JP2023536904A - 補体が媒介する疾患を有する対象における炎症性サイトカインおよび疲労 - Google Patents

補体が媒介する疾患を有する対象における炎症性サイトカインおよび疲労 Download PDF

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Abstract

抗Ｃ１ｓ抗体、例えば、スチムリマブを使用して、補体が媒介する疾患、例えば、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）および関連する状態、例えば、疲労を処置するための方法であって、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルの測定を含む方法が、本明細書において提供される。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０２０年８月６日付けで出願された米国仮出願第６３／０６２，２４３号の優先権を主張し、その全体の内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、補体が媒介する疾患および関連する状態を処置するための方法に関する。
寒冷凝集素症（ＣＡＤ）は、溶血が古典的補体経路活性化によって駆動される、慢性型の稀な自己免疫性溶血性貧血である。補体活性化は、初期免疫応答の部分としての補体カスケードの迅速な開始を確実に起こす。
補体活性化の二次的なものとして起こる炎症促進性状態は、他の溶血性疾患、例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症および非典型溶血性尿毒症症候群において実証されている。補体カスケード活性化は、アナフィラトキシンＣ３ａおよびＣ５ａを介してサイトカイン生産（ＴＮＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１７）を刺激し、補体が媒介する炎症と一致して、血管炎症性マーカーを増大させる。加えて、補体活性化および慢性炎症は、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）において、貧血とは別に、患者の疲労に寄与し得る。
炎症促進性状態を生ずる古典的補体活性化は、ＣＡＤ患者において公式に研究されていない。また、ＣＡＤを有する患者において、補体が媒介する炎症と疲労との間の相互作用は探索されていない。本明細書において説明される研究の結果は、ヒト化されたモノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体であるスチムリマブにより処置したＣＡＤ患者における炎症性サイトカイン発現（例えば、ＩＬ－６およびＩＬ－１０）と疲労との間の関係を実証する。
本開示の一部の態様は、対象に抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、表１または表２の抗Ｃ１ｓ抗体）を投与すること、および対象からのサンプル（例えば、血液、例えば、血清）中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、対象において疲労を評価すること（例えば、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアを測定すること）をさらに含む。
本開示の他の態様は、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、スチムリマブ）により処置された対象からのサンプルにおいてＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、対象において疲労を評価することをさらに含む。
一部の実施形態において、ＣＲＰのレベルは測定される。一部の実施形態において、ＣＲＰは、ＩＬ－６の代用として使用される。一部の実施形態において、ＩＬ－６のレベルは測定される。一部の実施形態において、ＩＬ－１０は測定される。
一部の実施形態において、対象は、補体が媒介する疾患を有する。一部の実施形態において、対象は、ＣＡＤを有する。
一部の実施形態において、対象は、疲労を有する。
本開示のまた他の態様は、対象が疲労を有する、抗Ｃ１ｓ抗体療法（例えば、スチムリマブ療法）により対象を処置すること、および対象からのサンプルにおいてＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、対象において疲労を評価することをさらに含む。一部の実施形態において、対象は、補体が媒介する疾患、例えば、ＣＡＤを有する。
本開示のさらなる態様は、対象が、補体が媒介する疾患、例えば、ＣＡＤを有する、抗Ｃ１ｓ抗体療法（例えば、スチムリマブ療法）により対象を処置すること、および対象からのサンプルにおいてＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、対象において疲労を評価することをさらに含む。一部の実施形態において、対象は、疲労を有する。
一部の実施形態において、対象は、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、スチムリマブ）による処置の前にベースラインレベルのＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０を有し、かつ／または対象は、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の前にベースラインレベルの疲労を有する。一部の実施形態において、サンプル中のＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルが、ベースラインと比較して、例えば、少なくとも５％または少なくとも１０％（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％）低減されており、かつ／または対象における疲労がベースラインと比較して改善されている場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置（例えば、スチムリマブ処置）を継続することをさらに含む。一部の実施形態において、サンプル中のＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルが、ベースラインの５％以内または１０％以内であり、かつ／または対象における疲労が、ベースラインと比較して維持されているかまたは悪化している場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することをさらに含む。一部の実施形態において、サンプル中のＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルが、ベースラインの５％以内または１０％以内である場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することをさらに含む。一部の実施形態において、対象における疲労が、ベースラインと比較して維持されているかまたは悪化している場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することをさらに含む。
一部の実施形態において、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することは、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の投与量および／または頻度を調節することを含む。
一部の実施形態において、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することは、抗炎症薬による対象のさらなる処置を含む。
一部の実施形態において、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することは、疲労を改善するための対象のさらなる処置を含む。
一部の実施形態において、方法は、対象におけるＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルをある期間（例えば、時間、日、週または月）にわたりモニターすること（例えば、レベルを再評価すること）をさらに含む。
一部の実施形態において、対象は、輸血を経験している。一部の実施形態において、対象は、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を開始する前に、例えば、１ヶ月以内、３週間以内、２週間以内または１週間以内に輸血を経験している。
一部の実施形態において、疲労は、慢性疾患療法の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）スコアに基づいて評価される。一部の実施形態において、疲労における改善は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの、ベースラインと比較して少なくとも３（例えば、少なくとも４、５、６、７、８、９または１０）点の変化である。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、ＩｇＧ４定常領域を含む。
「Ａｎｔｉ－Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ１ｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された２０１２年１１月２日付けで出願された国際公開公報ＷＯ第２０１４／０７１２０６号、「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ａｎｔｉ－Ｃ１ｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された２０１５年４月６日付けで出願されたＷＯ第２０１６／１６４３５８号、および「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された２０１７年３月１４日付けで出願されたＷＯ第２０１８／１７０１４５号の各々は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する患者におけるベースラインおよび経時の炎症促進性サイトカインＩＬ－６レベル（Ｂ）およびＦＡＣＩＴ－Ｆスコア（Ａ）の変化を示す図である。ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾患療法の機能的評価－疲労；ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ＴＡＴ、処置評価時点。２５週目の平均値およびＳＥＭ値を、ＴＡＴを表すために使用した。ＩＬ－６の正常対照値は３．２ｐｇ／ｍＬ未満であった。 ＣＡＤを有する患者におけるベースラインおよび経時の調節性サイトカインＩＬ－１０レベル（Ｂ）およびＦＡＣＩＴ－Ｆスコア（Ａ）の変化を示す図である。ＦＡＣＩＴ－Ｆ、慢性疾患療法の機能的評価－疲労；ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ＴＡＴ、処置評価時点。２５週目の平均値およびＳＥＭ値を、ＴＡＴを表すために使用した。 ＣＡＤを有する患者におけるＩＬ－６レベル平均値（Ａ）、疲労（Ｂ）、全Ｃ４の平均値（Ｃ）および古典的補体経路活性（Ｄ）に対するスチムリマブ処置の効果を示す図である。２５週目の平均値およびＳＥＭ値を、ＴＡＴを表すために使用した。ＩＬ－６の正常値は３．２ｐｇ／ｍＬ未満であった。ＣＡＤ、寒冷凝集素症；ＣＰ、古典的補体経路；ＦＡＣＩＴ－疲労、慢性疾患療法の機能的評価－疲労；ＩＬ、インターロイキン；ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ＴＡＴ、処置評価時点。 ＣＡＤを有する患者におけるＩＬ－１０レベル平均値（Ａ）、疲労（Ｂ）、全Ｃ４の平均値（Ｃ）および古典的補体経路活性（Ｄ）に対するスチムリマブ処置の効果を示す図である。２５週目の平均値およびＳＥＭ値を、ＴＡＴを表すために使用した。ＣＡＤ、寒冷凝集素症；ＣＰ、古典的補体経路；ＦＡＣＩＴ－疲労、慢性疾患療法の機能的評価－疲労；ＩＬ、インターロイキン；ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ＴＡＴ、処置評価時点。
補体系は、病原体や他の有害物質からの保護だけでなく傷害からの回復ももたらす、免疫応答の周知のエフェクターメカニズムである。補体経路は、典型的に体内に不活性型で存在するタンパク質を含む。古典的補体経路は、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓタンパク質を含むＣ１複合体と称される補体第一成分の活性化によって引き起こされる。Ｃ１が免疫複合体または他のアクチベーターに結合すると、Ｃ１ｓ成分であるフルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）感受性セリンプロテアーゼは、補体成分Ｃ４およびＣ２を切断して、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、例えば、寒冷凝集素症において役割を果たす。
寒冷凝集素症（ＣＡＤ）は、古典的補体依存性溶血を伴う慢性自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）の一形態である（Ｂｅｒｅｎｔｓｅｎ Ｓ． Ｓｅｍｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０１８；５５（３）：１４１～１４９頁；およびＮｏｒｉｓ Ｍ、Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｇ． Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２０１３；３３（６）：４７９～４９２頁を参照されたく、当該文献の各々は参照によって本明細書に組み入れられる）。ＣＡＤの症状として、慢性溶血、貧血および関連症状（例えば、呼吸困難）、ヘモグロビン尿症、黄疸ならびに循環系症状を挙げることができる。また、寒冷凝集素症を有する一部の人は、レイノー現象として公知の、冷たくかじかんだ感覚および手指または足指の血色の喪失を有する場合がある。
本明細書において提供されるデータは、ヒト化されたモノクローナル抗Ｃ１ｓ抗体であるスチムリマブにより処置したＣＡＤ患者における炎症性サイトカイン発現（例えば、ＩＬ－６およびＩＬ－１０）と疲労との間の関係を実証した。
ＩＬ－６は、多面的な活性を特徴とする炎症促進性サイトカインであり；それは、肝細胞において急性相のタンパク質、例えば、ＣＲＰ、血清アミロイドＡ、フィブリノーゲンおよびヘプシジンの合成を誘発し、一方で、それは、アルブミンの生産を阻害する。また、ＩＬ－６は、抗体生産およびエフェクターＴ細胞発達の刺激によって獲得免疫応答について重要な役割を果たす。さらに、ＩＬ－６は、いくつかの非免疫細胞の分化または増殖を促進し得る。多面的な活性のために、ＩＬ－６の継続的生産の調節不全は、様々な疾患の開始または発症を引き起こす。
サイトカイン合成阻害性因子として以前に公知のＩＬ－１０、および対応するサイトカインファミリーの同名のものは、様々な病態生理学的環境において明白な炎症を抑制することができる重要な免疫調節性サイトカインと考えられている。サイトカインネットワークに影響を及ぼすことに加えて、ＩＬ－１０は、組織損傷の発症に関与する重要なエフェクターメディエーターである、とりわけ活性酸素種（およびマトリックスメタロプロテイナーゼ）の生産を抑制する能力を有する。
