JP7293122B2 - 補体が媒介する疾患および障害を処置するための方法 - Google Patents

補体が媒介する疾患および障害を処置するための方法 Download PDF

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Description

先行して出願された出願への相互参照
本出願は、２０１７年３月１４日付けで出願された米国仮出願第６２／４７１，１９０号、および２０１７年８月３１日付けで出願された米国仮出願第６２／５５３，０５９号の利益を主張し、これらは全て、参照によってそれらの全体が開示に組み入れられる。
電子的に提出された配列表への参照
本出願と共にＡＳＣＩＩテキストファイルで電子的に提出された配列表の内容（名称：４１５９．５０５ＰＣＯ２＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ＴＸＴ；サイズ：２４，２８８バイト；および作成日：２０１８年３月１３日）は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
補体系は、病原体や他の有害物質からの保護だけでなく傷害からの回復ももたらす、免疫応答の周知のエフェクターメカニズムである。補体経路は、典型的に体内に不活性型で存在するいくつものタンパク質を含む。古典的補体経路は、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓタンパク質からなるＣ１複合体と称される補体第一成分の活性化によって引き起こされる。Ｃ１が免疫複合体または他のアクチベーターに結合すると、Ｃ１ｓ成分であるフルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）感受性セリンプロテアーゼは、補体成分Ｃ４およびＣ２を切断して、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、多くの疾患および障害において役割を果たすようである。
当分野において、補体が媒介する疾患または障害を処置する化合物が必要である。さらに、このような疾患または障害を検出またはモニターできる化合物も必要である。また、このような化合物およびその組成物を生産および使用するための方法も必要である。
本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法、およびそれを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法を提供する。一部の態様において、本方法は、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を５．５ｇの固定用量で投与することを含む。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、隔週で個体に投与される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されている。一部の態様において、ヒト化抗体は、ヒト化された軽鎖フレームワーク領域および／またはヒト化された重鎖フレームワーク領域を含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
本開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を介する。
一部の態様において、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第１の用量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第２の用量を投与すること；およびｃ）８日目の用量後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含む。
また本発明の開示は、それを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は５．５ｇの量で投与される、方法も提供する。他の実施形態において、本発明の開示は、それを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、個体の体重が約７５ｋｇ未満の場合、抗Ｃ１ｓ抗体は６．５ｇの量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明の開示は、それを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、個体の体重が約７５ｋｇ以上の場合、抗Ｃ１ｓ抗体は７．５ｇの量で投与される、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、隔週で個体に投与される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されている。一部の態様において、ヒト化抗体は、ヒト化された軽鎖フレームワーク領域および／またはヒト化された重鎖フレームワーク領域を含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
別の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
本開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。本開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を介する。
一部の態様において、それを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第１の用量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第２の用量を投与すること；およびｃ）８日目の用量後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含む。
また本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｍＬである、方法も提供する。
一部の態様において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、約２０μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約９０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約８０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約６０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬの間、または約２０μｇ／ｍＬから約３０μｇ／ｍＬの間である。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、直接結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇである。他の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４ｇから約１０ｇである。
一部の態様において、有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。他の態様において、有効量は、約４ｇから約１０ｇの間、約５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約６．５ｇから約７．５ｇの間、または約６．５ｇから約８．５ｇの間である。一部の態様において、有効量は、約４ｇから約９ｇの間、約５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約６ｇから約８ｇの間、または約６．５ｇから約７．５ｇの間である。
一部の態様において、有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。一部の態様において、有効量は、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、または約１０ｇである。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、または３１日の投与間隔で投与される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、１週間、２週間、３週間、４週間、または１ヶ月の投与間隔で投与される。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる。
また本発明の開示は、それを必要とする対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む、方法も提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象の血液中の網状赤血球の数を、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍増加させる。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、投与の約２４時間以内に、対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる。
本発明の開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるヘモグロビンのレベルを増加させる。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるヘモグロビンのレベルを、少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ、１．１ｇ／ｄＬ、１．２ｇ／ｄＬ、１．３ｇ／ｄＬ、１．４ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、１．６ｇ／ｄＬ、１．７ｇ／ｄＬ、１．８ｇ／ｄＬ、１．９ｇ／ｄＬ、２．０ｇ／ｄＬ、２．１ｇ／ｄＬ、２．２ｇ／ｄＬ、２．３ｇ／ｄＬ、２．４ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、２．６ｇ／ｄＬ、２．７ｇ／ｄＬ、２．８ｇ／ｄＬ、２．９ｇ／ｄＬ、３．０ｇ／ｄＬ、３．１ｇ／ｄＬ、３．２ｇ／ｄＬ、３．３ｇ／ｄＬ、３．４ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、３．６ｇ／ｄＬ、３．７ｇ／ｄＬ、３．８ｇ／ｄＬ、３．９ｇ／ｄＬ、４．０ｇ／ｄＬ、４．１ｇ／ｄＬ、４．２ｇ／ｄＬ、４．３ｇ／ｄＬ、４．４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、４．６ｇ／ｄＬ、４．７ｇ／ｄＬ、４．８ｇ／ｄＬ、４．９ｇ／ｄＬ、５．０ｇ／ｄＬ、５．１ｇ／ｄＬ、５．２ｇ／ｄＬ、５．３ｇ／ｄＬ、５．４ｇ／ｄＬ、５．５ｇ／ｄＬ、５．６ｇ／ｄＬ、５．７ｇ／ｄＬ、５．８ｇ／ｄＬ、５．９ｇ／ｄＬ、または６．０ｇ／ｄＬに増加させる。一部の態様において、対象におけるヘモグロビンのレベルは、投与から７日以内に少なくとも１．６ｇ／ｄＬ増加する。一部の態様において、対象におけるヘモグロビンのレベルは、投与から６週間以内に３．９ｇ／ｄＬまで増加する。
本発明の開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを減少させる。一部の態様において、対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージは、投与前の対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％減少する。他の態様において、対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージは、約０％、約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％に減少する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるビリルビンのレベルを減少させる。一部の態様において、対象におけるビリルビンのレベルは、約２．５ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．０ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．０ｍｇ／ｄＬ、０．９ｍｇ／ｄＬ、０．８ｍｇ／ｄＬ、０．７ｍｇ／ｄＬ、０．６ｍｇ／ｄＬ、０．５ｍｇ／ｄＬ、０．４ｍｇ／ｄＬ、０．３ｍｇ／ｄＬ、０．２ｍｇ／ｄＬ、または０．１ｍｇ／ｄＬより低くなるように減少する。
本発明の開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；またはｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
本発明の開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；またはｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープに結合する。
本発明の開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域および重鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；またはｂ）ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む。
本開示の一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；またはｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される。
一部の態様において、投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を介する。
実施形態
Ｅ１．個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、５．５ｇの量で投与される、方法。
Ｅ２．抗Ｃ１ｓ抗体は、隔週で個体に投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む、Ｅ１またはＥ２に記載の方法。
Ｅ４．抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されている、Ｅ１～Ｅ３のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ５．ヒト化抗体は、ヒト化された軽鎖フレームワーク領域および／またはヒト化された重鎖フレームワーク領域を含む、Ｅ４に記載の方法。
Ｅ６．抗Ｃ１ｓ抗体は：
ａ）ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域；
ｂ）ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｍ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｎ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む、Ｅ１～Ｅ５のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ７．抗Ｃ１ｓ抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む、Ｅ１～Ｅ６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ８．抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ９．前記投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を介する、Ｅ１～Ｅ８のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ１０．ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第１の用量を投与すること；
ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第２の用量を投与すること；および
ｃ）８日目の用量後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体を投与すること
を含む、Ｅ１～Ｅ９のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ１１．それを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は５．５ｇの量で投与される、方法。
Ｅ１２．抗Ｃ１ｓ抗体は、隔週で個体に投与される、Ｅ１１に記載の方法。
Ｅ１３．抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む、Ｅ１１またはＥ１２に記載の方法。
Ｅ１４．抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されている、Ｅ１１～Ｅ１３のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ１５．ヒト化抗体は、ヒト化された軽鎖フレームワーク領域および／またはヒト化された重鎖フレームワーク領域を含む、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１６．抗Ｃ１ｓ抗体は：
ａ）ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域；
ｂ）ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含むＣＤＲを含む重鎖可変領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｍ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｎ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む、Ｅ１１～Ｅ１５のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ１７．抗Ｃ１ｓ抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む、Ｅ１１～Ｅ１６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ１８．抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される、Ｅ１１～Ｅ１６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ１９．前記投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を介する、Ｅ１１～Ｅ１８のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ２０．ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第１の用量を投与すること；
ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の第２の用量を投与すること；および
ｃ）８日目の用量後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体を投与すること
を含む、Ｅ１１～Ｅ１９のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ２１．それを必要とする対象における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｍＬである、方法。
Ｅ２２．投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、約２０μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約９０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約８０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約６０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬの間、または約２０μｇ／ｍＬから約３０μｇ／ｍＬの間である、Ｅ２１に記載の方法。
Ｅ２３．抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、直接結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定される、Ｅ２１またはＥ２２に記載の方法。
Ｅ２４．有効量は、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９５ｍｇ／ｋｇ、もしくは少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、または約４ｇから１０ｇである、Ｅ２１～Ｅ２３のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ２５．有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、もしくは約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、または約４ｇから約１０ｇの間、約５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約６．５ｇから約７．５ｇの間、もしくは約６．５ｇから約８．５ｇの間である、Ｅ２１～Ｅ２３のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ２６．有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１５０ｍｇ／ｋｇ、または４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、もしくは１０ｇである、Ｅ２５に記載の方法。
Ｅ２７．抗Ｃ１ｓ抗体は、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、または３１日の投与間隔で投与される、Ｅ２１～Ｅ２６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ２８．抗Ｃ１ｓ抗体は、１週間、２週間、３週間、４週間、または１ヶ月の投与間隔で投与される、Ｅ２１～Ｅ２６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ２９．抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる、Ｅ２１～Ｅ２８のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ３０．それを必要とする対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む、方法。
Ｅ３１．抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象の血液中の網状赤血球の数を、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、少なくとも３．０倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍増加させる、Ｅ２９またはＥ３０に記載の方法。
Ｅ３２．抗Ｃ１ｓ抗体は、投与の約２４時間以内に、対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる、Ｅ２９～Ｅ３１のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ３３．抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるヘモグロビンのレベルを増加させる、Ｅ１～Ｅ３２のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ３４．抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるヘモグロビンのレベルを、少なくとも約１．０ｇ／ｄＬ、１．１ｇ／ｄＬ、１．２ｇ／ｄＬ、１．３ｇ／ｄＬ、１．４ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、１．６ｇ／ｄＬ、１．７ｇ／ｄＬ、１．８ｇ／ｄＬ、１．９ｇ／ｄＬ、２．０ｇ／ｄＬ、２．１ｇ／ｄＬ、２．２ｇ／ｄＬ、２．３ｇ／ｄＬ、２．４ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、２．６ｇ／ｄＬ、２．７ｇ／ｄＬ、２．８ｇ／ｄＬ、２．９ｇ／ｄＬ、３．０ｇ／ｄＬ、３．１ｇ／ｄＬ、３．２ｇ／ｄＬ、３．３ｇ／ｄＬ、３．４ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、３．６ｇ／ｄＬ、３．７ｇ／ｄＬ、３．８ｇ／ｄＬ、３．９ｇ／ｄＬ、４．０ｇ／ｄＬ、４．１ｇ／ｄＬ、４．２ｇ／ｄＬ、４．３ｇ／ｄＬ、４．４ｇ／ｄＬ、４．５ｇ／ｄＬ、４．６ｇ／ｄＬ、４．７ｇ／ｄＬ、４．８ｇ／ｄＬ、４．９ｇ／ｄＬ、５．０ｇ／ｄＬ、５．／１ｇ／ｄＬ、５．２ｇ／ｄＬ、５．３ｇ／ｄＬ、５．４ｇ／ｄＬ、５．５ｇ／ｄＬ、５．６ｇ／ｄＬ、５．７ｇ／ｄＬ、５．８ｇ／ｄＬ、５．９ｇ／ｄＬ、または６．０ｇ／ｄＬに増加させる、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３５．対象におけるヘモグロビンのレベルは、投与から７日以内に、少なくとも１．６ｇ／ｄＬ増加する、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３６．対象におけるヘモグロビンのレベルは、投与から６週間以内に、３．９ｇ／ｄＬまで増加する、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３７．抗Ｃ１ｓ抗体は、対象における、例えば血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを減少させる、Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ３８．対象におけるＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージは、投与前の対象におけるＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％減少する、Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ３９．抗Ｃ１ｓ抗体は、対象における、例えば血液中のビリルビンのレベルを減少させる、Ｅ１～Ｅ３８のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４０．対象におけるビリルビンのレベルは、２．５ｍｇ／ｄＬ、２．４ｍｇ／ｄＬ、２．３ｍｇ／ｄＬ、２．２ｍｇ／ｄＬ、２．１ｍｇ／ｄＬ、２．０ｍｇ／ｄＬ、１．９ｍｇ／ｄＬ、１．８ｍｇ／ｄＬ、１．７ｍｇ／ｄＬ、１．６ｍｇ／ｄＬ、１．５ｍｇ／ｄＬ、１．４ｍｇ／ｄＬ、１．３ｍｇ／ｄＬ、１．２ｍｇ／ｄＬ、１．１ｍｇ／ｄＬ、１．０ｍｇ／ｄＬ、０．９ｍｇ／ｄＬ、０．８ｍｇ／ｄＬ、０．７ｍｇ／ｄＬ、０．６ｍｇ／ｄＬ、０．５ｍｇ／ｄＬ、０．４ｍｇ／ｄＬ、０．３ｍｇ／ｄＬ、０．２ｍｇ／ｄＬ、または０．１ｍｇ／ｄＬより低くなるように減少する、Ｅ３９に記載の方法。
Ｅ４１．抗Ｃ１ｓ抗体は：
ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む抗体と交差競合する、Ｅ２１～Ｅ４０のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４２．抗Ｃ１ｓ抗体は：
ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む抗体と同じエピトープに結合する、Ｅ２１～Ｅ４１のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４３．抗Ｃ１ｓ抗体は：
ａ）ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域および重鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；または
ｂ）ｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域；ならびにｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域
を含む、Ｅ２１～Ｅ４２のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４４．抗Ｃ１ｓ抗体は：
ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む、Ｅ２１～Ｅ４３のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４５．抗Ｃ１ｓ抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む、Ｅ２１～Ｅ４４のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４６．抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ、およびＦｖからなる群から選択される、Ｅ２１～Ｅ４５のいずれか１項に記載の方法。
Ｅ４７．投与は、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与を介する、Ｅ２１～Ｅ４６のいずれか１項に記載の方法。
抗Ｃ１ｓ抗体が投与された患者の寒冷凝集素症（ＣＡＤ）患者の特徴の表を示す表である。 図２Ａ～２Ｃは、ＢＩＶＶ００９での処置の前およびその間のＣＡＤ患者の実験パラメーターを示す図である。図２Ａは、ＢＩＶＶ００９での処置の前の患者のベースラインの実験パラメーターを示す。図２Ｂは、ＢＩＶＶ００９での処置中の患者の最小および最大の実験パラメーターを示す。図２Ｃは、ＢＩＶＶ００９での処置中の実験パラメーターにおける最大変化を示す。 図２－１の続き。 図２－２の続き。 図３Ａ～３Ｂは、抗Ｃ１ｓ抗体、ＢＩＶＶ００９の薬物動態および薬力学を示す図である。図３Ａは、正常な健康な志願者（ＮＨＶ）から採取した血清サンプル中のＢＩＶＶ００９レベルおよび古典的経路活性の濃度応答分析を示す。図３Ｂは、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する患者（ｎ＝１０）におけるＢＩＶＶ００９の平均薬物動態プロファイルを示す。 図４Ａ～４Ｃは、ＢＩＶＶ００９輸注に対する血液学的応答を示す図である。データは、１０人の患者の中央値および四分位数間範囲である。図４Ａは、ＢＩＶＶ００９投与後のＣ３ｄ陽性赤血球のレベル（％）を示す。図４Ｂ（塗りつぶしの四角）は、ＢＩＶＶ００９投与後のヘモグロビンのレベル（ｇ／ｄＬ）を示す。図４Ｂにおける白い三角は、Ｂｅｒｅｎｔｓｅｎの定義を使用した原発性寒冷凝集素症を有する患者のサブグループにおけるヘモグロビンレベルの中央値を表す。図４Ｃは、ＢＩＶＶ００９投与後のビリルビンのレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す。データは、１０人の患者の中央値および四分位数間範囲である。 図４－１の続き。 循環中のビリルビンレベル対ＢＩＶＶ００９濃度のプロットを示す図である。ｘ軸上の点線は、血清中の２０μｇ／ｍＬのＢＩＶＶ００９を表し、ｙ軸上の点線は、１．２ｍｇ／ｄＬ（正常値上限）を表す。 ＣＡＤを有する患者におけるＢＩＶＶ００９応答に対する経時的なヘモグロビン値の比較を示す図である。ＰＲＢＣは濃厚赤血球（ｐａｃｋｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）である。 図７Ａ～７Ｆは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与におけるＣＡＤを有する患者における生化学応答パターンを示す図である。矢印は、ＢＩＶＶ００９投与を示す。実線のバーの上に、ＢＩＶＶ００９用量レベルも提供される。図７Ａは、繰り返しＢＩＶＶ００９を投与した後の時間（日）にわたる網状赤血球レベル（×１０９／Ｌ）を示す。図７Ｂは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与後における時間（日）にわたるヘモグロビンレベル（ｇ／ｄＬ）を示す。図７Ｃは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与後における時間（日）にわたるハプトグロビンレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す。図７Ｄは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与後における時間（日）にわたる乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル（Ｕ／Ｌ）を示す。図７Ｅは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与後における時間（日）にわたる血清古典的補体経路活性（ＣＨ５０）を示す。図７Ｆは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与後における時間（日）にわたるビリルビンレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す。 図７－１の続き。 図７－２の続き。 ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）によって引き起こされる古典的経路（ＣＰ）活性化の兆候に関連する後期活動性ＡＢＭＲと診断された腎臓移植レシピエントにＢＩＶＶ００９を投与するための臨床試験プロトコールの略図である。指標Ｂｘ、ベースライン生検；ＦＵ Ｂｘ、経過観察生検；ＥＯＳ、研究の終了。 研究への組み入れ決定時に確認された臨床試験に参加する対象における個々のＤＳＡ特異性を示す図である。 ＢＩＶＶ００９の中央値（四分位数間範囲）の血清中濃度（対数スケール）と、ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）ＣＰアッセイによって検出された総体的なＣＰ活性％との関係を示す図である。 単一のビーズアッセイでの免疫優性ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）によって、または混合されたビーズにプレコーティングした第三者の抗ＨＬＡ抗体（補体源としての患者血清）の広範なパネルによって引き起こされたＣ３ｄ固定に対するＢＩＶＶ００９の作用、ならびに平行して、免疫優性ＤＳＡのＩｇＧ平均蛍光強度（ＭＦＩ）および組換えＣ１ｑを固定するその能力を示す図である。 図１１Ａ～１１Ｈは、組織形態学的生検および分子生検の結果に対するＢＩＶＶ００９の作用を示す図である。図１１Ａは、尿細管周囲毛細血管におけるＣ４ｄ染色（Ｃ４ｄスコア）を示す。図１１Ｂは、微小循環の程度（ｇ＋ｐｔｃスコア）を示す。図１１Ｃは、移植腎糸球体症の程度（ｃｇスコア）を示す。図１１Ｄは、ＡＢＭＲスコアを示す。図１１Ｅは、ＴＣＭＲスコアを示す。図１１Ｆは、全ての拒絶反応スコアを示す。図１１Ｇは、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）スコアを示す。図１１Ｈは、慢性傷害（萎縮／線維症）スコアを示す。箱ひげ図は、中央値、四分位数間範囲および範囲を表す。統計比較のために、ウィルコクソンの順位検定を使用した。 図１１－１の続き。 図１１－２の続き。 図１１－３の続き。 図１２Ａ～１２Ｌは、病因ベースの転写（ＰＢＴ）スコアに対するＢＩＶＶ００９の作用を示す図である。パネルは、指標と経過観察生検との間のＰＢＴ発現における差を示す。図１２Ａは、Ｔ細胞負荷を代表する転写物（ＴＣＢ）を示す。図１２Ｂは、細胞傷害性Ｔ細胞浸潤を代表する転写物（ＱＣＡＴ）を示す。図１２Ｃは、ＮＫ細胞負荷に関連する転写物（ＮＫＢ）を代表する転写物を示す。図１２Ｄおよび１２Ｅは、マクロファージに関連する転写物（ＱＣＭＡＴ、ＡＭＡＴ１）を代表する転写物を示す。図１２Ｆは、ガンマ－インターフェロンに関連する転写物（ＧＲＩＴ１）を代表する転写物を示す。図１２Ｇは、ＤＳＡの存在に関連する転写物（ＤＳＡＳＴ）を示す。図１２Ｈは、内皮炎症に関連する転写物（ＥＮＤＡＴ）を示す。図１２Ｉは、ＤＳＡに関連する転写物（ｅＤＳＡＳＴ）への応答を示す。図１２Ｊは、急性腎臓傷害および創傷修復に関連する転写物（ＩＲＲＡＴ）を示す。図１２Ｋおよび１２Ｌは、それぞれ健康な腎臓組織および正常な機能（ＫＴ１、ＫＴ２）を代表する転写物を示す。 図１２－１の続き。 図１２－２の続き。 図１２－３の続き。 図１２－４の続き。 図１２－５の続き。 ５０日の研究期間にわたる対象における推測の糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ、ｍＬ／分／１．７３ｍ２）および尿タンパク質／クレアチニン（Ｐ／Ｃ）比（ｍｇ／ｇ）の経過を示す図である。矢印は、ＢＩＶＶ００９投与日を示す。 ＢＩＶＶ００９（ヒト化された抗Ｃ１ｓモノクローナル抗体）または陰性対照のいずれかで処置した健康な対象の第１相臨床試験のフローチャートである。＊対象は、パートＢ（複数回の輸注）において胃腸炎のために２回目の輸注を受けなかった；その対象は、調整後のＰＫデータの変動が最小であることから、最終的な分析から除外されなかった。 図１５Ａ～１５Ｂは、健康な志願者におけるＢＩＶＶ００９の平均（＋ＳＥ）血清中濃度とそれに対する単回の６０分のＢＩＶＶ００９の静脈輸注後の時間（パートＡ；図１５Ａ）のグラフ表示であり、ＢＩＶＶ００９の平均（＋ＳＥ）血清トラフ濃度とそれに対する週１回の６０分のＢＩＶＶ００９の静脈輸注後の時間（パートＢ；図１５Ｂ）のグラフ表示である。 図１５－１の続き。 図１６Ａ～１６Ｃは、個々の体重と、それに対してＡＵＣｌａｓｔＤ（μｇ＊時間／ｍＬ／ｍｇ）（図１６Ａ）、ＣｍａｘＤ（μｇ／ｍＬ／ｍｇ）（図１６Ｂ）、および半減期＿ラムダ＿ｚ（時間）（（図１６Ｃ）のグラフ表示である。ＡＵＣ：濃度－時間曲線下面積；ＭＡＤ：複数用量漸増；Ｃｍａｘ：最高血清中濃度；ＨＬ：半減期。 図１６－１の続き。 図１７Ａ～１７Ｃは、平均（＋ＳＥ）血清古典的補体経路（ＣＰ）活性とそれに対する健康な志願者における単回の６０分のＢＩＶＶ００９の静脈輸注後の時間（図１７Ａ）のグラフ表示でり、平均（＋ＳＥ）血清トラフＣＰ活性とそれに対する単回または週１回の６０分のＢＩＶＶ００９の静脈輸注後の時間（図１７Ｂ）のグラフ表示である。図１７Ｃは、個々のトラフ血清ＣＰ活性とそれに対する健康な志願者における複数回の週１回の６０分のＢＩＶＶ００９の静脈輸注後の時間のグラフ表示である。 図１７－１の続き。 図１７－２の続き。 第３相試験における予測される体重（ｋｇ）分布を示す図である。シミュレーションは、米国の電子医療記録および請求データベースから抽出した、６３１人のＣＡｇＤ患者（平均（ＳＤ）＝７７．０（１９．７）ｋｇ、中央値（最小値－最大値）＝７４．８（４０．６－１６３．３）ｋｇ）に基づいていた。 提唱された用量レジメンのシミュレートされた中央値（９０％予測区間（ＰＩ））のＢＩＶＶ００９濃度を示す図である。実線は、中央値のＢＩＶＶ００９濃度を表し、影を付けた領域は、９０％予測区間を表す。点線は、標的媒介薬物動態（ＴＭＤＤ）が起こり始めるＢＩＶＶ００９濃度（１００μｇ／ｍＬ）を表す。 図２０Ａ～２０Ｂは、抗Ｃ１ｓ抗体の非存在または存在下で水疱性類天疱瘡を有する患者からの血清と共にインキュベートし、Ｃ３ｄの存在に関して染色した、サル食道組織の蛍光顕微鏡画像を示す図である。蛍光は、細胞表面上へのＣ３ｄのＣ３ｄ沈着を示す。図２０Ａは、抗Ｃ１ｓ抗体の非存在下におけるＣ３ｄ沈着のレベルを示す。図２０Ｂは、抗Ｃ１ｓ抗体の存在下におけるＣ３ｄ沈着のレベルを示す。 図２１Ａ～２１Ｃは、ＢＩＶＶ００９抗体で処置した水疱性類天疱瘡患者における、患者の皮膚生検の蛍光顕微鏡画像を示す。蛍光は、真皮と上皮との接合部におけるＣ３ｄ沈着を示す。図２１Ａは、ＢＩＶＶ００９処置前の真皮と上皮との接合部におけるＣ３ｄ沈着のレベルを示す。図２１Ｂは、ＢＩＶＶ００９処置中の真皮と上皮との接合部におけるＣ３ｄ沈着のレベルを示す。図２１Ｃは、ａｆｔｅｒＢＩＶＶ００９処置および抗体のウォッシュアウト後の、真皮と上皮との接合部におけるＣ３ｄ沈着のレベルを示す。
