JP4353425B2 - システイン高組成ペプチド - Google Patents
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Description
A:アラニン、C:システイン、D:アスパラギン酸、E:グルタミン酸、F:フェニルアラニン、G:グリシン、H:ヒスチジン、I:イソロイシン、K:リジン、L:ロイシン、M:メチオニン、N:アスパラギン、P:プロリン、Q:グルタミン、R:アルギニン、S:セリン、T:トレオニン、V:バリン、W:トリプトファン、Y:チロシン
である。
XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXQXXCXXXCXCXXXXXXXCXXXXXX,
についてそれぞれ、15位にアミノ酸G、および/又は19位にアミノ酸T、および/又は27位にアミノ酸Q、および/又は28位にアミノ酸R、および/又は31位にアミノ酸D、および/又は33位にアミノ酸I、および/又は34位にアミノ酸H、および/又は35位にアミノ酸V、および/又は36位にアミノ酸T、および/又は37位にアミノ酸T、および/又は38位にアミノ酸T、および/又は43位にアミノ酸S、および/又は44位にアミノ酸H、および/又は46位にアミノ酸Sが配列される。
XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXXXXCXXXCXCXXXXTXXCXXXXXX,
についてそれぞれ、15位にアミノ酸G、および/又は19位にアミノ酸T、および/又は23位にアミノ酸Q、および/又は27位にアミノ酸Q、および/又は28位にアミノ酸R、および/又は31位にアミノ酸D、および/又は33位にアミノ酸I、および/又は34位にアミノ酸H、および/又は35位にアミノ酸V、および/又は36位にアミノ酸T、および/又は38位にアミノ酸T、および/又は43位にアミノ酸S、および/又は44位にアミノ酸H、および/又は46位にアミノ酸Sが配列される。
XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXXXXCXXXCXCXXXXXXXXCXXXXXX,
についてそれぞれ以下のアミノ酸の組み合わせである。
XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXXXXCXXXCXCXXXXXXXCXXXXXX,
について、それぞれ以下のアミノ酸の組み合わせである。
KSCCRNTLGRNCYNGCRFTGGSQPTCGRLCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン−A),
KSCCRNTLGRNCYNACRFTGGSQPTCGRLCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン−B1),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGGSQPTCGRLCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン−B2),
KSCCRNTLGRNCYNACRLPGTPQPTCATLCDCIHVTTPTCPSSHPR
(ヘレチオニン−B3),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGTSQPYCARLCDCIHVTTPTCPSSHPR
(ヘレチオニン−B4),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGGSQPTCATLCDCIHVTTPTCPSSHPR
(ヘレチオニン−B5),
KSCCRNTLARNCYNVCRFGGGSQAYCARFCDCIHVTTSTCPSSHPS
(ヘレチオニン−B6),
KSCCRNTLGRNCYNACRLTGTSQATCATLCDCIHVTATTCRPPYPS
(ヘレチオニン−C),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGGSQPTCGILCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン−D),
KSCCRNTLGRNCYAACRLTGLFSQEQCARLCDCITVTTPTPCPRTHPS
(ヘレチオニン−E1) および
KSCCRNTLGRNCYAACRLTGTFSQEQCARLCDCITVTTPTPCPRTHPS
(ヘレチオニン−E2) である。
XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXQXXCXXXCXCXXXXXXXCXXXXXX, XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXXXXCXXXCXCXXXXTXXCXXXXXX XXCCXXXXXXXCXXXCXXXXXXXXXXCXXXCXCXXXXXXXXCXXXXXX の配列式のペプチド類が本発明に含まれるが、1位のXの前、および/又は46位と47位のXの後にそれぞれ任意の末端基あるいはさらに50アミノ酸残基までの糖ペプチド鎖を特徴とするものを付加したものも含まれ、好ましくは30アミノ酸残基までのものであり、さらに好ましくは15アミノ酸残基までであり、特に好ましくは7アミノ酸残基までのものである。
