CN105566452A - 一种具有环状结构的抗菌肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类具有环状结构的抗菌肽,抗菌肽的氨基酸序列为序列表SEQ?ID?No.3和SEQ?ID?No.4的氨基酸序列所示,具有分子内环状结构。本发明抗菌肽对金黄色葡萄球菌具有显著的抗菌活性,其氨基酸序列短、结构简单、合成方便、抗菌活性高,可用于金黄色葡萄球菌引起的疾病的预防与治疗。
Description
技术领域
本发明属于抗菌剂领域,具体涉及一种具有环状结构的抗菌肽及其制备方法和应用。
背景技术
长期大量使用抗生素导致致病菌产生顽强的耐药性,对患者的生命健康造成严重的危害。近30年新型抗生素的研究进展缓慢,解决病菌耐药性这一问题已经迫在眉睫。抗菌肽(AntimicrobialPeptides,AMP)是一种具有强抗菌作用的阳离子多肽,是生物先天免疫系统的重要组成。抗菌肽在自然界分布广泛,在微生物、动植物体内都有发现。抗菌肽大多具有广谱抗细菌活性,并且对真菌、病毒及癌细胞也有杀伤作用。天然存在的抗菌肽一般是由12-50个氨基酸组成,同时具有两个明显的特征:带有两个以上的相邻的正电荷或具有两亲性空间结构。天然抗菌肽N末端有较强的形成两亲a螺旋的趋势,多富含碱性氨基酸(赖氨酸,精氨酸),呈强碱性,带电荷氨基酸均在螺旋一侧分布;C端有形成疏水(螺旋)的倾向,C端大部分酰胺化且C端中性疏水。因此我们可以知道天然抗菌肽所带正电荷是形成抗菌作用的必要条件。抗菌肽是一种很有潜力的新抗菌药物来源。人们一方面在继续寻找新的阳离子抗菌肽,另一方面对已知的天然抗菌肽进行改造以求获得高效安全的抗菌药物。尽管如此,阳离子抗菌肽仍存在着许多尚待解决的问题:抗菌肽一级结构中由于含有多个碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)而容易被胰蛋白酶水解,从而限制了抗菌肽作为抗感染药物的体内使用。同时有些阳离子抗菌肽可对哺乳动物细胞产生巨大的毒性作用。因此,开发安全、稳定、低细胞毒性的抗菌肽具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种新型抗菌肽,该抗菌肽对金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)具有抗菌活性。
本发明提供了一种多肽,其氨基酸序列为序列表SEQIDNo.1或SEQIDNo.2的氨基酸序列所示,所述多肽通过其氨基酸序列中的2个半胱氨酸残基成分子内二硫键,形成环状。具体的,所述多肽通过其氨基酸序列中第2位的半胱氨酸残基与10位的半胱氨酸残基之间成分子内二硫键,形成环状。
本发明提供了一种环状多肽,其氨基酸序列为序列表SEQIDNo.3或SEQIDNo.4的氨基酸序列所示,所述环状结构为其氨基酸序列中的两个半胱氨酸残基之间形成二硫键构成,即氨基酸序列中第2位的半胱氨酸残基与10位的半胱氨酸残基之间形成分子内二硫键。
本发明所述环状多肽,通过N-2位点的半胱氨酸残基与N-10位点的半胱氨酸残基形成分子内二硫键成环,在环肽结构中N-端的N-5,N-6和N-8位点由具有较长的碱性侧链的赖氨酸残基构成,具体结构表示如下。
环状多肽1:可表示为:即如序列表SEQIDNo.3所示。
和环状多肽2:可表示为:即如序列表SEQIDNo.4所示。
本发明多肽的序列特征:长度11个氨基酸构成,其中半胱氨酸中的巯基形成分子内二硫键;拓扑结构:环状;结构特点:富含碱性氨基酸,环状结构。
本发明提供了所述环状多肽在制备金黄色葡萄球菌抑制剂中的应用,以及在制备治疗与预防金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。
同时,本发明提供了一种治疗与预防金黄色葡萄球菌感染的药物组合物,包含环状多肽1或环状多肽2中的一种或两种的组合,以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种治疗与预防金黄色葡萄球菌感染的联合用药物,包含环状多肽1或环状多肽2中的一种或两种的组合和抗生素的联用,所述抗生素选自:青霉素类抗生素、头孢类抗生素、喹诺酮类抗生素、碳氢霉稀类抗生素、大环内酯类抗生素中的一种或两种及两种以上的组合。
此外,本发明还提供了上述环状多肽的制备方法,包括以下步骤:
(1)采用固相合成法合成序列表SEQIDNo.1,SEQIDNo.2所示氨基酸序列的多肽;
(2)对步骤(1)制备得到的多肽进行环化;
(3)纯化步骤(2)制备得到的多肽。
其中,步骤(2)环化方法优选为碘氧化法;步骤(3)所述纯化方法优选采用葡聚糖凝胶柱进行纯化。
本发明的有益效果是:本发明制备得到的环状多肽对金黄色葡萄球菌具有显著的抑制作用;本发明多肽的环状结构有利于提高多肽稳定性,并不会对哺乳动物细胞产生明显的细胞毒性。
本发明环状多肽具有显著的抗金黄色葡萄球菌的作用,同时具有良好的稳定性,而相同氨基酸序列的直链结构的多肽没有明显的抗菌活性。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或者变更。
以下通过实施例形式的具体实施方法,对本发明的上述内容在做进一步的详细说明,但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
说明书附图说明
图1:氨基酸序列为SEQIDNo.1的直链多肽高效液相色谱图
图2:氨基酸序列为SEQIDNo.1的直链多肽的电喷雾离子化质谱图谱
图3:环状多肽1的高效液相色谱图
图4:环状多肽1的电喷雾离子化质谱图谱
图5:环状多肽2的高效液相色谱图谱
图6:环状多肽2的电喷雾离子化质谱图谱
图7:环状多肽1在不同浓度下的2小时抑菌率
图8:5毫克/毫升环状多肽1在不同作用时间的抑菌率
图9:环状多肽1在不同时间的稳定性实验数据
具体实施方式
实施例1氨基酸序列为SEQIDNo.1的直链多肽的合成
1)溶胀树脂:称取0.1mmol的Fmoc-甘氨酸-Wang树脂于固相反应器中,加入10ml的DCM(二氯甲烷),溶胀树脂30min,待树脂充分溶胀,真空抽干溶剂。
2)脱除Fmoc保护基团:在固相合成器中加入20%哌啶/DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液15ml洗涤树脂一遍,用真空泵抽干之后加入20%哌啶/DMF溶液15ml,将固相合成器放入振荡器中,在常温下130rpm震摇30min。反应结束后真空抽干,用DCM洗涤2次,抽滤。
3)Kaiser法检测:用玻璃毛细点样管从反应器中蘸取少量树脂,放入小玻璃管中,加入3滴水合茚三酮溶液,在沸水浴中加热,观察其变色情况。若无颜色变化则为阴性,若有颜色变化则为阳性,表明Fmoc保护基洗脱完全或缩合反应未进行完。经检测,滴加水合茚三酮溶液至步骤2)制备产物后,加热,颜色变为红色。
4)肽链缩合延长:称取3eqFmoc-Cys(Acm)-OH,3eq(228mg)HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)和3eq(82mg)HOBt(1-羟基苯并三唑),用DMF溶解后,加入5eq(174μL)DIEA(N,N-二异丙基乙胺)静置2min使其充分活化,充分混合后加入固相合成器,将固相合成器放入振荡器中常温3小时。缩合完成后,用DCM,DMF依次洗涤树脂。
根据SEQIDNo.1的氨基酸序列,只是依次替换Fmoc-Cys(Acm)-OH为Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Ala-OH,重复步骤4)以上各步反应得到所需直链多肽。
5)洗脱树脂:在Fmoc-Ala-OH缩合完成后,将树脂转移到50ml锥形瓶中,加入19ml三氟乙酸和1ml纯净水,在磁力搅拌器上室温搅拌2h。去掉N-端和侧链保护基并切除树脂,用DCM洗涤三次,滤液浓缩至最小体积后,加入30倍体积冰乙醚,在4℃条件下,10000r/min离心15min,弃去上清液,重复结晶两次,真空干燥得到多肽直链产物。多肽直链的产率为75%。产物经HPLC(说明书附图图1)和ESI-MS(说明书附图图2)。进行鉴定,高效液相色谱分析直链多肽纯度为97.6%;[M-H]-为1134.8,与计算值一致(表1)确定所合成多肽是氨基酸序列为SEQIDNo.1的直链多肽。
实施例2环状多肽1即环状多肽SEQIDNo.3的合成(该环状多肽编号为:抗菌环肽TD34)
将2.5eq碘溶于体积百分比为75%的甲醇的水溶液中,实施例1制备得到的直链多肽溶解于75%的甲醇的水溶液后逐滴加入其中进行氧化成环反应,室温搅拌反应0.5h后浓缩,得到环肽粗产品。将环化后的多肽在旋转蒸发器上进行减压蒸馏,去除过多的溶剂。
实施例3环状多肽1即环状多肽SEQIDNo.3的纯化(该环状多肽编号为:抗菌环肽TD34)
采用凝胶层析色谱SephadexG-25对实施例2制备得到的环肽粗产品进行纯化,洗脱液为体积百分比为50%甲醇水溶液.提纯后的环肽经冷冻干燥机冻干,得到最终产物进行称重计算产率为63%。产物经HPLC(图3)在波长220nm下进行检测鉴定,以及通过ESI-MS(图4)进行鉴定;高效液相色谱分析环状多肽1纯度为98.5%;[M+H]-为1134.0,与计算值一致(表1)。表明:多肽产品的氨基酸序列如SEQIDNo.3所示,第N-2、N-10位点的半胱氨酸残基之间形成了分子内二硫键。
实施例4环状多肽2即环状多肽SEQIDNo.4的合成、环化及纯化(该环状多肽编号为:抗菌环肽TD345)
直链多肽(SEQIDNo.2)的和合成参照实施例一的方法;仅替换实施例1第4)个步骤反应中,投入反应的第4个Fmoc-氨基酸-OH“Fmoc-Ser(tBu)-OH”为“Fmoc-Lys-OH”,其余制备方法同实施例1,得氨基酸序列为SEQIDNo.2所示的直链多肽。直链多肽SEQIDNo.2经环化、纯化步骤,环化、纯化步骤同实施例二、三,得环状多肽2即环状多肽SEQIDNo.4。
终产物环状多肽2的产率为71%。
终产物经HPLC(说明书附图5)和ESI-MS(说明书附图6)进行鉴定,高效液相色谱分析环状多肽2纯度为95.2%;[M+H]-为1175.6,与计算值一致(表1)。环状多肽2的氨基酸序列如SEQIDNo.4所示,在第2位的半胱氨酸残基及第10位的半胱氨酸残基之间形成分子内二硫键成环。
表1不同多肽相对分子质量
注:1)理论相对分子质量
以下为实验例
实验例1实施例3和实施例4制备的环状多肽1、2,以及实施例1和实施例4制备的直链多肽SEQIDNo.1、SEQIDNo.2的抑菌实验
1试验方法
(1)用接种环取菌种金黄色葡萄球菌单菌落加入50mlLB培养基中,在摇床37℃,150rpm震摇活化过夜,取10ml加入无菌试管中,4℃6000rpm离心5min,倒掉上清液,生理盐水洗涤3次彻底去除培养基。
(2)用无菌生理盐水稀释直到600nm下吸光度为0.1左右,备用。
(3)取96孔板,在B1、C1、D1孔加入10mg/ml的实施例3制备的环状多肽TD34溶液100μL后,加入LB培养基稀释至5000μg/ml,2500μg/ml,1250μg/ml,625μg/ml,312.5μg/ml。在B11-G11孔加入100μL生理盐水用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阴性对照组。在B12-G12孔加入100μL400U/ml庆大霉素溶液,用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阳性对照组;
取96孔板,在B1、C1、D1孔加入10mg/ml的实施例1制备的直链多肽(SEQIDNo.1)溶液100μL后,加入LB培养基稀释至5000μg/ml,2500μg/ml,1250μg/ml,625μg/ml,312.5μg/ml。在B11-G11孔加入100μL生理盐水用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阴性对照组。在B12-G12孔加入100μL400U/ml庆大霉素溶液,用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阳性对照组。
另取96孔板,在B1、C1、D1孔加入10mg/ml的实施例4制备的环状多肽2(TD345)溶液100μL后,加入LB培养基稀释至5000μg/ml,2500μg/ml,1250μg/ml,625μg/ml,312.5μg/ml。在B11-G11孔加入100μL生理盐水用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阴性对照组。在B12-G12孔加入100μL400U/ml庆大霉素溶液,用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阳性对照组;
取96孔板,在B1、C1、D1孔加入10mg/ml的实施例4制备的直链多肽(SEQIDNo.2)溶液100μL后,加入LB培养基稀释至5000μg/ml,2500μg/ml,1250μg/ml,625μg/ml,312.5μg/ml。在B11-G11孔加入100μL生理盐水用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阴性对照组。在B12-G12孔加入100μL400U/ml庆大霉素溶液,用100μLLB培养基稀释后吸走100μL弃掉作为阳性对照组。
(4)在所有孔中加入100μL菌悬液混匀后密封放入37℃培养箱中静置培养,分别在1小时、2小时、4小时取出,测量600nm下的吸光度,记录原始数据。
(5)计算抑菌率公式如下:抑菌率=(A阴性对照-A实验组)/(A阴性对照-A阳性对照)*100%。
2实验结果
(1)2小时抑菌实验结果显示:2.5mg/ml浓度组的环状多肽1(TD34)作用于金黄色葡萄球菌作用2h后,抑菌率大于62%,显示明显的抑菌活性。5mg/ml浓度组的环状多肽1(TD34),TD34对金葡菌抑菌率为91%。抑菌实验结果见说明书附图图7。
(2)5mg/ml环状多肽1(TD-34)不同作用时间的抑菌实验结果显示:随着时间延长环状多肽1(TD-34)的抑菌效果逐渐下降,从4h内抑菌率有117%下降到72%(见说明书附图图8)。该抑菌剂可作为一种短效抑菌剂于抗生素联合给药。
(3)4小时的5mg/ml组的不同多肽(环状多肽1、环状多肽2、直链多肽SEQIDNo.1、直链多肽SEQIDNo.2)抑菌实验结果显示:作用于金黄色葡萄球菌后,直链多肽SEQIDNo.1、直链多肽SEQIDNo.2对金黄色葡萄球菌没有明显的抑菌效果,同时环状多肽2(TD345)的抑菌效果好于环状多肽1(TD34)。实验结果见下表2。该结果说明半胱氨酸形成的分子内环状结构是环肽具有抗菌活性的关键,二硫键可以在一定程度上稳定抗菌肽分子的空间构象,增加抗菌肽稳定性的作用。同时阳离子氨基酸的增加有利于增加环肽的抗菌效果。
表2不同多肽的抑菌率
实验例2实施例1制备的直链多肽SEQIDNo.1和实施例3制备的环状多肽1的稳定性实验
测定环状多肽在生理盐水中的稳定性。
将环状多肽1溶于生理盐水中保存于37℃水浴中。分别与不同时间点(0h,1h,2h,4h)吸取200μl多肽溶液。所有实验进行三组平行实验并用HPLC检测不同时间点环状多肽含量。结果见说明书附图9所示,实验数据显示:4h内环状多肽含量没有明显变化。
Claims (10)
1.一种多肽,其氨基酸序列为序列表SEQIDNo.1或SEQIDNo.2的氨基酸序列所示,所述多肽通过其氨基酸序列中的2个半胱氨酸残基成分子内二硫键,形成环状。
2.根据权利要求1所述的多肽,其特征在于,所述多肽通过其氨基酸序列中第2位点的半胱氨酸残基与10位点的半胱氨酸残基之间成分子内二硫键,形成环状。
3.一种环状多肽,其氨基酸序列为序列表SEQIDNo.3或SEQIDNo.4的氨基酸序列所示。
4.根据权利要求3所述的环状多肽,其特征在于所述环状结构为其氨基酸序列中的两个半胱氨酸残基之间形成二硫键构成。
5.根据权利要求3所述的环状多肽,其特征在于其氨基酸序列中第2位点的半胱氨酸残基与10位点的半胱氨酸残基之间形成分子内二硫键。
6.根据权利要求1-5任一项所述的环状多肽在制备金黄色葡萄球菌抑制剂中的用途。
7.根据权利要求1-5任一项所述环状多肽在制备治疗与预防金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。
8.一种治疗与预防金黄色葡萄球菌感染的药物组合物,包含权利要求1-5任一项所述的环状多肽的一种或两种,以及药学上可接受的辅料。
9.一种治疗与预防金黄色葡萄球菌感染的联合用药物,包含权利要求1-5任一项所述的环状多肽的一种或两种和抗生素的联用,所述抗生素选自:青霉素类抗生素、头孢类抗生素、喹诺酮类抗生素、碳氢霉稀类抗生素、大环内酯类抗生素中的一种或两种及两种以上的组合。
10.一种制备权利要求1-5任一项所述环状多肽的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)以Fmoc-甘氨酸-Wang树脂为固相载体,HBTU-HOBt为缩合剂,Fmoc为氨基酸保护基,通过固相合成法合成序列表SEQIDNo.1和SEQIDNo.2所示氨基酸序列的多肽;
(2)以碘氧化法,对步骤(1)制备得到的多肽进行环化;
(3)采用葡聚糖凝胶柱,纯化步骤(2)制备得到的多肽。
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