BR112019018950A2

BR112019018950A2 - métodos para tratamento de doenças e distúrbios mediados por complemento

Info

Publication number: BR112019018950A2
Application number: BR112019018950A
Authority: BR
Inventors: Parry Graham; E Stagliano Nancy; Van Vlasselaer Peter; Panicker Sandip
Original assignee: Bioverativ Usa Inc
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2018-03-14
Publication date: 2020-04-22
Also published as: JP2020511469A; SG11201907583TA; KR20190128676A; EP3596121A1; JP2023071824A; IL269174A; JP7293122B2; AU2018236267A1; CN110753701A; WO2018170145A1; CR20190468A; CA3055781A1; MX2019010994A; TW201842931A; US20210115116A1

Abstract

a presente invenção refere-se aos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo e métodos de inibição da ativação do componente do complemento c4 em um indivíduo com necessidade do mesmo. os métodos compreendem administrar ao indivíduo um anticorpo anti-c1s. os métodos também compreendem a administração de um anticorpo anti-c1s em uma dose fixa, por exemplo, 5,5 g, 6,5 g ou 7,5 g. os métodos também compreendem administrar uma dose eficaz de um anticorpo anti-c1s ao indivíduo para alcançar um nível sérico mínimo de anticorpo anti-c1s para efeito terapêutico.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS E DISTÚRBIOS MEDIADOS POR COMPLEMENTO”.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTEANTERIORES [0001] O presente pedido reivindica benefício para o pedido provisório US n^Q 62/471.190, depositado em 14 de março de 2017, e o pedido provisório US n^Q 62/553.059, depositado em 31 de agosto de 2017, todos os quais são incorporados neste pedido por referência na sua totalidade.

REFERÊNCIA À LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS APRESENTADA ELETRONICAMENTE [0002] O conteúdo da listagem de sequências submetida eletronicamente em arquivo de texto ASCII (Nome: 4159.505PC02_SeqListing.TXT; Tamanho: 24.288 bytes; e data de criação: 13 de março de 2018) depositado com o pedido é incorporado neste pedido por referência na sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] O sistema complemento é um conhecido mecanismo efetor da resposta imune, proporcionando não apenas proteção contra patógenos e outros agentes nocivos, mas também a recuperação de lesões. A via do complemento compreende diversas proteínas que tipicamente existem no corpo na forma inativa. A via clássica do complemento é desencadeada pela ativação do primeiro componente do complemento, denominado complexo C1, que consiste de proteínas C1q, C1r e C1s. Após a ligação de C1 a um complexo imune ou outro ativador, o componente C1s, uma serina protease sensível a fluorofosfato de di-isopropila (DFP), cliva os componentes do complemento C4 e C2 para iniciar a ativação da via clássica do complemento. A via clássica do complemento parece desempenhar um papel em muitas doenças e distúrbios. [0004] Há uma necessidade na técnica para compostos que tratam

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2/197 uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento. Há também a necessidade de compostos que possam detectar ou monitorar essa doença ou distúrbio. São também necessários métodos para produzir e utilizar tais compostos e composições dos mesmos.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0005] A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo e métodos de inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo com necessidade do mesmo. Em alguns aspectos, os métodos compreendem administração ao indivíduo de um anticorpo anti-C1s em uma dose fixa de 5,5 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado ao indivíduo a cada duas semanas.

[0006] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s compreende regiões de determinação de complementaridade da cadeia leve (CDRs) de uma região variável da cadeia leve do anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 7 e CDRs da cadeia pesada de uma região variável da cadeia pesada de anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 8.

[0007] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é humanizado. Em alguns aspectos, o anticorpo humanizado compreende uma região de estrutura da cadeia leve humanizada e/ou uma região de estrutura da cadeia pesada humanizada.

[0008] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s compreende: i) uma região variável da cadeia leve compreendendo uma região de determinação de complementaridade (CDR) compreendendo uma CDRL1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, uma CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, uma CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, uma

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CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.

[0009] Em um outro aspecto, o anticorpo anti-C1s compreende: i) uma região variável da cadeia leve compreendendo uma região de determinação de complementaridade (CDR) compreendendo uma CDRL1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, uma CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, uma CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, uma CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14.

[0010] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0011] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0012] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0013] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0014] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na

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SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0015] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0016] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0017] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0018] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0019] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0020] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0021 ] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

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5/197 [0022] Em alguns aspectos da descrição, o anticorpo anti-C1 s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo IgG 1, lgG2, lgG3 ou lgG4. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um scFv e um Fv.

[0023] Em alguns aspectos, a administração do anticorpo anti-C1s é através de administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

[0024] Em alguns aspectos, o método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo compreende: a) administração de uma primeira dose do anticorpo anti-C1s no dia 1; b) administração de uma segunda dose do anticorpo anti-C1s no dia 8; e c) administração do anticorpo anti-C1 s a cada duas semanas após a dose do dia 8.

[0025] A presente descrição também fornece um método para inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de 5,5 g. Em outras modalidades, a presente descrição fornece um método de inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de 6,5 g se o indivíduo pesa menos que 75 kg. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método de inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de 7,5 g se o indivíduo pesa cerca de 75 kg ou mais.

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6/197 [0026] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado ao indivíduo a cada duas semanas.

[0027] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s compreende regiões de determinação de complementaridade da cadeia leve (CDRs) de uma região variável da cadeia leve do anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 7 e CDRs da cadeia pesada de uma região variável da cadeia pesada de anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 8.

[0028] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é humanizado. Em alguns aspectos, o anticorpo humanizado compreende uma região de estrutura da cadeia leve humanizada e/ou uma região de estrutura da cadeia pesada humanizada.

[0029] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s compreende: a) i) uma região variável da cadeia leve compreendendo uma região de determinação de complementaridade (CDR) compreendendo uma CDRL1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, uma CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, uma CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, uma CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.

[0030] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s compreende: i) uma região variável da cadeia leve compreendendo uma região de determinação de complementaridade (CDR) compreendendo uma CDRL1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, uma CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, uma CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12,

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7/197 uma CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14.

[0031 ] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0032] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0033] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0034] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0035] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0036] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0037] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

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8/197 [0038] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0039] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0040] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0041 ] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0042] Em outro aspecto, o anticorpo anti-C1 s compreende: uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0043] Em alguns aspectos da descrição, o anticorpo anti-C1 s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo IgG 1, lgG2, lgG3 ou lgG4. Em alguns aspectos da descrição, o anticorpo anti-C1s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um scFv e um Fv.

[0044] Em alguns aspectos, a administração do anticorpo anti-C1s é através de administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

[0045] Em alguns aspectos, o método de inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo em necessidade do

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9/197 mesmo compreende: a) administração de uma primeira dose do anticorpo anti-C1s no dia 1; b) administração de uma segunda dose do anticorpo anti-C1s no dia 8; e c) administração do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a dose do dia 8.

[0046] A presente descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração é de pelo menos cerca de 20 pg/mL, pelo menos cerca de 25 pg/mL, pelo menos cerca de 30 pg/mL, pelo menos cerca de 35 pg/mL, pelo menos cerca de 40 pg/mL, pelo menos cerca de 45 pg/mL, pelo menos cerca de 50 pg/mL, pelo menos cerca de 55 pg/mL, pelo menos cerca de 60 pg/mL, pelo menos cerca de 65 pg/mL, pelo menos cerca de 70 pg/mL, pelo menos cerca de 75 pg/mL, pelo menos cerca de 80 pg/mL, pelo menos cerca de 85 pg/mL, pelo menos cerca de 90 pg/mL, pelo menos cerca de 95 pg/mL, ou pelo menos cerca de 100 pg/mL.

[0047] Em alguns aspectos, a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração está entre cerca de 20 pg/mL e cerca de 100 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 90 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 80 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 70 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 60 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 50 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 40 pg/mL, ou cerca de 20 pg/mL e cerca de 30 pg/mL.

[0048] Em alguns aspectos, a concentração sérica do anticorpo anti-C1s é medida por um Ensaio de Imunoadsorção Ligado à Enzima de ligação direta (ELISA).

[0049] Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos

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10/197 cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, pelo menos cerca de 100

mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	105	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	110
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	115	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	120
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	125	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	130
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	135	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	140
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	145	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	150
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	155	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	160
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	165	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	170
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	175	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	180
mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	185	mg/kg,	pelo	menos	cerca	de	190

mg/kg, pelo menos cerca de 195 mg/kg, ou pelo menos cerca de 200 mg/kg. Em outros aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é de cerca de 4 g a cerca de 10 g.

[0050] Em alguns aspectos, a dose eficaz é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em outros aspectos, a dose eficaz é entre cerca de 4 g e cerca de 10 g, cerca de 5 g e cerca de 8 g, cerca de 5,5 g e cerca de 7,5 g, cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g, ou cerca de

6.5 g e cerca de 8,5 g. Em alguns aspectos, a dose eficaz é entre cerca de 4 g e cerca de 9 g, entre cerca de 5 g e cerca de 8 g, entre cerca de

5.5 g e cerca de 7,5 g, entre cerca de 6 g e cerca de 8 g, ou entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g.

[0051] Em alguns aspectos, a dose eficaz é cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115

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11/197 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz é de cerca de 4 g, cerca de 4,5 g, cerca de 5 g, cerca de 5,5 g, cerca de 6 g, cerca de 6,5 g, cerca de 7 g, cerca de 7,5 g, cerca de 8 g, cerca de 8,5 g, cerca de 9 g, ou cerca de 10 g.

[0052] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em um intervalo de dosagem de cinco dias, seis dias, sete dias, oito dias, nove dias, dez dias, onze dias, doze dias, treze dias, quatorze dias, quinze dias, dezesseis dias, dezessete dias, dezoito dias, dezenove dias, vinte dias, vinte e um dias, vinte e dois dias, vinte e três dias, vinte e quatro dias, vinte e cinco dias, vinte e seis dias, vinte e sete dias, vinte e oito dias, vinte e nove dias, trinta dias ou trinta e um dias.

[0053] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em um intervalo de dosagem de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou um mês.

[0054] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo após a administração.

[0055] A presente descrição também fornece um método para aumentar o número de reticulócitos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s.

[0056] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo após a administração de pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2,0 vezes, pelo menos cerca de 2,1 vezes, pelo menos cerca de 2,2 vezes, pelo menos cerca de 2,3 vezes, pelo menos

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12/197 cerca de 2,4 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 2,6 vezes, pelo menos cerca de 2,7 vezes, pelo menos cerca de 2,8 vezes, pelo menos cerca de 2,9 vezes, pelo menos cerca de 3,0 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 6 vezes, pelo menos cerca de 7 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 9 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo em cerca de 24 horas após a administração.

[0057] Em alguns aspectos da presente descrição, o anticorpo antiC1 s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo em pelo menos cerca de 1,0 g/dL, 1,1 g/dL, 1,2 g/dL, 1,3 g/dL, 1,4 g/dL, 1,5 g/dL, 1,6 g/dL, 1,7 g/dL, 1,8 g/dL, 1,9 g/dL, 2,0 g/dL, 2,1 g/dL, 2,2 g/dL,

2.3 g/dL, 2,4 g/dL, 2,5 g/dL, 2,6 g/dL, 2,7 g/dL, 2,8 g/dL, 2,9 g/dL, 3,0 g/dL, 3,1 g/dL, 3,2 g/dL, 3,3 g/dL, 3,4 g/dL, 3,5 g/dL, 3,6 g/dL, 3,7 g/dL,

3,8 g/dL, 3,9 g/dL, 4,0 g/dL, 4,1 g/dL, 4,2 g/dL, 4,3 g/dL, 4,4 g/dL, 4,5 g/dL, 4,6 g/dL, 4,7 g/dL, 4,8 g/dL, 4,9 g/dL, 5,0 g/dL, 5,1 g/dL, 5,2 g/dL,

5.3 g/dL, 5,4 g/dL, 5,5 g/dL, 5,6 g/dL, 5,7 g/dL, 5,8 g/dL, 5,9 g/dL ou 6,0 g/dL. Em alguns aspectos, o nível de hemoglobina no indivíduo é aumentado pelo menos em 1,6 g/dL no prazo de sete dias a partir da administração. Em alguns aspectos, o nível de hemoglobina no indivíduo é aumentado até 3,9 g/dL no prazo de seis semanas a partir da administração.

[0058] Em alguns aspectos da presente descrição, o anticorpo antiC1s diminui a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue do indivíduo. Em alguns aspectos, a porcentagem de eritrócitos positivos para C3d no sangue do indivíduo é diminuída em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%,

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13/197 pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou cerca de 100% em comparação com a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue do indivíduo antes da administração. Em outros aspectos, a porcentagem de eritrócitos positivos para C3d no sangue do indivíduo é diminuída para cerca de 0%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, ou cerca de 5%.

[0059] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s diminui o nível de bilirrubina no indivíduo. Em alguns aspectos, o nível de bilirrubina no indivíduo é diminuído para ser inferior a cerca de 2,5 mg/dL, 2,4 mg/dL,

2,3 mg/dL, 2,2 mg/dL, 2,1 mg/dL, 2,0 mg/dL, 1,9 mg/dL, 1,8 mg/dL, 1,7 mg/dL, 1,6 mg/dL, 1,5 mg/dL, 1,4 mg/dL, 1,3 mg/dL, 1,2 mg/dL, 1,1 mg/dL, 1,0 mg/dL, 0,9 mg/dL, 0,8 mg/dL, 0,7 mg/dL, 0,6 mg/dL, 0,5 mg/dL, 0,4 mg/dL, 0,3 mg/dL, 0,2 mg/dL ou 0,1 mg/dL.

[0060] Em alguns aspectos da presente descrição, o anticorpo antiC1s compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo: a) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; b) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; c) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; d) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21; e) uma

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14/197 região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21; i) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; j) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; k) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; ou 1) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0061] Em alguns aspectos da presente descrição, o anticorpo antiC1s liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo: a) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; b) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apre

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15/197 sentada na SEQ ID NO: 19; c) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; d) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21; e) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21; i) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; j) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; k) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; ou 1) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0062] Em alguns aspectos da presente descrição, o anticorpo antiC1s compreende: a) i) uma região variável da cadeia leve e uma região

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16/197 variável da cadeia pesada, em que a região variável da cadeia leve (VL) compreende CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, CDR-L2 tendo a SEQ ID NO: 2, CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada (VH) compreendendo CDR-H1 tendo sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 4, CDR-H2 tendo sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 5 e CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 6; ou b) i) uma região variável da cadeia leve compreendendo CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 12, CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 13 e CDR-H3 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 14.

[0063] Em alguns aspectos da descrição, o anticorpo anti-C1 s compreende: a) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; b) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; c) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; d) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21; e) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na

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17/197

SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21; i) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18; j) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19; k) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; ou 1) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21. [0064] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo IgG 1, lgG2, lgG3 ou lgG4. [0065] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um scFv e um Fv.

[0066] Em alguns aspectos, a administração é feita através de administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

MODALIDADES [0067] E1. Um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo, o método compreendendo administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o

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18/197 anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de 5,5 g.

[0068] E2. O método de E1, em que o anticorpo anti-C1 s é administrado ao indivíduo a cada duas semanas.

[0069] E3. O método de E1 ou E2, em que o anticorpo anti-C1s compreende regiões de determinação de complementaridade da cadeia leve (CDRs) de uma região variável da cadeia leve do anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e CDRs da cadeia pesada de uma região variável da cadeia pesada de anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.

[0070] E4. O método de qualquer um de E1 a E3, em que o anticorpo anti-C1s é humanizado.

[0071] E5. O método de E4, em que o anticorpo humanizado compreende uma região de estrutura da cadeia leve humanizada e/ou uma região de estrutura da cadeia pesada humanizada.

[0072] E6. O método de qualquer um de E1 a E5, em que o anticorpo anti-C1s compreende:

a) i) uma região variável da cadeia leve compreendendo uma região de determinação de complementaridade (CDR) compreendendo uma CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, uma CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, uma CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, uma CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6;

b) i) uma região variável da cadeia leve compreendendo uma região de determinação de complementaridade (CDR) compreendendo uma CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, uma CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, uma CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma

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19/197 região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, uma CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14;

c) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

d) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

e) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

i) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

j) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

k) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a

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20/197 sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

l) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

m) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; ou

n) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0073] E7. O método de qualquer um de E1 a E6, em que o anticorpo anti-C1 s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4.

[0074] E8. O método de qualquer um de E1 a E6, em que o anticorpo anti-C1s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um scFv e um Fv.

[0075] E9. O método de qualquer um de E1 a E8, em que a dita administração é feita através de administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

[0076] E10. O método de qualquer um de E1 a E9, compreendendo

a) administração de uma primeira dose do anticorpo anti-C1 s no dia 1;

b) administração de uma segunda dose do anticorpo anti-C1 s no dia 8; e

c) administração do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a dose do dia 8.

[0077] E11. Um método de inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade

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21/197 de 5,5 g.

[0078] E12. O método de E11, em que o anticorpo anti-C1 s é administrado ao indivíduo a cada duas semanas.

[0079] E13. O método de E11 ou E12, em que o anticorpo anti-C1s compreende regiões de determinação de complementaridade da cadeia leve (CDRs) de uma região variável da cadeia leve do anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e CDRs da cadeia pesada de uma região variável da cadeia pesada de anticorpo compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.

[0080] E14. O método de qualquer um de E11 a E13, em que o anticorpo anti-C1s é humanizado.

[0081] E15. O método de E14, em que o anticorpo humanizado compreende uma região de estrutura da cadeia leve humanizada e/ou uma região de estrutura da cadeia pesada humanizada.

[0082] E16. O método de qualquer um de E11 a E15, em que o anticorpo anti-C1s compreende:

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22/197 região variável da cadeia pesada compreendendo uma CDR compreendendo uma CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, uma CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13, e uma CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14;

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23/197 sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

[0083] E17. O método de qualquer um de E11 a E16, em que o anticorpo anti-C1s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4.

[0084] E18. O método de qualquer um de E11 a E16, em que o anticorpo anti-C1s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um scFv e um Fv.

[0085] E19. O método de qualquer um de E11 a E18, em que a dita administração é feita através de administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

[0086] E20. O método de qualquer um de E11 a E19, compreendendo

a) administração de uma primeira dose do anticorpo anti-C1 s no dia 1;

b) administração de uma segunda dose do anticorpo anti-C1 s no dia 8; e

[0087] E21. Um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz

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24/197 de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração é de pelo menos cerca de 20 pg/mL, pelo menos cerca de 25 pg/mL, pelo menos cerca de 30 pg/mL, pelo menos cerca de 35 pg/mL, pelo menos cerca de 40 pg/mL, pelo menos cerca de 45 pg/mL, pelo menos cerca de 50 pg/mL, pelo menos cerca de 55 pg/mL, pelo menos cerca de 60 pg/mL, pelo menos cerca de 65 pg/mL, pelo menos cerca de 70 pg/mL, pelo menos cerca de 75 pg/mL, pelo menos cerca de 80 pg/mL, pelo menos cerca de 85 pg/mL, pelo menos cerca de 90 pg/mL, pelo menos cerca de 95 pg/mL, ou pelo menos cerca de 100 pg/mL.

[0088] E22. O método de E21, em que a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração está entre cerca de 20 pg/mL e cerca de 100 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 90 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 80 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 70 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 60 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 50 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 40 pg/mL, ou cerca de 20 pg/mL e cerca de 30 pg/mL.

[0089] E23. Método de E21 ou E22, em que a concentração sérica do anticorpo anti-C1s é medida por um Ensaio de Imunoadsorção Ligado à Enzima de ligação direta (ELISA).

[0090] E24. O método de qualquer um de E21 a E23, em que a dose eficaz é pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, pelo menos cerca de 100 mg/kg, pelo menos cerca de 105 mg/kg, pelo menos cerca de 110 mg/kg, pelo menos cerca de 115 mg/kg, pelo menos cerca de 120 mg/kg, pelo menos cerca de 125 mg/kg, pelo menos cerca de 135 mg/kg, pelo menos cerca de 145 mg/kg, pelo menos cerca de 130 mg/kg, pelo menos cerca de 140 mg/kg, pelo menos cerca de 150

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25/197 mg/kg, pelo mg/kg, pelo mg/kg, pelo menos cerca menos cerca menos cerca de 155 mg/kg, de 165 mg/kg, de 175 mg/kg, pelo menos pelo menos pelo menos cerca de 160 cerca de 170 cerca de 180 mg/kg, pelo menos cerca de 185 mg/kg, pelo menos cerca de 190 mg/kg, pelo menos cerca de 195 mg/kg, ou pelo menos cerca de 200 mg/kg ou cerca de 4 g a 10 g.

[0091 ] E25. O método de qualquer um de E21 a E23, em que a dose eficaz está entre cerca de 60 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg e cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg e cerca de mg/kg, cerca de 60 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg e cerca de 65 mg/kg ou cerca de 4 g e cerca de 10 g, cerca de 5 g e cerca de 8 g, cerca de 5,5 g e cerca de 7,5 g, cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g, ou cerca de 6,5 g e cerca de 8,5 g.

[0092] E26. O método de E25, em que a dose eficaz é de cerca de mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de

130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg, ou cerca de 150 mg/kg ou 4 g, 4,5 g, 5g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g,

7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g ou 10 g.

[0093] E27. O método de qualquer um de E21 a E26, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em um intervalo de dosagem de cinco dias, seis dias, sete dias, oito dias, nove dias, dez dias, onze dias, doze dias, treze dias, quatorze dias, quinze dias, dezesseis dias, dezessete dias, dezoito dias, dezenove dias, vinte dias, vinte e um dias, vinte e dois dias, vinte e três dias, vinte e quatro dias, vinte e cinco dias, vinte e seis dias, vinte e sete dias, vinte e oito dias, vinte e nove dias, trinta

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26/197 dias ou trinta e um dias.

[0094] E28. O método de qualquer um de E21 a E26, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em um intervalo de dosagem de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas ou um mês.

[0095] E29. O método de qualquer um de E21 a E28, em que o anticorpo anti-C1s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo após a administração.

[0096] E30. O método para aumentar o número de reticulócitos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo antiC1s.

[0097] E31. O método de E29 ou E30, em que o anticorpo anti-C1s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo após a administração de pelo menos 1,1 vezes, pelo menos 1,2 vezes, pelo menos 1,3 vezes, pelo menos 1,4 vezes, pelo menos 1,5 vezes, pelo menos 1,6 vezes, pelo menos 1,7 vezes, pelo menos 1,8 vezes, pelo menos 1,9 vezes, pelo menos 2,0 vezes, pelo menos 2,1 vezes, pelo menos 2,2 vezes, pelo menos 2,3 vezes, pelo menos 2,4 vezes, pelo menos 2,5 vezes, pelo menos 2,6 vezes, pelo menos 2,7 vezes, pelo me nos 2,8 vezes, pelo menos 2,9 vezes, pelo menos 3,0 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 6 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes, ou pelo menos 10 vezes.

[0098] E32. O método de qualquer um de E29 a E31, em que o anticorpo anti-C1s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo em cerca de 24 horas após a administração.

[0099] E33. O método de qualquer um de E1 a E32, em que o anticorpo anti-C1s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo.

[0100] E34. O método de E33, em que o anticorpo anti-C1s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo em pelo menos cerca de 1,0

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27/197 g/dL, 1,1 g/dL, 1,2 g/dL, 1,3 g/dL, 1,4 g/dL, 1,5 g/dL, 1,6 g/dL, 1,7 g/dL,

1.8 g/dL, 1,9 g/dL, 2,0 g/dL, 2,1 g/dL, 2,2 g/dL, 2,3 g/dL, 2,4 g/dL, 2,5 g/dL, 2,6 g/dL, 2,7 g/dL, 2,8 g/dL, 2,9 g/dL, 3,0 g/dL, 3,1 g/dL, 3,2 g/dL,

3,3 g/dL, 3,4 g/dL, 3,5 g/dL, 3,6 g/dL, 3,7 g/dL, 3,8 g/dL, 3,9 g/dL, 4,0 g/dL, 4,1 g/dL, 4,2 g/dL, 4,3 g/dL, 4,4 g/dL, 4,5 g/dL, 4,6 g/dL, 4,7 g/dL,

4.8 g/dL, 4,9 g/dL, 5,0 g/dL, 5,1 g/dL, 5,2 g/dL, 5,3 g/dL, 5,4 g/dL, 5,5 g/dL, 5,6 g/dL, 5,7 g/dL, 5,8 g/dL, 5,9 g/dL ou 6,0 g/dL.

[0101] E35. O método de E33, em que o nível de hemoglobina no indivíduo é aumentado pelo menos em 1,6 g/dL no prazo de sete dias a partir da administração.

[0102] E36. O método de E33, em que o nível de hemoglobina no indivíduo é aumentado até 3,9 g/dL no prazo de seis semanas a partir da administração.

[0103] E37. O método de qualquer um de E1 a E36, em que o anticorpo anti-C1s diminui a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no indivíduo, por exemplo, sangue.

[0104] E38. O método de E37, em que a porcentagem de eritrócitos

C3d positivos no indivíduo diminui pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou cerca de 100% em comparação com a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no indivíduo antes da administração. [0105] E39. O método de qualquer um de E1 a E38, em que o anticorpo anti-C1s diminui o nível de bilirrubina no indivíduo, por exemplo, sangue.

[0106] E40. O método de E39, em que o nível de bilirrubina no indivíduo é diminuído para ser menor que 2,5 mg/dL, 2,4 mg/dL, 2,3 mg/dL,

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2,2 mg/dL, 2,1 mg/dL, 2,0 mg/dL, 1,9 mg/dL, 1,8 mg/dL, 1,7 mg/dL, 1,6 mg/dL, 1,5 mg/dL, 1,4 mg/dL, 1,3 mg/dL, 1,2 mg/dL, 1,1 mg/dL, 1,0 mg/dL, 0,9 mg/dL, 0,8 mg/dL, 0,7 mg/dL, 0,6 mg/dL, 0,5 mg/dL, 0,4 mg/dL, 0,3 mg/dL, 0,2 mg/dL ou 0,1 mg/dL.

[0107] E41. O método de qualquer um de E21 a E40, em que o anticorpo anti-C1s compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo:

a) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

b) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

c) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

d) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

e) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a

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29/197 sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

i) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

j) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

k) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; ou

l) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

[0108] E42. O método de qualquer um de E21 a E41, em que o anticorpo anti-C1s se liga ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo:

e) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a

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30/197 sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

[0109] E43. O método de qualquer um de E21 a E42, em que o anticorpo anti-C1s compreende:

a) i) uma região variável da cadeia leve e uma região variável da cadeia pesada, em que a região variável da cadeia leve (VL) compreende CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região

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31/197 variável da cadeia pesada (VH) compreendendo CDR-H1 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, CDR-H2 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 e CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6; ou

b) i) uma região variável da cadeia leve compreendendo CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13 e CDR-H3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:

14.

[0110] E44. O método de qualquer um de E21 a E43, em que o anticorpo anti-C1s compreende:

f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos

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32/197 apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

[0111] E45. O método de qualquer um de E21 a E44, em que o anticorpo anti-C1s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4.

[0112] E46. O método de qualquer um de E21 a E45, em que o anticorpo anti-C1s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um scFv e um Fv.

[0113] E47. O método de qualquer um de E21 a E46, em que a administração é através de administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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33/197 [0114] A Figura 1 mostra uma tabela de características de pacientes com doença de aglutinina a frio (CAD) para pacientes administrados com um anticorpo anti-C1s.

[0115] A Figura 2A a 2C mostram os parâmetros laboratoriais do paciente de CAD antes e durante o tratamento com BIVV009. A Figura 2A mostra os parâmetros laboratoriais de referência do paciente antes do tratamento com BIVV009. A Figura 2B mostra os parâmetros laboratoriais mínimos e máximos do paciente durante o tratamento com BIVV009. A Figura 2C mostra as alterações máximas nos parâmetros laboratoriais durante o tratamento com BIVV009.

[0116] A Figura 3A a 3B mostra a farmacocinética e farmacodinâmica de um anticorpo anti-C1s, BIVV009. A Figura 3A mostra a análise da resposta à concentração dos níveis de BIVV009 e da atividade da via clássica em amostras séricas coletadas de voluntários saudáveis normais (NHV). A Figura 3B mostra o perfil farmacocinético médio de BIVV009 em pacientes com doença de aglutinina a frio (CAD) (/? = 10). [0117] A Figura 4A a 4C mostra a resposta hematológica à infusão de BIVV009. Dados são medianas e intervalos interquartis para 10 pacientes. A Figura 4A mostra os níveis de eritrócitos C3d positivos (%) após a administração de BIVV009. A Figura 4B (quadrados sólidos) mostra os níveis de hemoglobina (g/dL) após a administração de BIVV009. Os triângulos abertos na Figura 4B representam os níveis medianos de hemoglobina no subgrupo de pacientes com doença de aglutinina a frio primária usando a definição de Berentsen. A Figura 4C mostra os níveis de bilirrubina (mg/dL) após a administração de BIVV009. Dados são medianas e intervalos interquartis para 10 pacientes.

[0118] A Figura 5 mostra um gráfico dos níveis de bilirrubina circulante vs. concentração de BIVV009. A linha pontilhada no eixo x representa 20 pg/mL de BIVV009 no soro e a linha pontilhada no eixo y representa 1,2 mg/dL (limite superior do normal).

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34/197 [0119] A Figura 6 mostra uma comparação dos valores históricos de hemoglobina com a resposta de BIVV009 em um paciente com CAD. PRBC, eritrócitos concentrados.

[0120] A Figura 7A a 7F mostram o padrão de resposta bioquímica em um paciente com CAD após a administração repetida de BIVV009. As setas indicam administrações de BIVV009. Os níveis de dose de BIVV009 também são fornecidos acima das barras sólidas. A Figura 7A mostra os níveis de reticulócitos (x10⁹/L) ao longo do tempo (dias) após a administração repetida de BIVV009. A Figura 7B mostra os níveis de hemoglobina (g/dL) ao longo do tempo (dias) após a administração repetida de BIVV009. A Figura 7C mostra os níveis de haptoglobina (mg/dL) ao longo do tempo (dias) após a repetição da administração de BIVV009. A Figura 7D mostra os níveis de lactato desidrogenase (LDH) (U/L) ao longo do tempo (dias) após a administração repetida de BIVV009. A Figura 7E mostra a atividade da via clássica do complemento sérico (CH50) ao longo do tempo (dias) após a administração repetida de BIVV009. A Figura 7F mostra os níveis de bilirrubina (mg/dL) ao longo do tempo (dias) após a administração repetida de BIVV009.

[0121] A Figura 8 mostra um esquema de um protocolo de ensaio clínico para administrar BIVV009 a receptores de transplante renal diagnosticados com ABMR tardiamente ativa associada a sinais de ativação da via clássica (CP) desencadeada por anticorpo específico do doador (DSA). índice Bx, biópsia inicial; FU Bx, biópsia de acompanhamento; EOS, final do estudo.

[0122] A Figura 9 mostra especificidades individuais de DSA em indivíduos que participam no ensaio clínico identificado no momento da inclusão no estudo.

[0123] A Figura 10A mostra a relação entre a concentração sérica mediana (intervalo interquartílico) de BIVV009 (escala de log) e a atividade global de % de CP detectada pelo ensaio WIESLAB® CP. A Figura

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10B mostra o efeito de BIVV009 na fixação de C3d desencadeada pelos anticorpos específicos do doador imunodominantes (DSA) em ensaios de contas individuais ou por um painel amplo de anticorpos anti-HLA de terceiros pré-revestidos com contas misturadas (soro do paciente como fonte de complemento) e, em paralelo, a intensidade de fluorescência média de IgG (MFI) de DSA imunodominante e sua capacidade para fixar C1 q recombinante.

[0124] A Figura 11A a 11H mostra os efeitos de BIVV009 nos resultados da biópsia morfológica e molecular. A Figura 11A mostra a marcação de C4d nos capilares peritubulares (escore C4d). A Figura 11B mostra a extensão da microcirculação (escore g + ptc). A Figura 110 mostra a extensão da glomerulopatia do transplante (escore cg). A Figura 11D mostra o escore de ABMR. A Figura 11E mostra o escore de TCMR. A Figura 11F mostra o escore de rejeição total. A Figura 11G mostra o escore de lesão renal aguda (AKI). A Figura 11H mostra o escore de lesão crônica (atrofia/fibrose). Box plots representam a mediana, o intervalo interquartílico e a faixa. Para comparações estatísticas, foi utilizado o teste de Wilcoxon.

[0125] A Figura 12A a 12L mostra o efeito de BIVV009 em escores de transcritos baseados em patogênese (PBT). Os painéis mostram as diferenças na expressão de PBT entre as biópsias de índice e de acompanhamento. A Figura 12A mostra transcritos representativos da carga de células T (TCB). A Figura 12B mostra transcritos representativos da infiltração de células T citotóxicas (QCAT). A Figura 12C mostra transcritos representativos dos transcritos associados à carga celular de células NK (NKB). A Figura 12D e 12E mostra transcritos representativos de transcritos associados a macrófagos (QCMAT, AMAT1). A Figura 12F mostra transcritos representativos de transcritos associados ao interferon gama (GRIT1). A Figura 12G mostra transcritos associados à presença de DSA (DSAST). A Figura 12H mostra transcritos associados

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36/197 à inflamação endotelial (ENDAT). A Figura 12E mostra a resposta a transcritos associados a DSA (eDSAST). A Figura 12J mostra transcritos associados a lesão renal aguda e cicatrização de feridas (IRRAT). A Figura 12K e 12L mostra transcritos representativos de tecido renal saudável e função normal (KT1, KT2), respectivamente.

[0126] A Figura 13 mostra o curso da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe, mL/min/1,73 m²) e a relação proteína/creatinina urinária (P/C) (mg/g) em indivíduos durante o período de estudo de 50 dias. As setas indicam os dias de administração de BIVV009.

[0127] A Figura 14 é um fluxograma de um ensaio clínico de fase 1 de indivíduos saudáveis tratados com BIVV009 (anticorpo monoclonal anti-C1s humanizado) ou um controle negativo. *lndivíduo não recebeu a segunda infusão na parte B (infusão múltipla) devido a gastroenterite; devido à variação mínima nos dados de PK após o ajuste, o assunto não foi excluído da análise final.

