CN101443352A - 从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的新型类似物 - Google Patents
从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的新型类似物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及使用从韩国蛙(粗皮蛙)中分离的Gaegurin 5的抗菌和抗癌多肽工程，该多肽与之前已知的Gaegurin多肽相比结构较小并且显示出有效的抗菌和抗癌活性。尤其是，本发明的从长度最短的Gaegurin 5合成的抗菌和抗癌多肽表现出抗革兰氏阳性和阴性菌株的有效的抗菌活性，而且由于其溶血活性非常低而具有的良好的安全性以及由于其有利的结构特性而具有的如在药物吸收和药物转运方面的良好的优势，因此可用作有效的抗菌和抗癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及由Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的类似物。
背景技术
目前在世界上绝大多数物种中均已发现作用于细胞膜的抗菌多肽。最近，研究者致力于使抗菌多肽克服常规抗菌素的问题，即使抗菌素抵抗细菌增加。特别是1969年从杂色铃蟾身上第一次发现铃蟾抗菌多肽之后，已证明无尾动物(青蛙和蟾蜍)的皮肤含有丰富的具有广谱抗菌活性的抗菌多肽。1987年在非洲趾蛙身上发现抗菌多肽马加宁(magainins)之后，蛙皮肤来源的抗菌多肽已经越来越成为潜在治疗药物的研究焦点。
由于抗菌多肽通过作用于细菌的细胞膜并选择性地破坏细胞膜从而杀死细菌，抗菌多肽的作用机制与现有抗菌素的作用机制有很大不同，抗菌多肽作为替代性的药物以克服抗菌素抵抗问题是有价值的。而且，由于抗菌多肽对于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、病毒和肿瘤细胞有着广谱的抗菌活性，因此从天然资源分离的天然物质有望成为良好的无副作用的抗菌素。此外，由于抗菌多肽呈两亲特性，即既可溶于水也可溶于脂质，因而有望在药物吸收、药物转运等方面具有很大优势。然而，尽管抗菌多肽具有良好的优势，但在将抗菌多肽开发成药物的过程中仍存在多种问题，如结构稳定性、分子量过大等，抗菌性的抗菌素的大问题是稳定性和分子量方面的问题，如下所述：第一，稳定性方面，由于不能抵抗体内存在的许多蛋白质分解酶类，抗菌多肽可被轻易地分解。这些问题可通过引入非天然来源氨基酸如右型氨基酸、β氨基酸和修饰其化学结构等方法而解决。然而，另一问题，即抗菌多肽超过3000的过大的分子量仍是药物吸收和药物转运等方面要解决的问题。
可将抗癌药物分成三类，即生物工程药物如使用基因、酶和疫苗等的抗癌药物，合成药物和源自天然产物的药物。然而，仍有以下多种问题，例如，尚未将绝大多数生物工程药物开发成为临床使用的抗癌药物；并且许多化学治疗药物针对不同类型的癌症而具有不同的药理学机制(Gillman et al.，The pharmacological Basis of therapeutics，Maxwell Macmillan.，18，pl202，1986)和毒副作用(Chung et al.，J.Wonkwang Medical ScL，3，pp13-34，1987)。尤其是，抗癌药物不仅对癌细胞有毒性作用，对正常细胞也有毒性作用，并且也可出现由多种因素即癌细胞在生长、增埴和转移过程中的突变造成的癌细胞对抗癌药物的抵抗现象。由于绝大多数抗癌药物的分子量都小于1000道尔顿，施用的抗癌药物被癌细胞和正常组织吸收导致正常细胞特别是细胞分裂活跃的正常细胞的多种损害，例如骨髓功能不全、胃肠道功能障碍和脱发等。由于抗癌药物分子量小，所以易于通过尿液排泄，因而要获得所需药效需要大量药物。
因此，本发明的发明人已尽力克服之前报道的的抗菌多肽和抗癌药物的问题，并已研究发现了迄今为止更有效的新型多肽。最后，他们发现了新型的基于Gaegurin 5的合成类似物，Gaegurin 5是从韩国蛙中分离的以前命名为Gaegurin的六种抗菌多肽(Gaegurins1至6)中长度最短的一种，Gaegurin 5表现出有效的抗菌、抗癌和非溶血活性。
发明内容
技术问题
本发明提供了从Gaegurin 5合成和制备的表现出有效的广谱抗菌和抗癌活性而同时几乎无溶血副作用的抗菌和抗癌多肽的新型类似物，和用于治疗和预防微生物造成的感染性疾病和癌症的包括所述类似物的药学组合物。
技术方案
相应地，本发明的目标是提供从Gaegurin 5合成和制备的以序列1(F-L-G-W-L-F-K-W-A-K-K，下文以“模型25”指代)、序列2(F-L-K-W-L-F-K-W-A-K-K，下文以“模型26”指代)、序列3(F-L-G-W-L-F-K-W-A-W-K，下文以“模型27”指代)和序列4(F-L-W-W-L-F-K-W-A-W-K，下文以“模型28”指代)为代表的抗菌和抗癌多肽的新型类似物。
以色氨酸和赖氨酸替代多肽上的特异性部分为特征的方法合成上述多肽。
本发明的目标是提供包含以上述从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽为有效成分的和药学上可接受的载体或佐剂的用于治疗和预防微生物造成的感染性疾病和癌症的药物组合物。
本发明的目标是提供治疗和预防人类和哺乳动物的由微生物造成的感染性疾病和癌症的包含用其药学上可接受的载体施用有效剂量的上述从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的方法。
此外，本发明还提供包含上述从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的组合物和其在药学上可接受的载体用于制造用于哺乳动物的微生物造成的感染性疾病和癌症的组合物的用途。
在此公开的术语“微生物造成的感染性疾病”包含葡萄球菌食物中毒、蜂窝织炎、泌尿道感染、脑(脊)膜炎、腹膜炎、膀胱炎、淋巴管炎、甲沟炎、中耳炎、呼吸系统疾病、肺炎、化脓性炎症和败血症等，优选是葡萄球菌食物中毒、呼吸系统疾病或肺炎。
在此公开的术语“癌症”包括子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、骨癌、皮肤癌、头部和颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、肛门癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、睾丸鞘膜癌、阴道癌、何杰金氏病、食管癌、小肠肿瘤、内分泌腺体癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、泌尿道瘤、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌和输尿管癌、优选是子宫颈癌、肺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌、前列腺癌或肾癌。此外，本发明的组合物用于治疗除上述癌症以外的转移癌。
下文将详述本发明。
本发明的从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的类似物可以按照下列过程详细制备。
本发明中的抗菌和抗癌多肽可通过修饰从韩国蛙(如粗皮蛙)中分离的六种多肽(Gaegurin 1至Gaegurin 6)中残基数最少(24个残基)的Gaegurin 5的结构而合成和制备。
尤其是，为合成优化的抗菌和抗癌多肽的类似物，该多肽类似物可通过以Gaegurins 4和5作为母体结构用9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基保护的容器采用固相合成法合成。
优选地，本发明的多肽类似物通过如下步骤制备：去除Gaegurin 4的C-末端残基的同时筛选Gaegurin 4的抗菌素活性；去除C-末端的14个残基直至它们的抗菌素活性消失以免N-末端仅保留23个残基；用色氨酸残基替代Gaegurin4非活性类似物上16位残基以合成表现出抗菌活性的Gaegurin 4类似物(D16W-GGN4N23)，其结果证实引入色氨酸是非常必要的。
用与上述修饰Gaegurin 4的方法同样的方法，去除Gaegurin 5的C-末端残基的同时筛选其抗菌活性，其结果证实类似物具有抗菌活性最少需有13个残基。如上文所述，由于在多肽的工程化开发过程中引入色氨酸是非常必要的，可将色氨酸残基引入到Gaegurin 5上非活性的11-残基片段上而不是引入到活性的13-残基片段上以产生Gaegurin 5的色氨酸替代的11种类似物。在最后鉴定类似物的生物学活性时，两种引入色氨酸的新型类似物，即在4位上引入色氨酸的A4W-GG511和在8位上引入色氨酸的V8W-GGN5N11表现出与Gaegurin 5相似的活性。此外，不是只有将色氨酸引入到4位和8位上是特异的，还可将其它氨基酸，优选含有疏水残基的亮氨酸、含有亲水残基和阳离子的赖氨酸和含有与色氨酸类似的芳环结构的苯丙氨酸引入以合成七种新型源自Gaegurin 5的氨基酸替代物。
为了增加通过上述方法制备的A4W-GG511和V8W-GGN5N11类似物的抗菌和抗癌活性的有效性，新型模拟肽类似物可通过增加色氨酸的数目和用赖氨酸替代位于亲水末端和疏水起始端之间位置上的残基而制备。
此外，本发明的抗菌和抗癌多肽类似物可通过包括上述合成法和基因重组的技术方法，例如，包括制备编码那些适合表达上述抗菌和抗癌多肽的多肽的DNA或RNA序列的基因克隆；并将该基因克隆转化进入表达多肽的合适的细胞以获得本发明的目的抗菌和抗癌多肽。
本发明还提供通过上述方法制备的抗菌和抗癌多肽类似物。
此外，本发明提供包含以上述从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽类似物作为有效成分的和药学上可接受的载体或佐剂的用于治疗和预防微生物造成的感染性疾病和癌症的药物组合物。
为了研究通过上述制备方法制备的多肽中在分子量和稳定性方面最优化的抗菌多肽类似物，检测这些类似物的抗菌、抗癌和溶血活性，检测结果显示下列多肽类似物表现出与从Gaegurin 5合成和制备的A4W-GG511和V8W-GGN5N11类似物相似的抗菌、抗癌和溶血活性：
模型25：F-L-G-W-L-F-K-W-A-K-K
模型26：F-L-K-W-L-F-K-W-A-K-K
模型27：F-L-G-W-L-F-K-W-A-W-K
模型28：F-L-W-W-L-F-K-W-A-W-K
尽管下列多肽类似物的抗菌和抗癌活性与Gaegurin5相似，但却表现出有效的溶血活性：
W4，8-GGN5N13：F-L-G-W-L-F-K-W-A-S-K-V-L
在监测多种因素例如抗菌和抗癌多肽类似物是否表现出与Gaegurin 5结构上的相似性以及是否表现出在抗菌、抗癌和溶血活性方面的优势之后，已经证实23个氨基酸残基中满足目的效应的最少残基数是11，并且该类似物应表现出两亲特性，并且4位和8位上的替代表现出活性的增加程度最大。此外，需要用超过两个色氨酸残基来替代以获得有效的抗菌和抗癌活性，但会造成溶血活性相对增加，而且在多肽的两亲边界表面上的残基进一步被赖氨酸替代可使其活性增加。
在下文中，下列简单陈述的方法和赋形剂仅是示例性的并不限制本发明。
根据本发明的组合物可作为含有药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿卡胶、藻(朊)酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸、丙基羟基苯甲酸、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油的药物组合物。配方可另外包括充填剂、抗凝集剂、润滑剂、湿润剂、调味剂、乳化剂和防腐剂等。本发明的组合物可通过使用本领域所公知的任何操作方法按配方制造，以使其活性成分在为患者给药后快速、持续或延迟释放。
例如，本发明的组合物可以溶解于油、丙二醇或其他通常用于生产注射剂的溶剂。载体的合适的例子包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、十四(烷)酸异丙酯等，但不仅限于这些。为了便于局部给药，本发明的化合物可以制成软膏和乳霜形式。
包含本组合物的药物配方可以制成任何剂型，如口服剂型(粉剂、片剂、胶囊、软胶囊、药水、糖浆、酏丸剂、粉剂、囊剂和颗粒剂)或局部用制剂(乳霜、软膏、洗剂、凝胶、香脂、贴片、糊剂、喷雾剂和气雾剂等)或注射用制剂(溶液、混悬液和乳液)。
本发明的组合物在药物剂型中可以是其药学上可接受的盐的形式，也可单独使用或与其它药用活性化合物适当组合和联合使用。
本发明的组合物的理想剂量可根据客体状态和体重、疾病严重程度、药物剂型、给药途径和给药时程的不同而不同，并且可供本领域技术人员选择。然而，为了达到理想效果，通常建议的本发明创新性类似物的给药量的范围是每天每公斤体重0.01至10g，优选每天每公斤体重1至5g。该剂量每天可分单次或分多次给予。就术语“组合物”而言，该组合物的重量应为该组合物总重的0.01至80％，优选是从0.5至50％。
本发明的药物组合物可通过各种途径施用于客体动物如哺乳动物(大鼠、小鼠、家畜或人类)。所有给药模式经过仔细思考，例如，可通过口服给药、直肠给药或静脉输液、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、鞘内注射、硬膜外注射或脑室内注射的方式给药。
通过下列实施例更明确地解释本发明。然而，本发明在任何方式上不限于这些实施例。
优势效应
本发明的从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的类似物表现出抗革兰氏阳性和阴性菌株的有效的抗菌活性，抗八种癌细胞系的有效的抗癌活性，由于其溶血活性非常低而具有的良好的安全性和由于其优势性的结构特性，即在之前已知的抗菌和抗癌多肽中结构最短，而在如药物吸收和药物转运方面良好的优势。
附图说明
本发明的下述说明结合其中的附图将使本发明的上述和其它目标和特征变得明显。
图1显示整个GGN5结构在SDS胶束中的侧视图；
图2显示两亲α螺旋区域中N-末端部分(G3-V13)在SDS胶束中的俯视图；
图3描述模型肽25的螺旋轮状图；
图4描述模型肽26的螺旋轮状图；
图5描述模型肽27的螺旋轮状图；
图6描述模型肽28的螺旋轮状图；
图7显示模型肽25抗癌细胞系SK-MEL-2的抗癌活性；
图8显示模型肽25抗癌细胞系A549的抗癌活性；
图9显示模型肽25抗癌细胞系SK-OV-3的抗癌活性；
图10显示模型肽25抗癌细胞系HCT116的抗癌活性；
图11显示模型肽25抗癌细胞系MKN45的抗癌活性；
图12显示模型肽25抗癌细胞系PC-3的抗癌活性；
图13显示模型肽25抗癌细胞系A498的抗癌活性；
图14显示模型肽26抗癌细胞系SK-MEL-2的抗癌活性；
图15显示模型肽26抗癌细胞系A549的抗癌活性；
图16显示模型肽26抗癌细胞系SK-OV-3的抗癌活性；
图17显示模型肽26抗癌细胞系HCT116的抗癌活性；
图18显示模型肽26抗癌细胞系MKN45的抗癌活性；
图19显示模型肽26抗癌细胞系PC-3的抗癌活性；
图20显示模型肽26抗癌细胞系A498的抗癌活性；
图21显示模型肽27抗癌细胞系SK-MEL-2的抗癌活性；
图22显示模型肽27抗癌细胞系A549的抗癌活性；
图23显示模型肽27抗癌细胞系SK-OV-3的抗癌活性；
图24显示模型肽27抗癌细胞系HCT116的抗癌活性；
图25显示模型肽27抗癌细胞系MKN45的抗癌活性；
图26显示模型肽27抗癌细胞系PC-3的抗癌活性；
图27显示模型肽27抗癌细胞系A498的抗癌活性；
图28显示模型肽28抗癌细胞系SK-MEL-2的抗癌活性；
图29显示模型肽28抗癌细胞系A549的抗癌活性；
图30显示模型肽28抗癌细胞系SK-OV-3的抗癌活性；
图31显示模型肽28抗癌细胞系HCT116的抗癌活性；
图32显示模型肽28抗癌细胞系MKN45的抗癌活性；
图33显示模型肽28抗癌细胞系PC-3的抗癌活性；
图34显示模型肽28抗癌细胞系A498的抗癌活性；
图35显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系SK-MEL-2的抗癌活性；
图36显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系A549的抗癌活性；
图37显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系SK-OV-3的抗癌活性；
图38显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系HCT116的抗癌活性；
图39显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系MKN45的抗癌活性；
图40显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系PC-3的抗癌活性；
图41显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系A498的抗癌活性；
图42显示A4W、V8W-GGN5N11抗癌细胞系NCI-H630的抗癌活性；
具体实施方式
可在不脱离本发明的本质或范围内，对本发明的组合物、用途和制剂进行各种修改和变更，这一点对于本领域技术人员来说是显而易见的。
通过下列实施例进一步明确解释本发明。然而，本发明在任何方式上不限于这些实施例，这一点应被理解。
下列实施例和实验实施例旨在进一步解释本发明而不限制其范围。
实施例1：多肽合成和纯化
为制备表现出两亲特性的抗菌和抗癌多肽的最优化的类似物，在其母体分子，即根据文献(Wellins D.A.and Atherton，E.，MethodsEnzymol.，289，pp44-67，1997)中公开的使用标准Fmoc化学作用的固相法从韩国蛙(粗皮蛙)皮肤上分离的Gaegurin 5多肽的基础上对新型小分子抗菌和抗癌多肽进行研究。
在多肽合成仪(Model 90，Advanced Chemtech，Inc.)上自动合成多肽。将从Advanced Chemtech公司获得的70mM Rink树脂加入到反应容器中。将2当量氨基酸和相当于氨基酸的3当量HOBT(1-羟基苯并三氮唑)和2当量的DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)的混合物加入到氨基酸容器中并将其溶于10ml DMF(二甲基甲酰胺)中。反应容器中的树脂通过使用DMF溶剂而膨胀。树脂上的Fmoc(9-芴甲氧羰基)部分用25％哌啶/DMF混合溶剂去除。将在氨基酸容器中溶解的氨基酸转移到反应容器中并与树脂反应2或3小时。为使一个氨基酸与氨基酸链偶联，重复进行上述步骤以依次偶联新的氨基酸并用25％哌啶/DMF混合溶剂将最后一个氨基酸N-末端部分的Fmoc残基去除。去除赖氨酸或丝氨酸残基上带有的保护基并与20ml10％TFA(三氟乙酸)/DCM反应4小时以使合成的多肽从树脂上分离。将固相树脂从溶液中过滤出来并将滤过的溶液加入圆形烧瓶中蒸馏。去除溶剂之后，加入10ml含有0.1％ TFA的20％乙腈以使其重新溶解并将残留溶液用离心或滤纸的方式过滤。将上清液低压冻干，并用分析性反相HPLC(WE J55B5，HITACHI)在C-18柱(洗脱液：乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水的混合溶液；流速：1ml/min)上运行45分钟以收集仅包含目的多肽的检出组分。将多肽低压冻干以获得来自Gaegurin 5的目的合成多肽类似物，即模型25(F-L-G-W-L-F-K-W-A-K-K)、模型26(F-L-K-W-L-F-K-W-A-K-K)、模型27(F-L-G-W-L-F-K-W-A-W-K)和模型28(F-L-W-W-L-F-K-W-A-W-K)。
实验实施例1：抗菌活性的测定
为了测定根据实施例1的方法制备的类似物在抗菌活性方面的抗菌效应，进行下列实验。
1-1：测定MIC
通过标准液体培养基微量稀释法测定抗不同微生物的MIC值来测定抗菌活性。简言之，将Luria-Bertani培养基用作液体培养基。将根据实施例1制备的30微升样品(2mg/ml)和270微升液体培养基加入到96孔微量滴定板上第一列的孔中，在剩余列的孔中仅加入150微升培养基。将第一列中150微升的样品溶液与第二列中的液体混合以制备稀释液(×2)。用与上述方法相似的稀释方法进行系列稀释以使各个孔中150微升的稀释药物溶液(×2)中的药物终浓度达到从1.6至200μg/ml的范围的程度。将25微升在3毫升液体培养基中生长到每毫升106-108个集落形成单位的细胞培养物加入到每个孔中并使微量滴定板在37℃孵育过夜。通过计算每个样品溶液在630nm处的紫外吸光度测定细菌的生长状况并以完全抑制细胞生长的最低多肽浓度确定为MIC值。
在结果中，对于各种菌株，所有模型肽类似物都表现出比Gaegurin5更有效的抗菌活性，如表1所示。
1-2：溶血现象的测定
多肽类似物的溶血活性的测定方法如下；
将3ml采自健康男性的血液样品与PBS(磷酸盐缓冲液，等渗溶液)以1:1(体积/体积)的比例混合，离心以去除棕黄色外层和血浆并用生理性盐溶液冲洗三遍以分离纯化红细胞。将红细胞在20ml PBS中悬浮并在37℃水浴中孵育15分钟。将10ml多肽溶液与190ml红细胞溶液混合以制备多种含有多肽的多种终浓度即100、50和25mg/ml的混合溶液并将溶液在37℃水浴中孵育15分钟。将上清液用离心机离心并将100ml上清液用1ml PBS稀释以测定其在550nm处的吸光度。溶血百分数(％)的测定通过与用0.2％ Triton X-100处理的混悬液的吸光度相比，样品吸光度的相对减弱程度来确定。
在结果中，模型肽类似物表现出与其母体分子即Gaegurin 5相似的弱的溶血活性，如表1所示。相应地，已经证实本发明的多肽类似物是安全的并适合开发药物，尤其是模型26表现出比其它多肽类似物弱得多的溶血活性。
表1
实验实施例2：抗癌活性的测定。
为了测定实施例1中制备的类似物对癌细胞生长的抑制活性，进行下列实验。
为了证实实施例1中制备的类似物对下列细胞系的抗癌活性：A549(肺癌细胞系，ATCC，美国)，A498(肾癌细胞系，韩国细胞库，韩国)，HCT116(结肠癌细胞系，韩国细胞库，韩国)，MKN45(胃细胞系，韩国细胞库，韩国)，NCI-H630(肝癌细胞系，韩国细胞库，韩国)，PC-3(前列腺癌细胞系，韩国细胞库，韩国)，SK-MEL-2(皮肤癌细胞系，韩国细胞库，韩国)和SK-OV-3(人实体癌细胞系，韩国细胞库，韩国)，根据文献描述的操作过程采用标准微量培养物MTT法进行(Angelina Quintero et al.，J Pharm Pharmaceut Sci.，Vol.2，No.3，pp 108-112，1999；Ashtosh K.Pathak et al.，JAm Coll Nutr.，Vol.21，No.5，pp 416-421，2002)。
将每种细胞系移入96孔微量滴定板中并在37℃培养24小时。当细胞达到指数生长阶段时，在每孔中加入试验样品并将每种细胞接种到加入了溶解和非溶解的DMSO的孔板中培养3天，随后加入50□MTT(2mg/ml)(M5655，SIGMA，美国)并培养3小时。去除上清液并轻轻摇晃各孔以使甲月替结晶溶解，加入150□DMSO。以细胞存活率计，将未处理孔的细胞设成空白并将未用药物处理的孔设成标准。用微孔读出器(SAFIRE，Tecan，Austria)测定在570nm处的紫外吸光度以计算细胞生存力。通过下列算式表1中的算式计算细胞生长抑制率。
算式表1
细胞生长抑制率(％)＝{1-(处理组细胞的吸光度/非处理组细胞的吸光度)}×100
通过与非处理组细胞的吸光度相比造成吸光度下降50％的药量计算每种细胞的IC50值。
在结果中，所有模型多肽类似物表现出与其母体分子Gaegurin 5相似的抗癌活性，如表2和图7至42所示。
表2
在下文中，将简要描述实验方法和各种赋形剂，但是本发明不限制于此。代表性的实施例的制备过程如下所述。
粉剂的制备
实施例1的多肽类似物 50mg
乳糖 100mg
滑石粉 10mg
粉末制剂通过将上述成分混合并封装入包装中而制备。
片剂的制备
实施例1的多肽类似物 50mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
片剂制剂通过将上述成分混合并制成片状。
胶囊的制备
实施例1的多肽类似物 50mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
胶囊制剂通过将上述成分混合并通过明胶常规制备方法装入明胶胶囊而制成。
注射剂的制备
实施例1的多肽类似物 50mg
适量的注射用蒸馏水
适量的pH调节剂
注射剂通过将活性成分溶解，将溶液pH值调节到约7.5，然后将所有成分装入2ml安瓶中并用注射剂常规制备方法消毒而制成。
液体制剂的制备
实施例1的多肽类似物 0.1-80g
糖 5-10g
柠檬酸 0.05-0.3％
焦糖 0.005-0.02％
维生素C 0.1-1％
蒸馏水 79-94％
CO2气体 0.5-0.82％
液态制剂根据常规液态制剂方法通过将活性成分溶解、将所有成分灌装并消毒而制成。
这样描述的本发明在许多方式上进行变更是显而易见的。这种变更不能视为脱离本发明的本质和范围，并且所有这种对于本领域技术人员是显而易见的修改包括在权利要求的范围之内。
工业实用性
本发明的从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的类似物表现出抗革兰氏阳性和阴性菌株的有效的抗菌活性，抗八种癌细胞系的有效的抗癌活性，由于溶血活性非常低而具有的良好的安全性和由于具有优势性的结构特性(即在之前已知的抗菌和抗癌多肽中结构最短)而具有的如药物吸收和药物转运方面的良好的优势。
序列表
<110>普罗麦迪工业公司
<120>从Gaegurin5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的新型类似物
<130>581080CP
<150>KR 10-2006-0043832
<151>2006-05-16
<160>4
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>11
<212>PRT
<213>人工合成
<220>
<223>从Gaegurin 5合成的模型肽
<400>1
<210>2
<211>11
<212>PRT
<213>人工合成
<220>
<223>从Gaegurin 5合成的模型肽
<400>2
<210>3
<211>11
<212>PRT
<213>人工合成
<220>
<223>从Gaegurin5合成的模型肽
<400>3
<210>4
<211>11
<212>PRT
<213>人工合成
<400>4
Claims (12)
1、从Gaegurin 5合成和制备的序列1(F-L-G-W-L-F-K-W-A-K-K)代表的抗菌和抗癌多肽的新型类似物。
2、从Gaegurin 5合成和制备的序列2(F-L-K-W-L-F-K-W-A-K-K)代表的抗菌和抗癌多肽的新型类似物。
3、从Gaegurin 5合成和制备的序列3(F-L-G-W-L-F-K-W-A-W-K)代表的抗菌和抗癌多肽的新型类似物。
4、从Gaegurin 5合成和制备的序列4(F-L-W-W-L-F-K-W-A-W-K)代表的抗菌和抗癌多肽的新型类似物。
5、根据权利要求1至4中任一项所述的类似物，其中所述多肽通过以色氨酸替代其两亲边界表面为特征的方法而合成。
6、根据权利要求1至4中任一项所述的类似物，其中所述多肽通过以分解素替代其两亲边界表面为特征的方法而合成。
7、一种包含作为有效成分的权利要求1至4中所述的抗菌和抗癌多肽和药学上可接受的载体或辅料的用于治疗和预防由微生物造成的感染性疾病的药物组合物。
8、根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述由微生物造成的感染性疾病选自葡萄球菌食物中毒、蜂窝织炎、尿路感染、脑脊膜炎、腹膜炎、膀胱炎、淋巴管炎、甲沟炎、中耳炎、呼吸系统疾病、肺炎、化脓性炎症或败血症。
9、一种包含作为有效成分的权利要求1至4中所述的抗菌和抗癌多肽和药学上可接受的载体或辅料的用于治疗和预防癌症的药物组合物。
10、根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述癌症选自子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、骨癌、皮肤癌、头部和颈部的癌症、表皮或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、肛门癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、睾丸鞘膜癌、阴道癌、何杰金氏病、食管癌、小肠肿瘤、内分泌腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道瘤、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌。
11、一种用于治疗或预防由微生物造成的感染性疾病和人和动物的癌症的方法，该方法包含施用有效剂量的如权利要求1至4所述的从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽和其药学上可接受的载体。
12、一种包含权利要求1至4所述的从Gaegurin 5合成和制备的抗菌和抗癌多肽的用于制造哺乳动物中的由微生物造成的感染性疾病和癌症的药物的组合物的用途。
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