定義
本発明の開示をより容易に理解できるようにするため、まず特定の用語を定義する。本出願で使用されるように、以下の用語のそれぞれは、本明細書で明示的にそうではないことが記載されない限り、以下に記載の意味を有するものとする。追加の定義は、本出願にわたり記載される。
本開示は、グループのちょうど１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在する、それにおいて採用される、あるいはそれと関連する、実施形態を含む。本開示は、グループのメンバーの１つより多くまたは全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在する、それにおいて採用される、あるいはそれと関連する、実施形態を含む。
さらに、「および／または」は、本明細書において使用される場合、それ以外のものを含んで、または含まずに、２つの特定された特徴または要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるものとする。したがって、用語「および／または」は、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される場合、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの表現で使用される場合、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）のそれぞれを含むことが意図される。
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本開示が関連する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ、第２版、２００２、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３版、１９９９、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、改訂版、２０００、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。
態様が本明細書において言語「含む」を用いて記載される場合はいつでも、「からなる」および／または「から本質的になる」の用語で記載されるそれ以外の類似した態様も提供される。
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で容認された形態で表示される。数値範囲は、範囲を定義する両端の数値を含む。ある値の範囲が列挙される場合、その範囲の列挙された上限と下限との間の各整数値とそれらの各有理数も、このような値の間の各部分範囲も含め具体的に開示されることが理解されるものとする。いずれの範囲の上限および下限も、独立して、その範囲に含まれていてもよいし、またはその範囲から除外されていてもよく、上限下限のいずれかを含む、どちらも含まない、または両方とも含む各範囲も本開示に含まれる。値が明示的に列挙されている場合、列挙された値とほぼ同じ数量または量である値も本開示の範囲内であることが理解されるものとする。組合せが開示される場合、その組合せの要素の各下位の組合せも具体的に開示され、本開示の範囲内である。逆に言えば、異なる要素または要素のグループが個々に開示されている場合、それらの組合せも開示される。開示のいずれかの要素が複数の代替物を有するとして開示されている場合、各代替物が、単独で、または他の代替物とのあらゆる組合せで除外されるその開示の例も、それにより開示される；開示の１つより多くの要素は、このような除外を有していてもよく、そのためこのような除外を有する要素の全ての組合せが開示される。
ヌクレオチドは、それらの一般的に容認された一文字コードで記載される。別段の指定がない限り、核酸は、左から右へ５’から３’の方向に表記される。ヌクレオチドは、本明細書において、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨されるそれらの一般的に公知の一文字記号によって記載される。したがって、Ａはアデニンを表し、Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表し、Ｔはチミンを表し、Ｕはウラシルを表す。
アミノ酸は、本明細書において、それらの一般的に公知の３文字記号か、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨された１文字記号のいずれかによって記載される。別段の指定がない限り、アミノ酸配列は、左から右へアミノからカルボキシの方向に表記される。
用語「約」は、本明細書および特許請求の範囲にわたり、数値と共に使用される場合、当業者にとって一般的な許容できる精度の隔たりを意味する。一般的に、このような精度の隔たりは、±１０％である。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「抗Ｃ１ｓ抗体（ａｎ ａｎｔｉ－Ｃ１ｓ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及は、複数のこのような抗体を含み、「補体が媒介する疾患（ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）」への言及は、１つまたはそれ以上の補体が媒介する疾患および当業者公知のそれらの均等物などへの言及を含む。さらに、特許請求の範囲を、あらゆる任意選択の要素も除外されるように起草し得ることが留意される。そのようなものとして、この記述は、このような「単に」、「のみ」などの排他的な用語を特許請求の範囲の要素の記載と併用して使用するための、または「否定的な」限定の使用のための先行詞として役立つことが意図される。
範囲が与えられる場合、両端の値が含まれる。さらに、別段の指定がない限り、またはそれ以外の方式で文脈や当業者の知識から明白である場合、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態において、文脈上明らかに別段の指示がない限り、述べられた範囲内のあらゆる具体的な値または部分範囲を、その範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、あらゆるアイソタイプの抗体または免疫グロブリン、抗原への特異的な結合を保持する抗体のフラグメント、例えば、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、およびＦｄフラグメントなど、キメラ抗体、ヒト化抗体、操作された抗体、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）、シングルドメイン重鎖抗体、シングルドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、ならびに抗体および非抗体タンパク質の抗原結合（本明細書では抗原結合とも称される）部分を含む融合タンパク質を含む。抗体は、例えば、放射線同位体、検出可能な生成物を生成する酵素、蛍光タンパク質などで検出可能に標識することができる。抗体はさらに、他の部分、例えば特異的結合対のメンバー、例えばビオチン（ビオチン－アビジン特異的結合対のメンバー）などにコンジュゲートさせることができる。また抗体は、これらに限定されないが、ポリスチレンプレートまたはビーズなどの固体支持体に結合させることもできる。また、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、ならびに／または抗原への特異的な結合を保持する他の抗体フラグメント、およびモノクローナル抗体もこの用語に含まれる。モノクローナル抗体は、本明細書で使用される場合、その全てが単一の細胞から繰り返しの細胞複製によって生産された同一の細胞のグループによって生産された抗体である。すなわち、その細胞のクローンは、単一の抗体種のみを生産する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ生産技術を使用して生産できるが、当業者公知の他の生産方法も使用することができる（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗体）。抗体は、１価または２価であり得る。抗体は、４つのポリペプチド鎖：ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖および２つの軽鎖からなる「Ｙ型」の分子であるＩｇモノマーであり得る。
用語「ヒト化された免疫グロブリン」は、本明細書で使用される場合、異なる起源の免疫グロブリンの部分を含む免疫グロブリンであって、少なくとも１つの部分がヒト起源のアミノ酸配列を含むものを指す。例えば、ヒト化抗体は、従来の技術（例えば、合成）によって化学的に一体化した、または遺伝子工学技術（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発現させて、隣接するポリペプチド鎖を生産することができる）を使用して隣接するポリペプチドとして製造された、マウスなどの必要な特異性を有する非ヒト起源の免疫グロブリン由来の部分と、ヒト起源の免疫グロブリン配列由来の部分とを含んでいてもよい（例えば、キメラ免疫グロブリン）。ヒト化された免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源の抗体由来のＣＤＲと、ヒト起源の軽鎖および／または重鎖由来のフレームワーク領域とを含む１つまたはそれ以上の免疫グロブリン鎖を含む免疫グロブリン（例えば、フレームワークが変更されたまたは変更されていないＣＤＲグラフト化抗体）である。キメラまたはＣＤＲグラフト化単鎖抗体も、ヒト化された免疫グロブリンという用語に含まれる。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許第０，１２５，０２３号Ｂ１；Ｂｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号；Ｂｏｓｓら、欧州特許第０，１２０，６９４号Ｂ１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、ＷＯ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、欧州特許第０，１９４，２７６号Ｂ１；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｗｉｎｔｅｒ、欧州特許第０，２３９，４００号Ｂ１；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．ら、欧州特許出願第０，５１９，５９６号Ａ１を参照されたい。また単鎖抗体に関して、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｈｕｓｔｏｎ、米国特許第５，４７６，７８６号；およびＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２：４２３～４２６頁（１９８８））も参照されたい。
例えば、ヒト化された免疫グロブリンは、合成および／または組換え核酸を使用して所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を製造することにより生産することができる。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列は、ＰＣＲ変異誘発方法を使用して、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列、例えば予めヒト化された可変領域由来のＤＮＡテンプレートを変更することにより構築することができる（例えば、Ｋａｍｍａｎ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１７：５４０４頁（１９８９））；Ｓａｔｏ，Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３：８５１～８５６頁（１９９３）；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９（９）：２４７１～２４７６頁（１９９１）；およびＬｅｗｉｓ，Ａ．Ｐ．およびＪ．Ｓ．Ｃｒｏｗｅ、Ｇｅｎｅ、１０１：２９７～３０２頁（１９９１）を参照）。これらまたは他の好適な方法を使用して、バリアントも容易に生産することができる。例えば、クローニングした可変領域を変異誘発させて、所望の特異性を有するバリアントをコードする配列を選択することができる（例えば、ファージライブラリーから；例えば、Ｋｒｅｂｂｅｒら、米国特許第５，５１４，５４８号；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、ＷＯ９３／０６２１３、１９９３年４月１日公開を参照）。
「抗体フラグメント」は、無傷の抗体の部分、例えば、無傷の抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７～１０６２頁（１９９５））；ドメイン抗体（ｄＡｂ；Ｈｏｌｔら（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：４８４頁）；単鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、その残りの、容易に結晶化する能力を反映した名称である「Ｆｃ」フラグメントとを生産する。ペプシン処理により、２つの抗原との連結部位を有し、それでもなお抗原との架橋が可能なＦ（ａｂ’）２フラグメントが生じる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、きつく非共有結合で会合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。この配置のために、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体表面上に抗原結合部位が定義される。６つのＣＤＲは、集合的に、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、結合部位全体より低い親和性ではあるが抗原を認識して結合する能力を有する。
「Ｆａｂ」フラグメントはまた、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含む。Ｆａｂフラグメントは、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端に抗体のヒンジ領域からの１つまたはそれ以上のシステインを含む数個の残基が付加されている点でＦａｂ’フラグメントとは異なる。本明細書において、Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を有するＦａｂ’の名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは本来、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として生産された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも公知である。
あらゆる脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づきカッパおよびラムダと呼ばれる２つの明らかに別個のタイプのものの一方に割り当てることができる。その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのクラスのうちのいくつかはさらに、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２などのサブクラス（アイソタイプ）に分割することができる。サブクラスはさらに、例えばＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂなどのタイプに分割することができる。
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する。一部の実施形態において、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによりｓＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することができる。ｓＦｖの総論に関して、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎの、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１９９４）を参照されたい。
用語「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントであって、そのフラグメントが同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）中で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むものを指す。同じ鎖上で２つのドメイン間に対を形成するには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対を形成せざるを得ず、２つの抗原結合部位が作り出される。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４～６４４８頁でより詳細に説明されている。
用語「親和性」は、結合性分子、例えば抗体が、抗原と結合性分子との平衡を、それらの結合によって形成される複合体の存在の方向にシフトさせるように抗原に結合する程度を指す。したがって、抗原と結合性分子とが相対的に等しい濃度で連結する場合、高親和性の結合性分子は、得られた複合体が高濃度になる方向に平衡をシフトさせるように、利用可能な抗原に結合することになる。本発明の開示の結合性分子、例えば抗体、またはその抗原結合フラグメント、バリアントもしくは誘導体は、それらの抗原に対する結合親和性に関して記載したり、または特定したりすることもできる。結合性分子、例えば抗体の抗原に対する親和性は、あらゆる好適な方法を使用して実験的に決定することができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８４）；Ｋｕｂｙ、Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９９２）；およびそこに記載された方法を参照）。
特定の結合性分子－抗原相互作用の測定された親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定する場合、変動する場合がある。したがって、親和性および他の抗原結合パラメーター（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、結合性分子および抗原の標準化した溶液、および標準化した緩衝液を用いてなされる。
結合性分子、例えば抗体に関する「高親和性」は、少なくとも約１×１０７リットル／モル、または少なくとも約１×１０８リットル／モル、または少なくとも約１×１０９リットル／モル、または少なくとも約１×１０１０リットル／モル、または少なくとも約１×１０１１リットル／モル、または少なくとも約１×１０１２リットル／モル、または少なくとも約１×１０１３リットル／モル、または少なくとも約１×１０１４リットル／モルの、またはそれより大きい平衡会合定数（Ｋａｆｆ）を指す。「高親和性」結合は、抗体アイソタイプ毎に異なっていてもよい。
ＫＤ、平衡解離定数は、抗体親和性を記載するのにも使用される用語であり、Ｋａｆｆの逆数である。ＫＤは、ｋｄのｋａに対する比率（すなわちｋｄ／ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体のＫＤ値は、当分野において十分に確立されている方法を使用して決定することができる。抗体のＫＤを決定するための利用可能な方法としては、バイオレイヤー干渉（ＢＬＩ）アッセイ、表面プラズモン共鳴、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムまたはフローサイトメトリーのようなバイオセンサーシステム、およびスキャッチャード分析が挙げられる。ＫＤが使用される場合、抗体の用語「高親和性」は、約１×１０－７Ｍ未満、または約１×１０－８Ｍ未満、または約１×－１０－９Ｍ未満、または約１×１０－１０Ｍ未満、または約１×１０－１１Ｍ未満、または約１×１０－１２Ｍ未満、または約１×１０－１３Ｍ未満、約１×１０－１４Ｍ未満、またはそれより低い平衡解離定数（ＫＤ）を指す。
親和性は、無関係のアミノ酸配列を有する抗体の親和性より、少なくとも１倍大きい、少なくとも２倍大きい、少なくとも３倍大きい、少なくとも４倍大きい、少なくとも５倍大きい、少なくとも６倍大きい、少なくとも７倍大きい、少なくとも８倍大きい、少なくとも９倍大きい、少なくとも１０倍大きい、少なくとも２０倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも６０倍大きい、少なくとも７０倍大きい、少なくとも８０倍大きい、少なくとも９０倍大きい、少なくとも１００倍大きい、または少なくとも１，０００倍大きくてもよいし、またはそれより大きくてもよい。標的タンパク質に対する抗体の親和性は、例えば、約１００ナノモル濃度（ｎＭ）から約０．１ｎＭ、約１００ｎＭから約１ピコモル濃度（ｐＭ）、または約１００ｎＭから約１フェムトモル濃度（ｆＭ）であってもよいし、またはそれより高くてもよい。用語「結合活性」は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれ以上の物質の複合体の希釈後の解離しにくさを指す。用語「免疫反応性」および「優先的に結合する」は、抗体および／または抗原結合フラグメントに関して、本明細書では互換的に使用される。
用語「結合」は、例えば、共有結合、静電、疎水性、ならびにイオン性および／または水素結合による相互作用、例えば塩橋および水架橋などの相互作用による２つの分子間の直接の会合を指す。対象の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープに特異的に結合する。「特異的結合」は、少なくとも約１０－７Ｍまたはそれより大きい親和性、例えば、５×１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、５×１０－８Ｍ、およびそれより大きい親和性での結合を指す。「非特異的結合」は、約１０－７Ｍ未満の親和性での結合、例えば、１０－６Ｍ、１０－５Ｍ、１０－４Ｍなどの親和性での結合を指す。
用語「競合する」または「交差競合する」は、本明細書で結合性分子、例えば抗体に関して使用される場合、第１の結合性分子とその同種のエピトープとの結合の結果が、第２の結合性分子の存在下で、第２の結合性分子の非存在下における第１の結合性分子の結合と比較して検出可能に減少するように、第１の結合性分子、例えば第１の抗体またはその抗原結合部分が、第２の結合性分子、例えば第２の抗体またはその抗原結合部分の結合に十分に類似した方式でエピトープに結合することを意味する。その代わりに、第２の結合性分子のそのエピトープへの結合も第１の結合性分子の存在下で検出可能に減少することも、必ずではないが起こり得る。すなわち、第１の結合性分子は、第２の分子が第１の結合性分子のそのそれぞれのエピトープへの結合を阻害することなく、第２の結合性分子のそのエピトープへの結合を阻害することができる。しかしながら、各結合性分子が他の結合性分子とその同種のエピトープとの結合を検出可能に阻害する場合、同じ程度か、より大きい程度か、またはより低い程度かにかかわらず、結合性分子は、それらのそれぞれのエピトープの結合に関して互いに「交差競合する」と言われる。競合する結合性分子および交差競合する結合性分子はどちらも本発明の開示に含まれる。
結合性分子、例えば抗体は、１つの抗体のみが所与の時点でエピトープに結合できるように結合性分子が交差競合する場合、すなわち一方の結合性分子が他方の作用の結合またはモジュレーションを妨げる場合、「同じエピトープに結合する」または「同じ結合部位を含む」または「本質的に同じ結合」特徴を有すると言われる。
競合は、本明細書において、例えば実施例の章に記載したように競合ＥＬＩＳＡ分析またはＦｏｒｔｅＢｉｏ分析によって決定した場合、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％大きい相対的な阻害を意味する。特定の状況において何が好適な競合のレベルであるかの基準として、より高い相対的な阻害の閾値を設定することが望ましい場合がある。したがって、例えば、競合結合の基準を、抗体が十分に競合的であるとみなされる前に、少なくとも約４０％の相対的な阻害が検出されるか、または少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の相対的な阻害が検出されるか、または約１００％もの相対的な阻害が検出される場合に設定することが可能である。
用語「エピトープ」は、本明細書で使用される場合、結合性分子、例えば抗体に結合することが可能な抗原性のタンパク質決定基（例えば、Ｃ１ｓのアミノ酸部分配列）を指す。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面配置からなり、通常、特異的な３次元構造の特徴に加えて、特異的な電荷の特徴を有する。エピトープを認識する抗体または結合性分子の一部は、パラトープと呼ばれる。タンパク質抗原のエピトープは、それらの構造およびパラトープとの相互作用に基づき、２つのカテゴリー、すなわちコンフォメーショナルエピトープとリニアエピトープに分けられる。コンフォメーショナルエピトープは、抗原のアミノ酸配列の不連続なセクションで構成される。これらのエピトープは、抗原の３次元表面の特徴および形状または三次構造に基づき、パラトープと相互作用する。それに対して、リニアエピトープは、それらの一次構造に基づき、パラトープと相互作用する。リニアエピトープは、抗原由来のアミノ酸の連続的な配列によって形成される。
用語「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」は、本明細書で使用される場合、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される隣接しない抗原連結部位を意味することが意図される。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９～６６１６頁（１９７７）；Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）（本明細書ではＫａｂａｔ １９９１とも称される）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７頁（１９８７）（本明細書ではＣｈｏｔｈｉａ １９８７とも称される）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２～７４５頁（１９９６）によって説明されており、それにおいて定義は、互いに比較した場合、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体もしくはグラフト化抗体またはそれらのバリアントのＣＤＲに言及するためのいずれかの定義の適用は、本明細書において定義および使用される用語の範囲内であることが意図される。アミノ酸残基は、ＣＤＲを含み、上記の引用された参考文献のそれぞれで定義される通り、比較として、以下の表１に記載される。本発明の開示で提供されるＣＤＲを、Ｋａｂａｔ １９９１に従って定義した。
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用語「ＣＤＲ－Ｌ１」、「ＣＤＲ－Ｌ２」、および「ＣＤＲ－Ｌ３」は、本明細書で使用される場合、それぞれ軽鎖可変領域における第１、第２および第３のＣＤＲを指す。用語「ＣＤＲ－Ｈ１」、「ＣＤＲ－Ｈ２」、および「ＣＤＲ－Ｈ３」は、本明細書で使用される場合、それぞれ重鎖可変領域における第１、第２および第３のＣＤＲを指す。用語「ＣＤＲ－１」、「ＣＤＲ－２」、および「ＣＤＲ－３」は、本明細書で使用される場合、それぞれいずれかの鎖の可変領域の第１、第２および第３のＣＤＲを指す。
本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク」は、抗体の可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内におけるＣＤＲ領域の外側の全てのアミノ酸残基を意味することが意図される。可変領域のフレームワークは、一般的に、長さが約１００～１２０の間のアミノ酸の不連続のアミノ酸配列であるが、そのうちＣＤＲの外側のアミノ酸のみを指すことが意図される。用語「フレームワーク領域」は、本明細書で使用される場合、ＣＤＲによって隔てられたフレームワークの各ドメインを意味することが意図される。
「単離された」抗体は、その天然の環境の成分から同定され分離された、および／または回収された抗体である。その天然の環境の汚染成分は、抗体の診断または治療的使用に干渉すると予想される物質であり、そのようなものとして、酵素、ホルモン、および他のタンパク質様または非タンパク性の溶質を挙げることができる。一部の実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定される場合、抗体の９０重量％より多く、９５重量％より多く、または９８重量％より多く、例えば９９重量％を超えて、（２）スピニングカップシークエネーターの使用によって、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度に、または（３）クーマシーブルーまたは銀染色を使用した還元または非還元条件下でのドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって均一になるように精製されると予想される。単離された抗体としては、抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しなくなれば、組換え細胞内の元の位置にある抗体も挙げられる。一部の場合において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって製造されると予想される。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書では互換的に使用され、あらゆる長さのアミノ酸の多量体型を指し、そのようなものとして、遺伝学的にコードされたおよび非遺伝学的にコードされたアミノ酸、化学的または生化学的に改変または誘導されたアミノ酸、ならびに改変されたペプチド骨格を有するポリペプチドを挙げることができる。この用語は、融合タンパク質、これらに限定されないが、異種アミノ酸配列との融合タンパク質、Ｎ末端のメチオニン残基含有または非含有の異種および相同なリーダー配列との融合体；免疫学的にタグ付けされたタンパク質などを含む。
用語「同一性」は、本明細書で使用される場合、ポリマー性分子間で、例えばポリペプチド分子またはポリヌクレオチド分子（例えばＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）で全体的にモノマーが保存されていることを指す。いかなる追加の修飾語も付かない「同一の」という用語、例えば、タンパク質Ａはタンパク質Ｂと同一であるということは、配列が１００％同一であること（１００％の配列同一性）を意味する。２つの配列が、例えば「７０％同一の」と記載することは、それらが例えば「７０％の配列同一性」を有すると記載することと同じである。
２つのポリヌクレオチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、最適な比較目的のために２つの配列を並べることによって実行することができる（例えば、最適なアライメントのために、ギャップを第１および第２の核酸配列の一方または両方に導入してもよいし、比較目的のために同一ではない配列を無視してもよい）。特定の実施形態において、比較目的のために並べられた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置におけるヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドで占められている場合、その分子は、その位置において同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアライメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮した、それらの配列に共通する同一の位置の数の関数である。配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的なアルゴリズムを使用して達成することができる。ＤＮＡとＲＮＡとを比較する場合、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ）は、等価とみなすことができる。
好適なソフトウェアプログラムは、様々な供給源より入手可能であり、タンパク質およびヌクレオチド配列両方のアライメントのためのものである。配列同一性パーセントを決定するための１つの好適なプログラムは、米国政府の国立バイオテクノロジー情報センターのＢＬＡＳＴウェブサイト（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）より入手可能な、ＢＬＡＳＴプログラムパッケージの一部であるｂｌ２ｓｅｑである。Ｂｌ２ｓｅｑは、ＢＬＡＳＴＮまたはＢＬＡＳＴＰアルゴリズムのいずれかを使用して２つの配列間の比較を実行する。ＢＬＡＳＴＮは、核酸配列を比較するのに使用され、一方でＢＬＡＳＴＰは、アミノ酸配列を比較するのに使用される。他の好適なプログラムは、例えば、ＥＭＢＯＳＳのバイオインフォマティクスプログラムパッケージの一部である、Ｎｅｅｄｌｅ、Ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ、Ｗａｔｅｒ、またはＭａｔｃｈｅｒでありこれらも欧州バイオインフォマティクス研究所（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＥＢＩ）よりｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａにおいて入手可能である。
配列アライメントは、当分野において公知の方法、例えばＭＡＦＦＴ、Ｃｌｕｓｔａｌ（ＣｌｕｓｔａｌＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ ＸまたはＣｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ）、ＭＵＳＣＬＥなどを使用して実行することができる。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチド参照配列と並べられる単一のポリヌクレオチドまたはポリペプチド標的配列中の異なる領域がそれぞれ、それら自身の配列同一性パーセントを有していてもよい。配列同一性パーセント値は、小数点第２位で四捨五入されることに留意されたい。例えば、８０．１１、８０．１２、８０．１３、および８０．１４は、８０．１に切り下げられ、一方で８０．１５、８０．１６、８０．１７、８０．１８、および８０．１９は、８０．２に切り上げられる。また、長さの値は常に整数になることにも留意されたい。
特定の態様において、第１のアミノ酸配列（または核酸配列）の第２のアミノ酸配列（または核酸配列）に対する同一性パーセンテージ（ＩＤ）％は、ＩＤ％＝１００×（Ｙ／Ｚ）として計算され、式中Ｙは、第１および第２の配列のアライメント（目視検査または特定の配列アライメントプログラムによって並べた場合）において同一の対とスコア付けされたアミノ酸残基（または核酸塩基）の数であり、Ｚは、第２の配列中の残基の総数である。第１の配列の長さが第２の配列より長い場合、第１の配列の第２の配列に対する同一性パーセントは、第２の配列の第１の配列に対する同一性パーセントより高くなる。
当業者は、配列同一性パーセントの計算のための配列アライメントの作成が、一次配列データによってのみ決定される一対の配列－配列の比較に限定されないことを理解しているものと予想される。また、配列アライメントが、配列データを、構造データ（例えば、結晶学的なタンパク質構造）、機能的データ（例えば、突然変異の配置）、または系統発生学的データなどのヘテロジニアスな供給源からのデータと統合することによって作成できることも理解されるものと予想される。ヘテロジニアスなデータを統合して複数の配列アライメントを作成する好適なプログラムは、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅであり、これは、ｗｗｗ．ｔｃｏｆｆｅｅ．ｏｒｇで入手可能であり、その代わりに例えばＥＢＩからも入手可能である。また、配列同一性パーセントを計算するのに使用される最終的なアライメントは、自動的に、または手動でのいずれかで取りまとめることができることも理解されるものと予想される。
用語「処置」、「処置すること」、「処置する」などは、本明細書で使用される場合、所望の薬理学的および／または生理学的作用を得ることを指す。このような作用は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防するという観点で予防的であってもよいし、および／または疾患および／またはその疾患に起因し得る有害作用の部分的または完全な治癒という観点で治療的であってもよい。「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる処置を網羅し、そのようなものとして、（ａ）疾患に罹患しやすい可能性があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において疾患の発生を予防すること；（ｂ）疾患を抑制すること、すなわちその進行を停止させること；（ｃ）疾患を緩和すること、例えば疾患の寛解をもたらすこと；および（ｄ）疾患に関連する症状を緩和または軽減させることが挙げられる。
用語「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、本明細書では互換的に使用され、哺乳動物、これらに限定されないが、ネズミ科動物（ラット、マウス）、非ヒト霊長類、ヒト、イヌ科動物、ネコ科動物、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ）などを指す。またこれらの用語は、補体系を有するあらゆる動物、例えば哺乳動物、魚類、および一部の無脊椎動物も含む。そのようなものとして、これらの用語は、補体系を含む哺乳動物、魚類、および無脊椎動物のコンパニオンアニマル、農耕動物、働く動物、動物園の動物、および実験動物を含む。
「治療有効量」、「有効な量」、または「有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物または他の対象に投与される場合、このような疾患のための処置を成し遂げるのに十分な抗補体Ｃ１ｓ抗体の量を指す。
用語「未満」（＜）は、参照値未満であるが、参照値に等しくない値を意味する。用語「より大きい」（＞）は、参照値より大きいが、参照値に等しくない値を意味する。用語「未満であるかまたはそれに等しい」（≦）は、参照値未満であるかまたはそれに等しい値を意味する。用語「より大きいかまたはそれに等しい」（≧）は、参照値より大きいかまたはそれに等しい値を意味する。
本発明の開示をさらに説明する前に、この開示は、記載された特定の実施形態に限定されず、したがって当然ながら様々であり得ることが理解されるものとする。また、本発明の開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定することを意図していないことも理解されるものとする。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈上明らかに別段の指示がない限り下限の単位の１０分の１までのその間にある値のそれぞれ、およびその述べられた範囲内の他の全ての述べられたまたはその間にある値が、本開示に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限を、独立して、そのより小さい範囲に含めることができ、述べられた範囲内における何らかの具体的に除外された上下限がない限り、それらもまた本開示に含まれる。述べられた範囲が上下限の一方または両方を含む場合、そのような範囲に含まれる上下限のいずれかまたは両方を除外した範囲も本開示に含まれる。
本発明の開示の実施または試験において、本明細書に記載されたものに類似した、または同等なあらゆる方法および材料を使用することもできるが、ここで好ましい方法および材料を説明する。本明細書で述べられた全ての公報は、それらの公報で引用されているものと共に方法および／または材料を開示および説明するために、参照によって本明細書に組み入れられる。
明確にするために別の実施形態の文脈で説明される本開示の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供できることが理解される。逆に言えば、単一の実施形態の文脈で簡略して説明される本開示の様々な特徴はまた、別々に、またはあらゆる好適なサブコンビネーションで提供することもできる。本開示に関する実施形態の全ての組合せが、具体的に本発明の開示に含まれ、ありとあらゆる組合せが個別かつ明示的に開示されたのと同様に本明細書で開示される。加えて、様々な実施形態およびそれらの要素の全てのサブコンビネーションも具体的に本発明の開示に含まれ、ありとあらゆるこのようなサブコンビネーションが個別かつ明示的に本明細書で開示されたのと同様に本明細書で開示される。
本明細書で論じられた公報は、単にそれらが本出願の出願日前に開示されたために提供されたにすぎない。本明細書において、本発明の開示は、先行の開示のためにこのような公報に先行する資格がないことの承認として解釈されないものとする。さらに提供された公報の日付は、独立して確認する必要がある場合がある実際の公開日と異なることがある。
詳細な説明
本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法、およびそれを必要とする個体において補体成分Ｃ４の活性化を阻害する方法を提供する。一部の態様において、本方法は、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を５．５ｇの固定用量で投与することを含む。一部の態様において、本方法は、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を約４．０ｇから約１０．０ｇの間、例えば、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、または約１０ｇの固定用量で投与することを含む。一部の態様において、本方法は、個体に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗体の血清中濃度は、約２０μｇ／ｍｌから約１５０μｇ／ｍｌの間である。
抗Ｃ１ｓ抗体
本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、以下のヒトＣ１ｓのアミノ酸配列のアミノ酸２７２～４２２中のコンフォメーショナルエピトープと特異的に結合する：
ＥＰＴＭＹＧＥＩＬＳＰＮＹＰＱＡＹＰＳＥＶＥＫＳＷＤＩＥＶＰＥＧＹＧＩＨＬＹＦＴＨＬＤＩＥＬＳＥＮＣＡＹＤＳＶＱＩＩＳＧＤＴＥＥＧＲＬＣＧＱＲＳＳＮＮＰＨＳＰＩＶＥＥＦＱＶＰＹＮＫＬＱＶＩＦＫＳＤＦＳＮＥＥＲＦＴＧＦＡＡＹＹＶＡＴＤＩＮＥＣＴＤＦＶＤＶＰＣＳＨＦＣＮＮＦＩＧＧＹＦＣＳＣＰＰＥＹＦＬＨＤＤＭＫＮＣＧＶＮＣＳＧＤＶＦＴＡＬＩＧＥＩＡＳＰＮＹＰＫＰＹＰＥＮＳＲＣＥＹＱＩＲＬＥＫＧＦＱＶＶＶＴＬＲＲＥＤＦＤＶＥＡＡＤＳＡＧＮＣＬＤＳＬＶＦＶＡＧＤＲＱＦＧＰＹＣＧＨＧＦＰＧＰＬＮＩＥＴＫＳＮＡＬＤＩＩＦＱＴＤＬＴＧＱＫＫＧＷＫＬＲＹＨＧＤＰＭＰＣＰＫＥＤＴＰＮＳＶＷＥＰＡＫＡＫＹＶＦＲＤＶＶＱＩＴＣＬＤＧＦＥＶＶＥＧＲＶＧＡＴＳＦＹＳＴＣＱＳＮＧＫＷＳＮＳＫＬＫＣＱＰＶＤＣＧＩＰＥＳＩＥＮＧＫＶＥＤＰＥＳＴＬＦＧＳＶＩＲＹＴＣＥＥＰＹＹＹＭＥＮＧＧＧＧＥＹＨＣＡＧＮＧＳＷＶＮＥＶＬＧＰＥＬＰＫＣＶＰＶＣＧＶＰＲＥＰＦＥＥＫＱＲＩＩＧＧＳＤＡＤＩＫＮＦＰＷＱＶＦＦＤＮＰＷＡＧＧＡＬＩＮＥＹＷＶＬＴＡＡＨＶＶＥＧＮＲＥＰＴＭＹＶＧＳＴＳＶＱＴＳＲＬＡＫＳＫＭＬＴＰＥＨＶＦＩＨＰＧＷＫＬＬＥＶＰＥＧＲＴＮＦＤＮＤＩＡＬＶＲＬＫＤＰＶＫＭＧＰＴＶＳＰＩＣＬＰＧＴＳＳＤＹＮＬＭＤＧＤＬＧＬＩＳＧＷＧＲＴＥＫＲＤＲＡＶＲＬＫＡＡＲＬＰＶＡＰＬＲＫＣＫＥＶＫＶＥＫＰＴＡＤＡＥＡＹＶＦＴＰＮＭＩＣＡＧＧＥＫＧＭＤＳＣＫＧＤＳＧＧＡＦＡＶＱＤＰＮＤＫＴＫＦＹＡＡＧＬＶＳＷＧＰＱＣＧＴＹＧＬＹＴＲＶＫＮＹＶＤＷＩＭＫＴＭＱＥＮＳＴＰＲＥＤ（配列番号９）
本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、補体成分Ｃ４のＣ１ｓが媒介する切断を阻害する。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法での使用に好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、補体成分Ｃ４のＣ１ｓが媒介する切断を阻害するが、補体成分Ｃ２のＣ１ｓが媒介する切断を阻害しない。一部のケースにおいて、抗体は、古典的補体経路の要素を阻害する；一部のケースにおいて、古典的補体経路の要素は、Ｃ１ｓである。一部の場合において、抗体は、Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性を阻害しない。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されている。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された軽鎖フレームワーク領域を含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された重鎖フレームワーク領域を含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された軽鎖フレームワーク領域およびヒト化された重鎖フレームワーク領域を含む。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたモノクローナル抗体である。
フレームワーク領域のヒト化は、抗体がヒトにおいてヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起するリスクを低減する。当分野で認識されている免疫応答を決定する方法を実行して、特定の患者における、または臨床試験中のＨＡＭＡ応答をモニターすることができる。開始時に、さらに療法の投与中ずっと、ヒト化抗体が投与された患者に、免疫原性の評価を与えることができる。ＨＡＭＡ応答は、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡＣＯＲＥ）および／または固相酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）分析などの当業者公知の方法を使用して、患者からの血清サンプル中のヒト化された治療試薬に対する抗体を検出することによって測定される。多くの場合において、対象のヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト対象においてＨＡＭＡ応答を実質的に惹起しない。
ヒト可変領域フレームワーク残基からの特定のアミノ酸は、ＣＤＲコンフォメーションおよび／または結合抗原へのそれらの可能性のある影響に基づいて、置換のために選択される。ネズミ科動物のＣＤＲ領域をヒト可変フレームワーク領域と天然にはない並置にすることにより、天然にはない構造上の拘束をもたらすことができ、特定のアミノ酸残基の置換によって修正されない限り、それにより結合親和性の損失が起こる。
置換のためのアミノ酸残基の選択は、コンピューターモデリングによって部分的に決定してもよい。免疫グロブリン分子の３次元画像を制作するためのコンピューターハードウェアおよびソフトウェアは、当分野において公知である。一般的に、分子モデルは、免疫グロブリン鎖またはそのドメインの解析済みの構造から始めて制作される。モデル化しようとする鎖を、解析済みの３次元構造の鎖またはドメインとアミノ酸配列の類似性に関して比較して、最大の配列類似性を示す鎖またはドメインを、分子モデル構築のための開始点として選択する。少なくとも５０％の配列同一性を有する鎖またはドメインが、モデリングのために選択され、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％の配列同一性またはそれより高い配列同一性を有するものが、モデリングのために選択される。解析済みの開始の構造は、モデル化される免疫グロブリン鎖またはドメイン中の実際のアミノ酸と、開始の構造のアミノ酸との差が許容されるように改変される。次いで改変された構造を、複合免疫グロブリンに組み立てる。最終的に、モデルは、エネルギー最小化によって、さらに、全ての原子が互いに適切な距離内にあること、および結合距離と角度が化学的に許容できる限界内であることを検証することによって洗練される。
ＣＤＲおよびフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９８７および１９９１）で定義した通りである。代替の構造的定義は、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１頁（１９８７）；Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８頁（１９８９）；およびＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８６：６５１頁（１９８９）（集合的に「Ｃｈｏｔｈｉａ」と称される）によって提唱されている。上記のＫａｂａｔで定義した通りのフレームワーク残基が、上記のＣｈｏｔｈｉａで定義した通りの構造的なループ残基を構成する場合、マウス抗体中に存在するアミノ酸が、ヒト化抗体への置換のために選択することができる。「ＣＤＲ領域に隣接する」残基は、ヒト化された免疫グロブリン鎖の一次配列中のＣＤＲの１つまたはそれ以上に直接隣接した位置にあるアミノ酸残基、例えば、Ｋａｂａｔで定義した通りのＣＤＲ、またはＣｈｏｔｈｉａで定義した通りのＣＤＲに直接隣接した位置にあるアミノ酸残基を含む（例えば、ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ ＪＭＢ １９６：９０１頁（１９８７）を参照）。これらのアミノ酸は特に、ＣＤＲ中のアミノ酸と相互作用する可能性が高く、アクセプターから選ばれる場合、ドナーＣＤＲを歪め、親和性を低減する可能性が高い。さらに、隣接するアミノ酸は、抗原と直接的に相互作用することができ（Ａｍｉｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３３：７４７頁（１９８６））、ドナーからこれらのアミノ酸を選択することが、元の抗体において親和性をもたらす全ての抗原の接触を維持するために望ましい場合がある。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ中に存在するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域の可変領域（ＶＬ）を含む。
配列番号７：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＬＧＥＲＶＴＭＴＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＦＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＤＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨ中に存在するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域の可変領域（ＶＨ）を含む。
配列番号８：
ＥＶＭＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＩＰＥＫＲＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＤＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
配列番号１：ＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱ；
配列番号２：ＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰ；
配列番号３：ＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴ；
配列番号４：ＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶ；
配列番号５：ＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹ；
配列番号６：ＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１０、配列番号１１、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
配列番号１０：ＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨ；
配列番号１１：ＳＴＳＮＬＡＳ；
配列番号３：ＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴ；
配列番号１２：ＮＹＡＭＳ；
配列番号１３：ＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧ；
配列番号１４：ＬＦＴＧＹＡＭＤＹ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
配列番号１５：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＭＳＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＦＹＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
配列番号１６：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＭＳＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
配列番号１７：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
配列番号１８：
ＥＶＭＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＤＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
配列番号１９：
ＥＶＭＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＤＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
配列番号２０：
ＥＶＭＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＤＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
配列番号２１：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
一部の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、参照抗体と交差競合する抗体である。一実施形態において、参照抗体は：
ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ中に存在するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域の可変領域（ＶＬ）を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨ中に存在するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域の可変領域（ＶＨ）を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む抗体と交差競合する。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１０、配列番号１１、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む抗体と交差競合する。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
他の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、参照抗体と同じエピトープに特異的に結合する抗体である。一実施形態において、参照抗体は：
ａ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｃ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｄ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｅ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｆ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｇ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｈ）配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｉ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｊ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；
ｋ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域；または
ｌ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域
を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ中に存在するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域の可変領域（ＶＬ）を含む抗体と同じエピトープに特異的に結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨ中に存在するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域の可変領域（ＶＨ）を含む抗体と同じエピトープに特異的に結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む抗体と同じエピトープに特異的に結合する。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１０、配列番号１１、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む抗体と同じエピトープに特異的に結合する。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と交差競合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ中に存在するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域の可変領域（ＶＬ）を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＨ中に存在するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域の可変領域（ＶＨ）を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１、配列番号２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号４、配列番号５、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は：ａ）それぞれ配列番号１０、配列番号１１、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖領域；およびｂ）それぞれ配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。これらの実施形態の一部において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化されたＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬ領域；および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体と同じエピトープと結合する。
一部の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、ＢＩＶＶ００９である。ＢＩＶＶ００９は、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含む。
配列番号２２ ＢＩＶＶ００９の重鎖：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＳＧＧＳＨＴＹＹＬＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＬＦＴＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号２３ ＢＩＶＶ００９の軽鎖：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＭＳＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＹＹＲＬＰＰＩＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
一部の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体からなる群から選択される。
一部のケースにおいて、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、免疫グロブリンの定常領域（例えば、Ｆｃ領域）を含む。Ｆｃ領域は、存在する場合、ヒトＦｃ領域または補体系を有するあらゆる動物由来のＦｃ領域であってもよい。一部の実施形態において、Ｆｃ領域は、存在する場合、ヒトＦｃ領域である。定常領域が存在する場合、抗体は、軽鎖定常領域と重鎖定常領域の両方を含んでいてもよい。好適な重鎖定常領域は、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含む。本明細書に記載される抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥなどの全てのタイプの定常領域、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４などのあらゆるアイソタイプを有する抗体を含む。好適な重鎖Ｆｃ領域の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ１のＦｃである。好適な重鎖Ｆｃ領域の別の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２のＦｃである。好適な重鎖Ｆｃ領域のさらに別の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ３のＦｃである。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。本発明の開示の方法での使用に好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、１つより多くのクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含んでいてもよい。抗体は、２つの軽鎖と２つの重鎖とを含む四量体として、別の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖとして、または重鎖および軽鎖可変ドメインがスペーサーを介して連結された単鎖抗体として発現させることができる。
一部のケースにおいて、重鎖領域は、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖領域である。これらの実施形態の一部において、ヒンジ領域は、Ｓ２４１Ｐ置換を含む。例えば、Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５を参照されたい。これらの実施形態の一部において、ヒンジ領域は、Ｌ２３６Ｅ（またはＬ２３５Ｅ、ＥＵナンバリングを使用；Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ． Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＮＩＨ出版９１～３２４２）置換を含む。例えば、Ｒｅｄｄｙら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５頁；およびＫｌｅｃｈｅｖｓｋｙら（２０１０）Ｂｌｏｏｄ １１６：１６８５頁を参照されたい。これらの実施形態の一部において、ヒンジ領域は、Ｓ２４１Ｐ置換およびＬ２３６Ｅ置換を含む。
他の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号ＸＸに記載のアミノ酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号ＸＸに記載のアミノ酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号ＸＸに記載のアミノ酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号ＸＸに記載のアミノ酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態において、本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号ＸＸに記載のアミノ酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号ＸＸに記載のアミノ酸配列に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、ＢＩＶＶ００９の６つのＣＤＲを含む。
本発明の開示にとって好適な抗Ｃ１ｓ抗体は、実質的に純粋であってもよく、例えば、少なくとも約８０％から８５％純粋、少なくとも約８５％から９０％純粋、少なくとも約９０％から９５％純粋、もしくは９８％から９９％、またはそれより高度に純粋であってもよく、例えば、例えば死細胞片、抗Ｃ１ｓ抗体以外の巨大分子などの汚染物質を含まない。
組成物
抗Ｃ１ｓ抗体は、一般的に、組成物、例えば医薬組成物で存在する。
抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物は、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４など；緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；洗浄剤、例えば、非イオン性洗浄剤、例えばＴｗｅｅｎ－２０など；プロテアーゼ阻害剤；グリセロールなどの１種またはそれ以上を含んでいてもよい。
本発明の開示の方法を行うことにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、所望の治療作用または診断作用をもたらすことが可能なあらゆる便利な手段を使用して個体に投与することができる。したがって、抗Ｃ１ｓ抗体は、治療的な投与のための様々な製剤に取り込むことができる。より特に、抗Ｃ１ｓ抗体は、適切な薬学的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化してもよいし、固体、半固体、液体またはガス状の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルに製剤化してもよい。一部のケースにおいて、医薬組成物は、抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む。
医薬剤形において、抗Ｃ１ｓ抗体は、その薬学的に許容される塩の形態で投与してもよいし、または抗Ｃ１ｓ抗体は、単独で、または他の医薬活性を有する化合物と適切に会合させて、同様にそれらと組み合わせて使用することもできる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、決して限定するものではない。
経口調製物の場合、抗Ｃ１ｓ抗体は、単独で使用してもよいし、または錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加剤、例えば、従来の添加剤、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊薬、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および矯味矯臭剤と組み合わせて使用してもよい。
抗Ｃ１ｓ抗体は、注射のための調製物に製剤化することができ、これは、水性または非水性溶媒、例えば、植物性油または他の類似の油、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、より高次の脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル中で；必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤と共に、抗体を溶解させる、懸濁させる、または乳化することによってなすことができる。非経口のビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、液体および栄養補充液、電解質補充液（例えばリンゲルデキストロースをベースとするもの）などが挙げられる。さらに、本発明の開示の医薬組成物は、医薬組成物の意図した使用に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的な薬物などのさらなる薬剤を含んでいてもよい。
抗Ｃ１ｓ抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する対象の抗体を、任意選択の生理学的に許容される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液および／または等張化剤と混合することによって製造される。許容できる担体、他の賦形剤および／または安定剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、そのようなものとしては、緩衝液、例えばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸緩衝液；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニンおよびクエン酸；保存剤（例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組合せ）；アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンおよびそれらの組合せ；単糖、二糖および他の炭水化物；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えばゼラチンもしくは血清アルブミン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばトレハロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ－メチルグルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸；ならびに／または非イオン界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
医薬組成物は、液体の形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体の形態であってもよく、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液で再構成されることになる。凍結乾燥組成物を再構成するための標準的手順は、所定体積（典型的には凍結乾燥中に除去された体積に等しい体積）の純水を添加して戻すことである；しかしながら、非経口投与のための医薬組成物を生産するために、抗菌剤を含む溶液を使用することができる；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８、１３１１～５４頁も参照されたい。
本発明の開示の方法での使用に好適な医薬組成物中の例示的な抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。一部の態様において、抗体濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬから約５８ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬから約５６ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬから約５４ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬから約５２ｍｇ／ｍＬ、または約１８ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、抗体濃度は、１８ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、抗体濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。
抗Ｃ１ｓ抗体の水性製剤は、ｐＨ緩衝液中で、例えば、約４．０から約７．０、または約５．０から約６．０の範囲、または代替として約５．５のｐＨで製造することができる。この範囲内のｐＨに好適な緩衝液の例としては、リン酸、ヒスチジン、クエン酸、コハク酸、酢酸緩衝液および他の有機酸緩衝液が挙げられる。緩衝液の濃度は、例えば緩衝液や製剤の所望の張度に応じて、約１ｍＭから約１００ｍＭ、または約５ｍＭから約５０ｍＭであってもよい。
製剤の張度をモジュレートするために、等張化剤を抗体製剤中に含めることができる。例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖の群からのあらゆる要素、加えてそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、水性製剤は等張であるが、高張または低張溶液も好適な場合がある。用語「等張」は、生理食塩水または血清などの、比較される何らかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。等張化剤は、約５ｍＭから約３５０ｍＭの量で、例えば１００ｍＭから３５０ｎＭの量で使用することができる。
界面活性剤も、製剤化された抗体の凝集を低減するために、および／または製剤中の微粒子の形成を最小化するために、および／または吸着を低減するために抗体製剤に添加することができる。例示的な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。好適なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例は、ポリソルベート２０（商標Ｔｗｅｅｎ２０（商標）で販売）およびポリソルベート８０（商標ＴＷＥＥＮ８０（商標）で販売）である。好適なポリエチレン－ポリプロピレンコポリマーの例は、名称ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８またはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８（商標）で販売されるものである。好適なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、商標ＢＲＩＪ（商標）で販売されるものである。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％から約１％ｗ／ｖの範囲であってもよい。
凍結乾燥プロセス中の不安定化条件から不安定な活性成分（例えばタンパク質）を保護するために、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を添加することもできる。例えば、公知の凍結乾燥保護剤としては、糖（グルコースおよびスクロースなど）；ポリオール（マンニトール、ソルビトールおよびグリセロールなど）；およびアミノ酸（アラニン、グリシンおよびグルタミン酸など）が挙げられる。凍結乾燥保護剤は、約１０ｍＭから５００ｎＭの量で含まれる。
一部のケースにおいて、好適な製剤は、抗Ｃ１ｓ抗体、および上記で特定された薬剤（例えば、界面活性剤、緩衝液、安定剤、等張化剤）の１つまたはそれ以上を含み、本質的に、１種またはそれ以上の保存剤、例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組合せを含まない。他の実施形態において、保存剤は、製剤中に、例えば約０．００１から約２％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で含まれる。
例えば、好適な製剤は、非経口投与に好適な液体または凍結乾燥製剤であってもよく：約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；約０．００１％から約１％の少なくとも１種の界面活性剤；約１ｍＭから約１００ｍＭの緩衝液；場合により約１０ｍＭから約５００ｍＭの安定剤；および約５ｍＭから約３０５ｍＭの等張化剤を含んでいてもよく；約４．０から約７．０のｐＨを有する。
別の例として、好適な非経口製剤は、約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む液体または凍結乾燥製剤であり：５．５のｐＨを有する。
別の例として、対象の非経口製剤は、１）１５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または２）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または３）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または４）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または５）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤を含む。
別の例として、好適な非経口製剤は、１）７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；１２５ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または６）５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または７）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭマンニトールを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または８）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または９）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１０）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのマンニトールを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤である。
好適な賦形剤であるビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せである。加えて、必要に応じて、ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤のような少量の補助剤を含んでいてもよい。このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、または当業者にとって明らかであると予想される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれの場合においても、処置されている対象において所望の状況を達成するのに適当な量の対象の抗体を含むと予想される。
薬学的に許容される賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、一般に容易に利用可能である。さらに、薬学的に許容される補助剤、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調節剤、安定剤、湿潤剤などは、一般に容易に利用可能である。
投薬量
本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも４ｇ、少なくとも４．５ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも５．５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも６．５ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも７．５ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも８．５ｇ、少なくとも９ｇ、少なくとも９．５ｇ、または少なくとも１０ｇの有効量で投与される、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の有効量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇの間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
一態様において、本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、５．５ｇの量で投与される、方法を提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体５．５ｇを投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体５．５ｇを投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体５．５ｇを投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
一部の態様において、本発明の方法に関する個体の体重は、７５ｋｇ以上であり、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇの有効量で投与される。他の態様において、本発明の方法に関する個体の体重は、７５ｋｇ以下であり、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇの有効量で投与される。
別の態様において、本発明の開示はまた、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇの有効量で投与される、方法も提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
別の態様において、本発明の開示はまた、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇの有効量で投与される、方法も提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
他の態様において、本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量で投与される、方法を提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量は、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は、０日目および７日目に、次いでその後は隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから７．５ｇの間の有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから７．５ｇの間の有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。
本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｍＬである、方法も提供する。本開示の一部の態様において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、約２０μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約９０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約８０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約６０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬの間、または約２０μｇ／ｍＬから約３０μｇ／ｍＬの間である。特定の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬである。
対象における抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、当分野において公知の技術を使用して測定することができる。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、直接結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、間接ＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、競合ＥＬＩＳＡを使用して測定される。
本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。具体的な実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇである。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部の態様において、本発明の方法に関する有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患または障害を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、または３１日の投与間隔で投与される、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、または４ヶ月の投与間隔で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の投与の後、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、１回またはそれ以上の負荷用量で投与され、それに続き投与間隔を空けて投与される。負荷用量は、約７日間空けて、約１４日間空けて、約２１日間空けて、約２８日間空けて、約２ヶ月間空けて、約３ヶ月間空けて、または約４ヶ月間空けて投与することができる。一部の態様において、本発明の開示に関する負荷用量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。一部の態様において、負荷用量は、投与間隔を空けて投与される用量と異なる投薬量である。一部の態様において、負荷用量は、投与間隔を空けて投与される用量と同じ投薬量である。一態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、６０ｍｇ／ｋｇの負荷用量で週１回を２回投与され、それに続き隔週で６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
本発明の開示は、それを必要とする対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む、方法を提供する。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象の血液中の網状赤血球の数を、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．７倍、少なくとも約２．８倍、少なくとも約２．９倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍増加させる。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象の血液中の網状赤血球の数を、投与から、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１１時間以内、約１２時間以内、約１３時間以内、約１４時間以内、約１５時間以内、約１６時間以内、約１７時間以内、約１８時間以内、約１９時間以内、約２０時間以内、約２１時間以内、約２２時間以内、約２３時間以内、約２４時間以内、約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約７日以内、約８日以内、約９日以内、約１０日以内、約１１日以内、約１２日以内、約１３日以内、約１４日以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内、または約１２週間以内に増加させる。
本発明の開示は、それを必要とする対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇ、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部の態様において、本発明の方法に関する有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
また本発明の開示は、それを必要とする対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも約４ｇ、少なくとも約４．５ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約５．５ｇ、少なくとも約６ｇ、少なくとも約６．５ｇ、少なくとも約７ｇ、少なくとも約７．５ｇ、少なくとも約８ｇ、少なくとも約８．５ｇ、少なくとも約９ｇ、少なくとも約９．５ｇ、または少なくとも約１０ｇの量で投与される、方法も提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇ、約５．５ｇから約９．５ｇ、約５．５ｇから約９ｇ、約５．５ｇから約８．５ｇ、約５．５ｇから約８ｇ、約５．５ｇから約７．５ｇ、約５．５ｇから約７ｇ、約５．５ｇから約６．５ｇ、または約５．５ｇから約６ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇ、約４．５ｇから約８ｇ、約４．５ｇから約７．５ｇ、約４．５ｇから約７ｇ、約４．５ｇから約６．５ｇ約４．５ｇから約６ｇ、約４．５ｇから約５．５ｇ、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇ、約７．５ｇから約１１．５ｇ、約７．５ｇから約１１ｇ、約７．５ｇから約１０．５ｇ、約７．５ｇから約１０ｇ、約７．５ｇから約９．５ｇ、約７．５ｇから約９ｇ、約７．５ｇから約８．５ｇ、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
本発明の開示は、それを必要とする対象におけるヘモグロビンのレベルを増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む、方法を提供する。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象におけるヘモグロビンのレベルを、少なくとも１．０ｇ／ｄＬ、１．１ｇ／ｄＬ、１．２ｇ／ｄＬ、１．３ｇ／ｄＬ、１．４ｇ／ｄＬ、１．５ｇ／ｄＬ、１．６ｇ／ｄＬ、１．７ｇ／ｄＬ、１．８ｇ／ｄＬ、１．９ｇ／ｄＬ、２．０ｇ／ｄＬ、２．１ｇ／ｄＬ、２．２ｇ／ｄＬ、２．３ｇ／ｄＬ、２．４ｇ／ｄＬ、２．５ｇ／ｄＬ、２．６ｇ／ｄＬ、２．７ｇ／ｄＬ、２．８ｇ／ｄＬ、２．９ｇ／ｄＬ、３．０ｇ／ｄＬ、３．１ｇ／ｄＬ、３．２ｇ／ｄＬ、３．３ｇ／ｄＬ、３．４ｇ／ｄＬ、３．５ｇ／ｄＬ、３．６ｇ／ｄＬ、３．７ｇ／ｄＬ、３．８ｇ／ｄＬ、３．９ｇ／ｄＬ、４．０ｇ／ｄＬ、４．１ｇ／ｄＬ、４．２ｇ／ｄＬ、４．３ｇ／ｄＬ、４．４ｇ／ｄＬ、または４．５ｇ／ｄＬに増加させる。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、投与後に、対象におけるヘモグロビンの総レベルを、少なくとも１０．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１０．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１１．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１２．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１３．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１４．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１５．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１６．９ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．０ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．１ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．２ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．３ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．４ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．５ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．６ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．７ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．８ｇ／ｄＬ、少なくとも１７．９ｇ／ｄＬ、または少なくとも１８．０ｇ／ｄＬに増加させる。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるヘモグロビンのレベルを、投与から、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１１時間以内、約１２時間以内、約１３時間以内、約１４時間以内、約１５時間以内、約１６時間以内、約１７時間以内、約１８時間以内、約１９時間以内、約２０時間以内、約２１時間以内、約２２時間以内、約２３時間以内、約２４時間以内、約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約７日以内、約８日以内、約９日以内、約１０日以内、約１１日以内、約１２日以内、約１３日以内、約１４日以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内、または約１２週間以内に増加させる。
特定の態様において、本発明の開示は、それを必要とする対象における、例えば血液中のヘモグロビンのレベルを増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、対象における、例えば血液中のヘモグロビンのレベルは、投与から７日以内に少なくとも１．６ｇ／ｄＬ増加する、方法を提供する。別の態様において、対象におけるヘモグロビンのレベルは、投与から６週間以内に３．９ｇ／ｄＬまで増加する。
本発明の開示は、それを必要とする対象におけるヘモグロビンのレベルを増加させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部の態様において、有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
また本発明の開示は、それを必要とする対象におけるヘモグロビンのレベルを増加させる方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも４ｇ、少なくとも４．５ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも５．５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも６．５ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも７．５ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも８．５ｇ、少なくとも９ｇ、少なくとも９．５ｇ、または少なくとも１０ｇの量で投与される、方法も提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２の間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
本発明の開示は、それを必要とする対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを減少させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む、方法を提供する。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを、投与前の対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させる。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを、投与から、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１１時間以内、約１２時間以内、約１３時間以内、約１４時間以内、約１５時間以内、約１６時間以内、約１７時間以内、約１８時間以内、約１９時間以内、約２０時間以内、約２１時間以内、約２２時間以内、約２３時間以内、約２４時間以内、約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約７日以内、約８日以内、約９日以内、約１０日以内、約１１日以内、約１２日以内、約１３日以内、約１４日以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内、または約１２週間以内に減少させる。
本発明の開示は、それを必要とする対象の投与においてＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを減少させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部の態様において、有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
また本発明の開示は、それを必要とする対象の血液中のＣ３ｄ陽性赤血球のパーセンテージを減少させる方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも約４ｇ、少なくとも約４．５ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約５．５ｇ、少なくとも約６ｇ、少なくとも約６．５ｇ、少なくとも約７ｇ、少なくとも約７．５ｇ、少なくとも約８ｇ、少なくとも約８．５ｇ、少なくとも約９ｇ、少なくとも約９．５ｇ、または少なくとも約１０ｇの量で投与される、方法も提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇの間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
本発明の開示は、それを必要とする対象における、例えば血液中のビリルビンのレベルを減少させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む、方法を提供する。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象におけるビリルビンのレベルを、２．５ｍｇ／ｄＬ未満、２．４ｍｇ／ｄＬ未満、２．３ｍｇ／ｄＬ未満、２．２ｍｇ／ｄＬ未満、２．１ｍｇ／ｄＬ未満、２．０ｍｇ／ｄＬ未満、１．９ｍｇ／ｄＬ未満、１．８ｍｇ／ｄＬ未満、１．７ｍｇ／ｄＬ未満、１．６ｍｇ／ｄＬ未満、１．５ｍｇ／ｄＬ未満、１．４ｍｇ／ｄＬ未満、１．３ｍｇ／ｄＬ未満、１．２ｍｇ／ｄＬ未満、１．１ｍｇ／ｄＬ未満、１．０ｍｇ／ｄＬ未満、０．９ｍｇ／ｄＬ未満、０．８ｍｇ／ｄＬ未満、０．７ｍｇ／ｄＬ未満、０．６ｍｇ／ｄＬ未満、０．５ｍｇ／ｄＬ未満、０．４ｍｇ／ｄＬ未満、０．３ｍｇ／ｄＬ未満、０．２ｍｇ／ｄＬ未満、または０．１ｍｇ／ｄＬ未満になるように減少させる。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象における、例えば血液中のビリルビンのレベルを、投与から、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１１時間以内、約１２時間以内、約１３時間以内、約１４時間以内、約１５時間以内、約１６時間以内、約１７時間以内、約１８時間以内、約１９時間以内、約２０時間以内、約２１時間以内、約２２時間以内、約２３時間以内、約２４時間以内、約１日以内、約２日以内、約３日以内、約４日以内、約５日以内、約６日以内、約７日以内、約８日以内、約９日以内、約１０日以内、約１１日以内、約１２日以内、約１３日以内、約１４日以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内、または約１２週間以内に減少させる。
本発明の開示は、それを必要とする対象における、例えば血液中のビリルビンのレベルを減少させる方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部の態様において、本発明の方法に関する有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