[0128] As Figuras 15A a 15B são representações gráficas das concentrações séricas médias (+SE) de BIVV009 vs. tempo após uma infusão iv única de 60 minutos de BIVV009 em voluntários saudáveis (parte A; 15A), e as concentrações séricas mínimas médias (+SE) de BIVV009 vs. tempo após infusões iv semanais de 60 minutos de BIVV009 (parte B; Figura 15B).

[0129] As Figuras 16A a 16C são representações gráficas do peso corporal individual vs AUCIast D (pg*h/ml_/mg) (Figura 16A), C_max D (pg/mL/mg) (Figura 16B) e meia-vida_Lambda_z (h) ((Figura 16C). AUG: área sob a curva concentração-tempo; MAD: múltiplas doses ascendentes; Cmax: concentração sérica máxima; HL: meia-vida.

[0130] As Figuras 17A a 17C são representações gráficas da atividade da via clássica do complemento (CP) média (+SE) vs. tempo após uma única infusão iv de 60 minutos de BIVV009 em voluntários saudáveis (Figura 17A), e média (+SE) da atividade da CP sérica vs. tempo

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37/197 após infusões iv únicas ou semanais de 60 minutos de BIVV009 (Figura 17B). A Figura 17C é uma representação gráfica da atividade de CP sérica individual vs. tempo após infusão iv múltiplas uma vez por semana de 60 minutos de BIVV009 em voluntários saudáveis.

[0131] A Figura 18 mostra a distribuição esperada do peso corporal (kg) nos Ensaios da Fase 3. As simulações basearam-se em 631 pacientes com CAgD (média (SD) = 77,0 (19,7) kg, mediana (min-max) =

74,8 (40,6 - 163,3) kg) extraídos de um prontuário eletrônico dos EUA e banco de dados de sinistros.

[0132] A Figura 19 mostra a mediana simulada (90% do Intervalo de Previsão (PI)) de concentrações de BIVV009 para o regime de dosagem proposto. A linha sólida representa as concentrações medianas de BIVV009 e a região sombreada representa o intervalo de previsão de 90%. A linha tracejada representa a concentração de BIVV009 para a qual a disposição do fármaco mediada pelo alvo (TMDD) começa a ocorrer (100 pg/mL).

[0133] As Figuras 20A a 20B mostram imagens de microscópio fluorescente de tecido esofágico de macaco incubado com soro de um paciente com penfigoide bolhoso na ausência ou presença de um anticorpo anti-C1s e marcado para a presença de C3d. A fluorescência indica deposição de C3d na superfície celular. A Figura 20A mostra os níveis de deposição de C3d na ausência do anticorpo anti-C1 s. A Figura 20B mostra os níveis de deposição de C3d na presença do anticorpo anti-C1s.

[0134] As Figuras 21A a 21C mostram imagens de microscopia fluorescente de biópsias de pele de pacientes em um paciente com penfigoide bolhoso tratado com o anticorpo BIVV009. A fluorescência indica deposição de C3d na junção dermo-epidérmica. A Figura 21A mostra o nível de deposição de C3d na junção dermo-epidérmica antes do tratamento com BIVV009. A Figura 21B mostra o nível de deposição de C3d

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38/197 na junção dermo-epidérmica durante o tratamento com BIVV009. A Figura 21C mostra o nível de deposição de C3d na junção dermo-epidérmica após o tratamento com BIVV009 e pausa com anticorpo.

DEFINIÇÕES [0135] A fim de que a presente descrição possa ser mais prontamente entendida, certos termos são primeiro definidos. Como utilizado neste pedido, exceto quando expressamente previsto neste documento, cada um dos seguintes termos terá o significado estabelecido abaixo. Definições adicionais são estabelecidas em todo o pedido.

[0136] A descrição inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, é empregado, ou é relevante para um dado produto ou processo. A descrição inclui modalidades nas quais mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou de outro modo relevantes para um dado produto ou processo.

[0137] Além disso, “e/ou”, quando utilizado neste pedido, deve ser tomado como uma descrição específica de cada uma das duas características ou componentes especificados, com ou sem o outro. Dessa forma, o termo “e/ou” como utilizado em uma frase como “A e/ou B” neste pedido é destinado a incluir “A e B”, “A ou B”, “A” (sozinho) e “B “ (sozinho). Da mesma forma, o termo “e/ou” como utilizado em uma frase como “A, B e/ou C” destina-se a abranger cada um dos seguintes aspectos: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).

[0138] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste pedido têm o mesmo significado que comumente entendido por um versado na técnica à qual esta descrição está relacionada. Por exemplo, o Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press, e o

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Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press, fornecem uma habilidade com um dicionário geral de muitos dos termos usados nesta descrição.

[0139] Onde quer que os aspectos sejam descritos neste pedido com a linguagem “compreendendo”, caso contrário, aspectos análogos descritos em termos de “consistindo em” e/ou “consistindo essencialmente em” também são fornecidos.

[0140] Unidades, prefixos e símbolos são indicados em seu formulário aceito pelo Sistema Internacional de Unidades (SI). Os intervalos numéricos incluem os números que definem o intervalo. Onde uma faixa de valores é citada, é para ser entendido que cada valor inteiro interveniente, e cada fração, entre os limites superior e inferior citado daquele intervalo é também especificamente descrito, juntamente com cada subintervalo entre tais valores. Os limites superior e inferior de qualquer intervalo podem, independentemente, ser incluídos ou excluídos do intervalo, e cada intervalo em que qualquer um dos dois ou ambos os limites estão incluídos é também abrangido na descrição. Quando um valor é explicitamente citado, deve ser entendido que valores que são aproximadamente da mesma quantidade ou montante que o valor citado estão também dentro do escopo da descrição. Quando uma combinação é descrita, cada subcombinação dos elementos dessa combinação também é especificamente descrita e está dentro do escopo da descrição. Inversamente, quando diferentes elementos ou grupos de elementos são descritos individualmente, as combinações dos mesmos são também descritas. Quando qualquer elemento de uma descrição é descrito como tendo uma pluralidade de alternativas, exemplos da descrição em que cada alternativa é excluída isoladamente ou em qualquer combinação com as outras alternativas são também descritos neste pedido; mais do que um elemento de uma descrição pode ter tais exclusões, e todas as combinações de elementos com tais exclusões são

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40/197 descritas neste pedido.

[0141] Os nucleotídeos são referidos pelos seus códigos de letra única geralmente aceitos. Salvo indicação em contrário, os ácidos nucleicos são escritos da esquerda para a direita na orientação de 5' a 3'. Os nucleotídeos são referidos neste pedido pelos seus símbolos de uma letra comumente conhecidos, recomendados pela Comissão de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB. Portanto, A representa adenina, C representa citosina, G representa guanina, T representa timina, U representa uracila.

[0142] Os aminoácidos são referidos neste pedido pelos seus símbolos de três letras comumente conhecidos ou pelos símbolos de uma letra recomendados pela Comissão de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB. Salvo indicação em contrário, as sequências de aminoácidos são escritas da esquerda para a direita na orientação de amino para carboxila.

[0143] O termo “cerca de” como utilizado em ligação com um valor numérico ao longo do relatório descritivo e as reivindicações denota um intervalo de precisão, familiar e aceitável para um versado na técnica. Em geral, esse intervalo de precisão é de ± 10%.

[0144] Deve ser notado que, como utilizado neste pedido e nas reivindicações anexadas, as formas singulares “um”, “uma”, “a” e “o” incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um anticorpo anti-C1 s” inclui uma pluralidade de tal anticorpo e referência a “doença mediada pelo complemento” inclui referência a uma ou mais doenças mediadas pelo complemento e suas equivalentes conhecidas pelos versados na técnica, e assim por diante. Note-se ainda que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir como base antecedente para o uso de tal

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41/197 terminologia exclusiva como “somente”, “apenas” e similares em conexão com a citação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação “negativa”.

[0145] Onde as faixas são fornecidas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, salvo indicação em contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto e compreensão de um versado na técnica, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor específico ou subfaixas dentro das faixas estabelecidas em diferentes modalidades da descrição, ao décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0146] Os termos “anticorpos” e “imunoglobulina” incluem anticorpos ou imunoglobulinas de qualquer isotipo, fragmentos de anticorpos que retêm a ligação específica ao antígeno, incluindo, mas não se limitando a, fragmentos Fab, Fv, scFv e Fd, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos projetados, anticorpos de cadeia única (scAb), anticorpos de domínio único (dAb), anticorpos de cadeia pesada de domínio único, anticorpos de cadeia leve de domínio único, anticorpos biespecíficos, anticorpos multiespecíficos e proteínas de fusão (também referidos neste pedido como ligação ao antígeno) de um anticorpo e de uma proteína não anticorpo. Os anticorpos podem ser marcados de forma detectável, por exemplo, com um radioisótopo, uma enzima que gera um produto detectável, uma proteína fluorescente e similares. Os anticorpos podem ser ainda conjugados com outras porções, como membros de pares de ligação específica, por exemplo, biotina (membro do par de ligação específica biotina-avidina) e similares. Os anticorpos também podem ser ligados a um suporte sólido, incluindo, mas não limitado a, placas ou contas de poliestireno e similares. Também englobados pelo termo estão Fab’, Fv, F(ab’)2 , e ou outros fragmentos de anticorpo que retêm ligação específica ao antígeno, e anti

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42/197 corpos monoclonais. Como utilizado neste pedido, um anticorpo monoclonal é um anticorpo produzido por um grupo de células idênticas, todas as quais foram produzidas a partir de uma única célula por replicação celular repetitiva. Ou seja, o clone de células produz apenas uma única espécie de anticorpo. Embora um anticorpo monoclonal possa ser produzido utilizando tecnologia de produção de hibridoma, podem também ser utilizados outros métodos de produção conhecidos pelos versados na técnica (por exemplo, anticorpos derivados de bibliotecas de exposição em fagos de anticorpos). Um anticorpo pode ser monovalente ou bivalente. Um anticorpo pode ser um monômero de Ig, que é uma molécula “em forma de Y” que consiste em quatro cadeias polipeptídicas: duas cadeias pesadas e duas cadeias leves ligadas por pontes dissulfeto.

[0147] O termo “imunoglobulina humanizada”, como utilizado neste pedido, refere-se a uma imunoglobulina compreendendo porções de imunoglobulinas de diferentes origens, em que pelo menos uma porção compreende sequências de aminoácidos de origem humana. Por exemplo, o anticorpo humanizado pode compreender porções derivadas de uma imunoglobulina de origem não humana com a especificidade requerida, como um camundongo, e de sequências de imunoglobulina de origem humana (por exemplo, imunoglobulina quimérica), unidas quimicamente por técnicas convencionais (por exemplo, sintéticas) ou preparadas como um polipeptídeo contínuo utilizando técnica de engenharia genética (por exemplo, DNA que codifica as porções de proteína do anticorpo quimérico pode ser expresso para produzir uma cadeia polipeptídica contínua). Outro exemplo de uma imunoglobulina humanizada é uma imunoglobulina contendo uma ou mais cadeias de imunoglobulina compreendendo uma CDR derivada de um anticorpo de origem não humana e uma região estrutural derivada de uma cadeia leve e/ou pesada de origem humana (por exemplo, anticorpos enxertados com CDR ou

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43/197 sem alterações na estrutura). Os anticorpos de cadeia simples quiméricos ou enxertados com CDR são também abrangidos pelo termo imunoglobulina humanizada. Ver, por exemplo, Cabilly et al., Pat. US n²4.816.567; Cabilly etal., Patente Européia n² 0.125.023 B1; Boss etal., Pat. US 4.816.397; Boss etal., Patente Européia n² 0.120.694 B1; Neuberger, MS etal., WO 86/01533; Neuberger, MS etal., Patente Européia n² 0.194.276 B1; Winter, Pat. US η² 5.225.539; Winter, Patente Européia n² 0.239.400 B1; Padlan, EA et aí., Pedido de Patente Européia n²0.519.596 A1. Ver também, Ladner etal., Pat. US n² 4.946.778; Huston, Pat. US η² 5.476.786; e Bird, R. E. etal., Science, 242: 423-426 (1988)), em relação a anticorpos de cadeia simples.

[0148] Por exemplo, as imunoglobulinas humanizadas podem ser produzidas utilizando ácidos nucleicos sintéticos e/ou recombinantes para preparar genes (por exemplo, cDNA) codificando a cadeia humanizada desejada. Por exemplo, sequências de ácidos nucleicos (por exemplo, DNA) que codificam regiões variáveis humanizadas podem ser construídas utilizando métodos de mutagênese por PCR para alterar sequências de DNA que codificam uma cadeia humana ou humanizada, como um molde de DNA de uma região variável previamente humanizada (ver, por exemplo, Kamman M. et a!., Nucl. Acids Res., 17: 5404 (1989)); Sato, K., et al., Cancer Research, 53: 851-856 (1993); Daugherty, B. L. etal., Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991); e Lewis,

A. P. and J. S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991)). Utilizando estes ou outros métodos adequados, as variantes podem também ser prontamente produzidas. Por exemplo, regiões variáveis clonadas podem ser mutagenizadas, e podem ser selecionadas sequências codificando variantes com a especificidade desejada (por exemplo, de uma biblioteca de fagos; ver, por exemplo, Krebber et al., Pat. US n² 5.514.548; Hoogenboom et al., WO 93/06213, publicado em 1² de abril de 1993)).

[0149] “Fragmentos de anticorpo” compreendem uma porção de um

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44/197 anticorpo intacto, por exemplo, a região de ligação ao antígeno ou variável do anticorpo intacto. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem fragmentos Fab, Fab’, F(ab’)2 e Fv; diacorpos; anticorpos lineares (Zapata etal., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)); anticorpos de domínio (dAb; Holt et aí. (2003) Trends Biotechnol. 21:484); moléculas de anticorpo de cadeia simples; e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpo. A digestão de anticorpos por papaína produz dois fragmentos idênticos de ligação ao antígeno, chamados fragmentos “Fab”, cada um com um único sítio de ligação ao antígeno, e um fragmento residual “Fc”, uma designação que reflete a capacidade de cristalizar prontamente. O tratamento com pepsina origina um fragmento F(ab’)2 que possui dois sítios de combinação com o antígeno e ainda capaz de reticular o antígeno.

[0150] “Fv” é o fragmento de anticorpo mínimo que contém um sítio completo de reconhecimento e ligação ao antígeno. Esta região consiste em um dímero de um domínio variável da cadeia pesada e um da cadeia leve em forte associação não covalente. É nesta configuração que as três CDRs de cada domínio variável interagem para definir um sítio de ligação ao antígeno na superfície do dímero Vh-Vl. Coletivamente, as seis CDR conferem especificidade de ligação ao antígeno ao anticorpo. No entanto, mesmo um único domínio variável (ou metade de um Fv compreendendo apenas três CDR específicas para um antígeno) tem a capacidade de reconhecer e se ligar ao antígeno, embora com uma afinidade menor do que o sítio de ligação completo.

[0151] O fragmento “Fab” também contém o domínio constante da cadeia leve e o primeiro domínio constante (CHi) da cadeia pesada. Os fragmentos Fab diferem dos fragmentos Fab’ pela adição de alguns resíduos no terminal carboxila do domínio da cadeia pesada CHi incluindo uma ou mais cisteínas da região de alça do anticorpo. Fab’-SH é a designação neste pedido para Fab’ em que o(s) resíduo(s) de cisteína dos

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45/197 domínios constantes contém/contêm um grupo tiol livre. Os fragmentos de anticorpo F(ab’)2 foram originalmente produzidos como pares de fragmentos Fab’ que possuem cisteínas da alça entre eles. Outros acoplamentos químicos de fragmentos de anticorpos são também conhecidos. [0152] As “cadeias leves” de anticorpos (imunoglobulinas) de qualquer espécie de vertebrado podem ser atribuídas a um dos dois tipos claramente distintos, chamados kappa e lambda, com base nas sequências de aminoácidos dos seus domínios constantes. Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante de suas cadeias pesadas, as imunoglobulinas podem ser atribuídas a diferentes classes. Existem cinco classes principais de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e várias dessas classes podem ser subdivididas em subclasses (isotipos), por exemplo, IgG 1, lgG2, lgG3, lgG4, IgA e lgA2. As subclasses podem ser divididas em tipos, por exemplo, lgG2a e lgG2b.

[0153] Os fragmentos de anticorpo “Fv de cadeia única” ou “sFv” ou “scFv” compreendem os domínios Vh e Vl do anticorpo, em que estes domínios estão presentes em uma única cadeia polipeptídica. Em algumas modalidades, o polipeptídeo de Fv compreende ainda um ligante polipeptídico entre os domínios Vh e Vl, o que permite que sFv forme a estrutura desejada para ligação ao antígeno. Para uma revisão de sFv, ver Pluckthun em The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).

[0154] O termo “diacorpos” refere-se a pequenos fragmentos de anticorpos com dois sítios de ligação ao antígeno, cujos fragmentos compreendem um domínio variável da cadeia pesada (Vh) conectado a um domínio variável de cadeia leve (Vl) na mesma cadeia polipeptídica (VhVl). Utilizando um ligante que é demasiado curto para permitir o pareamento entre os dois domínios na mesma cadeia, os domínios são forçados a parear com os domínios complementares de outra cadeia e criar

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46/197 dois sítios de ligação ao antígeno. Diacorpos são descritos mais completamente, por exemplo, em EP 404,097; WO 93/11161; e Hollinger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:6444-6448.

[0155] O termo “afinidade” refere-se ao grau em que uma molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo, se liga a um antígeno para alterar o equilíbrio de antígeno e molécula de ligação em direção à presença de um complexo formado por sua ligação. Dessa forma, quando um antígeno e molécula de ligação são combinados em concentração relativamente igual, uma molécula de ligação de alta afinidade se ligará ao antígeno disponível, de modo a mudar o equilíbrio em direção à alta concentração do complexo resultante. Moléculas de ligação, por exemplo, anticorpos, ou fragmentos de ligação ao antígeno, variantes ou derivados dos mesmos da presente descrição podem também ser descritos ou especificados em termos da sua afinidade de ligação a um antígeno. A afinidade da molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo, por um antígeno pode ser determinada experimentalmente utilizando qualquer método adequado. (Ver, por exemplo, Berzofsky et ai., Antibody-Antigen Interactions, em Fundamental Immunology, Paul, W. E, Ed., Raven Press: New York, N.Y. (1984); Kuby, Janis Immunology, LV.

H. Freeman and Company: New York, N. Y. (1992); e os métodos descritos neste pedido).

[0156] A afinidade medida de uma determinada interação molécula de ligação-antígeno pode variar se medida sob condições diferentes (por exemplo, concentração de sal, pH). Dessa forma, as medições de afinidade e outros parâmetros de ligação ao antígeno (por exemplo, Kd, K_a, Kd) são de preferência feitos com soluções padronizadas de molécula de ligação e antígeno, e um tampão padronizado.

[0157] A “alta afinidade” por uma molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo, refere-se a uma constante de associação de equilíbrio (Kat) de pelo menos 1x10⁷ litros/mol, ou pelo menos 1x10⁸ litros / mol,

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47/197 ou pelo menos cerca de 1x10⁹ litros/mol, ou pelo menos cerca de 1x10¹⁰litros/mol, ou pelo menos cerca de 1x10¹¹ litros/mol, ou pelo menos cerca de 1 x10¹² litros/mol, ou pelo menos cerca de 1 x10¹³ litros/mol, ou pelo menos cerca de 1 χ 10¹⁴ litros/mol ou maior. A ligação de “alta afinidade” pode variar para os isotipos de anticorpos.

[0158] Kd, a constante de dissociação de equilíbrio, é um termo que também é usado para descrever a afinidade do anticorpo e é o inverso de Kaff. Kd é obtida a partir da relação de kd a k_a (ou seja, kd/k_a) e é expressa como uma concentração molar (M). Valores de Kd para anticorpos podem ser determinados usando métodos bem estabelecidos na técnica. Os métodos disponíveis para a determinação de Kd de um anticorpo incluem um ensaio de Bio-Camada de Interferometria (BLI), ressonância de plásmons de superfície, um sistema de biossensores, como um sistema BIACORE® ou citometria de fluxo e análise de Scatchard. Se Kd for usada, o termo “alta afinidade” para um anticorpo refere-se a uma constante de equilíbrio de dissociação (Kd) menor que cerca de 1x10’⁷ M, ou menor que cerca de 1x10“⁸ M, ou menor que cerca de 1x10’⁹ M, ou menor que cerca de 1x10“¹° M, ou menor que cerca de 1 x10’¹¹ M, ou menor que cerca de 1 χ10“¹² M, ou menor que cerca de 1 x10^-13 M, menor que cerca de 1 χ10“¹⁴ M ou menor.

[0159] A afinidade pode ser pelo menos 1 vez maior, pelo menos 2 vezes maior, pelo menos 3 vezes maior, pelo menos 4 vezes maior, pelo menos 5 vezes maior, pelo menos 6 vezes maior, pelo menos 7 vezes maior, pelo menos 8 vezes maior, pelo menos 9 vezes maior, pelo menos 10 vezes maior, pelo menos 20 vezes maior, pelo menos 30 vezes maior, pelo menos 40 vezes maior, pelo menos 50 vezes maior, pelo menos 60 vezes maior, pelo menos 70 vezes maior, pelo menos 80 vezes maior, pelo menos 90 vezes maior, pelo menos 100 vezes maior, ou pelo menos 1.000 vezes maior, ou mais, do que a afinidade de um anticorpo por sequências de aminoácidos não relacionadas. A afinidade

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48/197 de um anticorpo por uma proteína alvo pode ser, por exemplo, de cerca de 100 nanomolar (nM) a cerca de 0,1 nM, de cerca de 100 nM a cerca de 1 picomolar (pM), ou de cerca de 100 nM a cerca de 1 femtomolar (fM) ou mais. Como utilizado neste pedido, o termo “avidez” refere-se à resistência de um complexo de dois ou mais agentes à dissociação após a diluição. Os termos “imunorreativo” e “ligam-se preferencialmente” são utilizados neste pedido indistintamente em relação a anticorpos e/ou fragmentos de ligação ao antígeno.

[0160] O termo “ligação” refere-se a uma associação direta entre duas moléculas, devido, por exemplo, a interações covalentes, eletrostáticas, hidrofóbicas e iônicas e/ou ligações de hidrogênio, incluindo interações como pontes salinas e pontes de água. Um anticorpo anti-C1 em questão liga-se especificamente a um epítopo dentro de uma proteína do complemento C1s. “Ligação específica” refere-se à ligação com uma afinidade de pelo menos cerca de 10^-7 M ou superior, por exemplo, 5x10^-7 M, 10^-8 M, 5x 10^-8 M e superior. “Ligação não específica” referese à ligação com uma afinidade inferior a cerca de 10^-7 M, por exemplo, ligação com uma afinidade de 10^-6 Μ, 10^-5 Μ, 10^-4 M, etc.

[0161] Os termos “competir” ou “competir de forma cruzada”, como utilizados neste pedido com relação a uma molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo, significa que uma primeira molécula de ligação, por exemplo, um primeiro anticorpo ou uma porção de ligação ao antígeno, se liga a um epítopo de uma forma suficientemente similar à ligação de uma segunda molécula de ligação, por exemplo, um segundo anticorpo ou uma sua porção de ligação ao antígeno, de tal modo que o resultado da ligação da primeira molécula de ligação ao seu epítopo cognato é detectavelmente diminuído na presença da segunda molécula de ligação comparada com a ligação da primeira molécula de ligação na ausência da segunda molécula de ligação. A alternativa, em que a ligação da segunda molécula de ligação ao seu epítopo é também

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49/197 detectavelmente diminuída na presença da primeira molécula de ligação, pode, mas não precisa ser o caso. Ou seja, uma primeira molécula de ligação pode inibir a ligação de uma segunda molécula de ligação ao seu epitopo sem que a segunda molécula iniba a ligação da primeira molécula de ligação ao seu epitopo respectivo. No entanto, quando cada molécula de ligação inibe de forma detectável a ligação da outra molécula de ligação ao seu epitopo cognato, seja para a mesma, maior ou menor extensão, diz-se que as moléculas de ligação competem entre si pela ligação dos seus respectivos epitopos. Ambas as moléculas de ligação de competição e de competição cruzada estão abrangidas pela presente descrição.

[0162] Diz-se que as moléculas de ligação, por exemplo, anticorpos, “se ligam ao mesmo epitopo” ou “compreendendo o mesmo sítio de ligação” ou têm “essencialmente a mesma ligação”, se as moléculas de ligação competirem de forma cruzada, de modo que apenas um anticorpo pode se ligar o epitopo em um dado ponto de tempo, isto é, uma molécula de ligação impede o efeito de ligação ou modulação de outra. [0163] Competição significa neste pedido uma inibição relativa maior do que pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou cerca de 100%, conforme determinada pela análise por ELISA de competição ou por análise ForteBio, por exemplo, como descrito na seção de Exemplos. Pode ser desejável estabelecer um limite mais alto de inibição relativa como critério do que é um nível adequado de competição em um contexto particular. Dessa forma, por exemplo, é possível estabelecer critérios para a ligação competitiva, em

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50/197 que pelo menos cerca de 40% de inibição relativa detectada, ou pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 55%, ou menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 65%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos 85%, ou pelo menos 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou mesmo cerca de 100%, antes de um anticorpo ser considerado suficientemente competitivo.

[0164] O termo “epítopo”, como utilizado neste pedido, refere-se a um determinante proteico antigênico (por exemplo, uma subsequência de aminoácidos de C1s) capaz de se ligar a uma molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo. Os epitopos geralmente consistem em agrupamentos de moléculas de superfície quimicamente ativa, como aminoácidos ou cadeias laterais de açúcar, e geralmente possuem características estruturais tridimensionais específicas, bem como características específicas de carga. A parte de um anticorpo ou molécula de ligação que reconhece o epítopo é chamada de parátopo. Os epitopos dos antígenos proteicos são divididos em duas categorias, epitopos conformacionais e epitopos lineares, baseados em sua estrutura e interação com o parátopo. Um epítopo conformacional é composto por seções descontínuas da sequência de aminoácidos do antígeno. Estes epitopos interagem com o parátopo baseado nas características da superfície 3D e na forma ou estrutura terciária do antígeno. Por contraste, os epitopos lineares interagem com o parátopo com base na sua estrutura primária. Um epítopo linear é formado por uma sequência contínua de aminoácidos do antígeno.

[0165] Como utilizado neste pedido, o termo “CDR” ou “região de determinação de complementaridade” pretende significar os sítios de combinação de antígeno não contíguos encontrados dentro da região variável de polipeptídeos da cadeia pesada e leve. As CDRs foram descritas por Kabat et a!., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat et

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51/197 al., U.S. Dept, of Health and Human Services, Sequences of proteins of immunological interest (1991) (também referido neste pedido como Kabat 1991); por Chothia et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) (também referido neste pedido como Chothia 1987); e MacCalium et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), onde as definições incluem sobreposição ou subconjuntos de resíduos de aminoácidos quando comparados um contra o outro. No entanto, a aplicação de qualquer definição para se referir a uma CDR de um anticorpo ou anticorpos enxertados ou variantes dos mesmos pretende estar dentro do escopo do termo como definido e utilizado neste pedido. Os resíduos de aminoácidos, que abrangem as CDRs, como definido por cada uma das referências citadas acima, são apresentados abaixo na Tabela 1 como uma comparação. As CDRs fornecidas na presente descrição foram definidas de acordo com Kabat 1991.

Tabela 1: Definições de CDR

	Kabat¹	Chothia²	MacCalium³
V_H CDR-1	31-35	26-32	30-35
VhCDR-2	50-65	53-55	47-58
Vh CDR-3	95-102	96-101	93-101
V_L CDR-1	24-34	26-32	30-36
V_L CDR-2	50-56	50-52	46-55
Vl CDR-3	89-97	91-96	89-96

¹ A numeração de resíduos segue a nomenclatura de Kabat etaL, supra ²A numeração de resíduos segue a nomenclatura de Chothia etaL, supra ³ A numeração de resíduos segue a nomenclatura de MacCalium etaL, supra [0166] Como utilizado neste pedido, os termos “CDR-L1 ”, “CDR-L2” e “CDR-L3” referem-se, respectivamente, à primeira, segunda e terceira

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CDRs em uma região variável da cadeia leve. Como utilizado neste pedido, os termos “CDR-H1”, “CDR-H2” e “CDR-H3” referem-se, respectivamente, às primeira, segunda e terceira CDRs em uma região variável da cadeia pesada. Como utilizado neste pedido, os termos “CDR-1”, “CDR-2” e “CDR-3” referem-se, respectivamente, às primeira, segunda e terceira CDRs de qualquer região variável da cadeia.

[0167] Como utilizado neste pedido, o termo “estrutura”, quando utilizado em referência a uma região variável do anticorpo, pretende significar todos os resíduos de aminoácidos fora das regiões CDR dentro da região variável de um anticorpo. Uma estrutura de região variável é geralmente uma sequência de aminoácidos descontínua entre cerca de 100 a 120 aminoácidos de comprimento, mas destina-se a referir apenas os aminoácidos fora das CDRs. Como utilizado neste pedido, o termo “região de estrutura” pretende significar cada domínio da estrutura que é separado pelas CDRs.

[0168] Um anticorpo “isolado” é aquele que foi identificado e separado e/ou recuperado de um componente do seu ambiente natural. Componentes contaminantes do seu ambiente natural são materiais que interferiríam em usos diagnósticos ou terapêuticos para o anticorpo, e podem incluir enzimas, hormônios e outros solutos proteináceos ou não proteináceos. Em algumas modalidades, o anticorpo será purificado (1) para mais de 90%, mais de 95%, ou mais de 98%, em peso de anticorpo conforme determinado pelo método de Lowry, por exemplo, mais de 99% em peso, (2) a um grau suficiente para obter pelo menos 15 resíduos da sequência de aminoácidos N-terminal ou interna utilizando um sequenciador de copo giratório ou (3) até homogeneidade por eletroforese em gel de dodecilsulfato de sódio-poliacrilamida (SDS-PAGE) sob condições redutoras ou não redutoras usando azul de Coomassie ou marcação de prata. O anticorpo isolado inclui o anticorpo in situ nas cé

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53/197 lulas recombinantes, uma vez que pelo menos um componente do ambiente natural do anticorpo não estará presente. Em alguns casos, o anticorpo isolado será preparado por pelo menos uma etapa de purificação.

[0169] Os termos “polipeptídeo”, “peptídeo” e “proteína”, utilizados neste pedido intercambiavelmente, referem-se a uma forma polimérica de aminoácidos de qualquer comprimento, que pode incluir aminoácidos geneticamente codificados e não geneticamente codificados, aminoácidos quimicamente ou bioquimicamente modificados ou derivatizados e polipeptídeos que têm esqueletos peptídicos modificados. O termo inclui proteínas de fusão incluindo, mas não se limitando a proteínas de fusão com uma sequência de aminoácidos heteróloga, fusões com sequências líder heterólogas e homólogas, com ou sem resíduos de metionina N-terminais; proteínas marcadas imunologicamente; e similares.

[0170] Como utilizado neste pedido, o termo “identidade” refere-se à conservação global de monômeros entre moléculas poliméricas, por exemplo, entre moléculas polipeptídicas ou moléculas polinucleotídicas (por exemplo, moléculas de DNA e/ou moléculas de RNA). O termo “idêntico” sem quaisquer qualificadores adicionais, por exemplo, a proteína A é idêntica à proteína B, implica que as sequências são 100% idênticas (100% de identidade de sequência). Descrever duas sequências como, por exemplo, “70% idênticas”, equivale a descrevê-las como tendo, por exemplo, “70% de identidade de sequência”.

[0171] O cálculo da porcentagem de identidade de duas sequências polinucleotídicas, por exemplo, pode ser realizado alinhando as duas sequências para fins de comparação ótima (por exemplo, as lacunas podem ser introduzidas em uma ou em ambas as sequências de um primeiro e segundo ácido nucleico para alinhamento ótimo e sequências não idênticas podem ser desconsideradas para fins de comparação). Em certas modalidades, o comprimento de uma sequência alinhada

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54/197 para fins de comparação é de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou 100% do comprimento da sequência de referência. Os nucleotídeos nas posições de nucleotídeos correspondentes são então comparados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo nucleotídeo que a posição correspondente na segunda sequência, então as moléculas são idênticas nessa posição. A porcentagem de identidade entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas compartilhadas pelas sequências, tendo em conta o número de lacunas e o comprimento de cada lacuna, que precisam de ser introduzidas para o alinhamento ideal das duas sequências. A comparação de sequências e a determinação da porcentagem de identidade entre duas sequências podem ser realizadas usando um algoritmo matemático. Ao comparar DNA e RNA, a timina (T) e a uracila (U) podem ser consideradas equivalentes.

[0172] Programas de software adequados estão disponíveis a partir de várias fontes e para o alinhamento de ambas as sequências de proteínas e nucleotídeos. Um programa adequado para determinar a identidade percentual de sequências é bl2seq, parte do conjunto de programas BLAST disponível no sítio web do Centro Nacional de Informação Biotecnológica do Governo dos EUA, BLAST (blast.ncbi.nlm.nih.gov). bl2seq realiza uma comparação entre duas sequências usando o algoritmo BLASTN ou BLASTP. BLASTN é utilizado para comparar sequências de ácido nucleico, enquanto BLASTP é utilizado para comparar sequências de aminoácidos. Outros programas adequados são, por exemplo, Needle, Stretcher, Water, ou Matcher, parte da suíte EMBOSS de programas de bioinformática e também disponibilizados pelo Instituto Europeu de Bioinformática (EBI) em www.ebi.ac.uk/Tools/psa.

[0173] Alinhamentos de sequências podem ser conduzidos utilizando métodos conhecidos na técnica como MAFFT, Clustal (ClustalW,

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Clustal Xou Clustal Omega), MUSCLE, etc.

[0174] Diferentes regiões dentro de uma única sequência alvo de polinucleotídeos ou polipeptídeos que se alinham com uma sequência de referência de polinucleotídeos ou polipeptídeos podem cada uma ter a sua própria porcentagem de identidade de sequência. Observa-se que o valor de identidade de sequência percentual é arredondado para o décimo mais próximo. Por exemplo, 80,11, 80,12, 80,13 e 80,14 são arredondados para 80,1, enquanto 80,15, 80,16, 80,17, 80,18 e 80,19 são arredondados para 80,2. Observa-se também que o valor do comprimento será sempre um número inteiro.

