CN102432672A - 一组新型合成抗菌肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型合成抗菌肽及其应用,所述新型合成抗菌肽是对天然抗菌肽的序列、结构分析的基础上设计合成,它们的序列包括:WYQ-a:ArgArgTrpTrpArg;WYQ-b:PheArgTrpTrpArg。该合成抗菌肽对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌具有广谱杀伤活性,并较天然抗菌肽有更强的杀菌活性,且对动、植物细胞无任何毒害作用。所述合成抗菌肽抗菌谱广、不需要任何修饰连接且结构简单、人工合成方便。实验证明无论是G+菌(革兰氏阳性菌)还是G-菌(革兰氏阴性菌)都有显著的抑菌和杀菌活性且无溶血活性,提示其在抗菌药物的开发和应用方面有很重要价值。
Description
技术领域
本发明涉及一组新型合成抗菌肽及其在治疗细菌感染疾病中的应用,该系列抗菌肽对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有显著杀菌活性。
背景技术
自从抗生素发明以来,人类在控制和治疗微生物感染中取得了较大的成就,但随着目前抗生素的持续使用,目前微生物抗药性已成为微生物感染控制的重大问题,以至于某些微生物细菌已没有控制杀灭的一线药物。如在临床药物治疗中,万古霉素抗性的葡萄球菌、肠球菌以及其他革兰氏阴性菌感染疾病目前均是世界范围内的临床治疗难题。
抗菌肽是一类广泛存在于微生物及动植物体内的小分子多肽,通常由30多个氨基酸残基组成,分子量为2-7KDa。抗菌肽的杀菌机制是直接破坏细菌细胞膜,致使细胞内容物因高渗透压而溢出,最终导致细菌死亡。
抗菌肽因其具有广泛的生物学活性而其在医学上具有良好的应用前景,但现有天然抗菌肽在含量、抗菌活性、化学合成和溶血作用等方面还存在诸多缺陷。由于抗菌肽在动物体内含量极微,从动物体内提取抗菌肽产量低、费时长、工艺复杂、费用昂贵,这成为制约抗菌肽进入实际应用的最大障碍。近年来,多肽在人体中的作用已越来越多的被科学界发现,其产生的医药效果也引起了人们的高度关注。因此开发具有结构简单、抗菌活性高、化学合成容易的抗菌肽成为当前抗菌药物开发迫切需要。
发明内容
本发明的目的是提供一组抗菌活性高、成本较低的新型合成抗菌肽,以及所述合成抗菌肽系列。
本发明的另一目的是提供所述新型合成抗菌肽及其系列在治疗细菌感染疾病中的应用。
实现上述目的,本发明采用的技术手段是:一种新型合成抗菌肽,其特征在于,是对天然抗菌肽的序列、结构分析的基础上设计合成,包括如下序列:
WYQ-a:Arg Arg Trp Trp Arg;
WYQ-b:Phe Arg Trp Trp Arg。
进一步提供一组合成抗菌肽系列,包括前述WYQ-a:RRWWR(Arg-Arg-Trp-Trp-Arg);WYQ-b:FRWWR(Phe-Arg-Trp-Trp-Arg)的核心序列RRWR(Arg-Trp-Trp-Arg)。
进一步,本发明的新型合成抗菌肽系列还包括上述合成抗菌肽的核心序列RRWR(Arg-Trp-Trp-Arg),以及核心序列RRWR(Arg-Trp-Trp-Arg)的N末端和/或C末端的修饰、氨基酸的取代、替换、环化、L-型氨基酸变D-型氨基酸、缺失或加入而得到的类似功能拟肽或多肽。
进一步,所述合成抗菌肽及其系列,在治疗细菌感染疾病中的应用。
进一步,所述合成抗菌肽及其系列,在对革兰氏阳性菌或/和革兰氏阴性菌杀菌上的应用。
本发明在已有天然发现的抗菌肽序列Lactoferricin B4-9 RRWQWR的基础上,结合虚拟组合库设计技术,DNAstar,Bioedit,sequence logo等分析软件和网站,设计了一组含有5个氨基酸的全新多肽序列,该组多肽抗菌活性较LfcinB4-9有极大改善,且解决了LfcinB4-9的溶血毒性问题。
本发明提供的一组新型合成抗菌肽,其制备方法可以是固相化学法直接合成,制备的抗菌肽通过质谱鉴定。