また本発明の開示は、それを必要とする対象における、例えば血液中のビリルビンのレベルを減少させる方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも約４ｇ、少なくとも約４．５ｇ、少なくとも約５ｇ、少なくとも約５．５ｇ、少なくとも約６ｇ、少なくとも約６．５ｇ、少なくとも約７ｇ、少なくとも約７．５ｇ、少なくとも約８ｇ、少なくとも約８．５ｇ、少なくとも約９ｇ、少なくとも約９．５ｇ、または少なくとも約１０ｇの有効量で投与される、方法も提供する。
一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の有効量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇの間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
本発明の開示は、個体における補体成分Ｃ４の切断を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇの有効量で投与される、方法を提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量は、２週に１回、個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約５．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
本発明の開示は、個体における補体成分Ｃ４の切断を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇの有効量で投与される、方法を提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量の用量は、２週に１回、個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
本発明の開示は、個体における補体成分Ｃ４の切断を阻害する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇの有効量で投与される、方法を提供する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、２週に１回、個体に投与される。一部のケースにおいて、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
投与経路
抗Ｃ１ｓ抗体は、インビボおよびエクスビボの方法、加えて全身および局所投与経路などの、薬物送達に好適なあらゆる利用可能な方法および経路を使用して個体に投与される。
従来のおよび薬学的に許容される投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、髄腔内、頭蓋内、皮下、皮内、外用、静脈内、腹膜内、動脈内（例えば、頸動脈を介した）、脊髄または脳への送達、直腸、鼻、経口、および他の経腸および非経口の投与経路が挙げられる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてもよいし、または抗体および／または所望の作用に応じて調整してもよい。抗Ｃ１ｓ抗体組成物は、単回用量で、または複数回用量で投与することができる。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、経口投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、皮下投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、筋肉内投与される。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、静脈内投与される。
抗Ｃ１ｓ抗体は、全身または局所経路などの従来の薬物の送達に好適なあらゆる利用可能な従来の方法および経路を使用して宿主に投与することができる。一般的に、本開示によって予期される投与経路としては、必ずしもこれらに限定されないが、経腸、非経口、または吸入による経路が挙げられる。
吸入投与以外の非経口投与経路としては、必ずしもこれらに限定されないが、外用、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、および静脈内経路、すなわち消化管を介する経路以外のあらゆる投与経路が挙げられる。非経口投与は、対象の抗体の全身または局所送達が達成されるように行うことができる。全身送達が望ましい場合、投与は、典型的には医薬調製物の、侵襲性または全身吸収性の外用または粘膜投与を含む。
「処置」は、少なくとも、宿主を苦しめる病的状態に関連する症状の緩和を意味し、この場合、緩和は、広義で使用され、パラメーターの規模、例えば処置中の病的状態、例えば補体が媒介する疾患または障害に関連する症状を少なくとも低減することを指す。そのようなものとして、処置はまた、宿主がもはや病的状態、または少なくとも病的状態に特徴的な症状に罹っていない状態になるように、病的状態、または少なくともそれに関連する症状を完全に抑制する、例えば発生を予防する、または止める、例えば終わらせる状況も含む。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、注射および／または送達によって、例えば脳動脈中の部位に投与されるか、または脳組織に直接投与される。抗Ｃ１ｓ抗体は、標的部位に直接投与することもでき、例えば遺伝子銃送達によって標的部位に投与することもできる。
様々な宿主（ここで用語「宿主」は、本明細書では用語「対象」、「個体」、および「患者」と互換的に使用される）が、本発明に従って処置可能である。一般的に、このような宿主は、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、この場合、これらの用語は、一般的に、哺乳綱に含まれる生物、例えば、肉食目（例えば、ネコ）、草食動物（例えば、ウシ、ウマ、およびヒツジ）、雑食動物（例えば、イヌ、ヤギ、およびブタ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）などを記載するのに使用される。一部の実施形態において、宿主は、補体系を有する個体、例えば哺乳動物、魚類、または無脊椎動物である。一部のケースにおいて、宿主は、補体系を含む哺乳動物、魚類、または無脊椎動物のコンパニオンアニマル、農耕動物、働く動物、動物園の動物、または実験動物である。一部のケースにおいて、個体は、ヒトである。
補体が媒介する疾患および障害
一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、Ｃ１ｓの上昇した（正常より高い）量または補体Ｃ１ｓ活性の上昇したレベルが細胞、組織または体液中に存在することを特徴とする。例えば、一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、脳組織および／または髄液中にＣ１ｓの上昇した量および／または上昇した活性が存在することを特徴とする。細胞、組織または体液中のＣ１ｓの「正常より高い」量は、細胞、組織または体液中のＣ１ｓの量が、正常な対照レベルより高い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより高いことを示す。細胞、組織または体液中のＣ１ｓ活性の「正常より高い」レベルは、細胞、組織または体液中のＣ１ｓによって実行されるタンパク質分解による切断が、正常な対照レベルより高い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより高いことを示す。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害を有する個体は、このような疾患または障害の１種またはそれ以上の追加の症状を呈示する。
他のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、正常な量より低いＣ１ｓまたはより低い補体Ｃ１ｓ活性のレベルが細胞、組織または体液中に存在することを特徴とする。例えば、一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、脳組織および／または髄液中にＣ１ｓのより低い量および／またはより低い活性が存在することを特徴とする。細胞、組織または体液中のＣ１ｓの「正常より低い」量は、細胞、組織または体液中のＣ１ｓの量が、正常な対照レベルより低い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより低いことを示す。細胞、組織または体液中のＣ１ｓ活性の「正常より低い」レベルは、細胞、組織または体液中のＣ１ｓによって実行されるタンパク質分解による切断が、正常な対照レベルより低い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより低いことを示す。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害を有する個体は、このような疾患または障害の１種またはそれ以上の追加の症状を呈示する。
補体が媒介する疾患または障害は、補体Ｃ１ｓの量または活性が個体において疾患または障害を引き起こす原因である疾患または障害である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患または障害は、自己免疫疾患、がん、血液病、感染症、炎症性疾患、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植による拒絶反応、血管疾患、および血管炎疾患からなる群から選択される。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、自己免疫疾患である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、がんである。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、感染症である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、炎症性疾患である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、血液病である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、虚血再灌流傷害である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、眼疾患である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、腎疾患である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、移植による拒絶反応である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、抗体媒介性の移植による拒絶反応である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、血管疾患である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、血管炎障害である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、神経変性疾患または障害である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患は、神経変性疾患である。一部のケースにおいて、補体が媒介する障害は、神経変性障害である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、タウオパシーである。
補体が媒介する疾患または障害の例としては、これらに限定されないが、加齢性黄斑変性症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎）、喘息、アテローム性動脈硬化症、非典型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患、バラケル－サイモンズ症候群、ベーチェット病、英国型アミロイド血管症、水疱性類天疱瘡、バーガー病、Ｃ１ｑ腎症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、がん、劇症型抗リン脂質症候群、脳アミロイド血管症、寒冷凝集素症（原発性寒冷凝集素症および続発性寒冷凝集素症を含む）、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト－ヤコブ病、クローン病、クリオグロブリン血症性血管炎、ボクサー認知症、レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、円板状紅斑性狼瘡、ダウン症候群、巣状分節性糸球体硬化症、正式な思考障害、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、ギラン－バレー症候群、ハラーフォルデン－シュパッツ病、溶血性尿毒症症候群、遺伝性血管浮腫、ハイポホスファスタシス（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、特発性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染症（例えば、細菌（例えば、髄膜炎菌または連鎖球菌属）によって引き起こされる疾患、ウイルスによって引き起こされる疾患（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、または他の感染因子によって引き起こされる疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害、軽度認知機能障害、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠乏症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ＩＩ型（デンスデポジット病）、膜性腎炎、多発梗塞性認知症、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、粘膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、心筋梗塞、筋緊張性ジストロフィー、視神経脊髄炎、ニーマンピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、多発性筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、乾癬、敗血症、志賀毒素産生性大腸菌（Ｓｈｉｇａ－ｔｏｘｉｎ Ｅ ｃｏｌｉ：ＳＴＥＣ）－ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮症、卒中、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化優位型認知症、移植による拒絶反応、血管炎（例えば、ＡＮＣＡ関連血管炎）、ウェーグナー肉芽腫症、鎌状赤血球症、クリオグロブリン血症、混合型クリオグロブリン血症、特発性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、薬剤起因性血小板減少症、ループス腎炎、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血反応、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、偽水晶体性水疱性角膜症、および血小板不応が挙げられる。
一部のケースにおいて、本発明の方法は、それを必要とする対象における原発性ＣＡｇＤの処置であって、約６．５ｇから約７．５ｇの間、例えば、体重７５ｋｇ未満の対象の場合、約６．５ｇの有効量、体重が７５ｋｇより重い対象の場合、７．５ｇの有効量の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９を投与することを含む、処置を含む。一部の実施形態において、本発明の方法は、貧血の重症度、輸血歴、またはこれまでの処置の経験に関連する使用に限定されない。一部の実施形態において、投与前におけるＲＥＭＳの要件はない；重篤な感染のリスクを低減するために、処置開始前に地域ガイドラインに従って、患者に接種させる。一部の実施形態において、用量は、０日目、７日目、その後、２１日目から開始して１４日±２日毎に、静脈内注入として１時間かけて投与される。静脈内注入は、診療施設または自宅の環境内で行うことができる。処置の結果として、抗Ｃ１ｓ抗体は、貧血および関連する臨床症状を改善する、輸血をなくす、溶血、作用の迅速な発生を予防する、疲労および生活の質を改善することができ、および／またはそれらのあらゆる組合せであり得る。他の実施形態において、処置は、薬物関連の重篤なまたは重度の有害事象がないこと；有害事象による中断がないこと、重篤な感染がないこと；ＲＥＭＳの要件がないこと、最も頻繁に報告された有害事象がプラセボと類似していたこと、またはそれらのあらゆる組合せを示す。他の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、処置の結果として、慢性溶血を予防し、結果として貧血の改善、輸血をなくすこと、生活の質の改善、および最終的に生命を脅かす血栓塞栓性の事象、病的状態および死亡のリスク低減、ならびに医療施設利用の低減が起こる。
一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、水疱性類天疱瘡である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、臓器移植の抗体媒介性の拒絶反応である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、寒冷凝集素症である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、温式自己免疫性溶血性貧血である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、抗体媒介性の移植による拒絶反応である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、免疫性血小板減少性紫斑病である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、視神経脊髄炎である。
一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、重症筋無力症である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーである。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、ループス腎炎である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、粘膜類天疱瘡である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、瘢痕性類天疱瘡である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、眼類天疱瘡である。一部のケースにおいて、補体が媒介する疾患または障害は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎である。
他の実施形態において、補体が媒介する疾患または障害は、自己抗体が媒介する末梢性ニューロパチー、例えば、これらに限定されないが、ギラン－バレー症候群、重症筋無力症、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＡＩＤＰ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、急性運動感覚性軸索型ニューロパチー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭頸部上腕型ミラーフィッシャー症候群、またはそれらのあらゆる組合せなどである。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患または障害は、ギラン－バレー症候群であり、これは、足手から始まり腕と上半身に広がる迅速に発生する筋力低下として現れる。ギラン－バレー症候群は、急性期中、呼吸不全が起こる可能性があり、他の自律神経系の機能（例えば心拍数）も影響を受ける可能性があるため、死に至る可能性がある。全ケースの約７．５％が致死性である。発生率：１～２／１００，０００。
他の実施形態において、補体が媒介する疾患または障害は、重症筋無力症であり、これは、衰弱、疲労を現し、身体活動期間中に次第に悪化するが、一般的には眼の衰弱から始まり；手足の衰弱および基礎的な生命機能（咀嚼、嚥下、呼吸）の実行における衰弱を特徴とするより重度の形態に進行する。筋無力症クリーゼでは、呼吸麻痺が起こり、生命を維持するのに補助換気が必要になる。
他の実施形態において、補体が媒介する疾患または障害は、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）であり、これは、下部神経系の炎症性自己免疫疾患である。ＭＭＮは、純粋な運動性ニューロパチーであり、その平均発病年齢は４０歳である。ＭＭＮは緩徐進行性、非対称の遠位四肢の衰弱；しばしば尺骨、正中、橈骨または脛骨神経に影響を及ぼす伝導ブロック（ＣＢ）；および／または筋肉の萎縮を特徴とする。他の臨床的な特徴としては、筋痙攣、線維束性収縮、および低温条件における衰弱の増加が挙げられる。ＧＭ１特異的ＩｇＭ抗体は、全患者のほぼ半分の血清中に存在し、その力価は、それらのインビトロにおける補体活性化能力および疾患の重症度と互いに関係がある。静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）は、ＭＭＮにおいて効果的である。それにもかかわらず、患者はなお、慢性ＩＶＩｇ療法で完全に予防できない緩徐進行性の軸索変性および筋力低下を被る。
他の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患または障害は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）である。ＮＭＯは、補体を活性化し、星状細胞を致死させ、視神経および脊髄を有髄化する希突起膠細胞の死をもたらす抗アクアポリン－４ＩｇＧ自己抗体（ＮＭＯ－ＩｇＧ）によって引き起こされる。発作の後、視力の喪失および麻痺が起こる。
他の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患または障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、先進国の人口の０．０４％に影響を与える自己免疫疾患である。ＳＬＥは、補体が主要な役割を果たす体の廃棄物除去システムにおける障害の結果として生じると考えられる。ヒトにおいて、Ｃ１複合体に加えてＣ２およびＣ４における補体タンパク質の先天的な欠乏が、ＳＬＥ発症のリスク増加と関連する。しかしながら、ＳＬＥを有する患者の相当数が、Ｃ１ｑおよび古典的経路の他の要素の枯渇：例えば、ＲＢＣへの補体沈着および／または罹患した組織におけるＣ１ｑ沈着を伴う低補体血症を発症する。
他の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患または障害は、ループス腎炎（ＬＮ）である。ＬＮは、ＳＬＥにおける腎臓の症状発現であって、これは、患者の２５～５０％で起こり、罹患率および死亡率の主要な原因である。Ｃ１ｑ抗体は、腎臓の関与と密接に関連しており、高頻度で急性増悪の前兆であり、急性増悪中に存在する。活性ＬＮは、Ｃ１ｑ Ａｂの非存在下でほとんど観察されない。複数の研究から、Ｃ１ｑ Ａｂの力価および血清Ｃ１ｑとの負の相関、およびＬＮを有する患者の糸球体におけるＣ１ｑ沈着との正の相関が示されている。
一部の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患または障害は、膜性増殖性糸球体腎炎（Ｉ型）（混合型クリオグロブリン血症）である。混合型クリオグロブリン血症は、免疫複合体（ＩＣ）によって媒介される全身性血管炎である。これは、慢性感染の状況で最もよく見られる（ＭＣのケースの８０％がＨＣＶである）。臨床的に、クリオグロブリン血症それ自体は、衰弱および関節痛のような症状、ならびに一様ではない皮膚および内臓器官の病変を呈する。一部の患者はステロイドで炎症がうまく抑制されるが、循環中のクリオグロブリンを除去するための追加の血漿分離交換法と、新しいクリオグロブリン形成を阻害するための免疫抑制処置を要することが多い。
一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、水疱性類天疱瘡を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、臓器移植の抗体媒介性の拒絶反応を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、寒冷凝集素症を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、温式自己免疫性溶血性貧血を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、免疫性血小板減少性紫斑病を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、視神経脊髄炎を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。
一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、重症筋無力症を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーを有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、ループス腎炎を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、粘膜類天疱瘡を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、瘢痕性類天疱瘡を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、眼類天疱瘡を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部のケースにおいて、本発明の開示の方法は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎を有する対象に、抗Ｃ１ｓ抗体、例えばＢＩＶＶ００９の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。
一部の実施形態において、本発明の開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与することは：（ａ）補体活性化の低減；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損失における低減；（ｄ）ニューロンにおけるホスホタウレベルの低減；（ｅ）グリア細胞活性化の低減；（ｆ）リンパ球浸潤の低減；（ｇ）マクロファージ浸潤の低減；（ｈ）抗体沈着の低減；（ｉ）グリア細胞損失の低減；（ｊ）希突起膠細胞損失の低減；（ｋ）樹状細胞浸潤の低減；（ｌ）好中球浸潤の低減；（ｍ）赤血球溶解の低減；（ｎ）赤血球貪食の低減；（ｏ）血小板貪食の低減；（ｐ）血小板溶解の低減；（ｑ）移植グラフトの生存の改善；（ｒ）マクロファージが媒介する貪食の低減；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の低減；（ｘ）抗体が媒介する補体活性化の低減；（ｙ）自己抗体が媒介する補体活性化の低減；（ｚ）貧血の改善；（ａａ）髄鞘脱落の低減；（ａｂ）好酸球増加の低減；（ａｃ）赤血球上へのＣ３沈着の低減（例えば、ＲＢＣ上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の低減）；および（ａｄ）血小板上へのＣ３沈着の低減（例えば、血小板上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂなどの沈着の低減）；および（ａｅ）アナフィラトキシン毒素産生の低減；（ａｆ）自己抗体が媒介する水疱形成の低減；（ａｇ）自己抗体によって誘発されたそう痒の低減；（ａｈ）自己抗体によって誘発されたエリテマトーデスの低減；（ａｉ）自己抗体が媒介する皮膚びらんの低減；（ａｊ）輸血反応による赤血球破壊の低減；（ａｋ）同種異系抗体による赤血球溶解の低減；（ａｌ）輸血反応による溶血の低減；（ａｍ）同種異系抗体が媒介する血小板溶解の低減；（ａｎ）輸血反応による血小板溶解の低減；（ａｏ）肥満細胞活性化の低減；（ａｐ）肥満細胞のヒスタミン放出の低減；（ａｑ）血管透過性の低減；（ａｒ）浮腫の低減；（ａｓ）移植グラフトの内皮上への補体沈着の低減；（ａｔ）移植グラフトの内皮におけるアナフィラトキシン生成の低減；（ａｕ）真皮と上皮との接合部の分離の低減；（ａｖ）真皮と上皮との接合部におけるアナフィラトキシン生成の低減；（ａｗ）移植グラフトの内皮における同種異系抗体が媒介する補体活性化の低減；（ａｘ）抗体が媒介する神経筋接合部の損失の低減；（ａｙ）神経筋接合部における補体活性化の低減；（ａｚ）神経筋接合部におけるアナフィラトキシン生成の低減；（ｂａ）神経筋接合部における補体沈着の低減；（ｂｂ）麻痺の低減；（ｂｃ）無感覚の低減；（ｂｄ）膀胱制御の増加；（ｂｅ）腸制御の増加；（ｂｆ）自己抗体に関連する死亡率の低減；（ｂｇ）自己抗体に関連する罹患率の低減；ならびに（ｂｈ）伝導ブロックの低減からなる群から選択される転帰をもたらす。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、少なくとも１００μｇ／ｍｌの抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、少なくとも１００μｇ／ｍｌの抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、少なくとも１００μｇ／ｍｌの抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、補体古典的経路（ＣＰ）を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％阻害するのに十分である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、ＣＰを、９０％阻害するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、補体古典的経路（ＣＰ）を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％阻害するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、ＣＰを、９０％阻害するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、補体古典的経路（ＣＰ）を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％阻害するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、ＣＰを、９０％阻害するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、以下の転帰：（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン損失；（ｄ）ニューロンにおけるホスホタウレベル；（ｅ）グリア細胞活性化；（ｆ）リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着；（ｉ）グリア細胞損失；（ｊ）希突起膠細胞損失；（ｋ）樹状細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解；（ｎ）赤血球貪食；（ｏ）血小板貪食；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶反応；（ｒ）マクロファージが媒介する貪食；（ｓ）視力喪失；（ｔ）抗体が媒介する補体活性化；（ｕ）自己抗体が媒介する補体活性化；（ｖ）髄鞘脱落；（ｗ）好酸球増加；（ｘ）水疱形成；（ｙ）そう痒；（ｚ）皮膚発疹；（ａｂ）皮膚びらん；（ａｃ）点状出血；（ａｄ）出血時間；（ａｅ）伝導ブロックの１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きな低減を達成するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、以下の転帰：（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン損失；（ｄ）ニューロンにおけるホスホタウレベル；（ｅ）グリア細胞活性化；（ｆ）リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着；（ｉ）グリア細胞損失；（ｊ）希突起膠細胞損失；（ｋ）樹状細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解；（ｎ）赤血球貪食；（ｏ）血小板貪食；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶反応；（ｒ）マクロファージが媒介する貪食；（ｓ）視力喪失；（ｔ）抗体が媒介する補体活性化；（ｕ）自己抗体が媒介する補体活性化；（ｖ）髄鞘脱落；（ｗ）好酸球増加；（ｘ）水疱形成；（ｙ）そう痒；（ｚ）皮膚発疹；（ａｂ）皮膚びらん；（ａｃ）点状出血；（ａｄ）出血時間；（ａｅ）伝導ブロックの１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きな低減を達成するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、以下の転帰：（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン損失；（ｄ）ニューロンにおけるホスホタウレベル；（ｅ）グリア細胞活性化；（ｆ）リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着；（ｉ）グリア細胞損失；（ｊ）希突起膠細胞損失；（ｋ）樹状細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解；（ｎ）赤血球貪食；（ｏ）血小板貪食；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶反応；（ｒ）マクロファージが媒介する貪食；（ｓ）視力喪失；（ｔ）抗体が媒介する補体活性化；（ｕ）自己抗体が媒介する補体活性化；（ｖ）髄鞘脱落；（ｗ）好酸球増加；（ｘ）水疱形成；（ｙ）そう痒；（ｚ）皮膚発疹；（ａｂ）皮膚びらん；（ａｃ）点状出血；（ａｄ）出血時間；（ａｅ）伝導ブロックの１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きな低減を達成するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、以下の転帰：ａ）認知機能；ｂ）移植グラフトの生存；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）血栓形成（血栓形成の低減）；ｆ）凝固（凝固の低減）；ｇ）腎臓の機能；ｈ）ヘマトクリット（赤血球数）；ｉ）心因性掻痒；ｊ）水疱形成；ｋ）皮膚発疹；ｌ）点状出血；ｍ）血小板数；ｎ）出血時間；ｏ）伝導ブロック；およびｐ）炎症（炎症の低減）の１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多くの改善を達成するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、以下の転帰：ａ）認知機能；ｂ）移植グラフトの生存；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）血栓形成（血栓形成の低減）；ｆ）凝固（凝固の低減）；ｇ）腎臓の機能；ｈ）ヘマトクリット（赤血球数）；ｉ）心因性掻痒；ｊ）水疱形成；ｋ）皮膚発疹；ｌ）点状出血；ｍ）血小板数；ｎ）出血時間；ｏ）伝導ブロック；およびｐ）炎症（炎症の低減）の１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多くの改善を達成するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、以下の転帰：ａ）認知機能；ｂ）移植グラフトの生存；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）血栓形成（血栓形成の低減）；ｆ）凝固（凝固の低減）；ｇ）腎臓の機能；ｈ）ヘマトクリット（赤血球数）；ｉ）心因性掻痒；ｊ）水疱形成；ｋ）皮膚発疹；ｌ）点状出血；ｍ）血小板数；ｎ）出血時間；ｏ）伝導ブロック；およびｐ）炎症（炎症の低減）の１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多くの改善を達成するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きく低減するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きく低減するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きく低減するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、個体における補体成分Ｃ４の切断を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体におけるＣ４の切断のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多く阻害するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、個体における補体成分Ｃ４の切断を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体におけるＣ４の切断のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多く阻害するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、個体における補体成分Ｃ４の切断を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体におけるＣ４の切断のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多く阻害するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、有効量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、有効量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持して、補体古典的経路（ＣＰ）を、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％阻害する。