[0175] Em certos aspectos, a porcentagem de identidade (% ID) ou de uma primeira sequência de aminoácidos (ou sequência de ácidos nucleicos) para uma segunda sequência de aminoácidos (ou sequência de ácidos nucleicos) calculada como % ID = 100 x (Y/Z), onde Y é o número de resíduos de aminoácidos (ou nucleobases) marcados como correspondências idênticas no alinhamento das primeira e segunda sequências (conforme alinhado por inspeção visual ou um programa de alinhamento de sequência particular) e Z é o número total de resíduos na segunda sequência. Se o comprimento de uma primeira sequência for maior do que o da segunda sequência, a porcentagem de identidade da primeira sequência para a segunda sequência será maior do que a porcentagem de identidade da segunda sequência para a primeira sequência.

[0176] Um versado na técnica apreciará que a geração de um alinhamento de sequência para o cálculo de uma porcentagem de identidade de sequência não está limitada a comparações de sequência da sequência binária exclusivamente conduzidas por dados de sequência primária. Será também apreciado que os alinhamentos de sequência podem ser gerados integrando dados de sequência com dados de fontes heterogêneas, como dados estruturais (por exemplo, estruturas de

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56/197 proteínas cristalográficas), dados funcionais (por exemplo, localização de mutações) ou dados filogenéticos. Um programa adequado que integra dados heterogêneos para gerar um alinhamento de múltiplas sequências éT-Coffee, disponível em www.tcoffee.org, e alternativamente disponível, por exemplo, no EBI. Será também apreciado que o alinhamento final utilizado para calcular a identidade percentual da sequência pode ser arquivado automaticamente ou manualmente.

[0177] Como utilizado neste pedido, os termos “tratamento”, “tratando”, “tratar” e similares, referem-se à obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de prevenção total ou parcial de uma doença ou sintoma da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de cura parcial ou total de uma doença e/ou efeito adverso atribuível à doença. “Tratamento”, abrange qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, especialmente em um ser humano, e inclui: (a) impedir que a doença ocorra em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, mas ainda não tenha sido diagnosticado como tendo a doença; (b) inibir a doença, ou seja, impedir seu desenvolvimento; (c) aliviar a doença, por exemplo, causando a regressão da doença; e (d) aliviar ou reduzir os sintomas associados à doença.

[0178] Os termos “indivíduo”, “sujeito”, “hospedeiro” e “paciente”, utilizados indistintamente neste pedido, referem-se a um mamífero, incluindo, mas não limitado a, murinos (ratos, camundongos), primatas não humanos, seres humanos, caninos, felinos, ungulados (por exemplo, equinos, bovinos, ovinos, porcinos, caprinos), etc. Também são englobados por esses termos qualquer animal que tenha um sistema complemento, como mamíferos, peixes e alguns invertebrados. Como tal, estes termos incluem animais de companhia contendo mamíferos, peixes e invertebrados, animais de criação, animais de trabalho, animais

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57/197 de jardim zoológico e animais de laboratório contendo o sistema complemento.

[0179] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva”, “quantidade eficaz” ou “dose efetiva” refere-se à quantidade de um anticorpo anticomplemento C1s que, quando administrado a um mamífero ou outro indivíduo para tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença.

[0180] O termo “menor que” (<) significa um valor que é menor que, mas não igual a, um valor de referência. O termo “maior que” (>) significa um valor que é maior que, mas não igual a, um valor de referência. O termo “menor que ou igual a” (<) significa um valor que é menor ou igual a um valor de referência. O termo “maior que ou igual a” (>) significa um valor que é maior que ou igual a um valor de referência.

[0181] Antes da presente descrição ser ainda descrita, é para ser entendido que esta descrição não está limitada a modalidades particulares descritas, como tal pode, evidentemente, variar. É também para ser entendido que a terminologia utilizada neste pedido é para o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não pretende ser limitante, uma vez que o escopo da presente descrição será limitado apenas pelas reivindicações anexadas.

[0182] Quando uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor interveniente, para o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente o contrário, entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente essa faixa declarada está abrangida pela descrição. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem ser incluídos independentemente nas faixas menores, e estão também abrangidos na descrição, submetidos a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Onde a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo um ou ambos os limites incluídos são também incluídas na

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58/197 descrição.

[0183] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos neste pedido possam também ser utilizados na prática ou teste da presente descrição, os métodos e materiais preferenciais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas neste pedido são incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em relação aos quais as publicações são citadas. [0184] É apreciado que certas características da descrição, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da descrição, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades pertencentes à descrição são especificamente abrangidas pela presente descrição e são descritas neste pedido como se toda e qualquer combinação fosse descrita individualmente e explicitamente. Adicionalmente, todas as sub-combinações das várias modalidades e seus elementos são também especificamente abrangidas pela presente descrição e são descritas neste pedido, como se cada uma e todas as sub-combinações fossem descritas neste pedido individualmente e explicitamente.

[0185] As publicações discutidas neste pedido são fornecidas apenas para a sua descrição antes da data de apresentação do presente pedido. Nada neste pedido é para ser interpretado como uma admissão de que a presente descrição não tem o direito de anteceder tal publicação em virtude de descrição prévia. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais que podem precisar ser confirmadas independentemente.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0186] A presente descrição fornece métodos de tratamento de uma

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59/197 doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo e métodos de inibição da ativação do componente do complemento C4 em um indivíduo com necessidade do mesmo. Em alguns aspectos, os métodos compreendem administração ao indivíduo de um anticorpo antiC1s em uma dose fixa de 5,5 g. Em alguns aspectos, os métodos compreendem administração ao indivíduo de um anticorpo anti-C1s em uma dose fixa entre cerca de 4,0 g e cerca de 10,0 g, por exemplo, cerca de 4 g, cerca de 4,5 g, cerca de 5 g, cerca de 5,5 g, cerca de 6 g, cerca de

7,5 g, cerca de 8 g, cerca de 8,5 g, cerca de 9 g, cerca de 9,5 g ou cerca de 10 g. Em alguns aspectos, os métodos compreendem administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s, em que a concentração sérica do anticorpo está entre cerca de 20 pg/ml e cerca de 150 pg/ml.

Anticorpo anti-C1s [0187] Um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se especificamente a um epítopo conformacional nos aminoácidos 272-422 da seguinte sequência de aminoácidos de C1s humana:

EPTMYGEILSPKYPQAYPSEVEKSWEIEVPEGYGIHLYETHLDIELSENCAYESVQIISGETEEGRECGGRS SWFHSFXVEEFQVFYNKLQVXFKSDFSNEERFTGEARYYVAXDXNECTDFVDVPCSHECNNFXGGYFCSCP PEYFLHDDMKRCGVRCSGDYFTALIGEIASPMYPKPYPERSRCEYQIRLEKGFQ37WTLRREDFWEAARSA GNCLDSLVFVAGDRSFGPYCGHGFFGFlNIETKSNAI.DrXE^TDLTGQKK6WKLRYHGDEMPCEKEDTPNSV WPAKAKWFRDWQITCLDGFEWEGRVGATSFySTCQSNGWSNSKLKCQPVDCGIPESIENGKVEDPES TLFGSVIRYTCEEFYYYMENGGGGEYHCAGNGSVsVNEVEGFELPKCVPVCGVPREPEEEKQRIIGGSDADiR NFPWVFFENPWAGGALIKEYWLTAAHvVEGlfREPTMYVGSTSvGTSRLAKSKMLTPEHVFIHPGWKLLEV FEGRTNFDNDIALVRLKDWKMGPTVSPICLPGTSSDYNLMDGDLGLISGNGRTEKRDRAVRLKAARLPVAP LRKCKEVKWKPTADAEAYVFTFNNICAGGEKGMDSCKGDSGGAFAVQDFNDKTKFYAAGIiVSWGPQCGTYG LYTBVKNYVDWIMKTMQENSTPRED (SEQ ID NO: 9) [0188] Um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição inibe a divagem mediada por C1s do componente do complemento C4. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para utilização em um método da presente invenção inibe a divagem mediada por C1s do componente do complemento C4, mas não inibe a divagem mediada

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60/197 por C1s do componente do complemento C2. Em alguns casos, o anticorpo inibe um componente da via clássica do complemento; em alguns casos, o componente clássico da via do complemento é C1 s. Em alguns casos, o anticorpo não inibe a atividade de protease de C1s.

[0189] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição é humanizado. Em alguns casos, o anticorpo antiC1s compreende uma região de estrutura da cadeia leve humanizada. Em alguns casos, o anticorpo anti-C1s compreende uma região de estrutura da cadeia pesada humanizada. Em alguns casos, o anticorpo anti-C1s compreende uma região de estrutura da cadeia leve humanizada e uma região de estrutura da cadeia pesada humanizada. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição é um anticorpo monoclonal humanizado.

[0190] A humanização de uma região(ões) de estrutura reduz o risco de o anticorpo desencadear uma resposta de anticorpo humano anticamundongo (HAMA) em seres humanos. Métodos reconhecidos na técnica para determinar a resposta imune podem ser realizados para monitorar uma resposta HAMA em um paciente particular ou durante ensaios clínicos. Os pacientes que receberam anticorpos humanizados podem receber uma avaliação de imunogenicidade no início e durante a administração da terapia. A resposta HAMA é medida, por exemplo, por detecção de anticorpos para o reagente terapêutico humanizado, em amostras séricas do paciente, utilizando um método conhecido por um versado na técnica, incluindo tecnologia de ressonância de plásmons de superfície (BIACORE) e/ou ensaio imunoabsorvente ligado à enzima em fase sólida (ELISA). Em muitos casos, um anticorpo antiC1s humanizado em questão não suscita substancialmente uma resposta HAMA em um indivíduo humano.

[0191] Determinados aminoácidos dos resíduos estruturais da região variável humana são selecionados para substituição com base na

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61/197 sua possível influência na conformação da CDR e/ou antígeno de ligação. A justaposição não natural de regiões CDR murinas com região estrutural variável humana pode resultar em restrições conformacionais não naturais, que, a menos que corrigidas por substituição de certos resíduos de aminoácidos, levam à perda da afinidade de ligação. [0192] A seleção de resíduos de aminoácidos para substituição pode ser determinada, em parte, por modelagem computacional. Hardware e software de computador para produzir imagens tridimensionais de moléculas de imunoglobulina são conhecidos na técnica. Em geral, os modelos moleculares são produzidos a partir de estruturas resolvidas para cadeias de imunoglobulina ou domínios das mesmas. As cadeias a serem modeladas são comparadas quanto à similaridade de sequência de aminoácidos com cadeias ou domínios de estruturas tridimensionais resolvidas, e as cadeias ou domínios que apresentam a maior similaridade de sequência são selecionados como pontos de partida para a construção do modelo molecular. Cadeias ou domínios que compartilham pelo menos 50% de identidade de sequência são selecionados para modelagem, por exemplo, aqueles compartilhando pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% de identidade de sequência ou mais são selecionados para modelagem. As estruturas de partida resolvidas são modificadas para permitir diferenças entre os aminoácidos reais nas cadeias de imunoglobulina ou domínios sendo modelados, e aqueles na estrutura de partida. As estruturas modificadas são então montadas em uma imunoglobulina composta. Finalmente, o modelo é refinado pela minimização de energia e pela verificação de que todos os átomos estão dentro de distâncias apropriadas uns dos outros e que os comprimentos e ângulos das ligações estão dentro dos limites quimicamente aceitáveis.

[0193] As regiões CDR e de estrutura são as definidas por Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of

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Health, Bethesda, McL, 1987 e 1991). Uma definição estrutural alternativa foi proposta por Chothia etal., J. Mol. Biol. 196:901 (1987); Nature 342:878 (1989); e J. Mol. Biol. 186:651 (1989) (coletivamente referido como “Chothia”). Quando resíduos estruturais, como definidos por Kabat, supra, constituem resíduos de alça estrutural como definido por Chothia, supra, os aminoácidos presentes no anticorpo de camundongo podem ser selecionados para substituição no anticorpo humanizado. Os resíduos que são “adjacentes a uma região CDR” incluem resíduos de aminoácidos em posições imediatamente adjacentes a uma ou mais das CDRs na sequência primária da cadeia de imunoglobulina humanizada, por exemplo, em posições imediatamente adjacentes a uma CDR como definido por Kabat, ou uma CDR como definido por Chothia (ver, por exemplo, Chothia and Lesk JMB 196:901 (1987)). Estes aminoácidos são particularmente suscetíveis de interagir com os aminoácidos nas CDR e, se escolhidos a partir do aceptor, para distorcer as CDRs doadoras e reduzir a afinidade. Além disso, os aminoácidos adjacentes podem interagir diretamente com o antígeno (Amit etal., Science, 233:747 (1986)) e selecionar estes aminoácidos do doador pode ser desejável para manter todos os contatos de antígeno que proporcionam afinidade no anticorpo original.

[0194] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da região da cadeia leve (VL) compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 presentes em uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7.

SEQ ID NO: 7:

QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLA SGVPARFSGSGSGTFYSLTISSMEAEDDATYYCHQYYRLPPITFGAGTKLELK. [0195] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da região da ca

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63/197 deia pesada (VH) compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 presentes em uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.

SEQ ID NO: 8: EVMLVESGGALVKPGGSLKLSCAASGFTFSJTYAMSWVRQIPEKRLEWVA.TISSGGSHTYYLDSVKGRFTISR RNARDTLYLQMS S LRS EDTAL YYCARL-FTGYAMDYWGQGT 5VTVS S.

[0196] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende: a) uma região de cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e b) uma região de cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

SEQ ID NO:1: SSVSSSYLHWYQ;

SEQ ID NO:2: STSNLASGVP;

SEQ ID NO:3: HQYYRLPPIT;

SEQ ID NO:4: GFTFSNYAMSWV;

SEQ ID NO:5: ISSGGSHTYY;

SEQ ID NO:6: ARLFTGYAMDY.

[0197] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende: a) uma região de cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e b) uma região de cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 e SEQ ID NO: 14, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

SEQ ID NQ:10: TASSSVSSSYLH;

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SEQ ID N0:11: STSNLAS;

SEQ ID N0:3: HQYYRLPPIT;

SEQ ID N0:12: NYAMS;

SEQ ID N0:13: TISSGGSHTYYLDSVKG;

SEQ ID N0:14: LFTGYAMDY.

[0198] Em alguns casos, um anticorpo anti-01 s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15. SEQ ID NO: 15:

Q1VLTQSP AILSLSPGER ATMSCT A SSS VSSS YLH W YQQKPGK APKLWIY STS NL A SGVPSRFSGSGSGTFYTLTISSLQAEDFATYYCFIQYYRLPPITFGQGTKLEIK.

[0199] Em alguns casos, um anticorpo anti-01 s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16. SEQ ID NO: 16.

QlVLTQSPATfSLSFGERATMSCTASSSvSSSYLHWOQKPGKAPKKíXYSTSNlASGVRSReSGSGSGTDY T L TIS S LQ 9 EDEA.T Y YCHQYYRLP PIT FGQGTKLEIK.

[0200] Em alguns casos, um anticorpo anti-01 s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17. SEQ ID NO: 17:

QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCTASSSVSSSYLWYQQKPGKAPKWIYSTSNLASGVPSRFSGSG SGTDYTLTXSSLQPEDFATYYCHQYYRLFPITFGQGTKLEIK.

[0201] Em alguns casos, um anticorpo anti-01 s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%,

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88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18. SEQ ID NO: 18:

EVMIA'ESGGGIA/KPGGSLRLGCAASGF'FFSNYAMGWRQAPGKGLEWATISSGGSETYYLDSVKGRFTISR DNSKDTLYLÇsMSSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSViVSS [0202] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19. SEQ ID NO: 19;

EVMLVESGGGLvKPGGSLRLSeAASGFTESNYAMSWRQAPGKGLEWVATGSSGGSHTYYLDSVKGRFTISR [0203] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

SEQ ID NO:20:

EVHLVESGGGLVKPGGS LRLSOAÀSGET F SN YAMSWRQAPGKGLEWVA.TI. 3 S GGSHT YYLDS VKGRFT13 R nWSKDTLYLQMSSX:RAEDTALYYCARLFTGYAMDY«GQGTSVTVSS [0204] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21. SEQlDNO:2i:

EVQ^VESGGGLVKPGGSLRL.SCAASGFTFSNYAMSWRWSKGLEWATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISR DESKNTLYLQmSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDY^GQGTLVTVSS [0205] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ

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ID NO: 18.

[0206] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0207] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0208] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0209] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0210] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0211] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ

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ID NO: 20.

[0212] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0213] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0214] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0215] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0216] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0217] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição é um anticorpo que compete de forma cruzada com um anticorpo de referência. Em uma modalidade, o anticorpo de referência compreende:

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[0218] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete com um anticorpo compreendendo uma região variável da região da cadeia leve (VL) compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 presentes em uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7.

[0219] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete com um anticorpo compreendendo uma região variável da região da cadeia pesada (VH) compreendendo CDRH1, CDR-H2 e CDR-H3 presentes em uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.

[0220] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo: a) uma região da cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID. NO: 1, SEQ ID NO: 2 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e

b) uma região da cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

[0221] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo: a) uma região da cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas

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70/197 na SEQ ID. NO: 10, SEQ ID NO: 11 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e b) uma região da cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos estabelecidas na SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 e SEQ ID NO: 14, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

[0222] Em outras modalidades, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição é um anticorpo que especificamente se liga ao mesmo epítopo que um anticorpo de referência. Em uma modalidade, o anticorpo de referência compreende:

g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a

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71/197 sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

[0223] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se especificamente ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da região da cadeia leve (VL) compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 presentes em uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7.

[0224] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se especificamente ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia pesada (VH) compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 presentes em uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.

[0225] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se especificamente ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo: a) uma região da cadeia leve compreen

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72/197 dendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e b) uma região da cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

[0226] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se especificamente ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo: a) uma região da cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e b) uma região da cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 e SEQ ID NO: 14, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo antiC1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

[0227] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15.

[0228] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16.

[0229] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a

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73/197 presente descrição compreende uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17.

[0230] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0231] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0232] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0233] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0234] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a

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74/197 presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0235] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0236] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0237] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0238] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0239] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0240] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a

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75/197 presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0241] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0242] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0243] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0244] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0245] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compete de forma cruzada com um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0246] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a

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76/197 presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da região da cadeia leve (VL) compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 presentes em uma VL compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7.

[0247] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da região da cadeia pesada (VH) compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 presentes em uma VH compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.

[0248] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo: a) uma região da cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e

b) uma região da cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

[0249] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo: a) uma região da cadeia leve compreendendo CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 e SEQ ID NO: 3, respectivamente; e b) uma região da cadeia pesada compreendendo CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 tendo as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 e SEQ ID NO: 14, respectivamente. Em algumas destas modalidades, o anticorpo anti-C1s inclui uma região de estrutura Vh e/ou Vl humanizada.

[0250] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a

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77/197 presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15.

[0251] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16.

[0252] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17.

[0253] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18.

[0254] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epitopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19.

[0255] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a

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78/197 presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20.

[0256] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região variável da cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos que é 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0257] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição ligase ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19. Em alguns casos, um anticorpo antiC1 s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21. Em alguns

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79/197 casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição ligase ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18. Em alguns casos, um anticorpo antiC1 s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição ligase ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21. Em alguns casos, um anticorpo antiC1 s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição ligase ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL

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80/197 compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20. Em alguns casos, um anticorpo antiC1 s adequado para a presente descrição liga-se ao mesmo epítopo que um anticorpo compreendendo uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21.

[0258] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição é BIVV009. BIVV009 compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 22 e uma região de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 23.

[0259] SEQ ID NO: 22 Cadeia Pesada de BIVV009:

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSG GSHTYYLDSVKGRFT1SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG ALTSGVH.TFPAVLQSSGLYSLSSVVTV'PSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVE SKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVTLFPPKPKDTLM1SR1TEVTCVVVDVSQEDPEVQF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKG LPSSIEKTÍSKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLWDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYT QKSLSLSLGK [0260] SEQ ID NO: 23 Cadeia Leve de BIVV009: QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNL ASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIKRTV AAPSVFIFPPSDEQLKSGTA.SVVCLLNNFYPREAK.VQWKVDNALQSGNSQESVTE

QDSKDSTYSLSSTLTLSKÀDYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC [0261] Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição é selecionado do grupo consistindo em um monômero de Ig, um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2, um fragmento Fd, um scFv, um scAb, um dAb , um Fv, um anticorpo de cadeia

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81/197 pesada de domínio único e um anticorpo de cadeia leve de domínio único.

[0262] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma região constante de uma imunoglobulina (por exemplo, uma região Fc). A região Fc, se presente, pode ser uma região Fc humana ou uma região Fc de qualquer animal que tenha um sistema complemento. Em algumas modalidades, a região Fc, se presente, é uma região Fc humana. Se estiverem presentes regiões constantes, o anticorpo pode conter regiões constantes da cadeia leve e da cadeia pesada. A região constante da cadeia pesada adequada inclui as regiões CH1, alça, CH2, CH3 e CH4. Os anticorpos descritos neste pedido incluem anticorpos possuindo todos os tipos de regiões constantes, incluindo IgM, IgG, IgD, IgA e IgE, e qualquer isotipo, incluindo IgG 1, lgG2, lgG3 e lgG4. Um exemplo de uma região Fc da cadeia pesada adequada é um Fc de isotipo IgG 1 humana. Um outro exemplo de uma região Fc da cadeia pesada adequada é um Fc de isotipo lgG2 humana. Ainda outro exemplo de uma região Fc da cadeia pesada adequada é um Fc de isotipo lgG3 humana. As regiões constantes da cadeia leve podem ser lambda ou kappa. Um anticorpo anti-C1s adequado para utilização em um método da presente descrição pode compreender sequências de mais de uma classe ou isotipo. Os anticorpos podem ser expressos como tetrâmeros contendo duas cadeias leve e duas pesadas, como cadeias pesadas separadas, cadeias leves, como Fab, Fab’, F(ab’)2 e Fv, ou como anticorpos de cadeia única nos quais domínios variáveis da cadeia pesada e leve são ligados através de um espaçador. [0263] Em alguns casos, a região da cadeia pesada é do isotipo lgG4. Em algumas destas modalidades, a região de alça compreende uma substituição S241P. Ver, por exemplo, Angal et al. (1993) Mol. Immunol. 30:105. Em algumas destas modalidades, a região de alça

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82/197 compreende uma substituição L236E (ou L235E, utilizando a numeração EU; Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th Ed. U.S. Dept. Health and Human Services, Bethesda, MD, NIH Publication No. 91-3242). Ver, por exemplo, Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925; e Klechevsky et al. (2010) Blood 116:1685. Em algumas destas modalidades, a região de alça compreende uma substituição S241P e uma substituição L236E.

[0264] Em outras modalidades, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou cerca de 100% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: XX. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C1 s adequado para a presente descrição compreende uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou cerca de 100% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: XX. Em outras modalidades, um anticorpo anti-C1 s adequado para a presente descrição compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou cerca de 100% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: XX e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%,

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83/197 pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou cerca de 100% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: XX. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição compreende uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou cerca de 100% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: XX e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, ou cerca de 100% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: XX, em que o anticorpo anti-C1s compreende as seis CDRs de BIVV009.

[0265] Um anticorpo anti-C1s adequado para a presente descrição pode ser substancialmente puro, por exemplo, pelo menos cerca de 80% a 85% puro, pelo menos cerca de 85% a 90% puro, pelo menos cerca de 90% a 95% puro, ou 98% a 99%, ou mais, puro, por exemplo, livre de contaminantes, como resíduos celulares, macromoléculas diferentes do anticorpo anti-C1s, etc.

Composições [0266] Um anticorpo anti-C1s geralmente está presente em uma composição, por exemplo, uma composição farmacêutica.

[0267] Uma composição compreendendo um anticorpo anti-C1s pode compreender um ou mais de um sal, por exemplo, NaCI, MgCh, KCI, MgSQzi, etc.; um agente tampão, por exemplo, um tampão Tris, ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N’-(ácido 2-etanossulfônico) (HEPES),

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84/197 ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), sal sódico de 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS), ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS), etc.; um agente solubilizante; um detergente, por exemplo, um detergente não iônico como Tween-20, etc.; um inibidor de protease; glicerol; e similares.

[0268] Ao realizar um método da presente descrição, um anticorpo anti-C1s pode ser administrado a um indivíduo utilizando qualquer meio conveniente capaz de resultar no efeito terapêutico ou efeito diagnóstico desejado. Dessa forma, o anticorpo anti-C1s pode ser incorporado em uma variedade de formulações para administração terapêutica. Mais particularmente, um anticorpo anti-C1s pode ser formulado em composições farmacêuticas por combinação com transportadores farmaceuticamente aceitáveis apropriados, diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser formulado em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes e aerossóis. Em alguns casos, uma composição farmacêutica compreende um anticorpo anti-C1 s e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0269] Em formas de dosagem farmacêutica, um anticorpo anti-C1 s pode ser administrado na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou podem também ser usados sozinhos ou em associação apropriada, bem como em combinação, com outros compostos farmaceuticamente ativos. Os seguintes métodos e excipientes são meramente exemplificativos e não são de forma alguma limitadores.

[0270] Para preparações orais, um anticorpo anti-C1s pode ser utilizado sozinho ou em combinação com aditivos apropriados para produzir comprimidos, pós, grânulos ou cápsulas, por exemplo, com aditivos

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85/197 convencionais, como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes, como celulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegrantes, como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose de sódio; com lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio; e se desejado, com diluentes, agentes tamponantes, agentes umectantes, conservantes e agentes aromatizantes.

[0271] Um anticorpo anti-C1s pode ser formulado em preparações para injeção dissolvendo, suspendendo ou emulsificando o anticorpo em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleos vegetais ou outros similares, propilenoglicol, glicerídeos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propilenoglicol; e, se desejado, com aditivos convencionais, como solubilizantes, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, estabilizantes e conservantes. Veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer com lactato ou óleos fixos. Veículos intravenosos incluem repositores de fluidos e nutrientes, repositores de eletrólitos (como aqueles baseados em dextrose de Ringer) e similares. Além disso, a composição farmacêutica da presente descrição pode compreender outros agentes, como dopamina ou drogas psicofarmacológicas, dependendo do uso pretendido da composição farmacêutica.

[0272] As composições farmacêuticas compreendendo um anticorpo anti-C1s são preparadas por mistura de um anticorpo objeto possuindo o grau de pureza desejado com transportadores fisiologicamente aceitáveis opcionais, outros excipientes, estabilizantes, tensoativos, tampões e/ou agentes de tonicidade. Transportadores, outros excipientes e/ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões como

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86/197 fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico, glutationa, cisteína, metionina e ácido cítrico; conservantes (como etanol, álcool benzílico, fenol, m-cresol, p-cloro-m-cresol, metilparabeno ou propilparabeno, cloreto de benzalcônio, ou combinações dos mesmos); aminoácidos como arginina, glicina, ornitina, lisina, histidina, ácido glutâmico, ácido aspártico, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, metionina, serina, prolina e combinações dos mesmos; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos; polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, como gelatina ou albumina sérica; agentes quelantes, como EDTA; açúcares como trealose, sacarose, lactose, glucose, manose, maltose, galactose, frutose, sorbose, rafinose, glucosamina, N-metilglucosamina, galactosamina e ácido neuramínico; e/ou tensoativos não iônicos como Tween, Brij Pluronics, Triton-X ou polietilenoglicol (PEG). [0273] A composição farmacêutica pode estar em uma forma líquida, em uma forma liofilizada ou em uma forma líquida reconstituída a partir de uma forma liofilizada, em que a preparação liofilizada é para ser reconstituída com uma solução estéril antes da administração. O procedimento padrão para a reconstituição de uma composição liofilizada é adicionar de volta um volume de água pura (tipicamente equivalente ao volume removido durante a liofilização); no entanto, soluções compreendendo agentes antibacterianos podem ser utilizadas para a produção de composições farmacêuticas para administração parenteral; ver também Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311 -54.

[0274] Concentrações de anticorpo exemplificativas em uma composição farmacêutica adequada para uso em um método da presente descrição podem variar entre cerca de 1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL ou entre cerca de 50 mg/mL e cerca de 200 mg/mL, ou entre cerca de 150 mg/mL e cerca de 200 mg/mL. Em alguns aspectos, a concentração de anticorpos é de cerca de 10 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, de cerca

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87/197 de 12 mg/mL a cerca de 58 mg/mL, de cerca de 14 mg/mL a cerca de 56 mg/mL, de cerca de 16 mg/mL a cerca de 54 mg/mL, de cerca de 17 mg/mL a cerca de 52 mg/mL, ou de cerca de 18 mg/mL a cerca de 50 mg/mL. Em alguns aspectos, a concentração de anticorpos é de 18 mg/mL. Em alguns aspectos, a concentração de anticorpos é de 50 mg/mL.

[0275] Uma formulação aquosa de um anticorpo anti-C1s pode ser preparada em uma solução tamponada de pH, por exemplo, em pH variando entre cerca de 4,0 e cerca de 7,0, ou entre cerca de 5,0 e cerca de 6,0, ou alternativamente cerca de 5,5. Exemplos de tampões que são adequados para um pH dentro desta faixa incluem tampões de fosfato, histidina, citrato, succinato, acetato e outros tampões de ácidos orgânicos. A concentração do tampão pode ser de cerca de 1 mM a cerca de 100 mM, ou de cerca de 5 mM a cerca de 50 mM, dependendo, por exemplo, do tampão e da tonicidade desejada da formulação.

[0276] Um agente de tonicidade pode ser incluído na formulação de anticorpo para modular a tonicidade da formulação. Agentes de tonicidade exemplificadores incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina e qualquer componente do grupo de aminoácidos, açúcares, bem como combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a formulação aquosa é isotônica, embora as soluções hipertônicas ou hipotônicas possam ser adequadas. O termo “isotônico” denota uma solução com a mesma tonicidade que outra solução com a qual é comparada, como uma solução salina fisiológica ou soro. Os agentes de tonicidade podem ser utilizados em uma quantidade de cerca de 5 mM a cerca de 350 mM, por exemplo, em uma quantidade de 100 mM a 350 nM.

[0277] Um tensoativo pode também ser adicionado à formulação de anticorpo para reduzir a agregação do anticorpo formulado e/ou minimizar a formação de partículas na formulação e/ou reduzir a adsorção.

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Tensoativos exemplificadores incluem ésteres de ácidos graxos de polioxietilensorbitano (Tween), ésteres alquilicos de polioxietileno (Brij), ésteres de alquilfenilpolioxietileno (Triton-X), copolimero de polioxietileno-polioxipropileno (Poloxamer, Pluronic) e dodecil sulfato de sódio (SDS). Exemplos de ésteres adequados de ácidos graxos de polioxietilenosorbitano são polisorbato 20 (vendido sob a marca registrada Tween 20™) e polissorbato 80 (vendido sob a marca registrada TWEEN 80™). Exemplos de copolímeros de polietileno-polipropileno adequados são os vendidos sob os nomes PLURONIC® F68 ou POLOXAMER 188™. Exemplos de éteres alquilicos de polioxietileno adequados são os vendidos sob a marca registrada BRIJ™. Concentrações exemplificadoras de tensoativo podem variar entre cerca de 0,001% e cerca de 1%p/v.

[0278] Um lioprotetor pode também ser adicionado de modo a proteger o ingrediente ativo lábil (por exemplo, uma proteína) contra condições desestabilizadoras durante o processo de liofilização. Por exemplo, os lioprotetores conhecidos incluem açúcares (incluindo glicose e sacarose); polióis (incluindo manitol, sorbitol e glicerol); e aminoácidos (incluindo alanina, glicina e ácido glutâmico). Os lioprotetores podem ser incluídos em uma quantidade de cerca de 10 mM a 500 nM.

[0279] Em alguns casos, uma formulação adequada inclui um anticorpo anti-C1s, e um ou mais dos agentes identificados acima (por exemplo, um tensoativo, um tampão, um estabilizante, um agente de tonicidade) e é essencialmente livre de um ou mais conservantes, como etanol, álcool benzílico, fenol, m-cresol, p-cloro-m-cresol, metilparabeno ou propilparabeno, cloreto de benzalcônio e combinações dos mesmos. Em outras modalidades, um conservante é incluído na formulação, por exemplo, em concentrações que variam de cerca de 0,001 a cerca de 2% (p/v).

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89/197 [0280] Por exemplo, uma formulação adequada pode ser uma formulação líquida ou liofilizada adequada para administração parenteral e pode compreender: cerca de 1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL de um anticorpo objeto; cerca de 0,001% a cerca de 1% de pelo menos um tensoativo; cerca de 1 mM a cerca de 100 mM de um tampão; opcionalmente cerca de 10 mM a cerca de 500 mM de um estabilizante; e cerca de 5 mM a cerca de 305 mM de um agente de tonicidade; e tem um pH de cerca de 4,0 a cerca de 7,0.

[0281] Como outro exemplo, uma formulação parenteral adequada é uma formulação líquida ou liofilizada compreendendo: cerca de 1 mg/mL a cerca de 200 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,04% p/v; L-histidina 20 mM; e sacarose 250 mM; e tem um pH de 5,5. [0282] Como outro exemplo, uma formulação parenteral objeto compreende uma formulação liofilizada compreendendo: 1)15 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,04% p/v; L-histidina 20 mM; e sacarose 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 2) 75 mg/mL de um anticorpo objeto; Tween 20 0,04% p/v; L-histidina 20 mM; e sacarose 250 mM; e tem um pH de 5,5 ou 3) 75 mg/mL de um anticorpo anti-C1 s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e sacarose 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 4) 75 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,04% p/v; L-histidina 20 mM; e trealose 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 5) 75 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e trealose 250 mM; e tem um pH de 5,5.