疲労は、ＣＡＤの一般的な症状である。単に貧血によって引き起こされるのではなく、ＣＡＤにおける疲労は、ＲＢＣの破壊の結果としてのＲＢＣの数の少なさを指す溶血性貧血の二次的なものとして起こると仮定されている。ＲＢＣは、酸素を身体の全ての部分へ送達し、かつ代謝活性のために生成される二酸化炭素を除去する役割を有する。溶血性貧血のためにＲＢＣ数が少ない場合、器官は、それらの正常な機能に必要とされるよりも少ない酸素しか受容しない。このことは、身体の全ての器官、とりわけ、それらの機能に高エネルギーを必要とする器官に影響を及ぼす。身体は毎日の務めのためのエネルギー要求に応え続けることができないため、その結果は、疲れおよび疲労となる。
炎症および疲労をモニターする方法
本発明の開示は、部分的には、補体が媒介する疾患（例えば、ＣＡＤ）を有する対象であって、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を受容している対象は、炎症性サイトカインのレベルの減少、および付随する同時の、疲労の症状の改善を示すという観察に基づく。
したがって、本発明の開示は、補体が媒介する障害を有する患者における１種またはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ受容体など）の状態を分析することによって、補体が媒介する障害を有する対象における炎症および／または疲労をモニターおよび／または処置する方法を提供する。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の炎症性サイトカインの状態は、１種またはそれ以上の炎症のバイオマーカーのレベルを測定することによって決定される。一部の実施形態において、炎症性サイトカインおよび／または炎症のバイオマーカーのレベルは、疲労の客観的尺度を提供する。炎症性サイトカインおよび／または炎症のバイオマーカーのレベルを測定する方法は、当該技術分野において公知である。炎症性サイトカインまたは炎症のバイオマーカーのレベルは、標準の電気泳動技術、および非限定的に、競合、直接反応またはサンドイッチタイプのアッセイなどの免疫アッセイを含む免疫診断技術を使用して測定することができる。そのような技術には、ウェスタンブロット；凝集検査；酵素標識免疫アッセイおよび酵素媒介免疫アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ；ビオチン／アビジンアッセイ；ラジオイムノアッセイ；免疫電気泳動法；免疫沈降などが含まれるが、これらに限定されない。方法は、プラズモン共鳴法、または抗体、アプタマーまたは他の結合分子の結合によって炎症性サイトカインまたは炎症のバイオマーカーの存在を検出する任意の方法を含み得る。
一態様において、本発明の開示は、対象に抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、表１または表２の抗Ｃ１ｓ抗体）を投与すること；対象からのサンプル（例えば、血液、例えば、血清）中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、補体が媒介する疾患、例えば、ＣＡＤを有する。一部の実施形態において、対象は、疲労を有する。
別の態様において、本発明の開示は、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、表１または表２の抗Ｃ１ｓ抗体）により処置した対象からのサンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、補体が媒介する疾患（例えば、ＣＡＤ）を有する。一部の実施形態において、対象は、疲労を有する。
本開示のまた他の態様は、対象が疲労を有する、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、表１または表２の抗Ｃ１ｓ抗体）により対象を処置すること、および対象からのサンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、補体が媒介する疾患、例えば、ＣＡＤを有する。
本開示のさらなる態様は、対象が、補体が媒介する疾患（例えば、ＣＡＤ）を有する、抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、表１または表２の抗Ｃ１ｓ抗体）により対象を処置すること、および対象からのサンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルを測定することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、対象は、疲労を有する。
一部の実施形態において、ＣＲＰのレベルは測定される。一部の実施形態において、ＣＲＰは、ＩＬ－６の代用として使用される。一部の実施形態において、ＩＬ－６のレベルは測定される。一部の実施形態において、ＩＬ－１０のレベルは測定される。
一部の実施形態において、本開示の方法は、対象において疲労を評価することをさらに含む。一部の実施形態において、疲労は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアに基づいて評価される。ＦＡＣＩＴ－Ｆは、疲労関連症状および日々の機能への影響を評価するように設計された１３項目の患者報告アウトカム法である（Ｃｅｌｌａら Ｃａｎｃｅｒ ９４（２）：５２８～２３８頁（２００２））；Ｙｅｌｌｅｎら、Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ １３（２）：６３～７４頁（１９９７）；Ｌａｉら、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ３８（４）：６７２～９（２０１１）；Ｒｅｄｄｙら、Ｊ Ｐａｌｌｉａｔ Ｍｅｄ １９（５）：１０６８～７５頁（２００７））。疲労を評価する他の方法を使用してもよい。いくつかの疲労測定スケールは、当該技術分野において公知である（例えば、疲労重症度スケール（ＦＳＳ）、疲労影響スケール（ＦＩＳ）、簡易倦怠感尺度（ＢＦＩ）、疲労症状調査表（ＦＳＩ）、疲労の多次元評価（ＭＡＦ）および多次元疲労症状調査表（ＭＦＳＩ）など（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ、Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ ３７（１）：１０－７－２８（２００９））。疲労は、多症状スケールの部分として評価してもよく、疲労特定のスケールとして評価してもよい（Ｈｊｏｌｌｕｎｄら、Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ５：１２（２００７））。
一部の実施形態において、対象は、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の前にベースラインレベルのＣＲＰ、ＩＬ－６および／またはＩＬ－１０を有する。一部の実施形態において、対象は、３ｍｇ／ｍＬを超える（例えば、４ｍｇ／ｍＬを超える、５ｍｇ／ｍＬを超える、６ｍｇ／ｍＬを超える、７ｍｇ／ｍＬを超える、８ｍｇ／ｍＬを超える、９ｍｇ／ｍＬを超える、または１０ｍｇ／ｍＬを超える、２０ｍｇ／ｍＬを超える、５０ｍｇ／ｍＬなどを超える）ベースラインレベルのＣＲＰを有する。一部の実施形態において、対象は、１．８ｐｇ／ｍＬを超える（例えば、２ｐｇ／ｍＬを超える、２．５ｐｇ／ｍＬを超える、３ｐｇ／ｍＬを超える、約１．８ｐｇ／ｍＬから約２ｐｇ／ｍＬの間、約２ｐｇ／ｍＬから約２．５ｐｇ／ｍＬの間、約２．５から約３ｐｇ／ｍＬの間、約３ｐｇ／ｍＬから約３．５ｐｇ／ｍＬの間、約３．５ｐｇ／ｍＬから約４ｐｇ／ｍＬの間など）のベースラインレベルのＩＬ－６を有する。一部の実施形態において、対象は、１ｐｇ／ｍＬを超える（例えば、１．１ｐｇ／ｍＬを超える、１．２ｐｇ／ｍＬを超える、１．３ｐｇ／ｍＬを超える、１．４ｐｇ／ｍＬを超える、１．５ｐｇ／ｍＬを超える、２ｐｇ／ｍＬ、２．５ｐｇ／ｍＬを超える、３ｐｇ／ｍＬを超える、約１ｐｇ／ｍＬから約１．５ｐｇ／ｍＬの間、約１ｐｇ／ｍＬから約２ｐｇ／ｍＬの間、約２ｐｇ／ｍＬから約２．５ｐｇ／ｍＬの間、約２．５から約３ｐｇ／ｍＬの間、約３ｐｇ／ｍＬから約３．５ｐｇ／ｍＬの間、約３．５ｐｇ／ｍＬから約４ｐｇ／ｍＬの間など）のベースラインレベルのＩＬ－１０を有する。一部の実施形態において、対象は、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の前にベースラインレベルの疲労を有する。一部の実施形態において、疲労のベースラインレベルは、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアに基づいて評価される。一部の実施形態において、対象のベースラインＦＡＣＩＴ－Ｆスコアは、２０～２５、２５～３０、３０～３５または３５～４０に及ぶ。一部の実施形態において、対象のベースラインＦＡＣＩＴ－Ｆスコアは、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０である。
炎症性サイトカインのレベルの低減は、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を受容している対象における疲労の改善と相関することが、本明細書において実証されている。したがって、試験された炎症性サイトカインのレベルは、例えば、疲労を改善するための、処置の効能を示すことが示されている。
一部の実施形態において、１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルは、ある期間（例えば、１週間、１ヶ月、６～８週間、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年など）にわたりモニターされる。一部の実施形態において、レベルは、数ヶ月（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月など）の過程にわたりまたは数年（例えば、少なくとも２、３、４、５年など）の過程にわたり、１週間に１回、隔週に、隔月に、または毎月評価される。
一部の実施形態において、サンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルが、ベースラインと比較して、例えば、少なくとも５％または少なくとも１０％低減され（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％、約５％から約１０％の間、約１０％から約１５％の間、約１５％から約２０％の間、約２０％から約２５％の間、約２５％から約３０％の間、約３０％から約４０％の間、約４０％から約５０％の間、約５０％から約６０％の間、約６０％から約８０％などの間低減されるか、またはレベルが、そのバイオマーカーまたは炎症性サイトカインについての正常範囲内であるレベルまで低減される場合）、かつ／または対象における疲労が、ベースラインと比較して改善されている場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を継続することをさらに含む。一部の実施形態において、疲労の改善は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアについて、ベースラインと比較して少なくとも３点（例えば、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、少なくとも９点、少なくとも１０点、少なくとも１１点、少なくとも１２点、少なくとも１３点、少なくとも１４点、少なくとも１５点、３～１５点、３～１０点、３～５点、５～１５点、５～１０点など）の改善である。一部の実施形態において、サンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルが、ベースラインの５％または１０％以内であり、かつ／または対象における疲労が、ベースラインと比較して維持されているかまたは悪化している場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することをさらに含む。一部の実施形態において、疲労は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアに基づいて評価される。一部の実施形態において、疲労における悪化は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアについて、ベースラインと比較して少なくとも３点（例えば、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、少なくとも９点、少なくとも１０点、少なくとも１１点、少なくとも１２点、少なくとも１３点、少なくとも１４点、少なくとも１５点、３～１５点、３～１０点、３～５点、５～１５点、５～１０点など）の減少である。
一部の実施形態において、１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルは、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を開始した後、第１の時間の点および第２の時間の点において測定される。一部の実施形態において、第１の時間の点および第２の時間の点は、数日（例えば、１週間未満）空いているか、１週間空いているか、２週間空いているか、３週間空いているか、１ヶ月空いているか、２ヶ月空いているか、または数ヶ月（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月など）空いている。一部の実施形態において、サンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルが、第２の時点において、第１の時点と比較して、例えば、少なくとも５％または少なくとも１０％低減され（例えば、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％、約５％から約１０％の間、約１０％から約１５％の間、約１５％から約２０％の間、約２０％から約２５％の間、約２５％から約３０％の間、約３０％から約４０％の間、約４０％から約５０％の間、約５０％から約６０％の間、約６０％から約８０％などの間低減されるか、またはレベルが、そのバイオマーカーまたは炎症性サイトカインについての正常範囲内であるレベルまで低減される場合）、かつ／または対象における疲労が、第１の時点と比較して改善されている場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を継続することをさらに含む。一部の実施形態において、第２の時点におけるサンプル中の１種もしくはそれ以上の炎症のバイオマーカー（例えば、ＣＲＰ）、または１種もしくはそれ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６および／もしくはＩＬ－１０）のレベルが、第１の時点におけるレベルの５％または１０％以内であり、かつ／または対象における疲労が、第１の時点と比較して維持されているかまたは悪化している場合、方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することをさらに含む。一部の実施形態において、疲労における悪化は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアについて、ベースラインと比較して少なくとも３点（例えば、少なくとも４点、少なくとも５点、少なくとも６点、少なくとも７点、少なくとも８点、少なくとも９点、少なくとも１０点、少なくとも１１点、少なくとも１２点、少なくとも１３点、少なくとも１４点、少なくとも１５点、３～１５点、３～１０点、３～５点、５～１５点、５～１０点など）の減少である。