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、５．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、ＣＰを、９０％阻害するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、６．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、ＣＰを、９０％阻害するのに効果的である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、７．５ｇの用量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、ＣＰを、９０％阻害するのに効果的である。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、有効量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持して、以下の転帰：（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン損失；（ｄ）ニューロンにおけるホスホタウレベル；（ｅ）グリア細胞活性化；（ｆ）リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着；（ｉ）グリア細胞損失；（ｊ）希突起膠細胞損失；（ｋ）樹状細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解；（ｎ）赤血球貪食；（ｏ）血小板貪食；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶反応；（ｒ）マクロファージが媒介する貪食；（ｓ）視力喪失；（ｔ）抗体が媒介する補体活性化；（ｕ）自己抗体が媒介する補体活性化；（ｖ）髄鞘脱落；（ｗ）好酸球増加；（ｘ）水疱形成；（ｙ）そう痒；（ｚ）皮膚発疹；（ａｂ）皮膚びらん；（ａｃ）点状出血；（ａｄ）出血時間；（ａｅ）伝導ブロックの１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きな低減を達成する。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、有効量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持して、以下の転帰：ａ）認知機能；ｂ）移植グラフトの生存；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）血栓形成（血栓形成の低減）；ｆ）凝固（凝固の低減）；ｇ）腎臓の機能；ｈ）ヘマトクリット（赤血球数）；ｉ）心因性掻痒；ｊ）水疱形成；ｋ）皮膚発疹；ｌ）点状出血；ｍ）血小板数；ｎ）出血時間；ｏ）伝導ブロック；およびｐ）炎症（炎症の低減）の１つまたはそれ以上の、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多くの改善を達成する。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、有効量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持して、個体における補体活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より大きく低減する。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体が媒介する疾患または障害を有する個体に、有効量で投与される場合、さらに、単独療法として、または併用療法で１回またはそれ以上の用量で投与される場合、抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度を達成し、維持して、個体における補体成分Ｃ４の切断を、抗Ｃ１ｓ抗体で処置する前の個体におけるＣ４の切断のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％より多く阻害する。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部のケースにおいて、有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも４ｇ、少なくとも４．５ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも５．５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも６．５ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも７．５ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも８．５ｇ、少なくとも９ｇ、少なくとも９．５ｇ、または少なくとも１０ｇの有効量で投与される。
一部のケースにおいて、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の有効量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇの間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
本発明の開示をここで詳細に説明したが、本発明は、以下の実施例への言及によってより明確に理解されると予想され、これらは単に例示のために本明細書に含まれ、本開示を限定することを意図しない。
輸血依存性の原発性寒冷凝集素症患者において溶血を迅速に止め、重度の貧血を治す抗Ｃ１ｓ抗体
この実施例は、寒冷凝集素症を有する患者のための臨床上の利益を提供するヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体であるＢＩＶＶ００９（ＴＮＴ００９としても公知）を提供する。この実施例は、ＢＩＶＶ００９が、寒冷凝集素症患者において迅速に溶血を止め、正常なヘモグロビンレベルを回復させることができるという臨床的なエビデンスを提供する。
方法：
研究の設計：試験プロトコールおよびその改正は、国内所轄官庁およびウィーン医科大学の倫理委員会によって承認され、この試験は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０２５０２９０３）およびＥＵＤＲＡＣＴ（ＥＵＤＲＡ－ＣＴ２０１４－００３８８１－２６）に登録されている。これは、健康な志願者におけるランダム化プラセボ対照設定（第１ａ相）、加えて共通の基礎的な病態生理学、すなわち抗体が媒介する補体活性化を有する４つの異なる疾患における前向き非盲検試験設計（第１ｂ相）で、ＢＩＶＶ００９の単回および複数用量漸増（ＭＡＤ）を研究した、統合されたプロトコール設計を使用したヒト初回投与試験である。この実施例は、寒冷凝集素症に罹った患者グループ（２０１６年１月から１２月まで処置された）におけるＢＩＶＶ００９の観察された効能データに焦点を当てており、指定された患者プログラム下で薬物に再曝露したときのこれらの発見の確認によって増補される。
患者：組み入れ基準は、年齢１８歳以上、被包性病原菌（髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））に対するワクチンの接種歴があるかまたはワクチン接種を受ける意思があること；インフォームドコンセントを理解し実行できること；協力することができる、および先に行われた登録の３ヶ月以内における寒冷凝集素症の診断の確認（寒冷凝集素力価＞１：３２）を含んでいた。除外基準は、活動性感染または前月以内のその病歴；寒冷凝集素症以外の自己免疫障害；他の公知の補体が媒介する障害；公知の悪性腫瘍（局所的に限定された、以前に外科除去した皮膚の基底細胞癌、研究中の補体が媒介する疾患と因果関係のないリンパ増殖性障害などを除く）；臨床的に有意な肝胆汁性障害；輸血過敏症の病歴；他の治療用タンパク質に対するアレルギーまたはアナフィラキシー反応；物質乱用；精神疾患；避妊を行っていない妊娠可能年齢の女性；処置開始前の３０日以内における他の実験薬物との併用療法または何らかの治験薬を用いる別の臨床試験への参加、および体重＞９８ｋｇであった。
処置：ＢＩＶＶ００９は、欧州連合と米国でオーファンドラッグ指定を受けたヒト化された抗Ｃ１ｓ ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。患者はスクリーニング検査を受け、髄膜炎菌、インフルエンザ菌、および肺炎連鎖球菌に対するワクチン接種後の最短１４日に薬物輸注の開始が可能であった。Ａｕｓｔｒｉａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ （ＡＧＥＳ）による要請に応じて、１回目の輸注における予期せぬ有害作用のケースにおいて、ＢＩＶＶ００９の最初の１０ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ）「試験」用量を輸注した。１日から４日後、患者は、十分な６０ｍｇ／ｋｇ用量、それに続いて週１回の間隔で３回の追加の６０ｍｇ／ｋｇの輸注を受けた。患者を医師による一定の観察下に置き、１時間の輸注中のパルスオキシメトリーおよび規則的な血圧の読み取りでモニターした。患者は、合計４９～５３日間にわたりプロトコールに従った。
実験室分析：全ての実験パラメーターを、ウィーン医科大学の中央実験室において完全に自動化された方式で測定した。技術者は加えて、顕微鏡による鑑別血球計算を実行した。３７℃の予め温めた真空採血管に新しく静脈穿刺することによって全てのサンプルを収集し、予め温めたスチールのブロック中で中央実験室に輸送した。一部の場合において、採血後に、二次転帰パラメーターの正確な測定を妨げる強い凝集およびエクスビボにおける溶血が起こった。直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）を、ＬＩＳＳ／Ｃｏｏｍｂｓ Ｇｅｌｃａｒｄｓ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＧｍｂＨ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）を用いて分析した。Ｃ１ｓがコーティングされたプレートを使用して遊離のＢＩＶＶ００９を捕獲し、ヤギ抗ヒトＨＲＰコンジュゲート二次抗体を使用して検出し、比色基質３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）で発色させた直接結合ＥＬＩＳＡを使用して、血清ＢＩＶＶ００９レベルを決定した。補体系古典的経路ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）（ＷＬ ＣＰ）、エクスビボの古典的経路によって媒介される膜侵襲複合体の沈着を検出するＥＬＩＳＡを使用して、血清サンプル中のＢＩＶＶ００９の薬力学的活性を評価した（Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｍａｌｍｏ、Ｓｗｅｄｅｎ）。患者の赤血球上のＣ３ｄを検出するためのフローサイトメトリーを、Ｓｈｉら、Ｂｌｏｏｄ、１２３（２６）：４０１５～２２頁（２０１４）で説明された通りに実行した。図２Ａ～２Ｃに、処置前に測定された実験パラメーターおよび処置中の最大の変化の要約を示す。
統計的分析：ＣＡＤ患者におけるこのパイロット試験に関して、効果サイズとそのばらつきを推測するための以前のデータが入手可能でなかったため、サンプルサイズの計算は実行しなかった。ヘモグロビンレベルは、症状、循環の不安定を決定し、輸血の主要な開始要因であるため、ＣＡＤ患者における目的とする主要転帰の可変値は、ヘモグロビンレベルである。ヘモグロビンの変化は、９５％信頼区間として表される。３７℃に予熱したサンプリングチューブを使用しても、強いエクスビボにおける赤血球凝集によって、網状赤血球数、乳酸デヒドロゲナーゼおよびＤＡＴに関して測定できない値が生じることもあった。しかしながら、それによるデータ損失はなかった。臨床応答を、ヘモグロビンの２ｇ／ｄＬ以上の増加と定義した。推測統計的検定は計画しなかったが、時間経過についてはフリードマンのＡＮＯＶＡを使用し、ベースラインと最大との個体作用の差についてはウィルコクソン検定を使用した。ＤＡＴ、ビリルビン、網状赤血球数、ハプトグロビン、乳酸デヒドロゲナーゼ、総補体活性（ＣＨ５０）およびＣ４などの他のマーカーは、独立していない二次転帰パラメーターである。データは、中央値および範囲を使用して記述的に要約される。値がアッセイの検出限界未満のケースにおいて、検出限界の値から１を引いた値をグラフに割り当てた（例えば、ハプトグロビン＜１２ｍｇ／ｄＬの代わりに、ハプトグロビン＝１１；同様に、１：２０４８を、寒冷凝集素力価＞１：１０２４に割り当てた）。因果関係に関する信頼性のレベルを増加させ、平均への回帰を除外するために、本発明者らは、薬物をウォッシュアウトしたときの作用の逆転（すなわち貧血および溶血の再発）、およびその再攻撃したときの繰り返しを研究した。この概念は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｓｍａｌｌ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓのガイドライン（ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／８３５６１／２００５）から適合させたものであり、処置中から処置後までに多期のクロスオーバー期間を有する一連の非ランダム化ｎ－ｏｆ－１試験の代表例である。処置後期間の持続時間は、主として、処置の中断後の溶血および重度の貧血の再発により維持し、期間と期間との間の不必要な輸血を同時に回避した。
結果：
研究集団：図１に、患者の特徴を示す。１３人の患者をスクリーニングした；鉄欠乏性貧血および不活性な寒冷凝集素症、負の寒冷凝集素力価、または＞１１ｇ／ｄＬのＨｂレベルのために、３人の女性を除外した。１０人の患者は、イギリスからの３人、およびカナダ／スペインからの１人（８人がコーカソイド、１人がスペイン人、１人がインド人）であり、これらの患者を最終的に組み入れた。罹患期間の中央値は５年（範囲：１～１２年間）であった。３人の患者は、ステロイドの中程度の用量（１０～２５ｍｇ／日）を与えながら試験を受け、この用量は、第１の試験日に１０ｍｇ未満のプレドニゾロンに低減し、ＢＩＶＶ００９の第１週以内に漸減し中断することができた。
薬物動態および薬力学：健康な志願者に実行された研究の単回の用量漸増の部分から、ＢＩＶＶ００９は、およそ１００μｇ／ｍＬより低い濃度で直線的ではない消失を経ることが実証された；この挙動は、他のモノクローナル抗体でも頻繁に観察され、標的が媒介する消失プロセスが関与することを示唆する。血清の古典的経路活性のエクスビボでの読み出し（ＷＬ ＣＰ ＥＬＩＳＡ、方法を参照）を使用して、本発明者らは、血清ＢＩＶＶ００９濃度と血清古典的経路活性との関係を評価することができた。ＮＨＶ対象におけるモデリングに基づき、古典的経路活性のノックダウンに関して急勾配の濃度－作用関係が観察され、およそ２０μｇ／ｍＬのＢＩＶＶ００９濃度で最大作用（古典的経路活性の９０％超の阻害）に到達した（図３Ａ）。ＮＨＶ（それぞれ２０７３μｇ／ｍＬおよび２３４６１２μｇ＊時間／ｍＬ）およびＣＡＤ患者（それぞれ１８８５μｇ／ｍＬおよび２０９９９６μｇ＊時間／ｍＬ）における、６０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回を４回施した後の平均ＣｍａｘおよびＡＵＣの結果によって実証された通り、ＢＩＶＶ００９の薬物動態は、疾患のステータスに関係なく類似している。ＣＡＤ患者の平均ＢＩＶＶ００９濃度－時間プロファイルからわかるように（図３Ｂ）、ＢＩＶＶ００９濃度は、６０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回を４回施した患者において、２０μｇ／ｍＬのレベルを十分に超えたままであり、この薬力学的な閾値に近づき始めるのは最後の用量から６７２時間（２８日）後からのみであることから、この用量レジメンは、臨床作用の閾値を超える長時間作用性の補体阻害を維持するのに十分であることが示される。
ＷＬ ＣＰ ＥＬＩＳＡを使用して観察された結果と一致して、血清古典的経路活性の尺度であるＣＨ５０は、ＢＩＶＶ００９投与の２４時間以内に、前処置レベルから有意に低減した（ｐ＝０．０２０９）。Ｃ１ｓによって切断される第１の基質である補体成分Ｃ４の血漿レベルは、研究の経過にわたり徐々に増加し、結果的に中央値は３．８倍の増加であった（ｐ＝０．００７７）。フローサイトメトリー分析から、Ｃ３ｄ陽性赤血球数が、第１の用量の５週間後に、４０％（ＩＱＲ：２７～４９％）から２１％の最低点（ＩＱＲ：１４～２７％）に有意に減少したことが明らかになった（ｐ＜０．０１７２；図４Ａ）。これらの、Ｃ４レベル、より重要には赤血球表面でのインビボにおけるＢＩＶＶ００９薬力学的活性の測定値は、その作用機序と一致しており、ＢＩＶＶ００９は、ＣＡＤ患者において古典的補体経路を阻害することが示唆される。
本発明の実施例はさらに、ＣＡＤ患者において、ＢＩＶＶ００９はヘモグロビンレベルを増加させ、溶血を迅速に阻害することを示す。ＢＩＶＶ００９の輸注は、処置の第１週以内に１．６ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加の中央値（ｐ＝０．００６９；ｎ＝１０）をもたらし、６週間後に３．９ｇ／ｄＬの最高の応答の中央値までもたらした（ＩＱＲ：１．３～４．５；９５％ＣＩ：２．１～４．５；ｐ＝０．００５０；ｎ＝１０）（図４Ｂ）。さらに、４人の患者において限定的な試験持続時間中にヘモグロビンは完全に正常化し（≧１２ｇ／ｄＬ）、５人の患者は４ｇ／ｄＬ超の増加を経た。図６に、１人の患者の経時的なヘモグロビンデータ（ＢＩＶＶ００９投与前）を示すが、それによれば、慢性的な貧血のＣＡＤ患者におけるＢＩＶＶ００９の臨床効果が実証される。ＰＲＢＣは、輸血補助が提供されたときを意味する。これらの経時的なヘモグロビンデータは、試験への登録前の４年を超えるヘモグロビン値を含み、ＢＩＶＶ００９が提供されるまで、この患者におけるヘモグロビンレベルが正常値の下限（１２ｇ／ｄＬ、点線）に達したことがなかったことを実証する。図７における血液学的なデータは、同じ患者にＢＩＶＶ００９によって提供される臨床上の利益を、一連の処置中（実線の水平のバーによって表示される）および処置後（バーなしによって表示される）の期間（斜線のバーは、ＢＩＶＶ００９のウォッシュアウト期間を表す）で実証する。図７Ａは、ＢＩＶＶ００９投与が網状赤血球の即時の増加をもたらすことを示し、これは、ＢＩＶＶ００９が網状赤血球の破壊を予防することを示唆している。図７Ｂは、ＢＩＶＶ００９が、ヘモグロビンレベルを３．８ｇ／ｄＬに増加させたことを示す。図７Ｃは、ハプトグロビンが検出限界未満の場合、ＢＩＶＶ００９が、ハプトグロビンレベルを、処置前と比較して正常な範囲内まで増加させることを示す。図７Ｄは、血管内溶血のマーカーであるＬＤＨレベルが、ＢＩＶＶ００９で処置すると減少したことを示す。図７Ｅは、ＢＩＶＶ００９が、血清古典的経路活性の尺度であるＣＨ５０レベルを低減させたことを示す。最後に図７Ｆは、ＢＩＶＶ００９がビリルビンレベルを低減させたことを示し、これは、この薬物が血管外溶血を止めたことを示唆している。全てのこれらのマーカーのモジュレーションは、ＢＩＶＶ００９ウォッシュアウト（バーなしによって表示される期間）後に逆転し、再処置すると再発した（実線の水平のバー）。まとめると、これらのデータは、ＢＩＶＶ００９が、ＣＡＤ患者において寒冷凝集素が媒介する赤血球および網状赤血球の補体破壊を予防することを実証する。
網状赤血球数は、最初の２４時間以内に４１％の中央値に増加し（ｐ＝０．０３８１、ｎ＝１０）、次いでヘモグロビンのレベルが上昇すると予想通りに正常な範囲内に徐々に低下した。登録前に輸血依存性を有していた５人の患者全ては、そのＢＩＶＶ００９での処置経過の期間中、輸血を受けなかった。図６は、ＢＩＶＶ００９での処置を始める前に濃厚赤血球（ＰＲＢＣ）輸血を受けたＣＡＤを有する患者の経時的なヘモグロビンレベルを示す。図７Ａ～７Ｆは、繰り返しのＢＩＶＶ００９の投与を受けたＣＡＤを有する患者における、網状赤血球、ヘモグロビン、ハプトグロビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、総補体活性（ＣＨ５０）、およびビリルビンレベルの生化学応答パターンを示す。
ハプトグロビンは、処置前の全ての患者において検出レベル未満（＜１１ｍｇ／ｄＬ）であったが、４人の患者において１～２週間以内に正常化し、溶血の完全な阻害が確認された。投与前のビリルビンレベルが、７人のＣＡＤ患者において上昇したことが見出されたが、これは、増加した赤血球が単核食細胞系によって反転することを示唆する。ＢＩＶＶ００９投与は、第１の輸注の２４時間以内に、ビリルビンレベル中央値の６１％の減少をもたらし（ｐ＝０．００６８、ｎ＝１０；図４Ｃ）、６人の患者で正常化した。同様に、ＢＩＶＶ００９ウォッシュアウトのとき、ビリルビンレベルが有意に増加したことから、溶血の再発が実証される。ＢＩＶＶ００９処置のときの循環中のビリルビンの低減および正常化の迅速さは、ウォッシュアウト後のその再現性に加えて、ＢＩＶＶ００９と血管外溶血との関係を検査するための疾患関連バイオマーカーを提供した。それを超えると薬物が血清古典的経路活性を完全に阻害する閾値である２０μｇ／ｍＬより高いＢＩＶＶ００９濃度で（図３Ａ）、ビリルビンレベルは、ほぼ例外なく正常な範囲内であった。逆に言えば、２０μｇ／ｍＬ未満のビリルビンレベル濃度で、ビリルビンは、正常な範囲を超える傾向を示した（図５）。
応答分析：１０人のＣＡＤ患者のうちの７人は、リツキシマブ（Ｃ１００２）、リツキシマブ＋ベンダムスチン（Ｃ１００１；Ｃ１０１０）、またはエクリズマブ（Ｃ１０１０）の後に応答できないかまたは再発した患者を含み、＞２ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加と定義される臨床上の利益を引き出した。３人の患者は、ＢＩＶＶ００９での処置に十分に応答しなかった（０．５～１．３ｇ／ｄＬのヘモグロビン増加）。１人の患者（Ｃ１０１１）は、クームス試験において、Ｃ３ｄおよびＩｇＧの両方に関して繰り返して陽性であったことから（＞１＋）、その患者は、冷式および温式自己免疫性溶血性貧血の両方（すなわち混合型自己免疫性溶血性貧血）に罹っていたことが示唆される。他の２人の患者は、活性リンパ腫を有し、７０％および１５％（それぞれＣ１００３およびＣ１０１３）のリンパ球の骨髄浸潤を示し、１人のさらなる患者は６０％の骨髄浸潤を示し、部分的な応答しか示さなかった（Ｃ１００９）。また応答者のうち５人において乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベルも正常化し、それに対して、３人の不応答者のうち２人においてＬＤＨは２～３倍に増加した。
ＢＩＶＶ００９のウォッシュアウトおよび再攻撃後の応答の繰り返し：ＢＩＶＶ００９の最後の用量からおよそ３～４週間後に、ＢＩＶＶ００９レベルが２０μｇ／ｍＬの薬力学的な閾値未満に低下したとき、全ての応答者において赤血球上への補体沈着、貧血、および溶血が再発した（図３Ｂ、図４）。それゆえに、指定された患者プログラムに参加する機会を応答者に与えて、６人の患者での一連のｎ－ｏｆ－１試験における連続処置による因果関係を証明した。部分的な応答を示す患者が、処置なしで継続することが好ましく（患者はイギリスを行き来するため）、患者のヘモグロビンレベルは８．７ｇ／ｄＬから減少したが、ＢＩＶＶ００９は追跡中に６～６．５ｇ／ｄＬになった。残りの６人の患者において、ＢＩＶＶ００９への再曝露は、即時的な作用の発生、および迅速で完全な溶血の阻害を繰り返した。
薬物の蓄積を示唆する薬物動態分析から週１回の６０ｍｇ／ｋｇの用量がＢＩＶＶ００９のトラフレベルの増加をもたらしたことが実証されたことから（図２）、指定された患者プログラムで代替の用量および用量レジメンを調査した。２人の患者に、ＢＩＶＶ００９を４５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回を４回、それに続き隔週で４５ｍｇ／ｋｇで施した。これは、７回の輸注後、実験パラメーターがブレイクスルー溶血を示したため除外した。ブレイクスルーは血清ＣＨ５０活性の回復および検出不可能な循環中のＢＩＶＶ００９を伴ったことから、ブレイクスルーは不十分なトラフ濃度の結果であったことが確認される。次いで患者をさらに、ＢＩＶＶ００９を６０ｍｇ／ｋｇの負荷用量で週１回を２回、それに続き隔週で６０ｍｇ／ｋｇで施すことによって維持することにより、８回の輸注後に２人の患者において再度ブレイクスルー溶血をもたらした。隔週で、６５ｍｇ／ｋｇに用量を増加させ、または５．５ｇの固定用量にして、さらなるブレイクスルー事象を予防した。全ての５人の輸血依存性患者は、少なくとも１回のＢＩＶＶ００９処置後、正常なヘモグロビンレベル（＞１２ｇ／ｄＬ）を達成し、処置中に輸血をしないままであった。２人の患者は、薬物の安全性または効能以外の理由で指定された患者プログラムを中断したところ、再び輸血依存性になり、およそ隔週で輸血補助を必要とした。
安全性：全ての輸注は、前投与なしで、さらに重大な薬物関連の有害作用もなしで、十分許容されるものであった。有害事象は、試験中ほとんどなく；全て軽度かまたは中程度であり、研究薬物とは無関係かまたは関連する可能性は低いとみなされた。患者Ｃ１００１は、２つの事例で吐き気および嘔吐を有し、一度は下痢を伴った。患者Ｃ１００２は、寝汗を訴え、長期のステロイド療法に起因する既存の骨折に加えて新しく椎骨を骨折した。これは最終的に、患者の試験参加終了から数週間後に、骨の痛みの処置のために計画的な入院に至った。患者Ｃ１００４は、そう痒を訴え、発疹を有していたが、これは、ＢＩＶＶ００９曝露を継続していたにもかかわらず一過性であった。
結論：
これらのデータは、抗Ｃ１ｓモノクローナル抗体ＢＩＶＶ００９によるＣ１ｓ遮断が、原発性寒冷凝集素症に罹っている患者における重度の輸血依存性貧血を迅速に治すことを示す。
後期抗体媒介性腎臓同種移植片拒絶反応における抗Ｃ１ｓモノクローナル抗体－ヒト初回投与第１相試験からの結果
この実施例は、抗体媒介拒絶反応（ＡＢＭＲ）を有する腎臓移植患者のための臨床上の利益を提供するヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体であるＢＩＶＶ００９（ＴＮＴ００９としても公知）を提供する。この実施例は、ＢＩＶＶ００９が、腎臓同種移植において同種異系抗体によって引き起こされる古典的補体経路（ＣＰ）活性化を効果的に遮断する臨床的なエビデンスを提供する。
この単群第１ｂ相試験を、長期免疫抑制中の腎臓移植レシピエントにおけるＢＩＶＶ００９の限定的な経過における安全性／忍容性プロファイルおよび補体阻害活性を調査するように設計した。ここで本発明者らは、活動性ＡＢＭＲを有する患者からの系統的な経過観察のための生検の、ＢＩＶＶ００９のＣＰ遮断能力ならびに組織形態学的評価および分子評価、ならびにＢＩＶＶ００９で処置したＣＰ活性化（インビボにおけるＣ４ｄ染色および／または血清中の補体を固定するドナー特異的抗体（ＤＳＡ）の検出）のエビデンスを説明する。
材料および方法：
研究の設計および目的。この前向き第１相試験に、後期急性または慢性活動性ＡＢＭＲと診断された１０人の腎臓移植レシピエントの単一コホートを組み入れた。この研究は、健康な志願者およびＣＰが媒介すると考えられる様々な疾患（寒冷凝集素症、温式自己免疫性溶血性貧血、水疱性類天疱瘡およびＡＢＭＲ）を有する患者における、ヒト化されたモノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体ＢＩＶＶ００９（以前はＴＮＴ００９；Ｂｉｏｖｅｒａｔｉｖ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）の安全性、忍容性および可能性のある効能を評価するように設計された第１相バスケット試験の一部であった。試験をＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０２５０２９０３）およびＥＵＤＲＡＣＴ（ＥＵＤＲＡＣＴ番号：２０１４－００３８８１－２６）に登録した。本発明者らは、ＢＩＶＶ００９が、安全で十分に許容されると予想され、ＡＢＭＲを有する患者におけるＣＰ活性を効果的に遮断できるという仮説を立てた。臨床薬理学部（ウィーン医科大学）で試験を行った。古典的なサンプルサイズ推測は実行しなかった。研究はウィーン医科大学の倫理委員会によって承認され、医薬品の臨床試験の実施に関する基準のガイドラインに従って、さらにヘルシンキ宣言およびイスタンブール宣言の原則に従って行われた。図８に、研究の設計を例示する。
研究患者：この試験に、後期ＡＢＭＲと診断された１０人の成人腎臓移植レシピエントを組み入れた。２０１５年１２月から２０１６年９月の間に、ウィーン医科大学の腎臓病外来患者の診療施設で対象を採用し、２０１６年１１月に研究を終わらせた。登録の前に、全ての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。主要な組み入れ基準は、インフォームドコンセントを理解し実行する能力、年齢１８歳以上、移植後１８０日以降に推測の糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）が２０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である機能的な同種移植、血清中の１種またはそれ以上の抗ＨＬＡクラスＩおよび／またはＩＩ ＤＳＡの検出、生検によって証明された活動性拒絶反応プロセスの組織形態学的特徴（ｇスコア＞０、ｐｔｃスコア＞０）を示す後期ＡＢＭＲ（急性または慢性）、分子顕微鏡診断システム１８（ＭＭＤｘ；分子ＡＢＭＲスコア≧０．２０）によって決定したＡＢＭＲの分子生検シグネチャー、およびＣＰ活性化の兆候（指標の生検における補体結合ＤＳＡおよび／またはＣ４ｄ沈着）であった。女性対象は、閉経後であるか、外科処置によって不妊であるか、または研究中ずっと、研究のための最後の訪問から３０日間にわたり、極めて有効な受胎調節方法を使用する意思がある対象でなければならなかった。主要な除外基準は、研究への組み入れ前の４週間以内における急性同種移植不全および／または何らかの拒絶反応の処置、ＴＣＭＲの診断、または経口シプロフロキサシンを用いた抗生物質予防投与の禁忌であった。他の除外基準は以下の通りであった：活動性急性または慢性ウイルス、細菌、真菌性もしくはマイコバクテリア感染または前月以内のその病歴、自己免疫障害またはわかっている悪性腫瘍、臨床的に有意な肝胆汁性障害、輸血過敏症の病歴、他の治療用タンパク質に対するアレルギーまたはアナフィラキシー反応、物質乱用、精神疾患または対象が研究手順に十分に適合できなくなるような他の理由、妊娠中、授乳中、または避妊の実践に関して信頼できない可能性がある女性、＞９８ｋｇの体重、および処置開始前の３０日以内の別の臨床試験への参加。
試験薬物療法：薬物投与のために、患者を研究ユニット（臨床薬理学部、ウィーン医科大学）に入れた。安全性の理由で、患者は、第１の全用量の１日前に、ＢＩＶＶ００９の最初の１０ｍｇ／ｋｇの試験用量を受けた。処置は、６０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回を４回からなっていた。ＢＩＶＶ００９を静脈内経路を介して６０分にわたり投与した。投与の前、全ての対象は、被包性細菌（髄膜炎菌、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌）に対するワクチン接種と、それに続き、全研究期間にわたりシプロフロキサシン（２５０ｍｇを経口で１日２回）での予防を受けた。
転帰尺度：研究エンドポイントを５０日目（研究のための訪問の最後）まで評価した。主要エンドポイントは、ＢＩＶＶ００９の安全性および忍容性、医薬品規制整合化国際会議（ＩＣＨ）の医薬品の臨床試験の実施に関する基準のガイドラインに従って定義および分類された有害事象（ＡＥ）の発生率および重症度を評価することであった。プロトコールは中間分析を含んでいなかった。しかしながら、継続的な安全性審査プロセスによって試験を管理した。安全性審査は、独立したデータ安全性管理委員会と相談しながら実行し、安全性の懸念を引き起こす予想外の臨床的および検査発見がみられたケースでは、研究中断の選択肢がとられた。副次的エンドポイントは、ＢＩＶＶ００９の薬物動態、血清（全体的なＣＰ活性およびＤＳＡによって引き起こされるＣＰ活性化）および移植された腎臓（毛細血管のＣ４ｄ沈着）におけるＣＰを遮断するＢＩＶＶ００９の能力、ＤＳＡの平均蛍光活性およびＣ１ｑの固定能力に対するＢＩＶＶ００９の作用、ならびにｅＧＦＲ（メイヨーの方程式）およびスポット尿タンパク質／クレアチニン比を含んでいた。抗体によって引き起こされる炎症／傷害および遺伝子発現パターンに対するＢＩＶＶ００９の作用を評価するために、患者は、３２日目に、経過観察プロトコール生検を受けた。