[0283] Como outro exemplo, uma formulação parenteral adequada é uma formulação líquida compreendendo: 1) 7,5 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 120 mM; e sacarose 125 mM; e tem um pH de 5,5; ou 2) 37,5 mg/mL de um anticorpo antiC1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 10 mM; e sacarose 125 mM; etem um pH de 5,5; ou 3) 37,5 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,01% p/v; L-histidina 10 mM; e sacarose 125 mM; e tem um pH de 5,5;

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90/197 ou 4) 37,5 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; Lhistidina 10 mM; Trealose 125 mM; e tem um pH de 5,5; ou 5) 37,5 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,01% p/v; L-histidina 10 mM; e trealose 125 mM; e tem um pH de 5,5; ou 6) 5 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e trealose 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 7) 75 mg/mL de um anticorpo anti-C1 s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e manitol 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 8) 75 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e cloreto de sódio 140 mM; e tem um pH de 5,5 ou 9) 150 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; Lhistidina 20 mM; e trealose 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 10) 150 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e manitol 250 mM; e tem um pH de 5,5; ou 11) 150 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,02% p/v; L-histidina 20 mM; e cloreto de sódio 140 mM; e tem um pH de 5,5; ou 12) 10 mg/mL de um anticorpo anti-C1s; Tween 20 0,01% p/v; L-histidina 20 mM; e cloreto de sódio 40 mM; e tem um pH de 5,5.

[0284] Veículos excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol ou similares e combinações dos mesmos. Além disso, se desejado, o veículo pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares, como agentes molhantes ou emulsificantes ou agentes tamponantes de pH. Os métodos atuais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 17th edition, 1985. A composição ou formulação a ser administrada, em qualquer caso, conterá uma quantidade de um anticorpo objeto adequado para atingir o estado desejado no indivíduo a ser tratado.

[0285] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como transportadores, adjuvantes, carreadores ou diluentes, estão prontamente

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91/197 disponíveis ao público. Além disso, substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ajuste de pH e tamponantes, agentes de ajuste de tonicidade, estabilizantes, agentes molhantes e similares, estão prontamente disponíveis ao público.

Dosagens [0286] A presente descrição fornece um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo, o método compreendendo administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade eficaz de pelo menos 4 g, pelo menos 4,5 g, pelo menos 5 g, pelo menos 5,5 g, pelo menos 6 g, pelo menos 6,5 g, pelo menos 7 g, pelo menos 7,5 g, pelo menos 8 g, pelo menos 8,5 g, pelo menos 9 g, pelo menos 9,5 g, ou pelo menos 10 g.

[0287] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade eficaz entre cerca de 5,5 g e cerca de 10 g, cerca de

5.5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9 g, cerca de 5,5 g e cerca de 8,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 8 g, cerca de 5,5 g e cerca de

7.5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 7 g, cerca de 5,5 g e cerca de 6,5 g, ou cerca de 5,5 g e cerca de 6 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade entre cerca de 4,5 g e cerca de 8,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 8 g, cerca de 4,5 g e cerca de 7,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 7 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6 g, cerca de 4,5 g e cerca de 5,5 g, ou cerca de 4,5 g e cerca de 5 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade entre cerca de 7,5 g e cerca de 12 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9 g, cerca de 7,5 g e cerca de 8,5 g, ou cerca de 7,5 g e cerca de 8 g.

[0288] Em um aspecto, a presente descrição fornece um método de

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92/197 tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, onde o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de 5,5 g. Em alguns casos, uma dose de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas. Em alguns casos, o método compreende: a) administração de 5,5 g do anticorpo anti-C1s no Dia 1; b) administração de 5,5 g do anticorpo antiC1s no dia 8; e c) administração de 5,5 g do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a administração do Dia 8. Em alguns casos, uma dose de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma dose de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais de 1 ano. Por exemplo, em alguns casos, uma dose de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de 1 ano a 50 anos, por exemplo, de 1 ano a 2 anos, 2 anos a 5 anos, de 5 anos a 10 anos, de 10 anos a 20 anos, de 20 anos a 30 anos, de 30 anos a 40 anos, ou de 40 anos a 50 anos.

[0289] Em alguns aspectos, o indivíduo para o presente método pesa 75 kg ou mais e o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma dose eficaz de cerca de 7,5 g. Em outros aspectos, o indivíduo para o presente método pesa 75 kg ou menos e o anticorpo anti-C1s é administrado em uma dose eficaz de cerca de 6,5 g.

[0290] Em outro aspecto, a presente descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma dose eficaz de cerca de 6,5 g. Em alguns casos,

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93/197 uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas. Em alguns casos, o método compreende: a) administração de uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1 s no Dia 1; b) administração de uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1 s no dia 8; e c) administração de uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a administração do Dia 8. Em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais de 1 ano. Por exemplo, em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de 1 ano a 50 anos, por exemplo, de 1 ano a 2 anos, 2 anos a 5 anos, de 5 anos a 10 anos, de 10 anos a 20 anos, de 20 anos a 30 anos, de 30 anos a 40 anos, ou de 40 anos a 50 anos.

[0291] Em outro aspecto, a presente descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma dose eficaz de cerca de 7,5 g. Em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas. Em alguns casos, o método compreende: a) administração de uma dose eficaz de cerca de 7,5g do anticorpo anti-C1 s no Dia 1; b) administração de uma dose eficaz de cerca de 7,5g do anticorpo anti-C1s no dia 8; e c) administração de uma dose eficaz de cerca de 7,5g do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas

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94/197 após a administração do Dia 8. Em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 7,5g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 7,5g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais de 1 ano. Por exemplo, em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 7,5g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de 1 ano a 50 anos, por exemplo, de 1 ano a 2 anos, 2 anos a 5 anos, de 5 anos a 10 anos, de 10 anos a 20 anos, de 20 anos a 30 anos, de 30 anos a 40 anos, ou de 40 anos a 50 anos.

[0292] Em outros aspectos, a presente descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g. Em alguns casos, uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de

7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas. Em alguns casos, o método compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g do anticorpo antiC1s nos Dias 0 e 7 e depois a cada duas semanas a partir daí. Em alguns casos, uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e 7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, de cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e 7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais

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95/197 de 1 ano.

[0293] A presente descrição fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração é de pelo menos cerca de 20 pg/mL, pelo menos cerca de 25 pg/mL, pelo menos cerca de 30 pg/mL, pelo menos cerca de 35 pg/mL, pelo menos cerca de 40 pg/mL, pelo menos cerca de 45 pg/mL, pelo menos cerca de 50 pg/mL, pelo menos cerca de 55 pg/mL, pelo menos cerca de 60 pg/mL, pelo menos cerca de 65 pg/mL, pelo menos cerca de 70 pg/mL, pelo menos cerca de 75 pg/mL, pelo menos cerca de 80 pg/mL, pelo menos cerca de 85 pg/mL, pelo menos cerca de 90 pg/mL, pelo menos cerca de 95 pg/mL, ou pelo menos cerca de 100 pg/mL. Em alguns aspectos da descrição, a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração está entre cerca de 20 pg/mL e cerca de 100 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 90 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 80 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 70 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 60 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 50 pg/mL, cerca de 20 pg/mL e cerca de 40 pg/mL, ou cerca de 20 pg/mL e cerca de 30 pg/mL. Em uma modalidade particular, a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração é de pelo menos cerca de 20 pg/mL.

[0294] A concentração sérica do anticorpo anti-C1s no indivíduo pode ser medida utilizando técnicas conhecidas na técnica. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é medido utilizando um Ensaio de Imunoadsorção Ligado à Enzima (ELISA) de ligação direta. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é medido usando um ELISA indireto. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é medido utilizando um ELISA em

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96/197 sanduíche. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é medido utilizando um ELISA competitivo.

[0295] A presente descrição fornece um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s é pelo menos cerca de 45 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 55 mg/kg, pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, ou pelo menos cerca de 100 mg/kg. Em uma modalidade específica, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é pelo menos cerca de 60 mg/kg.

[0296] Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s está entre cerca de 45 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 80 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 65 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 60 mg/kg ou cerca de 45 mg/kg e cerca de 50 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s está entre cerca de 85 mg/kg e cerca de 150 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 145 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 140 mg/kg cerca de 85 mg/kg e cerca de 135 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 130 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de

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97/197 mg/kg e cerca de 120 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 115 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 110 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 105 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, ou cerca de 85 mg/kg e cerca de 90 mg/kg.

[0297] Em alguns aspectos, a dose eficaz para os presentes métodos é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg.

[0298] A presente descrição fornece um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s administrado em um intervalo de dosagem de cinco dias, seis dias, sete dias, oito dias, nove dias, dez dias, onze dias, doze dias, treze dias, quatorze dias, quinze dias, dezesseis dias, dezessete dias, dezoito dias, dezenove dias, vinte dias, vinte e um dias, vinte e dois dias, vinte e três dias, vinte e quatro dias, vinte e cinco dias, vinte e seis dias, vinte sete dias, vinte e oito dias, vinte e nove dias, trinta dias ou trinta e um dias.

[0299] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em um intervalo de dosagem de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, um mês, dois meses, três meses ou quatro meses. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo após a administração do anticorpo anti-C1s.

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98/197 [0300] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado como uma ou mais doses de carga, seguido de dosagem em intervalos de dosagem. As doses de carga podem ser administradas com cerca de 7 dias de intervalo, com cerca de 14 dias de intervalo, com cerca de 21 dias de intervalo, com cerca de 28 dias de intervalo, com cerca de dois meses de intervalo. Em alguns aspectos, a dose de carga para a presente descrição é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose de carga é uma dose diferente da dose administrada em intervalos de dosagem. Em alguns aspectos, a dose de carga é a mesma quantidade de dosagem que a dose administrada nos intervalos de dosagem. Em um aspecto, o anticorpo anti-C1s é administrado como duas doses de carga semanais de 60 mg/kg, seguidas por doses de 60 mg/kg administradas em semanas alternadas.

[0301] A presente descrição fornece um método para aumentar o número de reticulócitos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1 s. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo após a administração de pelo menos cerca de 1,1 vezes, pelo menos cerca de 1,2 vezes, pelo menos cerca de 1,3 vezes, pelo menos cerca de 1,4 vezes, pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 1,6 vezes, pelo menos cerca de 1,7 vezes, pelo menos cerca de 1,8 vezes, pelo menos cerca de 1,9 vezes, pelo menos cerca de 2,0 vezes, pelo menos cerca de 2,1 vezes, pelo menos cerca de 2,2 vezes, pelo menos cerca de 2,3

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99/197 vezes, pelo menos cerca de 2,4 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 2,6 vezes, pelo menos cerca de 2,7 vezes, pelo menos cerca de 2,8 vezes, pelo menos cerca de 2,9 vezes, pelo menos cerca de 3,0 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 6 vezes, pelo menos cerca de 7 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 9 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes.

[0302] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo em cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas, cerca de 12 horas, cerca de 13 horas, cerca de 14 horas, cerca de 15 horas, cerca de 16 horas, cerca de 17 horas, cerca de 18 horas, cerca de 19 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 22 horas, cerca de 23 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas ou cerca de 12 semanas após a administração.

[0303] A presente descrição fornece um método para aumentar o número de reticulócitos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é pelo menos cerca de 45 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 55 mg/kg, pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo

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100/197 menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, ou pelo menos cerca de 100 mg/kg.

[0304] Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s está entre cerca de 45 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 80 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 65 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 60 mg/kg ou cerca de 45 mg/kg e cerca de 50 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s está entre cerca de 85 mg/kg e cerca de 150 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 145 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 140 mg/kg cerca de 85 mg/kg e cerca de 135 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 130 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 120 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 115 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 110 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 105 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, ou cerca de 85 mg/kg e cerca de 90 mg/kg.

[0305] Em alguns aspectos, a dose eficaz para os presentes métodos é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de

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145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg.

[0306] A presente descrição também fornece um método para aumentar o número de reticulócitos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de pelo menos cerca de 4 g, pelo menos cerca de 4,5 g, pelo menos cerca de 5 g, pelo menos cerca de 5,5 g, pelo menos cerca de 6 g, pelo menos cerca de 6,5 g, pelo menos cerca de 7 g, pelo menos cerca de 7,5 g, pelo menos 8 g, pelo menos cerca de 8,5 g, pelo menos cerca de 9 g, pelo menos cerca de 9,5 g, ou pelo menos cerca de 10 g.

[0307] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade entre cerca de 5,5 g e cerca de 10 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9 g, cerca de 5,5 g e cerca de

8.5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 8 g, cerca de 5,5 g e cerca de 7,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 7 g, cerca de 5,5 g e cerca de 6,5 g, ou cerca de 5,5 g e cerca de 6 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade entre cerca de 4,5 g e cerca de 8,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 8 g, cerca de 4,5 g e cerca de 7,5 g, cerca de

4.5 g e cerca de 7 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6 g, cerca de 4,5 g e cerca de 5,5 g, ou cerca de 4,5 g e cerca de 5 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade entre cerca de 7,5 g e cerca de 12 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9 g, cerca de 7,5 g e cerca de 8,5 g, ou cerca de 7,5 g e cerca de 8 g.

[0308] A presente descrição fornece um método para aumentar o nível de hemoglobina de um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um

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102/197 anticorpo anti-C1s. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo após a administração pelo menos 1,0 g/dL, 1,1 g/dL, 1,2 g/dL, 1,3 g/dL, 1,4 g/dL, 1,5 g/dL dl_, 1,6 g/dL, 1,7 g/dL, 1,8 g/dL, 1,9 g/dL, 2,0 g/dL, 2,1 g/dL, 2,2 g/dL, 2,3 g/dL, 2,4 g/dL,

2,5 g/dL dL, 2,6 g/dL, 2,7 g/dL, 2,8 g/dL, 2,9 g/dL, 3,0 g/dL, 3,1 g/dL, 3,2 g/dL, 3,3 g/dL, 3,4 g/dL, 3,5 g/dL dl, 3,6 g/dL, 3,7 g/dL, 3,8 g/dL, 3,9 g/dL, 4,0 g/dL, 4,1 g/dL, 4,2 g/dL, 4,3 g/dL, 4,4 g/dL ou 4,5 g/dL.

[0309] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s aumenta o nível total de hemoglobina no indivíduo após a administração em pelo menos

10,0 g/dL, pelo menos 10,1 g/dL, pelo menos 10,2 g/dL, pelo menos

10,3 g/dL, pelo menos 10,4 g/dL, pelo menos 10,5 g/dL, pelo menos

10,6 g/dL, pelo menos 10,7 g/dL, pelo menos 10,8 g/dL, pelo menos

10,9 g/dL, pelo m g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos g/dL, pelo menos snos 11,0 g/dL, menos

11.3 g/dL, pelo menos

11.6 g/dL, pelo menos

11,9 g/dL, pelo menos

12.2 g/dL, pelo menos

12.5 g/dL, pelo menos

12.8 g/dL, pelo menos

13.1 g/dL, pelo menos

13.4 g/dL, pelo menos

13.7 g/dL, pelo menos

14,0 g/dL, pelo menos

14.3 g/dL, pelo menos

14.6 g/dL, pelo menos

14.9 g/dL, pelo menos

15.2 g/dL, pelo menos

15.5 g/dL, pelo menos

15.8 g/dL, pelo menos

16,1 g/dL, pelo menos

11.1 g/dL, pelo menos 11,2

11.4 g/dL, pelo menos 11,5

11.7 g/dL, pelo menos 11,8

12,0 g/dL, pelo menos 12,1

12.3 g/dL, pelo menos 12,4

12.6 g/dL, pelo menos 12,7

12,9 g/dL, pelo menos 13,0

13.2 g/dL, pelo menos 13,3

13.5 g/dL, pelo menos 13,6

13.8 g/dL, pelo menos 13,9

14.1 g/dL, pelo menos 14,2

14.4 g/dL, pelo menos 14,5

14.7 g/dL, pelo menos 14,8

15,0 g/dL, pelo menos 15,1

15.3 g/dL, pelo menos 15,4

15.6 g/dL, pelo menos 15,7

15.9 g/dL, pelo menos 16,0

16.2 g/dL, pelo menos 16,3

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103/197 g/dL, pelo menos 16,4 g/dL, menos 16,5 g/dL, pelo menos 16,6 g/dL, pelo menos 16,7 g/dL, pelo menos 16,8 g/dL, pelo menos 16,9g/dL, pelo menos 17,0 g/dL, pelo menos 17,1 g/dL, pelo menos 17,2 g/dL^.

pelo menos 17,3 g/dL, pelo menos 17,4 g/dL, pelo menos 17,5g/dL, pelo menos 17,6 g/dL, pelo menos 17,7 g/dL, pelo menos 17,8g/dL, pelo menos 17,9 g/dL, ou pelo menos 18,0 g/dL.

[0310] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo em cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas, cerca de 12 horas, cerca de 13 horas, cerca de 14 horas, cerca de 15 horas, cerca de 16 horas, cerca de 17 horas, cerca de 18 horas, cerca de 19 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 22 horas, cerca de 23 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas ou cerca de 12 semanas após a administração.

[0311] Em um aspecto particular, a presente descrição fornece um método para aumentar o nível de hemoglobina em um indivíduo em necessidade do mesmo, por exemplo, sangue, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s, em que o nível de hemoglobina no indivíduo, por exemplo, sangue, é aumentado pelo menos em 1,6 g/dL no prazo de sete dias a partir da administração. Em outro aspecto, o nível de hemoglobina no indivíduo é aumentado até 3,9 g/dL no prazo de seis semanas a partir da administração.

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104/197 [0312] A presente descrição fornece um método para aumentar o nível de hemoglobina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a dose eficaz do anticorpo antiC1s é pelo menos cerca de 45 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 55 mg/kg, pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, ou pelo menos cerca de 100 mg/kg.

[0313] Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s está entre cerca de 45 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 80 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 65 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 60 mg/kg ou cerca de 45 mg/kg e cerca de 50 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s está entre cerca de 85 mg/kg e cerca de 150 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 145 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 140 mg/kg cerca de 85 mg/kg e cerca de 135 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 130 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 120 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 115 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 110 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 105 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, ou cerca de 85 mg/kg e cerca de 90

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105/197 mg/kg.

[0314] Em alguns aspectos, a dose eficaz é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg.

[0315] A presente descrição também fornece um método para aumentar o nível de hemoglobina em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade de pelo menos 4 g, pelo menos 4,5 g, pelo menos 5 g, pelo menos 5,5 g, pelo menos 6 g, pelo menos 6,5 g, pelo menos 7 g, pelo menos 7,5 g, pelo menos 8 g, pelo menos 8,5 g, pelo menos 9 g, pelo menos 9,5 g, ou pelo menos 10 g.

[0316] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade entre cerca de 5,5 g e cerca de 10 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9 g, cerca de 5,5 g e cerca de

4.5 g e cerca de 7 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6 g, cerca de 4,5 g e cerca de 5,5 g, ou cerca de 4,5 g e cerca de 5 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade entre cerca de 7,5 g e cerca de 12 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11 g, cerca de 7,5 g e cerca

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106/197 de 10,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9 g, cerca de 7,5 g e cerca de 8,5 g, ou cerca de 7,5 g e cerca de 8 g.

[0317] A presente descrição fornece um método para diminuir a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s diminui a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue do indivíduo em pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou 100% em comparação com a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue do indivíduo antes da administração.

[0318] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s diminui a percentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue do indivíduo em cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas, cerca de 12 horas, cerca de 13 horas, cerca de 14 horas, cerca de 15 horas, cerca de 16 horas, cerca de 17 horas, cerca de 18 horas, cerca de 19 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 22 horas, cerca de 23 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas ou cerca de 12 semanas após a administração.

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107/197 [0319] A presente descrição fornece um método para diminuir a porcentagem de eritrócitos C3d positivos na administração de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s é pelo menos cerca de 45 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 55 mg/kg, pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, ou pelo menos cerca de 100 mg/kg.

[0320] Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s está entre cerca de 45 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 80 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 65 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 60 mg/kg ou cerca de 45 mg/kg e cerca de 50 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s está entre cerca de 85 mg/kg e cerca de 150 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 145 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 140 mg/kg cerca de 85 mg/kg e cerca de 135 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 130 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 120 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 115 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 110 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 105 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, ou cerca de 85 mg/kg e cerca de 90

Petição 870190090650, de 12/09/2019, pág. 190/302

108/197 mg/kg.

[0321] Em alguns aspectos, a dose eficaz é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg.

[0322] A presente descrição também fornece um método para diminuir a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no sangue de um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo antiCls administrado é em uma quantidade de pelo menos cerca de 4 g, pelo menos cerca de 4,5 g, pelo menos cerca de 5 g, pelo menos cerca de 5,5 g, pelo menos cerca de 6 g, pelo menos cerca de 6,5 g, pelo menos cerca de 7 g, pelo menos cerca de 7,5 g cerca de 8 g, pelo menos cerca de 8,5 g, pelo menos cerca de 9 g, pelo menos cerca de 9,5 g, ou pelo menos cerca de 10 g.

[0323] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade entre cerca de 5,5 g e cerca de 10 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9 g, cerca de 5,5 g e cerca de

4.5 g e cerca de 7 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6 g, cerca de 4,5 g e cerca de 5,5 g, ou cerca de 4,5 g e cerca de 5 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado em

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109/197 uma quantidade entre cerca de 7,5 g e cerca de 12 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9 g, cerca de 7,5 g e cerca de 8,5 g, ou cerca de 7,5 g e cerca de 8 g.

[0324] A presente descrição fornece um método para diminuir o nível de bilirrubina de um indivíduo em necessidade do mesmo, por exemplo, compreendendo administração ao indivíduo de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s diminui o nível de bilirrubina no indivíduo para ser inferior a 2,5 mg/dL, 2,4 mg/dL, 2,3 mg/dL, 2,2 mg/dL, 2,1 mg/dL, 2,0 mg/dL, 1,9 mg/dL,1,8 mg/dL, 1,7 mg/dL, 1,6 mg/dL, 1,5 mg/dL, 1,4 mg/dL, 1,3 mg/dL,1,2 mg/dL, 1,1 mg/dL, 1,0 mg/dL, 0,9 mg/dL, 0,8 mg/dL, 0,7 mg/dL,0,6 mg/dL, 0,5 mg/dL, 0,4 mg/dL, 0,3 mg/dL, 0,2 mg/dL ou 0,1 mg/dL.

[0325] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s diminui o nível de bilirrubina no indivíduo, por exemplo, sangue, em cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas, cerca de 12 horas, cerca de 13 horas, cerca de 14 horas, cerca de 15 horas, cerca de 16 horas, cerca de 17 horas, cerca de 18 horas, cerca de 19 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 22 horas, cerca de 23 horas, cerca de 24 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas ou cerca de 12 semanas após a administração.

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110/197 [0326] A presente descrição fornece um método para diminuir o nível de bilirrubina em um indivíduo em necessidade do mesmo, por exemplo, sangue, o método compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1 s ao indivíduo, em que a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é pelo menos cerca de 45 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 55 mg/kg, pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, ou pelo menos cerca de 100 mg/kg.

[0327] Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s está entre cerca de 45 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 80 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 65 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 60 mg/kg ou cerca de 45 mg/kg e cerca de 50 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s está entre cerca de 85 mg/kg e cerca de 150 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 145 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 140 mg/kg cerca de 85 mg/kg e cerca de 135 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 130 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 120 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 115 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 110 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 105 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, ou cerca de 85 mg/kg e cerca de 90

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111/197 mg/kg.

[0328] Em alguns aspectos, a dose eficaz para os presentes métodos é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg.

[0329] A presente descrição também fornece um método para diminuir o nível de bilirrubina em um indivíduo em necessidade do mesmo, por exemplo, sangue, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade eficaz de pelo menos cerca de 4 g, pelo menos cerca de 4,5 g, pelo menos cerca de 5 g, pelo menos cerca de 5,5 g, pelo menos cerca de 6 g, pelo menos cerca de 6,5 g, pelo menos cerca de 7 g, pelo menos cerca de 7,5 g, pelo menos cerca de 8 g, pelo menos cerca de 8,5 g, pelo menos cerca de 9 g, pelo menos cerca de

9.5 g, ou pelo menos cerca de 10 g.

[0330] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade eficaz entre cerca de 5,5 g e cerca de 10 g, cerca de

7.5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 7 g, cerca de 5,5 g e cerca de 6,5 g, ou cerca de 5,5 g e cerca de 6 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1 s é administrado em uma quantidade entre cerca de 4,5 g e cerca de 8,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 8 g, cerca de 4,5 g e cerca de 7,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 7 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6,5 g, cerca de 4,5 g e cerca de 6 g, cerca de 4,5 g e cerca de 5,5 g, ou cerca de 4,5 g e cerca de 5 g. Em alguns aspectos, o anticorpo anti-C1s é administrado em

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112/197 uma quantidade entre cerca de 7,5 g e cerca de 12 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 11 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 10 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 7,5 g e cerca de 9 g, cerca de 7,5 g e cerca de 8,5 g, ou cerca de 7,5 g e cerca de 8 g.

[0331] A presente descrição fornece um método de inibição da divagem do componente do complemento C4 em um indivíduo, o método compreendendo administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g. Em alguns casos, uma dose eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1 s é administrada ao indivíduo uma vez a cada duas semanas. Em alguns casos, o método compreende: a) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1s no Dia 1; b) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1s no dia 8; e c) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a administração do Dia 8. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais de 1 ano. Por exemplo, em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 5,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de 1 ano a 50 anos, por exemplo, de 1 ano a 2 anos, 2 anos a 5 anos, de 5 anos a 10 anos, de 10 anos a 20 anos, de 20 anos a 30 anos, de 30 anos a 40 anos, ou de 40 anos a 50 anos.

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113/197 [0332] A presente descrição fornece um método de inibição da divagem do componente do complemento C4 em um indivíduo, o método compreendendo administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g. Em alguns casos, uma dose de uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo uma vez a cada duas semanas. Em alguns casos, o método compreende: a) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s no Dia 1; b) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s no dia 8; e c) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a administração do Dia 8. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais de 1 ano. Por exemplo, em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 6,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de 1 ano a 50 anos, por exemplo, de 1 ano a 2 anos, 2 anos a 5 anos, de 5 anos a 10 anos, de 10 anos a 20 anos, de 20 anos a 30 anos, de 30 anos a 40 anos, ou de 40 anos a 50 anos.

[0333] A presente descrição fornece um método de inibição da divagem do componente do complemento C4 em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de

7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo uma vez a cada

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114/197 duas semanas. Em alguns casos, o método compreende: a) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s no Dia 1; b) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s no dia 8; e c) administração de uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s a cada duas semanas após a administração do Dia 8. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de cerca de 4 semanas a 1 ano, por exemplo, de cerca de 4 semanas a cerca de 8 semanas, cerca de 2 meses a cerca de 6 meses, ou de cerca de 6 meses a 1 ano. Em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de mais de 1 ano. Por exemplo, em alguns casos, uma quantidade eficaz de cerca de 7,5 g do anticorpo anti-C1s é administrada ao indivíduo a cada duas semanas por um período de tempo de 1 ano a 50 anos, por exemplo, de 1 ano a 2 anos, 2 anos a 5 anos, de 5 anos a 10 anos, de 10 anos a 20 anos, de 20 anos a 30 anos, de 30 anos a 40 anos, ou de 40 anos a 50 anos.

Via de administração [0334] Um anticorpo anti-C1s é administrado a um indivíduo utilizando qualquer método e via disponíveis adequados para administração de fármacos, incluindo métodos in vivo e ex vivo, assim como vias de administração sistêmicas e localizadas.

[0335] As vias de administração convencionais e farmaceuticamente aceitáveis incluem intranasal, intramuscular, intratraqueal, intratecal, intracraniana, subcutânea, intradérmica, tópica, intravenosa, intraperitoneal, intra-arterial (por exemplo, através da artéria carótida), distribuição espinal ou cerebral, retal, nasal, oral e outras vias enterais e parenterais de administração. As vias de administração podem ser combinadas, se desejado, ou ajustadas dependendo do anticorpo e/ou do

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115/197 efeito desejado. Uma composição de anticorpo anti-C1s pode ser administrada em uma dose única ou em doses múltiplas. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1 s é administrado por via oral. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1 s é administrado por via subcutânea. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s é administrado por via intramuscular. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s é administrado por via intravenosa.

[0336] Um anticorpo anti-C1s pode ser administrado a um hospedeiro utilizando quaisquer métodos convencionais disponíveis e vias adequadas para distribuição de fármacos convencionais, incluindo rotas sistêmicas ou localizadas. Em geral, as vias de administração contempladas pela descrição incluem, mas não estão necessariamente limitadas a, vias enterais, parenterais ou de inalação.

[0337] As vias parenterais de administração que não a administração por inalação incluem, mas não estão necessariamente limitadas a, vias tópicas, transdérmicas, subcutâneas, intramusculares, intraorbitais, intracapsulares, intraespinhais, intraesternais, intratecais e intravenosas, isto é, qualquer via de administração que não seja através do canal alimentar. A administração parenteral pode ser realizada para efetuar a entrega sistêmica ou local de um anticorpo objeto. Quando a administração sistêmica é desejada, a administração envolve tipicamente a administração tópica ou mucosa, invasiva ou sistemicamente absorvida, de preparações farmacêuticas.

[0338] Por “tratamento” entende-se pelo menos uma melhora dos sintomas associados à condição patológica que afeta o hospedeiro, em que a melhora é utilizada em um sentido amplo para se referir pelo menos a uma redução na magnitude de um parâmetro, por exemplo, sintoma, associado com a condição patológica a ser tratada, como uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento. Como tal, o tratamento também inclui situações em que o estado patológico, ou pelo menos os sintomas associados, são completamente inibidos, por exemplo,

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116/197 impedidos de acontecer, ou interrompidos, por exemplo, terminados, de tal modo que o hospedeiro já não sofre da condição patológica, ou pelo menos sintomas que caracterizam a condição patológica.

[0339] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s é administrado por injeção e/ou entrega, por exemplo, a um sítio em uma artéria cerebral ou diretamente no tecido cerebral. Um anticorpo anti-C1s também pode ser administrado diretamente a um sítio alvo, por exemplo, por entrega biolística ao sítio alvo.

[0340] Uma variedade de hospedeiros (em que o termo “hospedeiro” é usado indistintamente neste documento com os termos “sujeito”, “indivíduo” e “paciente”) é tratável de acordo com os métodos objeto. Geralmente, tais hospedeiros são “mamíferos”, onde esse termo é usado amplamente para descrever organismos que estão dentro da classe mamíferos, incluindo as ordens carnívoro (por exemplo, gatos), herbívoros (por exemplo, bois, cavalos e ovelhas), onívoros (por exemplo, cães, cabras e porcos), roedores (por exemplo, camundongos, porquinhos-da-índia e ratos) e primatas (por exemplo, seres humanos, chimpanzés e macacos). Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo que tem um sistema complemento, como um mamífero, peixe ou invertebrado. Em alguns casos, o hospedeiro é um mamífero, peixe ou animal de companhia invertebrado que contém o sistema complemento, animal agrícola, animal de trabalho, animal de zoológico ou animal de laboratório. Em alguns casos, o indivíduo é o ser humano. Doenças e distúrbios mediados pelo complemento [0341] Em alguns casos, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento são caracterizados pela presença em uma célula, um tecido ou um fluido de uma quantidade elevada (maior que o normal) de C1s ou de um nível elevado de atividade do complemento C1s. Por exemplo, em alguns casos, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento são caracterizados pela presença em tecido cerebral e/ou

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117/197 fluido cerebrospinal de uma quantidade elevada e/ou uma atividade elevada de C1s. Uma quantidade “maior que o normal” de C1s em uma célula, um tecido ou um fluido indica que a quantidade de C1 s na célula, tecido ou fluido é maior que um nível de controle normal, por exemplo, maior que um nível de controle normal para um indivíduo ou população de indivíduos da mesma faixa etária. Um nível “maior que o normal” de atividade de C1s em uma célula, um tecido ou um fluido indica que a divagem proteolítica efetuada por C1 s na célula, tecido ou fluido é maior que um nível de controle normal, por exemplo, maior que um nível de controle normal para um indivíduo ou população de indivíduos da mesma faixa etária. Em alguns casos, um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento exibe um ou mais sintomas adicionais de tal doença ou distúrbio.

[0342] Em outros casos, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento são caracterizados pela presença em uma célula, um tecido ou um fluido de uma quantidade menor que a normal) de C1s ou de um nível menor de atividade do complemento C1 s. Por exemplo, em alguns casos, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento são caracterizados pela presença em tecido cerebral e/ou fluido cerebrospinal de uma quantidade menor e/ou uma menor atividade de C1s. Uma quantidade “menor que a normal” de C1 s em uma célula, um tecido ou um fluido indica que a quantidade de C1s na célula, tecido ou fluido é menor que um nível de controle normal, por exemplo, menor que o nível de controle normal para um indivíduo ou população de indivíduos da mesma faixa etária. Um nível “inferior ao normal” de atividade de C1 s em uma célula, um tecido ou um fluido indica que a divagem proteolítica efetuada por C1s na célula, tecido ou fluido é menor que um nível de controle normal, por exemplo, menor que um nível de controle normal para um indivíduo ou população de indivíduos da mesma faixa etária.

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Em alguns casos, um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento exibe um ou mais sintomas adicionais de tal doença ou distúrbio.

[0343] Uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença ou distúrbio em que a quantidade ou atividade do complemento C1s é tal que pode causar doença ou distúrbio em um indivíduo. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento são selecionados do grupo que consiste em doença autoimune, cancro, doença hematolítica, doença infecciosa, doença inflamatória, lesão de isquemia-reperfusão, doença neurodegenerativa, distúrbio neurodegenerativo, doença ocular, doença renal, rejeição de transplante, doença vascular e doença da vasculite. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença autoimune. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é câncer. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença infecciosa. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença inflamatória. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença hematológica. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma lesão de isquemia-reperfusão. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é doença ocular. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença renal. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a rejeição do transplante. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a rejeição de transplante mediada por anticorpos. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença vascular. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é um distúrbio de vasculite. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Em alguns

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119/197 casos, a doença mediada pelo complemento é uma doença neurodegenerativa. Em alguns casos, o distúrbio mediado pelo complemento é um distúrbio neurodegenerativo. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é uma tauopatia.