抗菌肽在高效杀菌的同时也有可能作用于高等有机体包括人体细胞,因为抗菌肽的作用方式都是在细胞膜上穿孔使得细胞发生渗漏而死亡。因此,将抗菌肽能否使红细胞发生渗漏作为其是否有毒性的一个标准,如果抗菌肽能使红细胞中的血红蛋白发生渗漏,就可以通过检测OD490值确定毒性的大小。本发明还检测了抗菌肽对人体红细胞的溶血活性。实验表明,在高浓度下抗菌肽溶血率依然非常低,证实本发明抗菌肽的溶血毒性极小。
综上所述,本发明提供一组新型人工设计合成的抗菌肽。这些抗菌肽可方便地采用固相化学法或将编码抗菌肽的基因克隆到载体后在宿主细胞中表达获得。该合成抗菌肽对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌具有广谱杀伤活性,并较天然抗菌肽有更强的杀菌活性,且对动、植物细胞无任何毒害作用。
本发明所述一组合成抗菌肽抗菌谱广、不需要任何修饰连接且结构简单、人工合成方便。实验证明无论是G+菌(革兰氏阳性菌)还是G-菌(革兰氏阴性菌)都有显著的抑菌和杀菌活性且无溶血活性,提示其在抗菌药物的开发和应用方面有很重要价值。
附图说明
图1是抗菌肽WYQ-a的质谱图;
图2是抗菌肽WYQ-b的质谱图。
图1中,MS参数:
进样量(Injection Volume):1.00μl;分子量(MW):858.05;气流量离子源(Probe):ESI;
DL管的温度(DL Temp): 300°C;雾化器的流速(Gas Flow): 1.5L/min;
加热快的温度( Block Temp) : 250°C;流动相的流速(T.Flow) :0.2ml/min;
流动相的比例(B.conc):50%H2O/50%ACN。
图2中,MS参数:
进样量(Injection Volume):1.00μl;分子量(MW):859.41;气流量离子源(Probe):ESI;
DL管的温度(DL Temp): 300°C;雾化器的流速(Gas Flow): 1.5L/min;
加热快的温度( Block Temp) : 250°C;流动相的流速(T.Flow) :0.2ml/min;
流动相的比例(B.conc):50%H2O/50%ACN。
具体实施方式
本发明涉及的新型合成抗菌肽,是对天然抗菌肽的序列、结构分析的基础上设计合成,它们的序列包括:
WYQ-a:Arg Arg Trp Trp Arg;
WYQ-b:Phe Arg Trp Trp Arg。
本发明思路如下:经过研究后得出在Lactoferricin B4-9RRWQWR基础上,新的核心序列RWWR,该结构本身具有抗菌活性,实验验证在其两端加上不同的天然氨基酸残基均具有显著的抗菌活性,而且相比LfcinB4-9均未出现溶血毒型,有望作为治疗细菌感染的新药研究和开发。
为深入研究本发明中生物活性抗菌肽结构与功能的关系,利用美国应用系统生物公司生产的Pioneer多肽合成仪制备本发明公开的一组抗菌多肽和作为对照的抗菌肽,以供实验研究。
新型合成抗菌肽WYQ-a,WYQ-b及对照抗菌肽Lactoferricin B4-9的固相合成。
按照标准的Fmoc固相程序人工合成抗菌肽:WYQ-a(Arg-Arg-Trp-Trp-Arg)、WYQ-b(Phe-Arg-Trp-Trp-Arg)及对照抗菌肽Lactoferricin B4-9(Arg-Arg-Trp-Gln-Trp- Arg)合成肽经反相HPLC(Vydac 218TP1022柱2.2×25cm)纯化,采用乙腈/水/三氟乙酸系统洗脱,MALDI-TOF和EPI质谱分析。抗菌肽合成由上海紫域生物科技有限公司(Shanghai Ziyu Biotechnology Co.,Ltd.Shanghai, China)。
1.抗菌肽的制备(以制备0.1mmol量的WYQ-a为例)
以下所有制备抗菌肽的试剂均购于美国应用生物系统公司。
制备的WYQ-a多肽序列为:Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-NH2
制备从C端到N端逐个进行,由合成仪自动控制。
首先,称量0.1mmol的结合了第一个氨基酸即Arg的树脂(购于美国应用生物系统公司),装柱;再用20%哌啶二甲基甲酰胺溶液保护,二甲基甲酰胺清洗,9-笏甲氧羰基(Fmoc)保护的游离氨基酸溶解于碳二亚胺(DCC),羟基苯并三唑(HOBt)/二异丙基乙基胺(DIPEA),溶解后的溶液在柱上循环偶合反应30min,三氟乙酸(TFA)清洗重复以上脱保护到偶合反应步骤直到制备结束(具体操作步骤见pioneer多肽合成仪操作指南),以乙醚将三氟乙酸中的多肽析出,清洗,形成固体粗品多肽。
2.抗菌肽的纯化
称量100mg干燥后的上述固体粗品多肽,溶于0.1%三氟乙酸10ml,样品处理后反相液相色谱(RP-HPLC)进行纯化。体系为0.1%三氟乙酸(TFA)的H2O和0.1%的乙腈(ACN),收集洗脱峰。将液相色谱(HPLC)中纯化出来的目标峰放置冻干机(-50℃)中冻干后,再次进行质谱(MS)确认正确与否,HPLC检测纯度。
3.抗菌肽的鉴定
如图1所示,制备的抗菌肽WYQ-a经过质谱(MS)分析,WYQ-a在质谱图中显示计算出WYQ-a的分子量为850.05。由多肽序列计算出的理论值为850.00。证明制备的多肽即为设计的WYQ-a抗菌肽。鉴定合格的抗菌肽产物备用。
抗菌肽WYQ-b及对照抗菌肽Lactoferricin B4-9采用类似于WYQ-a抗菌肽的制备方法制备。
利用琼脂空板穴扩散法和96孔板法检测多肽的杀菌和抑菌活性,以预先合成的天然抗菌肽Lactoferricin B4-9RRWQWR为对照,进行杀菌活性检测,结果表明本发明中抗菌肽的杀菌活性显著强于对照抗菌肽。
1、合成抗菌肽的杀菌活性检测:
以下实施案例中所使用的各种菌株均购于中国生物制品检定所。
采用琼脂板扩散法对合成抗菌肽的杀菌活性进行检测,并以固相化学法合成的抗菌肽Lactoferricin B4-9RRWQWR作为对照,评价本发明中三条抗菌肽WYQ-a,WYQ-b的杀菌活性。
按以下步骤进行测定抗菌肽的杀菌活性:
菌种复苏,接种斜面37℃培养过夜,挑菌于普通LB培养基中,37℃培养过夜,稀释菌液使菌浓度为105~106cfu /ml,按每个平板100μl菌液接种于15ml LB固体培养皿中,待凝固后,涂布均匀后,打孔5mm,3个/平板,分别加入浓度1 mg/ml 10μl合成抗菌肽溶液和LfcinB4-9溶液及超纯水(LfcinB4-9作为阳性对照,超纯水作为阴性对照),4℃静置3h后,将平板置于37℃培养8h后,测量抑菌圈大小,判定杀菌能力,同时观察抑菌圈在7d之内的变化,判定杀菌持续时间长短。结果见表1。
表1 1 mg/ml 3种抗菌肽对不同细菌的抗菌活性的测定比较
"+"代表5mm。
上表中+号越多,说明杀菌能力越强。从上表看出本发明的合成抗菌肽杀菌能力明显且优于对照抗菌肽。
另外,本发明的合成抗菌肽在持续7d的时间里,抑菌圈大小未发生变化,而对照抗菌肽抑菌圈发生明显缩小,表明其杀菌能力持续时间长。
2、合成抗菌肽的抑菌活性检测:
以下实施例中所使用的各种菌株购于中国生物制品检定所。
采用96孔板法对合成抗菌肽的杀菌活性进行检测,并用固相化学法合成的抗菌肽Lactoferricin B4-9RRWQWR作为对照,以评价本发明的2条抗菌肽WYQ-a,WYQ-b的抑菌活性。
按以下步骤进行测定抗菌肽的抑菌活性:
菌种复苏,接种斜面37℃培养过夜,挑菌于普通LB培养基中,37℃培养过夜,稀释菌液使菌浓度为104~105cfu /ml,按每孔100μl菌液接种于96孔板中,将多肽按照连续稀释后,每孔中加入10μl,将96孔板置于37℃培养过夜,酶标仪检测OD620值(In Yup Park etc;FEBS letters;437(1998)258-262)。检测结果见表2。
含有抗菌肽的细菌的生长浓度(OD620)与不加抗菌肽的细菌生长浓度的比值大于90%时的抗菌肽浓度即为最小抑菌浓度(最小抑菌浓度(MIC)定义为显著抑制细菌生长的最低浓度)。
表2 3种抗菌肽对不同细菌的抗菌活性最小抑菌浓度(MIC)的比较