抗体および補体検出：抗体および補体アッセイを、連続１２回、すなわち：０日目（ＢＩＶＶ００９の最初の試験用量投与の１時間前）、１、８、１５および２２日目（ＢＩＶＶ００９の各全用量の１時間前）、ならびに２９、３６、４３および５０日目（研究のための訪問の最後）に採られたサンプルで実行した。血清をアリコートにし、分析まで繰り返し凍結および融解することなく－８０℃で貯蔵した。試験間の結果のばらつきを回避するために、全てのタイムポイントからの血清を、研究が終わった後に遡及的にアッセイした。
ＬｕｍｉｎｅｘベースのＩｇＧ型ＤＳＡの検出のために、本発明者らは、ＬＡＢＳｃｒｅｅｎ ＨＬＡクラスＩおよびＩＩ単一抗原フロービーズ（ＳＡＦＢ）アッセイ（Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ，Ｉｎｃ、Ｃａｎｏｇａ Ｐａｒｋ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用した。血清を熱で不活性化して（５６℃で３０分）、補体依存性の干渉を予防した。ＤＳＡ陽性率の閾値をＭＦＩ値≧１，０００に設定した。アロ反応性パターンを、ＨＬＡ Ｆｕｓｉｏｎ ３．０ソフトウェア（Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ）を使用して分析し、地域のＨＬＡ研究所またはＥｕｒｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔのデータベースから検索された血清学および／または低もしくは高分解能ドナー／レシピエントＨＬＡタイピング（ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃｗ、－ＤＲ、－ＤＱおよび／またはＤＰ）の結果の観点から、ドナー特異性を評価した。各サンプルにつき、個々のＤＳＡおよび最高のＩｇＧ ＭＦＩ（ＭＦＩ＿ｍａｘ）を有するＤＳＡを記録した。
検出されたＤＳＡの組換えＣ１ｑに結合する能力を、Ｃ１ｑＳｃｒｅｅｎアッセイを製造元の説明書（Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ）に従って使用したＳＡＦＢで、Ｃ１ｑ陽性率のＭＦＩ閾値を５００以上に設定して評価した。
ＤＳＡによって引き起こされる主要な要素Ｃ３の活性化を、初期に記載されたプロトコールに従って、ＳＡＦＢ（補体源としての患者血清）へのＣ３補体分解生成物Ｃ３ｄの沈着を測定することによって評価した。簡単に言えば、患者血清をＳＡＦＢと共に室温で３０分インキュベートし、次いでヒトＣ３ｄに対するビオチンコンジュゲートモノクローナル抗体（４μｇ／ｍＬ；Ｑｕｉｄｅｌ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）と共にさらに３０分インキュベートした。その後、フィコエリトリンコンジュゲートストレプトアビジン（１μｇ／ｍＬ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を３０分かけて添加した。Ｃ３ｄ陽性率の閾値をＭＦＩ≧１００に設定した。
全体的なＣＰ補体活性の評価のために、２つの異なるアッセイの原則を適用した。ＣＰによって引き起こされる膜侵襲複合体の活性化を評価するための補体系古典的経路ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）アッセイを、製造元の説明書（Ｅｕｒｏ－Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｍａｌｍｏ、Ｓｗｅｄｅｎ）に従って実行した。平行して、第三者のＨＬＡ抗体によって引き起こされるＣ３活性化を特異的に検出する初期に記載された固相アッセイにおけるＢＩＶＶ００９が投与された患者からの血清の補体を沈着させる能力を評価した。簡単に言えば、患者血清を、高レベルの補体を活性化するＨＬＡ抗体でスパイクされたＨＬＡハプロタイプでコーティングしたＬＡＢＳＣＲＥＥＮ混合ビーズ（Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ）の混合物と共にインキュベートした（３人の広範に感作された患者から得られた熱で不活性化した血清のプールとのプレインキュベーション、その患者の各々が、ＳＡＦＢアッセイにおいて＞９９％の仮想のパネル反応性を有していた）。洗浄後、ビーズを、上述したようにビオチンコンジュゲート抗Ｃ３ｄ抗体およびＰＥコンジュゲートストレプトアビジンで染色した。熱で不活性化した非結合性陰性対照血清を用いて得られた測定したままのＭＦＩを、患者血清ＭＦＩを用いて得られたＭＦＩから引くことによって（正規化したＭＦＩ）、アッセイの結果を、正規化したＣ３ｄ ＭＦＩとして記録した。各試験血清につき、本発明者らは、ＬＡＢＳＣＲＥＥＮ混合ビーズパネル内の１２のＨＬＡクラスＩおよび５つのＨＬＡクラスＩＩビーズ集団のうち４つで記録された正規化したＣ３ｄ ＭＦＩの平均値を計算した［１つのＨＬＡクラスＩＩビーズ集団（ＩＤ２５）を、一貫して陰性のＣ３ｄ染色、ＭＦＩ＜１００のために除外した］。
生検。腎臓同種移植生検を、１６ゲージの針を使用して実行した。光学顕微鏡法、電子顕微鏡法および遺伝子発現分析のために、２つのコアを得た。免疫組織化学的Ｃ４ｄ染色のために、本発明者らは、ポリクローナル抗Ｃ４ｄ抗体（ＢＩ－ＲＣ４Ｄ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）を適用した。Ｃ４ｄを、それぞれ０（陰性）、１（最小）、２（限局的）、および３（散在性）にスコア付けした。尿細管周囲毛細血管（ＰＴＣ）に沿った最小の染色（Ｃ４ｄ１）を陽性とみなした。遺伝子発現分析のために、３ｍｍの比率の生検コアをＲＮＡｌａｔｅｒに置き、－２０℃で貯蔵し、室温でＡｌｂｅｒｔａ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｅｎｔｒｅ（ＡＴＡＧＣ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、ＡＢ、Ｃａｎａｄａ）に輸送した。ＲＮＡ抽出および遺伝子発現分析を、これまで詳細に記載されたようにして、ＰｒｉｍｅＶｉｅｗ ＧｅｎｅＣｈｉｐアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して実行した。拒絶反応（ＡＢＭＲ、ＴＣＭＲ、全ての拒絶反応）または急性腎臓傷害（ＡＫＩスコア）に関する分類器を、１２０８個の生検試料２１の参照セットに基づき作成した。加えて、実験的な細胞培養研究、マウス移植研究およびヒト腎臓移植により生じた主要な生物学的事象を表し、種々の注釈付きの病理学的プロセス（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞浸潤、γ－インターフェロンの作用、ナチュラルキラー細胞の負荷量、上皮の損傷）に関与することを示した様々な病因ベースの転写（ＰＢＴ）のスコアを、先に詳細に説明した通りに評価した。Ｂａｎｆｆ分類の２０１３年のアップデートに従って（Ｈａａｓら、Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、１４（２）：２７２～２８３頁（２０１４））、ＡＢＭＲを、それぞれ、組織形態学的、免疫組織的（Ｃ４ｄ）、超微細構造の（ＰＴＣ基底膜の多層化）、血清学の（ＤＳＡ検出）基準、およびＡＢＭＲに関する徹底的に検証された分子分類器（分子ＡＢＭＲスコア≧０．２）１８に基づき定義した。
統計的分析。連続的なデータは、中央値、四分位数間範囲（ＩＱＲ）および範囲として示される。離散したデータは、数およびパーセンテージとして提示される。対になったサンプル比較の場合、ウィルコクソンの符号順位検定を使用した。両側ｐ値＜０．０５を統計学的に有意とみなした。分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）およびＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２４（ＩＢＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｒｍｏｎｋ、ＮＹ、ＵＳＡ）を使用して実行した。
結果：
この第１相パイロット試験には、抗体によって引き起こされるＣＰ活性化の兆候（補体結合ＤＳＡおよび／またはＰＴＣにおけるＣ４ｄ染色）に関連する後期抗ＨＬＡ ＤＳＡ陽性活動性ＡＢＭＲと診断された１０人の腎臓移植レシピエントが組み入れられた。移植後４．３年の中央値の後、ＡＢＭＲを診断し、指標生検後の３８（ＩＱＲ：２８～４５）日の中央値に、１回目の研究のための訪問を行った。図８で示されるように、全ての組み入れられた患者に、ＢＩＶＶ００９を１０ｍｇ／ｋｇの試験用量で１回、それに続いて６０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回を４回施し、第１の輸注の３２日後に経過観察生検に供した。以下の表２に、ベースラインの特徴およびデータを提供する。
Figure 0007293122000002
研究患者のうちの２人は生体ドナー移植のレシピエントであり、そのうちの１人はＡＢＯ因子不適合であった。３人のレシピエントは、予め形成されたＤＳＡのために移植周辺の免疫吸着のプロトコールに供された。研究組み入れ時に、９人の患者はタクロリムスミコフェノール酸およびステロイドを受けていた。ｅＧＦＲの中央値は４６ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、尿タンパク質／クレアチニン比は３９９ｍｇ／ｇであった。表３は、ベースライン時に得られた免疫学的、組織形態学的および分子的な結果を提供する。
Figure 0007293122000003
免疫優性ＤＳＡは、主としてＨＬＡクラスＩＩ抗原に対して向けられたものであった（７人の患者；抗ＨＬＡ ＤＱ反応性：ｎ＝５）。患者のうち６人は、免疫優性ＤＳＡの有意なＣ１ｑ結合を示し、７人はＣ３ｄ結合を示した。研究への組み入れ決定時に確認された個々のＤＳＡ特異性は、図９で詳述される。９人の研究患者は、慢性／活動性のＡＢＭＲを示し、１人は急性／活動性のＡＢＭＲを示した。８人のＡＢＭＲのケースはＣ４ｄ陽性であった。Ｔ細胞が媒介する拒絶反応を有していた患者はおらず、１人の指標生検は、ボーダーラインの変化を示した。糸球体炎および尿細管周囲毛細血管炎の合計スコア（ｇ＋ｐｔｃスコア）は中央値４の範囲内であり、移植腎糸球体症（ｃｇ）スコアは２であった。分子ＡＢＭＲの中央値および全ての拒絶反応スコアはそれぞれ０．７８および０．７５であった（表３）。
血清中のＣＰ活性に対するＢＩＶＶ００９の影響：ＢＩＶＶ００９処置は、ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）アッセイ（ＣＰによって引き起こされる膜侵襲複合体の形成）で検出された血清ＣＰ活性の完全で持続的な遮断をもたらした（図１０Ａ）。最後の輸注の４週間後、ＣＰ活性の中央値はそれでもなお５０％未満であった。そのため、図１０Ａで示されるように、ＣＰ阻害はＢＩＶＶ００９の血清中濃度と密接に関連していた。ＨＬＡ抗体によって引き起こされるＣ３切断を評価するビーズアッセイでも匹敵する作用が観察された。図１０Ｂで例示されているように、ＢＩＶＶ００９は、免疫優性ＤＳＡのＭＦＩまたはＣ１ｑを固定する能力に影響を与えなかった。しかしながら、ＤＳＡによって引き起こされるＣ３活性化は、実質的に完全に阻害された。
ＰＴＣにおけるＣ４ｄ沈着に対するＢＩＶＶ００９の影響：第１の輸注の３２日後に実行された経過観察生検から、中央値Ｃ４ｄスコアにおける有意な減少：指標において２（ＩＱＲ：２～３）と、それに対して経過観察生検（ｐ＝０．０１６）において０（０～１）（図１１Ａ）が示された。５人のレシピエントのうち、３人が散在する染色パターン（Ｃ４ｄ３）を示し、完全にＣ４ｄ陰性になり、２人が、それらの経過観察生検において最小限の染色（Ｃ４ｄ１）のみを示した。しかしながら、ＡＢＯ因子不適合同種移植の限局的な染色（Ｃ４ｄ２）の単一のケースにおいて、Ｃ４ｄ染色の変化は観察されなかった。
組織形態および分子生検の結果に対するＢＩＶＶ００９の影響：図１１Ｂで示されるように、微小循環炎症の程度に変化はなかった［指標においてｇ＋ｐｔｃスコア：４（ＩＱＲ：４～５）と、それに対して経過観察生検において５（３～５）；ｐ＞０．９９］。図１１Ｃで示されるように、移植腎糸球体症［ｃｇスコア：２（１～３）と、それに対して２（１～３）；ｐ＝０．３８］は不変のままであった。拒絶反応に関する分子分類器：ＡＢＭＲスコア：０．７８（０．４９～０．９６）と、それに対して０．８２（０．５８～０．９６）；ｐ＝０．６７（図１１Ｄ）；全ての拒絶反応スコア：０．７５（０．６２～０．８５）と、それに対して０．７１（０．５９～０．８７）；ｐ＞０．９９（図１１Ｅ）；ＴＣＭＲスコア：０．０１（０．０～０．０３）と、それに対して０．０２（０．０～０．０１）；ｐ＝０．４４（図１１Ｆ）］、急性腎臓傷害［ＡＫＩスコア：０．１９（０．０２～０．６７）と、それに対して０．２４（０．１１～０．５７）；ｐ＝０．５７（図１１Ｇ）］、または慢性傷害（萎縮／線維症スコア：０．４１（０．３１～０．６９）と、それに対して０．３７（０．１６～０．５１）；ｐ＝０．４３（図１１Ｈ）において有意な変化はなかった。別個の分子的な病因に関連する注釈を用いて様々な転写サブセットに対するＣＰ遮断の影響を評価するために、本発明者らは、図１２Ａ～１２Ｌで例示したように、選択されたＰＢＴスコアにおける変化を比較した。指標を経過観察生検と比較したところ、本発明者らは、有意差がないことを見出した（図１２Ａ～１２Ｌ）。
腎臓の機能および安全性の転帰：図１３で例示されているように、ベースラインから５０日目にかけて、ｅＧＦＲの中央値［４６（ＩＱＲ：２７～６１）と、それに対して４２（２７～６５）；ｐ＝０．８５］およびタンパク質／クレアチニン比［３９９（ＩＱＲ：１８１～６７２）と、それに対して３１０（１４１～１，２２２）；ｐ＝０．８８］における変化はなかった。表４に、研究期間中に記録された有害事象を提供する。
Figure 0007293122000004
処置は十分許容されるものであった。全ての対象が１つまたはそれ以上のＡＥを有していたが、重度の有害事象（ＳＡＥ）は起こらなかった。６人の患者は軽度のＡＥを有し、４人は中程度のＡＥを有していた。研究期間中に記録された最も頻度の高い事象は、頭痛（ｎ＝３）、末梢性浮腫（ｎ＝３）および疲労（ｎ＝２）であった。処置に関連するとみなされたＡＥはなかった。細菌または真菌感染のケースはなかったが、１人のレシピエントが、研究開始の６週間後に臨床症状のないＣＭＶウイルス血症（最大３０００コピー／ｍＬ）を発症したが、これは、一連の経口バルガンシクロビル投与で回復が可能であった。
これらの結果は、ＢＩＶＶ００９が、血清および組織の両方においてＣＰを遮断できることを示す。
慢性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を有する患者における複数用量のＢＩＶＶ００９の安全性、忍容性、ならびに薬物動態および薬力学
この実施例は、慢性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を有する患者のための臨床上の利益を提供するヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体であるＢＩＶＶ００９（ＴＮＴ００９としても公知）を提供する。この第１相研究の目的は、慢性免疫性血小板減少症を有する患者における、安全性、予備的な臨床上の利益、およびＢＩＶＶ００９の活性を調査することである。この研究は、単一のグループ割り当てを含む介入研究となる。この研究に、１０人の患者が登録されることになる。
Figure 0007293122000005
転帰尺度
主要転帰尺度：
１．処置中に発生した有害事象の発生率。ＡＥは、臨床研究に参加する参加者におけるあらゆる好ましくない医療上の出来事であるが、必ずしも研究中の医薬品／生物学的薬剤と因果関係を有するとは限らない。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死に至る、永続的または顕著な障害／機能不全を引き起こす、患者の入院または現在の入院の延長を必要とする、生命を脅かす経験である、先天性奇形／先天性異常である、および参加者を危険にさらす可能性がある、ならびに／または上記で列挙した転帰の１つを予防するために医療または外科的介入を必要とする可能性があるあらゆるＡＥである。［時間枠：第１の用量から最後の研究のための訪問までの時間であり、およそ１３週間まで評価した］。
２．早期に研究が打ち切られた参加者の数。早期に研究が打ち切られた参加者の数が評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
３．臨床検査値異常が認められた患者数。臨床検査値異常は、血液学、臨床化学パネル、凝血安全性パネル、尿検査、および血小板抗原に対する抗体を含んでいた。［時間枠：９１日目まで］。
二次転帰尺度：
４．完全応答の参加者（ＣＲ）のパーセンテージ。免疫性血小板減少症に関するエビデンスと実践のガイドラインに従った完全応答：少なくとも７日空けた２つの事例で測定して、血小板数が１００＊１０９／リットルより大きいかまたはそれに等しい（≧）、および出血がないこと。［時間枠：ベースラインから処置の終わりまで（９週間）］。
５．応答を示した参加者（Ｒ）のパーセンテージ。応答。血小板数≧３０＊１０９／リットル、および少なくとも７日離れた２つの事例測定されたベースラインから２倍より大きい増加、および出血がないこと。［時間枠：ベースラインから処置の終わりまで（９週間）］。
６．応答を示さない参加者（ＮＲ）のパーセンテージ。応答なし（ＮＲ）：血小板数が３０×１０９／リットル未満（＜３０＊１０９／リットル）、またはベースラインから２倍未満の増加、または出血があること。血小板数は、１日より長く離れた２つの事例で測定されなければならない。［時間枠：ベースラインから処置の終わりまで（９週間）］。
７．完全応答がない参加者のパーセンテージ。完全応答の損失：１日より長く空けた２つの事例で測定して、血小板数＜１００＊１０９／リットル、および／または出血があること。［時間枠：ベースラインから処置の終わりまで（９週間）］。
８．応答がない参加者のパーセンテージ。応答の損失：血小板数＜３０＊１０９／リットル、または血小板数のベースラインから２倍未満の増加、または出血があること。血小板数は、１日より長く空けた２つの事例で測定されなければならない。［時間枠：ベースラインから処置の終わりまで（９週間）］。
９．ＢＩＶＶ００９の血漿濃度。ＢＩＶＶ００９の血漿濃度が評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
１０．ＢＩＶＶ００９の観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）。血漿中のＢＩＶＶ００９の最大濃度が評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
１１．ＢＩＶＶ００９の観察された最大血漿濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）。ＢＩＶＶ００９の観察された最大血漿濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）が評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］
１２．ＢＩＶＶ００９の投与間隔にわたる時間０からの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ［０－タウ］）。ＢＩＶＶ００９の投与間隔にわたる時間０からの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ［０－タウ］）が評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］
１３．ＢＩＶＶ００９に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を有する参加者の数。ＢＩＶＶ００９に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を有する参加者の数を決定するために、血液サンプルを収集することになる。［時間枠：９１日目まで］。
１４．ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）アッセイによって測定した場合の補体系古典的経路レベル。補体系古典的経路のＢＩＶＶ００９による阻害が、ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）アッセイによって測定される。［時間枠：９１日目まで］。
１５．総補体（ＣＨ５０）レベル。補体ＣＨ５０は、補体系におけるタンパク質の異常および欠乏が自己免疫活性における何らかの増加に関与するかどうかの決定を助ける血液試験である。補体アッセイを使用して評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
１６．総補体因子Ｃ４レベル。補体アッセイを使用して血漿中の総Ｃ４レベルが評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
１７．Ｃ１複合体の要素：Ｃ１ｑおよびＣ１ｓのレベル。補体アッセイを使用して血漿中のＣ１ｑおよびＣ１ｓのレベルが評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
１８．血小板抗原に対する自己抗体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａおよびＧＰＩｂ／ＩＸ）を有する参加者の数。血小板抗原に対する自己抗体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａおよびＧＰＩｂ／ＩＸ）が評価されることになる。［時間枠：９１日目まで］。
適格性
組み入れ基準：
・以下のＩＴＰ処置：コルチコステロイド、リツキシマブ、トロンボポエチンアゴニスト、アザチオプリン、ダナゾール、シクロスポリンＡ、またはミコフェノール酸モフェチルのうち少なくとも２種に対して応答がない参加者において血小板数＜３０＊１０９／リットルであることによって定義されるような、標準的な療法では効果がない慢性ＩＴＰ。
・正常なプロトロンビン時間（ＰＴ／ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）。
・凝血障害の病歴がないこと。
・ヘモグロビンレベルが１０グラム／デシリットル（ｇ／ｄＬ）より高い（＞１０グラム／デシリットル）（それに続く輸血が許容される）および正常な白血球（ＷＢＣ）および好中球の数（ステロイド処置に起因するＷＢＣ／絶対好中球数［ＡＮＣ］の上昇は許容される）。
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態グレードが２未満またはそれに等しい（≦２）。
・被包性病原菌（髄膜炎菌、髄膜炎Ｂ、インフルエンザ菌、および肺炎連鎖球菌）に対するワクチンの接種歴があるかまたはワクチン接種を受ける意思がある。最後のワクチン接種が登録の５年より前の場合、髄膜炎菌コンジュゲートでの再免疫が必要である。
・静脈内（ＩＶ）経路の確保が十分であること。
除外基準：
・参加者の安全性を危険にさらすかまたはこの研究への参加により得られたデータの品質を損なうと予想される、臨床的に有意な病歴または進行中の慢性疾患。
・登録前月以内におけるあらゆる種類の臨床的に関連する感染。
・登録の前年以内における静脈または動脈血栓症の病歴。
・登録の１週間以内におけるアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、または抗凝血剤の使用。
・スクリーニング時における狼瘡または抗核抗体（ＡＮＡ）に関連する他の自己免疫障害の病歴。
・リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、および薬剤起因性血小板減少症などのあらゆる原因による二次性免疫性血小板減少症。
・スクリーニング前またはスクリーニング時における陽性の肝炎パネル（Ｂ型肝炎表面抗原および／またはＣ型肝炎ウイルス抗体など）。
・スクリーニング前またはスクリーニング時における陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体。
古典的補体経路の特異的阻害のためのヒト化抗体であるＢＩＶＶ００９のランダム化ヒト初回投与健康志願者試験
この実施例は、健康成人におけるＢＩＶＶ００９のヒト初回投与二重盲検ランダム化プラセボ対照用量漸増試験を提供する。
１８歳以上の健康な女性および男性対象は、登録に適格であった。対象は、被包性病原菌（髄膜炎菌、インフルエンザ菌、および肺炎連鎖球菌）に対するワクチンの接種歴があるかまたはワクチン接種を受ける意思があるかのいずれかでなければならなかった（研究薬物投与の少なくとも１４日前）。体重が９８ｋｇを超える対象（体重の上限が５８ｋｇであったパートＡの１００ｍｇ／ｋｇ用量コホート以外の全ての用量コホートにおける全ての対象に関して）を除外した。
試験設計：パートＡにおいて、ＢＩＶＶ００９の単回用量（０．３、１、３、１０、３０、６０、または１００ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボを、３：１の比率で（０．３および１ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝４／グループ；残り：ｎ＝８／グループ）およそ６０分の期間にわたり静脈内輸注した。与えられたＢＩＶＶ００９の最も低い用量は、古典的経路を阻害しないと予測された非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の３００分の１に基づいていた。パートＢにおいて、ＢＩＶＶ００９（３０または６０ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボの４回の繰り返しの用量を、１６人の対象に（８人／用量グループ）、３：１の比率で週１回与え、追加の観察期間を２週間とした。ＢＩＶＶ００９またはプラセボの輸注は、段階的な用量漸増手順に従った。パートＡの最大用量工程の忍容性および安全性を確認した後、パートＢを開始した。パートＡにおいて、安全性（有害事象、バイタルサイン）、薬物動態（ＰＫ）プロファイルおよび薬力学的（ＰＤ）応答を、輸注開始の１時間前、ならびに輸注開始後の０．５、１、４、８および２４時間、ならびに投与後の２、３、４、７、および１４日にモニターした。パートＢにおいて、安全性、ＰＫおよびＰＤを、以下のタイムポイントでモニターした：第１の輸注開始前の１時間、ならびに第１の輸注開始後の０．５、１、４および８時間、ならびに次の４日間にわたり毎日；第２および第３の輸注開始前の１時間、ならびに第２および第３の輸注開始後の４時間；最後／第４の輸注の開始前の１時間、ならびに最後／第４の輸注の開始後の０．５、１、４および８時間、ならびに次の４日間にわたり毎日；最後／第４の輸注後の１週間および２週間。
薬物動態（ＰＫ）：最大濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、最大濃度に到達する時間（ｔｍａｘ）、濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）であって、定量下限濃度を超える濃度を示す最後のタイムポイントまでの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）、および無限時間に外挿した定量下限濃度を超える濃度を示す最後のタイムポイントまでの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）を含むＢＩＶＶ００９の薬物動態的な可変値を、血清中濃度から決定した。ＧＬＰ認定の実験室（Ｖｅｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）により、検証済みのイムノアッセイを用いてＢＩＶＶ００９の血清中濃度を測定した。
薬力学（ＰＤ）：古典的補体経路の活性を、市販の酵素免疫検査法（補体系古典的経路ＷＩＥＳＬＡＢ；Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ ＡＢ、Ｍａｌｍｏ、Ｓｗｅｄｅｎ）の使用によって、これまでに公開されているようにして（Ｒｏｏｓ，Ａ．およびＷｉｅｓｌａｎｄｅｒ，Ｊ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１００：１１～２３頁（２０１４））、血清中で半定量的に測定した。
薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）：まず、ＢＩＶＶ００９の濃度とＣＰ活性との関係を調査して、可能性のある応答の遅延（すなわち、ヒステリシス）を評価した。予備分析に基づき、ＢＩＶＶ００９およびＣＰ活性の濃度－作用関係を、様々なＰＫ／ＰＤモデルを使用して調査した。ＰＫ／ＰＤモデリングを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＮＬＭＥ（Ｖ７）を用いて実行した。
安全性：安全性測定を、有害事象、バイタルサイン、身体検査、心電図、および実験室試験によって評価した。有害事象の重症度を、国立癌研究所の有害事象に関する有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ、ｖ４．０３）を使用して格付けした。実験室試験は、認可された通常の実験室で決定され、血液学、血液化学および凝血試験、尿検査、ならびに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）関連自己抗体に関するイムノアッセイからなっていた。
免疫原性：ＢＩＶＶ００９抗体（抗薬物抗体［ＡＤＡ］）を、２工程のアプローチ（スクリーニングアッセイ、それに続く確認アッセイおよび絶対ＡＤＡ濃度の決定）で、ＧＬＰ認定の実験室（Ｖｅｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）により、検証済みのイムノアッセイを用いて分析した。血清中のＡＤＡを、パートＡにおいて輸注の前ならびに７および１４日後に、ならびにパートＢにおいて輸注の前ならびに７、２１および３５日後に測定した。
サンプルサイズおよび統計的分析：正式なサンプルサイズの計算は実行されなかったが、臨床試験は、ヒト初回投与試験のための通常の用量漸増設計に従った。第１の２つのコホートは、３人の対象のみを含んでいたが、なぜならこれは、そのようなグループでは最小のＰＫ／ＰＤ読み出しのみを得ることができると仮定されるためであった。正式な仮説が試験されなかったため、推測統計的検定は実行されなかった。データは、必要に応じて説明的に提示される。
結果
２０１５年１月２９日から１２月１０日の間に、１９から５９歳の健康な女性および男性対象（プラセボの平均年齢：３３．９、ＢＩＶＶ００９の平均年齢：３１．７）を組み入れた。図１４に、第１相試験にわたる進行の流れ図を示す。パートＢにおいてランダム化された全ての他の対象は、計画通りに４回の用量のＢＩＶＶ００９を受けた。
Figure 0007293122000006
安全性：合計４８人の対象は、１００ｍｇ／ｋｇもの高さの単回用量、および週１回与えられた６０ｍｇ／ｋｇもの高さの４回の繰り返しの用量で、ＢＩＶＶ００９の静脈内注入を受けた。薬物関連の重篤な有害事象、有害事象による早期の中止、または重度の薬物関連の有害事象は観察されなかった。パートＡにおいて、ＢＩＶＶ００９を受けた１１人の対象（３１％）が、合計１８個の有害事象を有し、プラセボグループにおける６人の対象（５０％）が、合計８つの有害事象を有していた。パートＢにおいて、ＢＩＶＶ００９を受けた８人の対象（６７％）が、合計１９個の有害事象を有し、プラセボグループにおける全ての４人の対象が、合計１０個の有害事象を有していた。ＢＩＶＶ００９を受けた対象において報告された最も一般的な有害事象は、頭痛（４８人中６人の対象＝１３％）および鼻咽頭炎（４８人中４人の対象＝８％）であった。古典的経路活性の遺伝学的欠乏とＳＬＥのリスク増加との関連が報告されていることから、抗ｄｓＤＮＡ、抗ＡＮＡ、および循環中の免疫複合体の血漿濃度を、試験の経過にわたり測定した。ＢＩＶＶ００９が投与された対象において、これらの分析物における矛盾のないまたは有意義な変化は観察されなかった。さらに、ＳＬＥまたは全身性細菌感染のケースは発生しなかった。
薬物動態：パートＡにおいて、６０分間にわたるＢＩＶＶ００９の静脈内注入は、３から３０ｍｇ／ｋｇの用量にわたり、２．５から４時間の範囲の値で、類似のｔｍａｘ値の中央値に関連していた（表８）。用量６０および１００ｍｇ／ｋｇ後のピーク血清ＢＩＶＶ００９濃度は、輸注の最後に観察された（ｔｍａｘの中央値は１時間）。平均Ｃｍａｘは、用量に比例して、４０μｇ／ｍＬから２０３６μｇ／ｍＬの範囲で増加した。１０から１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、平均ｔ１／２は１９から１３２時間の範囲であり、より高い用量レベルで増加した。３から１０ｍｇ／ｋｇおよび１０から３０ｍｇ／ｋｇにおいて、平均ＢＩＶＶ００９曝露（ＡＵＣ０－１６８）は、用量に比例する方式より大きく増加した（それぞれ１２．２倍および７．７倍）。一方で、３０から６０ｍｇ／ｋｇおよび６０から１００ｍｇ／ｋｇにおいて、平均ＢＩＶＶ００９曝露（ＡＵＣ０－１６８）は、用量に比例する方式で増加した（それぞれ２．５倍および１．６倍）。血清ＢＩＶＶ００９濃度は、２つの最も低い用量（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）で、定量限界未満であった。図１５Ａに、ＢＩＶＶ００９の平均濃度－時間プロファイルを提供する。ＢＩＶＶ００９の濃度－時間プロファイルの目視調査に基づいて、およそ１００μｇ／ｍＬより低い濃度で、非線形の消失が明らかであった。
パートＢにおいて、ピーク血清ＢＩＶＶ００９濃度を、単回の輸注後の２．５および６時間（それぞれ３０または６０ｍｇ／ｋｇ）ならびに複数回の輸注後の６．８および４時間（それぞれ３０または６０ｍｇ／ｋｇ）の中央値で観察した。ＢＩＶＶ００９用量を３０から６０ｍｇ／ｋｇに２倍増加させた場合、平均ＡＵＣ０－１６８は、単回の輸注後に２．４倍増加し、複数回の輸注後に３．２倍増加した。Ｃｍａｘは、単回の輸注後に１．９倍増加し、複数回の輸注後に２．５倍増加した。平均ｔ１／２は、５１．２から８７．８時間の範囲（それぞれ単回の３０または６０ｍｇ／ｋｇ用量）、６７から２１０時間の範囲（それぞれ複数回の３０または６０ｍｇ／ｋｇ用量）であった。投与前の濃度が経時的に増加したことから、ある程度のＢＩＶＶ００９蓄積が示される（図１５Ｂ）。
パートＡおよびパートＢ（第１の用量）からのＰＫパラメーターとそれに対する個々の体重の図をプロットして、あらゆる可能性のある関係を調査した（図１６Ａ～１６Ｃ）。ＡＵＣｌａｓｔ、Ｃｍａｘおよび半減期とそれに対する体重のプロットに関して、線形の回帰直線が負の傾きを有していたことから、体重は、ＢＩＶＶ００９の曝露および動態において役割を果たす可能性があることが示唆される。しかしながら、曝露に対する体重の作用を試験する正式な共変量分析は実行しなかったが、これは、パートＡおよびＢにおいて利用可能な限られた数の対象（すなわち５０人未満の対象）を使用するこのような分析の実行は、信頼できないとみなされると予想されるためである（Ｂｏｎａｔｅ，Ｐ．Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ－ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６）を参照）。したがってこれらのプロットは予備的なものとみなされると予想され、体重の範囲の極端な値における用量の作用のさらなる調査が必要になる場合がある。
薬力学：パートＡにおいて、全ての対象は、ベースライン時に正常なＣＰ活性を有していた（プラセボは、９５％±１０％；ＢＩＶＶ００９は、９７％±１４％）。３、１０、３０、６０および１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９の単回の輸注は、輸注開始後の１時間以内にＣＰ活性を９０％超に抑制した（図１７Ａ）。抑制の持続時間は、用量比例的に８時間（３ｍｇ／ｋｇ）から１４日（１００ｍｇ／ｋｇ）まで持続した。ＣＰ活性は２週間以内にベースラインレベルに逆戻りし、それに対して１００ｍｇ／ｋｇ用量グループでは逆戻りは観察されず、６０ｍｇ／ｋｇグループでは部分的な逆戻りのみ観察された。