[0344] Exemplos de doença ou distúrbio mediados pelo complemento incluem, mas não se limitam àdegeneração macular relacionada à idade, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anafilaxia, demência por grãos argirofílicos, artrite (por exemplo, artrite reumatoide), asma, aterosclerose, síndrome urêmica hemolítica atípica, doenças autoimunes, síndrome de Barraquer-Simons, doença de Behçet, angiopatia amiloide tipo britânico, penfigoide bolhoso, doença de Buerger, nefropatia por C1q, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, câncer, síndrome antifosfolípide catastrófica, angiopatia amiloide cerebral, doença da aglutinina a frio (incluindo a doença da aglutinina a frio primária e a doença da aglutinina a frio secundária), degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Crohn, vasculite crioglobulinêmica, demência pugilística, demência com corpos de Lewy (DLB), emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, lúpus eritematoso discoide, síndrome de Down, glomeruloesclerose segmentar e focal, transtorno do pensamento formal, demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossomo 17, degeneração lobar frontotemporal, doença de GerstmannStraussler-Scheinker, síndrome de GuiIlain-Barré, doença de Hallervorden-Spatz, síndrome hemolítico-urêmica, angioedema hereditário, hipofosfostase, síndrome da pneumonia idiopática, doenças do complexo imune, miosite por corpos de inclusão, doença infecciosa (por exemplo, doença causada por vírus bacterianos (por exemplo, Neisseria meningitidis ou Streptococcus) (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana (HIV)) ou outros agentes infecciosos), lesão por isquemia/reperfusão, comprometimento cognitivo leve, púrpura imunotrombocitopênica

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120/197 (PTI), deficiência do cofator de molibdênio (MoCD) tipo A, glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) I, glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) II (doença de depósito denso), nefrite membranosa, demência por múltiplos infartos, lúpus (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE)), glomerulonefrite, doença de Kawasaki, muco penfigoide de membrana, penfigoide cicatricial, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas, miastenia gravis, infarto do miocárdio, distrofia miotônica, neuromielite ótica, doença de Niemann-Pick tipo C, doença do neurônio motor não Guam com emaranhados neurofibrilares, doença de Parkinson, Doença de Parkinson com demência, hemoglobinúria paroxística noturna, pênfigo vulgar, doença de Pick, parkinsonismo pós-encefalítico, polimiosite, proteína priônica cerebral amiloide, gliose progressiva subcortical, paralisia supranuclear progressiva, psoríase, sepse, E. coli produtora da toxina Shiga (STEC)HuS, atrofia muscular espinhal, acidente vascular cerebral, panencefalite esclerosante subaguda, demência por emaranhados, rejeição de transplante, vasculite (por exemplo, vasculite associada a ANCA), granulomatose de Wegner, doença falciforme, crioglobulinemia, crioglobulinemia mista, crioglobulinemia mista essencial, crioglobulinemia mista tipo II, crioglobulinemia mista tipo III, nefrite, trombocitopenia induzida por fármacos, nefrite lúpica, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa adquirida, reação hemolítica transfusional tardia, síndrome da vasculite urticariforme hipocomplementêmica, ceratopatia bolhosa pseudofáquica e refratariedade plaquetária.

[0345] Em alguns casos, o presente método inclui o tratamento da CAgD primária em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g, por exemplo, cerca de 6,5 g para indivíduos com menos de 75 kg de peso corporal e 7,5 g para indivíduos com mais de 75 kg de peso corporal, de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009. Em algumas

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121/197 modalidades, os presentes métodos não têm limitação de uso associadas à severidade da anemia, histórico de transfusão ou experiência anteriores ao tratamento. Em algumas modalidades, não há requisito REMS antes da dosagem; vacinar os pacientes de acordo com as diretrizes locais antes do início do tratamento para reduzir o risco de infecção grave. Em algumas modalidades, a dose é administrada como infusão intravenosa durante 1 hora no Dia 0, Dia 7 e a cada 14 dias ± 2 dias depois, a partir do Dia 21. A infusão intravenosa pode ocorrer dentro da clínica ou ambiente doméstico. Como resultado do tratamento, o anticorpo anti-C1s pode melhorar a anemia e os sintomas clínicos associados, eliminar a transfusão, prevenir a hemólise, o rápido início de ação, melhorar a fadiga e a qualidade de vida e/ou qualquer combinação dos mesmos. Em outras modalidades, o tratamento não mostra eventos adversos graves ou severos relacionados com o fármaco; sem descontinuações devido a eventos adversos, sem infecções graves; sem necessidade de REMS, os eventos adversos mais comumente relatados foram semelhantes ao placebo, ou qualquer combinação dos mesmos. Em outras modalidades, como resultado do tratamento, o anticorpo antiC1s previne a hemólise crônica, resultando na melhora da anemia, eliminação da transfusão, melhora da qualidade de vida e, por fim, redução do risco de eventos tromboembólicos potencialmente letais, morbilidade e mortalidade e redução da utilização de serviços de saúde. [0346] Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é o penfigoide bolhoso. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a rejeição mediada por anticorpos do transplante de órgãos. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a doença de aglutinina a frio. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a anemia hemolítica autoimune tipo quente. Em alguns casos, a doença ou distúrbio me

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122/197 diados pelo complemento é a rejeição de transplante mediada por anticorpos. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a púrpura imunotrombocitopênica. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a neuromielite óptica.

[0347] Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a neuropatia motora multifocal (MMN). Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a miastenia gravis. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é nefrite lúpica. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é o penfigoide da membrana mucosa. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é o penfigoide cicatricial. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é o penfigoide ocular. Em alguns casos, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a vasculite associada ao autoanticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA).

[0348] Em outras modalidades, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento são uma neuropatia periférica mediada por autoanticorpos incluindo, mas não se limitando a síndrome de Guillain-Barré, Miastenia Gravis, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda (AIDP), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), neuropatia axonal (ΑΜΑΝ), neuropatia axonal motora e sensitiva aguda (AMSAN), variante braquial faríngico-cervical, síndrome de Miller Fisher ou qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a síndrome de GuillainBarré, que se apresenta como fraqueza muscular de início rápido, começando nos pés e mãos que se espalham para os braços e parte superior do corpo. Durante a fase aguda, pode ser fatal, uma vez que pode

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123/197 ocorrer insuficiência respiratória, e outras funções autônomas (como frequência cardíaca) podem ser afetadas. ~ 7,5% de todos os casos são fatais. Incidência: 1-2/100.000.

[0349] Em outras modalidades, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a Miastenia Grave, que exibe fraqueza, fadiga que se torna progressivamente pior durante períodos de atividade física, geralmente começa com fraqueza ocular; progredindo para uma forma mais grave, caracterizada por fraqueza nas extremidades e funções básicas da vida (mastigação, deglutição, respiração). Em uma crise miastênica, ocorre paralisia respiratória, necessitando de ventilação assistida para sustentar a vida.

[0350] Em outras modalidades, a doença ou distúrbio mediados pelo complemento é a neuropatia motora multifocal (MMN), que é uma doença autoimune inflamatória do sistema nervoso inferior. MMN é uma neuropatia motora pura, com idade média de 40 anos. MMN é caracterizada por: fraqueza do membro distai lentamente progressiva e assimétrica; bloqueio de condução (GB), frequentemente acometendo os nervos ulnar, mediano, radial ou tibial; e/ou músculos atróficos. Outras características clínicas incluem cãibras musculares, fasciculações e um aumento da fraqueza em condições de frio. Os anticorpos IgM específicos para GM1 estão presentes no soro de metade de todos os pacientes, cujos títulos se correlacionam com a capacidade de ativação do complemento in vitro e com a severidade da doença. A imunoglobulina intravenosa (IVIg) é eficaz na MMN. No entanto, os pacientes ainda sofrem lenta degeneração axonal progressiva e fraqueza muscular que não pode ser totalmente evitada com a terapia de IVIg crônica.

[0351] Em outras modalidades, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento útil para o tratamento é a neuromielite ótica (NMO). NMO é causada pelo autoanticorpo IgG 4 antiaquaporina (NMO-lgG) que ativa o complemento e mata os astrócitos, resultando na morte de

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124/197 oligodendrócitos que mielinizam o nervo ótico e a medula espinhal. Perda de visão e paralisia ocorrem após os ataques.

[0352] Em outras modalidades, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento útil para o tratamento é o lúpus eritematoso sistêmico (SLE). O lúpus eritematoso sistêmico (SLE) é uma doença autoimune que afeta 0,04% da população de países desenvolvidos. Acredita-se que o SLE surja como resultado de uma deficiência no sistema de eliminação de resíduos do corpo, no qual o complemento desempenha um papel fundamental. Em seres humanos, deficiências congênitas das proteínas do complemento no complexo C1, assim como C2 e C4, estão associadas a um risco aumentado de desenvolver SLE. Entretanto, um número substancial de pacientes com SLE desenvolve hipocomplementemia com depleção de C1q e outros componentes da via clássica: por exemplo, deposição de complemento nas hemácias e/ou deposição de C1q nos tecidos afetados.

[0353] Em outras modalidades uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento úteis para o tratamento é a nefrite lúpica (LN). LN é a manifestação renal de SLE que ocorre em 25 a 50% dos pacientes e é a principal causa de morbidade e mortalidade. Os anticorpos C1q estão intimamente associados ao envolvimento renal e são altamente preditivos e presentes durante as crises. LN ativa é raramente observada na ausência de Abs de C1q. Vários estudos mostraram uma correlação negativa com os títulos de Ab de C1q e C1q sérico, e uma correlação positiva com a deposição de C1q nos glomérulos em pacientes com LN. [0354] Em algumas modalidades, uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento úteis para o tratamento é a glomerulonefrite membranoproliferativa (tipo I) (Crioglobulinemia mista). A crioglobulinemia mista é uma vasculite sistêmica mediada por complexos imunes (IC). Aparece na maioria das vezes no contexto de infecções crônicas

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125/197 (HCV - 80% dos casos de MC). Clinicamente, a crioglobulinemia se manifesta com sintomas como fraqueza e artralgias e envolvimento variável de órgãos cutâneos e viscerais. Os esteroides suprimem a inflamação com sucesso em alguns pacientes, mas a plasmaférese adicional para remover as crioglobulinas circulantes e o tratamento imunossupressor para inibir a formação de novas crioglobulinas é frequentemente necessária.

[0355] Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com penfigoide bolhoso. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com rejeição mediada por anticorpo de transplante de órgão. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com doença de aglutinina a frio. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com anemia hemolítica autoimune tipo quente. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com púrpura imunotrombocitopênica. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com neuromielite ótica.

[0356] Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca

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126/197 de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com neuropatia motora multifocal (MMN). Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com miastenia gravis. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com nefrite lúpica. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com penfigoide da membrana mucosa. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com penfigoide cicatricial. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um indivíduo com penfigoide ocular. Em alguns casos, o método da presente descrição compreende a administração de uma dose eficaz entre cerca de 6,5 g e cerca de 7,5 g de um anticorpo anti-C1s, por exemplo, BIVV009, a um paciente com vasculite associada a autoanticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA).

[0357] Em algumas modalidades, a administração de um anticorpo anti-C1s da presente descrição resulta em um resultado selecionado do grupo que consiste em: (a) uma redução na ativação do complemento;

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127/197 (b) uma melhora na função cognitiva; (c) uma redução na perda de neurônios; (d) uma redução nos níveis de fosfo-Tau nos neurônios; (e) uma redução na ativação das células gliais; (f) uma redução na infiltração de linfócitos; (g) uma redução na infiltração de macrófagos; (h) uma redução na deposição de anticorpos, (i) uma redução na perda de células gliais; (j) uma redução na perda de oligodendrócitos; (k) uma redução na infiltração de células dendríticas; (I) uma redução na infiltração de neutrófilos; (m) uma redução na lise de glóbulos vermelhos; (n) uma redução na fagocitose dos glóbulos vermelhos; (o) uma redução na fagocitose de plaquetas; (p) uma redução na lise das plaquetas; (q) uma melhora na sobrevida do enxerto do transplante; (r) uma redução na fagocitose mediada por macrófagos; (s) melhora da visão; (t) melhora no controle motor; (u) uma redução na formação de trombos; (x) uma redução na ativação do complemento mediada por anticorpo; (y) uma redução na ativação do complemento mediada por autoanticorpos; (z) uma melhora na anemia; (aa) redução da desmielinização; (ab) redução de eosinofilia; (ac) uma redução da deposição de C3 nos glóbulos vermelhos (por exemplo, uma redução da deposição de C3b, iC3b, etc., nas RBCs); e (ad) uma redução na deposição de C3 nas plaquetas (por exemplo, uma redução da deposição de C3b, iC3b, etc., nas plaquetas); e (ae) uma redução da produção da toxina anaftilatoxina; (af) uma redução na formação de bolhas mediada por autoanticorpos; (ag) uma redução no prurido induzido por autoanticorpos; (ah) uma redução no eritematoso induzido por autoanticorpos; (ai) uma redução na erosão da pele mediada por autoanticorpos; (aj) uma redução na destruição dos glóbulos vermelhos devido a reações transfusionais; (ak) uma redução na lise dos glóbulos vermelhos devido a aloanticorpos; (al) uma redução na hemólise devido a reações transfusionais; (am) uma redução na lise das plaquetas mediada por aloanticorpos; (an) uma redução na lise das plaquetas devido a reações transfusionais; (ao) uma redução na ativação

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128/197 de mastócitos; (ap) uma redução na liberação de histamina nos mastócitos; (aq) uma redução na permeabilidade vascular; (ar) uma redução no edema; (as) redução da deposição de complemento no endotélio do enxerto do transplante; (at) uma redução da geração de anafilatoxina no endotélio do enxerto do transplante; (au) uma redução na separação da junção dermo-epidérmica; (av) uma redução na geração de anafilatoxinas na junção dermo-epidérmica; (aw) redução da ativação do complemento mediada por aloanticorpos no endotélio de enxerto de transplante; (ax) uma redução na perda mediada por anticorpo da junção neuromuscular; (ay) redução na ativação do complemento na junção neuromuscular; (az) uma redução na geração de anafilatoxina na junção neuromuscular; (bA) redução da deposição de complemento na junção neuromuscular; (bb) uma redução na paralisia; (bc) uma redução na dormência; (bd) aumento do controle da bexiga; (be) controle aumentado do intestino; (bf) redução da mortalidade associada a autoanticorpos; (bg) redução da morbidade associada a autoanticorpos; e (bh) uma redução no bloqueio de condução.

[0358] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar e manter uma concentração sérica de anticorpos anti-C1s de pelo menos 100 pg/ml. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1 s, quando administrado em uma dose de 6,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar e manter uma concentração sérica de anticorpos anti-C1 s de pelo menos 100 pg/ml. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um

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129/197 indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar e manter uma concentração sérica de anticorpos anti-C1s de pelo menos 100 pg/ml.

[0359] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é suficiente para inibir a via clássica do complemento (CP) em pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir CP em 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é efetivo para inibir a via clássica do complemento (CP) em pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir CP em 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é efetivo para inibir a via clássica do complemento (CP) em pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%. Em alguns casos, um anticorpo

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130/197 anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir CP em 90%.

[0360] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar uma redução de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: (a) ativação do complemento; (b) declínio na função cognitiva; (c) perda neuronal; (d) níveis de fosfo-Tau em neurônios; (e) ativação das células gliais; (f) infiltração de linfócitos; (g) infiltração de macrófagos; (h) deposição de anticorpos, (i) perda de células gliais; (j) perda de oligodendrócitos; (k) infiltração de células dendríticas; (I) infiltração de neutrófilos; (m) lise dos glóbulos vermelhos; (n) fagocitose dos glóbulos vermelhos; (o) fagocitose das plaquetas; (p) lise das plaquetas; (q) rejeição do enxerto do transplante; (r) fagocitose mediada por macrófagos; (s) perda de visão; (t) ativação do complemento mediada por anticorpo; (u) ativação do complemento mediada por autoanticorpos; (v) desmielinização; (w) eosinofilia; (x) formação de bolhas; (y) prurido; (z) erupção cutânea; (ab) erosões da pele; (ac) petéquias; (ad) tempo de sangramento; (ae) bloqueio de condução; em comparação com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0361] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5g, e quando administrado em uma ou mais

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131/197 doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar uma redução de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: (a) ativação do complemento; (b) declínio na função cognitiva; (c) perda neuronal; (d) níveis de fosfo-Tau em neurônios; (e) ativação das células gliais; (f) infiltração de linfócitos; (g) infiltração de macrófagos; (h) deposição de anticorpos, (i) perda de células gliais; (j) perda de oligodendrócitos; (k) infiltração de células dendríticas; (I) infiltração de neutrófilos; (m) lise dos glóbulos vermelhos; (n) fagocitose dos glóbulos vermelhos; (o) fagocitose das plaquetas; (p) lise das plaquetas; (q) rejeição do enxerto do transplante; (r) fagocitose mediada por macrófagos; (s) perda de visão; (t) ativação do complemento mediada por anticorpo; (u) ativação do complemento mediada por autoanticorpos; (v) desmielinização; (w) eosinofilia; (x) formação de bolhas; (y) prurido; (z) erupção cutânea; (ab) erosões da pele; (ac) petéquias; (ad) tempo de sangramento; (ae) bloqueio de condução; em comparação com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0362] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar uma redução de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos

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132/197 cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: (a) ativação do complemento; (b) declínio na função cognitiva; (c) perda neuronal; (d) níveis de fosfo-Tau em neurônios; (e) ativação das células gliais; (f) infiltração de linfócitos; (g) infiltração de macrófagos; (h) deposição de anticorpos, (i) perda de células gliais; (j) perda de oligodendrócitos; (k) infiltração de células dendríticas; (I) infiltração de neutrófilos; (m) lise dos glóbulos vermelhos; (n) fagocitose dos glóbulos vermelhos; (o) fagocitose das plaquetas; (p) lise das plaquetas; (q) rejeição do enxerto do transplante; (r) fagocitose mediada por macrófagos; (s) perda de visão; (t) ativação do complemento mediada por anticorpo; (u) ativação do complemento mediada por autoanticorpos; (v) desmielinização; (w) eosinofilia; (x) formação de bolhas; (y) prurido; (z) erupção cutânea; (ab) erosões da pele; (ac) petéquias; (ad) tempo de sangramento; (ae) bloqueio de condução; em comparação com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0363] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é efetivo para alcançar uma melhora de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: a) função cognitiva; b) sobrevida do enxerto do transplante; c) visão; d) controle motor; e) formação de trombos (redução da formação de trombos); f) coagulação (redução da coagulação);

g) função renal; h) hematócrito (contagem de glóbulos vermelhos); i)

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133/197 prurido; j) formação de bolhas; k) erupção cutânea; I) petéquias; m) contagem de plaquetas; n) tempo de sangramento; o) bloqueio de condução; e p) inflamação (redução da inflamação), comparada com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0364] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é efetivo para alcançar uma melhora de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: a) função cognitiva; b) sobrevida do enxerto do transplante; c) visão; d) controle motor; e) formação de trombos (redução da formação de trombos); f) coagulação (redução da coagulação); g) função renal; h) hematócrito (contagem de glóbulos vermelhos); i) prurido; j) formação de bolhas; k) erupção cutânea; I) petéquias; m) contagem de plaquetas; n) tempo de sangramento; o) bloqueio de condução; e p) inflamação (redução da inflamação), comparada com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0365] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é efetivo para alcançar uma melhora de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%,

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134/197 pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: a) função cognitiva; b) sobrevida do enxerto do transplante; c) visão; d) controle motor; e) formação de trombos (redução da formação de trombos); f) coagulação (redução da coagulação); g) função renal; h) hematócrito (contagem de glóbulos vermelhos); i) prurido; j) formação de bolhas; k) erupção cutânea; I) petéquias; m) contagem de plaquetas; n) tempo de sangramento; o) bloqueio de condução; e p) inflamação (redução da inflamação), comparada com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0366] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para reduzir a ativação do complemento no indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, em comparação com a ativação do complemento no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0367] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para reduzir a ativação do complemento no indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de

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70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, em comparação com a ativação do complemento no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0368] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para reduzir a ativação do complemento no indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, em comparação com a ativação do complemento no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0369] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir a divagem do componente de complemento C4 no indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, comparado com o nível de divagem de C4 no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0370] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir a divagem do componente de complemento C4 no indivíduo em

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136/197 pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, comparado com o nível de divagem de C4 no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0371] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 7,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir a divagem do componente de complemento C4 no indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, comparado com o nível de divagem de C4 no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0372] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado a uma dose eficaz, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para alcançar e manter um concentração sérica de anticorpo anti-C1s de pelo menos cerca de 20 pg/mL, pelo menos cerca de 25 pg/mL, pelo menos cerca de 30 pg/mL, pelo menos cerca de 35 pg/mL, pelo menos 40 pg/mL, pelo menos cerca de 45 pg/mL, pelo menos cerca de 50 pg/mL, pelo menos cerca de 55 pg/mL, pelo menos cerca de 60 pg/mL, pelo menos cerca de 65 pg/mL, pelo menos cerca de 70 pg/mL, pelo menos cerca de 75 pg/mL, pelo menos cerca de 80 pg/mL, pelo menos cerca de 85 pg/mL, pelo menos cerca de 90 pg/mL, pelo menos cerca de 95 pg/mL, ou pelo menos cerca de 100 pg/mL.

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137/197 [0373] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado a uma dose eficaz, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, alcança e mantém uma concentração sérica de anticorpo anti-C1s para inibir a via clássica do complemento (CP) em pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 5,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir CP em 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de 6,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir CP em 90%. Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado em uma dose de

7,5 g, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento, é eficaz para inibir CP em 90%.

[0374] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado a uma dose eficaz, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, alcança e mantém uma concentração sérica de anticorpo anti-C1 para se obter uma redução de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: (a) ativação do complemento; (b) declínio na função cognitiva; (c)

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138/197 perda neuronal; (d) níveis de fosfo-Tau em neurônios; (e) ativação das células gliais; (f) infiltração de linfócitos; (g) infiltração de macrófagos; (h) deposição de anticorpos, (i) perda de células gliais; (j) perda de oligodendrócitos; (k) infiltração de células dendríticas; (I) infiltração de neutrófilos; (m) lise dos glóbulos vermelhos; (n) fagocitose dos glóbulos vermelhos; (o) fagocitose das plaquetas; (p) lise das plaquetas; (q) rejeição do enxerto do transplante; (r) fagocitose mediada por macrófagos; (s) perda de visão; (t) ativação do complemento mediada por anticorpo; (u) ativação do complemento mediada por autoanticorpos; (v) desmielinização; (w) eosinofilia; (x) formação de bolhas; (y) prurido; (z) erupção cutânea; (ab) erosões da pele; (ac) petéquias; (ad) tempo de sangramento; (ae) bloqueio de condução; em comparação com o nível ou grau do resultado no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0375] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado a uma dose eficaz, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediado pelo complemento, alcança e mantém uma concentração sérica de anticorpo anti-C1 para obter uma melhora de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, de um ou mais dos seguintes resultados: a) função cognitiva; b) sobrevida do enxerto do transplante; c) visão; d) controle motor; e) formação de trombos (redução da formação de trombos); f) coagulação (redução da coagulação); g) função renal; h) hematócrito (contagem de glóbulos vermelhos); i) prurido; j) formação de bolhas; k) erupção cutânea; I) petéquias; m) contagem de plaquetas; n) tempo de sangramento; o) bloqueio de condução; e p) inflamação (redução da inflamação), comparada com o nível ou grau do resultado

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139/197 no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0376] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado a uma dose eficaz, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, alcança e mantém uma concentração sérica de anticorpo anti-C1s para reduzir a ativação do complemento no indivíduo em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, em comparação com a ativação do complemento no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0377] Em alguns casos, um anticorpo anti-C1s, quando administrado a uma dose eficaz, e quando administrado em uma ou mais doses como monoterapia ou em terapia combinada a um indivíduo com doença ou distúrbio mediados pelo complemento, alcança e mantém uma concentração sérica de anticorpo anti-C1s para inibir a divagem do componente do complemento C4 em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou mais de 90%, em comparação com o nível de divagem de C4 no indivíduo antes do tratamento com o anticorpo anti-C1s.

[0378] Em alguns casos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s é de pelo menos cerca de 45 mg/kg, pelo menos cerca de 50 mg/kg, pelo menos cerca de 55 mg/kg, pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85

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140/197 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg. kg, ou pelo menos cerca de 100 mg/kg.

[0379] Em alguns casos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s é entre cerca de 60 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 95 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 90 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 85 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, ou cerca de 60 mg/kg a cerca de 65 mg/kg. Em alguns aspectos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1 s está entre cerca de 45 mg/kg e cerca de 85 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 80 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 75 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 70 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 65 mg/kg, cerca de 45 mg/kg e cerca de 60 mg/kg ou cerca de 45 mg/kg e cerca de 50 mg/kg. Em alguns casos, a dose eficaz do anticorpo anti-C1s está entre cerca de 85 mg/kg e cerca de 150 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 145 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 140 mg/kg cerca de 85 mg/kg e cerca de 135 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 130 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 125 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 120 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 115 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 110 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 105 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, cerca de 85 mg/kg e cerca de 95 mg/kg, ou cerca de 85 mg/kg e cerca de 90 mg/kg.

[0380] Em alguns casos, a dose eficaz é de cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 55 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 65 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 85 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 95 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 105 mg/kg, cerca de 110 mg/kg, cerca de 115 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 130 mg/kg, cerca de 135 mg/kg, cerca de 140 mg/kg, cerca de 145 mg/kg ou cerca de 150 mg/kg.

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141/197 [0381] Em alguns casos, o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade eficaz de pelo menos 4 g, pelo menos 4,5 g, pelo menos 5 g, pelo menos 5,5 g, pelo menos 6 g, pelo menos 6,5 g, pelo menos 7 g, pelo menos 7,5 g, pelo menos 8 g, pelo menos 8,5 g, pelo menos 9 g, pelo menos 9,5 g, ou pelo menos 10 g.

[0382] Em alguns casos, o anticorpo anti-C1s é administrado em uma quantidade entre cerca de 5,5 g e cerca de 10 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9,5 g, cerca de 5,5 g e cerca de 9 g, cerca de 5,5 g e cerca de

[0383] Tendo agora divulgado a presente descrição em detalhes, a mesma será mais claramente entendida por referência aos exemplos seguintes, que são incluídos neste pedido apenas para fins de ilustração e não pretendem ser limitadores da descrição.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Um anticorpo anti-C1s que rapidamente interrompe a hemólise e corrige a anemia grave em pacientes com doença de aglutinina a frio primária dependentes de transfusão

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142/197 [0384] Este exemplo fornece um anticorpo anti-C1s humanizado, BIVV009 (também conhecido como TNT009), que proporciona benefício clínico para pacientes com doença de aglutinina a frio. Este exemplo fornece evidências clínicas de que BIVV009 pode parar rapidamente a hemólise e restaurar os níveis normais de hemoglobina em pacientes com doença de aglutinina a frio.

Métodos:

[0385] Desenho do Estudo: O protocolo do estudo e suas alterações foram aprovados pela Autoridade Nacional Competente e pelo Comitê de Ética da Universidade de Medicina de Viena, e o estudo está registrado em ClinicalTrials.gov (NCT 02502903) e EUDRACT (EUDRA-CT 2014-003881 -26). Este é um ensaio em seres humanos usando um protocolo integrado que estudou doses ascendentes simples e múltiplas (MAD) de BIVV009 em um ambiente controlado por placebo em voluntários saudáveis (Fase 1a), bem como um estudo prospective de quatro doenças diferentes que partilham uma fisiopatologia subjacente comum, isto é - ativação do complemento mediada por anticorpos (Fase 1b). Este exemplo concentra-se nos dados de eficácia observados de BIVV009 no grupo de pacientes que sofrem de doença de aglutinina a frio (tratados de janeiro a dezembro de 2016) e é aumentado pela confirmação desses achados após reexposição ao fármaco em um programa de pacientes nomeados.

[0386] Pacientes: Os critérios de inclusão foram idade >18 anos, previamente vacinados contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) ou dispostos a se vacinar; capazes de compreender e dar ο consentimento informado; capazes de cooperar e um diagnóstico confirmado de doença de aglutinina a frio (título de aglutinina a frio >1:32) nos 3 meses anteriores à inscrição. Os critérios de exclusão foram in

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143/197 fecção ativa ou histórico da mesma no mês anterior; um distúrbio autoimune além da doença de aglutinina a frio; outros distúrbios conhecidos mediados pelo complemento; malignidade conhecida (além dos limitados localmente, carcinoma basocelular da pele anteriormente removido cirurgicamente, distúrbios linfoproliferativos causalmente não relacionados com as doenças mediadas pelo complemento em estudo, etc.); distúrbio hepatobiliar clinicamente significativo; histórico de hipersensibilidade à infusão; reações alérgicas ou anafiláticas a outras proteínas terapêuticas; abuso de substâncias; doença mental; mulheres em idade fértil que não pratiquem contracepção; tratamento concomitante com outros fármacos experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer fármaco experimental nos 30 dias anteriores ao início do tratamento e um peso corporal >98 kg.

[0387] Tratamento: BIVV009 é um anticorpo monoclonal lgG4 antiC1 s humanizado que obteve a designação de fármaco órfão na União Européia e nos EUA. Os pacientes foram submetidos a um exame de triagem e puderam iniciar infusões de fármacos no mínimo 14 dias após a vacinação contra Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. A pedido da Agência Austríaca para a Saúde e Segurança Alimentar (AGES), uma dose inicial “teste” intravenosa (IV) de 10 mg/kg de BIVV009 foi infundida em caso de efeitos adversos imprevistos na primeira infusão. Um a quatro dias depois, os pacientes receberam uma dose completa de 60 mg/kg, seguidos de três infusões adicionais de 60 mg/kg em intervalos semanais. Os pacientes estavam sob observação constante de um médico e monitorados com oximetria de pulso e leituras regulares de pressão arterial durante as infusões de 1 hora. Os pacientes foram acompanhados por um total de 49 a 53 dias sob o protocolo.

[0388] Análise laboratorial: Todos os parâmetros laboratoriais foram medidos de forma totalmente automatizada no laboratório central da

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Universidade de Medicina de Viena. Os técnicos realizaram adicionalmente contagens sanguíneas diferenciais microscópicas. Todas as amostras foram coletadas por punção venosa nova em tubos de sangue evacuados pré-aquecidos a 37°C e transportados em um bloco de aço pré-aquecido para o laboratório central. Em alguns casos, uma forte aglutinação e hemólise ex vivo do sangue ocorreram após a retirada do sangue, o que impediu medições precisas dos parâmetros secundários do resultado. O teste direto de antiglobulina (DAT) foi analisado com LISS/Coombs Gelcards (Bio-Rad GmbH, Viena, Áustria). Os níveis séricos de BIVV009 foram determinados usando um ELISA de ligação direta, no qual placas revestidas com C1 s foram usadas para capturar BIVV009 livre, detectado usando um anticorpo secundário conjugado com anti-HRP humano de cabra e desenvolvido com o substrato colorimétrico 3,3’,5,5’-Tetrametilbenzidina (TMB). O Via Clássica do Sistema Complemento WIESLAB® (WL CP), um ELISA que detecta a deposição de complexo de membrana mediada por via clássica ex vivo, foi usado para avaliar a atividade farmacodinâmica de BIVV009 em amostras de soro (Euro-Diagnostica, Malmõ, Suécia). A citometria de fluxo para detectar C3d em eritrócitos de pacientes foi realizada como descrito por Shi et a!., Blood, 123(26):4015-22 (2014). Um resumo dos parâmetros laboratoriais medidos antes do tratamento e alterações máximas durante o tratamento é mostrado na Figura 2A-2C.

[0389] Análise estatística: Um cálculo do tamanho da amostra não foi realizado para este teste piloto em pacientes com DAC porque não havia dados prévios disponíveis para estimar o tamanho do efeito e a variabilidade dos mesmos. A variável de resultado primário de interesse em pacientes com DAC é o nível de hemoglobina, pois determina sintomas, instabilidade circulatória e é o principal desencadeador de transfusões. As alterações da hemoglobina são expressas como intervalos de confiança de 95%. A forte aglutinação de glóbulos vermelhos ex vivo

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145/197 resultou ocasionalmente em valores não mensuráveis para contagem de reticulócitos, lactato desidrogenase e DAT, apesar do uso de tubos de amostragem pré-aquecidos a 37°C. No entanto, nenhum dado perdido foi imputado. A resposta clínica foi definida como um aumento na hemoglobina por >2 g/dL. Nenhum teste estatístico inferencial foi planejado, mas um Friedman ANOVA foi usado para cursos de tempo, e um teste de Wilcoxon para diferenças entre os efeitos individuais basais e máximos. Outros marcadores, incluindo DAT, bilirrubina, contagem de reticulócitos, haptoglobina, lactato desidrogenase, atividade do complemento total (CH50) e C4 são parâmetros de resultado secundário não independentes. Os dados são resumidos descritivamente usando mediana e faixa. Nos casos em que os valores estavam abaixo do limite de detecção dos testes, os valores do limite de detecção menos 1 foram atribuídos em gráficos (por exemplo, haptoglobina = 11 em vez de <12 mg/dL; similarmente, 1:2048 foi atribuído a títulos de aglutinina a frio >1:1024). Para aumentar o nível de confiança para a relação causaefeito e para excluir a regressão à média, foi estudada a reversão dos efeitos (isto é, recorrência de anemia e hemólise) quando a droga é eliminada e sua recapitulação mediante novo desafio. Este conceito foi adaptado da diretriz de Ensaios Clínicos em Pequenas Populações (CHMP/EWP/83561/2005) e representa uma série de ensaios n-de-1 não randomizados com vários períodos de cruzamento entre em tratamento e sem tratamento. A duração dos períodos de não tratamento foi impulsionada principalmente pela recorrência de hemólise e anemia grave após a descontinuação do tratamento, com o evitamento simultâneo de transfusões desnecessárias entre os períodos.

Resultados:

[0390] População do Estudo: As características dos pacientes são mostradas na Figura 1. Treze pacientes foram selecionados; três muPetição 870190090650, de 12/09/2019, pág. 228/302

146/197 lheres foram excluídas por anemia ferropriva e doença inativa por aglutinina a frio, título de aglutinina a frio negativo ou níveis de Hb >11 g/dL. Dez pacientes, incluindo 3 do Reino Unido e 1 do Canadá/Espanha (8 caucasianos, 1 hispânico, 1 indiano) foram eventualmente incluídos com uma duração mediana da doença de 5 anos (faixa: 1 a 12 anos). Três pacientes foram encaminhados para o estudo enquanto estavam em doses moderadas de esteroides (10 a 25 mg/dia), que foram reduzidas para <10 mg de prednisolona no primeiro dia de teste e poderíam ser afunilados e interrompidos nas primeiras semanas de tratamento com BIVV009.