上表中的最小抑菌浓度值越小,则代表抗菌能力越强。从上表看出,本发明的合成抗菌肽的MIC比LfcinB4-9均要小,特别是针对革兰氏阳性菌的效果,本发明的合成抗菌肽的抗菌能力大大强于对比抗菌肽。
3、体外溶血活性检测:
本实施案例用于检测合成抗菌肽对人体红细胞是否具有溶血活性,并用固相化学法合成的抗菌肽Lactoferricin B4-9RRWQWR作为对照。使用的血样取于正常人血。
合成抗菌肽的溶血活性的检测步骤:
琼脂板空穴扩散法来检测。人红细胞按照1:20的比例加入40℃固体LB培养液中,按每个平板15ml 倾倒混合LB固体培养液,待凝固后,打孔5mm,4个/平板,分别加入浓度1 mg/ml 50μl合成抗菌肽溶液和LfcinB4-9溶液、吐温80及超纯水(吐温80作为阳性对照,生理盐水作为阴性对照),4℃静置3h后,将平板置于37℃培养24h,观察72h之内是否有溶血圈出现,判定是否有溶血作用。结果见表3。
表3 3种抗菌肽72h内是否出现溶血圈判定抗菌肽有无溶血活性
本发明的合成抗菌肽在1 mg/ml浓度下,72h无溶血圈,即未出现溶血活性。说明抗菌肽在高浓度下未表现出溶血毒性,强于对照抗菌肽,为研究和开发治疗细菌感染药物的实际应用奠定了成药关键基础。
4、体外溶血活性检测:
本实施例用于检测合成抗菌肽对人体红细胞溶血率,并用固相化学法合成的抗菌肽Lactoferricin B4-9RRWQWR作为对照。使用的血样取于正常人血。
合成抗菌肽的溶血率的检测步骤是:
4%的新鲜人红细胞悬液在414nm下血红蛋白的释放来检测的。人红细胞经PBS(PBS:35mM磷酸缓冲液/0.15MNaCl,PH7.2)洗涤,取100μl的8%人红细胞悬液于96孔板中,每孔加入100μl抗菌肽溶液,37℃静置一小时后,1500rpm离心5分钟,转移100μl上清于新的96孔板中,通过酶标仪检测414nm下的吸收,阴性对照用PBS溶液,阳性对照用0.1% Triton X-100溶液。检测结果见表4。
表4 3种抗菌肽溶血活血检测结果
表中抗菌肽的溶血率值越小,则代表抗菌肽的溶血毒性越小。从表中可以看出合成抗菌肽相比于对照天然抗菌肽的溶血毒性非常低,特别是在高浓度下未有大幅度的溶血现象发生,为下一步成药起了重要的作用。
本发明提供的抗菌五肽,该系列抗菌肽对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有显著的杀菌活性,相比天然抗菌肽具有抗菌活性强且持续长、结构简单、无溶血作用以及化学合成容易的优点,有望开发成为一种新型的抗菌药物。
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工合成
<220>
<223> 抗菌肽序列WYQ-a
<400> 1
Arg Arg Trp Trp Arg
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工合成
<220>
<223> 抗菌肽序列WYQ-b
<400> 2
Arg Arg Trp Trp Arg
1 5
Claims (5)
1.一组新型合成抗菌肽,其特征在于,包括如下序列:
WYQ-a:Arg Arg Trp Trp Arg;
WYQ-b:Phe Arg Trp Trp Arg。
2.一组合成抗菌肽系列,其特征在于,包括权利要求1的核心序列RRWR(Arg-Trp-Trp-Arg)。
3.根据权利要求2所述的一组合成抗菌肽系列,其特征在于,包括所述核心序列RRWR(Arg-Trp-Trp-Arg)的N末端和/或C末端的修饰、氨基酸的取代、替换、环化、L-型氨基酸变D-型氨基酸、缺失或加入而得到的拟肽或多肽系列。
4.如权利要求1、2或3所述合成抗菌肽,在治疗细菌感染疾病中的应用。
5.如权利要求1、2或3所述合成抗菌肽,在对革兰氏阳性菌或/和革兰氏阴性菌杀菌上的应用。
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