パートＢにおいて、全ての対象は、ベースライン時に正常なＣＰ活性を有していた（プラセボは、９９％±７％；ＢＩＶＶ００９は、９４％±１８％）。ＢＩＶＶ００９（３０および６０ｍｇ／ｋｇ）の単回の輸注は、輸注の開始後の１時間未満でＣＰ活性を９５％超に大きく抑制した。複数回の輸注は、ほとんど全て個体において、ＣＰ活性を９０％以上に抑制した（図１７Ｂ）。３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９用量グループでは、最後の輸注後の２週間で、古典的経路活性は、ベースラインに完全に逆戻りしなかった（図１７Ｂ）。同時に、６０ｍｇ／ｋｇ用量グループでは、平均ＣＰ活性はそれでもなお５％未満であった。３０ｍｇ／ｋｇを受けた対象のなかでも、１人の個体は、それぞれ７、１４および２１日後に、１０２、６７および２４パーセントの投与前活性レベルを有していたことから、他の個体より速いＣＰ活性の逆戻りが示される。しかしながら、ＢＩＶＶ００９は、この対象において、ベースラインと比較して迅速に（１時間未満で）ＣＰ活性を９５％超に抑制し、少なくとも５日間抑制が持続した（図１７Ｃ）。
ＢＩＶＶ００９の薬物動態／薬力学的な相関およびＣＰ活性：予備分析に基づき、最大に近いＣＰ活性のノックダウンが、パートＢにおける両方の用量レベルで観察され、これは、パートＡおよびＢにおける類似の用量レベルで見られたノックダウン（０日目）とかなり類似しており、ＰＤにおいて遅延は観察されなかった（結果はファイルに記録されたままである）。結果として、ＢＩＶＶ００９の個々の血清中濃度およびＣＰ活性は、時間と一致しており、ＰＫ／ＰＤ関係は、後述される阻害Ｅｍａｘモデルを使用してモデル化された。
Figure 0007293122000007
 式中、Ｅ０は、ベースラインであり、Ｉｍａｘは、最大阻害であり、Ｃは、ＢＩＶＶ００９の濃度であり、ＩＣ５０は、最大作用の５０％に関連する濃度であり、Ｈは、ヒル係数である（またガンマとも称され、これは、記載されたシグモイド曲線性に対して使用されるパラメーターである）。図３Ａに、血清ＢＩＶＶ００９濃度とＣＰ活性との関係を提示し、表９に、阻害Ｅｍａｘモデルを用いて得られたパラメーターを提示する。血清ＣＰ活性のノックダウンに関して、急勾配の濃度－作用関係が観察された。阻害Ｅｍａｘモデルに基づいて、ＣＰ活性に対するＢＩＶＶ００９の最大パーセント阻害（Ｉｍａｘ）は、９０．２％であり、ＣＰ活性の５０％ノックダウンは、６．２μｇ／ｍＬのＢＩＶＶ００９濃度で予測された。ＣＰ活性の９０％低減に関連するＢＩＶＶ００９濃度（ＩＣ９０）は１５．５μｇ／ｍＬであった。非常に低いＩＣ５０と２．４のヒルパラメーターとの組合せは、非常に急勾配の濃度－作用関係を示唆しており、１００μｇ／ｍＬを超えるＢＩＶＶ００９濃度は、ＣＰ活性の最大に近いノックダウンを維持し、非線形ＰＫを回避するのに十分であると予想される。
Figure 0007293122000008
免疫原性：パートＡにおいて、８人の対象（１７％）、１０人の対象（２１％）、および１８人の対象（３８％）のサンプルが、それぞれ０日目、７日目、および１４日目におけるスクリーニングアッセイで陽性と出た。確認アッセイを実行し、試験された対象毎にスクリーニングアッセイにおける反応性として絶対ＡＤＡ濃度を決定した。７日目に、１人の対象において反応性ＡＤＡの結果（４２ｎｇ／ｍＬ）が確認され、この対象は、ＢＩＶＶ００９の第１の用量の前に、反応性の、ただし未確認のＡＤＡ結果も有していた。１４日目に、別の対象において反応性ＡＤＡの結果（２８ｎｇ／ｍＬ）が確認された。
パートＢにおいて、２人の対象（１３％）、２人の対象（１３％）、１人の対象（７％）、および４人の対象（２７％）が、それぞれ０日目、７日目、２１日目、および３５日目に反応性ＡＤＡを示した。プラセボを受けた４人中１人の対象（２５％）において、さらに、ＢＩＶＶ００９を受けた１２人中４人の対象（３３％）において、抗薬物抗体は陽性であり、これらの対象の全ては、３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９を受けていた。１人の対象においてＡＤＡが確認されたが、この対象は、ＢＩＶＶ００９の第１の用量を受ける前、０日目（０ｎｇ／ｍＬ）にすでに反応性および確認されたＡＤＡの結果を有していた。
議論
このヒト初回投与試験において、主な目的は、健康な志願者におけるＢＩＶＶ００９の安全性／忍容性プロファイルを特徴付けることであった。４８人の対象への１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９までの輸注は十分許容され、重篤なまたは重度の有害事象は起こらなかった。重要なことに、補体阻害は侵襲性の細菌感染のリスクを増加させるが（Ｄｍｙｔｒｉｊｕｋ，Ａ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ １３：９９３～１０００頁（２００８）を参照）、全研究期間中に全身性細菌感染は観察されなかったが、これはなぜなら、ＢＩＶＶ００９の作用機序は、代替経路およびレクチン経路の機能を無傷のままにし、全ての参加者が、投与前に、被包性病原菌に対するワクチンを接種していたためと推定される。別の理論上の懸念は、Ｃ１ｓなどの古典的経路の要素における欠乏または突然変異のまれなヒトでのケースから推測することができる（Ｄｍｙｔｒｉｊｕｋ，Ａ．ら（２００８）を参照）。この研究において、ＳＬＥの偶発的なケースは、ＢＩＶＶ００９が投与された対象で観察されなかったが、これは、抗ｄｓＤＮＡ、抗ＡＮＡ、および循環中の免疫複合体などのＳＬＥの一般的に関連する血清学マーカーのレベルはＢＩＶＶ００９処置によっても不変であったという発見と一致している。したがって、短期間の薬理学的なＣ１ｓ阻害は、ＳＬＥを発症させるリスクを増加させないようである。慢性処置下でのこのリスクを決定するには、より大規模でより長期の臨床試験が必要になると予想される。
ＢＩＶＶ００９のＣｍａｘは、１０～１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり用量に比例していた。しかしながら、平均ＢＩＶＶ００９曝露（ＡＵＣ）は、より低い用量範囲で（３から３０ｍｇ／ｋｇ）、用量に比例する方式より大きく増加し、より高い用量で（６０から１００ｍｇ／ｋｇ）、ほぼ用量に比例する方式で増加した。１０から１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、平均ｔ１／２は、１９から１３２時間の範囲であり、より高い用量レベルで増加した。およそ１００μｇ／ｍＬより低い濃度で、ＢＩＶＶ００９の非線形の消失が明らかであった。この非線形の挙動は、これまでに他のモノクローナル抗体で報告されたように、通常より低い濃度で見られる、標的媒介消失が起こり得ることを示唆する（Ｍｏｕｌｄ，Ｄ．Ｒ．およびＳｗｅｅｎｅｙ，Ｋ．Ｒ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．１０：８４～９６頁（２００７）を参照）。より高い用量で線形の要素がより優勢であったため、治療的血中濃度の予測をより正確にすることができる。繰り返しの週１回の投与後、平均の総ＢＩＶＶ００９曝露は、用量に比例する方式よりわずかに大きく増加した。トラフ濃度も繰り返しの投与で増加したことから、健康な志願者におけるある程度のＢＩＶＶ００９蓄積が示唆される。１ｍｇ／ｋｇまたはそれより低いＢＩＶＶ００９用量は、ＣＰ活性にほとんど作用を有さず、それに対して１０％未満のＣＰ活性によって定義される完全な阻害は、３ｍｇ／ｋｇまたはそれより高いＢＩＶＶ００９用量を受けた全ての対象で達成された。ＣＰ活性の完全な阻害は、それぞれ低用量（３、１０ｍｇ／ｋｇ）、中程度の用量（３０、６０ｍｇ／ｋｇ）および高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で、４日未満、７日超および１４日超持続した。そのようなものとして、ＣＰ阻害の持続時間は、用量依存性のようである。またデータから、ＢＩＶＶ００９は、短時間だとしても非常に低い用量でＣＰ活性を阻害することも示される。阻害Ｉｍａｘモデルから、非常に急勾配の濃度－作用関係（２．４のヒルパラメーター）が確認されたが、ＣＰ活性の９０％低減に関連するＢＩＶＶ００９濃度（ＩＣ９０）は、１５．５μｇ／ｍＬであった。６０ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９の複数回の輸注により、最後の輸注後の１４日より長く十分で一貫したＣＰ活性の抑制がもたらされた。対照的に、ＣＰ活性は、３０ｍｇ／ｋｇ用量グループ（ベースラインから８１％）で同時にほぼ逆戻りした。それゆえに、異なる投与間隔と組み合わせた６０ｍｇ／ｋｇまたはそれより高い用量は、長時間作用性のＣＰ阻害を達成することができ、臨床実践により好適である可能性がある。平均投与前ＣＰ活性は、週１回の３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９で、週１回の６０ｍｇ／ｋｇ用量と比較してわずかに高かった。これは、３０ｍｇ／ｋｇコホート中の１人の個体における、より顕著に高いトラフＣＰ活性によって引き起こされたものであったが、この個体も、パートＢの開始時のＢＩＶＶ００９を受ける前のスクリーニングおよび確認ＡＤＡアッセイで反応性を示していた。事前に形成されたＡＤＡは個体のＰＫおよびＰＤプロファイルに多少の作用を有していたかもしれないが、３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＶＶ００９はそれでもなお、どのような臨床症状も生じずにＣＰ活性の迅速で持続的な抑制を誘導するには十分であった。これは、ＢＩＶＶ００９が、ＡＤＡが存在したとしても、明らかな副作用もなくその阻害活性のほとんどを保持することを示すことができる。パートＢにおいてＡＤＡを有する他の参加者は確認されなかった。パートＡにおいて、２人の対象がＢＩＶＶ００９に応答してＡＤＡを発生させた（１０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ用量グループ）。
ＡＤＡの中和活性を特徴付けるための特定の試験は実行しなかったが、両方の個体は、それらのコホート中の他の対象と比較して類似のＣＰ活性を有し、ＡＤＡ濃度（４２ｎｇ／ｍＬおよび２８ｎｇ／ｍＬ）は、ＰＤ作用に必要な薬物レベルの約５００～１０００分の１であったことから、ＢＩＶＶ００９の機能的な活性の臨床的に関連する阻害がないことが示唆される。パートＡにおいて６％およびパートＢにおいて８％のＡＤＡ陽性率は、治療抗体を用いた他の研究で報告されたＡＤＡ頻度に匹敵する（Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｓｅｌｆ Ｎｏｎｓｅｌｆ １：３１４～２２頁（２０１０））。本発明者らの試験は、ＢＩＶＶ００９の安全性、ＰＫおよびＰＤに関する必須のデータを提供するが、限界もある。ＢＰ、ＡＭＲ、ＷＡＩＨＡまたはＣＡＤを有する患者は同じ基礎的なエフェクター経路を共有するが、安全性、ＰＫおよびＰＤにおける差が存在する可能性があることを認識することが重要である。概念の証明は標的集団でなされるべきなので、本発明者らは、ＢＰ、ＡＭＲ、ＷＡＩＨＡまたはＣＡＤを有する患者の進行中の調査を含む統合プロトコール設計を使用した（Ｄｅｒｈａｓｃｈｎｉｇ，Ｕ．ら、Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ．Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．１１：１３４頁（２０１６））。全体として、ＢＩＶＶ００９は、健康な志願者において、優れた安全性プロファイルと予測可能で一貫したＰＫおよびＰＤを有していた。
第３相研究のためのＢＩＶＶ００９用量
約２０μｇ／ｍＬ（ＩＣ９０）の濃度で観察されたＢＩＶＶ００９の極端なＰＫ／ＰＤ関係（全か無かの作用）、および約１００μｇ／ｍＬ未満の濃度で観察された標的媒介薬物動態（ＴＭＤＤ）による迅速なクリアランスを考慮して、ＢＩＶＶ００９の用量および用量レジメンを、ＢＩＶＶ００９のトラフレベルを１００μｇ／ｍＬより高く維持してＣＡｇＤ患者におけるブレイクスルー溶血が予防されるように適合させた。
ＢＩＶＶ００９の集団ＰＫモデルを使用して、寒冷凝集素症を有する患者（ＣＡｇＤ）における第３相研究のための適切な用量レジメンを決定した。これまでに正常な健康な志願者を使用して開発された集団ＰＫモデルを、研究ＢＩＶＶ００９－０１のパートＡ、ＢおよびＣからの全ての対象からの関連データ、研究ＢＩＶＶ００９－０１の指定患者プログラム（ＮＰＰ）パートからの入手可能なデータ、およびＢＩＶＶ００９－０２研究からの複数回用量データを含むようにアップデートした。ＢＩＶＶ００９のＰＫにおける個体間のばらつきに対する体重および病状などの共変量の影響を調査した。
選択された固定用量、固定用量の組合せおよび体重調整用量レジメンのシミュレーションは、第３相研究において、予測される体重分布（図１８）を使用して実行され、米国の電子医療記録および請求データベースから抽出した、６３１人のＣＡｇＤ患者（平均（ＳＤ）＝７７．０（１９．７）ｋｇ、中央値（最小値－最大値）＝７４．８（４０．６－１６３．３）ｋｇ）に基づいていた。
シミュレーション結果から、単回の固定用量または単回の体重調整用量は、全ての対象にかかる十分な被覆率（データ示さず）と、ＣＡｇＤ患者の予測される体重分布にわたる適切な安全マージンを提供しないと予想されることが示された。それゆえに、体重のカットオフに基づく段階的な一律の投与アプローチが提唱されており、７５ｋｇ未満の対象には６．５ｇの用量、７５ｋｇ以上の対象には７．５ｇの用量が用いられる。用量は、第１の用量が週１回を２回投与され、それに続いて隔週で投与されることになる。体重中央値が７４．８ｋｇのＣＡｇＤを有する患者で予測される体重分布に基づいて、７５ｋｇの体重カットオフが選ばれる。
シミュレーションは、提唱された用量レジメンが、１００μｇ／ｍＬの臨界閾値未満に入ると予測された全体の患者集団のおよそ６．２％でＴＭＤＤが回避されるように、体重範囲にわたり十分なＢＩＶＶ００９曝露を確実にすると予測されることを示す（表８）。
Figure 0007293122000009
ＴＭＤＤのリスクがある対象（すなわち、ＢＩＶＶ００９濃度＜１００μｇ／ｍＬ）のパーセンテージは、７５ｋｇ未満の対象で４．１％であり、７５ｋｇ以上の対象では８．３％でそれよりわずかに高かった。全患者集団のうちわずか４％が、効能を維持するのに必要な２０ｕｇ／ｍＬの閾値より未満に含まれることになる。図１９は、ＣＡｇＤ患者における提唱された用量レジメンに関するシミュレートされた濃度とそれに対する時間プロファイル（中央値および９０％予測区間（ＰＩ））を示す。
提唱された用量レジメンで推測される曝露は、週１回の１８０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬを確認した６ヶ月のＧＬＰカニクイザル研究に関して十分な安全マージンを維持する。提唱された用量レジメンで予測された曝露に基づいて、定常状態でのＣｍａｘおよびＡＵＣは、長期の毒物学研究にわたりおよそ４倍の安全性マージンを有する（表９）。
Figure 0007293122000010
まとめると、提唱された段階的な一律の用量レジメンは、カニクイザルにおけるＮＯＡＥＬ曝露に関して十分な安全マージンを提供しながらブレイクスルー溶血を予防するために、ＣＡｇＤ対象のおよそ９４％において１００μｇ／ｍＬ超の標的トラフ濃度を維持すると予測される。
近年の輸血歴がある原発性寒冷凝集素症を有する患者におけるＢＩＶＶ００９投与の安全性、忍容性および効能
この実施例は、最近の輸血歴がある原発性寒冷凝集素症を有する患者（ＣＡｇＤ）におけるヒト化された抗Ｃ１ｓエステラーゼ抗体（ＢＩＶＶ００９）の効能および安全性を評価するための重要な非盲検多施設研究である。この研究は、２つのパート：パートＡおよびパートＢからなる。
この研究の複数の主要な目的は、（ｉ）ＢＩＶＶ００９投与が、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルをベースラインから２ｇ／ｄＬ以上に、または１２ｇ／ｄＬ以上に増加させ、最近の輸血歴がある原発性ＣＡｇＤを有する患者における処置中の輸血の必要性を回避するかどうかを決定すること（パートＡ）、および（ｉｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者におけるＢＩＶＶ００９の長期安全性および忍容性を評価すること（パートＢ）である。
この研究のパートＡの副次的な目的は：（ｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者における溶血および貧血に関する臨床事象および実験パラメーターに対するＢＩＶＶ００９の作用を評価すること；（ｉｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者における生活の質（ＱＯＬ）に対するＢＩＶＶ００９の作用を評価すること；および（ｉｉｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者におけるＢＩＶＶ００９の全体的な安全性および忍容性を評価することを含む。この研究のパートＢの副次的な目的は、原発性ＣＡｇＤを有する患者におけるＢＩＶＶ００９での長期処置中の応答の持続性を調査することである。
調査的な目的（パートＡ）は：（ｉ）ＣＡｇＤの特有の合併症に対するＢＩＶＶ００９の作用を評価すること；（ｉｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者における特定の疾患関連のバイオマーカーに対するＢＩＶＶ００９の作用を評価すること；および（ｉｉｉ）ＢＩＶＶ００９の薬物動態を評価することを含む。
Figure 0007293122000011
エンドポイント
主要エンドポイント：
効能の主要エンドポイントは、応答率である。患者は、５週目から２６週目（ＥＯＴ）まで輸血を受けておらず、プロトコール毎に許容されているものの他にＣＡｇＤに関する処置を受けなかった場合、応答者とみなされることになる。加えて、患者のＨｇｂレベルは以下の基準のいずれかを満たしていなければならない：（ｉ）Ｈｇｂレベルが、処置の評価エンドポイント時に１２ｇ／ｄＬ以上であること（２３週目、２５週目、および２６週目からの平均値と定義された）；または（ｉｉ）Ｈｇｂが、処置の評価エンドポイント時に、ベースライン（研究薬物の第１の用量の投与前の最後のＨｇｂ値と定義された）から２ｇ／ｄＬ以上に増加すること。
主要エンドポイントは、２６週目（処置の終了時）に評価されることになる。
副次的エンドポイント：
副次的エンドポイントは、以下を含む：
・処置の評価エンドポイント時のビリルビンにおけるベースラインからの平均変化（ただしジルベール症候群を有する患者を除く）（２３週目、２５週目、および２６週目における値の平均）。
・処置の評価エンドポイント時の慢性疾患療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）における変化－疲労スケールのスコアによって評価した場合のＱＯＬにおけるベースラインからの平均変化。
・処置の評価エンドポイント時の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）におけるベースラインからの平均変化。
・研究薬物投与の最初の５週間後における輸血の回数および単位の数。
・処置の評価エンドポイント時のＨｇｂにおけるベースラインからの平均変化。
上記の副次的エンドポイントは、２６週目（処置の終了時）に評価されることになる。
全ての患者は、この研究における参加の最後に標準的治療処置を受けることになる。
適格性
組み入れ基準：
・スクリーニング時に１８歳以上の成人男性および女性。
・スクリーニング時に３９ｋｇ以上の体重。
・以下の基準に基づき確認された原発性ＣＡｇＤの診断：（ａ）慢性溶血；（ｂ）多特異性直接抗グロブリン試験（ＤＡＴ）における陽性；（ｃ）単一特異性ＤＡＴにおけるＣ３ｄに対する強い陽性；（ｄ）４℃で６４以上の寒冷凝集素力価；（ｅ）ＩｇＧ ＤＡＴ≦１＋；および（ｆ）明らかな悪性疾患がないこと。
・登録の６ヶ月以内に報告された少なくとも１回の輸血歴。
・１０．０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビンレベル。
・正常な参照範囲を超えるビリルビンレベル。
・正常な範囲から外れていない限り、正常な参照範囲以内の、研究員（または指定された人）によって臨床的に有意ではないとみなされたフェリチンレベル。
・スクリーニングの３ヶ月以内に以下のＣＡｇＤ関連の兆候または症状の１つまたはそれ以上の存在：（ａ）（ｉ）疲労、（ｉｉ）衰弱、（ｉｉｉ）息切れ、（ｉｖ）動悸（例えば、速い心拍）、（ｖ）朦朧状態、および／もしくは（ｖｉ）胸痛として定義される症候性貧血；（ｂ）先端チアノーゼ；（ｃ）レイノー症候群；（ｄ）ヘモグロビン尿症；（ｅ）障害を引き起こす循環系の症状；ならびに／または（ｆ）主要な血管の有害事象（血栓症など）。
・リンパ増殖性疾患または他の血液学的悪性腫瘍の明らかなエビデンスがない、スクリーニングの６ヶ月以内の骨髄生検。以前の骨髄がスポンサーによって分析に不適切とみなされた場合、追加の骨髄生検が必要となる。
・登録から５年以内の被包性病原菌（ナイセリア属髄膜炎、髄膜炎Ｂ、インフルエンザ菌、および肺炎連鎖球菌）に対するワクチン接種。
除外基準：
・感染、リウマチ性疾患、または活動性血液系腫瘍に続発する寒冷凝集素症候群。
・登録前月以内のあらゆる種類の臨床的に関連する感染（例えば、活動性Ｃ型肝炎、肺炎）。
・スクリーニング時における全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または抗核抗体を伴う他の自己免疫障害の臨床診断。
・スクリーニング前またはスクリーニング時における陽性の肝炎パネル（Ｂ型肝炎表面抗原および／またはＣ型肝炎ウイルス抗体を含む）。
・スクリーニング時における陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体。
・３ヶ月以内のリツキシマブ単独療法での処置、または登録前の６ヶ月以内におけるリツキシマブ併用療法での処置（例えば、ベンダムスチン、フルダラビン、イブルチニブ、または細胞傷害性薬物を用いた）。
・前の３ヶ月間における、１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンに等しい安定な１日用量以外のコルチコステロイドとの併用療法。
・エリスロポイエチン欠乏。エリスロポイエチンとの併用療法は、患者が前の３ヶ月間に安定な用量を受けていた場合、許容される。
・患者が少なくとも４週間にわたり安定な用量を受けていない限り、鉄補充の並列使用。
・スクリーニング時における、患者の安全性を危険にさらすかまたはこの研究への参加により得られたデータの品質を損なうと予想される（研究員［または指定された人］によって決定される場合）、臨床的に有意な病歴または進行中の慢性疾患。
・処置開始前の３０日または５半減期のどちらかより長い期間以内の、他の実験薬物との併用療法または何らかの治験薬を用いた別の臨床試験への参加。
・妊娠中、授乳中、または生殖能がある場合、避妊の実施に関して信頼できない可能性があるとみなされる女性。
最近の輸血歴がない原発性寒冷凝集素症を有する患者におけるＢＩＶＶ００９投与の安全性、忍容性、および効能
この実施例は、最近輸血を受けていない原発性寒冷凝集素症を有する患者（ＣＡｇＤ）におけるヒト化された抗Ｃ１ｓエステラーゼ抗体（ＢＩＶＶ００９）の効能および安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照研究を提供する。この研究も、２つのパート：パートＡおよびパートＢからなる。
この研究の複数の主要な目的は、（ｉ）ＢＩＶＶ００９投与が、最近の輸血歴がない原発性ＣＡｇＤを有する患者における１．５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルの増加および輸血の回避をもたらすかどうかを決定すること（パートＡ）、および（ｉｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者におけるＢＩＶＶ００９の長期安全性および忍容性を評価すること（パートＢ）である。
この研究のパートＡの副次的な目的は：（ｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者における溶血および貧血に関する臨床事象および実験パラメーターに対するＢＩＶＶ００９の作用を評価すること；（ｉｉ）ＣＡｇＤの特有の合併症に対するＢＩＶＶ００９の作用を評価すること；および（ｉｉｉ）原発性ＣＡｇＤを有する患者における生活の質（ＱＯＬ）に対するＢＩＶＶ００９の作用を評価することを含む。この研究のパートＢの副次的な目的は、原発性ＣＡｇＤを有する患者におけるＢＩＶＶ００９での長期処置中の応答の持続性を調査することである。
Figure 0007293122000012
エンドポイント
主要エンドポイント：
効能の主要エンドポイントは、応答率である。患者は、５週目から２６週目（すなわち処置の終了、ＥＯＴ）まで輸血を受けておらず、プロトコール毎に許容されているものの他にＣＡｇＤに関する処置を受けなかった場合、応答者とみなされることになる。加えて、患者のＨｇｂレベルは、以下の基準を満たしていなければならない：Ｈｇｂが、処置の評価エンドポイント時（２３週目、２５週目、および２６週目からの平均値と定義された）に、ベースライン（研究薬物の第１の用量の投与前の最後のＨｇｂ値と定義された）から１．５ｇ／ｄＬ以上に増加すること。
主要エンドポイントは、２６週目（処置の終了時）に評価されることになる。
副次的エンドポイント：
研究のパートＡに関する効能の副次的エンドポイントは、以下を含む：
・処置の評価エンドポイント時のＨｇｂにおけるベースラインからの平均変化（２３週目、２５週目、および２６週目における値の平均）。
・処置の評価エンドポイント時のビリルビンにおけるベースラインからの平均変化（ただしジルベール症候群を有する患者を除く）。
・処置の評価エンドポイント時の慢性疾患療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）における変化－疲労スケールのスコアによって評価した場合のＱＯＬにおけるベースラインからの平均変化。
・処置の評価エンドポイント時の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）におけるベースラインからの平均変化。
・ＥＯＴにおける応答型の症候性貧血の発生率。
研究のパートＢでは、以下の疾患活動性のパラメーター：ヘモグロビン；ビリルビン（合計）；ＱＯＬ評価（ＦＡＣＩＴ－疲労、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＳＦ－１２、およびＰＧＩＣスケール）；ＬＤＨ；輸血の要件；およびハプトグロビンを評価して、効能の副次的エンドポイントを決定することになる。上記の副次的エンドポイントは、２３週目、２５週目、および２６週目に評価されることになる。
全ての患者は、この研究における参加の最後に標準的治療処置を受けることになる。
適格性
組み入れ基準は、実施例６の組み入れ基準に類似している。追加の組み入れ基準は、以下の通りである：
・十分なＩＶ経路の確保。
・女性の場合、閉経後であるか、外科処置によって不妊であるか、または研究中ずっと、さらに最後の研究薬物用量投与後の６週間にわたり、同じ極めて有効な受胎調節方法を使用し続けることについて確立されており（スクリーニングの３ヶ月以上前に）、それに同意していなければならない。
・男性は、少なくとも９０日間にわたり外科処置によって不妊でなければならないか、または妊娠する能力がある女性パートナーと性的に活発な場合、０日目から最後の研究薬物用量投与後の６週間まで極めて有効な避妊を使用することに同意している。
・インフォームドコンセントを理解し実行できる。
・研究の要件に準拠し、プロトコール関連の手順の全ての順序を完了することができる。
除外基準は、実施例６における除外基準と同じである。
ＢＩＶＶ００９は水疱性類天疱瘡患者の補体沈着を弱める
この実施例は、本発明の開示の抗Ｃ１ｓ抗体が、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）に関連するＣ３ｃおよびＣ３ｄ沈着を阻害するかまたは完全に壊滅したことを示す。
第１の実験をインビトロで実行した。４７人の水疱性類天疱瘡患者からの血清サンプルを収集した。正常な健康な個体からの血清を、対照として使用した。循環中のＩｇＧ自己抗体（水疱性類天疱瘡を有する患者の特徴）およびＣ３ｃ沈着の存在に関して、サル食道の基層に間接免疫蛍光（ＩＩＦ）アッセイを使用してサンプルを試験した。
簡単に言えば、患者サンプルを、公知の技術に従ってサル食道の基層と共にインキュベートした。次いでサンプルを補体成分Ｃ３ｃの存在に関して蛍光染色し、蛍光顕微鏡下で可視化した。陽性蛍光染色は、Ｃ３ｃが細胞表面上に沈着していることを示す。図２０Ａ～２０Ｂに結果を示す。
４７個のサンプルのうち１９個（４０％）が、陽性Ｃ３ｃ染色を実証した。図２０Ａで示されるように、ＢＰ患者からの血清をサル食道組織切片と共にインキュベートしたところ、サル食道組織上へのＣ３ｃ沈着が検出された。しかしながら、同じ血清サンプルを配列番号７に記載の可変軽鎖配列および配列番号８に記載の可変重鎖配列を含む抗Ｃ１ｓ抗体とインキュベートしたところ、サル食道におけるＩＩＦによって測定した場合、Ｃ３ｃ沈着の完全に近い阻害がもたらされた（図２０Ｂ）。
第２の実験は、この抗体が、ヒト生検サンプルにおいて真皮と上皮との接合部における補体成分Ｃ３ｄの沈着を阻害することを示した。第１ｂ相試験（実施例９で後述する）の一部として、水疱性類天疱瘡患者を、抗Ｃ１ｓ ＢＩＶＶ００９抗体で処置した。８人の患者は、ＢＩＶＶ００９処置の前とその間の皮膚生検の採取に同意した。８人の患者のなかでも、５人の患者が、ＢＩＶＶ００９での処置を始める前に真皮と上皮との接合部における補体Ｃ３ｄ沈着を示した（図２１Ａ）。しかしながら、ＢＩＶＶ００９処置中、Ｃ３ｄ蛍光染色がほぼ完全になくなったことから、ＢＩＶＶ００９がＣ３ｄ補体沈着を阻害したことが示される（図２１Ｂ）。ＢＩＶＶ００９処置後、Ｃ３ｄ蛍光染色が戻ったことから、Ｃ３ｄ沈着が分解されたことが示される。（図２１Ｃ）。
中度から重度の水疱性類天疱瘡を有する患者の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＢＰを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＭＭＮを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＣＩＤＰを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
重症筋無力症（ＭＧ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＭＧを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＮＭＯを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＳＬＥを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
ループス腎炎（ＬＮ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＬＮを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）の処置
抗Ｃ１ｓ抗体の有効量（例えば、ＢＩＶＶ００９）は、ＭＰＧＮを有する対象に投与されることになる。抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、ＢＩＶＶ００９）の有効用量は、ベースライン時（０日目）の対象の体重に応じて、６．５グラムの用量（７５ｋｇ未満の患者の場合）または７．５グラムの用量（７５ｋｇ以上の患者の場合）のいずれかと予想される。対象は、処置の進行に応じて単回用量または複数回用量を受けることができる。複数回用量が与える場合、投与間隔は、２週間（２週毎に１回の投与）であってもよい。
本発明の開示をそれらの具体的な実施形態を参照しながら説明したが、本開示の真の本質および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなすことができ、均等物で置き換えることができることが当業者により理解されるものとする。加えて、多くの改変を行って、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスの１つまたは複数の工程を、本発明の開示の目的、本質および範囲に適合させることができる。このような全ての改変は、ここに添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
本明細書で開示された全ての公報、特許、および特許出願は、それぞれ個々の公報、特許または特許出願が個別具体的に参照によって組み入れられることが示されたのと同程度に、参照によって組み入れられる。

Claims (13)

  1. 対象における寒冷凝集素症の処置のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体の軽鎖可変領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）および配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体の重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含むヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体を含み、ここで、該ヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、（ａ）７５ｋｇ未満の体重の対象に対して６．５ｇであり、または、（ｂ）７５ｋｇ以上の体重の対象に対して７．５ｇであり、ここで、該有効量は、０日目、７日目、およびその後２１日目から開始して１４日ごとに投与される、前記医薬組成物。
  2. ヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、および配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. ヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 滅菌生理食塩水をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 対象は、有効量の投与の６か月以内に、輸血を受けていない、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 対象は、有効量の投与の６か月以内に、輸血を受けている、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 対象のヘモグロビンのレベルは、対象のヘモグロビンのベースラインのレベルと比較して、有効量の投与の７日以内に、少なくとも１．６ｇ／ｄＬ増加する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 対象におけるビリルビンのレベルは、有効量の投与の７日以内に１．２ｇ ／ ｄＬ未満である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. ハプトグロビンのレベル、乳酸デヒドロゲナーゼのレベル、および／または網状赤血球のレベルは、有効量の反復投与後の対象において正常化される、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 有効量の投与後、対象が少なくとも１００μｇ／ｍＬのヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物
  12. ヒト化モノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体の有効量が静脈内、皮下、または筋肉内に投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 有効量は、１時間にわたって静脈内注入で投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
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