[0391] Farmacocinética e farmacodinâmica: A porção de dose única crescente do estudo realizada em voluntários saudáveis demonstrou que BIVV009 sofre eliminação não linear em concentrações inferiores a aproximadamente 100 pg/mL; este comportamento é frequentemente observado para outros anticorpos monoclonais e sugere que processos de eliminação mediados pelo alvo estão envolvidos. Utilizando uma leitura ex vivo da atividade da via clássica sérica (WL CP ELISA, ver Métodos) fomos capazes de avaliar a relação entre as concentrações séricas de BIVV009 e a atividade da via sérica clássica. Com base na modelação em indivíduos NHV, foi observada uma relação concentraçãoefeito acentuada para o silenciamento da atividade da via clássica, atingindo o efeito máximo (>90% de inibição da atividade da via clássica) a concentrações de BIVV009 de aproximadamente 20 pg/mL (Figura 3A). A farmacocinética de BIVV009 é similar independentemente do estado da doença, conforme demonstrado pelos resultados médios da C_max e da AUC após quatro doses semanais de 60 mg/kg em NHV (2073 pg/mL e 234612 pg*h/mL, respectivamente) e pacientes com DAC (1885 pg/mL e 209996 pg*h/mL, respectivamente). Como pode ser observado no perfil médio de concentração-tempo de BIVV009 em pacientes com DAC (Figura 3B), as concentrações de BIVV009 permanecem bem

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147/197 acima do nível de 20 pg/mL em pacientes que receberam quatro doses semanais de 60 mg/kg, e só começam a abordar esse limiar farmacodinâmico 672 horas (28 dias) após a última dose, implicando que este regime de dosagem é adequado para manter a inibição do complemento de ação prolongada acima do limiar do efeito clínico.

[0392] Consistente com os resultados observados usando WL CP ELISA, CH50, uma medida da atividade da via sérica clássica, reduziu significativamente a partir de níveis pré-tratamento em 24 h da administração de BIVV009 (p=0,0209). Os níveis plasmáticos do componente do complemento C4, o primeiro substrato clivado por C1s, aumentaram gradualmente ao longo do estudo, resultando em um aumento mediano de 3,8 vezes (p=0,0077). Análises de citometria de fluxo revelaram que o número de eritrócitos C3d positivos diminuiu significativamente de 40% (IQR: 27 a 49%) a um nadir de 21% (IQR: 14 a 27%) 5 semanas após a primeira dose (p<0,0172; Figura 4A). Estas medidas da atividade farmacodinâmica in vivo de BIVV009 nos níveis de C4 e, mais importante, na superfície dos glóbulos vermelhos, são consistentes com o seu mecanismo de ação e sugerem que BIVV009 inibe a via clássica do complemento em pacientes com DAC.

[0393] O presente exemplo mostra ainda que BIVV009 aumenta os níveis de hemoglobina e inibe rapidamente a hemólise em pacientes com DAC. A infusão de BIVV009 resultou em um aumento mediano da hemoglobina de 1,6 g/dL na primeira semana de tratamento (p=0,0069; n=10) e uma melhor resposta mediana de 3,9 g/dL (IQR: 1,3 a 4,5; 95% Cl: 2,1 a 4,5; p=0,0050; n=10) após 6 semanas (Figura 4B). Além disso, a hemoglobina normalizou-se completamente em quatro pacientes durante a duração limitada do estudo (>12 g/dL) e 5 pacientes tiveram um aumento >4 g/dL. Os dados históricos de hemoglobina (administração pré-BIVV009) para um paciente são mostrados na Figura 6 para de

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148/197 monstrar a eficácia clínica de BIVV009 em um paciente com DAC cronicamente anêmica. PRBC indica quando o apoio à transfusão foi fornecido. Esses dados históricos de hemoglobina, que incluem mais de quatro anos de valores de hemoglobina antes da inscrição no estudo, demonstram que os níveis de hemoglobina neste paciente nunca se aproximaram do limite inferior do normal (12 g/dL, linha pontilhada) até que BIVV009 fosse fornecido. Os dados hematológicos na Figura 7 demonstram o benefício clínico proporcionado por BIVV009 ao mesmo paciente em uma série de períodos no tratamento (denotado por barras horizontais sólidas) e fora do tratamento (denotado pela ausência de barras) (barras hachuradas representam o período de pausa de BIVV009). A Figura 7A mostra que a administração de BIVV009 resulta em um aumento imediato de reticulócitos, sugerindo que BIVV009 evita a destruição de reticulócitos. A Figura 7B mostra que BIVV009 aumentou os níveis de hemoglobina em 3,8 g/dL. A Figura 7C mostra que BIVV009 aumenta os níveis de haptoglobina para dentro do intervalo normal, em comparação com antes do tratamento, quando a haptoglobina estava abaixo do limite de detecção. A Figura 7D mostra que os níveis de LDH, um marcador de hemólise intravascular, diminuíram com o tratamento com BIVV009. A Figura 7E mostra que BIVV009 reduziu os níveis de CH50, uma medida da atividade da via clássica sérica. Finalmente, a Figura 7F mostra que BIVV009 reduziu os níveis de bilirrubina, sugerindo que o medicamento interrompe a hemólise extravascular. A modulação para todos estes marcadores reverteu após a lavagem com BIVV009 (períodos indicados por nenhuma barra) e recorreu ao retratamento (barras horizontais sólidas). Juntos, estes dados demonstram que o BIVV009 previne a destruição de eritrócitos e reticulócitos mediada por aglutinina a frio em um paciente com DAC.

[0394] A contagem de reticulócitos aumentou em uma mediana de 41% nas primeiras 24 horas (p=0,0381, n=10), que então gradualmente

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149/197 caiu para dentro da faixa normal, conforme esperado com o aumento dos níveis de hemoglobina. Todos os cinco pacientes que eram dependentes de transfusão antes da inclusão ficaram livres de transfusão durante todo o tratamento com BIVV009. A Figura 6 mostra os níveis históricos de hemoglobina para um paciente com DAC que recebeu transfusões de concentrado de hemácias antes do início do tratamento com BIVV009. A Figura 7A a 7F mostram padrões de resposta bioquímica para os níveis de reticulócitos, hemoglobina, haptoglobina, lactato desidrogenase (LDH), atividade do complemento total (CH50) e bilirrubina em um paciente com DAC após a administração repetida de BIVV009. [0395] Haptoglobina, abaixo do nível de detecção (<11 mg/dL) em todos os pacientes antes do tratamento, normalizou em quatro pacientes dentro de 1 a 2 semanas e confirmou a inibição completa da hemólise. Os níveis pré-dose de bilirrubina foram encontrados elevados em 7 pacientes com DAC, sugerindo um aumento da reposição de eritrócitos pelo sistema mononuclear fagocitário. A administração de BIVV009 resultou em uma diminuição mediana dos níveis de bilirrubina em 61% nas 24 horas após a primeira infusão (p=0,0068, /7=10; Figura 4C), normalizando em 6 pacientes. Da mesma forma, após a pausa de BIVV009, os níveis de bilirrubina aumentaram significativamente, demonstrando a recorrência da hemólise. A rapidez da redução e normalização da bilirrubina circulante após o tratamento com BIVV009, além de seu reaparecimento após a pausa, forneceu um biomarcador relacionado à doença para examinar a relação entre BIVV009 e a hemólise extravascular. Em concentrações de BIVV009 superiores a 20 pg/mL, o limiar acima do qual o fármaco inibe completamente a atividade da via clássica sérica (Figura 3A), os níveis de bilirrubina estavam dentro da faixa normal, com poucas exceções. Por outro lado, em concentrações abaixo de 20 pg/mL de bilirrubina, a bilirrubina tendeu a estar acima da faixa normal (Figura 5).

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150/197 [0396] Análise de resposta: Sete de 10 pacientes com CAD derivaram benefício clínico definido como aumento de hemoglobina >2 g/dL, incluindo pacientes que não responderam ou recidivaram após rituximabe (C1002), rituximabe mais bendamostina (C1001; C1010) ou eculizumabe (C1010). Três pacientes não responderam suficientemente ao tratamento com BIVV009 (aumento de 0,5 a 1,3 g/dL na hemoglobina). Um paciente (C1011) foi repetidamente positivo tanto para C3d quanto para IgG (>1+) no teste de Coombs, sugerindo que sofria de anemia hemolítica autoimune a frio e quente (isto é, anemia hemolítica autoimune mista). Os outros dois pacientes tinham linfoma ativo com infiltrados de medula óssea linfocítica de 70% e 15% (C1003 e C1013, respectivamente), e um outro paciente com 60% de infiltração de medula óssea respondeu apenas parcialmente (C1009). Os níveis de desidrogenase lática (LDH) também se normalizaram em 5 dos respondedores, enquanto LDH aumentou 2 a 3 vezes em 2 dos 3 não respondedores.

[0397] Recapitulação da resposta seguinte à pausa e redesafio de BIVV009: A deposição de complemento nos eritrócitos, anemia e hemólise recorreu em todos os respondedores quando os níveis de BIVV009 caíram abaixo do limiar farmacodinâmico de 20 pg/mL aproximadamente 3 a 4 semanas após a última dose de BIVV009 (Figura 3B, Figura 4). Portanto, foi oferecido aos respondentes a oportunidade de participar de um programa de pacientes para comprovar a causalidade por meio de tratamentos seriados em uma série de ensaios n-de-1 em seis pacientes. O paciente com a resposta parcial preferiu continuar sem tratamento (como o paciente estava indo e voltando do Reino Unido) e seu nível de hemoglobina diminuiu de 8,7 g/dL enquanto em BIVV009 para 6 a 6,5 g/dL durante o acompanhamento. Nos restantes seis pacientes, a reexposição ao BIVV009 recapitulou o início imediato do efeito e a inibição rápida e completa da hemólise.

[0398] Conforme as análises farmacocinéticas demonstraram que

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151/197 doses semanais de 60 mg/kg resultaram em níveis mínimos crescentes de BIVV009, sugerindo a acumulação do fármaco (Figura 2), doses alternativas e regimes de dose foram explorados no programa de pacientes nomeado. Dois pacientes receberam 4 doses semanais de 45 mg/kg de BIVV009, seguidos de 45 mg/kg a cada duas semanas. Isto foi abandonado após 7 infusões porque os parâmetros laboratoriais mostraram hemólise inovadora. O avanço foi acompanhado pelo restabelecimento da atividade sérica de CH50 e BIVV009 indetectável em circulação, confirmando que o avanço foi resultado de concentrações mínimas inadequadas. Os pacientes foram então apoiados por duas doses de carga semanais de 60 mg/kg de BIVV009, seguidas de 60 mg/kg a cada duas semanas, o que levou novamente à hemólise em dois pacientes após 8 infusões. Um aumento da dose para 65 mg/kg, ou uma dose fixa de 5,5 g a cada duas semanas impediu novos eventos de avanço. Todos os 5 pacientes dependentes de transfusão alcançaram níveis normais de hemoglobina (> 12 g/dL) após o tratamento com BIVV009 pelo menos uma vez e permaneceram livres de transfusão durante o tratamento. Dois pacientes descontinuaram o programa do paciente nomeado por outras razões que não a segurança ou eficácia do medicamento e voltaram a se tornar dependentes de transfusão, necessitando de suporte de transfusão aproximadamente a cada duas semanas.

[0399] Segurança: Todas as infusões foram bem toleradas sem prémedicação e sem efeitos adversos relevantes relacionados ao fármaco. Houve poucos eventos adversos durante o estudo; todos eram leves ou moderados e considerados não relacionados ou dificilmente relacionados ao fármaco do estudo. O paciente C1001 apresentou náusea e vômito em duas ocasiões, uma vez associado à diarréia. O paciente C1002 queixou-se de sudorese noturna e desenvolveu uma nova fratura vertebral, além de pré-existentes atribuídas à terapia com esteroides de longo prazo. Isso eventualmente levou a uma hospitalização planejada

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152/197 para o tratamento da dor óssea várias semanas após o término de sua participação no estudo. O paciente C1004 queixou-se de prurido e apresentou um exantema, que foi transitório apesar da exposição continuada ao BIVV009.

Conclusão:

[0400] Estes dados mostram que o bloqueio de C1s pelo anticorpo monoclonal anti-C1s BIVV009 corrige rapidamente anemia severa dependente de transfusão em pacientes que sofrem de doença primária por aglutinina a frio.

Exemplo 2

Um Anticorpo Monoclonal Anti-C1s na Rejeição do Aloenxerto Renal Mediada por Anticorpos Tardia - Resultados de um Primeiro Teste em Fase 1 em Seres Humanos [0401] Este exemplo fornece um anticorpo anti-C1s humanizado, BIVV009 (também conhecido como TNT009), que proporciona benefício clínico para pacientes com transplante renal com rejeição mediada por anticorpos (ABMR). Este exemplo fornece evidências clínicas de que BIVV009 bloqueia efetivamente a ativação clássica da via do complemento (CP) desencadeada por aloanticorpos nos aloenxertos renais.

[0402] Este ensaio de fase 1b de braço único foi projetado para investigar o perfil de segurança/tolerabilidade e a atividade inibitória do complemento de um curso limitado de BIVV009 em receptores de transplante renal em imunossupressão de manutenção. Foi descrito neste pedido o potencial de bloqueio de CP de BIVV009 e a avaliação molecular e morfológica de biópsias de acompanhamento sistemático de pacientes com ABMR ativa e evidência de ativação de CP (coloração C4d in vivo e/ou detecção de anticorpo específico de doador de fixação de complemento (DSA) no soro) tratado com BIVV009.

Materiais e Métodos:

[0403] Desenho do estudo e objetivos. Este estudo prospectivo de

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153/197 fase 1 incluiu uma única coorte de dez receptores de transplante renal diagnosticados com ABMR tardia aguda ou crônica ativa. O estudo fez parte de um estudo preliminar de fase 1 destinado a avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia potencial do anticorpo monoclonal humanizado anti-C1s BIVV009 (anteriormente TNT009; Bioverativ Therapeutics, Inc., South San Francisco, CA) em voluntários saudáveis e pacientes com várias doenças que se acredita serem mediadas pela CP (doença da aglutinina a frio, anemia hemolítica autoimune quente, penfigoide boIhoso e ABMR). O estudo foi registrado em ClinicalTrials.gov (NCT 02502903) e EUDRACT (número EUDRACT: 2014-003881-26). Foi hipotetizado que BIVV009 seria seguro e bem tolerado, e capaz de efetivamente bloquear a atividade de CP em pacientes com ABMR. O ensaio foi realizado no Departamento de Farmacologia Clínica (Universidade de Medicina de Viena). Nenhuma estimativa clássica de tamanho amostrai foi realizada. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade de Medicina de Viena e foi realizado em conformidade com as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas e de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e da Declaração de Istambul. O desenho do estudo é ilustrado na Figura 8.

[0404] Pacientes do estudo: O estudo incluiu dez receptores de transplante renal adultos diagnosticados com TMAA tardia. Os participantes foram recrutados entre dezembro de 2015 e setembro de 2016 no ambulatório de nefrologia da Universidade de Medicina de Viena, e o estudo foi concluído em novembro de 2016. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito antes da inscrição. Os principais critérios de inclusão foram a capacidade de compreender e dar consentimento informado, idade >18 anos, aloenxerto funcional com taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) >20 mL/min/1,73 m2 >180 dias pós-transplante, detecção de um ou mais DSA anti-HLA classe I e/ou II no soro, ABMR tardia comprovada por biópsia (aguda ou crônica)

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154/197 mostrando características morfológicas de um processo de rejeição ativo (escore g >0, escore ptc >0), uma assinatura de biópsia molecular de ABMR determinada pelo Sistema de Diagnóstico por Microscopia Molecular 18 (MMDx; escore molecular ABMR £:0,20), e sinais de ativação de CP (DSA de fixação de complemento e/ou deposição de C4d em biópsias de índice). Os indivíduos do sexo feminino tiveram que ser pósmenopausa, cirurgicamente esterilizados ou dispostos a usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por 30 dias após a visita do fim de estudo. Os principais critérios de exclusão foram disfunção aguda do aloenxerto e/ou qualquer tratamento de rejeição dentro de quatro semanas antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de TCMR ou uma contraindicação à profilaxia antibiótica com ciprofloxacina oral. Outros critérios de exclusão foram os seguintes: uma infecção ativa aguda ou crônica viral, bacteriana, fúngica ou micobacteriana ou um histórico do mesmo no mês anterior, um distúrbio autoimune ou malignidade conhecida, um distúrbio hepatobiliar clinicamente significativo, um histórico de hipersensibilidade à infusão, alergia ou reações anafiláticas a outras proteínas terapêuticas, abuso de substâncias, doença mental ou outras razões que tornam improvável que o indivíduo cumpra integralmente os procedimentos do estudo, mulheres grávidas, lactantes ou potencialmente pouco confiáveis em relação à prática contraceptive, um peso corporal >98 kg e participação em outro ensaio clínico nos 30 dias anteriores ao início do tratamento.

[0405] Medicação experimental: Para a administração de medicamentos, os pacientes foram internados na unidade de estudo (Departamento de Farmacologia Clínica, Universidade de Medicina de Viena). Por razões de segurança, os pacientes receberam uma dose inicial de teste de 10 mg/kg de BIVV009 um dia antes da primeira dose completa. O tratamento consistiu em quatro doses semanais de 60 mg/kg. O BIVV009 foi administrado por via intravenosa durante 60 min. Antes da

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155/197 dosagem, todos os indivíduos foram vacinados contra bactérias encapsuladas (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) seguidas de profilaxia com ciprofloxacina (250 mg por via oral duas vezes ao dia) durante todo o periodo do estudo.

[0406] Medidas de resultado: Os pontos finais do estudo foram avaliados até ao dia 50 (visita de final de estudo). O ponto final primário foi a segurança e a tolerância de BIVV009, avaliando a incidência e a severidade dos eventos adversos (EA) definidos e classificados de acordo com as Diretrizes para Boas Práticas Clínicas da Conferência Internacional de Harmonização (ICH). O protocolo não incluiu uma análise interina. No entanto, o estudo foi guiado por um processo contínuo de revisão de segurança. As revisões de segurança foram conduzidas em consulta com um comitê de monitoramento de segurança de dados independente, com a opção de interrupção do estudo em caso de resultados clínicos e laboratoriais inesperados, levantando preocupações de segurança. Os pontos finais secundários incluíram a farmacocinética de BIVV009, a capacidade de BIVV009 de bloquear o CP no soro (atividade global de CP e ativação de CP desencadeada por DSA) e no rim transplantado (deposição de C4d capilar), o efeito de BIVV009 na atividade de fluorescência média de DSA e Capacidade de fixação de C1q e eGFR (equação de Mayo) e relação proteína/creatinina na urina local. Para avaliar o efeito de BIVV009 na inflamação/lesão desencadeada por anticorpos e nos padrões de expressão gênica, os pacientes foram submetidos a biópsias de protocolo de acompanhamento no dia 32.

[0407] Detecção de anticorpos e complemento: Os ensaios de anticorpos e complemento foram realizados em amostras tomadas em doze vezes consecutivas: no dia 0 (uma hora antes da administração da dose inicial teste de BIVV009), uma hora antes de cada dose completa de BIVV009 nos dias 1,8, 15 e 22, e nos dias 29, 36, 43 e 50 (fim da visita

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156/197 de estudo). Os soros foram aliquotados e armazenados a -80°C até análise, sem congelamento e descongelamento repetidos. Para evitar variações intertestes nos resultados, os soros de todos os pontos de tempo foram analisados retrospectivamente, após o estudo estar completo. [0408] Para a detecção baseada em Luminex de DSA tipo IgG, foram usados os ensaios LABScreen HLA de contas de fluxo classe I e II de antígeno único (SAFB) (One Lambda, Inc., Canoga Park, CA, EUA). Os soros foram inativados por calor (56°C por 30 minutos) para evitar interferência dependente do complemento. O limiar para a positividade da DSA foi estabelecido em um valor MFI >1.000. Os padrões de alorreatividade foram analisados utilizando o software HLA Fusion 3.0 (One Lambda) e a especificidade do doador foi avaliada no contexto dos resultados de tipagem de HLA de doadores/receptores em alta resolução e/ou baixa resolução ou sorológica (HLA-A, -B, -Cw, -DR, -DQ e/ou DP) recuperados do banco de dados do laboratório de HLA local ou Eurotransplant. Para cada amostra, DSA individual e DSA com maior MFI de IgG (MFI_max) foram registrados.

[0409] A capacidade de DSA detectado se ligar a C1 q recombinante foi avaliada em SAFB utilizando o ensaio ClqScreen seguindo as instruções do fabricante (One Lambda), definindo o limiar de MFI para a positividade de C1q para >500.

[0410] A ativação desencadeada por DSA do componente chave C3 foi avaliada medindo a deposição do produto de divisão do complemento C3, C3d, a SAFB (soro do paciente como fonte de complemento) seguindo um protocolo descrito anteriormente. Resumidamente, os soros dos pacientes foram incubados por 30 min com SAFB à temperatura ambiente e depois incubados com um anticorpo monoclonal conjugado com biotina contra C3d humano (4 pg/mL; Quidel, San Diego, CA, EUA) por mais 30 min. Subsequentemente, foi adicionada estreptavidina con

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157/197 jugada com ficoeritrina (1 pg/mL; eBioscience, San Diego, CA, EUA) durante 30 minutos. O limiar para a positividade de C3d foi ajustado para uma MFI >100.

[0411] Para avaliação da atividade global do complemento da CP, foram aplicados dois princípios de ensaios diferentes. O ensaio Via Clássica do Sistema Complemento WIESLAB® para avaliar a ativação do complexo de ataque por membrana desencadeada por CP foi realizado seguindo as instruções do fabricante (Euro-Diagnostica, Malmõ, Suécia). Paralelamente, foi avaliada a capacidade de soros de pacientes tratados com BIVV009 depositarem complemento em um ensaio em fase sólida anteriormente descrito que detecta especificamente a ativação de C3 desencadeada por anticorpos HLA de terceiros. Resumidamente, os soros dos pacientes foram incubados com uma mistura de contas combinadas LABSCREEN revestidas com haplótipos HLA (One Lambda) enriquecidas com anticorpos HLA de ativação de complemento de alto nível (pré-incubação com um agrupamento de soros inativados pelo calor obtidos de três pacientes amplamente sensibilizados, dos quais cada um teve uma reatividade de painel virtual >99% em ensaios SAFB). Após a lavagem, as contas foram coradas com anticorpo anti-C3d conjugado com biotina e estreptavidina conjugada com PE, como descrito acima. Os resultados do ensaio foram registrados como MFI de C3d normalizado, em que MFI bruto obtido com um soro de controle negativo sem ligação inativado por calor foi subtraído do MFI obtido com o MFI do soro do paciente (MFI normalizado). Para cada soro de teste, calculou-se o valor médio de MFI de C3d normalizado registrado nas 12 populações de HLA classe I e quatro das cinco populações de HLA classe II dentro do painel LABSCREEN Mixed [uma população de contas de HLA classe II (ID25) foi excluída porque a marcação de C3d foi consistentemente negativa, MFI <100].

[0412] Biópsias· As biópsias de aloenxerto renal foram realizadas

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158/197 usando uma agulha calibre 16. Para microscopia de luz, microscopia eletrônica e análise de expressão gênica, foram obtidos dois núcleos. Para coloração imuno-histoquímica de C4d, aplicou-se um anticorpo policlonal anti-C4d (BI-RC4D, Biomedica, Viena, Áustria). C4d foi classificado como 0 (negativo), 1 (mínimo), 2 (focal) e 3 (difuso), respectivamente. A coloração mínima (C4d1) ao longo dos capilares peritubulares (PTC) foi considerada positiva. Para análise de expressão gênica, uma proporção de 3 mm de um núcleo de biópsia foi colocada em RNAIater, armazenado a -20°C e enviada à temperatura ambiente para o Alberta Transplant Applied Genomics Centre (ATAGC, Universidade de Alberta, Edmonton, AB, Canadá). A extração de RNA e a análise de expressão gênica foram realizadas utilizando matrizes PrimeView GeneChip (Affymetrix Santa Clara, Califórnia, EUA), conforme descrito anteriormente em detalhes. Classificadores relacionados à rejeição (ABMR, TCMR, todos rejeição) ou lesão renal aguda (escore AKI) foram gerados com base em um conjunto de referência de 1208 amostras de biópsia 21. Além disso, os escores de vários transcritos baseados em patogênese (PBT), que representam os principais eventos biológicos derivados de estudos experimentais de cultura celular, estudos de transplante de camundongos e transplantes renais humanos, mostraram estar envolvidos em diversos processos patológicos anotados (por exemplo, infiltração de células T citotóxicas, efeitos do interferon gama, carga de células assassinas naturais, dano epitelial) foram avaliados como anteriormente descrito em detalhes. Após a atualização de 2013 da classificação de Banff (Haas et al., Am J Transplant, 14(2):272-283 (2014)), a ABMR foi definida com base em critérios histomorfológicos, imuno-histológicos (C4d), ultraestruturais (multicamada de membranas basais de PTC), sorológicos (detecção de DSA) e urn classificador molecular completamente validado para ABMR (escore molecular ABMR >0,2) 18, respectivamente.

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159/197 [0413] Análise estatística. Os dados contínuos são dados como mediana, intervalo interquartil (IQR) e faixa. Dados discretos são apresentados como contagens e porcentagens. Para comparação de amostras pareadas, foi utilizado o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon. Um valor de p de dois lados <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas utilizando GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EUA) e IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA).

Resultados:

[0414] Este ensaio piloto de fase 1 incluiu dez receptores de transplantes renais diagnosticados com ABMR ativa tardia anti-HLA, positiva para DSA, associada a sinais de ativação de CP desencadeada por anticorpos (DSA de fixação de complemento e/ou marcação de C4d em PTC). ABMR foi diagnosticada após uma mediana de 4,3 anos póstransplante, e a primeira visita do estudo foi realizada com uma mediana de 38 (IQR: 28 a 45) dias após a biópsia do índice. Como mostrado na Figura 8, todos os pacientes incluídos receberam BIVV009 em uma dose teste de 10 mg/kg, seguidos por doses de 60 mg/kg, com duração de 4 semanas, e foram submetidos a biópsias de acompanhamento 32 dias após a primeira infusão. As características e dados da linha de referência são fornecidos abaixo na Tabela 2.

Tabela 2: Dados demográficos de referência e características dos pacientes

Parâmetros	Coorte de estudo (n=10)
Variáveis registradas no momento de Tx
Idade do recipiente (anos), mediana (IQR, faixa)	44 (38-63; 27-73)
Idade do doador (anos), mediana (IQR, faixa)	60 (53-63; 27-69)
Sexo do recipiente masculino (%)	6 (60)
Doador vivo, n (%)^a	2 (20)
Transplante de doador vivo incompatível com ABO, n (%)	1 (10)
Transplante renal prévio, n (%)	3 (30)
Transplante combinado de pâncreas/rim, n (%)	1 (10)

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Parâmetros	Coorte de estudo (n=10)
Incompatibilidade de HLA em A, B e DR, mediana (IQR, faixa)	4 (3-5; 3-5)
Reatividade atual do painel CDC >10%, n (%)	2 (20)
DSA pré-transplante, n (%)^b	3 (50)
Anticorpo IL-2R, n (%)	4 (40)
Indução com globulina antitimócito, n (%)	3 (30)
Imunoadsorção peri-transplante, n (%)	3 (30)
Imunossupressão tripla baseada em tacrolimus, n (%)	9 (90)
Imunossupressão baseada em ciclosporina A, n (%)	1 (10)
Variáveis no momento de Bx / Estudo de inclusão
Tempo para indexar biópsia (anos), mediana (IQR, faixa)	4,3 (2,9-8,0; 1,2-11,5)
Idade do recipiente (anos), mediana (IQR, faixa)	51 (46-66; 36-77)
Imunossupressão de manutenção, n (%)
Tacrolimus, MPA, esteroides	9 (90)
Ciclosporina A, MPA, esteroides	1 (10)
Creatinina sérica (mg/dL), mediana (IQR, faixa)	1,7 (1,4-2,4; 1,2-2,8)
eGFR (mL/min/1,73 m²), mediana (IQR, faixa)	46 (27-61; 24-78)
Razão proteína/creatinina na urina (mg/g), mediana (IQR, faixa)	399 (162-861; 0-6649)

0415] Dois dos pacientes do estudo foram receptores de um transplante de doador vivo, dos quais um era incompatível com ABO. Três receptores foram submetidos a um protocolo de imunoadsorção peritransplante por causa de DSA pré-formado. Na inclusão do estudo, nove pacientes estavam em uso de tacrolimus, ácido micofenólico e esteroides. eGFR mediana foi de 46 mL/min/1,73m² e a relação proteína/creatinina urinária foi de 399 mg/g. A Tabela 3 apresenta os resultados imunológicos, morfológicos e moleculares obtidos no início do estudo.

Tabela 3: Características de DSA da referência e resultados de biópsia

Parâmetro	Pacientes do estudo (n=10)
Características de DSA no dia 0
DSA classe I de HLA apenas, n (%)	3 (30)
DSA classe II de HLA apenas, n (%)	4 (40)
DSA classe I e II de HLA, n (%)	3 (30)
DSA Anti-DQ, n (%)	5 (50)
Número de DSA, mediana (IQR, faixa)	1 (1-2; 1-6)
Características de DSA imunodominante

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Parâmetro	Pacientes do estudo (n=10)
MFI de IgG, mediana (IQR)	7.814 (1.836-14.659)
Ligação a C1q (MFI de C1q >500), n (%)	6 (60)
MFI de C1q de DSA de fixação a C1q, mediana (IQR)	17.472 (8.136-19.577)
Ligação a C3d (MFI de C3d >100), n (%)	7(70)
MFI de C3d de DSA de fixação a C3d, mediana (IQR)	195 (140-1.284)
Resultados da biópsia na referência (biópsia do índice)
Lesões e escores morfológicos da ABMR
Glomerulite (escore >1), n (%)	10 (100)
escore g, mediana (IQR, faixa)	2 (2,0-2,75; 1-3)
Capilarite peritubular (escore ptc >1), n (%)	10 (100)
escore ptc, mediana (IQR, faixa)	2 (1,25-2,0; 1-3)
escore g + ptc, mediana (IQR, faixa)	4 (4,0-4,75; 2-5)
Glomerulopatia do transplante (escore cg >1), n (%)	9 (90)
escore cg, mediana (IQR, faixa)	2 (1,25-2,75; 0-3)
C4d em PTC (escore C4d >1), n (%)	8 (80)
escore C4d, mediana (IQR, faixa)	2 (2-3; 0-3)
MLPTC de alto grau, n (%)	3 (30)
Classificadores moleculares
escore ABMR, mediana (IQR, faixa)	0,78 (0,49-0,96; 0,23-0,99)
escore TCMR, mediana (IQR, faixa)	0,01 (0,0-0,03; 0,0-0,29)
escore rejeição total, mediana (IQR, faixa)	0,75 (0,62-0,85; 0,31-0,94)
escore atrofia/fibrose, mediana (IQR, faixa)	0,41 (0,31-0,69; 0,07-0,88)
escore AKI, mediana (IQR, faixa)	0,19 (0,02-0,67; -0,17-0,87)
Tipos e categorias de rejeição de Banff 2013
ABMR crônica/ativa, n (%)	9 (90)
ABMR aguda/ativa, n (%)	1 (10)
ABMR positiva para C4d, n (%)	8 (80)
Lesão no limite de Banff, n (%)	1 (10)

ABMR, rejeição mediada por anticorpos; DSA, anticorpo específico do doador; IQR, intervalo interquartil; MFI, intensidade de fluorescência média; MLPTC, multicamadas de membranas basais capilares peritubulares. ^aMaterial para microscopia eletrônica estava disponível para nove pacientes.

[0416] As DSA imunodominantes foram direcionadas principalmente contra antígenos HLA classe II (sete pacientes; reatividade anti

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HLA DQ: n=5). Seis dos pacientes apresentaram ligação significante a C1q e sete apresentaram a C3d de DSA imunodominante. As especificidades de DSA individuais identificadas no momento da inclusão do estudo estão detalhadas na Figura 9. Nove pacientes do estudo mostraram uma ABMR crônica/ativa, aguda/ativa. Oito casos de ABMR foram positivos para C4d. Nenhum dos pacientes apresentou rejeição mediada por células T e uma biópsia com índice mostrou alterações limítrofes. Um escore de soma de glomerulite e capilarite peritubular (escore g + ptc) foi em mediana 4, e o escore de glomerulopatia (cg) de transplante foi 2. A mediana da ABMR molecular e os escores de Rejeição totais foram 0,78 e 0,75, respectivamente (Tabela 3).

[0417] Impacto de BIVV009 na atividade da CP no soro: O tratamento com BIVV009 levou a um bloqueio completo e sustentado da atividade da CP no soro detectada nos ensaios WIESLAB® (formação desencadeada por CP do complexo de ataque à membrana) (Figura 10A). Quatro semanas após a última infusão, a atividade mediana da CP ainda estava abaixo de 50%. Como é mostrado na Figura 10A, a inibição de CP estava intimamente relacionada com as concentrações séricas de BIVV009. Um efeito comparável foi observado para um ensaio de contas avaliando a divagem de C3 desencadeada pelo anticorpo HLA. Como ilustrado na Figura 10B, BIVV009 não afetou MFI ou a capacidade de fixação a C1q de DSA imunodominante. No entanto, a ativação de C3 ativada por DSA foi virtualmente completamente inibida.

[0418] Impacto de BIVV009 na deposição de C4d no PTC: Biópsias de acompanhamento realizadas 32 dias após a primeira infusão indicaram uma diminuição significativa nos escores medianos de C4d: 2 (IQR: 2 a 3) no índice vs. 0 (0 a 1) em biópsias de acompanhamento (p=0,016) (Figura 11 A). Cinco receptores, dos quais três apresentaram um padrão de coloração difusa (C4d3), tornaram-se completamente negativos para

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C4d e dois mostraram apenas coloração mínima (C4d1) em suas biópsias de acompanhamento. Em um único caso de uma coloração focal de aloenxerto incompatível com ABO (C4d2), no entanto, nenhuma alteração na coloração de C4d foi observada.

