染生物の細胞膜に透過しないかま
たは不十分に透過するものである。 これらの化合物の不透過性は、化合物固有の物理化学的
性質によるものか、または標的生物の細胞膜のパーミア
ーゼ系における該薬剤に対して取得した抵抗性によるも
のである。 いくつかの関連した米国特許に、その構造が。 ジスルフィド結合の手段によってプロリン類似環に結合
した中央のシスティンニル単位を含有するトリペプチド
を有し、了ンギオテンシン変換酵素を抑制する作用を有
する化合物が記載されている（米国特許第４２８４６２
４号、第４３２５９４３号、第４３２５９４４号および
第４３２５９４３号］。 他の一連の米国特許第４２３７２６７号および第４２５
８１９３号に、ジスルフィド結合を介してオリゴペプチ
ドのアラニル単位またはアラニル自身に結合したピリジ
ン−Ｎ−オキシドを有する構造の２〜３の化合物を含む
、交換反応に使用される多くのジスルフィドが開示され
ている。 Ｓ−エチルチオ保護基は、他のものと共に−ペプチドを
含有するシスティンを製造する方法に用いられている。 Ｓ−エチルチオは、ジメチルホルムアミド−トリエチル
アミンの溶剤系中のエチルメルカプタンを用い、Ｓ−グ
アニルチオの置換によって−ペプチド構造に挿入されて
いる〔ルＫｕｎｚｅｋ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｐｒａ
ｋｔ、 Ｃｈｅｍｉｅ、 ３２２１８６１９８０１
）。 ジエイ、ヴイ、カスチルら〔Ｊ、 Ｖ、 Ｃａ５ｔｅｌ
ｌｅｔ ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、６２２５０７ （１９７９
）’）は、２−ピリジンスルフェニルクロリドを用いて
保護システィンニル誘導体を形成させる研究中、システ
ィン−ピリジンジスルフィド混合物を、酢酸中で種々の
メルカプタンと置換反応させて混合ジスルフィドを形成
することを報告している。 本発明は、抗微生物性成分として、抗バクテリア性また
は抗真菌性活性が高められま１こはその薬剤放出能力が
改善された一連のプロドラッグに関する。その活性部分
は、ジスルフィドブリッジを介して、特殊なジーまたは
オリゴペプチド鎖に結合されている。そのプロドラッグ
が真菌またはバクテリアと接触されると、オリゴペプチ
ド鎖は、感染生物の細胞膜のペプチド輸送チャンネルを
介し、その活性部分または抗微生物性残基の吸収を高め
る。ついで、細胞膜内部で、プロドラッグが細胞内に存
在することが知られているグルタチオンのような細胞内
スルフヒドリル含有化合物とジスルフィド交換反応し、
活性部分を放出する。 本発明の主題である活性微生物性プロドラッグは、改良
された性質を有するプロドラッグとして作用するのに必
要な多くの特徴を持つ構造を有する。その構造は、通常
、２〜６個のアミノ酸単位ノオリコヘフチド骨格を有し
、そのアミノ酸単位の１つはジスルフィド結合（介して
公知のメルカプタン抗微生物性残基とβ−置換されてい
るし一アラニルである。このＬ−アラニル単位は、ペプ
チド骨格の運搬単位として設計されている。ペプチド鎖
は−Ｎ−またはアミン末端に遊離アミノ基、好マシ＜は
、また、Ｃ−またはカルボキシ−末端に遊離カルボキシ
を有している。 本発明の活性成分は、つぎの式： ％式％ ） 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは一各々、アラニル、オ
ルニチル、リシルまたはフェニルアラニル、Ｗはその構
造がメルカプタン基１−３１４）を含む抗微生物活性を
有する化合物の残基を意味する〕によって示される。 そのＣ一単位アミノ酸（１）の構造は、Ｌ配置でなけれ
ばならない。隣接したアミノ酸単位（２）の構造は、同
様にＬ配置でなければならない。さらに。 オリゴペプチド骨格の３〜６位の除去単位は、Ｄまたは
Ｌ配置または他の天然アミノ酸であってもかまわない。 便宜上、不発明の記載においては。 オリゴペプチド鎖のカルボキシまたはＣ一単位での弾頭
（活性部分］運搬アミノ酸単位に１の番号をつけ、アミ
ンまたはＮ ｌ−１末端の方向に繰り下る鎖にそって順
番に番号を付す。実際は、運搬単位はオリゴペプチド骨
格の末端位置では必要がない。 さらに、Ｗはその構造が遊離メルカプト基１−８ＨＩを
含む抗バクテリアまたは抗真菌剤のいづれかの残部であ
る。化合物のこの基は、公知であり、例えば、上記のヨ
ーロッパ特許出願第３８５４１号の２頁の５行から３頁
の６行に記載され、でいる。 治療剤を含有する多くのメルカプタンの透過しないかま
たは不十分に透過する性質も、また、該ヨーロッパ特許
に記載されている。 弾頭親化合物（Ｉ（ＳＷ）は、該薬剤、例えば。 公知の４−［Ｎ−（２−メルカプトエチル）〕〕アミノ
ピリジンー２．６−ジカルボンのような全身的な薬剤と
しての２−メルカプトピリジンまたはアルキルメルカプ
タンまたは他の細胞壁活性抗バクテリア剤の範囲にわた
る。 弾頭を含有するピリジンが好ましく−例えば、米国特許
第２５４０２］８号、第３５９００３５号、第３７００
６７６号、第３７５９９３２号。 第３７５９９３２号、第３７７３７７０号、第３９６８
１１８号、第３９７２８８８号およびドイツ公開第２１
６５７５２号［ＣＡ（ケミカルアブストラクッ）７７１
２６５５７ｊ〕のような文献中に開示のものである。 そのような化合物の具体例は、２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド（ピリチオン）、３−メチル−２−ピリジ
ンチオール−Ｎ−オキシド、３−エトキシ−２−ピリジ
ンチオール−Ｎ−オキシド、３．５−ジクロロ−２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−クロロ−２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−ブロモ−２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド＝３．４，５．６−チ
トラクロロー２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、６
−メルカブトー２−ピコリン−Ｎ−オキシド、４−メト
キシ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド。 ５−メチル−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシシト、
４−ドデシルチオ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシ
ド、４−ベンジルスルホニル−２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド、４−ベンジルチオ−２−ピリジンチオー
ル−Ｎ−オキシド、４゜７−シメチルー２−ピリジンチ
オール−Ｎ−オキシド、１−ヒドロキシ−２−ピリジン
チオンおよびピリジン−２−チオールである。 式（Ｉ）の化合物に含まれ得るピリジル基は、ＳＷが、 〔式中、Ｒ−Ｒおよびｋ は、それぞれ、水素。 炭素数］〜】２のアルキル−炭素数１〜１２のアルコキ
シ、炭素数１−１２のアルキルチオ、フェノキシ、フェ
ニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、ベン
ジルチオ、カルボキシまたは塩素または臭素のようなハ
ロゲンを意味する〕である式によって示されるものまた
は該化合物のＮ−オキシド誘導体である。 該アルキルまたはアルコキシは、好ましくは、炭素数１
〜２である。 ピリジルチオ含有化合物、とくに、特殊なピリジルチオ
またはピリジルチオ−Ｎ−オキシド基を有するものは、
これらの基が下記のジスルフィド交換反応の優れた除去
基である１こめ、中間体としても役に立つことに注目す
べきである。 式（月の他の−ＳＷ基には。 〔ｋ は１または２個の置換基１例えば、ニトロ、カル
ボキシ、ハロゲン、シアン、炭素数１〜６の低級アルキ
ルまたは炭素数１〜６の低級アルコキシを意味する〕、 ■ ａｌｋ−Ｒ’ 〔ａｌｋは炭素数２〜６のアルキレン、ｋ はカルボキ
シ、スルホンアミド、スルファミル、カルボメトキシま
たはカルバミルを意味する〕、（Ｃ） （米国特許第４１３４８９３号）。 （ｄｌ −Ｓ −ＣＨ２（Ｊ−１２００（ケミカル・
アブストラクツ９０９８００７ｅ）−〔ｋ およびＲは
水素、塩素または臭素を意味する〕
ってオリゴペプチド鎖に結合する公知のメルカプト含有
抗微生物性残基を有するプロドラッグを活性成分として
含有する抗微生物性組成物に関する。さらに、本発明は
一該プロドラッグをある種の新規な化学的化合物と共に
使用して抗微生物性活性を生じる方法、およびその使用
に関する。 先行技術によれば、ペプチド輸送パーミアーゼ系が、化
学物質が抗微生物性生物の細胞膜を通して運ばれる１つ
の機能をあずかっていることが確認されている。ジーお
よびオリゴペプチド輸送系の両方は、細胞膜−例えば、
大腸菌の細胞膜に存在する（ Ｂ、Ｃ，Ａｍｅｓ、 Ｐ
ｒｏ、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、０８Ｉ（７０
４５６ｔ１９７３）およびＣ，（ｙｉｌｖａｒｇ。 Ｎａｔｕｒｅ、 ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ２４
］ ］ ６１ （］９７３）を参照〕。 ペプチド輸送系は、原核性および真核性微生物の両方に
広く行きわたっている。パーミアーゼ系を介し該生体の
細胞膜を通って、それ自体を輸送でき、ついで、細胞膜
内で薬剤を放出するプロドラッグは、向上した活性を有
する。 これらの輸送系の利点を持つ、いくつかの合成誘導体が
製造されている。例えば、エム、エムボンピボムら（Ｍ
、Ｍ、 Ｐｏｎｐｉｐｏｍ、 ｅｔ ａｌ、、 Ｊ。 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ−２４１３８８（１９８１１）、ヨ
ーロッハ特許出願第３８５４１号またはシイ、フィリッ
プらｔ Ｃ，Ｐｈ１ｌｉｐ ｅｔ ａｌ、 、 ＰＣＴ
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ａ
Ｗ（９８］ ／ Ｑ １ ］ ４５１によって報告され
ている。これらのタイプの化合物のいくつかは、毒性を
制限するか、またはより特殊な生物学的作用を達成する
ように設計されている。 先行技術のほとんどの化合物は、細胞内のベプチターゼ
に対するそれらの抵抗のための輸送形態において、受容
体部位で退化することなく、活性である。言いかえれば
、それらは、本発明の化合物のような潜在的形態ではな
い。例えば、上記のフィリップらは、共有結合によって
ポリペプチドに結合する抗腫瘍基を開示しているー。 いくつかの潜在的に有用な化学療法剤は、先行技術に提
示され、それらは、感染生物の細胞膜に透過しないかま
たは不十分に透過するものである。 これらの化合物の不透過性は、化合物固有の物理化学的
性質によるものか、または標的生物の細胞膜のパーミア
ーゼ系における該薬剤に対して取得した抵抗性によるも
のである。 いくつかの関連した米国特許に、その構造が。 ジスルフィド結合の手段によってプロリン類似環に結合
した中央のシスティンニル単位を含有するトリペプチド
を有し、了ンギオテンシン変換酵素を抑制する作用を有
する化合物が記載されている（米国特許第４２８４６２
４号、第４３２５９４３号、第４３２５９４４号および
第４３２５９４３号］。 他の一連の米国特許第４２３７２６７号および第４２５
８１９３号に、ジスルフィド結合を介してオリゴペプチ
ドのアラニル単位またはアラニル自身に結合したピリジ
ン−Ｎ−オキシドを有する構造の２〜３の化合物を含む
、交換反応に使用される多くのジスルフィドが開示され
ている。 Ｓ−エチルチオ保護基は、他のものと共に−ペプチドを
含有するシスティンを製造する方法に用いられている。 Ｓ−エチルチオは、ジメチルホルムアミド−トリエチル
アミンの溶剤系中のエチルメルカプタンを用い、Ｓ−グ
アニルチオの置換によって−ペプチド構造に挿入されて
いる〔ルＫｕｎｚｅｋ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｐｒａ
ｋｔ、 Ｃｈｅｍｉｅ、 ３２２１８６１９８０１
）。 ジエイ、ヴイ、カスチルら〔Ｊ、 Ｖ、 Ｃａ５ｔｅｌ
ｌｅｔ ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、６２２５０７ （１９７９
）’）は、２−ピリジンスルフェニルクロリドを用いて
保護システィンニル誘導体を形成させる研究中、システ
ィン−ピリジンジスルフィド混合物を、酢酸中で種々の
メルカプタンと置換反応させて混合ジスルフィドを形成
することを報告している。 本発明は、抗微生物性成分として、抗バクテリア性また
は抗真菌性活性が高められま１こはその薬剤放出能力が
改善された一連のプロドラッグに関する。その活性部分
は、ジスルフィドブリッジを介して、特殊なジーまたは
オリゴペプチド鎖に結合されている。そのプロドラッグ
が真菌またはバクテリアと接触されると、オリゴペプチ
ド鎖は、感染生物の細胞膜のペプチド輸送チャンネルを
介し、その活性部分または抗微生物性残基の吸収を高め
る。ついで、細胞膜内部で、プロドラッグが細胞内に存
在することが知られているグルタチオンのような細胞内
スルフヒドリル含有化合物とジスルフィド交換反応し、
活性部分を放出する。 本発明の主題である活性微生物性プロドラッグは、改良
された性質を有するプロドラッグとして作用するのに必
要な多くの特徴を持つ構造を有する。その構造は、通常
、２〜６個のアミノ酸単位ノオリコヘフチド骨格を有し
、そのアミノ酸単位の１つはジスルフィド結合（介して
公知のメルカプタン抗微生物性残基とβ−置換されてい
るし一アラニルである。このＬ−アラニル単位は、ペプ
チド骨格の運搬単位として設計されている。ペプチド鎖
は−Ｎ−またはアミン末端に遊離アミノ基、好マシ＜は
、また、Ｃ−またはカルボキシ−末端に遊離カルボキシ
を有している。 本発明の活性成分は、つぎの式： ％式％ ） 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは一各々、アラニル、オ
ルニチル、リシルまたはフェニルアラニル、Ｗはその構
造がメルカプタン基１−３１４）を含む抗微生物活性を
有する化合物の残基を意味する〕によって示される。 そのＣ一単位アミノ酸（１）の構造は、Ｌ配置でなけれ
ばならない。隣接したアミノ酸単位（２）の構造は、同
様にＬ配置でなければならない。さらに。 オリゴペプチド骨格の３〜６位の除去単位は、Ｄまたは
Ｌ配置または他の天然アミノ酸であってもかまわない。 便宜上、不発明の記載においては。 オリゴペプチド鎖のカルボキシまたはＣ一単位での弾頭
（活性部分］運搬アミノ酸単位に１の番号をつけ、アミ
ンまたはＮ ｌ−１末端の方向に繰り下る鎖にそって順
番に番号を付す。実際は、運搬単位はオリゴペプチド骨
格の末端位置では必要がない。 さらに、Ｗはその構造が遊離メルカプト基１−８ＨＩを
含む抗バクテリアまたは抗真菌剤のいづれかの残部であ
る。化合物のこの基は、公知であり、例えば、上記のヨ
ーロッパ特許出願第３８５４１号の２頁の５行から３頁
の６行に記載され、でいる。 治療剤を含有する多くのメルカプタンの透過しないかま
たは不十分に透過する性質も、また、該ヨーロッパ特許
に記載されている。 弾頭親化合物（Ｉ（ＳＷ）は、該薬剤、例えば。 公知の４−［Ｎ−（２−メルカプトエチル）〕〕アミノ
ピリジンー２．６−ジカルボンのような全身的な薬剤と
しての２−メルカプトピリジンまたはアルキルメルカプ
タンまたは他の細胞壁活性抗バクテリア剤の範囲にわた
る。 弾頭を含有するピリジンが好ましく−例えば、米国特許
第２５４０２］８号、第３５９００３５号、第３７００
６７６号、第３７５９９３２号。 第３７５９９３２号、第３７７３７７０号、第３９６８
１１８号、第３９７２８８８号およびドイツ公開第２１
６５７５２号［ＣＡ（ケミカルアブストラクッ）７７１
２６５５７ｊ〕のような文献中に開示のものである。 そのような化合物の具体例は、２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド（ピリチオン）、３−メチル−２−ピリジ
ンチオール−Ｎ−オキシド、３−エトキシ−２−ピリジ
ンチオール−Ｎ−オキシド、３．５−ジクロロ−２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−クロロ−２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−ブロモ−２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキシド＝３．４，５．６−チ
トラクロロー２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、６
−メルカブトー２−ピコリン−Ｎ−オキシド、４−メト
キシ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド。 ５−メチル−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシシト、
４−ドデシルチオ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシ
ド、４−ベンジルスルホニル−２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド、４−ベンジルチオ−２−ピリジンチオー
ル−Ｎ−オキシド、４゜７−シメチルー２−ピリジンチ
オール−Ｎ−オキシド、１−ヒドロキシ−２−ピリジン
チオンおよびピリジン−２−チオールである。 式（Ｉ）の化合物に含まれ得るピリジル基は、ＳＷが、 〔式中、Ｒ−Ｒおよびｋ は、それぞれ、水素。 炭素数］〜】２のアルキル−炭素数１〜１２のアルコキ
シ、炭素数１−１２のアルキルチオ、フェノキシ、フェ
ニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、ベン
ジルチオ、カルボキシまたは塩素または臭素のようなハ
ロゲンを意味する〕である式によって示されるものまた
は該化合物のＮ−オキシド誘導体である。 該アルキルまたはアルコキシは、好ましくは、炭素数１
〜２である。 ピリジルチオ含有化合物、とくに、特殊なピリジルチオ
またはピリジルチオ−Ｎ−オキシド基を有するものは、
これらの基が下記のジスルフィド交換反応の優れた除去
基である１こめ、中間体としても役に立つことに注目す
べきである。 式（月の他の−ＳＷ基には。 〔ｋ は１または２個の置換基１例えば、ニトロ、カル
ボキシ、ハロゲン、シアン、炭素数１〜６の低級アルキ
ルまたは炭素数１〜６の低級アルコキシを意味する〕、 ■ ａｌｋ−Ｒ’ 〔ａｌｋは炭素数２〜６のアルキレン、ｋ はカルボキ
シ、スルホンアミド、スルファミル、カルボメトキシま
たはカルバミルを意味する〕、（Ｃ） （米国特許第４１３４８９３号）。 （ｄｌ −Ｓ −ＣＨ２（Ｊ−１２００（ケミカル・
アブストラクツ９０９８００７ｅ）−〔ｋ およびＲは
水素、塩素または臭素を意味する〕
【ケミカル・アブス
トラクツ８６８９６７１ｖ）− に８ 〔Ｒは水素、メチル、エチル、ベンジルを意味する〕（
英国特許第２０２５４１６号）、（ケミカル・アブスト
ラクツ９３１５０１６：Ｍ］ 、 （ケミカル・アブストラクツ９４１８５５０７ｃ）、 ＋ｊ＋ −５−ａｌｋ 〔ａｌｋは１〜１２個の次素数を有する〕。 （ｋｌ −３Ｃ１ｌＣＯ２Ｈ。 一３ＣＨ２Ｐ （ＯＨ１２、 ＯＨ （ｎ） または。 ■ Ｃ（１２ が挙げられる。 式（Ｉｌの活性成分は、つきの反応手順によって製造さ
れる。 〔反応式Ａ〕 ■ ＣＩ】 上記反応式Ａ中、ｎ、ＰおよびＷは前記の式（Ｉｌと同
じを意味する。Ｖは隣接したＳと一緒になつた場合、化
学的に置換可能または除去し得る基、例えば、ピリジル
、ピリジル−Ｎ−オキシドおよびグアニルを意味する。 その基本となる反応は、混合ジスルフィドと弾頭メルカ
プタン（Ｈ３Ｗ）の間でのジスルフィドの交換である。 混合ジスルフィドは、急速に、β−アラニル単位そのも
の（１）またはβ−アラニル単位にＳ一連結された基（
−３−Ｙ）を含有する、容易に置換可能なチオを有する
。 反応は、アミノ酸またはオリゴペプチド出発物質の双極
形態で、最も都合よく進行する。反応が、また、オリゴ
ペプチド上のアミノまたはカルボキシ保護基を有するジ
スルフィド出発物質または弾頭上で進行することができ
ることは当業者が認めるところである。これらは、つい
で、硫黄−硫黄の交換ののち、除去される。 反応は、その両方が実質的に可溶な溶媒１例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチ
ルスルホキシドのような有機溶媒、ジオキサン、エチル
エーテルまたはテトラヒドラフランのようなエーテル、
塩化メチレン、クロロホルムまｆこは四塩化炭素のよう
なハロゲン化された溶媒、または酢酸エチルのようなエ
ステル中、混合ジスルフィド（１または３個）を化学量
論的量または、好ましくは過剰の弾頭メルカプタンＣＨ
Ｓ Ｗ）と結合させることによって行なわれる。 弾頭メルカプタンが水に可溶な場合、水性溶媒を、好ま
しくは、アルカリｐＨで用いることができる。 反応の進行は、下記の実施例の方法の薄層クロマトグラ
フィーによって続けられる。反応が実質的に完了する（
３０分から１２時間）までの反応温度は、常温または室