一部の実施形態において、患者の体重が７５ｋｇ未満である場合、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を継続することは：ａ）１日目に抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間の間隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量が、１年を超える期間の間隔週で個体に投与される。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間の間隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、患者の体重が７５ｋｇ以上である場合、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を継続することは：ａ）１日目に抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間の間隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量が、１年を超える期間の間隔週で個体に投与される。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間の間隔週で個体に投与される。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を変更することは、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の投与量および／または頻度を調節することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の投与量および／または頻度を調節することは、抗Ｃ１ｓ抗体による処置の投与量および／または頻度を増大させることを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約０．１ｇ～約０．５ｇ、約０．５ｇ～約１ｇ、約１ｇ～約１．５ｇ、約１．５ｇ～約２．０ｇ、約２．０～約２．５ｇ、約２．５ｇ～約３ｇ、または約３ｇ～約３．５ｇ増大される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約０．１ｇ、約０．２ｇ、約０．３ｇ、約０．４ｇ、約０．５ｇ、約０．６ｇ、約０．７ｇ、約０．８ｇ、約０．９ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇまたは約３．５ｇ増大される。一部の実施形態において、処置の頻度は、毎月、隔週、毎週、隔日または毎日まで増大される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、１回またはそれ以上の負荷用量で投与され、それに続き投与間隔を空けて投与される。一部の実施形態において、負荷用量の頻度は、毎月、隔週、毎週、隔日または毎日まで増大される。一部の実施形態において、初回の１つまたはそれ以上の負荷用量後の投与間隔は、低減される（例えば、毎月、隔週、毎週、隔日、毎日などまで低減される）。一部の実施形態において、負荷用量の数は、増大される（例えば、１、２、３、４回またはそれ以上増大される）。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を変更することは、抗炎症薬による対象のさらなる処置を含む。一部の実施形態において、抗炎症薬は：グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、メチル－プレドニゾロン、デキサメタゾン）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラクまたはオキサプロジン、インドメタシン）；Ｃｏｘ－２阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；インターフェロン、ベータセロン、ベータインターフェロンを含むインターフェロン誘導体；可溶性ＴＮＦ受容体；抗ＴＮＦ抗体；インターロイキンまたは他のサイトカインの可溶性受容体（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１βまたはＩＦＮ－γの受容体）；インターロイキンまたは他のサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１βまたはＩＦＮ－γ）に対する抗体；ならびにインターロイキンまたは他のサイトカインの受容体（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１βまたはＩＦＮ－γの受容体）に対する抗体のうちの１種またはそれ以上から選択される。一部の実施形態において、抗炎症薬は、ＩＬ－６アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６抗体）である。一部の実施形態において、抗炎症薬は、ＩＬ－１０アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－１０抗体）である。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を変更することは、疲労を改善するための対象のさらなる処置を含む。一部の実施形態において、疲労を改善するためのさらなる処置は：ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラク、オキサプロジンまたはインドメタシン）；抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミンまたはドキシラミン）；刺激薬（例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、メチルフェニデート、デキスアンフェタミンまたはアンフェタミン塩）；睡眠補助薬（例えば、メラトニン、シクロベンザプリン、クロナゼパム、ゾルピデム、ゾピクロンまたはプロメタジン）、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチンまたはプレガバリン）；抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、トラゾドンまたはミルタザピン）；鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン、オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、タペンタドールまたはトラマドール）のうちの１種またはそれ以上を投与することを含む。
一部の実施形態において、対象は、輸血を経験している。一部の実施形態において、対象は、抗Ｃ１ｓ抗体による処置を開始する前に、例えば、１ヶ月以内、３週間以内、２週間以内または１週間以内に輸血を経験している。
ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体
例示的なヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体配列を、以下の表１において提供する。
Figure 2023536904000002
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。一部の実施形態において、親和性成熟は、結合特異性を保存するＣＤＲ変動を確認するために使用することができる。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号９のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１０のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のＶＨアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号４のＶＬアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のＶＨアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号４のＶＬアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号４のＶＬ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
別の例示的なヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体配列を、表２において提供する。
Figure 2023536904000003
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、および配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１６のＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号７のＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１９のＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号２０のＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列と比較して、３個以下のアミノ酸変動（例えば、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列と比較して、２０個以下のアミノ酸変動（例えば、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個以下のアミノ酸変動）を含有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
一部の実施形態において、ヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１３のＶＨ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＨ、および（ｂ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含み、配列番号１４のＶＬ配列のフレームワーク領域への少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の同一性を有するフレームワーク領域を含むＶＬを含む。
「抗体」とは、非限定的に、ヒト化された抗体およびキメラ抗体を含む、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリンを包含する。抗体は、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）または単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）（例えば、単一ドメイン重鎖抗体または単一ドメイン軽鎖抗体；Ｈｏｌｔら（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２１：４８４を参照）であり得る。また、用語「抗体」は、抗原への特異的結合を保持する抗体のフラグメント（抗体フラグメント）を包含する。「抗体」は、抗体の重鎖の可変領域（ＶH）および軽鎖の可変領域（ＶL）が短いリンカーペプチドにより接続された融合タンパク質である単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、および小分子ペプチドリンカーによって接続されたＶHおよびＶLを含むｓｃＦｖフラグメントの非共有結合ダイマーであるディアボディをさらに含む（Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７～１０６２頁（１９９５））。抗体の抗原結合性部分および非抗体タンパク質を含む他の融合タンパク質もまた、用語「抗体」に包含される。
「抗体フラグメント」は、無傷の抗体の部分、例えば、無傷の抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、抗原結合性フラグメント（Ｆａｂ）、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、可変ドメインＦｖフラグメント（Ｆｖ）、Ｆｄフラグメント、およびキメラ抗原受容体の抗原結合性フラグメントが含まれる。
抗体のパパイン消化は、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと称される２つの同一の抗原結合フラグメントと、その残りの、容易に結晶化する能力を反映した名称である「Ｆｃ」フラグメントとを生産する。ペプシン処理により、２つの抗原との連結部位を有し、それでもなお抗原との架橋が可能なＦ（ａｂ’）2フラグメントが生じる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、きつく非共有結合で会合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体を含む。この配置のために、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶH－ＶL二量体表面上に抗原結合部位が定義される。６つのＣＤＲは、集合的に、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、結合部位全体より低い親和性ではあるが抗原を認識して結合する能力を有する。
「Ｆａｂ」フラグメントは、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ1）を含む。Ｆａｂフラグメントは、重鎖ＣＨ1ドメインのカルボキシル末端に抗体のヒンジ領域からの少なくとも１つのシステインを含む数個の残基が付加されている点でＦａｂ’フラグメントとは異なる。本明細書において、Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離のチオール基を有するＦａｂ’の名称である。Ｆ（ａｂ’）2抗体フラグメントは本来、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として生産された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも公知である。
「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶHおよびＶLを含み、これらの領域は単一のポリペプチド鎖中に存在する。一部の実施形態において、Ｆｖポリペプチドは、ＶH領域とＶL領域との間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによりｓｃＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することができる。ｓｃＦｖの総論に関して、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎの、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１９９４）を参照されたい。
「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントであって、そのフラグメントが同じポリペプチド鎖（ＶH－ＶL）中でＶLに連結されたＶHを含むものを指す。同じ鎖上で２つのドメイン間に対を形成するには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対を形成せざるを得ず、２つの抗原結合部位が作り出される。ダイアボディは、例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒらＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４４～６４４８頁（１９９３）でより詳細に説明されている。
抗体は、１価または２価であり得る。抗体は、４つのポリペプチド鎖：ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖および２つの軽鎖からなる「Ｙ型」の分子であるＩｇモノマーであり得る。
抗体は、例えば、放射性同位体、検出可能な生成物を生成する酵素、および／または蛍光タンパク質で検出可能に標識することができる。抗体はさらに、他の部分、例えば特異的結合対のメンバー、例えばビオチン－アビジン特異的結合対のビオチンメンバーなどにコンジュゲートさせることができる。また抗体は、これらに限定されないが、ポリスチレンプレートおよび／またはビーズなどの固体支持体に結合させることもできる。
「単離された」抗体は、その天然の環境の成分から同定され分離された、および／または回収された抗体である（すなわち、天然に存在しない）。その天然の環境の汚染成分は、抗体の使用（例えば、診断または治療的使用）に干渉し得る物質であり、そのようなものとして、酵素、ホルモン、および他のタンパク質様または非タンパク性の溶質を挙げることができる。一部の実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定される場合、抗体の９０重量％より多く、９５重量％より多く、または９８重量％より多く、例えば９９重量％を超えて、（２）スピニングカップシークエネーターの使用によって、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度に、または（３）クーマシーブルーまたは銀染色を使用した還元または非還元条件下でのドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって均一になるように精製される。単離された抗体としては、抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しなくなれば、組換え細胞内の元の位置にある抗体も包含される。一部の実施形態において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって製造される。
「モノクローナル抗体」は、その全てが単一の細胞から繰り返しの細胞複製によって生産された同一の細胞のグループによって生産された抗体である。すなわち、その細胞のクローンは、単一の抗体種のみを生産する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ生産技術を使用して生産できるが、当業者に公知の他の生産方法も使用することができる（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗体）。
「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される隣接しない抗原連結部位である。ＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃら（２００３）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５；Ｋａｂａｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９～６６１６頁（１９７７）；Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７頁（１９８７）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２～７４５頁（１９９６）によって説明されており、それにおいて定義は、互いに比較した場合、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体もしくはグラフト化抗体またはそれらのバリアントのＣＤＲに言及するためのいずれかの定義の適用は、本明細書において定義および使用される用語の範囲内であることが意図される。
用語「ＬＣ ＣＤＲ１」、「ＬＣ ＣＤＲ２」、および「ＬＣ ＣＤＲ３」は、それぞれ軽鎖可変領域における第１、第２および第３のＣＤＲを指す。本明細書において使用される場合、用語「ＨＣ ＣＤＲ１」、「ＨＣ ＣＤＲ２」、および「ＨＣ ＣＤＲ３」は、それぞれ重鎖可変領域における第１、第２および第３のＣＤＲを指す。本明細書において使用される場合、用語「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」、および「ＣＤＲ３」は、それぞれいずれかの鎖の可変領域の第１、第２および第３のＣＤＲを指す。
「フレームワーク」は、抗体の可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内におけるＣＤＲ領域の外側の全てのアミノ酸残基を含む。可変領域のフレームワークは、一般的に、ＣＤＲの外側のアミノ酸のみを含む不連続のアミノ酸配列である。「フレームワーク領域」は、ＣＤＲによって隔てられたフレームワークの各ドメインを含む。
「ヒト化された抗体」は、異なる起源の抗体の部分を含む抗体であって、少なくとも１つの部分がヒト起源のアミノ酸配列を含むものである。例えば、ヒト化された抗体は、従来の技術（例えば、合成）によって化学的に一体化した、または遺伝子工学技術（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発現させて、隣接するポリペプチド鎖を生産することができる）を使用して隣接するポリペプチドとして製造された、マウスなどの必要な特異性を有する非ヒト起源の抗体由来の部分と、ヒト起源の抗体配列由来の部分とを含んでいてもよい（例えば、キメラ免疫グロブリン）。ヒト化された抗体の別の例は、非ヒト起源の抗体由来のＣＤＲと、ヒト起源の軽鎖および／または重鎖由来のフレームワーク領域とを含む少なくとも１つの鎖を含有する抗体（例えば、フレームワークが変更されたまたは変更されていないＣＤＲグラフト化抗体）である。キメラまたはＣＤＲグラフト化単鎖抗体も、ヒト化免疫グロブリンという用語に包含される。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許第０，１２５，０２３号Ｂ１；Ｂｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号；Ｂｏｓｓら、欧州特許第０，１２０，６９４号Ｂ１；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、ＷＯ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ら、欧州特許第０，１９４，２７６号Ｂ１；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｗｉｎｔｅｒ、欧州特許第０，２３９，４００号Ｂ１；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．ら、欧州特許出願第０，５１９，５９６号Ａ１を参照されたい。また単鎖抗体に関して、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｈｕｓｔｏｎ、米国特許第５，４７６，７８６号；およびＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２：４２３～４２６頁（１９８８））も参照されたい。
一部の実施形態において、ヒト化された抗体は、合成および／または組換え核酸を使用して所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を製造することにより生産される。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列は、ＰＣＲ変異誘発方法を使用して、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列、例えば予めヒト化された可変領域由来のＤＮＡテンプレートを変更することにより構築することができる（例えば、Ｋａｍｍａｎ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１７：５４０４頁（１９８９））；Ｓａｔｏ，Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３：８５１～８５６頁（１９９３）；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９（９）：２４７１～２４７６頁（１９９１）；およびＬｅｗｉｓ，Ａ．Ｐ．およびＪ．Ｓ．Ｃｒｏｗｅ、Ｇｅｎｅ、１０１：２９７～３０２頁（１９９１）を参照）。これらまたは他の好適な方法を使用して、バリアントも容易に生産することができる。例えば、クローニングした可変領域を変異誘発させて、所望の特異性を有するバリアントをコードする配列を選択することができる（例えば、ファージライブラリーから；例えば、Ｋｒｅｂｂｅｒら、米国特許第５，５１４，５４８号；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、ＷＯ９３／０６２１３、１９９３年４月１日公開を参照）。
一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、全長ＩｇＧ、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂまたはＦｖである。一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体は、全長ＩｇＧである。一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のいずれかの重鎖は、重鎖定常領域（ＣＨ）またはその部分（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３もしくはそれらの組合せ）を含む。重鎖定常領域は、任意の好適な起源、例えば、ヒト、マウス、ラットまたはウサギの定常領域であってもよい。一部の実施形態において、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ（ガンマ重鎖）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４に由来する。
一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のうちのいずれかの重鎖定常領域へ突然変異を導入してもよい。一部の実施形態において、エフェクター細胞の表面上のＦｃ受容体（例えば、活性化されたＦｃ受容体）についての抗体の親和性を増大または減少させるために、重鎖定常領域（ナンバリングはＫａｂａｔのナンバリングシステム（例えば、ＫａｂａｔのＥＵインデックス）に従う、例えば、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）および／もしくはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）ならびに／またはヒンジ領域）へ、１、２つまたはそれ以上の突然変異（例えば、アミノ酸置換）が導入される。Ｆｃ受容体についての抗体の親和性を減少または増大させる、抗体のＦｃ領域における突然変異、およびそのような突然変異をＦｃ受容体またはそのフラグメントへ導入するための技術は、当業者に公知である。Ｆｃ受容体についての抗体の親和性を変更するために行うことができる、抗体のＦｃ受容体における突然変異の例は、例えば、Ｓｍｉｔｈ Ｐら、（２０１２）ＰＮＡＳ １０９：６１８１～６１８６頁、米国特許第６，７３７，０５６号ならびに国際公開公報ＷＯ第０２／０６０９１９号；同ＷＯ第９８／２３２８９号；および同ＷＯ第９７／３４６３１号において説明されており、当該文献、特許および公開公報は参照によって本明細書に組み入れられる。
一部の実施形態において、例えば、米国特許第５，６７７，４２５号において説明されるとおり、重鎖定常領域（ＣＨ１ドメイン）のヒンジ領域におけるシステイン残基の数が変更される（例えば、増大または減少される）ように、ヒンジ領域へ、１、２つまたはそれ以上の突然変異（例えば、アミノ酸置換）が導入される。ＣＨ１ドメインのヒンジ領域におけるシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖のアセンブリを促進するために、または抗体の安定性を変更する（例えば、増大または減少させる）ために、またはリンカーコンジュゲーションを促進するために、変更してもよい。
一部の実施形態において、インビボにおける抗体の半減期を変更する（例えば、減少または増大させる）ために、１、２つまたはそれ以上のアミノ酸突然変異（すなわち、置換、挿入または欠失）がＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合フラグメントへ導入される。一部の実施形態において、１つまたはそれ以上の突然変異が、ＦｃまたはヒンジＦｃドメインフラグメントへ導入される。インビボにおける抗体の半減期を変更する（例えば、減少または増大させる）突然変異の例について、例えば、国際公開公報ＷＯ第０２／０６０９１９号；同ＷＯ第９８／２３２８９号；および同ＷＯ第９７／３４６３１号；ならびに米国特許第５，８６９，０４６号；同第６，１２１，０２２号；同第６，２７７，３７５号；および同第６，１６５，７４５号を参照されたい。
一部の実施形態において、本明細書において説明される抗体の定常領域は、ＩｇＧ１定常領域であり、２５２位におけるメチオニン（Ｍ）のチロシン（Ｙ）への置換、２５４位におけるセリン（Ｓ）のトレオニン（Ｔ）への置換、および２５６位におけるトレオニン（Ｔ）のグルタミン酸（Ｅ）への置換を含み、ナンバリングはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ突然変異体」と称されるこのタイプの突然変異体ＩｇＧは、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、半減期の４倍の増大を呈することが示されている（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ Ｗ Ｆら、（２００６）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：２３５１４～２４頁を参照）。一部の実施形態において、抗体は、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位および４２８～４３６位におけるアミノ酸残基の１、２、３つまたはそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含み、ナンバリングはＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う。抗体の半減期を増大させ得る、重鎖定常領域へ導入することができる追加の突然変異、例えば、Ｚａｌｅｖｓｋｙら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ ２月；２８（２）：１５７～１５９頁において説明されているＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（ＥＵナンバリング；Ｍ４５９Ｌ／Ｎ４６６Ｓ Ｋａｂａｔナンバリング）突然変異は、当該技術分野において公知である。
一部の実施形態において、抗体のエフェクター機能を変更するために、１、２つまたはそれ以上のアミノ酸置換がＩｇＧ定常ドメインＦｃ領域へ導入される。親和性が変更されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣ１成分であり得る。この手法は、米国特許第５，６２４，８２１号および同第５，６４８，２６０号においてさらに詳細に説明されている。一部の実施形態において、定常領域ドメインの欠失または不活性化（点突然変異または他の手段による）は、循環抗体のＦｃ受容体結合を低減し、これによって、腫瘍での局在化を増大させることができる。定常ドメインを欠失または不活性化し、これによって腫瘍での局在化を増大させる突然変異の説明について、例えば、米国特許第５，５８５，０９７号および同第８，５９１，８８６号を参照されたい。一部の実施形態において、Ｆｃ受容体結合を低減し得る、Ｆｃ領域上の潜在的グリコシル化部位を除去するために、少なくとも１つのアミノ酸置換を、本明細書において説明される抗体のＦｃ領域へ導入してもよい（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ Ｒ Ｌら、（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：６５９１～６０４頁を参照）。
一部の実施形態において、抗体がＣ１ｑ結合の変更および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の低減もしくは廃止を有するように、定常領域における少なくとも１つのアミノ酸を異なるアミノ酸残基により置換してもよい。この手法は、米国特許第６，１９４，５５１号（Ｉｄｕｓｏｇｉｅら）においてさらに詳細に説明されている。一部の実施形態において、本明細書において説明される抗体のＣＨ２ドメインのＮ末端領域における少なくとも１つのアミノ酸残基を変更し、これによって、補体を固定する抗体の能力を変更する。この手法は、さらに国際公開公報ＷＯ第９４／２９３５１号において説明されている。一部の実施形態において、本明細書において説明される抗体のＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増大させるために、かつ／またはＦｃγ受容体についての抗体の親和性を増大させるために改変される。この手法は、さらに国際公開公報ＷＯ第００／４２０７２号において説明されている。
一部の実施形態において、ネイティブＩｇＧ４ ｍＡｂで起こることが公知であるＦａｂアーム交換のための潜在的な合併症を避けるために、本明細書において提供される抗体は、安定化させる「Ａｄａｉｒ」突然変異（Ａｎｇａｌ Ｓ．ら、「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｂｏｌｉｓｈｅｓ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｕｓｅ／ｈｕｍａｎ （ＩｇＧ４） ａｎｔｉｂｏｄｙ」、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０、１０５～１０８頁；１９９３）を含んでもよく、この突然変異では、セリン２２８（ＥＵナンバリング；Ｋａｂａｔナンバリング残基２４１）がプロリンに変換され、ＩｇＧ１様ヒンジ配列をもたらす。一部の実施形態において、例えば、Ｂｅｎｈｎｉａら、ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＶＩＲＯＬＯＧＹ、２００９年１２月、１２３５５～１２３６７頁において説明されるように、残留の抗体依存性細胞傷害性を低減するために、Ｌ２３５Ｅ（ＥＵナンバリング、ＫａｂａｔナンバリングのＬ２４８Ｅに対応する）突然変異が、重鎖定常領域へ導入される。
一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のうちのいずれかの重鎖定常領域は、ＩｇＧ４定常領域またはそのバリアントである。ＩｇＧ４定常領域およびバリアントの例を、表３に提供する。
Figure 2023536904000004
一部の実施形態において、本明細書において説明されるヒト化された抗Ｃ１ｓ抗体のうちのいずれかの軽鎖は、軽鎖定常領域（ＣL）をさらに含み得る。一部の例において、ＣLはカッパ軽鎖である。他の例において、ＣLはラムダ軽鎖である。一部の実施形態において、ＣLはカッパ軽鎖であり、その配列を以下に提供する：
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２４）
他の抗体重鎖および軽鎖定常領域、例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）またはｗｗｗ．ｖｂａｓｅ２．ｏｒｇ／ｖｂｓｔａｔ．ｐｈｐ．において提供される定常領域は、当該技術分野において周知であり、上記データベースおよびサイトの両方とも参照によって本明細書に組み入れられる。
組成物
抗Ｃ１ｓ抗体は、一般的に、組成物、例えば医薬組成物で存在する。
抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物は、一部の実施形態では、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ4など；緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；洗浄剤、例えば、非イオン性洗浄剤、例えばＴｗｅｅｎ－２０など；プロテアーゼ阻害剤；および／またはグリセロールなどの１種またはそれ以上を含む。
抗Ｃ１ｓ抗体は、所望の治療作用または診断作用をもたらすことが可能なあらゆる便利な手段を使用して対象に投与することができる。したがって、抗Ｃ１ｓ抗体は、治療的な投与のための様々な製剤に取り込むことができる。例えば、抗Ｃ１ｓ抗体は、適切な薬学的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体またはガス状の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルに製剤化してもよい。一部の実施形態において、医薬組成物は、抗Ｃ１ｓ抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む。
医薬剤形において、抗Ｃ１ｓ抗体は、その薬学的に許容される塩の形態で投与してもよいし、または抗Ｃ１ｓ抗体は、単独で、または他の医薬活性を有する化合物と適切に会合させて、同様にそれらと組み合わせて使用することもできる。
経口調製物の場合、抗Ｃ１ｓ抗体は、単独で使用してもよいし、または錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適切な添加剤、例えば、従来の添加剤、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；結合剤、例えば結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊薬、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム；および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および矯味矯臭剤と組み合わせて使用してもよい。
抗Ｃ１ｓ抗体は、注射のための調製物に製剤化することができ、これは、水性または非水性溶媒、例えば、植物性油または他の類似の油、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、より高次の脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル中で；必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤と共に、抗体を溶解させる、懸濁させる、または乳化することによってなすことができる。非経口のビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、液体および栄養補充液、電解質補充液（例えばリンゲルデキストロースをベースとするもの）などが挙げられる。さらに、本発明の開示の医薬組成物は、医薬組成物の意図した使用に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的な薬物などのさらなる薬剤を含んでいてもよい。
抗Ｃ１ｓ抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する対象の抗体を、任意選択の生理学的に許容される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝液および／または等張化剤と混合することによって製造される。許容できる担体、他の賦形剤および／または安定剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、そのようなものとしては、緩衝液、例えばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸緩衝液；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニンおよびクエン酸；保存剤（例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組合せ）；アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンおよびそれらの組合せ；単糖、二糖および他の炭水化物；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えばゼラチンもしくは血清アルブミン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばトレハロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ－メチルグルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸；ならびに／または非イオン界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
医薬組成物は、液体の形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体の形態であってもよく、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液で再構成されることになる。凍結乾燥組成物を再構成するための標準的手順は、所定体積（典型的には凍結乾燥中に除去された体積に等しい体積）の純水を添加して戻すことである；しかしながら、非経口投与のための医薬組成物を生産するために、抗菌剤を含む溶液を使用することができる；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８、１３１１～５４頁も参照されたい。
本発明の開示の方法での使用に好適な医薬組成物中の例示的な抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。一部の態様において、抗体濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬから約５８ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬから約５６ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬから約５４ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬから約５２ｍｇ／ｍＬ、または約１８ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、抗体濃度は、１８ｍｇ／ｍＬである。一部の態様において、抗体濃度は、５０ｍｇ／ｍＬである。
抗Ｃ１ｓ抗体の水性製剤は、ｐＨ緩衝液中で、例えば、約４．０から約７．０、または約５．０から約６．０の範囲、または代替として約５．５のｐＨで製造することができる。この範囲内のｐＨに好適な緩衝液の例としては、リン酸、ヒスチジン、クエン酸、コハク酸、酢酸緩衝液および他の有機酸緩衝液が挙げられる。緩衝液の濃度は、例えば緩衝液や製剤の所望の張度に応じて、約１ｍＭから約１００ｍＭ、または約５ｍＭから約５０ｍＭであってもよい。
製剤の張度をモジュレートするために、等張化剤を抗体製剤中に含めることができる。例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖の群からのあらゆる要素、加えてそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、水性製剤は等張であるが、高張または低張溶液も好適な場合がある。用語「等張」は、生理食塩水または血清などの、比較される何らかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。等張化剤は、約５ｍＭから約３５０ｍＭの量で、例えば１００ｍＭから３５０ｎＭの量で使用することができる。
界面活性剤も、製剤化された抗体の凝集を低減するために、および／または製剤中の微粒子の形成を最小化するために、および／または吸着を低減するために抗体製剤に添加することができる。例示的な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。好適なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例は、ポリソルベート２０（商標Ｔｗｅｅｎ２０（商標）で販売）およびポリソルベート８０（商標ＴＷＥＥＮ８０（商標）で販売）である。好適なポリエチレン－ポリプロピレンコポリマーの例は、名称ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８またはＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８（商標）で販売されるものである。好適なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、商標ＢＲＩＪ（商標）で販売されるものである。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％から約１％ｗ／ｖの範囲であってもよい。
凍結乾燥プロセス中の不安定化条件から不安定な活性成分（例えばタンパク質）を保護するために、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を添加することもできる。例えば、公知の凍結乾燥保護剤としては、糖（グルコースおよびスクロースなど）；ポリオール（マンニトール、ソルビトールおよびグリセロールなど）；およびアミノ酸（アラニン、グリシンおよびグルタミン酸など）が挙げられる。凍結乾燥保護剤は、約１０ｍＭから５００ｎＭの量で含まれる。
一部の実施形態において、好適な製剤は、抗Ｃ１ｓ抗体、および上記で特定された薬剤（例えば、界面活性剤、緩衝液、安定剤、等張化剤）の１つまたはそれ以上を含み、本質的に、１種またはそれ以上の保存剤、例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クロロ－ｍ－クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組合せを含まない。他の実施形態において、保存剤は、製剤中に、例えば約０．００１から約２％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で含まれる。
例えば、好適な製剤は、非経口投与に好適な液体または凍結乾燥製剤であってもよく：約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；約０．００１％から約１％の少なくとも１種の界面活性剤；約１ｍＭから約１００ｍＭの緩衝液；場合により約１０ｍＭから約５００ｍＭの安定剤；および約５ｍＭから約３０５ｍＭの等張化剤を含んでいてもよく；約４．０から約７．０のｐＨを有する。
別の例として、好適な非経口製剤は、約１ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む液体または凍結乾燥製剤であり：５．５のｐＨを有する。
別の例として、対象の非経口製剤は、１）１５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または２）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または３）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または４）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０４％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤；または５）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する凍結乾燥製剤を含む。
別の例として、好適な非経口製剤は、１）７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；１２５ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１２５ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または６）５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または７）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭマンニトールを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または８）７５ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または９）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１０）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および２５０ｍＭのマンニトールを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの抗Ｃ１ｓ抗体；０．０１％のＴｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭのＬ－ヒスチジン；および４０ｍＭの塩化ナトリウムを含み；５．５のｐＨを有する液体製剤である。
好適な賦形剤であるビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せである。加えて、必要に応じて、ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤のような少量の補助剤を含んでいてもよい。このような剤形を製造する実際の方法は公知であるか、または当業者にとって明らかであると予想される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれの場合においても、処置されている対象において所望の状況を達成するのに適当な量の対象の抗体を含むと予想される。
薬学的に許容される賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、一般に容易に利用可能である。さらに、薬学的に許容される補助剤、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、張度調節剤、安定剤、湿潤剤などは、一般に容易に利用可能である。
投薬量
本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、少なくとも４ｇ、少なくとも４．５ｇ、少なくとも５ｇ、少なくとも５．５ｇ、少なくとも６ｇ、少なくとも６．５ｇ、少なくとも７ｇ、少なくとも７．５ｇ、少なくとも８ｇ、少なくとも８．５ｇ、少なくとも９ｇ、少なくとも９．５ｇ、または少なくとも１０ｇの有効量で投与される、方法を提供する。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約５．５ｇから約１０ｇの間、約５．５ｇから約９．５ｇの間、約５．５ｇから約９ｇの間、約５．５ｇから約８．５ｇの間、約５．５ｇから約８ｇの間、約５．５ｇから約７．５ｇの間、約５．５ｇから約７ｇの間、約５．５ｇから約６．５ｇの間、または約５．５ｇから約６ｇの間の有効量で投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約４．５ｇから約８．５ｇの間、約４．５ｇから約８ｇの間、約４．５ｇから約７．５ｇの間、約４．５ｇから約７ｇの間、約４．５ｇから約６．５ｇの間、約４．５ｇから約６ｇの間、約４．５ｇから約５．５ｇの間、または約４．５ｇから約５ｇの間の量で投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇから約１２ｇの間、約７．５ｇから約１１．５ｇの間、約７．５ｇから約１１ｇの間、約７．５ｇから約１０．５ｇの間、約７．５ｇから約１０ｇの間、約７．５ｇから約９．５ｇの間、約７．５ｇから約９ｇの間、約７．５ｇから約８．５ｇの間、または約７．５ｇから約８ｇの間の量で投与される。
一態様において、本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、５．５ｇの量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体５．５ｇを投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体５．５ｇを投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体５．５ｇを投与することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の５．５ｇの用量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
一部の実施形態において、本方法に関する個体の体重は、７５ｋｇ以上であり、抗Ｃ１ｓ抗体は、約７．５ｇの有効量で投与される。他の態様において、本方法に関する個体の体重は、７５ｋｇ未満であり、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇの有効量で投与される。
別の態様において、本発明の開示はまた、個体における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇの有効量で投与される、方法も提供する。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、本方法は：ａ）１日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量を投与することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年を超える期間の間、隔週で個体に投与される。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。
別の態様において、また、本発明の開示は、個体において補体が媒介する疾患を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は約７．５ｇの有効量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、方法は：ａ）１日目に抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；ｂ）８日目に抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与すること；およびｃ）８日目の投与後に隔週で抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量を投与することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間の間、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年を超える期間の間、隔週で個体に投与される。例えば、一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約７．５ｇの有効量は、１年から５０年、例えば、１年から２年、２年から５年、５年から１０年、１０年から２０年、２０年から３０年、３０年から４０年、または４０年から５０年の期間の間、隔週で個体に投与される。
他の態様において、本発明の開示は、個体における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、個体に抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量は、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、本方法は、０日目および７日目に、次いでその後は隔週で、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから約７．５ｇの間の有効量を投与することを含む。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから７．５ｇの間の有効量は、約４週間から１年、例えば、約４週間から約８週間、約２ヶ月から約６ヶ月、または約６ヶ月から１年の期間にわたり、隔週で個体に投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の約６．５ｇから７．５ｇの間の有効量は、１年より長い期間にわたり、隔週で個体に投与される。
本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ、少なくとも約３０μｇ／ｍＬ、少なくとも約３５μｇ／ｍＬ、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、少なくとも約４５μｇ／ｍＬ、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、少なくとも約５５μｇ／ｍＬ、少なくとも約６０μｇ／ｍＬ、少なくとも約６５μｇ／ｍＬ、少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、少なくとも約７５μｇ／ｍＬ、少なくとも約８０μｇ／ｍＬ、少なくとも約８５μｇ／ｍＬ、少なくとも約９０μｇ／ｍＬ、少なくとも約９５μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｍＬである、方法も提供する。本開示の一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、約２０μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約９０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約８０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約７０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約６０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬの間、約２０μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬの間、または約２０μｇ／ｍＬから約３０μｇ／ｍＬの間である。一部の実施形態において、投与後の抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、少なくとも約２０μｇ／ｍＬである。
対象における抗Ｃ１ｓ抗体の血清中濃度は、当分野において公知の技術を使用して測定することができる。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、直接結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、間接ＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、競合ＥＬＩＳＡを使用して測定される。
本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇである、方法を提供する。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約６０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約６０ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、または約６０ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇから約８５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６５ｍｇ／ｋｇの間、約４５ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの間、または約４５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の有効量は、約８５ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１３０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１１０ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１０５ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間、約８５ｍｇ／ｋｇから約９５ｍｇ／ｋｇの間、または約８５ｍｇ／ｋｇから約９０ｍｇ／ｋｇの間である。
一部の実施形態において、本発明の方法に関する有効量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の開示は、それを必要とする対象における補体が媒介する疾患を処置する方法であって、対象に抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含み、抗Ｃ１ｓ抗体は、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、または３１日の投与間隔で投与される、方法を提供する。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、または４ヶ月の投与間隔で投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体の投与の後、抗Ｃ１ｓ抗体は、対象の血液中の網状赤血球の数を増加させる。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、１回またはそれ以上の負荷用量で投与され、それに続き投与間隔を空けて投与される。負荷用量は、約７日間空けて、約１４日間空けて、約２１日間空けて、約２８日間空けて、約２ヶ月間空けて、約３ヶ月間空けて、または約４ヶ月間空けて投与することができる。一部の実施形態において、本開示に関する負荷用量は、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０５ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１１５ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１３５ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４５ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、負荷用量は、投与間隔を空けて投与される用量と異なる投薬量である。一部の実施形態において、負荷用量は、投与間隔を空けて投与される用量と同じ投薬量である。一態様において、抗Ｃ１ｓ抗体は、６０ｍｇ／ｋｇの負荷用量で週１回を２回投与され、それに続き隔週で６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
投与経路
抗Ｃ１ｓ抗体は、インビボおよびエクスビボの方法、加えて全身および局所投与経路などの、薬物送達に好適なあらゆる利用可能な方法および経路を使用して個体に投与される。
従来のおよび薬学的に許容される投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、髄腔内、頭蓋内、皮下、皮内、外用、静脈内、腹膜内、動脈内（例えば、頸動脈を介した）、脊髄または脳への送達、直腸、鼻、経口、および他の経腸および非経口の投与経路が挙げられる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてもよいし、または抗体および／または所望の作用に応じて調整してもよい。抗Ｃ１ｓ抗体組成物は、単回用量で、または複数回用量で投与することができる。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、経口投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、皮下投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、筋肉内投与される。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、静脈内投与される。
抗Ｃ１ｓ抗体は、全身または局所経路などの従来の薬物の送達に好適なあらゆる利用可能な従来の方法および経路を使用して宿主に投与することができる。一般的に、本開示によって予期される投与経路としては、必ずしもこれらに限定されないが、経腸、非経口、または吸入による経路が挙げられる。
吸入投与以外の非経口投与経路としては、必ずしもこれらに限定されないが、外用、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、および静脈内経路、すなわち消化管を介する経路以外のあらゆる投与経路が挙げられる。非経口投与は、対象の抗体の全身または局所送達が達成されるように行うことができる。全身送達が望ましい場合、投与は、典型的には医薬調製物の、侵襲性または全身吸収性の外用または粘膜投与を含む。
「処置」は、少なくとも、宿主を苦しめる病的状態に関連する症状の緩和を意味し、この場合、緩和は、広義で使用され、パラメーターの規模、例えば処置中の病的状態、例えば補体が媒介する疾患に関連する症状を少なくとも低減することを指す。そのようなものとして、処置はまた、宿主がもはや病的状態、または少なくとも病的状態に特徴的な症状に罹っていない状態になるように、病的状態、または少なくともそれに関連する症状を完全に抑制する、例えば発生を予防する、または止める、例えば終わらせる状況も含む。
一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、注射および／または送達によって、例えば脳動脈中の部位に投与されるか、または脳組織に直接投与される。抗Ｃ１ｓ抗体は、標的部位に直接投与することもでき、例えば遺伝子銃送達によって標的部位に投与することもできる。
様々な宿主（ここで用語「宿主」は、本明細書では用語「対象」、「個体」、および「患者」と互換的に使用される）が、本発明に従って処置可能である。一般的に、このような宿主は、「哺乳動物」または「哺乳類」であり、この場合、これらの用語は、一般的に、哺乳綱に含まれる生物、例えば、肉食目（例えば、ネコ）、草食動物（例えば、ウシ、ウマ、およびヒツジ）、雑食動物（例えば、イヌ、ヤギ、およびブタ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）などを記載するのに使用される。一部の実施形態において、宿主は、補体系を有する個体、例えば哺乳動物、魚類、または無脊椎動物である。一部の実施形態において、宿主は、補体系を含む哺乳動物、魚類、または無脊椎動物のコンパニオンアニマル、農耕動物、働く動物、動物園の動物、または実験動物である。一部の実施形態において、個体は、ヒトである。
補体が媒介する疾患
一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、Ｃ１ｓの上昇した（正常より高い）量または補体Ｃ１ｓ活性の上昇したレベルが細胞、組織または体液中に存在することを特徴とする。例えば、一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、脳組織および／または髄液中にＣ１ｓの上昇した量および／または上昇した活性が存在することを特徴とする。細胞、組織または体液中のＣ１ｓの「正常より高い」量は、細胞、組織または体液中のＣ１ｓの量が、正常な対照レベルより高い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより高いことを示す。細胞、組織または体液中のＣ１ｓ活性の「正常より高い」レベルは、細胞、組織または体液中のＣ１ｓによって実行されるタンパク質分解による切断が、正常な対照レベルより高い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより高いことを示す。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患を有する個体は、このような疾患の１種またはそれ以上の追加の症状を呈示する。用語「疾患」は、「障害」を包含することを理解すべきである。これらの２つの用語は、互換的に使用することができる。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、古典的な補体が媒介する疾患である。
一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、正常な量より低いＣ１ｓまたはより低い補体Ｃ１ｓ活性のレベルが細胞、組織または体液中に存在することを特徴とする。例えば、一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、脳組織および／または髄液中にＣ１ｓのより低い量および／またはより低い活性が存在することを特徴とする。細胞、組織または体液中のＣ１ｓの「正常より低い」量は、細胞、組織または体液中のＣ１ｓの量が、正常な対照レベルより低い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより低いことを示す。細胞、組織または体液中のＣ１ｓ活性の「正常より低い」レベルは、細胞、組織または体液中のＣ１ｓによって実行されるタンパク質分解による切断が、正常な対照レベルより低い、例えば、同じ年齢グループの個体または個体の集団の正常な対照レベルより低いことを示す。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患を有する個体は、このような疾患の１種またはそれ以上の追加の症状を呈示する。
補体が媒介する疾患は、補体Ｃ１ｓの量または活性が個体において疾患を引き起こす原因である疾患である。補体が媒介する疾患の非限定的な例として、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、水疱性類天疱瘡、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、自己抗体が媒介する末梢性ニューロパチー、重症筋無力症、ループス腎炎、粘膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、眼類天疱瘡、および抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎が挙げられる。
一部の実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象における原発性ＣＡＤの処置であって、約６．５ｇから約７．５ｇの間、例えば、体重が７５ｋｇ未満の対象の場合、約６．５ｇの有効量、体重が７５ｋｇ以上の対象の場合、７．５ｇの有効量の抗Ｃ１ｓ抗体、例えばスチムリマブを投与することを含む、処置を含む。一部の実施形態において、本発明の方法は、貧血の重症度、輸血歴、またはこれまでの処置の経験に関連する使用に限定されない。一部の実施形態において、投与前におけるＲＥＭＳの要件はない；重篤な感染のリスクを低減するために、処置開始前に地域ガイドラインに従って、患者に接種させる。一部の実施形態において、用量は、０日目、７日目、その後、２１日目から開始して１４日±２日毎に、静脈内注入として１時間かけて投与される。静脈内注入は、診療施設または自宅の環境内で行うことができる。処置の結果として、抗Ｃ１ｓ抗体は、貧血および関連する臨床症状を改善する、輸血をなくす、溶血、作用の迅速な発生を予防する、疲労および生活の質を改善することができ、および／またはそれらのあらゆる組合せであり得る。他の実施形態において、処置は、薬物関連の重篤なまたは重度の有害事象がないこと；有害事象による中断がないこと、重篤な感染がないこと；ＲＥＭＳの要件がないこと、最も頻繁に報告された有害事象がプラセボと類似していたこと、またはそれらのあらゆる組合せを示す。他の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、処置の結果として、慢性溶血を予防し、結果として貧血の改善、輸血をなくすこと、生活の質の改善、および最終的に生命を脅かす血栓塞栓性の事象、病的状態および死亡のリスク低減、ならびに医療施設利用の低減が起こる。一部の実施形態において、抗Ｃ１ｓ抗体は、疲労を改善する。
一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、水疱性類天疱瘡である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、臓器移植の抗体媒介性の拒絶反応である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、寒冷凝集素症である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、温式自己免疫性溶血性貧血である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、抗体媒介性の移植による拒絶反応である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、免疫性血小板減少性紫斑病である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、視神経脊髄炎である。
一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、重症筋無力症である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーである。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、ループス腎炎である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、粘膜類天疱瘡である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、瘢痕性類天疱瘡である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、眼類天疱瘡である。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎である。
他の実施形態において、補体が媒介する疾患は、自己抗体が媒介する末梢性ニューロパチー、例えば、これらに限定されないが、ギラン－バレー症候群、重症筋無力症、急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＡＩＤＰ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、急性運動感覚性軸索型ニューロパチー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭頸部上腕型ミラーフィッシャー症候群、またはそれらのあらゆる組合せなどである。一部の実施形態において、補体が媒介する疾患は、ギラン－バレー症候群であり、これは、足手から始まり腕と上半身に広がる迅速に発生する筋力低下として現れる。ギラン－バレー症候群は、急性期中、呼吸不全が起こる可能性があり、他の自律神経系の機能（例えば心拍数）も影響を受ける可能性があるため、死に至る可能性がある。全ケースの約７．５％が致死性である。発生率：１～２／１００，０００。
他の実施形態において、補体が媒介する疾患は、重症筋無力症であり、これは、衰弱、疲労を現し、身体活動期間中に次第に悪化するが、一般的には眼の衰弱から始まり；手足の衰弱および基礎的な生命機能（咀嚼、嚥下、呼吸）の実行における衰弱を特徴とするより重度の形態に進行する。筋無力症クリーゼでは、呼吸麻痺が起こり、生命を維持するのに補助換気が必要になる。
他の実施形態において、補体が媒介する疾患は、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）であり、これは、下部神経系の炎症性自己免疫疾患である。ＭＭＮは、純粋な運動性ニューロパチーであり、その平均発病年齢は４０歳である。ＭＭＮは緩徐進行性、非対称の遠位四肢の衰弱；しばしば尺骨、正中、橈骨または脛骨神経に影響を及ぼす伝導ブロック（ＣＢ）；および／または筋肉の萎縮を特徴とする。他の臨床的な特徴としては、筋痙攣、線維束性収縮、および低温条件における衰弱の増加が挙げられる。ＧＭ１特異的ＩｇＭ抗体は、全患者のほぼ半分の血清中に存在し、その力価は、それらのインビトロにおける補体活性化能力および疾患の重症度と互いに関係がある。静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）は、ＭＭＮにおいて効果的である。それにもかかわらず、患者はなお、慢性ＩＶＩｇ療法で完全に予防できない緩徐進行性の軸索変性および筋力低下を被る。
他の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）である。ＮＭＯは、補体を活性化し、星状細胞を致死させ、視神経および脊髄を有髄化する希突起膠細胞の死をもたらす抗アクアポリン－４ＩｇＧ自己抗体（ＮＭＯ－ＩｇＧ）によって引き起こされる。発作の後、視力の喪失および麻痺が起こる。
他の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、先進国の人口の０．０４％に影響を与える自己免疫疾患である。ＳＬＥは、補体が主要な役割を果たす体の廃棄物除去システムにおける障害の結果として生じると考えられる。ヒトにおいて、Ｃ１複合体に加えてＣ２およびＣ４における補体タンパク質の先天的な欠乏が、ＳＬＥ発症のリスク増加と関連する。しかしながら、ＳＬＥを有する患者の相当数が、Ｃ１ｑおよび古典的経路の他の要素の枯渇：例えば、ＲＢＣへの補体沈着および／または罹患した組織におけるＣ１ｑ沈着を伴う低補体血症を発症する。
他の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患は、ループス腎炎（ＬＮ）である。ＬＮは、ＳＬＥにおける腎臓の症状発現であって、これは、患者の２５～５０％で起こり、罹患率および死亡率の主要な原因である。Ｃ１ｑ抗体は、腎臓の関与と密接に関連しており、高頻度で急性増悪の前兆であり、急性増悪中に存在する。活性ＬＮは、Ｃ１ｑ Ａｂの非存在下でほとんど観察されない。複数の研究から、Ｃ１ｑ Ａｂの力価および血清Ｃ１ｑとの負の相関、およびＬＮを有する患者の糸球体におけるＣ１ｑ沈着との正の相関が示されている。
一部の実施形態において、処置に有用な補体が媒介する疾患は、膜性増殖性糸球体腎炎（Ｉ型）（混合型クリオグロブリン血症）である。混合型クリオグロブリン血症は、免疫複合体（ＩＣ）によって媒介される全身性血管炎である。これは、慢性感染の状況で最もよく見られる（ＭＣのケースの８０％がＨＣＶである）。臨床的に、クリオグロブリン血症それ自体は、衰弱および関節痛のような症状、ならびに一様ではない皮膚および内臓器官の病変を呈する。一部の患者はステロイドで炎症がうまく抑制されるが、循環中のクリオグロブリンを除去するための追加の血漿分離交換法と、新しいクリオグロブリン形成を阻害するための免疫抑制処置を要することが多い。
近年の輸血歴がある原発性寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する患者におけるスチムリマブの効能および安全性を評価するためのフェーズ３中枢的非盲検多施設研究（米国臨床試験登録データベース識別番号：ＮＣＴ０３３４７３９６；ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１７－００３５３８－１０；ＥＦＣ１６２１５）において、ＣＡＤを有する患者は、０および７日目にスチムリマブの静脈内投薬を受容し、その後隔週で輸注を受容した。体重７５ｋｇ未満の患者は６．５ｇの用量を受容し、体重７５ｋｇ以上の患者は７．５ｇの用量を受容した。血清サンプルが入手可能な患者においては、ＩＬ－６およびＩＬ－１０のサイトカインレベルを評価した。ベースラインから、スチムリマブ処置後の処置評価時点（ＴＡＴ）により表される１、３、５および２５週目のフォローアップ時点までの、サイトカインプロファイルおよび慢性疾患療法の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）スコアを評価した。各週におけるＩＬ－６およびＩＬ－１０の変化を示す統計の要約を報告した。ベースラインからＴＡＴまでの変化を、反復測定の混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用して解析した。ＦＡＣＩＴ－Ｆにおける３～１０点のスコアの改善を、患者の疲労における意味のある差とみなした（自己免疫疾患または腫瘍疾患におけるＦＡＣＩＴ－Ｆデータに基づいて；Ｌａｉら Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２０１１およびＲｅｄｄｙら Ｊ Ｐａｌｌｉａｔ Ｍｅｄ． ２００７）。
ＩＬ－６レベルの平均値（平均値ｐｇ／ｍＬ［平均値の標準誤差（ＳＥＭ）］）は、ベースライン（３．２１［０．９５８］；ＩＬ－６の正常値＜３．２ｐｇ／ｍＬ）からスチムリマブ処置開始後の全ての時点におけるフォローアップまで着実に減少し（図１）、早くも１週目において迅速な開始および持続的減退パターン（２．７０［０．８３９］）を示した。ＩＬ－６レベルの平均値は、３週目までに半分超低減し（１．５６［０．２９７］）、５週目でわずかに上昇し（１．８８［０．３８３］）、ＴＡＴで最も低かった（１．３１［０．２０１］）。ＩＬ－１０レベルの平均値（ｐｇ／ｍＬ［ＳＥＭ］）もまた、ベースライン（１．３６［０．３１０］）から初期の１週目（０．９９［０．２５０］）において時間依存的様式にて減少した。スチムリマブ処置により、ＩＬ－１０の平均値は、３週目においてわずかに増大した（１．０７［０．３０６］）が、５週目に降下し（０．８３［０．１４２］）、ＴＡＴで最も低かった（０．８２［０．１２９］）（図２）。ベースラインにおいて、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの平均値（ＳＥＭ）は、３２．５（２．２６５）であった（図１～２）。患者ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアは、１週目（３９．６７［１．７４０］）、３週目（４０．７０［１．５４２］）、５週目（４３．７５［１．１９１］）およびＴＡＴ（４１．８６［１．９５８］）におけるスコア平均値の増大を伴って、初期および後期改善を示した。ＩＬ－６およびＩＬ－１０活性によって実証される炎症の減少は、経時的にＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの改善と逆相関した。
このフェーズ３研究において、スチムリマブ処置中に、炎症促進性サイトカインＩＬ－６レベルおよび調節性サイトカインＩＬ－１０レベルにおけるベースラインからＴＡＴまでの減少が観察され、ＣＡＤにおける炎症に対する補体阻害の影響を強調した。ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの改善は、スチムリマブ処置および古典的補体経路の阻害と同時に発生する。選択した炎症性サイトカインと患者の疲労における意味のある改善との間の逆相関に留意すると、補体が媒介する炎症は、ＣＡＤを有する患者における疲労の所見にさらに寄与し得ることが示唆された。
追加の時点およびパラメーターを、図３および４に示す。ＩＬ－６およびＩＬ－１０のサイトカインプロファイル、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアならびにヘモグロビン（Ｈｂ）レベルを、ベースラインから、第１のスチムリマブ用量後１、３、５、９、１３および２５週目まで（２５週目は、処置評価時点［ＴＡＴ］であった）評価した。ＦＡＣＩＴ－Ｆは、ＣＡＤを有する患者において疲労を測定するための検証済み評価ツールである、患者により報告されるクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）アウトカムである（Ｒｏｔｈ Ａら Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ３８４（１４）：１３２３～１３３４頁（２０２１）およびＨｉｌｌ ＱＡら ＥＨＡ ２０２１；Ｐｏｓｔｅｒ）。ＦＡＣＩＴ－疲労スケール範囲は、０（最もひどい疲労）～５２（疲労なし）であり；ベースラインからの３点増大は、臨床的に意味のある改善と考えられる（Ｒｏｔｈ Ａら Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ３８４（１４）：１３２３～１３３４頁（２０２１））。古典的補体経路の活性をＷｉｅｓｌａｂ ＣＰアッセイにより測定した。ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＦＡＣＩＴ－疲労、Ｈｂ、Ｃ４および古典的補体経路の活性における変化の記述的要約統計を、各時点について報告した。
ＩＬ－６レベルの平均値（ＳＥＭ）は、スチムリマブ処置開始後早くも１週目において（２．７０［０．８３９］ｐｇ／ｍＬ）、および全ての他の時点において、ベースライン（３．２１［０．９５８］ｐｇ／ｍＬ）よりも低かった（図３）。ベースラインと比較すると、ＩＬ－６レベルの平均値は、３週目において半分超減少し（１．５６［０．２９７］ｐｇ／ｍＬ）、このレベルは、１３週目において維持され（１．５７［０．２０１］ｐｇ／ｍＬ）、ＴＡＴにおいてまだ、より低かった（１．３１［０．２０１］ｐｇ／ｍＬ）。ＩＬ－１０レベルの平均値（ＳＥＭ）もまた、ベースライン（１．３６［０．３１０］ｐｇ／ｍＬ）からスチムリマブ処置中のフォローアップまで下落し（図４）、早くも１週目において低減が観察された（０．９９［０．２５０］ｐｇ／ｍＬ）。ＩＬ－１０の平均値（ＳＥＭ）は１３週目において０．８３（０．１３２）ｐｇ／ｍＬであり、ＴＡＴにおいて最も低かった（０．８２［０．１２９］ｐｇ／ｍＬ）。ＩＬ－６およびＩＬ－１０のレベルの減少は、ＦＡＣＩＴ－疲労スコア平均値における迅速かつ持続的な増大（すなわち、疲労の減少）と同時に発生した。ベースラインにおいて、ＦＡＣＩＴ－疲労スコア平均値（ＳＥＭ）は３２．５（２．３）であり、発作性夜間ヘモグロビン尿症（Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｅｒ Ｈら Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９９（５）：９２２～９２９頁（２０１４））およびがん（Ｅｓｃａｌａｎｔｅ ＣＰら Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄ． ８（２）：５４３～５５３頁（２０１９））を有する患者について報告された疲労のレベルと一致した。疲労の臨床的に意味のある改善は、１週目（平均スコア７点の改善）およびＴＡＴ（平均スコア１０点の改善）において観察され、古典的補体経路の阻害と同時に発生した。スチムリマブ処置は、Ｗｉｅｓｌａｂ ＣＰ活性の迅速な抑制、および全Ｃ４レベル平均値の正常化をもたらし、この効果は、処置期間にわたり維持された。
したがって、選択的Ｃ１ｓ阻害剤であるスチムリマブによる処置は、炎症性サイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１０）の、ベースラインからＴＡＴにおけるフォローアップまでの迅速かつ持続的な減少と関連付けられ、ＣＡＤを有する患者における古典的補体経路阻害の効果（すなわち、Ｗｉｅｓｌａｂ ＣＰ活性の抑制、および全Ｃ４レベルの正常化）を強調した。これらの選択された炎症性／調節性サイトカインおよび疲労について、経時的な同時発生的逆変化が観察された；これらの結果は、貧血に加えて、補体が媒介する炎症は、ＣＡＤを有する患者において疲労に寄与し得ることを示唆し、Ｃ１ｓ阻害がこの障害の有効な治療標的であることをさらに支持する。

Claims (23)

  1. 対象に抗Ｃ１ｓ抗体を投与すること；
    前記対象からのサンプル中のＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定すること；および
    場合により、前記対象において疲労を評価すること
    を含む方法。
  2. 抗Ｃ１ｓ抗体により処置された対象からのサンプル中のＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定すること；および
    場合により、前記対象において疲労を評価すること
    を含む方法。
  3. 前記対象は、補体が媒介する疾患、場合により、古典的な補体が媒介する疾患、さらに場合により、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記対象は、疲労を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 疲労を有する対象を抗Ｃ１ｓ抗体により処置すること；
    前記対象からのサンプル中のＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定すること；および
    場合により、前記対象において疲労を評価すること
    を含む方法。
  6. 前記対象は、補体が媒介する疾患、場合により、古典的な補体が媒介する疾患、さらに場合により、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する、請求項５に記載の方法。
  7. 補体が媒介する疾患、場合により、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を有する対象を抗Ｃ１ｓ抗体により処置すること；
    前記対象からのサンプル中のＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルを測定すること；および
    場合により、前記対象において疲労を評価すること
    を含む方法。
  8. 前記対象は、疲労を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記対象は、前記抗Ｃ１ｓ抗体による処置の前にベースラインレベルのＩＬ－６および／またはＩＬ－１０を有し、かつ／または前記対象は、前記抗Ｃ１ｓ抗体による処置の前にベースラインレベルの疲労を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. （ａ）前記サンプル中のＩＬ－６および／またはＩＬ－１０の前記レベルが、ベースラインと比較して、場合により、少なくとも１０％低減されており、かつ／または前記対象における疲労が、ベースラインと比較して改善されている場合、前記方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を継続することをさらに含むか；または
    （ｂ）前記サンプル中のＩＬ－６および／またはＩＬ－１０の前記レベルが、ベースラインの１０％以内であり、かつ／または前記対象における疲労が、ベースラインと比較して維持されているかまたは悪化している場合、前記方法は、現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することをさらに含む、
    請求項９に記載の方法。
  11. 前記現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することは、前記抗Ｃ１ｓ抗体による前記処置の投与量および／または頻度を調節することを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することは、抗炎症薬による前記対象のさらなる処置を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 前記現行の抗Ｃ１ｓ抗体処置を変更することは、疲労を改善するための前記対象のさらなる処置を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記対象におけるＩＬ－６および／またはＩＬ－１０のレベルをある期間にわたりモニターすることをさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記対象は、輸血を経験している、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記疲労は、慢性疾患療法の機能的評価－疲労（ＦＡＣＩＴ－Ｆ）スコアに基づいて評価され、場合により、疲労における改善は、ＦＡＣＩＴ－Ｆスコアの、ベースラインと比較して少なくとも３点の変化である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ相補性決定領域３（ＣＤＲ３）、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ２、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＣＤＲ３、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ２、および配列番号２０のアミノ酸配列を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含み、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１～１６および２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣおよび配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣを含む、請求項１～１６、２０および２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記抗Ｃ１ｓ抗体は、ＩｇＧ４定常領域を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
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