[0419] Impacto de BIVV009 na histomorfoloqia e nos resultados da biópsia molecular: Como mostrado na Figura 11B, não houve alteração na extensão da inflamação da microcirculação [escore g + ptc: 4 (IQR: 4 a 5) no índice vs. 5 (3 a 5) nas biópsias de acompanhamento; p >0,99]. Como mostrado na Figura 11C, glomerulopatia de transplante [escore de cg: 2(1 a 3) vs. 2 (1 a 3); p=0,38] permaneceu inalterado. Não houve mudança significativa nos classificadores moleculares relacionados à rejeição: Escore ABMR: 0,78 (0,49 a 0,96) vs. 0,82 (0,58 a 0,96); p=0,67 (Figura 11 D); escore de rejeição total: 0,75 (0,62 a 0,85) vs. 0,71 (0,59 a 0,87); p >0,99 (Figura 11E); escore TCMR: 0,01 (0,0 a 0,03) vs. 0,02 (0,0 a 0,01); p=0,44 (Figura 11F)], lesão renal aguda [escore AKI: 0,19 (0,02 a 0,67) vs. 0,24 (0,11 a 0,57); p = 0,57 (Figura 11G)], ou lesão crônica (escore Atrofia/Fibrose: 0,41 (0,31 a 0,69) vs. 0,37 (0,16 a 0,51); p=0,43 (Figura 11H). Para avaliar o impacto do bloqueio de CP em vários subconjuntos de transcritos com notação associada à patogênese molecular distinta, foram comparadas- como ilustrado na Figura 12A12L - as alterações nos escores PBT selecionados. Comparando o índice com biópsias de acompanhamento, não foram encontradas diferenças significativas (Figura 12A-12L).

[0420] Função renal e resultados de segurança: Como ilustrado na Figura 13, não houve alteração na eGFR mediana [46 (IQR: 27 a 61) vs 42 (27 a 65); p=0,85] e relação proteína/creatinina [399 (IQR: 181a 672) vs 310 (141 a 1,222); p=0,88] da referência até o dia 50. Os eventos adversos registrados durante o período do estudo são fornecidos na Tabela 4.

Tabela 4: Eventos Adversos

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Parâmetro	Coorte do Estudo (N=10)
Número de pacientes com um ou mais AE	10
AE brando	6
AE moderado	4
SAE	0
AE considerado relacionado ao tratamento experimental	0
Eventos individuais, número de pacientes
Dor de cabeça	3
Edema periférico	3
Fadiga	2
Astenia	1
Espasmos musculares	1
Dor na extremidade	1
Artralgia	1
Vômito	1
Rinite	1
Dor procedural	1
Dispnéia	1
Hipertensão arterial	1
Viremia por CMV	1

AE, evento adverso; SAE, evento adverso severo [0421] O tratamento foi bem tolerado. Enquanto todos os indivíduos tiveram um ou mais EA, eventos adversos severos (SAE) não ocorreram. Seis pacientes apresentaram EA suaves e quatro moderados. Os eventos mais frequentemente documentados durante o período do estudo foram cefaleia (n=3), edema periférico (n=3) e fadiga (n=2). Nenhum dos EA foi considerado relacionado ao tratamento. Enquanto não houve nenhum caso de infecção bacteriana ou fúngica, um receptor desenvolveu viremia por CMV (máximo de 3000 cópias/mL) sem sintomas clínicos seis semanas após o início do estudo, que foi reversível sob um curso de valganciclovir por via oral.

[0422] Estes resultados mostram que BIVV009 é capaz de bloquear a CP, tanto no soro como no tecido.

Exemplo 3

Segurança, tolerância e farmacocinética e farmacodinâmica de

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BIVV009 em dose múltipla em pacientes com trombocitopenia imune crônica (ITP) [0423] Este exemplo fornece um anticorpo anti-C1s humanizado, BIVV009 (também conhecido como TNT009), que proporciona benefício clínico para pacientes com trombocitopenia imune crônica (ITP). O objetivo deste estudo de Fase 1 é explorar a segurança, o benefício clínico preliminar e a atividade de BIVV009 em pacientes com trombocitopenia imune crônica. O estudo será um estudo de intervenção que compreende uma única tarefa de grupo. Dez pacientes serão incluídos no estudo.

Tabela 5: Braços e Intervenções

Braços	Intervenções Designadas
Experimental: BIW009 Os participantes receberão uma infusão intravenosa (IV) de dose fixa de 5,5 gramas de BIW009 durante aproximadamente 60 minutos nos Dias 0, 7, 21,35 e 49.	Fármaco: BIW009 BIW009 5,5 gramas como infusão IV durante aproximadamente 60 minutos

Medidas de Resultado

Medida do Resultado Primário:

[0424] 1. Incidência de Tratamento-Eventos Adversos Emergentes.

Um AE é qualquer ocorrência médica desagradável em um participante que participa de um estudo clínico que não tenha necessariamente uma relação causai com o agente farmacêutico/biológico em estudo. Um evento adverso severo (SAE) é qualquer AE que resulte em: morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa, requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente, é uma experiência com risco de morte, é uma anomalia congênita/defeito de nascença e pode colocar em risco o participante e/ou pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para evitar um dos resultados listados acima. [Período de tempo: Tempo desde a primeira dose até a visita final do estudo, avaliado até aproximadamente 13 semanas].

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166/197 [0425] 2. Número de Participantes com Términos de Estudo Prematuros. Número de participantes com términos de estudo prematuros será avaliado. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0426] 3. Número de participantes com anormalidades laboratoriais clínicas. As anormalidades laboratoriais clínicas incluíram hematologia, painel de química clínica, painel de coagulação, urinálise e anticorpos contra antígenos plaquetários. [Período de tempo: Até o Dia 91] Medida Secundária de Resultado:

[0427] 4. Porcentagem de participantes com resposta completa (CR). Resposta completa por Diretrizes Práticas de Evidências para Trombocitopenia Imune: contagem de plaquetas maior ou igual a (> =) 100*10^Λ9 por litro, medida em 2 ocasiões com pelo menos 7 dias de intervalo e ausência de hemorragia. [Período de tempo: Referência até o final do tratamento (9 semanas)] [0428] 5. Porcentagem de Participantes com Resposta (R). Resposta. Contagem de plaquetas >= 30*10^Λ9 por litro e aumento maior que 2 vezes em relação à referência medida em 2 ocasiões com pelo menos 7 dias de intervalo e ausência de hemorragia. [Período de tempo: Referência até o final do tratamento (9 semanas)] [0429] 6. Porcentagem de Participantes sem Resposta (NR). Nenhuma resposta (NR): Contagem de plaquetas menor que (<) 30*10^Λ9 por litro, ou aumento menor do que duas vezes a partir da referência, ou presença de hemorragia. A contagem de plaquetas deve ser medida em duas ocasiões com mais de um dia de intervalo. [Período de tempo: Referência até o final do tratamento (9 semanas)] [0430] 7. Porcentagem de Participantes com Perda de Resposta

Completa. Perda de resposta completa: Contagem de plaquetas <100*10^Λ9 por litro, medida em duas ocasiões com mais de um dia de intervalo e/ou presença de hemorragia. [Período de tempo: Referência até o final do tratamento (9 semanas)]

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167/197 [0431] 8. Porcentagem de Participantes com Perda de Resposta.

Perda de resposta: Contagem de plaquetas <30*10^Λ9 por litro, ou um aumento menor que duas vezes na contagem de plaquetas relativamente à referência, ou a presença de hemorragia. A contagem de plaquetas deve ser medida em duas ocasiões com mais de um dia de intervalo. [Período de tempo: Referência até o final do tratamento (9 semanas)] [0432] 9. Concentrações Plasmáticas de BIVV009 As concentrações plasmáticas de BIVV009 serão avaliadas. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0433] 10. Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de

BIVV009. A concentração máxima observada de BIVV009 no plasma será avaliada. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0434] 11. Tempo para Alcançar a Concentração Plasmática Máxima Observada (Tmax) de BIVV009. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) de BIVV009 será avaliado. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0435] 12. Área Sob a Curva Concentração-Tempo (AUC) da Hora ao Longo do Intervalo de Dosagem (AUC [0-tau]) de BIVV009. A Área Sob a Curva Concentração-Tempo (AUC) da Hora 0 ao Longo do Intervalo de Dosagem (AUC[0-tau]) de BIVV009 será avaliada. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0436] 13. Número de participantes com anticorpos anti-fármaco (ADAs) contra BIVV009. Amostras de sangue serão coletadas para determinar o número de participantes com anticorpos anti-fármacos (ADAs) contra BIVV009. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0437] 14. Níveis da VIA CLÁSSICA do Sistema Complemento Conforme Medido pelo Ensaio WIESLAB®. Inibição por BIVV009 da via clássica do sistema complemento medida pelo ensaio WIESLAB®. [Período de tempo: Até o Dia 91]

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168/197 [0438] 15. Níveis de Complemento Totais (CH50). O complemento

CH50 é um exame de sangue que nos ajuda a determinar se as anormalidades e deficiências de proteínas no sistema complemento são responsáveis por qualquer aumento na atividade autoimune. Será avaliado usando ensaios complementares. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0439] 16. Níveis Totais do Fator de Complemento C4. Os níveis totais de C4 serão avaliados no plasma usando ensaios de complemento. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0440] 17. Componentes do Complexo C1: Níveis de C1 q e C1 s. Os níveis de C1 q e C1 s serão avaliados no plasma usando ensaios de complemento. [Período de tempo: Até o Dia 91] [0441] 18. Número de Participantes com Autoanticorpos contra Antígenos Plaquetários (GPIIb/llla e GPIb/IX). Autoanticorpos contra antígenos plaquetários (GPIIb/llla e GPIb/IX) serão avaliados. [Período de tempo: Até o Dia 91]

Elegibilidade

Critério de Inclusão:

• ITP crônica refratária à terapia padrão definida por contagem de plaquetas < 30*10^Λ9 por litro em participantes com falta de resposta a pelo menos dois dos seguintes tratamentos para ITP: corticosteroides, rituximabe, agonistas de trombopoietina, azatioprina, danazol, ciclosporina A ou micofenolato de mofetila.

• Tempo de protrombina normal (PT/INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT).

• Não há histórico de um distúrbio de coagulação.

• Nível de hemoglobina maior que (>) 10 gramas por decilitro (g/dL) (após transfusão sanguínea é aceitável) e leucócitos normais (WBC) e contagem de neutrófilos (WBC elevado/contagem absoluta de neutrófilos [ANC] atribuído ao tratamento com esteroides é aceitável).

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169/197 • Classificação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a (<=) 2.

• Anteriormente vacinados contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Meningite B, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) ou dispostos a se vacinar. A reimunização com conjugado meningocócico é necessária se a última vacinação tiver sido >5 anos antes da inscrição.

• Acesso intravenoso adequado (IV).

Critério de Exclusão:

• Histórico clínico clinicamente significativo ou doença crônica em curso que possa comprometer a segurança do participante ou comprometer a qualidade dos dados derivados de sua participação neste estudo.

• Infecção clinicamente relevante de qualquer tipo no mês anterior à inscrição.

• História de trombose venosa ou arterial no ano anterior de inscrição.

• Uso de aspirina, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ou anticoagulantes dentro de 1 semana após a inscrição.

• História de lúpus ou outro distúrbio autoimune associado a anticorpos antinucleares (ANAs) na triagem.

• Trombocitopenia imune secundária de qualquer causa, incluindo linfoma, leucemia linfocítica crônica e trombocitopenia induzida por fármacos.

• Painel de hepatite positivo (incluindo o antígeno de superfície da hepatite B e/ou o anticorpo do vírus da hepatite C) antes ou na triagem.

• Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) antes ou durante a triagem.

Exemplo 4

Um ensaio randomizado, primeiro em seres humanos, de voluntá

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170/197 rios saudáveis de BIVV009, um anticorpo humanizado para a inibição específica da via clássica do complemento [0442] Este exemplo fornece um ensaio de escalonamento de dose, randomizado, duplo-cego, primeiro em seres humanos, e controlado por placebo de BIVV009 em adultos saudáveis.

[0443] Indivíduos saudáveis do sexo feminino e masculino com idade >18 anos eram elegíveis para inscrição. Os indivíduos tinham de ser previamente vacinados contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) ou dispostos a se vacinar (pelo menos 14 dias antes da administração do fármaco no estudo). Indivíduos com peso corporal >98 kg (para todos os indivíduos em todas as coortes de dose que não a coorte de dose de 100 mg/kg da parte A, para os quais o limite superior do peso corporal foi de 58 kg) foram excluídos.

[0444] Concepção Experimental: Na parte A, doses únicas de BIVV009 (0,3, 1,3, 10, 30, 60 ou 100 mg/kg) ou placebo foram infundidas intravenosamente durante um período de aproximadamente 60 minutos em uma proporção de 3:1 (0,3 e 1 mg/kg: n=4 por grupo, o restante: n=8 por grupo). A dose mais baixa de BIVV009 dada foi baseada em 1/300² do Nível do Sem Efeito Adverso Observado (NOAEL) em primatas não humanos (PHN), o que era esperado por não inibir a via clássica. Na parte B, quatro doses repetidas de BIVV009 (30 ou 60 mg/kg) ou placebo foram administradas uma vez por semana a 16 indivíduos (8 por grupo de dose) em uma proporção de 3:1, com um período de observação adicional de 2 semanas. A infusão de BIVV009 ou placebo seguiu um procedimento gradual de escalonamento de dose. A parte B foi iniciada após confirmação da tolerância e segurança da etapa de dose superior da parte A. Na parte A, a segurança (eventos adversos, sinais vitais), perfis farmacocinéticos (PK) e respostas farmacodinâmicas (PD) foram monitorados 1 h antes e 0,5,1,4, 8 e 24 h após o início

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171/197 da infusão e 2, 3, 4, 7 e 14 dias após a administração. Na parte B, segurança, PK e PD foram monitorados nos seguintes momentos: Uma hora antes e 0,5, 1, 4 e 8 h após o início da primeira infusão e diariamente nos 4 dias seguintes; 1 h antes e 4 h após o início da segunda e terceira infusão; 1 h antes e 0,5, 1,4 e 8 h após o início da última/quarta infusão e diariamente nos 4 dias seguintes; 1 semana e 2 semanas após a última/quarta infusão.

[0445] Farmacocinética (PK): As variáveis farmacocinéticas de BIVV009 foram determinadas a partir das concentrações séricas e incluíram concentração máxima (Cmax), meia-vida (ty₂), tempo para atingir a concentração máxima (tmax), área sob a curva concentração-tempo (AUC) até o último ponto de tempo com uma concentração acima do limite inferior de quantificação (AUC~) e até o último ponto de tempo com uma concentração acima do limite inferior de quantificação extrapolado para o infinito (AUCuit). As concentrações séricas de BIVV009 foram medidas com um imunoensaio validado por um laboratório certificado por GLP (Vela Laboratories, Viena, Áustria).

[0446] Farmacodinâmica (PD): A atividade da via clássica do complemento foi medida semi-quantitativamente no soro utilizando um imunoensaio enzimático comercialmente disponível (Via Clássica do Sistema Complemento WIESLAB; Euro Diagnostica AB, Malmõ, Suécia) como publicado anteriormente (Roos, A. & Wieslander, J., Methods Mol. Biol. //00:11-23 (2014)).

[0447] Farmacocinética/Farmacodinâmica (PK/PD): A relação entre as concentrações de BIVV009 e a atividade de CP foi explorada pela primeira vez para avaliar o potencial atraso na resposta (isto é, histerese). Com base em análises exploratórias, a relação concentraçãoefeito da atividade de BIVV009 e CP foi explorada usando vários modelos PK/PD. A modelagem PK/PD foi realizada com Phoenix NLME (V7). [0448] Segurança: As medidas de segurança foram avaliadas por

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172/197 eventos adversos, sinais vitais, exame físico, eletrocardiograma e exames laboratoriais. A severidade dos eventos adversos foi classificada usando os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (CTCAE, v4.03). Os exames laboratoriais foram determinados em um laboratório de rotina acreditado e consistiram em testes de hematologia, química do sangue e coagulação, urinálise e imunoensaios para autoanticorpos associados ao lúpus eritematoso sistêmico (SLE).

[0449] Imunoqenicidade: Os anticorpos BIVV009 (anticorpos antifármaco[ADAs]) foram analisados em uma abordagem de duas etapas (ensaio de triagem, seguido de um teste confirmatório e determinação absoluta da concentração de ADA) com imunoensaios validados por um laboratório certificado por GLP (Vela Laboratories, Viena, Áustria). ADAs foram medidos no soro antes da infusão e após 7 e 14 dias na parte A e antes da infusão e após 7, 21 e 35 dias na parte B.

[0450] Tamanho da amostra e análise estatística: Nenhum cálculo formal do tamanho da amostra foi conduzido, mas o ensaio clínico seguiu o modelo usual de escalonamento de dose para testes em seres humanos. As duas primeiras coortes incluíram apenas três indivíduos porque se assumiu que apenas leituras mínimas de PK/PD poderíam ser obtidas nesses grupos. Nenhum teste estatístico inferencial foi realizado porque nenhuma hipótese formal foi testada. Os dados são apresentados descritivamente, conforme apropriado.

Resultados [0451] Indivíduos saudáveis do sexo feminino e masculino com idade entre 19 e 59 anos (placebo com idade média: 33,9, BIVV009: 31,7) foram incluídos entre 29 de junho e 10 de dezembro de 2015. Um diagrama de fluxo do progresso através do ensaio de fase 1 é mostrado na Figura 14. Todos os outros indivíduos randomizados na parte B receberam quatro doses de BIVV009 conforme programado.

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Tabela 6: Estatísticas resumidas dos parâmetros farmacocinéticos séricos de BIVV009 por tratamento.

Parte Ã	Cmax (pg/mL)	fmax (h)	AUC0-» (pg h/mL)	ÂUCO-168 (μ9-h/mL)	meia-vida (h)
BIVV009 único (mg/kg, infusão de 60 min)
3 (N~. 6)	40 (28)	2,5(1,8)	NC	521 (57)	NC
10 (W = 6)	211 (2i!	4(1. 8)	7330(32)	6368(28)	19,1(37,8)
30(N=6)	602 (14)	2,5(1,24)	55163(27)	43795(22)	53,3(19.8)
60 (Λ/ - 6)	1464(16)	1,0(1,0, 8,0)	162835(13)	124342(12)	65,1(31,7)
100 (N=.-. 6)	2036 (14)	1,0(1,0, 23,5)	335927(8)	198026(11)	132(18,5)
Parte B
BÍVV009 único (mg/kg, infusão de 60 min)
30 (N - 6)	653 (16)	2,5(1,4)	52161 (15)	46604(12)	51,2(15,9)
60 (N - 6)	1252 (17)	6(1,8)	150570(13)	111480(14)	87,8(14,1)
BÍVV009 múitipio (mg/kg, infusão de 60 min)
30 (N=--- 6)	832 (18)	5,8(4, 8)	99015(30)	74064(19)	67(47)
60 (Λ/---- 6)	2073 (10)	4(1 ; 8)	557551(23)	235612(16)	210(13)
60 (Λ/---- 5)*	2079 ·Ί 1 í	4(1,8)	568045(25)	237821(17)	212(14)

Os valores são representados como média (CV%) para cada parâmetro, exceto para tmax, para o qual os valores são a mediana e (mínimo-máximo). AUC, área sob a curva de concentração-tempo; Cmax, concentração sérica máxima; tmax, tempo para concentração sérica máxima; NC, não calculado. *ajustado para um indivíduo que não recebeu a segunda infusão devido à gastroenterite.

[0452] Segurança: Um total de quarenta e oito indivíduos receberam infusões intravenosas de BIVV009, com doses únicas tão elevadas como 100 mg/kg e com quatro doses repetidas administradas semanalmente até 60 mg/kg. Não foram observados eventos adversos severos

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174/197 relacionados ao fármaco, retiradas prematuras devido a eventos adversos ou eventos adversos severos relacionados ao fármaco. Na parte A, onze indivíduos (31%) que receberam BIVV009 tiveram um total de dezoito eventos adversos e seis indivíduos (50%) no grupo placebo tiveram um total de oito eventos adversos. Na parte B, oito indivíduos (67%) que receberam BIVV009 tiveram um total de dezenove eventos adversos e todos os quatro indivíduos do grupo placebo tiveram um total de dez eventos adversos. Dor de cabeça (6/48 indivíduos = 13%) e nasofaringite (4/48 indivíduos = 8%) foram os eventos adversos mais comuns relatados em indivíduos que receberam BIVV009. Devido à associação relatada de deficiências genéticas na atividade da via clássica e um aumento do risco de SLE, os níveis plasmáticos de anti-dsDNA, anti-ANA e complexos imunes circulantes foram medidos ao longo do estudo. Não foram observadas alterações consistentes ou significativas nestes analitos em indivíduos tratados com BIVV009. Além disso, não houve casos incidentes de SLE ou infecção bacteriana sistêmica.

[0453] Farmacocinética: Na parte A, as infusões intravenosas de BIVV009 ao longo de 60 minutos foram associadas a valores médios tmax similares entre doses de 3 a 30 mg/kg, com valores variando entre

2,5 e 4 h (Tabela 8). As concentrações séricas máximas de BIVV009 após doses de 60 e 100 mg/kg foram observadas com o final da infusão (tmáx. mediana 1 h). C_max média aumentou a dose proporcionalmente, variando de 40 pg/mL a 2036 pg/mL. Ao longo da faixa de dose de 10 a 100 mg/kg, ti/2 médio variou de 19 a 132 horas e aumentou com níveis de dose mais elevados. De 3 a 10 mg/kg e de 10 a 30 mg/kg, a exposição média de BIVV009 (AUCo-iee) aumentou de maneira proporcional à dose (12,2 e 7,7 vezes, respectivamente). Por outro lado, de 30 a 60 mg/kg e de 60 a 100 mg/kg, a exposição média de BIVV009 (AUCo-iee) aumentou de maneira proporcional à dose (2,5 e 1,6 vezes, respectivamente). As concentrações séricas de BIVV009 estavam abaixo do limite

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175/197 de quantificação com as duas doses mais baixas (0,3 e 1 mg/kg). Os perfis médios de concentração-tempo de BIVV009 são fornecidos na Figura 15A. Com base na investigação visual dos perfis de concentraçãotempo de BIVV009, a eliminação não linear foi claramente evidente em concentrações inferiores a aproximadamente 100 pg/mL.

[0454] Na parte B, as concentrações séricas máximas de BIVV009 foram observadas em uma mediana de 2,5 e 6 h após uma infusão única (30 ou 60 mg/kg, respectivamente) e 6,8 e 4 h (30 ou 60 mg/kg, respectivamente) após infusões múltiplas. Para um aumento de 2 vezes na dose de BIVV009 de 30 para 60 mg/kg, a AUC0-168 média aumentou 2,4 vezes após uma infusão única e 3,2 vezes após infusões múltiplas. C_maxaumentou 1,9 vezes após uma infusão única e 2,5 vezes após infusões múltiplas, ti/2 médio variou de 51,2 a 87,8 h (dose única de 30 ou 60 mg/kg, respectivamente) e de 67 a 210 h (doses múltiplas de 30 ou 60 mg/kg, respectivamente). As concentrações pré-dose aumentaram ao longo do tempo, indicando alguma acumulação de BIVV009 (Figura 15B). [0455] Figuras de parâmetros PK vs peso corporal individual da parte A e parte B (primeira dose) foram traçadas para explorar quaisquer relações potenciais (Figuras 16A-16C). Para AUCuit, C_max e meia-vida vs gráficos de peso, a linha de regressão linear tem uma inclinação negativa, sugerindo que 0 peso corporal pode desempenhar um papel na exposição e disposição de BIVV009. No entanto, uma análise de covariância formal testando 0 efeito do peso na exposição não foi realizada, já que realizar tal análise usando 0 número limitado de indivíduos disponíveis na parte A e B (isto é, <50 indivíduos) seria considerado não confiável (ver Bonate, P.L. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling and simulation (Springer: New York, 2006)). Estes gráficos devem, portanto, ser consideradas exploratórios, e uma investigação mais aprofundada do efeito da dose em extremos da faixa de peso pode ser justificada.

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176/197 [0456] Farmacodinâmica: Na parte A, todos os indivíduos tiveram atividade normal de CP no início do estudo (placebo 95% ± 10%; BIVV009 97% ± 14%). Uma infusão única de 3, 10, 30, 60 e 100 mg/kg de BIVV009 suprimiu a atividade de CP em >90% em 1 hora após o início da infusão (Figura 17A). A duração da supressão persistiu proporcionalmente à dose de 8 h (3 mg/kg) até 14 dias (100 mg/kg). A atividade de CP retornou aos níveis de referência em 2 semanas, enquanto nenhuma reversão foi observada no grupo de dose de 100 mg/kg e apenas um retorno parcial foi observado no grupo de 60 mg/kg.

[0457] Na parte B, todos os indivíduos tiveram atividade normal de CP no início do estudo (placebo 99% ± 7%; BIVV009 94% ± 18%). Uma infusão única de BIVV009 (30 e 60 mg/kg) suprimiu profundamente a atividade da CP por >95% em menos de 1 hora após o início da infusão. Infusões múltiplas suprimiram a atividade de CP em >90% em quase todos os indivíduos (Figura 17B). A atividade da via clássica não retornou completamente à referência no grupo da dose de 30 mg/kg de BIVV009 2 semanas após a última infusão (Figura 17B). Ao mesmo tempo, a atividade média de CP ainda era <5% no grupo da dose de 60 mg/kg. Entre os indivíduos que receberam 30 mg/kg, um indivíduo apresentou níveis de atividade pré-dose de 102, 67 e 24 por cento após 7, 14 e 21 dias, respectivamente, indicando reversão mais rápida da atividade de CP do que os outros indivíduos. No entanto, BIVV009 suprimiu rapidamente a atividade de CP (<1 h) em >95% em comparação com a referência neste indivíduo e manteve a supressão durante pelo menos 5 dias (Figura 17C).

[0458] Correlações Farmacocinéticas/Farmacodinâmicas da Atividade de BIVV009 e CP: Com base em análises exploratórias, foi observado um silenciamento quase-máximo da atividade de CP para ambos os níveis de dose na parte B, bem como o silenciamento observado em doses similares nas partes A e B (Dia 0) e nenhum atraso na PD (resultados obtidos no

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177/197 arquivo). Como resultado, as concentrações séricas individuais da atividade de BIVV009 e CP foram correspondentes no tempo e a relação PK/PD foi modelada utilizando um modelo de Emax inibitório como descrito abaixo.

I v C^H r-ι _ t-ι ⁱmax ^u °~C + IC_S0 ^H [0459] Onde Eo é a referência, Imax é a inibição máxima, C é a concentração de BIVV009, IC50 é a concentração associada a 50% do efeito máximo e H é 0 fator de Hill (também referido como gama, um parâmetro usado para a sigmoidicidade descrita). A relação entre as concentrações séricas de BIVV009 e a atividade de CP é apresentada na Figura 3A, enquanto os parâmetros derivados do modelo de E_max inibitório são apresentados na Tabela 9. Uma forte relação concentração-efeito foi observada para 0 silenciamento da atividade de CP no soro. Com base no modelo de E_max inibitório, a inibição percentual máxima (Imax) de BIVV009 na atividade de CP foi de 90,2%, com uma redução de 50% da atividade de CP prevista para uma concentração de BIVV009 de 6,2 pg/mL. A concentração de BIVV009 associada a uma redução de 90% da atividade de CP (IC90) foi de 15,5 pg/mL. IC50 muito baixa, combinada com um parâmetro de Hill 2,4 sugere uma relação concentração-efeito muito acentuada e que concentrações de BIVV009 acima de 100 ng/mL seriam suficientes para manter um silenciamento próximo do máximo da atividade de CP e evitar PK não linear.

Tabela 7: Parâmetros PK/PD da atividade de BIVV009 e CP - partes A e B.

Parâmetro	Estimativa (RSE%)
Imax (%)	90,2 (1,1)
IC50 (pg/mL)	6,2 (27,5)
Eo (%)	94,8 (1,1)
H	2,4 (19,9)

I_max: inibição máxima, IC50: concentração associada a 50% do efeito máximo, Eo: valor de referência, H: Fator de Hill.

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178/197 [0460] Imunoqenicidade: Na parte A, havia oito indivíduos (17%), dez indivíduos (21%) e dezoito indivíduos (38%) com amostras que tiveram resultados positivos no ensaio de triagem no dia 0, no dia 7 e no dia 14, respectivamente. Ensaios confirmatórios foram realizados e concentrações absolutas de ADA foram determinadas para os indivíduos testados como reativos nos ensaios de triagem. No dia 7, houve um indivíduo com um resultado de ADA reativo e confirmado (42 ng/mL), cujo indivíduo também teve um resultado de ADA reativo mas não confirmado antes da primeira dose de BIVV009. No dia 14 houve outro indivíduo com um resultado de ADA confirmado e reativo (28 ng/mL).

[0461] Na parte B, havia dois indivíduos (13%), dois indivíduos (13%), um indivíduo (7%) e quatro indivíduos (27%) com ADAs reativos no dia 0, dia 7, dia 21 e dia 35, respectivamente. Os anticorpos antifármacos foram positivos em 1 de 4 indivíduos (25%) que receberam placebo e em 4 de 12 indivíduos (33%) que receberam BIVV009, todos os quais receberam 30 mg/kg de BIVV009. Houve um indivíduo com um ADA confirmado, que teve um resultado reativo e confirmado de ADA já no dia 0 (0 ng/mL), antes de receber a primeira dose de BIVV009.

Discussão [0462] Neste primeiro teste em seres humanos, o objetivo primário foi caracterizar o perfil de segurança/tolerabilidade de BIVV009 em voluntários saudáveis. Infusões de até 100 mg/kg de BIVV009 a quarenta e oito indivíduos foram bem toleradas e nenhum evento adverso sério ou severo ocorreu. Importante, embora a inibição do complemento aumente o risco de infecção bacteriana invasiva (ver Dmytrijuk, A. et al., Oncologist /3:993-1000 (2008)), nenhuma infecção bacteriana sistêmica foi observada durante todo o período do estudo, presumivelmente porque o modo de ação de BIVV009 deixa a via alternativa e a função da lectina intacta, e todos os participantes foram vacinados contra pató

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179/197 genos bacterianos encapsulados antes da dosagem. Outra preocupação teórica pode ser extrapolada a partir de casos humanos raros de deficiências ou mutações em componentes da via clássica, incluindo C1s (ver Dmytrijuk, A. et al. (2008)). Neste estudo, nenhum caso incidental de SLE foi observado em indivíduos tratados com BIVV009, consistente com o achado de que os níveis de marcadores sorológicos comumente associados a SLE, incluindo anti-dsDNA, anti-ANA e imunocomplexos circulantes, permaneceram inalterados com o tratamento com BIVV009. Dessa forma, a inibição farmacológica de C1s a curto prazo não parece aumentar o risco de desenvolver SLE. Ensaios clínicos maiores e mais longos serão necessários para determinar esse risco sob tratamento crônico.

[0463] A Cmax de BIVV009 foi proporcional à dose na faixa de doses de 10 a 100 mg/kg. No entanto, a exposição média a BIVV009 (AUC) aumentou de forma proporcional à dose na faixa de dose mais baixa (3 a 30 mg/kg) e de forma proporcional à dose aproximada com doses mais elevadas (60 a 100 mg/kg). Ao longo da faixa de dose de 10 a 100 mg/kg, ti/2 médio variou de 19 a 132 horas e aumentou com níveis de dose mais elevados. A eliminação não linear de BIVV009 foi claramente aparente em concentrações inferiores a aproximadamente 100 pg/mL. Este comportamento não linear sugere potencial eliminação mediada pelo alvo, que é normalmente aparente em concentrações mais baixas, como relatado anteriormente para outros anticorpos monoclonais (ver Mould, D.R. & Sweeney, K.R, Curr. Opin. Drug Discov. Devei. /0:84-96 (2007)). Como o componente linear era mais dominante em doses mais altas, a previsão das concentrações sanguíneas terapêuticas pode ser mais precisa. Após a administração semanal repetida, a exposição total média de BIVV009 aumentou ligeiramente de maneira proporcional à dose. As concentrações mínimas também aumentaram com doses re

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180/197 petidas, sugerindo algum acúmulo de BIVV009 em voluntários saudáveis. As doses de BIVV009 de 1 mg/kg ou menor tiveram pouco efeito na atividade de CP, enquanto a inibição completa, definida pela atividade de CP <10%, foi alcançada em todos os indivíduos que receberam uma dose de 3 mg/kg ou mais. A inibição completa da atividade de CP persistiu <4 dias, >7 dias e >14 dias com doses baixas (3, 10 mg/kg), moderadas (30, 60 mg/kg) e altas (100 mg/kg), respectivamente. Como tal, a duração da inibição da CP parece estar relacionada com a dose. Os dados também mostram que BIVV009 inibe a atividade de CP em doses muito baixas, mesmo que por um curto período de tempo. Um modelo l_max inibitório confirmou uma relação concentração-efeito muito acentuada (parâmetro Hill de 2,4), enquanto a concentração de BIVV009 associada a uma redução de 90% da atividade de CP (IC90) foi de 15,5 pg/mL. Múltiplas infusões de 60 mg/kg de BIVV009 resultaram em supressão completa e consistente da atividade de CP por mais de 14 dias após a última infusão. Em contraste, a atividade da CP foi quase invertida no grupo da dose de 30 mg/kg (81% da referência) ao mesmo tempo. Portanto, uma dose de 60 mg/kg ou superior em combinação com diferentes intervalos de dosagem pode alcançar uma inibição da CP de longa duração, possivelmente mais adequada para a prática clínica. A pré-dose média de atividade de CP foi ligeiramente maior com 30 mg/kg de BIVV009 por semana em comparação com a dose semanal de 60 mg/kg. Isso foi causado por uma atividade de CP consideravelmente maior em um indivíduo na coorte de 30 mg/kg, que também foi reativo no teste de triagem e ADA confirmatório no início da parte B, antes de receber BIVV009. Embora ADAs pré-formados presumivelmente tivessem alguns efeitos no perfil PK e PD do indivíduo, 30 mg/kg de BIVV009 ainda eram suficientes para induzir uma supressão rápida e sustentada da atividade de CP sem qualquer manifestação clínica. Isso pode indicar que BIVV009 retém a maior parte de sua atividade

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181/197 inibitória sem efeitos colaterais aparentes, mesmo se ADAs estiverem presentes. Nenhum outro participante foi confirmado como tendo ADAs na parte B. Na parte A, dois indivíduos desenvolveram ADAs em resposta a BIVV009 (grupo de dose de 10 mg/kg e 60 mg/kg).