温が非常に好ましい。所望により、穏やかな加熱を、遅
い交換反応に用いることができる。従って、実際には、
交換反応は、−１５℃〜約１００℃までから選ばれる温
度で行なうことができる。反応の所望の化学的生成物は
、いづれの保護基をも除去し１このち、標準的な手段に
よって単離する。エピクロロヒドリン〔セファデックス
（５ｅｐｈａｄｅｘ）７７ラマチ７ （Ｐｈａｒａ＋ｍ
ｃｉａ）〕を用い、交差環状のデキストリンによって製
造された床形状のゲル上のゲル濾過による精製が、都合
がよい。 本発明の抗微生物性化合物は、バクテリア性または真菌
性の病気の治療に使用される投与単位の２つの下位群か
らなる。表面の病気は、式１の活性化合物の具体的な標
的である。とくに、好ましくは、その各々の基が抗微生
物性特性を有するとその分野で知られているピリジルチ
オール、チオフェノールまたはアルキルメルカプタンか
ら生ずるオリゴペプチドプロドラッグの弾頭部分中の活
性成分である。これらのものは、通常、それらの毒性ま
たは物理化学的性質のため先行技術において全身的には
使用されていない。 不発明のプロドラッグは、局部的な使用、シャンプー、
クリーム、トローチ剤、ガム−飲薬、石ケン、乾燥また
は湿った圧縮スプレー、包帯、生薬、粉末剤および口内
洗浄剤のための溶液、エマルジョンまたは懸濁液のよう
な担体形態の使用によって、感染生物との接触をもたら
す。これらは、レミングトンズフラマセテイカルサイエ
ンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏ’ｓ Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ。 １３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｎ、ｌ ９６５ Ｍｅｒｋ １に
記載されティるように製造される。プロドラッグの濃度
は、製品の形態および感染部位とともに１弾頭固有な活
性並びに高上した細胞膜透過性を有するプロドラッグ形
態の活性の両方による。一般に１局部的な使用のために
、患者に無毒で効果的な抗微生物性活性を有する分量は
、０．２〜１０重量係−好ましくは、０，５〜４重量係
の範囲から選ばれる。 さらに、全身的な感染に対しての効果を有する不発明の
プロドラック社、感染要因に対しては効果的であるが患
者には無毒である分量で、経口的および非経口的な投与
単位に合する。非経口的用途には、静脈内注射、筋肉内
注射、点滴投与方法が包含される。 本発明のプロドラッグ活性成分の標的である感染性微生
物は−ビボ（ｖｉｖｏ）中で弾頭に敏感であると知られ
ているいづれのものであり、並ひに、それに対し、本明
細書中に新たに開示した新規な増大した膜透過性が、通
常の方法で弾頭を活性にさせるものである。このような
生物の例としては、大腸菌、黒色こうじ菌クロカビ、ケ
トミン性グロボザム（Ｃｈｅｔｏｎｉｕｍ ｇｌｏｂｏ
ｓｓｕｍ ）、黄色ブドウ球菌、カンジダアルビカンス
、イヌ小胞子菌、ペプトコッカスアクネ（Ｐｅｐｔｏｃ
ｃｕｓ ａｃｎｅｓ １．ペプトコツ力スグラニュロズ
ム（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｇｒａｎｕｌｏｓｍ １、
ペプトコツカスサクケロリテカス（Ｐｅｔｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ ５ａｃｃｈｅｒｏｌｙｔｉｃｕｓ ）、種々のヘ
ルミントスポリウム属、紅色白卿菌、カンシフトロピカ
リス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ）また
はクリプトコックスネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ １が挙げられる。 本発明の用法は、患者に無毒であるが、バクテリアまた
は真菌類に対して効果的な分量で１局部的、経口的また
は非経口的に、バクテリアまたは真菌類に感染したヒト
または動物の被験者または患者に上記の抗微生物性組成
物を投与することからなる。 また、本発明の重要な部分は、化学的中間体および式： 〔式中、ｎはＪ〜５の整数、Ｗｌは前記の式■（Ｗ）と
同じを意味し、オリゴペプチド鎖のアミノ酸単位の各々
は、Ｌ配置を有する〕 で示されるものを有する局部的抗微生物剤として使用さ
れる新規化合物である。 この下位群の好ましい化合物は、ｎが１〜３である式坩
の化合物である。他のそのような基は、Ｗｌが２−ピリ
ジル、２−ピリジル−１−オン、メチル−２−ピリジル
またはメチル−２−ピリジル−１−オンである構造を有
する。 本発明の都合のよい化合物は、式■の化合物であり、よ
り好ましくは、ｎが１である。 不発明の新規な化学的化合物の第２番目の群は、式： ％式％ （） 〔式中、ｎおよびＰは、前記と同じ、Ｗ２は２，６−ジ
カルボキシ−ピリジル−４−アミノエチル、オリゴペプ
チド鎖のアミノ酸単位の各々は、Ｌ配置を意味する〕 で示される構造式を有する化合物である。 前記の反応は、液相で行なうように記載されているが、
しかし、大部分のペプチド反応についてのごとく、固相
または酵素技術を、その分野で公知であるそれらのある
ものに用いてもよい。アール、ビイ、メリフイーＪＬ／
ト〔Ｒ，Ｂ、 Ｍｅｒｒｉ［１ｅｌｄ。 Ｂｉｏｌｏｇｙ ３１３８５ （１９６４１マタ１．
ｉＪ−Ａｍ−Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８５２１４９
（１９６３１’）によって報告されている。 また、ペプチド鎖または反応式Ａまたは初期の反応条件
下化学的に活性である弾頭Ｗに存在するいづれの基も、
その分野で知られているように（米国特許第３８０３１
２号、ヨーロッパ特許出願第３８５４１号または米国特
許第３９５７８０３号）、保護される。 本発明のプロドラッグは、全ての動物においてバクテリ
アまたは真菌微生物の局部的なまたは全身的な治療に最
も有用である一方、同様なプロドラッグの概念は、他の
目的にも使用することができる。弾頭Ｗが、他の薬理的
性質を有する公知の化合物である場合、オリゴペプチド
プロドラッグは、細胞膜透過性を増大するかまたは薬剤
の散布または吸収を改善するのに用いることができる。 他の例においては、オリゴペプチドプロドラッグは、新
規な薬理形態の製造、例えば、低溶解性のようなそれら
の物理化学的性質のために、そのような用途に容易には
有用でない注射用化合物を製造するのに用いることがで
きる。これらの有用性は、薬剤を含有する他のメルカプ
タン、例えば−ペニシリンアミン−チオベンタル、プロ
ピルチオウレア−６−メルカプトプリンリボース配糖体
、６−チオゲアニチン、６−メルカプトプリン、Ｎ−ア
セチルシスティンまたはＮ−（２−メチル−３−チオプ
ロピオニル）プロリンに適用してもよい。 式（Ｉ）のプロドラッグは、それらの両性のポリペプチ
ド形として本明細書中に提示されている。プロドラッグ
の塩形前１例えば、塩基の中心がポリペプチド鎖または
運搬された弾頭に存在する場合。 医薬上許容される酸付加塩が同様に有用であることは、
当業者が認めるところである。また、通常の塩基から生
ずる医薬上許容される塩基性塩、例えば、アルカリ金属
または無毒の有機アミンのカチオンを有するものは、酸
の中心が存在する場合に、製造することができる。両タ
イプの塩は、公知の技術で、通常は、適切な溶媒中でプ
ロドラッグを過剰な酸または塩基と接触させて、製造さ
れる。 つきの実施例は、本発明の方法ならびに本発明の提示さ
れた化合物の生物学的活性を教授するように立案されて
いる。式＋Ｉｌの構造の他の変化形は、当業者には明白
であり、例えば本発明を説明するのに用いたシスティン
よりはむしろし一ホモシスティン運搬単位が用いられて
いる。これらの変化形は、本明細書中に記載されている
発明以上の利点をほとんど示されていない。温度は一全
て摂氏度である。Ｔ、 ／、 ｃ、 は、薄層クロマ
トグラフィーを示す。ＮＭＲは、核磁気共鳴スペクトラ
ムを示す。ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーを
示す。 実施例Ｉ Ｓ−エチルチ私スティン４９７”Ｉ＆（２，７５ミリモ
ル、融点１８０℃）を１９９〜２００℃に上け、水ｌＯ
＋ｌに溶解し、つづいて、炭酸水素ナトリウム２７０■
［２，５ミ！Ｊモル］を溶解する。混合物を０℃に冷却
し、その温度で、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２．５耐を
加え、それと共に、アセトニトリル６ ｔｇｔおよびア
セトニトリル２ ｍｅ中のアニリンＮ−カルボキシ無水
物（Ｌｅｕｃｈ’ ｓ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ。 Ｔｂｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、 Ｅ、 Ｇｒｏｓｓａｎｄ
ａｎｄ Ｊ、 Ｍｅｉｅｎｈｏ［ｅｒ。 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 ３５頁１３８０”ｆ
ｌ （３，３ミリモル）の溶液を加える。室温で３時間
放置後、Ｐｌｌを３Ｎ塩酸で５．５に調整する。混合物
を蒸発させて不純な固体を得、それを水で処理して水可
溶物を分離させ、それをシリカゲル上の中圧逆層クロマ
トグラフィーにより、最初に水、つづいて５チメタノー
ル、１０％メタノールおよび２５係メタノールによって
溶出して精製する。４個の留分は薄層クロマトグラフィ
ーによって同質であった。 それらを合し、凍結させてＬ−アラニル−８−エチルチ
オシスティン０．３５ＩＣ５０％）ヲ得ル。 Ｎ Ｍ Ｒスペクトラム（Ｄ２０＋１ｄｒｏｐ Ｄ（Ｊ
、 ｐｐｎ ）３４２（口、 ２．８ （ｇ）、１．６
（ｄ）、１．３（ｔ）。 元素分析値 Ｃ３Ｈ１６０８Ｎ２０８Ｓ２・ｌ／２Ｈ２
０として、計算値： Ｃ，３６，７７ｉ Ｈ，６，５６
； Ｎ、１０．７２実験値： Ｃ１３７，１４； ’＝
６．５６ ； Ｎ＋１０．７２実施例２ Ｌ−システィンおよび氷酢酸７５ ｍｌの混合物を。 ２．２′−ジピリジルジスルフィド１１．０！９および
氷酢酸７５ｍ１の混合物に、ゆっくり加える。沈殿固体
を除去する。炉液をエチルエーテル６００ｇ＋／で希釈
して、β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド３．
７Ｆを分離させる。 ホスゲンを、攪拌下還流しながら、Ｌ−アラニ・ンＯ，
Ｅｌおよび乾燥テトラヒドロフラン２０ｙｘｌの混合物
に通す。２時間後、透明な溶液を冷却し、濃縮する。残
渣であるアラニルへ一力ルボキシ無水物をトルエンから
再結晶させる。 ジスルフィド０．６Ｅｌ（２，９７ミリモル）、炭酸水
素ナトリウム０．３ Ｏｆ、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶
液３．０ ＃ｌｌ、水１２ｍ１およびアセトニトリル１
２１Ｊの混合物を一１０℃に冷却する。過剰のアラニル
Ｎカルボキシ無水物を加え、アセトニトリル７ ｍｌ中
に溶解する。混合物を０℃で３時間攪拌する。液層を分
離させる。水層を数滴の硫酸でｐｌ−１７にする。エタ
ノールを加える。硫酸ナトリウムを濾過によって除去す
る。ろ液を蒸発させる。エタノールを加え、得ら些ｆこ
固体であるＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジ
ルジスルフィド０．１９４ｆを、上記の逆層カラム上で
、最初に。 水、１０チメタノールおよび５０％メタノール、ついで
、第２番目は、５０チメタノールで溶出して、２回精製
し、薄層クロマトグラフィーによって精製された生成’
！＃２３＃を得る。 元素分析値 Ｃ１ｔｉｔ ４ＮａＯａｓ ２ ・Ｎａ・
３／４ Ｈ２Ｏとして、 計算値： Ｃ，３９，２２ｉに４．６４ ｉ Ｎ、１２
．４７実験値： Ｇ３９．０３ ；）′Ｌ４．９８ ｉ
Ｍｌ ２．２７実施例３ メルカプト出発物質としてピリチオンを用いて実施例２
のように製造された、Ｌ−アラニルＮ−オキシ−２−ピ
リジルジスルフィド０．４７ｇ（１゜９１ミリモル）、
炭酸水素ナトリウム０．１９１９．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１．９１胃ｌ、水８ｍ＋／およびアセトニトリル
８ｔｘｌの混合物を、０℃で３時間。 アセトニトリル中に溶解したし一アラニルーＮ−カルボ
キシ無水物０．２６ｇ（２，３ミリモル）と反応させる
。混合物を、つぎの反応の目印としてニンヒドリンまた
は紫外線および展開液としてメタノール塩水でセルロー
ス板上の薄層クロマトグラフィー（ｔ、 １． ｃ−１
を用いて前記の実施例２のように処理する。ゲル濾過（
セファデックスＧ−１０）によって、ついで、逆層中圧
セルロースカラムによって精製して、所望のし一アラニ
ルーβ−り一アラニルＮ−オキシ２−ピリジルジスルフ
ィド３７〜を得る。 元素分析値 Ｃ１１Ｈ１６Ｎ８０４Ｓ２・２Ｈ２０とし
て、計算値： Ｃ，３７，３８； Ｈ，５，４２； Ｎ
、］ １．８９実験値： Ｃ，３７，０６ｉ Ｈ，４，
９９ｉ Ｎ、１１．５０この混合物２ｇを、酸化チタン
ｌｏｇ、酸化物の着色剤１ｇ、オキシエチレン化された
ステアリルアルコール７ｇおよびステアリン酸ポリグリ
コール６ｇと混合し、水を加えて２％クリーム１００ｇ
にし、それを感染した身体表面に適用する。 実施例４ アセトニトリル１０ｔｇｌ中のし一アラニルーＮ−カル
ボキシ無水物０７７ｇを、−１０℃攪拌下実施例２のよ
うに製造されたβ−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフ
ィド２．０ｇ、炭酸水素ナトリウム０．６］１（６，１
ミリモル）、ＩＮ水酸化ナトリウム６、１ ｔｅｌ、水
２５ｍ１およびアセトニトリル３１耐の混合物に加える
。反応を冷却下２時間続ける。 層を分離させる。水層を冷アセトニトリル２０ｍ１で１
回洗浄し、ついで、５分間４０℃に加熱する。 得られた溶液を、水１２ゴ、アセトニトリル３１＃Ｉ／
およびＩＮ水酸化ナトリウム２．４５ ｍｌと混合し、
ｐＨ約９にする。−１０℃に冷却ののち、アセトニトリ
ル１０＋１！中のし一アラニルーＮ−カルボ車シ無水物
０．７７ ｆ ｃ６．７ ミ！Ｊモル）の溶液を加える
。得られた混合物を冷却して２時間反応させる。水層を
冷アセトニトリルで洗浄し、ついで、硫酸でｐＨ５，８
５に調整する。エタノールを加えて無機塩を分離させる
。ろ液を蒸発させて残渣を残し、それを水１０ｙａｌ中
に溶解し−その溶液を再びエタノールで希釈する。ｐ液
を濃縮する。残渣を水中にとり、凍結して生成品１．０
５ｇを得る。 この混合物２００■を、セルロースカラム上の逆層中圧
液体クロマトグラフィー（５％塩溶液：メタノール、１
：ｌ）を用いて３個の生成物に分離させる。溶出の順番
で、ジペプチド４３〜、トリペプチド１９〜およびテト
ラペプチド１１智を得る。分離を混合物０．８２ＷＩ９
で繰り返して分析的サンプルを得る。 （ａｌＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジ
スルフィド（前記のものと同一）。 ｌｂ） Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニ
ル２−ピリジルジスルフィド。 元素分析値 Ｃｓ４）１２ｏＮ４０４Ｓ２・１１２０と
して、計算値： Ｃ，４３，０６ｉ Ｉ（，５，６８；
Ｎ、１４．３４実験値： Ｃ，４２，８８ｉ ）Ｌ５
．６０ ｉ Ｎ、ｌ ４．５１゜（ｃ）Ｌ−アラニル−
し−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピ
リジルジスルフィド。 元素分析値 ＣＩ ７０２５Ｎ５０５ Ｓ ２・１／２
Ｈ２Ｏとして、計算値： Ｃ，４５，１２；ＩＬ５．
７９ ；Ｎ＋１５．４７実験値： Ｃ，４５，４３、Ｈ
，５，７８； Ｎ、］ ４．８４実施例５ ５−チオグアニルシスティン３．０１１ （１１，２ミ
リモル）および乾燥ジメチルホルムアミド５０ ｗｒｌ
の混合物を一１５℃に冷却し、ついで、２２メルカプト
ピリジン１．１１１１’（１０ミリ、モル）およびジメ
チルホルムアミド１５ｇ／並びにジメチルホルムアミド
１５耐中のトリエチルアミン３．０：１１（３０ミリモ
ル）の混合物を攪拌下滴下する。混合物を室温に暖め１
時間攪拌する。混合物を沖過する。固体残渣を塩化メチ
レン、メタノールおよびエーテルで洗浄してβ−Ｌ−ア
ラニル２−ピリジルジスルフィド１．１２ＩＣ４３％）
を得る。この物質５００■を、上記のように、Ｄ、Ｌ−
フェニルグリシル−Ｎ−カルボキシ無水物と反応させて
り。 ｔ−フェニルグリシル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジル
ジスルフィドを得る。 実施例６ ジーｔｅｒｔ −ｂｏｃ−オルニチ ン０．８３ｇ（
２゜５ミリモル１．Ｎ、Ｎ’−ジサクシンアミジル炭酸
塩〔Ｈ，Ｏｇｕｒａ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ ４９４７４５ （］ ９６９１ ）０．５４
ｆ （２，５ミリモル）、ピリジン０．２０ｆ（２，５
ミリモル）およびアセトニトリル１５ｇ＋／の混合物を
室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、その抽出物を水および塩水で洗浄し、つ
いて濃縮し。 乾燥してジーｔｅｒｔ −ｂｏｃ −Ｌ−オルニー
チ； ７ ＋Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル０
．９８ ｇ
トラクツ８６８９６７１ｖ）− に８ 〔Ｒは水素、メチル、エチル、ベンジルを意味する〕（
英国特許第２０２５４１６号）、（ケミカル・アブスト
ラクツ９３１５０１６：Ｍ］ 、 （ケミカル・アブストラクツ９４１８５５０７ｃ）、 ＋ｊ＋ −５−ａｌｋ 〔ａｌｋは１〜１２個の次素数を有する〕。 （ｋｌ −３Ｃ１ｌＣＯ２Ｈ。 一３ＣＨ２Ｐ （ＯＨ１２、 ＯＨ （ｎ） または。 ■ Ｃ（１２ が挙げられる。 式（Ｉｌの活性成分は、つきの反応手順によって製造さ
れる。 〔反応式Ａ〕 ■ ＣＩ】 上記反応式Ａ中、ｎ、ＰおよびＷは前記の式（Ｉｌと同
じを意味する。Ｖは隣接したＳと一緒になつた場合、化
学的に置換可能または除去し得る基、例えば、ピリジル
、ピリジル−Ｎ−オキシドおよびグアニルを意味する。 その基本となる反応は、混合ジスルフィドと弾頭メルカ
プタン（Ｈ３Ｗ）の間でのジスルフィドの交換である。 混合ジスルフィドは、急速に、β−アラニル単位そのも
の（１）またはβ−アラニル単位にＳ一連結された基（
−３−Ｙ）を含有する、容易に置換可能なチオを有する
。 反応は、アミノ酸またはオリゴペプチド出発物質の双極
形態で、最も都合よく進行する。反応が、また、オリゴ
ペプチド上のアミノまたはカルボキシ保護基を有するジ
スルフィド出発物質または弾頭上で進行することができ
ることは当業者が認めるところである。これらは、つい
で、硫黄−硫黄の交換ののち、除去される。 反応は、その両方が実質的に可溶な溶媒１例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチ
ルスルホキシドのような有機溶媒、ジオキサン、エチル
エーテルまたはテトラヒドラフランのようなエーテル、
塩化メチレン、クロロホルムまｆこは四塩化炭素のよう
なハロゲン化された溶媒、または酢酸エチルのようなエ
ステル中、混合ジスルフィド（１または３個）を化学量
論的量または、好ましくは過剰の弾頭メルカプタンＣＨ
Ｓ Ｗ）と結合させることによって行なわれる。 弾頭メルカプタンが水に可溶な場合、水性溶媒を、好ま
しくは、アルカリｐＨで用いることができる。 反応の進行は、下記の実施例の方法の薄層クロマトグラ
フィーによって続けられる。反応が実質的に完了する（
３０分から１２時間）までの反応温度は、常温または室
温が非常に好ましい。所望により、穏やかな加熱を、遅
い交換反応に用いることができる。従って、実際には、
交換反応は、−１５℃〜約１００℃までから選ばれる温
度で行なうことができる。反応の所望の化学的生成物は
、いづれの保護基をも除去し１このち、標準的な手段に
よって単離する。エピクロロヒドリン〔セファデックス
（５ｅｐｈａｄｅｘ）７７ラマチ７ （Ｐｈａｒａ＋ｍ
ｃｉａ）〕を用い、交差環状のデキストリンによって製
造された床形状のゲル上のゲル濾過による精製が、都合
がよい。 本発明の抗微生物性化合物は、バクテリア性または真菌
性の病気の治療に使用される投与単位の２つの下位群か
らなる。表面の病気は、式１の活性化合物の具体的な標
的である。とくに、好ましくは、その各々の基が抗微生
物性特性を有するとその分野で知られているピリジルチ
オール、チオフェノールまたはアルキルメルカプタンか
ら生ずるオリゴペプチドプロドラッグの弾頭部分中の活
性成分である。これらのものは、通常、それらの毒性ま
たは物理化学的性質のため先行技術において全身的には
使用されていない。 不発明のプロドラッグは、局部的な使用、シャンプー、
クリーム、トローチ剤、ガム−飲薬、石ケン、乾燥また
は湿った圧縮スプレー、包帯、生薬、粉末剤および口内
洗浄剤のための溶液、エマルジョンまたは懸濁液のよう
な担体形態の使用によって、感染生物との接触をもたら
す。これらは、レミングトンズフラマセテイカルサイエ
ンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏ’ｓ Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ。 １３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｎ、ｌ ９６５ Ｍｅｒｋ １に
記載されティるように製造される。プロドラッグの濃度
は、製品の形態および感染部位とともに１弾頭固有な活
性並びに高上した細胞膜透過性を有するプロドラッグ形
態の活性の両方による。一般に１局部的な使用のために
、患者に無毒で効果的な抗微生物性活性を有する分量は
、０．２〜１０重量係−好ましくは、０，５〜４重量係
の範囲から選ばれる。 さらに、全身的な感染に対しての効果を有する不発明の
プロドラック社、感染要因に対しては効果的であるが患
者には無毒である分量で、経口的および非経口的な投与
単位に合する。非経口的用途には、静脈内注射、筋肉内
注射、点滴投与方法が包含される。 本発明のプロドラッグ活性成分の標的である感染性微生
物は−ビボ（ｖｉｖｏ）中で弾頭に敏感であると知られ
ているいづれのものであり、並ひに、それに対し、本明
細書中に新たに開示した新規な増大した膜透過性が、通
常の方法で弾頭を活性にさせるものである。このような
生物の例としては、大腸菌、黒色こうじ菌クロカビ、ケ
トミン性グロボザム（Ｃｈｅｔｏｎｉｕｍ ｇｌｏｂｏ
ｓｓｕｍ ）、黄色ブドウ球菌、カンジダアルビカンス
、イヌ小胞子菌、ペプトコッカスアクネ（Ｐｅｐｔｏｃ
ｃｕｓ ａｃｎｅｓ １．ペプトコツ力スグラニュロズ
ム（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｇｒａｎｕｌｏｓｍ １、
ペプトコツカスサクケロリテカス（Ｐｅｔｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ ５ａｃｃｈｅｒｏｌｙｔｉｃｕｓ ）、種々のヘ
ルミントスポリウム属、紅色白卿菌、カンシフトロピカ
リス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ）また
はクリプトコックスネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ １が挙げられる。 本発明の用法は、患者に無毒であるが、バクテリアまた
は真菌類に対して効果的な分量で１局部的、経口的また
は非経口的に、バクテリアまたは真菌類に感染したヒト
または動物の被験者または患者に上記の抗微生物性組成
物を投与することからなる。 また、本発明の重要な部分は、化学的中間体および式： 〔式中、ｎはＪ〜５の整数、Ｗｌは前記の式■（Ｗ）と
同じを意味し、オリゴペプチド鎖のアミノ酸単位の各々
は、Ｌ配置を有する〕 で示されるものを有する局部的抗微生物剤として使用さ
れる新規化合物である。 この下位群の好ましい化合物は、ｎが１〜３である式坩
の化合物である。他のそのような基は、Ｗｌが２−ピリ
ジル、２−ピリジル−１−オン、メチル−２−ピリジル
またはメチル−２−ピリジル−１−オンである構造を有
する。 本発明の都合のよい化合物は、式■の化合物であり、よ
り好ましくは、ｎが１である。 不発明の新規な化学的化合物の第２番目の群は、式： ％式％ （） 〔式中、ｎおよびＰは、前記と同じ、Ｗ２は２，６−ジ
カルボキシ−ピリジル−４−アミノエチル、オリゴペプ
チド鎖のアミノ酸単位の各々は、Ｌ配置を意味する〕 で示される構造式を有する化合物である。 前記の反応は、液相で行なうように記載されているが、
しかし、大部分のペプチド反応についてのごとく、固相
または酵素技術を、その分野で公知であるそれらのある
ものに用いてもよい。アール、ビイ、メリフイーＪＬ／
ト〔Ｒ，Ｂ、 Ｍｅｒｒｉ［１ｅｌｄ。 Ｂｉｏｌｏｇｙ ３１３８５ （１９６４１マタ１．
ｉＪ−Ａｍ−Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８５２１４９
（１９６３１’）によって報告されている。 また、ペプチド鎖または反応式Ａまたは初期の反応条件
下化学的に活性である弾頭Ｗに存在するいづれの基も、
その分野で知られているように（米国特許第３８０３１
２号、ヨーロッパ特許出願第３８５４１号または米国特
許第３９５７８０３号）、保護される。 本発明のプロドラッグは、全ての動物においてバクテリ
アまたは真菌微生物の局部的なまたは全身的な治療に最
も有用である一方、同様なプロドラッグの概念は、他の
目的にも使用することができる。弾頭Ｗが、他の薬理的
性質を有する公知の化合物である場合、オリゴペプチド
プロドラッグは、細胞膜透過性を増大するかまたは薬剤
の散布または吸収を改善するのに用いることができる。 他の例においては、オリゴペプチドプロドラッグは、新
規な薬理形態の製造、例えば、低溶解性のようなそれら
の物理化学的性質のために、そのような用途に容易には
有用でない注射用化合物を製造するのに用いることがで
きる。これらの有用性は、薬剤を含有する他のメルカプ
タン、例えば−ペニシリンアミン−チオベンタル、プロ
ピルチオウレア−６−メルカプトプリンリボース配糖体
、６−チオゲアニチン、６−メルカプトプリン、Ｎ−ア
セチルシスティンまたはＮ−（２−メチル−３−チオプ
ロピオニル）プロリンに適用してもよい。 式（Ｉ）のプロドラッグは、それらの両性のポリペプチ
ド形として本明細書中に提示されている。プロドラッグ
の塩形前１例えば、塩基の中心がポリペプチド鎖または
運搬された弾頭に存在する場合。 医薬上許容される酸付加塩が同様に有用であることは、
当業者が認めるところである。また、通常の塩基から生
ずる医薬上許容される塩基性塩、例えば、アルカリ金属
または無毒の有機アミンのカチオンを有するものは、酸
の中心が存在する場合に、製造することができる。両タ
イプの塩は、公知の技術で、通常は、適切な溶媒中でプ
ロドラッグを過剰な酸または塩基と接触させて、製造さ
れる。 つきの実施例は、本発明の方法ならびに本発明の提示さ
れた化合物の生物学的活性を教授するように立案されて
いる。式＋Ｉｌの構造の他の変化形は、当業者には明白
であり、例えば本発明を説明するのに用いたシスティン
よりはむしろし一ホモシスティン運搬単位が用いられて
いる。これらの変化形は、本明細書中に記載されている
発明以上の利点をほとんど示されていない。温度は一全
て摂氏度である。Ｔ、 ／、 ｃ、 は、薄層クロマ
トグラフィーを示す。ＮＭＲは、核磁気共鳴スペクトラ
ムを示す。ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーを
示す。 実施例Ｉ Ｓ−エチルチ私スティン４９７”Ｉ＆（２，７５ミリモ
ル、融点１８０℃）を１９９〜２００℃に上け、水ｌＯ
＋ｌに溶解し、つづいて、炭酸水素ナトリウム２７０■
［２，５ミ！Ｊモル］を溶解する。混合物を０℃に冷却
し、その温度で、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２．５耐を
加え、それと共に、アセトニトリル６ ｔｇｔおよびア
セトニトリル２ ｍｅ中のアニリンＮ−カルボキシ無水
物（Ｌｅｕｃｈ’ ｓ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ。 Ｔｂｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、 Ｅ、 Ｇｒｏｓｓａｎｄ
ａｎｄ Ｊ、 Ｍｅｉｅｎｈｏ［ｅｒ。 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 ３５頁１３８０”ｆ
ｌ （３，３ミリモル）の溶液を加える。室温で３時間
放置後、Ｐｌｌを３Ｎ塩酸で５．５に調整する。混合物
を蒸発させて不純な固体を得、それを水で処理して水可
溶物を分離させ、それをシリカゲル上の中圧逆層クロマ
トグラフィーにより、最初に水、つづいて５チメタノー
ル、１０％メタノールおよび２５係メタノールによって
溶出して精製する。４個の留分は薄層クロマトグラフィ
ーによって同質であった。 それらを合し、凍結させてＬ−アラニル−８−エチルチ
オシスティン０．３５ＩＣ５０％）ヲ得ル。 Ｎ Ｍ Ｒスペクトラム（Ｄ２０＋１ｄｒｏｐ Ｄ（Ｊ
、 ｐｐｎ ）３４２（口、 ２．８ （ｇ）、１．６
（ｄ）、１．３（ｔ）。 元素分析値 Ｃ３Ｈ１６０８Ｎ２０８Ｓ２・ｌ／２Ｈ２
０として、計算値： Ｃ，３６，７７ｉ Ｈ，６，５６
； Ｎ、１０．７２実験値： Ｃ１３７，１４； ’＝
６．５６ ； Ｎ＋１０．７２実施例２ Ｌ−システィンおよび氷酢酸７５ ｍｌの混合物を。 ２．２′−ジピリジルジスルフィド１１．０！９および
氷酢酸７５ｍ１の混合物に、ゆっくり加える。沈殿固体
を除去する。炉液をエチルエーテル６００ｇ＋／で希釈
して、β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド３．
７Ｆを分離させる。 ホスゲンを、攪拌下還流しながら、Ｌ−アラニ・ンＯ，
Ｅｌおよび乾燥テトラヒドロフラン２０ｙｘｌの混合物
に通す。２時間後、透明な溶液を冷却し、濃縮する。残
渣であるアラニルへ一力ルボキシ無水物をトルエンから
再結晶させる。 ジスルフィド０．６Ｅｌ（２，９７ミリモル）、炭酸水
素ナトリウム０．３ Ｏｆ、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶
液３．０ ＃ｌｌ、水１２ｍ１およびアセトニトリル１
２１Ｊの混合物を一１０℃に冷却する。過剰のアラニル
Ｎカルボキシ無水物を加え、アセトニトリル７ ｍｌ中
に溶解する。混合物を０℃で３時間攪拌する。液層を分
離させる。水層を数滴の硫酸でｐｌ−１７にする。エタ
ノールを加える。硫酸ナトリウムを濾過によって除去す
る。ろ液を蒸発させる。エタノールを加え、得ら些ｆこ
固体であるＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジ
ルジスルフィド０．１９４ｆを、上記の逆層カラム上で
、最初に。 水、１０チメタノールおよび５０％メタノール、ついで
、第２番目は、５０チメタノールで溶出して、２回精製
し、薄層クロマトグラフィーによって精製された生成’
！＃２３＃を得る。 元素分析値 Ｃ１ｔｉｔ ４ＮａＯａｓ ２ ・Ｎａ・
３／４ Ｈ２Ｏとして、 計算値： Ｃ，３９，２２ｉに４．６４ ｉ Ｎ、１２
．４７実験値： Ｇ３９．０３ ；）′Ｌ４．９８ ｉ
Ｍｌ ２．２７実施例３ メルカプト出発物質としてピリチオンを用いて実施例２
のように製造された、Ｌ−アラニルＮ−オキシ−２−ピ
リジルジスルフィド０．４７ｇ（１゜９１ミリモル）、
炭酸水素ナトリウム０．１９１９．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１．９１胃ｌ、水８ｍ＋／およびアセトニトリル
８ｔｘｌの混合物を、０℃で３時間。 アセトニトリル中に溶解したし一アラニルーＮ−カルボ
キシ無水物０．２６ｇ（２，３ミリモル）と反応させる
。混合物を、つぎの反応の目印としてニンヒドリンまた
は紫外線および展開液としてメタノール塩水でセルロー
ス板上の薄層クロマトグラフィー（ｔ、 １． ｃ−１
を用いて前記の実施例２のように処理する。ゲル濾過（
セファデックスＧ−１０）によって、ついで、逆層中圧
セルロースカラムによって精製して、所望のし一アラニ
ルーβ−り一アラニルＮ−オキシ２−ピリジルジスルフ
ィド３７〜を得る。 元素分析値 Ｃ１１Ｈ１６Ｎ８０４Ｓ２・２Ｈ２０とし
て、計算値： Ｃ，３７，３８； Ｈ，５，４２； Ｎ
、］ １．８９実験値： Ｃ，３７，０６ｉ Ｈ，４，
９９ｉ Ｎ、１１．５０この混合物２ｇを、酸化チタン
ｌｏｇ、酸化物の着色剤１ｇ、オキシエチレン化された
ステアリルアルコール７ｇおよびステアリン酸ポリグリ
コール６ｇと混合し、水を加えて２％クリーム１００ｇ
にし、それを感染した身体表面に適用する。 実施例４ アセトニトリル１０ｔｇｌ中のし一アラニルーＮ−カル
ボキシ無水物０７７ｇを、−１０℃攪拌下実施例２のよ
うに製造されたβ−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフ
ィド２．０ｇ、炭酸水素ナトリウム０．６］１（６，１
ミリモル）、ＩＮ水酸化ナトリウム６、１ ｔｅｌ、水
２５ｍ１およびアセトニトリル３１耐の混合物に加える
。反応を冷却下２時間続ける。 層を分離させる。水層を冷アセトニトリル２０ｍ１で１
回洗浄し、ついで、５分間４０℃に加熱する。 得られた溶液を、水１２ゴ、アセトニトリル３１＃Ｉ／
およびＩＮ水酸化ナトリウム２．４５ ｍｌと混合し、
ｐＨ約９にする。−１０℃に冷却ののち、アセトニトリ
ル１０＋１！中のし一アラニルーＮ−カルボ車シ無水物
０．７７ ｆ ｃ６．７ ミ！Ｊモル）の溶液を加える
。得られた混合物を冷却して２時間反応させる。水層を
冷アセトニトリルで洗浄し、ついで、硫酸でｐＨ５，８
５に調整する。エタノールを加えて無機塩を分離させる
。ろ液を蒸発させて残渣を残し、それを水１０ｙａｌ中
に溶解し−その溶液を再びエタノールで希釈する。ｐ液
を濃縮する。残渣を水中にとり、凍結して生成品１．０
５ｇを得る。 この混合物２００■を、セルロースカラム上の逆層中圧
液体クロマトグラフィー（５％塩溶液：メタノール、１
：ｌ）を用いて３個の生成物に分離させる。溶出の順番
で、ジペプチド４３〜、トリペプチド１９〜およびテト
ラペプチド１１智を得る。分離を混合物０．８２ＷＩ９
で繰り返して分析的サンプルを得る。 （ａｌＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジ
スルフィド（前記のものと同一）。 ｌｂ） Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニ
ル２−ピリジルジスルフィド。 元素分析値 Ｃｓ４）１２ｏＮ４０４Ｓ２・１１２０と
して、計算値： Ｃ，４３，０６ｉ Ｉ（，５，６８；
Ｎ、１４．３４実験値： Ｃ，４２，８８ｉ ）Ｌ５
．６０ ｉ Ｎ、ｌ ４．５１゜（ｃ）Ｌ−アラニル−
し−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピ
リジルジスルフィド。 元素分析値 ＣＩ ７０２５Ｎ５０５ Ｓ ２・１／２
Ｈ２Ｏとして、計算値： Ｃ，４５，１２；ＩＬ５．
７９ ；Ｎ＋１５．４７実験値： Ｃ，４５，４３、Ｈ
，５，７８； Ｎ、］ ４．８４実施例５ ５−チオグアニルシスティン３．０１１ （１１，２ミ
リモル）および乾燥ジメチルホルムアミド５０ ｗｒｌ
の混合物を一１５℃に冷却し、ついで、２２メルカプト
ピリジン１．１１１１’（１０ミリ、モル）およびジメ
チルホルムアミド１５ｇ／並びにジメチルホルムアミド
１５耐中のトリエチルアミン３．０：１１（３０ミリモ
ル）の混合物を攪拌下滴下する。混合物を室温に暖め１
時間攪拌する。混合物を沖過する。固体残渣を塩化メチ
レン、メタノールおよびエーテルで洗浄してβ−Ｌ−ア
ラニル２−ピリジルジスルフィド１．１２ＩＣ４３％）
を得る。この物質５００■を、上記のように、Ｄ、Ｌ−
フェニルグリシル−Ｎ−カルボキシ無水物と反応させて
り。 ｔ−フェニルグリシル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジル
ジスルフィドを得る。 実施例６ ジーｔｅｒｔ −ｂｏｃ−オルニチ ン０．８３ｇ（
２゜５ミリモル１．Ｎ、Ｎ’−ジサクシンアミジル炭酸
塩〔Ｈ，Ｏｇｕｒａ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ ４９４７４５ （］ ９６９１ ）０．５４
ｆ （２，５ミリモル）、ピリジン０．２０ｆ（２，５
ミリモル）およびアセトニトリル１５ｇ＋／の混合物を
室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、その抽出物を水および塩水で洗浄し、つ
いて濃縮し。 乾燥してジーｔｅｒｔ −ｂｏｃ −Ｌ−オルニー
チ； ７ ＋Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル０
．９８ ｇ
【９０チ】を得る。
ジオキサン２Ｂｒｓｔ中活性化されたエステル１８７ｇ
（４，３５ミリモル）を、β−Ｌ−アラニル２−ピリジ
ルジスルフィド塩酸塩２．０６ｇ（４，７９ミリモル）
−炭酸ナトリウム１．１０９ （１３，０５ミリモル）
および水２２耐の別の混合液に加える。 得られた混合物を室温で５時間攪拌する。溶媒を蒸発さ
せる。残渣を水に溶解しくｐＨ約８３）、抽出物を酢酸
エチルで洗浄する。水層を１０％クエン酸でｐＨ３，５
にし、ついで、酢酸エチルで抽出する。酸の層をクエン
酸溶液および塩水で洗浄し、ついで、乾燥し、真空下で
濃縮して残渣１．８３Ｆを得る。それは上記のように行
なわれた
（４，３５ミリモル）を、β−Ｌ−アラニル２−ピリジ
ルジスルフィド塩酸塩２．０６ｇ（４，７９ミリモル）
−炭酸ナトリウム１．１０９ （１３，０５ミリモル）
および水２２耐の別の混合液に加える。 得られた混合物を室温で５時間攪拌する。溶媒を蒸発さ
せる。残渣を水に溶解しくｐＨ約８３）、抽出物を酢酸
エチルで洗浄する。水層を１０％クエン酸でｐＨ３，５
にし、ついで、酢酸エチルで抽出する。酸の層をクエン
酸溶液および塩水で洗浄し、ついで、乾燥し、真空下で
濃縮して残渣１．８３Ｆを得る。それは上記のように行
なわれた
【・Ｅ・Ｃ・分析によって、所望の生成品の余
分な陽性不純物であることを示す。残渣は塩化メチレン
、クロロホルム中２ｑｂメタノールおよび塩化メチレン
中５％メタノールを用いた中圧液体クロマトグラフィー
によるシリカゲルカラム上で精製される。所望の生成品
は最後の溶媒系によって溶出する（０７４２ｇ］。さら
に−逆層カラム上で精製し、【。 １、 ｃ、によって精製されたジーｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチルーβ−Ｌ−アラニル２−
ピリジルジスルフィド０．６０■を得る。 氷酢酸の一部分］Ｏｇ／を冷却下臭化水素で飽和させる
。ｔ −ｂｏｃ−ジペプチドスルフィド１００ｇを加え
る。２時間の攪拌ののち、溶媒を蒸発させる。残渣をエ
ーテルで数回トリチュレートし、濾過し、乾燥してセル
ロース上でブチルアルコール、酢酸および水を用いたし
／、 Ｃ，分析によって精製された。Ｌ−オルニチルー
β−Ｌ−アラニル２−ピリジルスルフィド０．０９８Ｆ
を得る。 実施例７ 実施例４のように製造したし一アラニルーβ−Ｌ−アラ
ニル２−ピリジルジスルフィド０３０１ｆｃ１．０−、
リモル）、水５−および炭酸水素ナトリウム０．１６８
１ （２，０ミリモル）の混合物を、ジオキサン６ ｍ
ｅ中のジーｔ、−ｂｏｃ −Ｌ−オルニチン０．４３ｇ
（１，０ミリモル］、実施例６のように製造されたＮ−
ヒドロキシサクシンイミドエステルの溶液と結合させる
。反応混合物を室温で３時間攪拌すると、ｔ、 １．
ｃ、分析（塩水／メタノール１：１）によって示される
ように、反応が完了する。 溶媒を蒸発させる。残渣を水１３耐で希釈する。 混合物を水槽中で冷却し、ｐＨを１０％クエン酸溶液で
４に調整し、酢酸エチルで層にする。有機層を分離し、
さらに２個の酢酸エチル洗浄層と合し、乾燥した有機抽
出物を濃縮してジーｔ−ｂｏｃ−Ｌ−７ｉルニチル−Ｌ
−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィ
ド０．５３６ｇを得る。 シリカゲル板および塩化メチレン／メタノール／ギ酸（
９０： ］ ０ ： ３１溶媒系を用いた【・１．ｃ・
分析は１つのスポットを示す。 該【・−ｂｏｃ−ペプチド】ｏｏｍｙを水槽中で冷却下
アニソール］ ｍｅおよびトリフルオロ酢酸１ ｍｌと
結合させる。上記の方法を用いたｔ、 ／、 ｃ、は、
反応が、Ｎ−保護基の段階的な除去とともに、完結した
ことを示している。混合物を攪拌下エーテル４０ｗ１中
に注ぐ。固体を分離させ、エーテルで洗浄し、乾燥して
Ｌ−オルニチルーし一アラニルーβ−Ｌ−アラニル２−
ピリジルジスルフィド８７〜を得る。 製造を大規模に４回上記のように行なって、不純なトリ
ペプチドジスルフィド０．３５７ｇを得る。 これを水中に溶解し、遊離塩基形の弱塩基アニオン交換
カラム（ＩＲ−４５１を用いて攪拌する・炉液を１Ｎ水
酸化リチウムでｐＨ８，８に調整し、ついで、凍結させ
てＬ−オルニチルーＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２
−ピリジルジスルフィド０．４３６ｇを得る。この物質
を逆層中圧液体クロマトグラフィーカラム上で処理して
所望のトリペプチドを得る。 元素分析値 Ｃ１６Ｈ２１５Ｎ６０４Ｓ２・３１−１２
０ として、計算値：Ｃ，４０，９２ｉＨ，６，６５ｉ
Ｎ、１４．９１実験値： Ｃ，４０，９０ｉ Ｈ，６，
９１； Ｎ、１４．８０上記の反応を用いて、Ｌ −＋
ＪシルーＬ−アラニルーβ−り一アラニル２−ピリジル
ジスルフィドおよびり、Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル−β
−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィドを製造する。 皮膚用のケーキをＬ−オルニチルーＬ−アラニルごβ−
Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド２１９．７９７
２３１１インチオン酸ナトリウムのエステル７５ｆおよ
び油脂酸〔イゲポン（Ｉｇｅｐｏｎ ） Ａ ）の混合
によって製造する。 実施例８ Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピ
リジルジスルフィド１５．３ミリモル（上記のように製
造されたもの）および４−〔Ｎ−＋２−メルカプトエチ
ル］ 〕〕アミノーピリジンー２６−ジカルボン酸１５
８ミリモルを０１モルリン酸水素ジカリウム緩衝溶液約
４ ｍｌに溶解する。室温で５分間放置ののち、反応混
合物を１．０］Ｍ酢酸エステル緩衝剤でｐＨ４に平衡に
したゲルカラム（セファデックスＧ−１３，４１ＸＩ、
３ｃｍ＋に付する。生成物を同一の緩衝剤で溶出する。 留分をニンヒドリン試験を用いペーパーストリップクロ
マトグラフィーによって分析する。留分２７〜４２を合
し、減圧下蒸発乾燥させて残渣ヲ得、それを蒸留水０．
２ ｔｎｌ中に溶解する。酢酸エステルをゲル濾過によ
って除去してＬ−アラニル−■、アラニルーβ−Ｌ−ア
ラニル２−＋２．６−ジカルボキシ−ピリジル−４］ア
ミノエチルジスルフイドを得る。 この物質５００■（Ｊ投与単位につき）を生理性 食塩水に溶解し、抗微生物の治療を必要とする患者に注
射する。 実施例９ 上記の方法によって製造した代表的な化合物のＲｆ値は
、溶媒としてブチルアルコール／水／酢酸（４：］：４
上部層）を用いたワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ＋第１号
試験紙上の傾斜クロマトグラフィーによりニンヒドリン
およびツアーン試薬による着色を用いて測定し、つぎの
結果を得る。 実施例］０ つきに１本発明の活性成分である、混合したオリゴペプ
チド弾頭ジスルフィドの一般的な製法を説明する。 ジメチルホルムアミド３０耐中のし一アラニルーβ−Ｌ
−アラニル２−ピリジルジスルフィドＣ１ミリモル】の
溶液を９累蒸気下−１５℃に冷却する。この溶液に選択
されたメルカプタン、ＷＳＩ（（１ミリモル）、トリエ
チルアミン（１ミリモル）およびジメチルホルムアミド
１０ｍ＋／の溶液に加える。添加の完了ののち１反応混
合物を一１５℃で３０分間、ついで室温で６０分間攪拌
する。反応混合物を濃縮する。残渣を水中に溶解し、つ
いて溶液を酢酸エチルで抽出する。水層を濃縮して所望
の生成品を残し、それをＣ１８変性シリカゲルカラムお
よび２０％水性メタノール溶離液を用いた逆層中圧クロ
マトグラフィーまたは上記の下方通路のゲルカラム（セ
ファデックスＧ−ＩＱ）によって精製する。上記のメル
カプタンの各々をこの方法で選択されたジスルフィドプ
ロドラッグを製造する。 実施例１１ 上記の抗微生物性組成物に加えて、つきの方法が用いら
れる。 Ａ、透明溶液 水 ９７．５重量係ジスルフ
ィド ２．５重量％Ｂ、溶液用散剤 生理食塩水（３重量％］中の選択されたジスルフィド溶
液３０（１＋ｌを凍結させて個体を得、それを分解し、
再構成のために種々の薬びんに据える。 Ｃ・散剤 タルク ９９ｇオレイン酸
グリセリン ３ｇイソプロビルニイステ
イト ７ｇジスルフィド
３ｇ香料 ２ＣＣ
Ｄ・生薬 カカオ脂２ｇをジスルフィド００５ｇと混合する。混合
物を溶解し、型の中に注入する。 Ｅ、チンキ剤 ジスルフィド １重量係エタノール
２０重弗係ポリピレングリコール
］０ｆｆｉＮｔ％水
６９重量％抗微生物性実験 Ａ・接種寒天プレート上の種々の化合物による抑制のデ
ィスク評価分析 培地は、デビス（Ｄａｖｉｓ）およびミインジオリイ（
Ｍｉｎｇｉｏｌ ｉ １培地で、それは、チアミン４μ
ｇ／ゴおよび固体培地用の１．５％寒天を持つ所望のア
ミノ酸補足５０μｇ／Ｉｔによって補足されている。 接種された寒天プレートは、適切な補足物を含有する溶
解した寒天１４９℃に維持）２ＯＮｔにつき一夜の培養
菌０．１ ｍｌを含有する。 試験溶液１〜２０ｍ１を直径１７４インチのペーパーデ
ィスクに加え、ディスクを寒天表面上に置き、３７℃で
一夜培養する。 下Ｐで与えられる大腸菌のバクテリア菌は、大腸菌ジエ
ネテイクストックセンター（Ｅ、Ｃｏ１１Ｇｅｎｅｌｉ
ｃ ５ｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ ）から得る。 Ｂ・２−メルカプトビリジノン（２−ＭＰ）およびペプ
チド同調物（５ｙｎｔｈｏｎｓ ’１による大腸菌
分な陽性不純物であることを示す。残渣は塩化メチレン
、クロロホルム中２ｑｂメタノールおよび塩化メチレン
中５％メタノールを用いた中圧液体クロマトグラフィー
によるシリカゲルカラム上で精製される。所望の生成品
は最後の溶媒系によって溶出する（０７４２ｇ］。さら
に−逆層カラム上で精製し、【。 １、 ｃ、によって精製されたジーｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−オルニチルーβ−Ｌ−アラニル２−
ピリジルジスルフィド０．６０■を得る。 氷酢酸の一部分］Ｏｇ／を冷却下臭化水素で飽和させる
。ｔ −ｂｏｃ−ジペプチドスルフィド１００ｇを加え
る。２時間の攪拌ののち、溶媒を蒸発させる。残渣をエ
ーテルで数回トリチュレートし、濾過し、乾燥してセル
ロース上でブチルアルコール、酢酸および水を用いたし
／、 Ｃ，分析によって精製された。Ｌ−オルニチルー
β−Ｌ−アラニル２−ピリジルスルフィド０．０９８Ｆ
を得る。 実施例７ 実施例４のように製造したし一アラニルーβ−Ｌ−アラ
ニル２−ピリジルジスルフィド０３０１ｆｃ１．０−、
リモル）、水５−および炭酸水素ナトリウム０．１６８
１ （２，０ミリモル）の混合物を、ジオキサン６ ｍ
ｅ中のジーｔ、−ｂｏｃ −Ｌ−オルニチン０．４３ｇ
（１，０ミリモル］、実施例６のように製造されたＮ−
ヒドロキシサクシンイミドエステルの溶液と結合させる
。反応混合物を室温で３時間攪拌すると、ｔ、 １．
ｃ、分析（塩水／メタノール１：１）によって示される
ように、反応が完了する。 溶媒を蒸発させる。残渣を水１３耐で希釈する。 混合物を水槽中で冷却し、ｐＨを１０％クエン酸溶液で
４に調整し、酢酸エチルで層にする。有機層を分離し、
さらに２個の酢酸エチル洗浄層と合し、乾燥した有機抽
出物を濃縮してジーｔ−ｂｏｃ−Ｌ−７ｉルニチル−Ｌ
−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィ
ド０．５３６ｇを得る。 シリカゲル板および塩化メチレン／メタノール／ギ酸（
９０： ］ ０ ： ３１溶媒系を用いた【・１．ｃ・
分析は１つのスポットを示す。 該【・−ｂｏｃ−ペプチド】ｏｏｍｙを水槽中で冷却下
アニソール］ ｍｅおよびトリフルオロ酢酸１ ｍｌと
結合させる。上記の方法を用いたｔ、 ／、 ｃ、は、
反応が、Ｎ−保護基の段階的な除去とともに、完結した
ことを示している。混合物を攪拌下エーテル４０ｗ１中
に注ぐ。固体を分離させ、エーテルで洗浄し、乾燥して
Ｌ−オルニチルーし一アラニルーβ−Ｌ−アラニル２−
ピリジルジスルフィド８７〜を得る。 製造を大規模に４回上記のように行なって、不純なトリ
ペプチドジスルフィド０．３５７ｇを得る。 これを水中に溶解し、遊離塩基形の弱塩基アニオン交換
カラム（ＩＲ−４５１を用いて攪拌する・炉液を１Ｎ水
酸化リチウムでｐＨ８，８に調整し、ついで、凍結させ
てＬ−オルニチルーＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２
−ピリジルジスルフィド０．４３６ｇを得る。この物質
を逆層中圧液体クロマトグラフィーカラム上で処理して
所望のトリペプチドを得る。 元素分析値 Ｃ１６Ｈ２１５Ｎ６０４Ｓ２・３１−１２
０ として、計算値：Ｃ，４０，９２ｉＨ，６，６５ｉ
Ｎ、１４．９１実験値： Ｃ，４０，９０ｉ Ｈ，６，
９１； Ｎ、１４．８０上記の反応を用いて、Ｌ −＋
ＪシルーＬ−アラニルーβ−り一アラニル２−ピリジル
ジスルフィドおよびり、Ｌ−リシル−Ｌ−アラニル−β
−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィドを製造する。 皮膚用のケーキをＬ−オルニチルーＬ−アラニルごβ−
Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド２１９．７９７
２３１１インチオン酸ナトリウムのエステル７５ｆおよ
び油脂酸〔イゲポン（Ｉｇｅｐｏｎ ） Ａ ）の混合
によって製造する。 実施例８ Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピ
リジルジスルフィド１５．３ミリモル（上記のように製
造されたもの）および４−〔Ｎ−＋２−メルカプトエチ
ル］ 〕〕アミノーピリジンー２６−ジカルボン酸１５
８ミリモルを０１モルリン酸水素ジカリウム緩衝溶液約
４ ｍｌに溶解する。室温で５分間放置ののち、反応混
合物を１．０］Ｍ酢酸エステル緩衝剤でｐＨ４に平衡に
したゲルカラム（セファデックスＧ−１３，４１ＸＩ、
３ｃｍ＋に付する。生成物を同一の緩衝剤で溶出する。 留分をニンヒドリン試験を用いペーパーストリップクロ
マトグラフィーによって分析する。留分２７〜４２を合
し、減圧下蒸発乾燥させて残渣ヲ得、それを蒸留水０．
２ ｔｎｌ中に溶解する。酢酸エステルをゲル濾過によ
って除去してＬ−アラニル−■、アラニルーβ−Ｌ−ア
ラニル２−＋２．６−ジカルボキシ−ピリジル−４］ア
ミノエチルジスルフイドを得る。 この物質５００■（Ｊ投与単位につき）を生理性 食塩水に溶解し、抗微生物の治療を必要とする患者に注
射する。 実施例９ 上記の方法によって製造した代表的な化合物のＲｆ値は
、溶媒としてブチルアルコール／水／酢酸（４：］：４
上部層）を用いたワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ＋第１号
試験紙上の傾斜クロマトグラフィーによりニンヒドリン
およびツアーン試薬による着色を用いて測定し、つぎの
結果を得る。 実施例］０ つきに１本発明の活性成分である、混合したオリゴペプ
チド弾頭ジスルフィドの一般的な製法を説明する。 ジメチルホルムアミド３０耐中のし一アラニルーβ−Ｌ
−アラニル２−ピリジルジスルフィドＣ１ミリモル】の
溶液を９累蒸気下−１５℃に冷却する。この溶液に選択
されたメルカプタン、ＷＳＩ（（１ミリモル）、トリエ
チルアミン（１ミリモル）およびジメチルホルムアミド
１０ｍ＋／の溶液に加える。添加の完了ののち１反応混
合物を一１５℃で３０分間、ついで室温で６０分間攪拌
する。反応混合物を濃縮する。残渣を水中に溶解し、つ
いて溶液を酢酸エチルで抽出する。水層を濃縮して所望
の生成品を残し、それをＣ１８変性シリカゲルカラムお
よび２０％水性メタノール溶離液を用いた逆層中圧クロ
マトグラフィーまたは上記の下方通路のゲルカラム（セ
ファデックスＧ−ＩＱ）によって精製する。上記のメル
カプタンの各々をこの方法で選択されたジスルフィドプ
ロドラッグを製造する。 実施例１１ 上記の抗微生物性組成物に加えて、つきの方法が用いら
れる。 Ａ、透明溶液 水 ９７．５重量係ジスルフ
ィド ２．５重量％Ｂ、溶液用散剤 生理食塩水（３重量％］中の選択されたジスルフィド溶
液３０（１＋ｌを凍結させて個体を得、それを分解し、
再構成のために種々の薬びんに据える。 Ｃ・散剤 タルク ９９ｇオレイン酸
グリセリン ３ｇイソプロビルニイステ
イト ７ｇジスルフィド
３ｇ香料 ２ＣＣ
Ｄ・生薬 カカオ脂２ｇをジスルフィド００５ｇと混合する。混合
物を溶解し、型の中に注入する。 Ｅ、チンキ剤 ジスルフィド １重量係エタノール
２０重弗係ポリピレングリコール
］０ｆｆｉＮｔ％水
６９重量％抗微生物性実験 Ａ・接種寒天プレート上の種々の化合物による抑制のデ
ィスク評価分析 培地は、デビス（Ｄａｖｉｓ）およびミインジオリイ（
Ｍｉｎｇｉｏｌ ｉ １培地で、それは、チアミン４μ
ｇ／ゴおよび固体培地用の１．５％寒天を持つ所望のア
ミノ酸補足５０μｇ／Ｉｔによって補足されている。 接種された寒天プレートは、適切な補足物を含有する溶
解した寒天１４９℃に維持）２ＯＮｔにつき一夜の培養
菌０．１ ｍｌを含有する。 試験溶液１〜２０ｍ１を直径１７４インチのペーパーデ
ィスクに加え、ディスクを寒天表面上に置き、３７℃で
一夜培養する。 下Ｐで与えられる大腸菌のバクテリア菌は、大腸菌ジエ
ネテイクストックセンター（Ｅ、Ｃｏ１１Ｇｅｎｅｌｉ
ｃ ５ｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ ）から得る。 Ｂ・２−メルカプトビリジノン（２−ＭＰ）およびペプ
チド同調物（５ｙｎｔｈｏｎｓ ’１による大腸菌
【Ｃ
Ｂ ６４ ｒｅｃＡ７’ Ｆ’ｌ ２３ ）の成長抑制
−夜培養ののちの接種寒天プレート上の抑制域。 表中（以下同じ）−一は非抑制、０は部分域に、意義あ
る成長抑制を示す、ＮＤは測定せず６Ｃ，Ｌ−アラニル
単位の末端炭素のβ−伏素を介して環状ジスルフィドで
ある４−ＣＮ−（２−メルカプトエチル）〕〕アミノー
ピリジンー２，６−ジカルホン酸ＭＥＰＤＡ ）を含有
するシスティンニルペプチドによる大腸菌（ＣＢ ６４
ｒｅｃ Ａ ／ Ｆ＠ｔ、２：３＋１の成長抑制 一夜培養ののちの接種寒天プレート士の抑制域。 抑制域の直径（ｎｍ） Ｄ、チアリジンおよび環状ジスルフィドである４−ＣＮ
−（２−メルカプトエチル）〕〕アミノーピリジンー２
，６−ジカルボン酸ＭＥＰＤ／Ｖ） を含有するトリ
ペプチドの混合物による大腸菌［ＣＢ５４ｒｅｃ Ａ
／Ｆ’ ｌ ２３ ） （７）成長（Ｄ抑制抑制域の直
径（ｎｍｌ ■・・・０．５μｆチアリジンを使用（助抑制濃度）Ｅ
、真菌活性 Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニルー１−オキシー２−ピ
リジルジスルフィドは、一般に、非潜伏形ではあるが刺
激に対するより低い潜伏性のような有用な物理的特徴を
有する２−メルカプトピリジル−Ｊ−オンよりも、ビト
ロ（ｖｉｔｒｏ）中でより少ない活性を有する。例えば
、プロドラッグについてカンジダアルビカンスβ３】】
に対するディスク活性は１弾頭単独の０．０１に対し、
最小抑制濃度０．０４である。 特ｔ１・出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポ
レイション代理 人 弁理士 青 山 葆ほか２名手
続補正書（自発） 昭和５８年■１８日 特許庁長官 殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第 １０２５３３ −Ｆｆ２、発明
の名称 抗微生物性ジスルフィドプロドラッグ ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ５、補正命令の日付 自発 補正明細書 １、発明の名称 抗微生物性ジスルフィドプロドラッグ ２、特許請求の範囲 （１）式： ％式％ 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、す２ルマタハフエニルアラニルおよびＷは抗
微生物性メルカプタンの残基を意味する〕 で示され、運搬９二単位でＬ配置を有する化合物または
その塩。 （２）運搬Ｃ一単位に隣接するペプチド単位がＬ配置を
有する前記第（１）項の化合物。 （３）ＰがＬ−アラニルである前記第（１）項の化合物
。 （４）Ｐ カＬ −７ラニル、ｎが１およびＷがピリジ
ルである前記第（１）項の化合物。 （５）ＰがＬ−アラニル、ｎが１およびＷが２−ピリジ
ルである前記第（１）項の化合物。 （６）ＰがＬ−アラ＝ｌ、ｎが１およびＷが２−ピリジ
ル−Ｎ−オキシドである前記第（１）項の化合物。 （７）ＰがＬ−アラニル、ｎが２およびＷが式：で示さ
れる前記第（１）項の化合物。 （８）ＰがＬ−オルニチルおよびｎが１である前記第（
１）項の化合物。 （９１Ｈ−（Ｐ）ｎ−がＬ−オルニチルーし一アラニル
である前記＠（１）項の化合物。 αω 式： ％式％ 〔式中、ｎはθ〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リジルまたはフェニルアラニル、Ｙはグアニ
ル、後記のＷがピリジル以外の場合はピリジルまだはＷ
がピリジル−Ｎ−オキシド以外の場合はピリジル−Ｎ、
オキシドを意味する〕で示される化合物を式Ｉ（−５−
Ｗ（式中、Ｗは後記と同じ）の化合物と反応させるか、
またはアミる、ただし、ｎがＯ〜４の化合物をアミノ酸
または式： ％式％） 〔式中、ｎは１〜５、Ｐは前記と同じおよびＺは公知の
アミノ保護基を意味する〕 で示されるオリゴペプチドと反応させ、所望により、式
（月の化合物の塩を形成することを特徴とする、式： 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リジルまだはフェニルアラニルおよびＷは抗
微生物性メルカプタンの残基を意味する〕 で示され、運搬Ｃ一単位でＬ配置を有する化合物まだは
その塩の製法。 ３、発明の詳細な説明 本発明は、その構造中に、ジスルフィド結合によってオ
リゴペプチド鎖に結合する公知のメルカプト含有抗微生
物性残基を有するプロドラッグを活性成分として含有す
る抗微生物性組成物に関する。さらに、本発明は、該プ
ロドラッグを、同様に本発明に用いるに有用なおる種の
新規な化合物と共に使用して抗微生物性活性を生じさせ
る方法に関する。 先行文献は、ペプチド輸送パーミアーゼ系が、化学物質
を微生物の細胞膜を通して運ぶ１つの機構であると 認
めている。ジーおよびオリゴペプチド輸送系の両方が、
細胞膜、例えば、エシェリヒア働コリ（Ｅｓｈｅｒｉｃ
ｈｉａ ｃｏｌりの細胞膜に存在する〔Ｂ、ＣｏＡｍｅ
ｓ、Ｐｒｏ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｏ２０７ｇ４
５６（１９７３）およびＣＣ０Ｇ１１ｖａｒ、Ｎａｔｕ
ｒｅ。 ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４１ １６１
（１９７３）〕。 ペプチド輸送系が、原核性および真核性微生物の両方に
広く分布している。パーミアーゼ系を介しそのような生
物の細胞膜を通して、それ自体を輸送し、ついで、細胞
内で薬剤を放出することのできるプロドラッグは向上し
た活性を有する。 これらの輸送系を利用するいくつかの合成誘導体が製造
されている。例えば、エム・エム ポンピポムら（Ｍｌ
Ｍ、 Ｐｏｎｐｉｐｏｍ、ｅ（ａｌ、、ＪｌＭｅｄ。 Ｃｂｅｍ、 ２４ １３８８ （１９８１） ’：］、
ヨーロッパ特許出願第３８５４１号またけシイ、フィリ
ップら（Ｃ０Ｐｈ１ｌｉｐ ｅｔ ａｌ、、ＰＣｒ
出願公開ＷＯ３１１０１１４５号）によって報告されて
いる。これらのタイプの化合物のいくつかは、毒性を制
限するか、またはより特異的な生物学的作用を達成する
ように設計されている。先行技術のほとんどの化合物は
、細胞内ペプチダーゼに対するそれらの抵抗性ゆえに受
容体部位で分解することなく、輸送形態で活性を示す。 ｇいかえれば、それらは、本発明の化合物のような潜在
的形態ではない。例えば、前記のフィリップらは、共有
結合によってポリペプチドに結合した抗腫瘍基を開示し
ている。 いくつかの潜在的に有用な化学療法剤が、先行文献に提
示されているが、それらは、感染生物の細胞膜に不透過
性かまたはほとんど透過しないものである。これらの化
合物の不透過性は、該化合物固有の物理化学的性質によ
るものか、または標的生物の細胞膜のパーミアーゼ系に
おける該薬剤に対する後天的抵抗性によるものである。 いくつかの関連した米国特許には、その構造が、ジスル
フィド結合によってプロリン様環に結合したシステイニ
ル単位を中央に含有するトリペプチドを持つ、アンギオ
テンシン変換酵素抑制作用を有する化合物が記載されて
いる（米国特許第４２８４６２４号、第４３２５９４３
号、第４３２５９４４号および第４３２５９４５号）。 他の一連の米国特許第４２３７２６７号および＠４２５
８１９３号には、ジスルフィド結合を介してオリゴペプ
チドのアラニル単位またはアラニン自体に結合したピリ
ジン−Ｎ−オキシドを有する構造のいくつかの化合物を
含む、交換反応に使用される多数のジスルフィドが開示
されている。 Ｓ−エチルチオ保護基は、他のものと共に、システィン
含有ペプチドを製造する方法に用いられている。Ｓ−エ
チルチオ基は、ジメチルホルムア。 ミド−トリエチルアミンの溶剤系中でエチルメルカプタ
ンによるＳ−グアニルチオ基の置換によってペプチド構
造に挿入される（ ＨｏＫｕｎｚｅｋ ｅｔ ａｌ、。 Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍｉｅ、 ３２２ １８６ （
１９８０） ：）。 ジエイーヴイ・カスチルら（Ｊ、Ｖ、Ｃａ５ｔｅｌｌｅ
ｔ ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、６２ ２５０７（１９７９））
は、２−ピリジンスルフェニルクロリドを用いて保護シ
ステイニル誘導体を形成させる研究中、混合システィン
−ピリジンジスルフィドを、酢酸中で種々のメルカプタ
ンと置換反応させて混合ジスルフィドを形成させたこと
を報告している。 本発明は、活性抗微生物性成分としての、抗菌性まだは
抗真菌性活性が高められまたはその薬剤放出能力が改善
された一連のプロドラッグに関する。その活性弾頭は、
ジスルフィド架橋を介して、特定のジーまだはオリゴペ
プチド鎖に結合している。そのプロドラッグが真菌また
は細菌標的生物と接触すると、オリゴペプチド鎖が感染
生物の細胞膜のペプチド輸送チャンネルを通じてその活
性弾頭もしくは抗微生物性残基の吸収を高める。 ついで、細胞内部で、プロドラッグが細胞内に存在する
ことが知られているグルタチオンのような細胞内スルフ
ヒドリル含有化合物とジスルフィド交換反応し、該活性
弾頭を放出する。 本発明の基本となる活性抗微生物性プロドラッグは、改
良された性質を有するプロドラッグとして作用するのに
必要な多くの特徴を持つ構造を有する。その構造は、通
常、２〜６個のアミノ酸単位のオリゴペプチド骨格を有
し、そのアミノ酸単位の１つはジスルフィド結合を介し
て公知のメルカプタン抗微生物性残基とβ−置換されて
いるし一アラ二〜であることが必要である。このＬ−ア
ラニル単位を、ペプチド骨格の運搬単位と称する。 ペプチド鎖は、Ｎ−まだはアミノ末端に遊離アミノ基を
有する必要があり、また、好ましくは、Ｃ−１だけカル
ボキシ−末端も遊離カルボキシ基ヲ有している。 本発明の活性成分は、例えば、つぎの式：％式％ （） 〔式中、ｎは１〜５の整数１、Ｐは、各々、アラニル、
オルニチル、リジルまたはフェニルアラニル、Ｗはその
構造がメルカプタン基（−Ｓ Ｈ）を含む抗微生物活性
を有する化合物の残基を意味する〕によって示される。 そのＣ一単位アミノ酸■の配置は、Ｌ配置でなければな
らない。隣接したアミノ酸単位の配置も、同様にＬ配置
でなければならない。オリゴペプチド骨格の３〜６位の
より遠い単位は、ＤまだはＬ配置または池の天然アミノ
酸であってもよい。 便宜上、本発明の記載においては、オリゴペプチド鎖の
カルボキシまたはＣ一単位での弾頭（活性部分）運搬ア
ミノ酸単位に■の番号をつけ、アミノまたはＮ−末端の
方向に繰り下る鎖にそって順番に番号を付す。実際上は
、運搬単位はオリゴペプチド骨格の末端位置にある必要
はない。 さらに詳しくは、Ｗはその構造が遊離メルカプト基（−
５Ｈ）を含む抗菌まだは抗真菌剤のいづれかの残基であ
る。この群の化合物は、公知であり、例えば、前記のヨ
ーロッパ特許出願第３８５４１号の２頁５行〜３頁６行
に記載されている。メルカプタン含有治療剤の不透過性
まだはほとんど透過しない性質も該ヨーロッパ特許に記
載されている。 弾頭鋭化合物（Ｉ（ＳＷ）は、２−メルカプトピリジン
類またはアルキルメルカプタン類のような局所剤から公
知の４−〔Ｎ−（２−メルカプタン基）Ｖ〕〕アミノピ
リジン−２，６−ジカルボン酸または他の細胞壁活性抗
菌剤のような全身的薬剤までの範囲にわたる。 ピリジン含有弾頭が好′ましく、例えば、米国特許第２
５４０２１８号、第３５９００３５号、第３７００６７
６号、 、第３７５９９３２号、第
３７７３７７０号、第３９６８１１８号、第３９７２８
８８号およびドイツ特許公開第２１６５７５２号（ＣＡ
（ケミカルアブストラクツ）７７ １２６５５７ｊ）の
ような文献中に開示のものである。 そのような化合物の具体例は、２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド（ピリチオ、ン）、３−メチル−２−ピリ
ジンチオール−Ｎ−オキシド、３−エトキシ−２−ピリ
ジンチオール−Ｎ−オキシド、３．５−ジクロロ−２−
メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−クロロ−２−
メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−ブロモ−２−
メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、３，４，５．６−
テトラクロロ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、
６−メルカブトー２−ピコリン−Ｎ−オキシド、４−メ
トキシ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、５−メ
チル−２−ピリジンチオ−）ｖ −Ｎ−オキシド、４−
ドデシルチオ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、
４−ベンジルスルホニル−２−ピリジンチオール−Ｎ−
オキシド、４−ベンジルチオ−２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド、４．７−シメチルー２−ピリジンチオー
ル−Ｎ−オキシド、１−ヒドロキシ−２−ピリジンチオ
ンおよびピリジン−２−チオールである。 式ｔＩ）の化合物のピリジル下位群としては、例えば、
ＳＷが、 〔式中、１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素、炭素
ａｌ−１２のアルキル、炭素数１〜１２のアｔｖ コキ
シ、ＰＸＪｋ １〜１２のアルキルチオ、フェノキシ、
フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジルチオシ、
ベンジルチオ、カルボキシまたは塩素または臭素のよう
なハロゲンを意味する〕である式によって示される化合
物またはそのＮ−オキシド誘導体が挙げられる。 該アルキルまたはアルコキシは、好ましくは、炭素数１
〜２である。 ピリジルチオ含有化合物、とくに、該特定のピリジルチ
オまたはピリジルチオ−Ｎ−オキシド基を有する化合物
は、これらの基が後記のジスルフィド交換反応において
優れた除去基となるだめ、中間体としても役に立つこと
に注目すべきである。 式（Ｉｔの池の−ＳＷ基には、 （ａ＋ （Ｒ４は１または２個の置換基、例えば、ニトロ、カル
ボキシ、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の低級アルキ
）ｖまたは炭素数１〜６の低級アルコキシを意味する〕
、 （ｂｌ Ｃａｌｋｔｊ：炭、ｌｔ２〜６のアルキレン、Ｒ５ハカ
ルボキシ、スルホンアミド、スルファミル、カルボメト
キシまだはカルバミルを意味する〕、（米国特許第４１
３４８９３号）、 （ｄｌ −５−Ｃ；Ｈ２Ｃ：Ｈ２０Ｈ（ケミカル・ア
ブストラクツ ９０９８００７ｅ）ＣＲ６およびＲ７は
水素、塩素または臭素を意味する〕（ケミカル・アブス
トラクツ ８６ ８９６７１Ｖ）、 １］） （ ８ ＣＲ８は水素、メチル、エチル、ベンジルを意味する〕
（英国特許第２０２５４１６号）、（ケミカル・アブス
トラクツ ９３ １５０１６３ｇ）、 （ケミカル・アブストラクツ ９４ １８５５０７Ｃ）
、 （ｊ） −３−ａｌｋ （ａｌｋは１〜１２個の炭素数を有するアルキル〕、（
ｋｌ −ＳＣ：Ｈ２Ｃ０２Ｈ （１１０ １ 一８ＣＨ２Ｐ（ＯＨ）２、 （ｍ）０ １（ 、または、 が挙げられる。 式（Ｉｌの活性成分は、つぎの反応式に従って製造され
る。 〔反応式Ａ〕 （３） （Ｉ ）反応式Ａ中、ｎ
、ｐおよびＷは前記の式＋Ｉ）と同じである。Ｙは隣接
したＳと一緒になって、化学的に置換可能または除去し
得る基となる、例えば、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキ
シドおよびグアニルを意味する。 その基本と力る反応は、混合ジスルフィドと弾頭メルカ
プタン（Ｈ８Ｗ）の間でのジスルフィド交換である。混
合ジスルフィドは、β−アラニル単位自体（１）または
該β−アラニル単位含有オリゴペプチド（３）にＳ−結
合された容易に置換可能なチオ含有基（−５−Ｙ）を有
する。 反応は、両性型のアミノ酸またはオリゴペプチド出発物
質で最も都合よく進行する。該反応は、また、オリゴペ
プチド鎖または弾頭にアミノまたはカルボキシ保護基を
有するジスルフィド出発物質にも行なうことができる。 これらは、ついで、硫黄−硫黄交換ののち、除去される
。 該反応は、両方の反応体が実質的に可溶な溶媒、例えば
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは
ジメチルスルホキシト、ジオキサン、エチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのようなエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルムまた・は四塩化炭素のようなハロゲン
化溶媒まだは酢酸エチルのようなエステルのごとき有機
溶媒中、混合ジスルフィド〔（１）まだは（３）〕を化
学量論量または、好ましくは過剰の弾頭メルカプタン（
Ｈ５Ｗ）と合することによって行なわれる。 弾頭メルカプタンが水に可溶な場合、水性溶媒を、好ま
しくは、アルカリ性ｐＩ−１で用いることができる。 反応の進行は、後記の実施例に記載の方法を用いる薄層
クロマトグラフィーによって追跡される。 反応が実質的に完了する（３０分から１２時間）まで常
温または室温の反応温度が非常に好ましい。 所望によシ、穏やかな加熱を、遅い交換反応に用いるこ
ともできる。従って、実際には、交換反応は、−１５°
Ｃ〜約１００°Ｃまでから選ばれる温度で行なうことが
できる。反応の所望の生成物は、いづれの保護基をも除
去したのち、標準的な手段によって単離する。エピクロ
ロヒドリン架橋デキストラン〔ファルマシア社、セファ
デックス（’ ５ｅｐｈａｄｅｘ ’、Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ））によって調製したビーズ状ゲル上のゲ）Ｖ沖過
による精製が、都合がよい。 本発明の抗微生物性組成物は、細菌性または真菌性感染
症の治療に使用される２つの下位群の投与単位からなる
。表面の感染症が、式ｆＩ）の活性化合物の１つの具体
的な標的となる。とくに、好ましくは、オリゴペプチド
プロドラッグの弾頭が、抗微生物性特性を有することが
公知であるピリジルチオール、チオフェノールまたはア
ルキルメルカプタンから由来する活性成分である。これ
らのものは、通常、これらはその毒性または物理化学的
性質のため従来全身的には使用されない。 本発明のプロドラッグは、局所用の溶液、エマルジョン
または懸濁液、シャンプー、クリーム、トローチ剤、ガ
ム、飲薬、石ケン、乾式まだは湿式加圧スプレー、包帯
、生薬、粉剤およびマウスウォッシュのような担体を用
いた形態で感染生物と接触させる。これらは、レミント
ンズ・ファーマシウテイカル・サイエンシス（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏ’ ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ、 １３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｎ。 １９６５ Ｍｅｒｋ ）の記載に従って製造される
。 プロドラッグの濃度は、製品の形態および感染部位を考
慮し、弾頭の固有活性並びに向上した細胞膜透過性を有
するプロドラッグ形態固有の活性両方に依存する。一般
に、局所用には、患者に非毒性かつ有効な抗微生物性活
性を示す量は、０．２〜１０重量％、好ましくは、０．
５〜４重量％の範囲から選ばれる。 さらに、全身的な感染に対して効果を有する本発明のプ
ロドラッグは、感染要因に対しては有効であるが患者に
は非毒性である量で、経口および非経口投与単位に配合
される。非経口投与には、静脈内、筋肉内、注入投与が
包含される。 本発明のプロドラッグ活性成分の標的である感染性微生
物は、ｉｎ ｖｉｖｏで弾頭に感受性を有すると知ら
れているいづれもの微生物であシ、まだ、事実上、本明
細書に開示した新規な増大した細胞膜透過性によって弾
頭が活性を示すような微生物である。かかる微生物の例
としては、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ） 、アスペルギリスー＝ガー（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、ケトニウム−グロボ゛
ンサム（Ｃｈｅｔｏｎｉｕｍ ｇｌｏｂｏｓｓｕｍ ）
、スタフィロコッカス・アウレウス（ＳＬａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ） 、カンジダ−７）ｖビカ
：ｙス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ） 、ミクロ
スポラム響カニス（Ｍｉ ｃ ｒｏ−ｓｐｏｒｕｍ ｃ
ａｎｉｓ ）、ヘプトコツカス・アクネス（ＰｅｐＬｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｃｎｅｓ） 、ヘプトコツカス・グラ
ヌロサム（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓ
ｕｍ ）、ヘプトコツカス・サラカロリチフス（Ｐｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）
、種々のヘルミントスポラム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐ
ｏｒｕｍ）、トリコフィトン・ルブラム（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ） 、カンジダＱトロピカ
リス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）まだは
クリプトコツカスｉネオホ７Ｌ／７１／ ス（Ｃｒｙｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）が挙げられる
。 本発明の方法は、患者に非毒性であるが、感染細菌また
は真菌に列して有効な量で、局所的、経口的まだは非経
口的に、細菌または真菌に感染したヒトまたは動物の患
者に前記の抗微生物性組成物を投与することからなる。 また、本発明には、化学的中間体および局所抗微生物剤
として用いる式： 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｗｌは前記の式（ｎ）（Ｗ
）と同じ、オリゴペプチド鎖の各アミノ酸単位は、Ｌ配
置を有する〕 で示される新規化合物が含まれる。 この下位群の好ましい化合物は、ｎが１〜３である式（
ＩＩＩ）の化合物である。かかる群の他のもの−は、Ｗ
ｌが２−ピリジル、２−ピリジル−１−オン、メチル−
２−ピリジルまだはメチル−２−ピリジル−１−オンで
ある構造を有する。 本発明の都合のよい化合物は、式Ｃｍ）の化合物であシ
、より好ましい群のものは、ｎが１である。 本発明の新規な化合物の第２群は、式：％式％ （） 〔式中、ｎおよびＰは、前記式（月と同じ、Ｗ２は２．
６−ジカルボキシピリジ）ｖ−４−アミノエチル、オリ
ゴペプチド鎖の各アミノ酸単位は、Ｌ配置を意味する〕 で示される化合物である。 前記の反応は、液相で行なうように記載しているが、大
部分のペプチド反応と同様に、公知の固相または酵素法
をそれらのあるものに用いることもできる。例えば、ア
ール・ビイ・メリフィールド（ＲｌＢｏＭｅｒｒｉ［１
ｅｌｄ、Ｂｉｏｌｏｇｙ ３ １３８５（１９６４）
またはＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ８５ ２１４
９（１９６３）］参照。 また、反応式Ａまたはそれ以前の反応条件下化学的に反
応性であるペプチド鎖または弾頭Ｗに存在するいづれの
基も、公知のように（例えば、米国特許第３８０３１２
号、ヨーロッパ特許出願第３８５４１号または米国特許
第３９５７８０３号）保護すべきである。 本発明のプロドラッグは、全ての動物において細菌１だ
は真菌微生物の局所的またはさらには全身的な治療に最
も有用であるが、同様なプロドラッグの概念は、他の目
的にも使用することができる。弾頭Ｗが、他の薬理的性
質を有する公知の化合物である場合、オリゴペプチドプ
ロドラッグは細胞膜透過性を増大するかまたは薬剤の分
布または吸収を改善するのに用いることができる。他の
例においては、オリゴペプチドプロドラッグは、新規な
製剤形態の製造、例えば、低溶解性のような物理化学的
性質のだめに・注−ような用途に容易に使用できない化
合物の注射剤を製造するのに用いることができる。これ
らの有用性は、他のメルカプタン含有薬剤、例えば、ペ
ニシラミン、チオベンタル、プロピルチオウレア、６−
メルカプトプリンリボサイド、６−チオグアニン、６−
メルカプトプリン、Ｎ−アセチルシスティンまたはＮ−
（２−メチル−３−チオプロピオニル）フロリンに適用
することができる。 式（Ｉｌのプロドラッグは、本明細書においては両性ポ
リペプチド形として示しである。明らかなごとく、該プ
ロドラッグの塩の形態、例えば、塩基性中心がポリペプ
チド鎖または担持されている弾頭に存在する場合、医薬
上許容される酸付加塩も同様に有用である。また、通常
の塩基から生ずる医薬上許容される塩基性塩、例えば、
アルカリ金属または非毒性有機アミンカチオンを有する
塩は、酸性中心が存在する場合に、製造することができ
る。両タイプの塩は、公知の方法、通常、適当な溶媒中
でプロドラッグを過剰な酸まだは塩基と接触させること
により製造される。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 式（Ｉｌの構造の池の変形例は、該実施例により当業者
に明らかであり、例えば実施例におけルシステイン単位
の代りにＬ−ホモシスティン運搬単位が使用できる。こ
れらの変形例は、本明細書に記載されている発明と同様
の利点を示す。実施例中、ＴＬＣは薄層クロマトグラフ
ィー、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＭＰＬＣは中圧
液体クロマトグラフィーを示す。 実施例Ｉ Ｓ−エチルチオシスティン４９７９（２，７５ミリモル
、融点１８０°ｃ、 ｉｉｔ、＋ ９９〜２０ ｏ′
ｃ）を水１０ｍ７に溶解し、ついで、炭酸水素ナトリウ
ム２７０ｑ（２，５ミリモル）を溶解する。混合物をＯ
′Ｃに冷却し、その温度で、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
２．５ ｍ／を加え、それと共に、アセトニトリル６−
およびアセトニトリル２ｒｎｌ中のアラニンＮ−カルボ
キシ無水物（Ｌｅｕｃｈ’ｓ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ。 ｒｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、 Ｅ、Ｇｒｏｓｓａｎｄ
ａｎｄ ＪｏＭｅｉｅｎｈｏ［ｅｒ。 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 ８５頁）３８０１Ｒ
ｇ（３，３ミリモ）ｖ ）の溶液を加える。室温で３時
間放置後、ｐＨを３Ｎ塩酸で５．５に調整する。混合物
を蒸発させて粗製の固体を得、それを水で処理して水可
溶性物質を分離させ、それをシリカゲル上の中圧逆層ク
ロマトグラフィーによシ、最初に水、ついで５％メタノ
ール、１０％メタノールおよび２５％メタノールで溶出
して精製する。４つのフラクションは薄層クロマトグラ
フィーによって同質であった。それらを合し、凍結乾燥
してＬ−アラニル−５−エチルチオシスティン０．３５
Ｆ（５０％）ヲ得る。ＮＭＲスペクト）ｖ（Ｄ２０＋１
滴ＤＣ７１，ｐｐｎ ）３．２（ｔ）、２．８（ｇ）、
１．６（ｄ）、１．３（ｔ）。 元素分析値 ＣＢＩ（１６０３Ｎ２０３ Ｓ ２・１／
２Ｉ１２０として、計算値％ｌ： Ｃ，３６，７７ｉ
１１．６．５６ ； Ｎ、１０．７２実験値ｉ＠： ｃ
、３７．１４ ； ＩＩ、６．５６ ｉ Ｎ、１０．７
２実施例２ Ｌ−システィンおよび氷酢酸７５−の混合物を、２．２
′−ジピリジルジスルフィド１１．Ｏｆおよび氷酢酸７
５ｍ／の混合物に、ゆっくり加える。沈殿固体を除去す
る。ｐ液をエチルエーテル６００ｍ／で希釈して、β−
Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド３．７ｇを分離
させる。 ホスゲンを、攪拌下還流しながら、Ｌ−アラニン０．５
ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１の混合物に通
す。２時間後、透、明な溶液を冷却し、濃縮する。残渣
であるアラニルＮ−カルボキシ無水物をトルエンから再
結晶させる。 前記ジスルフィド０．６８ＩＣ２，９７ミリモ）ｖ ）
、炭酸ナトリウム０．３０ｇ、ＩＮ−水酸化ナトリウム
溶液３．０−１水１２ｒｎｌおよびアセトニトリル１２
ｙｄの混合物を一１０°Ｃに冷却する。アセトニトリル
７ｒｎｌに溶解した過剰のアラニ）ｖＮ力ルポキシ無水
物を加える。混合物をＯ′Ｃで３時間攪拌する。液層を
分離させる。水層を数滴の硫酸でｐｌＩ７にする。エタ
ノールを加える。硫酸ナトリウムを濾過によって除去す
る。ｐ液を蒸発させる。エタノールヲ加え、固体のＬ−
アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド
０．１９４Ｆを得、これを前記と同様に逆層カラム上で
２回、最初に、水、１０％メタノールおよび５０％メタ
ノール、ついで、第２回目は、５０％メタノールで溶出
して精製し、生成物２３ツを得る。これは薄層クロマト
グラフィーによると純粋である。 元素分析値 Ｃ１１Ｈｌ ４Ｎ３０３ Ｓ ２− Ｎａ
−３／４Ｈ２０として、 計算値％ｌ： Ｃ，３９，２２ｉ Ｈ，４，６４ｉ Ｎ
、１２．４７実験値％）： Ｃ，３９，０３； Ｈ，４
，９８ｉ Ｎ、１２．２７実施例３ メルカプト出発物質としてピリチオンを用いて実施例２
の方法に従って製造された、Ｌ−アラニルＮ−オキシ−
２−ピリジルジスルフィド０．４７ｇ（１，９１ミリモ
／Ｌ／）、炭酸ナトリウム０．１９１ｆ１１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液１．９１ｍ／、水８ ｍｌおよびアセトニ
トリル８−の混合物を、０°Ｃで３時間、アセトニトリ
ル中に溶解しだＬ−アラニル−Ｎ−カルボキシ無水物０
．２６ｇ（２，３ミリモル）と反応させる。反応の進行
を、展開溶媒としてメタノール−食塩水、発色剤として
ニンヒドリンまたは紫外線を用いるセルロース・プレー
ト薄層クロマトグラフィーで追跡しながら、混合物を前
記実施例２と同様に処理する。ゲル濾過（セファデック
スＧ−１０）、ついで、逆層中圧セルロースカラムによ
って精製して、所望のＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル
Ｎ−オキシ２−ピリジルスルフィド３７■を得る。 元素分析値 Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３０４Ｓ２・２Ｈ２０とし
て、計算値（財）： Ｃ，３７，３８ｉ Ｈ，５，４２
ｉ Ｎ、１１．８９実験値％ｌ： Ｃ，３７，０６ｉ
Ｈ，４，９９ｉ Ｎ、１１．５０この物質２ｇを、酸化
チタン１０ｇ、酸化物着色剤１ｇ、オキシエチレン化ス
テアリルアルコ−）ｖ７ｇおよびステアリン酸ポリグリ
コール６ｇと混合し、水を加えて２％クリーム＝１００
ｇを得、これを感染した身体表面に適用する。 実施例４ アセトニトリル１〇−中のＬ−アラニＩｖ −Ｎ −カ
ルボキシ無水物０．７７９を、−１０°Ｃで攪拌下に、
実施例２と同様にして製造されたβ−Ｌ−アラニル２−
ピリジルジスルフィド２．０ｇ（６，１ミリモル）、炭
酸ナトリウム０．６１Ｆ、ＩＮ水酸化ナトリウム６．１
ｍ／１水２５ｍ７およびアセトニトリ／１／３１ｍＪの
混合物に加える。反応を冷時２時間続ける。層を分離さ
せる。水層を冷アセトニトリル２０ｒｎｌで１回洗浄し
、ついで、５分間４０°Ｃに加熱する。 得られた溶液を、水１２ｍ７．アセトニトリル３１ｒｎ
ｌおよびＩＮ水酸化ナトリウム２．４５ｍ／と混合する
（ｐＨ〜９）。−１０°Ｃに冷却ののち、アセトニトリ
ルｌ０ｎＪ中のＬ−アラニル−Ｎ−カルボキシ無水物０
．７７ｇ（６，７ミ！Ｊモル）の溶液を加える。得られ
た混合物を冷時２時間反応させる。水層を冷アセトニト
リルで洗浄し、ついで、硫酸でｐＨ５，８５に調整する
。エタノールを加えて無機塩を分離させる。炉液を蒸発
させて残渣を得、それを水１〇−中に溶解し、その溶液
を再びエタノールで希釈する。炉液を濃縮する。残渣を
水中にとシ、凍結乾燥して生成物１．０５ｇを得る。 この物質２００ｍｇを、セルロースカラム上で逆層中圧
液体クロマトグラフィーに付し、５％食塩溶液／メタノ
ール（１：１）で溶出して３つの生成物に分離させる。 溶出の順に、ジペプチド４３ツ、トリペプチド１９１１
ｇおよびテトラペプチド１１■を得る。この分離操作を
混合物０．８２■を用いて繰り返し、つぎの分析用サン
プルを得る。 （ａ）前記のものと同一のし一アラニルーβ−Ｌ−アラ
ニ／Ｖ２−ピリジルジスルフィド （ｂｌＬ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル
２−ピリジルジスルフィド 元素分析値 Ｃ１４Ｈ２ＯＮ４０４Ｓ２ ・Ｈ２Ｏとし
て、計算値％ｌ： Ｃ：、４３．０６ ； Ｈ，５，６
８ｉ Ｎ、１４．３４実験値（ト）： Ｃ，４２，８８
ｉ Ｈ，５，６０ｉ Ｎ、１４．５１（ｃ）Ｌ−Ｊラニ
ルーＬ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２
−ピリジルジスルフイド元素分析値 Ｃ１７１”１２５
Ｎ５０５Ｓ２・１／２Ｈ２０として、計算値ｅＮ： Ｃ
，４５，１２； Ｈ，５，７９ｉ Ｎ、１５．４７実験
値（ト）： Ｃ，４５，４３ｉ Ｈ，５，７８ｉ Ｎ、
１４．８４実施例５ ５−チオグアニルシスティン３．Ｏｆ （１１，２ミリ
モ／Ｌ／）および乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ／の
混合物を一１５°Ｃに冷却し、ついで、２−メルカプト
ピリジン１．１１１９’（１０ミリモル）およびジメチ
ルホルムアミド１５−並びにジメチルホルムアミド１５
−中のトリエチルアミン３．０．Ｍ（３０ミリモ／Ｌ／
）の混合物を少しづつ攪拌下に添加する。混合物を室温
に暖め１時間攪拌する。混合物を濾過する。固体残渣を
塩化メチレン、メタノールおよびエーテルで洗浄してβ
−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド１．１２ｇ（
４３％）を得る。この物質５００ダを、前記と同様に、
Ｄ、Ｌ−フェニルグリシル−Ｎ−力ル′ボキシ無水物と
反応サセてり、Ｌ−フェニルグリシル−β−Ｌ−アラニ
ル２−ピリジルジスルフィドを得る。 実施例６ ジーｔ −ｂｏｃ−オルニチン０．８３ｇ（２，５ミリ
モ／ｌ／）、Ｎ、Ｎｌ−ジサクシンアミジ／Ｌ／Ｆ酸塩
（Ｈ３Ｏｇｕｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ ４９ ４７４５（１９６９））０．５４Ｆ（２
，５ミリモ／Ｌ／）、ピリジン０．２０ ｆｌ （２，
５ミリモ／Ｌ／）およびアセトニトリル１５ｍ１の混合
物を室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を酢
酸エチルに溶解し、得られた抽出液を水および食塩水で
洗浄し、ついで濃縮し、乾燥してジー１−ｂｏｃ−Ｌ−
オルニチン。 Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル０．９８ｇ（９
１％）を得る。 ジオキサン２６−中、該活性エステル１．８７１１（４
，３５ミリモル）を、β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジ
スルフィド塩酸塩２．０６ｇ（４，７９ミリモル）、炭
酸ナトリウム１．ｔｏｇ（１３，０５ミリモ／Ｉ／）お
よび水２２−の混合物に加える。得られた混合物を室温
で５時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解
しくｐＨ〜８．３）、抽出液を酢酸エチルで洗浄する。 水層を１０％クエン酸でｐＨ３，５にし、ついで、酢酸
エチルで抽出する。 酸性層をクエン酸溶液および食塩水で洗浄し、ついで、
乾燥し、真空下で濃縮して残渣１．８１ｇを得る。これ
は前記と同様に行なったＴＬＣ分析により、所望の生成
物と不純物でおることを示す。 この残渣を塩化メチレン、クロロホルム中２％メタノー
ルおよび塩化メチレン中５％メタノールを用いるシリカ
ゲルカラム上における中圧液体クロマトグラフィーで精
製する。所望の生成物が最後の溶媒系によって溶出する
（０．７４２ｇ）。さらに、逆層カラム上で精製し、ジ
ー【−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチルーβ−Ｌ−
アラニル２−ピリジルジスルフィド０．６１１Ｆを得る
。これはＴＬＣによると純粋である。 氷酢酸１０ｍ１を冷却下臭化水素で飽和させる。 ｔ −ｂｏｃ−ジペプチドスルフィド１００ダを加える
。２時間攪拌後、溶媒を蒸発させる。残渣をエーテルで
数回トリチュレートし、濾過し、乾燥してＬ−オルニチ
ルーβ−Ｌ−アラニル２−ピリジルスルフィド０．０９
８ｇを得る。これは、ブチルアルコール、酢酸および水
を用いるセルロースＴＬＣ分析によシ純粋である。 実施例７ 実施例４と同様にして製造したＩ・−アラニル−β−Ｌ
−アラニル・２−ピリジルジスルフィド０．３０１ｇ（
１，０ミリモル）、水５ｒｎＩおよび炭酸水素ナトリウ
ム０．１６８ｇ（２，０ミリモｗ ）の混合物を、ジオ
キサン６ｍＪ中のジーｔ、−ｂｏｃ−Ｌ−オルニチン０
．４３ ｆ （１，０ミリモ）ｖ ）、実施例６と同様
にして製造されだＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステ
ルの溶液と合する。反応混合物を室温で３時間攪拌する
と、ＴＬＣ分析（５％食塩水／メタノ−／Ｌ／１：１）
によって示されるように、反応が完了する。溶媒を蒸発
させる。残渣を水１３−で希釈する。混合物を水浴中で
冷却し、１０％クエン酸溶液でｐＨ４に調整し、酢酸エ
チルで層を形成させる。有機層を分離し、さらに２回酢
酸エチル洗浄層と合す。乾燥した有機抽出物を濃縮して
ジーｔ、−ｂｏｃ −Ｌ−オルニチルーＬ−アラニル−
β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド０．５３６
ｇを得る。シリカゲルプレートおよび塩化メチレン／メ
タノール／ギ酸（９０：１０：３）溶媒系を用いたＴＬ
Ｃ分析は１つのスポットを示す。 該ｔ 、−ｂｏｃ−ペプチド１００ｑを水浴中で冷却下
アニソール１ｒｎｌおよびトリフルオロ酢酸１ｒｎＩと
合す。前記の操作を用いたＴＬＣは、Ｎ−保護基の段階
的な除去とともに、反応が完結したことを示している。 混合物を攪拌下エーテ）Ｖ４０ｍｌ中に注ぐ。固体を分
離させ、エーテルで洗浄し、乾燥してＬ−オルニチ）ｖ
−Ｌ−アヲニルーβ−Ｌ−アラニル２−ピリジルジス
ルフィド８７〜を得る。 前記と同様に４倍の規模で製造を行なって、粗製のトリ
ペプチドジスルワイド０．３５７ ｙ ヲ得ル。 これを水に溶解し、遊離塩基型の弱塩基性アニオン交換
樹脂（ＩＲ−４５）と共に攪拌する。炉液を１Ｎ水酸化
リチウムでｐＨ８，８に調整し、ついで、凍結乾燥させ
てＬ−オルニチルーＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニ／Ｌ
／２−ピリジルジスルフィド０．４１６ｙを得る。この
物質を逆層中圧液体クロマトグラフィーカラム上で処理
して所望のトリペプチドを得る。 元素分析値 ｃｌ ６Ｈ２５Ｎ５０４ Ｓ ２・３Ｈ２
０として、計算値陣１： Ｃ，４０，９２ｉに６．６５
ｉ Ｎ、１４．９１実験値（ト）： Ｃ，４０，Ｑ
Ｏｉ Ｈ，６，９１ｉ Ｎ、１４．８０前記の反応を用
いて、Ｌ−リジル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニ／Ｌ
／２−ピリジルジスルフィドおよびり、Ｌ−リジル−Ｌ
−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィ
ドを製造する。 Ｌ−オルニチルーＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニ／Ｖ２
−ピリジルジスルフィド２ｇを、ラノリン２３ｆおよび
イソチオン酸ナトリウムおよび油脂酸のエステ）ｖ （
Ｉｇｅｐｏｎ Ａ） ７５ ｆ ト混合Ｌ−ｔ［［用ケ
ーキを製造する。 実施例８ Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−７う＝ル２−ピ
リジルジスルフィド１５．３ミリモ）Ｖ （前記と同様
に製造）および４−（Ｎ−（２−メルカプトエチル）〕
〕アミノピリジンー２，６−ジカルボン酸１５８ミリモ
ルを０．１モルリン酸水素ジカリウム緩衝溶ｇ！ｉ、〜
４−に溶解する。室温で５分間放置ののち、反応混合物
をｐＩ（４の１．０１Ｍ酢酸塩緩衝液平衡させたゲルカ
ラム（セファデックスＧ△ −１３，４１Ｘ１．３ＣＭ）にのせる。生成物を同じ緩
衝液で溶出する。フラクションをニンヒドリン試験を用
いるペーパーストリップクロマトグラフィーによって分
析する。フラクション２７〜４２を合し、減圧下蒸発乾
固させて残渣を得、それを蒸留水０．２ｍ／に溶解する
。酢酸塩をゲ）Ｌ？７Ｂ過によって除去してＬ−アラニ
ル−Ｌアラニル−β−Ｌ−アラニ／ｌ／２−（２，６−
ジカルボキシピリジル−４）アミノエチルジスルフィド
を４る。 この物質５０ ｏＭｌ（１投与単位につき）を生理食塩
水に溶解し、抗微生物性治療を必要とする患者に注入す
る。 実施例９ 前記の方法によって製造した代表的な化合物のＲＥ値を
、溶媒としてブチルアルコール／水／酢酸（４：１：４
上部層）を用いたホヮットマンＮ０゜１濾紙の下降クロ
マトグラフィーでニンヒドリンおよびツアーン試薬によ
る発色により測定し、っぎの結果を得た。 実施例１０ つぎに、本発明の活性成分である、混合オリゴペプチド
弾頭ジス／ｌ／フィトの一般的な製法を説明する。 ジメチルホルムアミド３〇−中のし一アラニルーβ−Ｌ
−アラニ／Ｌ／２−ピリジルジスルフィド（１ミリモル
）の溶液を窒素気流中−１５°Ｃに冷却する。この溶液
に選択したメルカプタン（ＷＳＩ−１゜１ミリモル）、
トリエチルアミン（１ミリモ）Ｖ ）およびジメチルホ
ルムアミド１０ｒｎｌを含む溶液を加える。添加完了の
のち、反応混合物を一１５°Ｃで３０分間、ついで室温
で６０分間攪拌する。反応混合物を濃縮する。残渣を水
に溶解し、ついで溶液を酢酸エチルで抽出する。水層を
濃縮して所望の生成物を得、それをＣ１８変性シリカゲ
ルカラムおよび２０％水性メタノール溶離液を用いる逆
層中圧クロマトグラフィーに付し、または前記のように
してゲルカラム（セファデックスＧ−１０）を降下させ
て精製する。前記の各メルカプタンがこめ方法において
選択されたジスルフィドプロドラッグを製造するために
使用できる。 実施例１１ 前記の抗微生物性組成物に加えて、つぎの方法が用いら
れる。 Ａ、透明溶液 水 ９７．５％
ジスルフィド ２．５％Ｂ、溶液
用粉末 生理食塩水（３重量％）中の選択されたジスルフィド溶
液１００−を凍結乾燥させて固体を得、それを分析し、
復元用複投与用量薬びんに入れる。 Ｃ０粉末 タルク ９９ｇオレイン酸グ
リセリン ３ｇミリスチン酸イソプロピル
７ｇジスルフィド
３ｇ香料 ２ＣＣＤ
、生薬 カカオ脂２ｇをジスルフィド０．０５ｇと混合する。混
合物を溶融し、型の中に注入する。 Ｅ、チンキ剤 ジスルフィド １重量％エタノ−）ｖ
２０重量％プロピレングリコール
１０重量％水 ６９
重量％抗微生物性実験 Ａ、接種寒天平板上の種々の化合物による抑制ディスク
評価分析 培地は、チアミン４μｍ１７ｍ１および必要なアミノ酸
補足物５０μｆ／ｍｌを補足し、固体培地用寒天１゜５
％を加えたデイビスーミンギオリ（Ｄａｖｉｓ−Ｍｉｎ
ｇｉｏｌｉ）培地である。接種寒天平板は、適当な補足
物を含有する溶融した寒天（４９°Ｃに維持）２０ｍ／
につき一夜培養物０．１ｒｎｌを含有する。 試験溶液１〜２０−を直径１／４インチのペーパーディ
スクに加え、ディスクを寒天平板表面上に置き、３７°
Ｃで一夜培養する。 後記するイー・コリ株は、イー・コリジエネテイクスト
ックセンタ−（Ｅ、ｃｏｌ ｉ Ｇｅｎｅｔ ｉｃ ５
ｔｏｃｋＣｅｎｔｅｒ） から入手したものである。 Ｂ、２−メルカプトビリジノン（２−ＭＰ）およびその
残基を弾頭とするペプチドプロドラグによるイー・コリ
ＣＢ ６４ ｒｅｃＡ／Ｆ’ １２３株の増殖抑制 一夜培養後の接種寒天平板上の抑制域。 抑制域の直径 （ｎｍ） 注〕−は非抑制、（）は部分的抑制、ただし、有意の増
殖抑制を示す、ＮＤは測定せず。 Ｃ０Ｃ−末端アラニル単位のβ−炭素を介してジスルフ
ィド溶液しだ４−ＣＮ−Ｃ２−メルカプタンチ）Ｖ）〕
〕アミノピリジンー２，６−ジカルボン酸ＭＥＰＤＡ）
を含有するシステイニルペプチドによるイー・コリＣ
Ｂ ６４ ｒｅｃＡ／Ｆ’ １２３株の増殖抑制 一夜培養後の接種寒天平板上の抑制域。 抑制域の直径（ｎｍ） 注〕−１（）、ＮＤは前記と同じ。 Ｄ、チアリジンおよびジスルフィド結合した４−〔Ｎ−
（２−メルカプトエチル）〕〕アミノピリジンー２，６
−ジカルボン酸ＭＥＰＤＡ）を含むトリペプチド混合物
によるイー・コリＣＢ ５４ ｒｅｃＡ／Ｆ’１２３株
の増植抑制 注〕−１（）は前記と同じ ＊：０．５μ！チアリジンを使用（抑制下濃度）Ｅ、真
菌活性 Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニルー１−オキシー２−ピ
リジルジスルフィドは、一般に、非潜伏形の２−メルカ
プトピリジル−１−オンよりも１ｎｖｉｔｒｏで活性が
少ないが、低刺激性のような有利な特徴を有する。例え
ば、プロドラ゛ッグについてのカンジダアルビカンスβ
３１１に対するディスク活性は、最小抑制濃度０．０４
であるが、弾頭単独では０．０１である。
Ｂ ６４ ｒｅｃＡ７’ Ｆ’ｌ ２３ ）の成長抑制
−夜培養ののちの接種寒天プレート上の抑制域。 表中（以下同じ）−一は非抑制、０は部分域に、意義あ
る成長抑制を示す、ＮＤは測定せず６Ｃ，Ｌ−アラニル
単位の末端炭素のβ−伏素を介して環状ジスルフィドで
ある４−ＣＮ−（２−メルカプトエチル）〕〕アミノー
ピリジンー２，６−ジカルホン酸ＭＥＰＤＡ ）を含有
するシスティンニルペプチドによる大腸菌（ＣＢ ６４
ｒｅｃ Ａ ／ Ｆ＠ｔ、２：３＋１の成長抑制 一夜培養ののちの接種寒天プレート士の抑制域。 抑制域の直径（ｎｍ） Ｄ、チアリジンおよび環状ジスルフィドである４−ＣＮ
−（２−メルカプトエチル）〕〕アミノーピリジンー２
，６−ジカルボン酸ＭＥＰＤ／Ｖ） を含有するトリ
ペプチドの混合物による大腸菌［ＣＢ５４ｒｅｃ Ａ
／Ｆ’ ｌ ２３ ） （７）成長（Ｄ抑制抑制域の直
径（ｎｍｌ ■・・・０．５μｆチアリジンを使用（助抑制濃度）Ｅ
、真菌活性 Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニルー１−オキシー２−ピ
リジルジスルフィドは、一般に、非潜伏形ではあるが刺
激に対するより低い潜伏性のような有用な物理的特徴を
有する２−メルカプトピリジル−Ｊ−オンよりも、ビト
ロ（ｖｉｔｒｏ）中でより少ない活性を有する。例えば
、プロドラッグについてカンジダアルビカンスβ３】】
に対するディスク活性は１弾頭単独の０．０１に対し、
最小抑制濃度０．０４である。 特ｔ１・出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポ
レイション代理 人 弁理士 青 山 葆ほか２名手
続補正書（自発） 昭和５８年■１８日 特許庁長官 殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第 １０２５３３ −Ｆｆ２、発明
の名称 抗微生物性ジスルフィドプロドラッグ ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ５、補正命令の日付 自発 補正明細書 １、発明の名称 抗微生物性ジスルフィドプロドラッグ ２、特許請求の範囲 （１）式： ％式％ 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、す２ルマタハフエニルアラニルおよびＷは抗
微生物性メルカプタンの残基を意味する〕 で示され、運搬９二単位でＬ配置を有する化合物または
その塩。 （２）運搬Ｃ一単位に隣接するペプチド単位がＬ配置を
有する前記第（１）項の化合物。 （３）ＰがＬ−アラニルである前記第（１）項の化合物
。 （４）Ｐ カＬ −７ラニル、ｎが１およびＷがピリジ
ルである前記第（１）項の化合物。 （５）ＰがＬ−アラニル、ｎが１およびＷが２−ピリジ
ルである前記第（１）項の化合物。 （６）ＰがＬ−アラ＝ｌ、ｎが１およびＷが２−ピリジ
ル−Ｎ−オキシドである前記第（１）項の化合物。 （７）ＰがＬ−アラニル、ｎが２およびＷが式：で示さ
れる前記第（１）項の化合物。 （８）ＰがＬ−オルニチルおよびｎが１である前記第（
１）項の化合物。 （９１Ｈ−（Ｐ）ｎ−がＬ−オルニチルーし一アラニル
である前記＠（１）項の化合物。 αω 式： ％式％ 〔式中、ｎはθ〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リジルまたはフェニルアラニル、Ｙはグアニ
ル、後記のＷがピリジル以外の場合はピリジルまだはＷ
がピリジル−Ｎ−オキシド以外の場合はピリジル−Ｎ、
オキシドを意味する〕で示される化合物を式Ｉ（−５−
Ｗ（式中、Ｗは後記と同じ）の化合物と反応させるか、
またはアミる、ただし、ｎがＯ〜４の化合物をアミノ酸
または式： ％式％） 〔式中、ｎは１〜５、Ｐは前記と同じおよびＺは公知の
アミノ保護基を意味する〕 で示されるオリゴペプチドと反応させ、所望により、式
（月の化合物の塩を形成することを特徴とする、式： 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リジルまだはフェニルアラニルおよびＷは抗
微生物性メルカプタンの残基を意味する〕 で示され、運搬Ｃ一単位でＬ配置を有する化合物まだは
その塩の製法。 ３、発明の詳細な説明 本発明は、その構造中に、ジスルフィド結合によってオ
リゴペプチド鎖に結合する公知のメルカプト含有抗微生
物性残基を有するプロドラッグを活性成分として含有す
る抗微生物性組成物に関する。さらに、本発明は、該プ
ロドラッグを、同様に本発明に用いるに有用なおる種の
新規な化合物と共に使用して抗微生物性活性を生じさせ
る方法に関する。 先行文献は、ペプチド輸送パーミアーゼ系が、化学物質
を微生物の細胞膜を通して運ぶ１つの機構であると 認
めている。ジーおよびオリゴペプチド輸送系の両方が、
細胞膜、例えば、エシェリヒア働コリ（Ｅｓｈｅｒｉｃ
ｈｉａ ｃｏｌりの細胞膜に存在する〔Ｂ、ＣｏＡｍｅ
ｓ、Ｐｒｏ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｏ２０７ｇ４
５６（１９７３）およびＣＣ０Ｇ１１ｖａｒ、Ｎａｔｕ
ｒｅ。 ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４１ １６１
（１９７３）〕。 ペプチド輸送系が、原核性および真核性微生物の両方に
広く分布している。パーミアーゼ系を介しそのような生
物の細胞膜を通して、それ自体を輸送し、ついで、細胞
内で薬剤を放出することのできるプロドラッグは向上し
た活性を有する。 これらの輸送系を利用するいくつかの合成誘導体が製造
されている。例えば、エム・エム ポンピポムら（Ｍｌ
Ｍ、 Ｐｏｎｐｉｐｏｍ、ｅ（ａｌ、、ＪｌＭｅｄ。 Ｃｂｅｍ、 ２４ １３８８ （１９８１） ’：］、
ヨーロッパ特許出願第３８５４１号またけシイ、フィリ
ップら（Ｃ０Ｐｈ１ｌｉｐ ｅｔ ａｌ、、ＰＣｒ
出願公開ＷＯ３１１０１１４５号）によって報告されて
いる。これらのタイプの化合物のいくつかは、毒性を制
限するか、またはより特異的な生物学的作用を達成する
ように設計されている。先行技術のほとんどの化合物は
、細胞内ペプチダーゼに対するそれらの抵抗性ゆえに受
容体部位で分解することなく、輸送形態で活性を示す。 ｇいかえれば、それらは、本発明の化合物のような潜在
的形態ではない。例えば、前記のフィリップらは、共有
結合によってポリペプチドに結合した抗腫瘍基を開示し
ている。 いくつかの潜在的に有用な化学療法剤が、先行文献に提
示されているが、それらは、感染生物の細胞膜に不透過
性かまたはほとんど透過しないものである。これらの化
合物の不透過性は、該化合物固有の物理化学的性質によ
るものか、または標的生物の細胞膜のパーミアーゼ系に
おける該薬剤に対する後天的抵抗性によるものである。 いくつかの関連した米国特許には、その構造が、ジスル
フィド結合によってプロリン様環に結合したシステイニ
ル単位を中央に含有するトリペプチドを持つ、アンギオ
テンシン変換酵素抑制作用を有する化合物が記載されて
いる（米国特許第４２８４６２４号、第４３２５９４３
号、第４３２５９４４号および第４３２５９４５号）。 他の一連の米国特許第４２３７２６７号および＠４２５
８１９３号には、ジスルフィド結合を介してオリゴペプ
チドのアラニル単位またはアラニン自体に結合したピリ
ジン−Ｎ−オキシドを有する構造のいくつかの化合物を
含む、交換反応に使用される多数のジスルフィドが開示
されている。 Ｓ−エチルチオ保護基は、他のものと共に、システィン
含有ペプチドを製造する方法に用いられている。Ｓ−エ
チルチオ基は、ジメチルホルムア。 ミド−トリエチルアミンの溶剤系中でエチルメルカプタ
ンによるＳ−グアニルチオ基の置換によってペプチド構
造に挿入される（ ＨｏＫｕｎｚｅｋ ｅｔ ａｌ、。 Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍｉｅ、 ３２２ １８６ （
１９８０） ：）。 ジエイーヴイ・カスチルら（Ｊ、Ｖ、Ｃａ５ｔｅｌｌｅ
ｔ ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、６２ ２５０７（１９７９））
は、２−ピリジンスルフェニルクロリドを用いて保護シ
ステイニル誘導体を形成させる研究中、混合システィン
−ピリジンジスルフィドを、酢酸中で種々のメルカプタ
ンと置換反応させて混合ジスルフィドを形成させたこと
を報告している。 本発明は、活性抗微生物性成分としての、抗菌性まだは
抗真菌性活性が高められまたはその薬剤放出能力が改善
された一連のプロドラッグに関する。その活性弾頭は、
ジスルフィド架橋を介して、特定のジーまだはオリゴペ
プチド鎖に結合している。そのプロドラッグが真菌また
は細菌標的生物と接触すると、オリゴペプチド鎖が感染
生物の細胞膜のペプチド輸送チャンネルを通じてその活
性弾頭もしくは抗微生物性残基の吸収を高める。 ついで、細胞内部で、プロドラッグが細胞内に存在する
ことが知られているグルタチオンのような細胞内スルフ
ヒドリル含有化合物とジスルフィド交換反応し、該活性
弾頭を放出する。 本発明の基本となる活性抗微生物性プロドラッグは、改
良された性質を有するプロドラッグとして作用するのに
必要な多くの特徴を持つ構造を有する。その構造は、通
常、２〜６個のアミノ酸単位のオリゴペプチド骨格を有
し、そのアミノ酸単位の１つはジスルフィド結合を介し
て公知のメルカプタン抗微生物性残基とβ−置換されて
いるし一アラ二〜であることが必要である。このＬ−ア
ラニル単位を、ペプチド骨格の運搬単位と称する。 ペプチド鎖は、Ｎ−まだはアミノ末端に遊離アミノ基を
有する必要があり、また、好ましくは、Ｃ−１だけカル
ボキシ−末端も遊離カルボキシ基ヲ有している。 本発明の活性成分は、例えば、つぎの式：％式％ （） 〔式中、ｎは１〜５の整数１、Ｐは、各々、アラニル、
オルニチル、リジルまたはフェニルアラニル、Ｗはその
構造がメルカプタン基（−Ｓ Ｈ）を含む抗微生物活性
を有する化合物の残基を意味する〕によって示される。 そのＣ一単位アミノ酸■の配置は、Ｌ配置でなければな
らない。隣接したアミノ酸単位の配置も、同様にＬ配置
でなければならない。オリゴペプチド骨格の３〜６位の
より遠い単位は、ＤまだはＬ配置または池の天然アミノ
酸であってもよい。 便宜上、本発明の記載においては、オリゴペプチド鎖の
カルボキシまたはＣ一単位での弾頭（活性部分）運搬ア
ミノ酸単位に■の番号をつけ、アミノまたはＮ−末端の
方向に繰り下る鎖にそって順番に番号を付す。実際上は
、運搬単位はオリゴペプチド骨格の末端位置にある必要
はない。 さらに詳しくは、Ｗはその構造が遊離メルカプト基（−
５Ｈ）を含む抗菌まだは抗真菌剤のいづれかの残基であ
る。この群の化合物は、公知であり、例えば、前記のヨ
ーロッパ特許出願第３８５４１号の２頁５行〜３頁６行
に記載されている。メルカプタン含有治療剤の不透過性
まだはほとんど透過しない性質も該ヨーロッパ特許に記
載されている。 弾頭鋭化合物（Ｉ（ＳＷ）は、２−メルカプトピリジン
類またはアルキルメルカプタン類のような局所剤から公
知の４−〔Ｎ−（２−メルカプタン基）Ｖ〕〕アミノピ
リジン−２，６−ジカルボン酸または他の細胞壁活性抗
菌剤のような全身的薬剤までの範囲にわたる。 ピリジン含有弾頭が好′ましく、例えば、米国特許第２
５４０２１８号、第３５９００３５号、第３７００６７
６号、 、第３７５９９３２号、第
３７７３７７０号、第３９６８１１８号、第３９７２８
８８号およびドイツ特許公開第２１６５７５２号（ＣＡ
（ケミカルアブストラクツ）７７ １２６５５７ｊ）の
ような文献中に開示のものである。 そのような化合物の具体例は、２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド（ピリチオ、ン）、３−メチル−２−ピリ
ジンチオール−Ｎ−オキシド、３−エトキシ−２−ピリ
ジンチオール−Ｎ−オキシド、３．５−ジクロロ−２−
メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−クロロ−２−
メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、５−ブロモ−２−
メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド、３，４，５．６−
テトラクロロ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、
６−メルカブトー２−ピコリン−Ｎ−オキシド、４−メ
トキシ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、５−メ
チル−２−ピリジンチオ−）ｖ −Ｎ−オキシド、４−
ドデシルチオ−２−ピリジンチオール−Ｎ−オキシド、
４−ベンジルスルホニル−２−ピリジンチオール−Ｎ−
オキシド、４−ベンジルチオ−２−ピリジンチオール−
Ｎ−オキシド、４．７−シメチルー２−ピリジンチオー
ル−Ｎ−オキシド、１−ヒドロキシ−２−ピリジンチオ
ンおよびピリジン−２−チオールである。 式ｔＩ）の化合物のピリジル下位群としては、例えば、
ＳＷが、 〔式中、１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素、炭素
ａｌ−１２のアルキル、炭素数１〜１２のアｔｖ コキ
シ、ＰＸＪｋ １〜１２のアルキルチオ、フェノキシ、
フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジルチオシ、
ベンジルチオ、カルボキシまたは塩素または臭素のよう
なハロゲンを意味する〕である式によって示される化合
物またはそのＮ−オキシド誘導体が挙げられる。 該アルキルまたはアルコキシは、好ましくは、炭素数１
〜２である。 ピリジルチオ含有化合物、とくに、該特定のピリジルチ
オまたはピリジルチオ−Ｎ−オキシド基を有する化合物
は、これらの基が後記のジスルフィド交換反応において
優れた除去基となるだめ、中間体としても役に立つこと
に注目すべきである。 式（Ｉｔの池の−ＳＷ基には、 （ａ＋ （Ｒ４は１または２個の置換基、例えば、ニトロ、カル
ボキシ、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の低級アルキ
）ｖまたは炭素数１〜６の低級アルコキシを意味する〕
、 （ｂｌ Ｃａｌｋｔｊ：炭、ｌｔ２〜６のアルキレン、Ｒ５ハカ
ルボキシ、スルホンアミド、スルファミル、カルボメト
キシまだはカルバミルを意味する〕、（米国特許第４１
３４８９３号）、 （ｄｌ −５−Ｃ；Ｈ２Ｃ：Ｈ２０Ｈ（ケミカル・ア
ブストラクツ ９０９８００７ｅ）ＣＲ６およびＲ７は
水素、塩素または臭素を意味する〕（ケミカル・アブス
トラクツ ８６ ８９６７１Ｖ）、 １］） （ ８ ＣＲ８は水素、メチル、エチル、ベンジルを意味する〕
（英国特許第２０２５４１６号）、（ケミカル・アブス
トラクツ ９３ １５０１６３ｇ）、 （ケミカル・アブストラクツ ９４ １８５５０７Ｃ）
、 （ｊ） −３−ａｌｋ （ａｌｋは１〜１２個の炭素数を有するアルキル〕、（
ｋｌ −ＳＣ：Ｈ２Ｃ０２Ｈ （１１０ １ 一８ＣＨ２Ｐ（ＯＨ）２、 （ｍ）０ １（ 、または、 が挙げられる。 式（Ｉｌの活性成分は、つぎの反応式に従って製造され
る。 〔反応式Ａ〕 （３） （Ｉ ）反応式Ａ中、ｎ
、ｐおよびＷは前記の式＋Ｉ）と同じである。Ｙは隣接
したＳと一緒になって、化学的に置換可能または除去し
得る基となる、例えば、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキ
シドおよびグアニルを意味する。 その基本と力る反応は、混合ジスルフィドと弾頭メルカ
プタン（Ｈ８Ｗ）の間でのジスルフィド交換である。混
合ジスルフィドは、β−アラニル単位自体（１）または
該β−アラニル単位含有オリゴペプチド（３）にＳ−結
合された容易に置換可能なチオ含有基（−５−Ｙ）を有
する。 反応は、両性型のアミノ酸またはオリゴペプチド出発物
質で最も都合よく進行する。該反応は、また、オリゴペ
プチド鎖または弾頭にアミノまたはカルボキシ保護基を
有するジスルフィド出発物質にも行なうことができる。 これらは、ついで、硫黄−硫黄交換ののち、除去される
。 該反応は、両方の反応体が実質的に可溶な溶媒、例えば
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは
ジメチルスルホキシト、ジオキサン、エチルエーテルま
たはテトラヒドロフランのようなエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルムまた・は四塩化炭素のようなハロゲン
化溶媒まだは酢酸エチルのようなエステルのごとき有機
溶媒中、混合ジスルフィド〔（１）まだは（３）〕を化
学量論量または、好ましくは過剰の弾頭メルカプタン（
Ｈ５Ｗ）と合することによって行なわれる。 弾頭メルカプタンが水に可溶な場合、水性溶媒を、好ま
しくは、アルカリ性ｐＩ−１で用いることができる。 反応の進行は、後記の実施例に記載の方法を用いる薄層
クロマトグラフィーによって追跡される。 反応が実質的に完了する（３０分から１２時間）まで常
温または室温の反応温度が非常に好ましい。 所望によシ、穏やかな加熱を、遅い交換反応に用いるこ
ともできる。従って、実際には、交換反応は、−１５°
Ｃ〜約１００°Ｃまでから選ばれる温度で行なうことが
できる。反応の所望の生成物は、いづれの保護基をも除
去したのち、標準的な手段によって単離する。エピクロ
ロヒドリン架橋デキストラン〔ファルマシア社、セファ
デックス（’ ５ｅｐｈａｄｅｘ ’、Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ））によって調製したビーズ状ゲル上のゲ）Ｖ沖過
による精製が、都合がよい。 本発明の抗微生物性組成物は、細菌性または真菌性感染
症の治療に使用される２つの下位群の投与単位からなる
。表面の感染症が、式ｆＩ）の活性化合物の１つの具体
的な標的となる。とくに、好ましくは、オリゴペプチド
プロドラッグの弾頭が、抗微生物性特性を有することが
公知であるピリジルチオール、チオフェノールまたはア
ルキルメルカプタンから由来する活性成分である。これ
らのものは、通常、これらはその毒性または物理化学的
性質のため従来全身的には使用されない。 本発明のプロドラッグは、局所用の溶液、エマルジョン
または懸濁液、シャンプー、クリーム、トローチ剤、ガ
ム、飲薬、石ケン、乾式まだは湿式加圧スプレー、包帯
、生薬、粉剤およびマウスウォッシュのような担体を用
いた形態で感染生物と接触させる。これらは、レミント
ンズ・ファーマシウテイカル・サイエンシス（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏ’ ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ、 １３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｎ。 １９６５ Ｍｅｒｋ ）の記載に従って製造される
。 プロドラッグの濃度は、製品の形態および感染部位を考
慮し、弾頭の固有活性並びに向上した細胞膜透過性を有
するプロドラッグ形態固有の活性両方に依存する。一般
に、局所用には、患者に非毒性かつ有効な抗微生物性活
性を示す量は、０．２〜１０重量％、好ましくは、０．
５〜４重量％の範囲から選ばれる。 さらに、全身的な感染に対して効果を有する本発明のプ
ロドラッグは、感染要因に対しては有効であるが患者に
は非毒性である量で、経口および非経口投与単位に配合
される。非経口投与には、静脈内、筋肉内、注入投与が
包含される。 本発明のプロドラッグ活性成分の標的である感染性微生
物は、ｉｎ ｖｉｖｏで弾頭に感受性を有すると知ら
れているいづれもの微生物であシ、まだ、事実上、本明
細書に開示した新規な増大した細胞膜透過性によって弾
頭が活性を示すような微生物である。かかる微生物の例
としては、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ） 、アスペルギリスー＝ガー（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、ケトニウム−グロボ゛
ンサム（Ｃｈｅｔｏｎｉｕｍ ｇｌｏｂｏｓｓｕｍ ）
、スタフィロコッカス・アウレウス（ＳＬａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ） 、カンジダ−７）ｖビカ
：ｙス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ） 、ミクロ
スポラム響カニス（Ｍｉ ｃ ｒｏ−ｓｐｏｒｕｍ ｃ
ａｎｉｓ ）、ヘプトコツカス・アクネス（ＰｅｐＬｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｃｎｅｓ） 、ヘプトコツカス・グラ
ヌロサム（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓ
ｕｍ ）、ヘプトコツカス・サラカロリチフス（Ｐｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）
、種々のヘルミントスポラム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐ
ｏｒｕｍ）、トリコフィトン・ルブラム（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ） 、カンジダＱトロピカ
リス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）まだは
クリプトコツカスｉネオホ７Ｌ／７１／ ス（Ｃｒｙｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）が挙げられる
。 本発明の方法は、患者に非毒性であるが、感染細菌また
は真菌に列して有効な量で、局所的、経口的まだは非経
口的に、細菌または真菌に感染したヒトまたは動物の患
者に前記の抗微生物性組成物を投与することからなる。 また、本発明には、化学的中間体および局所抗微生物剤
として用いる式： 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｗｌは前記の式（ｎ）（Ｗ
）と同じ、オリゴペプチド鎖の各アミノ酸単位は、Ｌ配
置を有する〕 で示される新規化合物が含まれる。 この下位群の好ましい化合物は、ｎが１〜３である式（
ＩＩＩ）の化合物である。かかる群の他のもの−は、Ｗ
ｌが２−ピリジル、２−ピリジル−１−オン、メチル−
２−ピリジルまだはメチル−２−ピリジル−１−オンで
ある構造を有する。 本発明の都合のよい化合物は、式Ｃｍ）の化合物であシ
、より好ましい群のものは、ｎが１である。 本発明の新規な化合物の第２群は、式：％式％ （） 〔式中、ｎおよびＰは、前記式（月と同じ、Ｗ２は２．
６−ジカルボキシピリジ）ｖ−４−アミノエチル、オリ
ゴペプチド鎖の各アミノ酸単位は、Ｌ配置を意味する〕 で示される化合物である。 前記の反応は、液相で行なうように記載しているが、大
部分のペプチド反応と同様に、公知の固相または酵素法
をそれらのあるものに用いることもできる。例えば、ア
ール・ビイ・メリフィールド（ＲｌＢｏＭｅｒｒｉ［１
ｅｌｄ、Ｂｉｏｌｏｇｙ ３ １３８５（１９６４）
またはＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ８５ ２１４
９（１９６３）］参照。 また、反応式Ａまたはそれ以前の反応条件下化学的に反
応性であるペプチド鎖または弾頭Ｗに存在するいづれの
基も、公知のように（例えば、米国特許第３８０３１２
号、ヨーロッパ特許出願第３８５４１号または米国特許
第３９５７８０３号）保護すべきである。 本発明のプロドラッグは、全ての動物において細菌１だ
は真菌微生物の局所的またはさらには全身的な治療に最
も有用であるが、同様なプロドラッグの概念は、他の目
的にも使用することができる。弾頭Ｗが、他の薬理的性
質を有する公知の化合物である場合、オリゴペプチドプ
ロドラッグは細胞膜透過性を増大するかまたは薬剤の分
布または吸収を改善するのに用いることができる。他の
例においては、オリゴペプチドプロドラッグは、新規な
製剤形態の製造、例えば、低溶解性のような物理化学的
性質のだめに・注−ような用途に容易に使用できない化
合物の注射剤を製造するのに用いることができる。これ
らの有用性は、他のメルカプタン含有薬剤、例えば、ペ
ニシラミン、チオベンタル、プロピルチオウレア、６−
メルカプトプリンリボサイド、６−チオグアニン、６−
メルカプトプリン、Ｎ−アセチルシスティンまたはＮ−
（２−メチル−３−チオプロピオニル）フロリンに適用
することができる。 式（Ｉｌのプロドラッグは、本明細書においては両性ポ
リペプチド形として示しである。明らかなごとく、該プ
ロドラッグの塩の形態、例えば、塩基性中心がポリペプ
チド鎖または担持されている弾頭に存在する場合、医薬
上許容される酸付加塩も同様に有用である。また、通常
の塩基から生ずる医薬上許容される塩基性塩、例えば、
アルカリ金属または非毒性有機アミンカチオンを有する
塩は、酸性中心が存在する場合に、製造することができ
る。両タイプの塩は、公知の方法、通常、適当な溶媒中
でプロドラッグを過剰な酸まだは塩基と接触させること
により製造される。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 式（Ｉｌの構造の池の変形例は、該実施例により当業者
に明らかであり、例えば実施例におけルシステイン単位
の代りにＬ−ホモシスティン運搬単位が使用できる。こ
れらの変形例は、本明細書に記載されている発明と同様
の利点を示す。実施例中、ＴＬＣは薄層クロマトグラフ
ィー、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＭＰＬＣは中圧
液体クロマトグラフィーを示す。 実施例Ｉ Ｓ−エチルチオシスティン４９７９（２，７５ミリモル
、融点１８０°ｃ、 ｉｉｔ、＋ ９９〜２０ ｏ′
ｃ）を水１０ｍ７に溶解し、ついで、炭酸水素ナトリウ
ム２７０ｑ（２，５ミリモル）を溶解する。混合物をＯ
′Ｃに冷却し、その温度で、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
２．５ ｍ／を加え、それと共に、アセトニトリル６−
およびアセトニトリル２ｒｎｌ中のアラニンＮ−カルボ
キシ無水物（Ｌｅｕｃｈ’ｓ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ。 ｒｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、 Ｅ、Ｇｒｏｓｓａｎｄ
ａｎｄ ＪｏＭｅｉｅｎｈｏ［ｅｒ。 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 ８５頁）３８０１Ｒ
ｇ（３，３ミリモ）ｖ ）の溶液を加える。室温で３時
間放置後、ｐＨを３Ｎ塩酸で５．５に調整する。混合物
を蒸発させて粗製の固体を得、それを水で処理して水可
溶性物質を分離させ、それをシリカゲル上の中圧逆層ク
ロマトグラフィーによシ、最初に水、ついで５％メタノ
ール、１０％メタノールおよび２５％メタノールで溶出
して精製する。４つのフラクションは薄層クロマトグラ
フィーによって同質であった。それらを合し、凍結乾燥
してＬ−アラニル−５−エチルチオシスティン０．３５
Ｆ（５０％）ヲ得る。ＮＭＲスペクト）ｖ（Ｄ２０＋１
滴ＤＣ７１，ｐｐｎ ）３．２（ｔ）、２．８（ｇ）、
１．６（ｄ）、１．３（ｔ）。 元素分析値 ＣＢＩ（１６０３Ｎ２０３ Ｓ ２・１／
２Ｉ１２０として、計算値％ｌ： Ｃ，３６，７７ｉ
１１．６．５６ ； Ｎ、１０．７２実験値ｉ＠： ｃ
、３７．１４ ； ＩＩ、６．５６ ｉ Ｎ、１０．７
２実施例２ Ｌ−システィンおよび氷酢酸７５−の混合物を、２．２
′−ジピリジルジスルフィド１１．Ｏｆおよび氷酢酸７
５ｍ／の混合物に、ゆっくり加える。沈殿固体を除去す
る。ｐ液をエチルエーテル６００ｍ／で希釈して、β−
Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド３．７ｇを分離
させる。 ホスゲンを、攪拌下還流しながら、Ｌ−アラニン０．５
ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１の混合物に通
す。２時間後、透、明な溶液を冷却し、濃縮する。残渣
であるアラニルＮ−カルボキシ無水物をトルエンから再
結晶させる。 前記ジスルフィド０．６８ＩＣ２，９７ミリモ）ｖ ）
、炭酸ナトリウム０．３０ｇ、ＩＮ−水酸化ナトリウム
溶液３．０−１水１２ｒｎｌおよびアセトニトリル１２
ｙｄの混合物を一１０°Ｃに冷却する。アセトニトリル
７ｒｎｌに溶解した過剰のアラニ）ｖＮ力ルポキシ無水
物を加える。混合物をＯ′Ｃで３時間攪拌する。液層を
分離させる。水層を数滴の硫酸でｐｌＩ７にする。エタ
ノールを加える。硫酸ナトリウムを濾過によって除去す
る。ｐ液を蒸発させる。エタノールヲ加え、固体のＬ−
アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド
０．１９４Ｆを得、これを前記と同様に逆層カラム上で
２回、最初に、水、１０％メタノールおよび５０％メタ
ノール、ついで、第２回目は、５０％メタノールで溶出
して精製し、生成物２３ツを得る。これは薄層クロマト
グラフィーによると純粋である。 元素分析値 Ｃ１１Ｈｌ ４Ｎ３０３ Ｓ ２− Ｎａ
−３／４Ｈ２０として、 計算値％ｌ： Ｃ，３９，２２ｉ Ｈ，４，６４ｉ Ｎ
、１２．４７実験値％）： Ｃ，３９，０３； Ｈ，４
，９８ｉ Ｎ、１２．２７実施例３ メルカプト出発物質としてピリチオンを用いて実施例２
の方法に従って製造された、Ｌ−アラニルＮ−オキシ−
２−ピリジルジスルフィド０．４７ｇ（１，９１ミリモ
／Ｌ／）、炭酸ナトリウム０．１９１ｆ１１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液１．９１ｍ／、水８ ｍｌおよびアセトニ
トリル８−の混合物を、０°Ｃで３時間、アセトニトリ
ル中に溶解しだＬ−アラニル−Ｎ−カルボキシ無水物０
．２６ｇ（２，３ミリモル）と反応させる。反応の進行
を、展開溶媒としてメタノール−食塩水、発色剤として
ニンヒドリンまたは紫外線を用いるセルロース・プレー
ト薄層クロマトグラフィーで追跡しながら、混合物を前
記実施例２と同様に処理する。ゲル濾過（セファデック
スＧ−１０）、ついで、逆層中圧セルロースカラムによ
って精製して、所望のＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニル
Ｎ−オキシ２−ピリジルスルフィド３７■を得る。 元素分析値 Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３０４Ｓ２・２Ｈ２０とし
て、計算値（財）： Ｃ，３７，３８ｉ Ｈ，５，４２
ｉ Ｎ、１１．８９実験値％ｌ： Ｃ，３７，０６ｉ
Ｈ，４，９９ｉ Ｎ、１１．５０この物質２ｇを、酸化
チタン１０ｇ、酸化物着色剤１ｇ、オキシエチレン化ス
テアリルアルコ−）ｖ７ｇおよびステアリン酸ポリグリ
コール６ｇと混合し、水を加えて２％クリーム＝１００
ｇを得、これを感染した身体表面に適用する。 実施例４ アセトニトリル１〇−中のＬ−アラニＩｖ −Ｎ −カ
ルボキシ無水物０．７７９を、−１０°Ｃで攪拌下に、
実施例２と同様にして製造されたβ−Ｌ−アラニル２−
ピリジルジスルフィド２．０ｇ（６，１ミリモル）、炭
酸ナトリウム０．６１Ｆ、ＩＮ水酸化ナトリウム６．１
ｍ／１水２５ｍ７およびアセトニトリ／１／３１ｍＪの
混合物に加える。反応を冷時２時間続ける。層を分離さ
せる。水層を冷アセトニトリル２０ｒｎｌで１回洗浄し
、ついで、５分間４０°Ｃに加熱する。 得られた溶液を、水１２ｍ７．アセトニトリル３１ｒｎ
ｌおよびＩＮ水酸化ナトリウム２．４５ｍ／と混合する
（ｐＨ〜９）。−１０°Ｃに冷却ののち、アセトニトリ
ルｌ０ｎＪ中のＬ−アラニル−Ｎ−カルボキシ無水物０
．７７ｇ（６，７ミ！Ｊモル）の溶液を加える。得られ
た混合物を冷時２時間反応させる。水層を冷アセトニト
リルで洗浄し、ついで、硫酸でｐＨ５，８５に調整する
。エタノールを加えて無機塩を分離させる。炉液を蒸発
させて残渣を得、それを水１〇−中に溶解し、その溶液
を再びエタノールで希釈する。炉液を濃縮する。残渣を
水中にとシ、凍結乾燥して生成物１．０５ｇを得る。 この物質２００ｍｇを、セルロースカラム上で逆層中圧
液体クロマトグラフィーに付し、５％食塩溶液／メタノ
ール（１：１）で溶出して３つの生成物に分離させる。 溶出の順に、ジペプチド４３ツ、トリペプチド１９１１
ｇおよびテトラペプチド１１■を得る。この分離操作を
混合物０．８２■を用いて繰り返し、つぎの分析用サン
プルを得る。 （ａ）前記のものと同一のし一アラニルーβ−Ｌ−アラ
ニ／Ｖ２−ピリジルジスルフィド （ｂｌＬ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル
２−ピリジルジスルフィド 元素分析値 Ｃ１４Ｈ２ＯＮ４０４Ｓ２ ・Ｈ２Ｏとし
て、計算値％ｌ： Ｃ：、４３．０６ ； Ｈ，５，６
８ｉ Ｎ、１４．３４実験値（ト）： Ｃ，４２，８８
ｉ Ｈ，５，６０ｉ Ｎ、１４．５１（ｃ）Ｌ−Ｊラニ
ルーＬ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニル２
−ピリジルジスルフイド元素分析値 Ｃ１７１”１２５
Ｎ５０５Ｓ２・１／２Ｈ２０として、計算値ｅＮ： Ｃ
，４５，１２； Ｈ，５，７９ｉ Ｎ、１５．４７実験
値（ト）： Ｃ，４５，４３ｉ Ｈ，５，７８ｉ Ｎ、
１４．８４実施例５ ５−チオグアニルシスティン３．Ｏｆ （１１，２ミリ
モ／Ｌ／）および乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ／の
混合物を一１５°Ｃに冷却し、ついで、２−メルカプト
ピリジン１．１１１９’（１０ミリモル）およびジメチ
ルホルムアミド１５−並びにジメチルホルムアミド１５
−中のトリエチルアミン３．０．Ｍ（３０ミリモ／Ｌ／
）の混合物を少しづつ攪拌下に添加する。混合物を室温
に暖め１時間攪拌する。混合物を濾過する。固体残渣を
塩化メチレン、メタノールおよびエーテルで洗浄してβ
−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド１．１２ｇ（
４３％）を得る。この物質５００ダを、前記と同様に、
Ｄ、Ｌ−フェニルグリシル−Ｎ−力ル′ボキシ無水物と
反応サセてり、Ｌ−フェニルグリシル−β−Ｌ−アラニ
ル２−ピリジルジスルフィドを得る。 実施例６ ジーｔ −ｂｏｃ−オルニチン０．８３ｇ（２，５ミリ
モ／ｌ／）、Ｎ、Ｎｌ−ジサクシンアミジ／Ｌ／Ｆ酸塩
（Ｈ３Ｏｇｕｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ ４９ ４７４５（１９６９））０．５４Ｆ（２
，５ミリモ／Ｌ／）、ピリジン０．２０ ｆｌ （２，
５ミリモ／Ｌ／）およびアセトニトリル１５ｍ１の混合
物を室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を酢
酸エチルに溶解し、得られた抽出液を水および食塩水で
洗浄し、ついで濃縮し、乾燥してジー１−ｂｏｃ−Ｌ−
オルニチン。 Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル０．９８ｇ（９
１％）を得る。 ジオキサン２６−中、該活性エステル１．８７１１（４
，３５ミリモル）を、β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジ
スルフィド塩酸塩２．０６ｇ（４，７９ミリモル）、炭
酸ナトリウム１．ｔｏｇ（１３，０５ミリモ／Ｉ／）お
よび水２２−の混合物に加える。得られた混合物を室温
で５時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解
しくｐＨ〜８．３）、抽出液を酢酸エチルで洗浄する。 水層を１０％クエン酸でｐＨ３，５にし、ついで、酢酸
エチルで抽出する。 酸性層をクエン酸溶液および食塩水で洗浄し、ついで、
乾燥し、真空下で濃縮して残渣１．８１ｇを得る。これ
は前記と同様に行なったＴＬＣ分析により、所望の生成
物と不純物でおることを示す。 この残渣を塩化メチレン、クロロホルム中２％メタノー
ルおよび塩化メチレン中５％メタノールを用いるシリカ
ゲルカラム上における中圧液体クロマトグラフィーで精
製する。所望の生成物が最後の溶媒系によって溶出する
（０．７４２ｇ）。さらに、逆層カラム上で精製し、ジ
ー【−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチルーβ−Ｌ−
アラニル２−ピリジルジスルフィド０．６１１Ｆを得る
。これはＴＬＣによると純粋である。 氷酢酸１０ｍ１を冷却下臭化水素で飽和させる。 ｔ −ｂｏｃ−ジペプチドスルフィド１００ダを加える
。２時間攪拌後、溶媒を蒸発させる。残渣をエーテルで
数回トリチュレートし、濾過し、乾燥してＬ−オルニチ
ルーβ−Ｌ−アラニル２−ピリジルスルフィド０．０９
８ｇを得る。これは、ブチルアルコール、酢酸および水
を用いるセルロースＴＬＣ分析によシ純粋である。 実施例７ 実施例４と同様にして製造したＩ・−アラニル−β−Ｌ
−アラニル・２−ピリジルジスルフィド０．３０１ｇ（
１，０ミリモル）、水５ｒｎＩおよび炭酸水素ナトリウ
ム０．１６８ｇ（２，０ミリモｗ ）の混合物を、ジオ
キサン６ｍＪ中のジーｔ、−ｂｏｃ−Ｌ−オルニチン０
．４３ ｆ （１，０ミリモ）ｖ ）、実施例６と同様
にして製造されだＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステ
ルの溶液と合する。反応混合物を室温で３時間攪拌する
と、ＴＬＣ分析（５％食塩水／メタノ−／Ｌ／１：１）
によって示されるように、反応が完了する。溶媒を蒸発
させる。残渣を水１３−で希釈する。混合物を水浴中で
冷却し、１０％クエン酸溶液でｐＨ４に調整し、酢酸エ
チルで層を形成させる。有機層を分離し、さらに２回酢
酸エチル洗浄層と合す。乾燥した有機抽出物を濃縮して
ジーｔ、−ｂｏｃ −Ｌ−オルニチルーＬ−アラニル−
β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィド０．５３６
ｇを得る。シリカゲルプレートおよび塩化メチレン／メ
タノール／ギ酸（９０：１０：３）溶媒系を用いたＴＬ
Ｃ分析は１つのスポットを示す。 該ｔ 、−ｂｏｃ−ペプチド１００ｑを水浴中で冷却下
アニソール１ｒｎｌおよびトリフルオロ酢酸１ｒｎＩと
合す。前記の操作を用いたＴＬＣは、Ｎ−保護基の段階
的な除去とともに、反応が完結したことを示している。 混合物を攪拌下エーテ）Ｖ４０ｍｌ中に注ぐ。固体を分
離させ、エーテルで洗浄し、乾燥してＬ−オルニチ）ｖ
−Ｌ−アヲニルーβ−Ｌ−アラニル２−ピリジルジス
ルフィド８７〜を得る。 前記と同様に４倍の規模で製造を行なって、粗製のトリ
ペプチドジスルワイド０．３５７ ｙ ヲ得ル。 これを水に溶解し、遊離塩基型の弱塩基性アニオン交換
樹脂（ＩＲ−４５）と共に攪拌する。炉液を１Ｎ水酸化
リチウムでｐＨ８，８に調整し、ついで、凍結乾燥させ
てＬ−オルニチルーＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニ／Ｌ
／２−ピリジルジスルフィド０．４１６ｙを得る。この
物質を逆層中圧液体クロマトグラフィーカラム上で処理
して所望のトリペプチドを得る。 元素分析値 ｃｌ ６Ｈ２５Ｎ５０４ Ｓ ２・３Ｈ２
０として、計算値陣１： Ｃ，４０，９２ｉに６．６５
ｉ Ｎ、１４．９１実験値（ト）： Ｃ，４０，Ｑ
Ｏｉ Ｈ，６，９１ｉ Ｎ、１４．８０前記の反応を用
いて、Ｌ−リジル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニ／Ｌ
／２−ピリジルジスルフィドおよびり、Ｌ−リジル−Ｌ
−アラニル−β−Ｌ−アラニル２−ピリジルジスルフィ
ドを製造する。 Ｌ−オルニチルーＬ−アラニル−β−Ｌ−アラニ／Ｖ２
−ピリジルジスルフィド２ｇを、ラノリン２３ｆおよび
イソチオン酸ナトリウムおよび油脂酸のエステ）ｖ （
Ｉｇｅｐｏｎ Ａ） ７５ ｆ ト混合Ｌ−ｔ［［用ケ
ーキを製造する。 実施例８ Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−β−Ｌ−７う＝ル２−ピ
リジルジスルフィド１５．３ミリモ）Ｖ （前記と同様
に製造）および４−（Ｎ−（２−メルカプトエチル）〕
〕アミノピリジンー２，６−ジカルボン酸１５８ミリモ
ルを０．１モルリン酸水素ジカリウム緩衝溶ｇ！ｉ、〜
４−に溶解する。室温で５分間放置ののち、反応混合物
をｐＩ（４の１．０１Ｍ酢酸塩緩衝液平衡させたゲルカ
ラム（セファデックスＧ△ −１３，４１Ｘ１．３ＣＭ）にのせる。生成物を同じ緩
衝液で溶出する。フラクションをニンヒドリン試験を用
いるペーパーストリップクロマトグラフィーによって分
析する。フラクション２７〜４２を合し、減圧下蒸発乾
固させて残渣を得、それを蒸留水０．２ｍ／に溶解する
。酢酸塩をゲ）Ｌ？７Ｂ過によって除去してＬ−アラニ
ル−Ｌアラニル−β−Ｌ−アラニ／ｌ／２−（２，６−
ジカルボキシピリジル−４）アミノエチルジスルフィド
を４る。 この物質５０ ｏＭｌ（１投与単位につき）を生理食塩
水に溶解し、抗微生物性治療を必要とする患者に注入す
る。 実施例９ 前記の方法によって製造した代表的な化合物のＲＥ値を
、溶媒としてブチルアルコール／水／酢酸（４：１：４
上部層）を用いたホヮットマンＮ０゜１濾紙の下降クロ
マトグラフィーでニンヒドリンおよびツアーン試薬によ
る発色により測定し、っぎの結果を得た。 実施例１０ つぎに、本発明の活性成分である、混合オリゴペプチド
弾頭ジス／ｌ／フィトの一般的な製法を説明する。 ジメチルホルムアミド３〇−中のし一アラニルーβ−Ｌ
−アラニ／Ｌ／２−ピリジルジスルフィド（１ミリモル
）の溶液を窒素気流中−１５°Ｃに冷却する。この溶液
に選択したメルカプタン（ＷＳＩ−１゜１ミリモル）、
トリエチルアミン（１ミリモ）Ｖ ）およびジメチルホ
ルムアミド１０ｒｎｌを含む溶液を加える。添加完了の
のち、反応混合物を一１５°Ｃで３０分間、ついで室温
で６０分間攪拌する。反応混合物を濃縮する。残渣を水
に溶解し、ついで溶液を酢酸エチルで抽出する。水層を
濃縮して所望の生成物を得、それをＣ１８変性シリカゲ
ルカラムおよび２０％水性メタノール溶離液を用いる逆
層中圧クロマトグラフィーに付し、または前記のように
してゲルカラム（セファデックスＧ−１０）を降下させ
て精製する。前記の各メルカプタンがこめ方法において
選択されたジスルフィドプロドラッグを製造するために
使用できる。 実施例１１ 前記の抗微生物性組成物に加えて、つぎの方法が用いら
れる。 Ａ、透明溶液 水 ９７．５％
ジスルフィド ２．５％Ｂ、溶液
用粉末 生理食塩水（３重量％）中の選択されたジスルフィド溶
液１００−を凍結乾燥させて固体を得、それを分析し、
復元用複投与用量薬びんに入れる。 Ｃ０粉末 タルク ９９ｇオレイン酸グ
リセリン ３ｇミリスチン酸イソプロピル
７ｇジスルフィド
３ｇ香料 ２ＣＣＤ
、生薬 カカオ脂２ｇをジスルフィド０．０５ｇと混合する。混
合物を溶融し、型の中に注入する。 Ｅ、チンキ剤 ジスルフィド １重量％エタノ−）ｖ
２０重量％プロピレングリコール
１０重量％水 ６９
重量％抗微生物性実験 Ａ、接種寒天平板上の種々の化合物による抑制ディスク
評価分析 培地は、チアミン４μｍ１７ｍ１および必要なアミノ酸
補足物５０μｆ／ｍｌを補足し、固体培地用寒天１゜５
％を加えたデイビスーミンギオリ（Ｄａｖｉｓ−Ｍｉｎ
ｇｉｏｌｉ）培地である。接種寒天平板は、適当な補足
物を含有する溶融した寒天（４９°Ｃに維持）２０ｍ／
につき一夜培養物０．１ｒｎｌを含有する。 試験溶液１〜２０−を直径１／４インチのペーパーディ
スクに加え、ディスクを寒天平板表面上に置き、３７°
Ｃで一夜培養する。 後記するイー・コリ株は、イー・コリジエネテイクスト
ックセンタ−（Ｅ、ｃｏｌ ｉ Ｇｅｎｅｔ ｉｃ ５
ｔｏｃｋＣｅｎｔｅｒ） から入手したものである。 Ｂ、２−メルカプトビリジノン（２−ＭＰ）およびその
残基を弾頭とするペプチドプロドラグによるイー・コリ
ＣＢ ６４ ｒｅｃＡ／Ｆ’ １２３株の増殖抑制 一夜培養後の接種寒天平板上の抑制域。 抑制域の直径 （ｎｍ） 注〕−は非抑制、（）は部分的抑制、ただし、有意の増
殖抑制を示す、ＮＤは測定せず。 Ｃ０Ｃ−末端アラニル単位のβ−炭素を介してジスルフ
ィド溶液しだ４−ＣＮ−Ｃ２−メルカプタンチ）Ｖ）〕
〕アミノピリジンー２，６−ジカルボン酸ＭＥＰＤＡ）
を含有するシステイニルペプチドによるイー・コリＣ
Ｂ ６４ ｒｅｃＡ／Ｆ’ １２３株の増殖抑制 一夜培養後の接種寒天平板上の抑制域。 抑制域の直径（ｎｍ） 注〕−１（）、ＮＤは前記と同じ。 Ｄ、チアリジンおよびジスルフィド結合した４−〔Ｎ−
（２−メルカプトエチル）〕〕アミノピリジンー２，６
−ジカルボン酸ＭＥＰＤＡ）を含むトリペプチド混合物
によるイー・コリＣＢ ５４ ｒｅｃＡ／Ｆ’１２３株
の増植抑制 注〕−１（）は前記と同じ ＊：０．５μ！チアリジンを使用（抑制下濃度）Ｅ、真
菌活性 Ｌ−アラニル−β−Ｌ−アラニルー１−オキシー２−ピ
リジルジスルフィドは、一般に、非潜伏形の２−メルカ
プトピリジル−１−オンよりも１ｎｖｉｔｒｏで活性が
少ないが、低刺激性のような有利な特徴を有する。例え
ば、プロドラ゛ッグについてのカンジダアルビカンスβ
３１１に対するディスク活性は、最小抑制濃度０．０４
であるが、弾頭単独では０．０１である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式： ％式％ 〔式中、ｎは１〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リシルまたはフェニルアラニルおよびＷは抗
微生物性メルカプタンの残基な意味する〕 で示され、運搬炭素単位でＬ配置を有する化合物または
その塩。 （２）運搬炭素単位に隣接するペプチド単位がＬ配置を
有する前記第（１）項の化合物。 （３）ＰがＬ−アラニルである前記第（月頃の化合物。 （４）ＰがＬ−アラニル、ｎが１およびＷがピリジルで
ある前記第（１）項の化合物。 （５）ＰがＬ−７うニー）Ｌｒ−ｎが】およびＷが２−
ピリジルである前記第（１）項の化合物。 （６）ＰがＬ−アラニル、ｎが１およびＷが２−ピリジ
ル−Ｎ−オキシドである前記第（１）項の化合物（７）
ＰがＬ−アラニル、ｎが２およびＷが式：で示されるも
のである前記第（１）項の化合物。 （８）ＰがＬ−オルニチルおよびｎが１である前記第（
］）項の化合物。 （９１Ｈ−（Ｐ）ｎ−がＬ−オルニチルーし一アラニル
である前記第（１）項の化合物。 Ｃｌ０）アミドカップリング試薬の存在下、式：％式％ 〔式中、ｎは０〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リシルマタはフェニルアラニル、■はグアニ
ル、下記のＷがピリジル以外の場合はピリジルまたはＷ
がピリジル−Ｎ−オキシド以外の場合はピリジル−Ｎ−
オキシドを意味する〕で示される化合物を式Ｈ−８−Ｗ
（式中、Ｗは下記と同じ）の化合物と反応させるか、ま
たは下記の式（Ｉ）の化合物（ｎが０〜４）をアミノ酸
または式： ％式％） 〔式中、ｎは１〜５、Ｐは上記と同じおよびＺは公知の
アミノ保護基を意味する〕 で示されるオリゴペプチドと反応させ、所望により、式
（Ｉ）の化合物の塩を形成することを特徴とする１式： ％式％ （］ 〔式中、ｎは０〜５の整数、Ｐは、各々、アラニル、オ
ルニチル、リシルまたはフェニルアラニルおよびＷは抗
微生物性メルカプタンの残基を意味する〕 で示され、運搬炭素単位でＬ配置を有する化合物または
その塩の製法。
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|---|---|---|---|
| US06/386,365 US4427582A (en) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | Antimicrobial disulfide prodrugs |
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