本発明は本発明によるシステイン含有ペプチド類の抽出法も含まれる。本発明による方法としてはヘラボラス(Helleborus)植物種の抽出法があげられる。この場合に特に好ましいのは、無極性溶媒または無極性溶媒の混合液を用いて植物原料を脱脂することであり、特にはt−ブチルメチルエーテルを使用して抽出法の第一段階として実施する。本発明による高いシステイン組成を有するペプチド類または本発明によるペプチド類混合物はラナンカレイシ科(Ranunculaceae)(バターカップ科)の植物から単離され、好ましくはヘラボラス(Helleborus)属(クリスマスローズ)の植物からである。空気乾燥された原料、好ましくは植物の地中部分(根や根茎)が単離に使用される。まず初めに、好ましくは植物原料を無極性溶媒、好ましくはTMB(t−ブチルメチルエーテル)を用いて脱脂する。その脱脂され空気乾燥された根を、有機アルコール/酸の混合液好ましくはメタノール/ギ酸、あるいは水を含んだ混合溶媒好ましくは水/エタノールで抽出し、続いて、それぞれ希釈した酸好ましくは0.1−12%の酢酸で抽出する。
本発明によるシステイン含有ペプチド類、これらシステイン含有ペプチド類とこれらペプチドの機能性を有する誘導体類の混合物は疾患の治療、特に病原体によって引き起こされた疾患の治療に用いることができる。
本発明は図を用いて本文中の実施例に基づいて以下により詳細に説明する。
約10kgの粗く破砕したヘラボラス ニジェール(Helleborus niger)(ラナンカレイシ科(Ranunculaceae family))の根または根茎を、50LのTBM/ヘキサン混液(1:1)に6時間処理する。脱脂され空気乾燥された植物原料を室温にてわずかに攪拌しながら約24時間60Lの50%エタノール液で2回抽出する。抽出したアルコール/水溶液を合一し、70℃にてロータリーエバポレータで減圧下濃縮し、乾燥するまでおこなう。乾燥残留物を3Lの0.05N 塩酸で3回処理し、得られた水性エマルジョンを合一し、引き続きそれぞれ10Lのヘキサン、クロロホルム、TBMで抽出する。水層を減圧下約10Lに濃縮し、約200gの活性炭で(2時間)処理する。ろ液を減圧下1.0Lまで濃縮する。その水性濃縮液を1N塩酸溶液を用いてpH1.2に調整し、十分に攪拌しながら10倍量の冷やした(10℃)アセトンに注ぐ。生成する白色沈殿物を遠心分離により上清から分離し、減圧下で乾燥する。その後、その乾燥沈殿物を最少量の水に溶解させ、攪拌条件下で約10倍量の冷やしたアセトンに注ぐ。この沈殿操作をもう一度繰り返して、その結果、水に溶解したシステイン含有ペプチド混合物が得られ、凍結乾燥する。
ヘレチオニンB1からヘレチオニンB6 16.1分
ヘレチオニンC 16.9分
ヘレチオニンD 18.3分
ヘレチオニンE1, ヘレチオニンE2 20.1分
約1kgの粉砕したヘラボラス パーパラセンス(Helleborus purpurascens)の根を4時間40℃にて10Lの希酢酸(水に5%)で抽出する。ろ液を1Lまで減圧下濃縮する。その後、約400gの硫酸アンモニウムをその濃縮液に溶解する。生成する沈殿物を遠心分離により分離し、最少量の水に溶解させ、それから3.6Lのアセトンと1.4Lのエタノール混液に十分な攪拌しながら加える。アセトン/エタノール混液での沈殿生成を2回繰り返し、その結果、水に溶解した未精製ペプチド混合物が得られ、凍結乾燥する。
初代ヒト免疫細胞のサイトカイン産生に対するペプチドHT-Aの効果を、人血液由来のリンパ球培養液におけるサイトカイン濃度の測定により確認した。4-200μg/mlのヘレチオニンを投薬に用いたが、それは培養液中で計算された量になるように添加した。処理サンプルおよび対照サンプルにおける各サイトカイン濃度は市販されているR&D Biosystems 社製"Quantikine" (Minneapolis, USA)のELISAプレートを用いて測定した。その測定結果は対照サンプル、例えばペプチド無添加のリンパ球培養液と比較した。
本検討には乳癌培養細胞株MCF-7を用いて実施した。比較としてMCF-10A型非分化胸部上皮細胞由来の培養細胞株を用いた。初めに、対応する細胞(サンプル当たり約105個 /ml)を標準DMEM培養培地中で刺激した。24時間後、ペプチドHT-Cを添加し、このようにして0.2μg/mlと400 μg/mlの間の濃度を調製した。ペプチドによって引き起こされる変化を6日までの期間で24時間間隔で検査した。ペプチドHT-Cは既に低い濃度で変化が認められ、すなわち既に2 μg/mlの濃度から非常に明らかなMFC-7細胞の増殖阻害が認められた(図3)。
この検討では、体重20gから24gのWAZ-2T細胞を播種したBALB/c型雌マウスでの腫瘍成長に対する本発明のペプチド混合物の効果を調べた。はじめに、動物の右胸部に腫瘍細胞0個から106個を播種量を増加しながら播種することにより細胞株の病原性を測定した。この予備実験で、腫瘍細胞2.5 x 103個の播種量によって66.7%の腫瘍発生率が認められ、換言すればマウス3匹中2匹で明らかな腫瘍成長が認められた。腫瘍の直径を毎日測定し、その動物の皮膚の厚さ0.1cmで補正した。腫瘍を球形と仮定してその大きさを計算した。マウスは120日目かそれ以前に死亡し、その時腫瘍は直径1.8cm以上に達していた。動物80匹を20匹ずつ4つのグループ(IかIV)に群分けした。0日目にすべての動物に腫瘍細胞2.5 x 103個を含む懸濁液を播種した。
60日目 1.23cm3
70日目 1.74cm3
グループIIの動物は播種後最初の日より食餌に本発明によるペプチド類混合物0.4μgを添加して毎日与えられた。播種後50日目では4匹の動物でのみ明瞭に測定可能な明らかな腫瘍であった。このように50日目の腫瘍発生率は25%であった。陽性動物における腫瘍の平均容積は以下の通りであった。
60日目 0.57cm3
70日目 0.71cm3
グループIIIの動物ではペプチド混合物の添加を播種後7日目からのみ開始した。動物当たりのペプチド混合物の一日の投与量0.4μgを食餌に添加した。播種後50日目に合計9匹の動物で明らかな腫瘍が明瞭に識別された。このように50日目の腫瘍発生率は45%であった。陽性動物における腫瘍の平均容積は以下の通りであった。
60日目 0.77cm3
70日目 0.93cm3
このように本発明によるペプチド類は動物の悪性腫瘍疾患の顕著な阻害と腫瘍成長の退縮を引き起こす。
CD1マウスから採取したマウス腹腔マクロファージを使用した。5mlのPBSを用いて腹膜をフラッシングした。RPMI1640で3回洗浄後、その細胞を10%FCS-RPMI1640培地に1 x 106細胞/ml(200μl/well)の濃度で96穴培養プレートに分注し、24時間静置した。培養後細胞をRPMI1640で3回洗浄し、賦活薬を含まない10%FCS-RPMI1640培地(非賦活サンプル)または異なる賦活薬を添加した10%FCS-RPMI1640培地(賦活サンプル)に再懸濁した。培養24時間後、培養上清注のNO、IL-10およびTNF-αを測定した。
方法:
細胞株:大腸癌細胞株:Colo 205 (ATCC番号 CCL-222), 生物:ホモサピエンス,
文献: Cancer Res., 38, 1345-1355, 1978. PNAS, 99, 10718-10723, 2002.
細胞の固着後(24時間の培養、細胞量1 x 104細胞/バッチ)、細胞をMCSおよび/またはペプチド(CZT, DZT)で24時間処置し、その後生存細胞率をMTT試験により測定した。
文献: Giard DJ , et al.. J. Natl. Cancer Inst. 51: 1417-1423, 1973.
細胞の固着後(24時間の培養、細胞量5 x 103細胞/バッチ)、細胞をMCSおよび/またはペプチド(CZT, DZT)で72時間処置し、その後生存細胞率をAlamarBlue試験により測定した。
MTT細胞増殖試験はアレイらに従い実施した(M.C. Alley et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 27:389, 1986; M.C. Alley et al., Cancer Res. 48:589-601, 1988)。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイドの最終濃度は0.4mg/mlであった。
表2に示す通り、Colo 205細胞の増殖はCZTおよびDZTペプチド存在下100μg/mlの濃度で24時間後にすでに強く阻害された。生存細胞数はわずか約50%である。物質MCS18をCZTペプチドに加えて添加した場合には、ペプチドの阻害効果の更なる改善が観察できる。MCS18そのものは100μg/mlの濃度でColo 205細胞の増殖には全く阻害効果を有しない(表3)。このようにCZTペプチドとMCSの組み合わせにより大腸癌の場合に抗腫瘍活性の増強をもたらすことができる。
Claims (27)
- 下記いずれかの構造を有するシステイン含有ペプチド類。
KSCCRNTLGRNCYNGCRFTGGSQPTCGRLCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン-A),
KSCCRNTLGRNCYNACRFTGGSQPTCGRLCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン-B1),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGGSQPTCGRLCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン-B2),
KSCCRNTLGRNCYNACRLPGTPQPTCATLCDCIHVTTPTCPSSHPR
(ヘレチオニン-B3),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGTSQPYCARLCDCIHVTTPTCPSSHPR
(ヘレチオニン-B4),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGGSQPTCATLCDCIHVTTPTCPSSHPR
(ヘレチオニン-B5),
KSCCRNTLARNCYNVCRFGGGSQAYCARFCDCIHVTTSTCPSSHPS
(ヘレチオニン-B6),
KSCCRNTLGRNCYNACRLTGTSQATCATLCDCIHVTATTCRPPYPS
(ヘレチオニン-C),
KSCCRNTLARNCYNACRFTGGSQPTCGILCDCIHVTTTTCPSSHPS
(ヘレチオニン-D),
KSCCRNTLGRNCYAACRLTGLFSQEQCARLCDCITVTTPTPCPRTHPS
(ヘレチオニン-E1),
KSCCRNTLGRNCYAACRLTGTFSQEQCARLCDCITVTTPTPCPRTHPS
(ヘレチオニン-E2) - 請求項1に記載のシステイン含有ペプチド化合物をコードする核酸。
- 請求項2に記載のRNAおよびアンチセンスRNA。
- 請求項2に記載のDNAおよびアンチセンスDNA。
- 請求項4に記載のDNAを含むDNAベクター又はDNA構成物。
- 請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類の抗原決定基に対して結合するモノクロナール抗体。
- 疾患の治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類、または前記システイン含有ペプチド類の混合物の使用。
- 病原体により引き起こされた疾患に供する医薬製剤の調製のための請求項7に記載された使用。
- 細菌、真菌またはウイルスにより引き起こされた疾患に供する医薬製剤の調製のための請求項7に記載された使用。
- 不完全な免疫系の調節によって引き起こされる、あるいは不完全な免疫系の調節にともなって引き起こされる疾患の治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項7に記載された使用。
- 自己免疫疾患の治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項7に記載された使用。
- 癌の治療に供する医薬製剤の調製のための請求項7に記載された使用。
- エイズの治療に供する医薬製剤の調製のための請求項7に記載された使用。
- 請求項1に記載の一またはそれ以上のシステイン含有ペプチド類を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の一またはそれ以上のシステイン含有ペプチド類、および少なくとも一つの亜酸化炭素誘導体を含む、請求項14記載の医薬組成物。
- 疾患の治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類、前記システイン含有ペプチド類の混合物および/又は前記システイン含有ペプチド類の医薬上許容される塩類。
- 病原体によって引き起こされる疾患の治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類、これらシステイン含有ペプチド類の混合物、および/又はこれらシステイン含有ペプチド類の医薬上許容される塩類。
- 癌の予防および/又は治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類、前記システイン含有ペプチド類の混合物、および/又は前記システイン含有ペプチド類の医薬上許容される塩類。
- 癌の予防および/又は治療に供する医薬製剤の調製のための、請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類、前記システイン含有ペプチド類の混合物、および/又は前記システイン含有ペプチド類の医薬上許容される塩類であって、関係する癌が、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状腫、基底細胞腫、膵臓癌、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌、CUPシンドローム、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣細胞腫、上皮癌類、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胆嚢癌、子宮癌、子宮頸癌、グリア芽細胞腫、婦人科腫瘍、咽頭腫瘍、鼻部腫瘍、耳腫瘍、血液腫瘍、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、脳腫瘍(グリア細胞腫)、脳転移癌、精巣癌、リンパ節癌(ホジキン病/非ホジキン病)、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞腫瘍、骨癌、大腸癌、頭部および頸部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌(口腔部の中および唇の癌)、肝癌、肝転移癌、白血病、眼瞼癌、肺癌、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、乳癌腫、直腸癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻癌、神経鞘腫、腎臓癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起細胞腫、食道癌腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌腫、網膜芽細胞腫、膣癌、甲状腺癌、シュネベルガ病、食道癌、脊髄性グリア細胞腫、T細胞リンパ腫(菌状息肉腫)、胸腺腫、管癌腫、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、いぼ、軟部組織腫瘍、ウィルムス腫瘍、頸癌腫および舌癌を含む群から選択される前記化合物。
- 請求項19に記載のシステイン含有ペプチド類であって、関係する癌が、膀胱癌、乳癌、中枢神経の癌、大腸癌、胃癌、肺癌、皮膚癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、子宮頸癌、グリア細胞腫、前立腺癌、精巣癌、白血病、肝癌、腎癌そして上皮性癌類を含む群から選択される前記化合物。
- 請求項1に記載の一またはそれ以上のシステイン含有ペプチド類を含有する医薬。
- 請求項1に記載の一またはそれ以上のシステイン含有ペプチド類と少なくともひとつの亜酸化炭素誘導体とを含有する、請求項21記載の医薬。
- 請求項1に記載の一またはそれ以上のシステイン含有ペプチド類と少なくともひとつの細胞増殖抑制剤および/又は細胞増殖抑制活性を有する化合物とを含有する、請求項21または22記載の医薬。
- ヘラボラス(Helleborus)植物種から抽出することによる、請求項1に記載のシステイン含有ペプチド類の抽出方法。
- 方法の第一段階として無極性溶媒を用いて植物原料の脱脂をおこなう、請求項24記載の方法。
- 遺伝子工学の手法による、請求項1のシステイン含有ペプチド類の調製方法。
- チオニンを産生する穀物のチオニン遺伝子をヘラボラス(Helleborus)植物種のチオニン遺伝子に置き換える、請求項26記載の方法。
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