[0464] Enquanto testes específicos não foram realizados para caracterizar a atividade neutralizante de ADAs, ambos os indivíduos tiveram atividade de CP similar quando comparados com outros indivíduos em suas coortes e as concentrações de ADA (42 ng/mL e 28 ng/mL) foram -500 a 1000 vezes menores do que os níveis de fármaco necessários para o efeito PD, sugerindo nenhuma inibição clinicamente relevante da atividade funcional de BIVV009. A taxa de ADA positivo de 6% na parte A e de 8% na parte B é comparável à frequência de ADA relatada de outros estudos com anticorpos terapêuticos (Baker, M.P. etal., Self Nonself /:314-22 (2010)). O presente ensaio fornece dados obrigatórios sobre segurança, PK e PD de BIVV009, mas também há limitações. É importante reconhecer que, embora os pacientes com BP, AMR, WAIHA ou CAD compartilhem a mesma via efetora subjacente, podem existir diferenças de segurança, PK e PD. Uma vez que a prova de conceito deve ser feita na população alvo, foi usado um projeto de protocolo integrado que incluiu uma investigação em andamento de pacientes com BP, AMR, WAIHA ou CAD (Derhaschnig, U. etal., OrphanetJ. Rare Dis. //:134 (2016)). No geral, BIVV009 apresentou um bom perfil de segurança e PK e PD previsíveis e consistentes em voluntários saudáveis.

Exemplo 5

Doses de BIVV009 para os Estudos da Fase 3 [0465] Dada a relação PK/PD extremamente acentuada (efeito tudo-ou-nada) de BIVV009 observada em concentrações ~20 pg/mL (IC90) e a depuração rápida devido à disposição do fármaco mediada pelo alvo (TMDD) observada em concentrações <~100 pg/mL, a dose e

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182/197 o regime de dose de BIVV009 foram adaptados para manter os níveis mínimos de BIVV009 acima de 100 pg/mL para evitar a hemólise inovadora em pacientes com CAgD.

[0466] Utilizou-se um modelo PK de população de BIVV009 para determinar o regime de dosagem apropriado para os estudos de Fase 3 em pacientes com Doença da Aglutinina a Frio (CAgD). Um modelo PK de população previamente desenvolvido, utilizando voluntários saudáveis normais, foi atualizado para incluir dados relevantes de todos os indivíduos das Partes A, B e C do Estudo BIVV009-01, dados disponíveis da parte do Programa de Pacientes Nomeados (NPP) do Estudo BIVV009-01 e os dados de doses múltiplas do Estudo BIVV009-02. A influência de covariáveis, incluindo peso e estado de doença, na variabilidade interindividual na PK de BIVV009 foi explorada.

[0467] Simulações de dose fixa selecionada, combinações de dose fixa e regimes de dose ajustados ao peso corporal foram realizados utilizando a distribuição de peso esperada (Figura 18) nos estudos de Fase 3, e as simulações basearam-se em 631 pacientes com CAgD (média (SD) = 77,0 (19,7) kg, mediana (min-max) = 74,8 (40,6 - 163,3) kg) extraídos de um prontuário eletrônico dos EUA e banco de dados de sinistros.

[0468] Os resultados da simulação indicaram que uma dose única fixa ou uma dose única ajustada ao peso corporal não fornecería cobertura adequada para todos os indivíduos (dados não mostrados) com as margens de segurança apropriadas ao longo da distribuição de peso esperada em pacientes com CAgD. Portanto, propõe-se uma abordagem de doses fixadas baseadas em faixas de peso corporal, com uma dose de 6,5 g para indivíduos <75 kg e uma dose de 7,5 g para indivíduos >75 kg. As doses devem ser administradas semanalmente durante as primeiras 2 doses, seguidas de uma semana a outra. O corte de peso de 75 kg foi escolhido com base na distribuição de peso esperada em

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183/197 pacientes com CAgD com peso médio de 74,8 kg.

[0469] As simulações indicam que o regime de dosagem proposto deve garantir exposições de BIVV009 adequadas em toda a faixa de peso para evitar TMDD, com aproximadamente 6,2% da população total de pacientes prevista abaixo do limiar critico de 100 pg/mL (Tabela 8).

Tabela 8. Concentração Mínima Mediana Prevista (Intervalo de Previsão de 95% (PI)) e Proporção de Pacientes com IgG com Concentrações Mínima Abaixo de 100 pg/mL e 20 pg/mL (n = 50; 200 Replicatas) Utilizando as Distribuições de Peso Corporal Propostas

Regime*	Grupo de	Concentração Mínima Mediana (pg/mL)	PI 90% Infe-	Superior	% Média Abaixo de 100 pg/mL (PI 90%)	°o Média Abaixo de 20 pg/mL (PI 90%)
6.5 g <75 kg, 7.5 g >75 kg	<75 kg	1260	169	2920	4,1 (0,0-11,5)	3,2 (0,0-9,5)
>75 kg	665	28,1	1670	8,3(0,0-18,2)	4,7(0,0-11,6)
Todos	907	55,8	2500	6,2(2,0-12,0)	4,0 (0,0-8,0)

* Frequência da Dosagem Semanalmente x 2, seguido de dosagem a cada duas semanas.

[0470] A porcentagem de indivíduos com risco para TMDD (isto é, concentrações de BIVV009 <100 pg/mL) foi de 4,1% para indivíduos com menos de 75 kg e foi ligeiramente superior a 8,3% para indivíduos com >75 kg. Apenas 4% da população geral de pacientes ficará abaixo do limiar de 20 ug/mL necessário para manter a eficácia. A Figura 19 mostra os perfis de concentração simulada vs. tempo (mediana e 90% de intervalos de previsão (PI)) para o regime de dosagem proposto em pacientes com CAgD.

[0471] As exposições estimadas para o regime de dosagem proposto mantêm as margens de segurança adequadas em relação aos estudos de 6 meses do macaco cinomolgo GLP que identificaram um NOAEL de 180 mg/kg por semana. Com base nas exposições previstas para o regime de dosagem proposto, a Cmax e a AUG no estado estacionário têm uma margem de segurança de aproximadamente 4 vezes sobre o estudo de toxicologia crônica (Tabela 9).

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Tabela 9. Margens de Segurança para C_max e AUC no Estado Estacionário em Relação ao NOAEL em Macacos Cinomolgos.

	Macaco Cinomolgo	Pacientes com CAgD simulada
Dose	180 mg/kg por se- mana	Dosagem em	níveis*	Margem de Segurança
Cmax no estado	11700 (5380)	<75 kg	2830 (910,4)	4,13
estacionário		>75 kg	2430 (652.8)	4,81
(pg/mL)		Todos	2630 (817,7)	4,45
AUC no estado	2060000 (966000)	<75 kg	636000 (288220,8)	3,24
estacionário		>75 kg	425000 (172871,3)	4,85
(pg«hr/mL)		Todos	531000 (260320,0)	3,88

Cmax e AUC no estado estacionário são apresentados como Média (SD) * Dose: 6,5 g para indivíduos <75 kg; 7,5 g para indivíduos >75 g. Frequência de dosagem: Semanalmente x 2, seguido de dosagem a cada duas semanas.

[0472] Em resumo, prevê-se que o regime de dosagem mínima em camadas mantenha concentrações alvo >100 pg/mL em aproximadamente 94% dos indivíduos com CAgD para evitar hemólise, proporcionando margens de segurança suficientes em relação às exposições NOAEL observadas nos macacos cinomolgos.

Exemplo 6

A Segurança, Tolerabilidade e Eficácia da Administração de BIVV009 em Pacientes com Doença de Aglutinina a Frio Primária Que Têm Histórico Recente de Transfusão de Sangue [0473] Este exemplo fornece um estudo principal, multicêntrico e aberto para avaliar a eficácia e a segurança do anticorpo humanizado anti-C1s esterase (BIVV009) em pacientes com doença de aglutinina a frio primária (CAgD) que têm um histórico recente de transfusão de sangue. O estudo consiste em duas partes: Parte A e Parte B.

[0474] Os objetivos coprimários deste estudo são (i) determinar se a administração de BIVV009 aumenta os níveis de hemoglobina (Hb) > 2 g/dL dos valores de referência ou > 12 g/dL e evitar a necessidade de transfusão sanguínea durante o tratamento em pacientes com CAgD

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185/197 com histórico recente de transfusão (Parte A) e (ii) para avaliar a segurança e tolerabilidade a longo prazo de BIVV009 em pacientes com CAgD primária (Parte B).

[0475] Os objetivos secundários da Parte A deste estudo incluem:

(i) avaliar o efeito de BIVV009 em eventos clínicos e parâmetros laboratoriais relacionados à hemólise e anemia em pacientes com CAgD primária; (ii) avaliar o efeito de BIVV009 na qualidade de vida (QV) em pacientes com CAgD primária; e (iii) avaliar a segurança geral e tolerabilidade de BIVV009 em pacientes com CAgD primária. O objetivo secundário da Parte B deste estudo é investigar a durabilidade da resposta durante o tratamento de longo prazo com BIVV009 em pacientes com CAgD primária.

[0476] Os objetivos exploratórios (Parte A) incluem: (i) avaliar o efeito de BIVV009 em complicações específicas da CAgD; (ii) avaliar o efeito de BIVV009 em certos biomarcadores relacionados à doença em pacientes com CAgD primária; e (iii) avaliar a farmacocinética de BIVV009.

Tabela 10: Braços e Intervenções

Braços	Intervenções Designadas
Experimental: BIVV009	Fármaco: BIVV009 (18 mg/mL)
Parte A: Os participantes receberão uma infusão intravenosa (IV) de dose fixa de um total de 6,5 a 7,5 gramas de BIVV009 nos Dias 0, 7 e a cada 14 dias a partir da Semana 25.
Parte B: Os participantes da Parte A receberão uma infusão intravenosa (IV) de dose fixa de 6,5 a 7,5 gramas de BIVV009 quinzenalmente, começando na semana 27 e continuando por até 1 ano.

Ponto(s) final(is)

Ponto Final Primário:

[0477] O ponto final de eficácia primário é a taxa de resposta. Um paciente será considerado um respondedor se ele ou ela não receber

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186/197 uma transfusão de sangue da Semana 5 até a Semana 26 (EOT) e não receber tratamento para CAgD além do permitido por protocolo. Além disso, o nível de Hgb do paciente deve atender a um dos seguintes critérios: (i) o nível de Hb é > 12 g/dL no ponto final de avaliação do tratamento (definido como valor médio das Semanas 23, 25 e 26); ou (ii) Hgb aumentou > 2 g/dL em relação ao valor de referência (definido como o último valor de Hb antes da administração da primeira dose do fármaco em estudo) no ponto final de avaliação do tratamento.

[0478] O ponto final primário será avaliado na semana 26 (final do tratamento).

Ponto(s) final(is) secundário(s):

[0479] Os pontos finais secundários incluem o seguinte:

• Alteração média a partir da referência na bilirrubina (excluindo pacientes com Síndrome de Gilbert) no ponto final da avaliação do tratamento (média dos valores nas Semanas 23, 25 e 26).

• Alteração média a partir da referência na QV, avaliada pela mudança nos escores da Escala de Fadiga na Avaliação Funcional da Doença Crônica (FACIT) no ponto final da avaliação do tratamento.

• Alteração média a partir da referência em lactato desidrogenase (LDH) no ponto final da avaliação do tratamento.

• Número de transfusões e número de unidades após as primeiras 5 semanas de administração do fármaco em estudo.

• Alteração média a partir da referência em Hgb no ponto final da avaliação do tratamento.

[0480] Os pontos finais secundários acima serão avaliados na semana 26 (final do tratamento).

[0481] Todos os pacientes receberão um tratamento padrão ao final de sua participação neste estudo.

Elegibilidade

Critério de Inclusão:

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187/197 • Homens e mulheres adultos com idade > a 18 anos na triagem.

• Peso corporal > 39 kg na triagem.

• Diagnóstico confirmado da CAgD primária com base nos seguintes critérios: (a) hemólise crônica; (b) teste de antiglobulina direta poliespecífica (DAT) positivo; (c) DAT monoespecífico fortemente positivo para C3d; (d) título de aglutinina a frio > 64 a 4 °C; (e) IgG DAT < 1+; e (f) nenhuma doença maligna evidente.

• História de pelo menos uma transfusão de sangue documentada até 6 meses após a inscrição.

• Nível de hemoglobina < 10,0 g/dL.

• Nível de bilirrubina acima da faixa de referência normal.

• Nível de ferritina dentro das faixas de referência normais, a menos que fora da faixa normal e consideradas não clinicamente significativas pelo investigador (ou pessoa designada).

• Presença de um ou mais dos seguintes sinais ou sintomas relacionados com CAgD dentro de 3 meses após a triagem: (a) anemia sintomática definida como (i) fadiga, (ii) fraqueza, (iii) falta de ar, (iv) palpitações (por exemplo, batimentos cardíacos acelerados), (v) tontura e/ou (vi) dor no peito; (b) acrocianose; (c) síndrome de Raynaud; (d) hemoglobinúria; (e) sintomas circulatórios incapacitantes; e/ou (f) evento vascular adverso maior (incluindo trombose).

• Biópsia da medula óssea em até 6 meses após a triagem, sem evidência evidente de doença linfoproliferativa ou outras neoplasias hematológicas. Uma biópsia adicional da medula óssea será necessária se a medula óssea anterior for considerada inadequada para análise pelo Patrocinador.

• Vacinações contra patógenos bacterianos encapsulados (Neisseria meningitis, Meningite B, Haemophilus influenza e Streptococcus pneumoniae) dentro de 5 anos de registro.

Critério de Exclusão:

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188/197 • Síndrome de aglutinina a frio secundária a infecção, doença reumatológica ou neoplasia hematológica ativa.

• Infecção clinicamente relevante de qualquer tipo no mês anterior à inscrição (por exemplo, hepatite C ativa, pneumonia).

• Diagnóstico clínico de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) ou outros distúrbios autoimunes com anticorpos antinucleares na triagem.

• Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.

• Tratamento com monoterapia com rituximabe em 3 meses ou terapias combinadas com rituximabe (por exemplo, com bendamustina, fludarabina, ibrutinibe ou drogas citotóxicas) nos 6 meses anteriores à inclusão.

• Tratamento concomitante com corticosteroides que não seja uma dose diária estável equivalente a < 10 mg/dia de prednisona nos últimos 3 meses.

• Deficiência de eritropoietina. O tratamento concomitante com eritropoetina é permitido se o paciente estiver em uma dose estável nos últimos 3 meses.

• Uso concomitante de suplementação de ferro, a menos que o paciente esteja em uma dose estável por pelo menos 4 semanas.

• Histórico clínico clinicamente significativo ou doença crônica em curso que possa comprometer a segurança do paciente ou comprometer a qualidade dos dados derivados de sua participação neste estudo (conforme determinado pelo investigador [ou o designado]) na triagem.

• Tratamento concomitante com outros fármacos experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer droga sob investigação dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior, antes do início do tratamento.

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189/197 • Mulheres grávidas, lactantes ou, se possuírem potencial reprodutivo, são consideradas potencialmente não confiáveis com relação à prática contraceptiva.

Exemplo 7

A Segurança, Tolerabilidade e Eficácia da Administração de BIVV009 em Pacientes com Doença de Aglutinina a Frio Primária sem Histórico Recente de Transfusão de Sangue [0482] Este exemplo fornece um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança do anticorpo humanizado anti-C1s esterase (BIVV009) em pacientes com doença de aglutinina a frio primária (CAgD) que não receberam uma transfusão de sangue recente. Este estudo também consiste em duas partes: Parte A e Parte B.

[0483] Os objetivos coprimários deste estudo são (i) determinar se a administração de BIVV009 resulta em um aumento de > 1,5 g/dL no nível de hemoglobina (Hgb) e evitar transfusões em pacientes com CAgD primária sem história recente de transfusão de sangue. A) e (ii) avaliar a segurança e tolerabilidade a longo prazo de BIVV009 em pacientes com CAgD primária (parte B).

[0484] Os objetivos secundários da Parte A deste estudo incluem: (i) avaliar o efeito de BIVV009 em eventos clínicos e parâmetros laboratoriais relacionados à hemólise e anemia em pacientes com CAgD primária; (ii) avaliar o efeito de BIVV009 em complicações específicas da CAgD; e (iii) avaliar o efeito de BIVV009 na qualidade de vida (QV) em pacientes com CAgD primária. O objetivo secundário da Parte B deste estudo é investigar a durabilidade da resposta durante o tratamento de longo prazo com BIVV009 em pacientes com CAgD primária.

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Tabela 11: Braços e Intervenções

Braços	Intervenções Designadas
Experimental: BIVV009 Controle: Placebo	Fármaco: BIVV009 (18 mg/mL) ou placebo
Parte A: Os participantes receberão uma infusão intravenosa (IV) de dose fixa de um total de 6,5 a 7,5 gramas de BIVV009 nos Dias 0, 7 e a cada 14 dias a partir da Semana 25.
Parte B: Os participantes da Parte A receberão uma infusão intravenosa (IV) de dose fixa de 6,5 a 7,5 gramas de BIVV009 quinzenalmente, começando na semana 27 e continuando por até 1 ano.

Ponto(s) final(is)

Ponto Final Primário:

[0485] O ponto final de eficácia primário é a taxa de resposta. Um paciente será considerado um respondedor se ele ou ela não recebeu uma transfusão de sangue da Semana 5 até a Semana 26 (ou seja, fim do tratamento, EOT) e não recebeu tratamento para CAgD além do permitido por protocolo. Além disso, o nível de Hb do paciente deve atender ao seguinte critério: Aumento de Hg > 1,5 g/dL a partir da referência (definido como o último valor de Hb antes da administração da primeira dose do fármaco do estudo) no ponto final de avaliação do tratamento (definido como valor médio das Semanas 23, 25 e 26).

[0486] O ponto final primário será avaliado na semana 26 (final do tratamento).

Ponto(s) final(is) secundário(s):

[0487] Os pontos finais de eficácia secundários da parte A do estudo incluem o seguinte:

• Alteração média a partir da referência em Hgb no ponto final da avaliação do tratamento (média dos valores nas Semanas 23, 25 e 26).

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191/197 • Alteração média a partir da referência na bilirrubina (excluindo pacientes com Síndrome de Gilbert) no ponto final da avaliação do tratamento.

• Incidência de anemia sintomática solicitada no EOT.

[0488] Para a parte B do estudo, os seguintes parâmetros de atividade da doença serão avaliados para determinar os desfechos secundários de eficácia: Hemoglobina; Bilirrubina (total); Avaliações de QV (FACIT-fadiga, EQ-5D-5L, SF-12 e escala PGIC); LDH; Requisitos de transfusão; e Haptoglobina._Os pontos finais secundários acima serão avaliados nas Semanas 23, 25 e 26.

[0489] Todos os pacientes receberão um tratamento padrão ao final de sua participação neste estudo.

Elegibilidade [0490] Os Critérios de Inclusão são similares aos critérios de inclusão do Exemplo 6. Critérios adicionais de inclusão são:

• Acesso IV adequado.

• Se mulher, deve ser pós-menopáusica, cirurgicamente estéril ou estar estabelecida (> 3 meses antes da triagem) e concordar em continuar a utilizar os mesmos métodos de controle da natalidade altamente eficazes durante o estudo e durante 6 semanas após a administração da última dose do fármaco do estudo.

• Os homens devem ser cirurgicamente estéreis por pelo menos 90 dias ou quando a atividade sexual com parceiros do sexo feminino com potencial para engravidar concordarem em usar contracepção altamente efetiva do Dia 0 até 6 semanas após a administração da última

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192/197 dose do fármaco do estudo.

• Capaz de compreender e dar consentimento informado.

• Capaz de cumprir os requisitos do estudo e completar a sequência completa dos procedimentos relacionados ao protocolo.

Os Critérios de Exclusão são os mesmos que os critérios de exclusão do Exemplo 6.

Exemplo 8

BIVV009 atenua a deposição de complemento em pacientes com penfigoide bolhoso [0491 ] Este exemplo mostra que um anticorpo anti-C1 s da presente invenção inibiu ou aboliu completamente a deposição de C3c e C3d associada a penfigoide bolhoso (BP).

[0492] O primeiro experimento foi realizado in vitro. Amostras de soro de 47 pacientes com penfigoide bolhoso foram coletadas. Soros de indivíduos saudáveis normais foram usados como controle. As amostras foram testadas quanto à presença de autoanticorpos IgG circulantes (característicos de pacientes com penfigoide bolhoso) e deposição de C3c usando um ensaio de imunofluorescência indireta (IIF) em substrato de esôfago de macaco.

[0493] Resumidamente, amostras de pacientes foram incubadas com substrato de esôfago de macaco de acordo com técnicas conhecidas. As amostras foram então marcadas com fluorescência para a presença do componente do complemento C3c e visualizadas sob um microscópio de fluorescência. A coloração fluorescente positiva indica que C3c é depositado na superfície da célula. Os resultados são mostrados na Figura 20A-20B.

[0494] 19 das 47 amostras (40%) demonstraram coloração positiva para C3c. Como mostrado na Figura 20A, a deposição de C3c no tecido esofágico de macaco foi detectada quando os soros de pacientes BP foram incubados com as seções de tecido de esôfago de macaco. No

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193/197 entanto, incubar a mesma amostra de soro com um anticorpo anti-C1s compreendendo a sequência da cadeia leve variável apresentada na SEQ ID NO: 7 e a sequência da cadeia pesada variável apresentada na SEQ ID NO: 8 resultou em uma inibição quase completa da deposição de C3c medida por I IF no esôfago de macaco (Figura 20B).

[0495] Um segundo experimento mostrou que este anticorpo inibe a deposição do componente do complemento C3d na junção dermoepidérmica em amostras de biópsia humana. Como parte de um ensaio de Fase 1b (descrito abaixo no Exemplo 9), os doentes com penfigoide bolhoso foram tratados com o anticorpo anti-C1s BIVV009. Oito pacientes consentiram em biópsias de pele realizadas antes e durante o tratamento com BIVV009. Dos oito pacientes, cinco pacientes apresentaram deposição de complemento C3d na junção dermo-epidérmica antes do início do tratamento com BIVV009 (Figura 21 A). Durante o tratamento com BIVV009, no entanto, a marcação fluorescente de C3d foi quase completamente abolida, mostrando que BIVV009 inibiu a deposição do complemento C3d (Figura 21B). Após o tratamento com BIVV009, a marcação fluorescente de C3d retornou, indicando resolução de deposição de C3d. (Figura 21C).

Exemplo 9 Tratamento de Pacientes com Penfigoide Bolhoso Moderado a Grave [0496] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com BP. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de

6,5 gramas (em pacientes com <75 kg) ou uma dose de 7,5 gramas (em pacientes com >75 kg), dependendo do peso corporal dos indivíduos na Referência. (Dia 0). Os indivíduos podem receber uma dose única ou doses múltiplas, dependendo do progresso do tratamento. Quando doses múltiplas são administradas, o intervalo de dosagem pode ser de

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194/197 duas semanas (uma vez a cada duas semanas de administração). Exemplo 10

Tratamento da neuropatia motora multifocal (MMN) [0497] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com MMN. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de 6,5 gramas (em pacientes com <75 kg) ou uma dose de 7,5 gramas (em pacientes com >75 kg), dependendo do peso corporal dos indivíduos na Referência. (Dia 0). Os indivíduos podem receber uma dose única ou doses múltiplas, dependendo do progresso do tratamento. Quando doses múltiplas são administradas, o intervalo de dosagem pode ser de duas semanas (uma vez a cada duas semanas de administração).

Exemplo 11

Tratamento da Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC) [0498] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com CIDP. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de 6,5 gramas (em pacientes com <75 kg) ou uma dose de 7,5 gramas (em pacientes com >75 kg), dependendo do peso corporal dos indivíduos na Referência. (Dia 0). Os indivíduos podem receber uma dose única ou doses múltiplas, dependendo do progresso do tratamento. Quando doses múltiplas são administradas, o intervalo de dosagem pode ser de duas semanas (uma vez a cada duas semanas de administração).

Exemplo 12

Tratamento da Miastenia Gravis (MG) [0499] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com MG. Uma dose eficaz da

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195/197 dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de

6,5 gramas (em pacientes com <75 kg) ou uma dose de 7,5 gramas (em pacientes com >75 kg), dependendo do peso corporal dos indivíduos na Referência. (Dia 0). Os indivíduos podem receber uma dose única ou doses múltiplas, dependendo do progresso do tratamento. Quando doses múltiplas são administradas, o intervalo de dosagem pode ser de duas semanas (uma vez a cada duas semanas de administração).

Exemplo 13

Tratamento de Neuromielite Ótica (NMO) [0500] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com NMO. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de 6,5 gramas (em pacientes com <75 kg) ou uma dose de 7,5 gramas (em pacientes com >75 kg), dependendo do peso corporal dos indivíduos na Referência. (Dia 0). Os indivíduos podem receber uma dose única ou doses múltiplas, dependendo do progresso do tratamento. Quando doses múltiplas são administradas, o intervalo de dosagem pode ser de duas semanas (uma vez a cada duas semanas de administração).

Exemplo 14

Tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE) [0501] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com SLE. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de

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Exemplo 15

Tratamento da Nefrite Lúpica (LN) [0502] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com LN. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de

Exemplo 16

Tratamento da Glomerulonefrite Membranoproliferativa (MPGN) [0503] Uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será administrada a indivíduos com MPGN. Uma dose eficaz da dose do anticorpo anti-C1s (por exemplo, BIVV009) será uma dose de 6,5 gramas (em pacientes com <75 kg) ou uma dose de 7,5 gramas (em pacientes com >75 kg), dependendo do peso corporal dos indivíduos na Referência. (Dia 0). Os indivíduos podem receber uma dose única ou doses múltiplas, dependendo do progresso do tratamento. Quando doses múltiplas são administradas, o intervalo de dosagem pode ser de duas semanas (uma vez a cada duas semanas de administração).

[0504] Embora a presente descrição tenha sido descrita com referência às suas modalidades específicas, deve ser entendido pelos versados na técnica que podem ser feitas várias alterações e os equivalentes podem ser substituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da descrição. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição da matéria, processo, etapa ou etapas do processo, ao objetivo, espírito e escopo

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197/197 da presente descrição. Todas estas modificações destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações anexadas.

[0505] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente descritos neste pedido são incorporados por referência à mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo anti-C1s para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio mediados pelo complemento em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma dose eficaz de um anticorpo anti-C1s ao indivíduo, em que a concentração sérica do anticorpo anti-C1s após a administração é de pelo menos cerca de 20 pg/mL, pelo menos cerca de 25 pg/mL, pelo menos cerca de 30 pg/mL, pelo menos cerca de 35 pg/mL, pelo menos cerca de 40 pg/mL, pelo menos cerca de 45 pg/mL, pelo menos cerca de 50 pg/mL, pelo menos cerca de 55 pg/mL, pelo menos cerca de 60 pg/mL, pelo menos cerca de 65 pg/mL, pelo menos cerca de 70 pg/mL, pelo menos cerca de 75 pg/mL, pelo menos cerca de 80 pg/mL, pelo menos cerca de 85 pg/mL, pelo menos cerca de 90 pg/mL, pelo menos cerca de 95 pg/mL, ou pelo menos cerca de 100 pg/mL.
2. Composição farmacêutica para utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose eficaz do anticorpo é de pelo menos cerca de 4 g, pelo menos cerca de 5 g, pelo menos cerca de 6 g, pelo menos cerca de 7 g, pelo menos cerca de 8 g, pelo menos cerca de 9 g.
3. Composição farmacêutica para utilização, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dose eficaz do anticorpo está entre cerca de 4 g e cerca de 10 g, entre cerca de 5 g e cerca de 9 g, entre cerca de 5 g e cerca de 8 g, entre cerca de 6 g e cerca de 8 g, entre cerca de 5,5 g e cerca de 8,5 g, entre cerca de 6 g e cerca de 8 g, entre cerca de 6,5 g e cerca de 8 g, entre 6,5 g e entre 7,5 g, entre 6g e cerca de 7,5 g, entre 7 g e cerca de 8 g, ou entre cerca de 7 g e cerca de 7,5 g.
4. Composição farmacêutica para utilização, de acordo com

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2/7 a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose eficaz do anticorpo é pelo menos cerca de 60 mg/kg, pelo menos cerca de 65 mg/kg, pelo menos cerca de 70 mg/kg, pelo menos cerca de 75 mg/kg, pelo menos cerca de 80 mg/kg, pelo menos cerca de 85 mg/kg, pelo menos cerca de 90 mg/kg, pelo menos cerca de 95 mg/kg, pelo menos cerca de 100 mg/kg, pelo menos cerca de 105 mg/kg, pelo menos cerca de 110 mg/kg, pelo menos cerca de 115 mg/kg, pelo menos cerca de 120

mg/kg, pelo menos cerca de 125 mg/kg, pelo menos cerca de 130 mg/kg, pelo menos cerca de 135 mg/kg, pelo menos cerca de 140 mg/kg, pelo menos cerca de 145 mg/kg, pelo menos cerca de 150 mg/kg, pelo menos cerca de 155 mg/kg, pelo menos cerca de 160 mg/kg, pelo menos cerca de 165 mg/kg, pelo menos cerca de 170 mg/kg, pelo menos cerca de 175 mg/kg, pelo menos cerca de 180 mg/kg, pelo menos cerca de 185 mg/kg, pelo menos cerca de 190

mg/kg, pelo menos cerca de 195 mg/kg, ou pelo menos cerca de 200 mg/kg.
5. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1s aumenta o número de reticulócitos no sangue do indivíduo.
6. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1s aumenta o nível de hemoglobina no indivíduo.
7. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1s diminui a porcentagem de eritrócitos C3d positivos no indivíduo, por exemplo, sangue.
8. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o

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3/7 anticorpo anti-C1s diminui o nível de bilirrubina no indivíduo, por exemplo, sangue.
9. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1s compreende:

a) i) uma região variável da cadeia leve e uma região variável da cadeia pesada, em que a região variável da cadeia leve (VL) compreende CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, CDR-L2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada (VH) compreendendo CDR-H1 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, CDR-H2 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 e CDR-H3 tendo sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6; ou

b) i) uma região variável da cadeia leve compreendendo CDR-L1 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, CDRL2 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, CDR-L3 tendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma região variável da cadeia pesada compreendendo CDR-H1 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 12, CDR-H2 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 13 e CDR-H3 tendo a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 14.
10. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1s compreende:

a) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

b) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo

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4/7 a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

c) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

d) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 15; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

e) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

f) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

g) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20;

h) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 16; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;

i) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 18;

j) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 19;

k) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 20; ou

l) uma região VL compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 17; e uma região VH compreendendo

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5/7 a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 21;
11. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1 s compreende uma região constante da cadeia pesada do isotipo lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4.
12. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-C1 s é selecionado do grupo consistindo em um fragmento Fab, um fragmento F(ab’)2 , um scFv e um Fv.
13. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a administração é por administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.
14. Composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio mediados pelo complemento são selecionados de degeneração macular relacionada à idade, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anafilaxia, demência por grãos argirofílicos, artrite (por exemplo, artrite reumatoide), asma, aterosclerose, síndrome urêmica hemolítica atípica, doenças autoimunes, síndrome de Barraquer-Simons, doença de Behçet, angiopatia amiloide tipo britânico, penfigoide bolhoso, doença de Buerger, nefropatia por C1q, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, câncer, síndrome antifosfolípide catastrófica, angiopatia amiloide cerebral, doença da aglutinina a frio (incluindo a doença da aglutinina a frio primária e a doença da aglutinina a frio secundária), degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Crohn, vasculite crioglobulinêmica, demência pugilística, demência com corpos de Lewy (DLB), emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, lúpus eritematoso discoide, síndrome de

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6/7

Down, glomeruloesclerose segmentar e focal, transtorno do pensamento formal, demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossomo 17, degeneração lobar frontotemporal, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, sindrome de Guillain-Barré, doença de Hallervorden-Spatz, sindrome hemolítico-urêmica, angioedema hereditário, hipofosfostase, sindrome da pneumonia idiopática, doenças do complexo imune, miosite por corpos de inclusão, doença infecciosa (por exemplo, doença causada por vírus bacterianos (por exemplo, Neisseria meningitidis ou Streptococcus) (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana (HIV)) ou outros agentes infecciosos), lesão por isquemia/reperfusão, comprometimento cognitivo leve, púrpura imunotrombocitopênica (PTI), deficiência do cofator de molibdênio (MoCD) tipo A, glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) I, glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) II (doença de depósito denso), nefrite membranosa, demência por múltiplos infartos, lúpus (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE)), glomerulonefrite, doença de Kawasaki, muco penfigoide de membrana, penfigoide cicatricial, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas, miastenia gravis, infarto do miocárdio, distrofia miotônica, neuromielite ótica, doença de Niemann-Pick tipo C, doença do neurônio motor não Guam com emaranhados neurofibrilares, doença de Parkinson, Doença de Parkinson com demência, hemoglobinúria paroxística noturna, pênfigo vulgar, doença de Pick, parkinsonismo pós-encefalítico, polimiosite, proteína priônica cerebral amiloide, gliose progressiva subcortical, paralisia supranuclear progressiva, psoríase, sepse, E. coli produtora da toxina Shiga (STEC)-HuS, atrofia muscular espinhal, acidente vascular cerebral, panencefalite esclerosante subaguda, demência por emaranhados, rejeição de transplante, vasculite (por exemplo, vasculite associada a ANCA), granulomatose de Wegner, doença falciforme, crioglo

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7/7 bulinemia, crioglobulinemia mista, crioglobulinemia mista essencial, crioglobulinemia mista tipo II, crioglobulinemia mista tipo III , nefrite, trombocitopenia induzida por fármacos, nefrite lúpica, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa adquirida, reação hemolítica transfusional tardia, síndrome da vasculite urticariforme hipocomplementêmica, ceratopatia bolhosa pseudofáquica e refratariedade plaquetária.
15. Composição farmacêutica para utilização, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio mediados pelo complemento são selecionados de neuropatia motora multifocal (MMN), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), miastenia gravis (MG), neuromielite ótica (NMO), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica (LN), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP).