TW201842931A - 用於治療補體介導之疾病及病症之方法 - Google Patents

用於治療補體介導之疾病及病症之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201842931A
TW201842931A TW107108658A TW107108658A TW201842931A TW 201842931 A TW201842931 A TW 201842931A TW 107108658 A TW107108658 A TW 107108658A TW 107108658 A TW107108658 A TW 107108658A TW 201842931 A TW201842931 A TW 201842931A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antibody
region
Prior art date
Application number
TW107108658A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI848905B (zh
Inventor
彼得 佛拉瑟
格雷厄姆 帕里
南希 斯塔利亞諾
聖帝普 帕尼克爾
Original Assignee
美商生物維瑞提夫美國公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商生物維瑞提夫美國公司 filed Critical 美商生物維瑞提夫美國公司
Publication of TW201842931A publication Critical patent/TW201842931A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI848905B publication Critical patent/TWI848905B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本發明提供治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，及抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法。該等方法包括向該個體投與抗C1s抗體。該等方法亦包括投與固定劑量之抗C1s抗體，例如5.5 g、6.5 g或7.5 g。該等方法亦包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體以實現抗C1s抗體取得療效之最小血清水準。

Description

用於治療補體介導之疾病及病症之方法
本發明關於用於治療補體介導之疾病及病症之方法。
補體系統為免疫反應之熟知效應子機制，其不僅提供針對病原體及其他有害試劑之保護，而且提供自損傷恢復。補體路徑包含多種典型地以無活性形式存在於身體中之蛋白質。經典補體路徑藉由補體之第一組分之活化觸發，該第一組分稱作C1複合物，其由C1q、C1r及C1s蛋白組成。在C1結合於免疫複合物或其他活化劑時，C1s組分氟代磷酸二異丙酯(DFP)敏感性絲胺酸蛋白酶使補體組分C4及C2裂解以起動經典補體路徑之活化。經典補體路徑看來在多種疾病及病症中發揮作用。
此項技術中需要治療補體介導之疾病或病症之化合物。亦需要可偵測或監測該疾病或病症之化合物。亦需要產生且使用該等化合物及其組合物之方法。
本發明提供治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，及抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法。在一些態樣中，該等方法包括向該個體投與5.5 g固定劑量之抗C1s抗體。在一些態樣中，該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。
在一些態樣中，該抗C1s抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之抗體輕鏈可變區的輕鏈互補決定區(CDR)及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之抗體重鏈可變區的重鏈CDR。
在一些態樣中，該抗C1s抗體經人類化。在一些態樣中，該人類化抗體包含人類化輕鏈構架區及/或人類化重鏈構架區。
在一些態樣中，該抗C1s抗體包含：i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。在一些態樣中，該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2 片段、scFv及Fv組成之群。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。
在一些態樣中，該治療個體之補體介導之疾病或病症之方法包括：a)在第1天投與第一劑量之該抗C1s抗體；b)在第8天投與第二劑量之該抗C1s抗體；及c)在第8天劑量之後每隔一週投與該抗C1s抗體。
本發明亦提供一種抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以5.5 g之量經投與。在其他實施例中，本發明提供一種抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中若該個體稱重低於約75 kg，則該抗C1s抗體以6.5 g之量經投與。在一些實施例中，本發明提供一種抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中若該個體稱重約75 kg或更重，則該抗C1s抗體以7.5 g之量經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。
在一些態樣中，該抗C1s抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之抗體輕鏈可變區的輕鏈互補決定區(CDR)及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之抗體重鏈可變區的重鏈CDR。
在一些態樣中，該抗C1s抗體經人類化。在一些態樣中，該人類化抗體包含人類化輕鏈構架區及/或人類化重鏈構架區。
在一些態樣中，該抗C1s抗體包含：a) i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3。
在一些態樣中，該抗C1s抗體包含：i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在另一態樣中，該抗C1s抗體包含：包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2 片段、scFv及Fv組成之群。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。
在一些態樣中，該抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法包括：a)在第1天投與第一劑量之該抗C1s抗體；b)在第8天投與第二劑量之該抗C1s抗體；及c)在第8天劑量之後每隔一週投與該抗C1s抗體。
本發明亦提供一種治療有需要之個體之補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度為至少約20 µg/mL、至少約25 µg/mL、至少約30 µg/mL、至少約35 µg/mL、至少約40 µg/mL、至少約45 µg/mL、至少約50 µg/mL、至少約55 µg/mL、至少約60 µg/mL、至少約65 µg/mL、至少約70 µg/mL、至少約75 µg/mL、至少約80 µg/mL、至少約85 µg/mL、至少約90 µg/mL、至少約95 µg/mL或至少約100 µg/mL。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度係在約20 µg/mL與約100 µg/mL之間、約20 µg/mL與約90 µg/mL之間、約20 µg/mL與約80 µg/mL之間、約20 µg/mL與約70 µg/mL之間、約20 µg/mL與約60 µg/mL之間、約20 µg/mL與約50 µg/mL之間、約20 µg/mL與約40 µg/mL之間或約20 µg/mL與約30 µg/mL之間。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之血清濃度藉由直接結合酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)來量測。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量為至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg、至少約100 mg/kg、至少約105 mg/kg、至少約110 mg/kg、至少約115 mg/kg、至少約120 mg/kg、至少約125 mg/kg、至少約130 mg/kg、至少約135 mg/kg、至少約140 mg/kg、至少約145 mg/kg、至少約150 mg/kg、至少約155 mg/kg、至少約160 mg/kg、至少約165 mg/kg、至少約170 mg/kg、至少約175 mg/kg、至少約180 mg/kg、至少約185 mg/kg、至少約190 mg/kg、至少約195 mg/kg或至少約200 mg/kg。在其他態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量為約4 g至約10 g。
在一些態樣中，該有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在其他態樣中，該有效劑量係在約4 g與約10 g之間、約5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約6.5 g與約7.5 g之間或約6.5 g與約8.5 g之間。在一些態樣中，該有效劑量係在約4 g與約9 g之間、在約5 g與約8 g之間、在約5.5 g與約7.5 g之間、在約6 g與約8 g之間或在約6.5 g與約7.5 g之間。
在一些態樣中，該有效劑量為約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。在一些態樣中，該有效劑量為約4 g、約4.5 g、約5 g、約5.5 g、約6 g、約6.5 g、約7 g、約7.5 g、約8 g、約8.5 g、約9 g、約9.5 g或約10 g。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天或三十一天之給藥時間間隔經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以一週、兩週、三週、四週或一個月之給藥時間間隔經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後增加個體之血液中網狀細胞之數目。
本發明亦提供一種增加有需要之個體的血液中網狀細胞之數目之方法，該方法包括向該個體投與有效劑量的抗C1s抗體。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後使個體之血液中網狀細胞之數目增加至少約1.1倍、至少約1.2倍、至少約1.3倍、至少約1.4倍、至少約1.5倍、至少約1.6倍、至少約1.7倍、至少約1.8倍、至少約1.9倍、至少約2.0倍、至少約2.1倍、至少約2.2倍、至少約2.3倍、至少約2.4倍、至少約2.5倍、至少約2.6倍、至少約2.7倍、至少約2.8倍、至少約2.9倍、至少約3.0倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍或至少約10倍。在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之約24小時內增加個體之血液中網狀細胞之數目。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體增加個體中血紅素之水準。在一些態樣中，該抗C1s抗體使個體中血紅素之水準增加至少約1.0 g/dL、1.1 g/dL、1.2 g/dL、1.3 g/dL、1.4 g/dL、1.5 g/dL、1.6 g/dL、1.7 g/dL、1.8 g/dL、1.9 g/dL、2.0 g/dL、2.1 g/dL、2.2 g/dL、2.3 g/dL、2.4 g/dL、2.5 g/dL、2.6 g/dL、2.7 g/dL、2.8 g/dL、2.9 g/dL、3.0 g/dL、3.1 g/dL、3.2 g/dL、3.3 g/dL、3.4 g/dL、3.5 g/dL、3.6 g/dL、3.7 g/dL、3.8 g/dL、3.9 g/dL、4.0 g/dL、4.1 g/dL、4.2 g/dL、4.3 g/dL、4.4 g/dL、4.5 g/dL、4.6 g/dL、4.7 g/dL、4.8 g/dL、4.9 g/dL、5.0 g/dL、5.1 g/dL、5.2 g/dL、5.3 g/dL、5.4 g/dL、5.5 g/dL、5.6 g/dL、5.7 g/dL、5.8 g/dL、5.9 g/dL或6.0 g/dL。在一些態樣中，在投與之後七天內，個體中血紅素之水準增加至少1.6 g/dL。在一些態樣中，在投與之後六週內，個體中血紅素之水準增加高達3.9 g/dL。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體減少個體之血液中C3d陽性紅血球之百分率。在一些態樣中，與投與之前個體之血液中C3d陽性紅血球之百分率相比，個體之血液中C3d陽性紅血球之百分率減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。在其他態樣中，個體之血液中C3d陽性紅血球之百分率減少至約0%、約1%、約2%、約3%、約4%或約5%。
在一些態樣中，該抗C1s抗體減少個體中膽紅素之水準。在一些態樣中，個體中膽紅素之水準減少至低於約2.5 mg/dL、2.4 mg/dL、2.3 mg/dL、2.2 mg/dL、2.1 mg/dL、2.0 mg/dL、1.9 mg/dL、1.8 mg/dL、1.7 mg/dL、1.6 mg/dL、1.5 mg/dL、1.4 mg/dL、1.3 mg/dL、1.2 mg/dL、1.1 mg/dL、1.0 mg/dL、0.9 mg/dL、0.8 mg/dL、0.7 mg/dL、0.6 mg/dL、0.5 mg/dL、0.4 mg/dL、0.3 mg/dL、0.2 mg/dL或0.1 mg/dL。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體與包含以下之抗體交叉競爭：a)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；b)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；c)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；d)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區；e)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；f)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；g)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；h)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區；i)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；j)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；k)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或l)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體與包含以下之抗體結合於相同抗原決定基：a)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；b)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；c)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；d)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區；e)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；f)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；g)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；h)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區；i)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；j)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；k)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或l)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體包含：a) i)輕鏈可變區及重鏈可變區，其中該輕鏈可變區(VL)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)重鏈可變區(VH)，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3；或b) i)輕鏈可變區，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)重鏈可變區，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3。
在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體包含：a)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；b)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；c)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；d)包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區；e)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；f)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；g)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；h)包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區；i)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區；j)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區；k)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或l)包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些態樣中，該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。
在一些態樣中，該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2片段、scFv及Fv組成之群。
在一些態樣中，該投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。 實施例
E1. 一種治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以5.5 g之量經投與。
E2. E1之方法，其中該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。
E3. E1或E2之方法，其中該抗C1s抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之抗體輕鏈可變區的輕鏈互補決定區(CDR)及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之抗體重鏈可變區的重鏈CDR。
E4. E1-E3中任一者之方法，其中該抗C1s抗體經人類化。
E5. E4之方法，其中該人類化抗體包含人類化輕鏈構架區及/或人類化重鏈構架區。
E6. E1-E5中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含： 　　a) i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3； 　　b) i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　m) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　n) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
E7. E1-E6中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。
E8. E1-E6中任一者之方法，其中該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2片段、scFv及Fv組成之群。
E9. E1-E8中任一者之方法，其中該投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。
E10. E1-E9中任一者之方法，其包括： 　　a) 在第1天投與第一劑量之該抗C1s抗體； 　　b) 在第8天投與第二劑量之該抗C1s抗體；及 　　c) 在第8天劑量之後每隔一週投與該抗C1s抗體。
E11.一種抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以5.5 g之量經投與。
E12. E11之方法，其中該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。
E13. E11或E12之方法，其中該抗C1s抗體包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO:7之抗體輕鏈可變區的輕鏈互補決定區(CDR)及包含胺基酸序列SEQ ID NO:8之抗體重鏈可變區的重鏈CDR。
E14. E11-E13中任一者之方法，其中該抗C1s抗體經人類化。
E15. E14之方法，其中該人類化抗體包含人類化輕鏈構架區及/或人類化重鏈構架區。
E16. E11-E15中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含： 　　a) i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3； 　　b) i)包含互補決定區(CDR)的輕鏈可變區，該互補決定區(CDR)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)包含CDR的重鏈可變區，該CDR包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　m) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　n) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
E17. E11-E16中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。
E18. E11-E16中任一者之方法，其中該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2片段、scFv及Fv組成之群。
E19. E11-E18中任一者之方法，其中該投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。
E20. E11-E19中任一者之方法，其包括： 　　a) 在第1天投與第一劑量之該抗C1s抗體； 　　b) 在第8天投與第二劑量之該抗C1s抗體；及 　　c) 在第8天劑量之後每隔一週投與該抗C1s抗體。
E21. 一種治療有需要之個體之補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度為至少約20 µg/mL、至少約25 µg/mL、至少約30 µg/mL、至少約35 µg/mL、至少約40 µg/mL、至少約45 µg/mL、至少約50 µg/mL、至少約55 µg/mL、至少約60 µg/mL、至少約65 µg/mL、至少約70 µg/mL、至少約75 µg/mL、至少約80 µg/mL、至少約85 µg/mL、至少約90 µg/mL、至少約95 µg/mL或至少約100 µg/mL。
E22. E21之方法，其中該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度係在約20 µg/mL與約100 µg/mL之間、約20 µg/mL與約90 µg/mL之間、約20 µg/mL與約80 µg/mL之間、約20 µg/mL與約70 µg/mL之間、約20 µg/mL與約70 µg/mL之間、約20 µg/mL與約60 µg/mL之間、約20 µg/mL與約50 µg/mL之間、約20 µg/mL與約40 µg/mL之間或約20 µg/mL與約30 µg/mL之間。
E23. E21或E22之方法，其中該抗C1s抗體之血清濃度藉由直接結合酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)來量測。
E24. E21至E23中任一者之方法，其中該有效劑量為至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg、至少約100 mg/kg、至少約105 mg/kg、至少約110 mg/kg、至少約115 mg/kg、至少約120 mg/kg、至少約125 mg/kg、至少約130 mg/kg、至少約135 mg/kg、至少約140 mg/kg、至少約145 mg/kg、至少約150 mg/kg、至少約155 mg/kg、至少約160 mg/kg、至少約165 mg/kg、至少約170 mg/kg、至少約175 mg/kg、至少約180 mg/kg、至少約185 mg/kg、至少約190 mg/kg、至少約195 mg/kg或至少約200 mg/kg或約4 g至10 g。
E25. E21至E23中任一者之方法，其中該有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間或約4 g與約10 g之間、約5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約6.5 g與約7.5 g之間或約6.5 g與約8.5 g之間。
E26. E25之方法，其中該有效劑量為約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg或4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
E27. E21至E26中任一者之方法，其中該抗C1s抗體以五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天或三十一天之給藥時間間隔經投與。
E28. E21至E26中任一者之方法，其中該抗C1s抗體以一週、兩週、三週、四週或一個月之給藥時間間隔經投與。
E29. E21至E28中任一者之方法，其中該抗C1s抗體在投與之後增加個體之血液中網狀細胞之數目。
E30. 一種增加有需要之個體的血液中網狀細胞之數目之方法，該方法包括向該個體投與有效劑量的抗C1s抗體。
E31. E29或E30之方法，其中該抗C1s抗體在投與之後使個體之血液中網狀細胞之數目增加至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.2倍、至少2.3倍、至少2.4倍、至少2.5倍、至少2.6倍、至少2.7倍、至少2.8倍、至少2.9倍、至少3.0倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。
E32. E29至E31中任一者之方法，其中該抗C1s抗體在投與之約24小時內增加個體之血液中網狀細胞之數目。
E33. E1至E32中任一者之方法，其中該抗C1s抗體增加個體中血紅素之水準。
E34. E33之方法，其中該抗C1s抗體使個體中血紅素之水準增加至少約1.0 g/dL、1.1 g/dL、1.2 g/dL、1.3 g/dL、1.4 g/dL、1.5 g/dL、1.6 g/dL、1.7 g/dL、1.8 g/dL、1.9 g/dL、2.0 g/dL、2.1 g/dL、2.2 g/dL、2.3 g/dL、2.4 g/dL、2.5 g/dL、2.6 g/dL、2.7 g/dL、2.8 g/dL、2.9 g/dL、3.0 g/dL、3.1 g/dL、3.2 g/dL、3.3 g/dL、3.4 g/dL、3.5 g/dL、3.6 g/dL、3.7 g/dL、3.8 g/dL、3.9 g/dL、4.0 g/dL、4.1 g/dL、4.2 g/dL、4.3 g/dL、4.4 g/dL、4.5 g/dL、4.6 g/dL、4.7 g/dL、4.8 g/dL、4.9 g/dL、5.0 g/dL、5./1 g/dL、5.2 g/dL、5.3 g/dL、5.4 g/dL、5.5 g/dL、5.6 g/dL、5.7 g/dL、5.8 g/dL、5.9 g/dL或6.0 g/dL。
E35. E33之方法，其中在投與之後七天內，個體中血紅素之水準增加至少1.6 g/dL。
E36. E33之方法，其中在投與之後六週內，個體中血紅素之水準增加高達3.9 g/dL。
E37. E1至E36中任一者之方法，其中該抗C1s抗體減少個體(例如，血液)中C3d陽性紅血球之百分率。
E38. E37之方法，其中與投與之前個體中C3d陽性紅血球之百分率相比，個體中C3d陽性紅血球之百分率減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。
E39. E1至E38中任一者之方法，其中該抗C1s抗體減少個體(例如，血液)中膽紅素之水準。
E40. E39之方法，其中個體中膽紅素之水準減少至低於2.5 mg/dL、2.4 mg/dL、2.3 mg/dL、2.2 mg/dL、2.1 mg/dL、2.0 mg/dL、1.9 mg/dL、1.8 mg/dL、1.7 mg/dL、1.6 mg/dL、1.5 mg/dL、1.4 mg/dL、1.3 mg/dL、1.2 mg/dL、1.1 mg/dL、1.0 mg/dL、0.9 mg/dL、0.8 mg/dL、0.7 mg/dL、0.6 mg/dL、0.5 mg/dL、0.4 mg/dL、0.3 mg/dL、0.2 mg/dL或0.1 mg/dL。
E41. E21至E40中任一者之方法，其中該抗C1s抗體與包含以下之抗體交叉競爭： 　　a) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　b) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
E42. E21至E41中任一者之方法，其中該抗C1s抗體與包含以下之抗體結合於相同抗原決定基： 　　a) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　b) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
E43. E21至E42中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含： 　　a) i) 輕鏈可變區及重鏈可變區，其中該輕鏈可變區(VL)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)重鏈可變區(VH)，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3；或 　　b) i) 輕鏈可變區，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)重鏈可變區，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3。
E44. E21至E43中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含： 　　a) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　b) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
E45. E21至E44中任一者之方法，其中該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。
E46. E21至E45中任一者之方法，其中該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2片段、scFv及Fv組成之群。
E47. E21至E46中任一者之方法，其中該投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2017年3月14日申請之美國臨時申請案第62/471,190號及2017年8月31日申請之美國臨時申請案第62/553,059號的權益，該等美國臨時申請案均以引用之方式整體併入本文中。 以電子方式提交之序列表的引用
與本申請案一起申請之呈ASCII文本文件形式的以電子檔方式提交之序列表(名稱：4159.505PC02_SeqListing.TXT；檔案大小：24288位元；及創建日期：2018年3月13日)的內容以引用之方式整體併入本文中。 定義
為了使本發明可更容易地理解，首先定義某些術語。如本申請案中所用，除非本文另外明確地提供，否則以下術語中之每一者均應具有下文所陳述之意義。額外定義陳述於本申請案中。
本發明包括如下實施例，其中確切地該組中之一成員存在於、用於既定產物或方法中或以其他方式與既定產物或方法相關。本發明包括如下實施例，其中組成員中之超過一者或全部存在於、用於既定產物或方法中或以其他方式與既定產物或方法相關。
此外，「及/或」在用於本文中時意欲被視為兩種規定特徵或組分中之每一者在另一者存在或不存在下之特定揭示內容。因此，如本文中諸如「A及/或B」之措辭中所用的術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A (單獨)」及「B (單獨)」。同樣，如諸如「A、B及/或C」之措辭中所用的術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如本發明相關領域之一般技術者通常所理解之相同意義。例如，生物醫學與分子生物學簡明詞典(Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology), Juo, Pei-Show，第2版，2002, CRC Press；細胞與分子生物學詞典(Dictionary of Cell and Molecular Biology)，第3版，1999, Academic Press；及牛津生物化學與分子生物學詞典(Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)，修訂版，2000, Oxford University Press向熟習此項技術者提供本發明所用之多種術語的通用詞典。
在本文中用語言「包含」描述態樣之任何情況下，亦提供根據「由......組成」及/或「基本上由......組成」描述之其他類似態樣。
單位、字首及符號以其系統國際單位制(SI)接受之形式表示。數值範圍包括定義該範圍之數字。在陳述值之範圍的情況下，應理解各介於中間之整數值及在彼範圍之所陳述上限與下限之間的其各部分亦特定地連同該等值之間之各子範圍一起經揭示。任何範圍之上限及下限均可獨立地包括於該範圍中或自該範圍排除，且其中包括任一極限、不包括任一極限或包括兩個極限之各範圍亦涵蓋於本發明內。在明確地陳述值之情況下，應理解與所陳述之值約相同數量或量之值亦在本發明之範疇內。在揭示組合之情況下，彼組合之要素的各子組合亦特定地經揭示且在本發明之範疇內。相反，在個別地揭示不同要素或要素之組的情況下，亦揭示其組合。在揭示內容之任何要素均經揭示為具有複數種替代物的情況下，亦由此揭示彼揭示內容之實例，其中各替代物單一地或與其他替代物呈任何組合經排除；揭示內容之超過一種要素可具有該等排除，且由此揭示具有該等排除之要素的所有組合。
核苷酸由其普遍接受之單字母代碼提及。除非另外指示，否則核酸以5'至3'取向自左至右書寫。核苷酸在本文中由IUPAC-IUB生物化學命名委員會推薦的其通常已知之單字母符號提及。因此，A表示腺嘌呤，C表示胞嘧啶，G表示鳥嘌呤，T表示胸腺嘧啶，U表示尿嘧啶。
胺基酸在本文中由其通常已知之三字母符號或由IUPAC-IUB生物化學命名委員會推薦的單字母符號提及。除非另外指示，否則胺基酸序列以胺基至羧基取向自左至右書寫。
如本說明書及申請專利範圍中結合數值所用之術語「約」表示熟習此項技術者熟習且可接受之精確度區間。一般而言，該精確度區間為± 10%。
必須注意，除非本文另外清楚指示，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一個/種(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，對「抗C1s抗體」之提及包括複數個該抗體且對「補體介導之疾病」的提及包括提及熟習此項技術者已知之一或多種補體介導之疾病及其相等物，等等。進一步注意，可起草申請專利範圍以排除任何視情況選用之要素。同樣地，此陳述意欲用作關於結合申請專利範圍要素之書面陳述使用如「單獨地」、「僅」及其類似術語之該排除性術語或關於使用「負」限制的前置基礎。
在給出範圍之情況下，包括終點。此外，除非另外指示或在其他方面自本文及一般技術者之理解顯而易知，否則以範圍表述之值可在本發明的不同實施例中假設所陳述之範圍內的任何特定值或子範圍，除非本文另外清楚地指示，否則達到該範圍之下限之單位的十分之一。
術語「抗體」及「免疫球蛋白」包括任何同型之抗體或免疫球蛋白、保持特異性結合於抗原之抗體片段(包括但不限於Fab、Fv、scFv及Fd片段)、嵌合抗體、人類化抗體、經工程改造之抗體、單鏈抗體(scAb)、單域抗體(dAb)、單域重鏈抗體、單域輕鏈抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體及包含抗體的抗原結合(antigen-binding) (本文中亦稱作抗原結合(antigen binding))部分及非抗體蛋白之融合蛋白。抗體可例如經放射性同位素、產生可偵測產物之酶、螢光蛋白及其類似物可偵測標記。抗體可進一步結合於其他部分，諸如特異性結合對之成員，例如生物素(生物素-抗生物素蛋白特異性結合對之成員)及其類似物。抗體亦可結合於固體支撐物，包括但不限於聚苯乙烯板或珠粒及其類似物。該術語亦涵蓋Fab'、Fv、F(ab')2 ，及或保持特異性結合於抗原之其他抗體片段，及單株抗體。如本文所用，單株抗體為由一組一致細胞產生之抗體，該等細胞全部藉由重複細胞複製自單一細胞產生。亦即，細胞之純系僅產生單一抗體種類。雖然單株抗體可使用融合瘤產生技術產生，但亦可使用熟習此項技術者已知之其他產生方法(例如，源於抗體噬菌體呈現文庫之抗體)。抗體可為單價或二價。抗體可為Ig單體，其為由四條多肽鏈組成之「Y型」分子：由二硫鍵連接的兩條重鏈及兩條輕鏈。
如本文所用之術語「人類化免疫球蛋白」係指包含不同起源的免疫球蛋白部分之免疫球蛋白，其中至少一個部分包含人類起源之胺基酸序列。例如，人類化抗體可包含源於具有必要特異性之非人類起源之免疫球蛋白(諸如小鼠)及源於人類起源之免疫球蛋白序列的部分(例如，嵌合免疫球蛋白)，該等部分藉由習知技術(例如，合成)以化學方式接合在一起或使用遺傳工程改造技術(例如，編碼該嵌合抗體之蛋白部分的DNA可經表現以產生相鄰多肽鏈)經製備為相鄰多肽。人類化免疫球蛋白之另一實例為含有一或多條免疫球蛋白鏈的免疫球蛋白，其包含源於非人類起源之抗體的CDR及源於人類起源之輕及/或重鏈的構架區(例如，具有或不具有構架改變之CDR移植抗體)。嵌合或CDR移植單鏈抗體亦由術語人類化免疫球蛋白涵蓋。參見例如Cabilly等人，美國專利第4,816,567號；Cabilly等人，歐洲專利第0,125,023 B1號；Boss等人，美國專利第4,816,397號；Boss等人，歐洲專利第0,120,694 B1號；Neuberger, M. S.等人，WO 86/01533；Neuberger, M. S.等人，歐洲專利第0,194,276 B1號；Winter, 美國專利第5,225,539號；Winter, 歐洲專利第0,239,400 B1號；Padlan, E. A.等人，歐洲專利申請案第0,519,596 A1號。關於單鏈抗體，亦參見Ladner等人，美國專利第4,946,778號；Huston，美國專利第5,476,786號；及Bird, R. E.等人，Science, 242: 423-426 (1988))。
例如，人類化免疫球蛋白可使用合成及/或重組核酸來製備編碼所需人類化鏈之基因(例如，cDNA)而產生。例如，編碼人類化可變區之核酸(例如，DNA)序列可使用PCR突變誘發方法來改變編碼人類或人類化鏈之DNA序列，諸如來自先前經人類化之可變區的DNA模板而經構築(參見例如Kamman, M.等人，Nucl. Acids Res., 17: 5404 (1989)); Sato, K.等人，Cancer Research, 53: 851-856 (1993)；Daugherty, B. L.等人，Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991)；及Lewis, A. P.及J. S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991))。使用此等或其他合適方法，亦可容易地產生變異體。例如，經選殖之可變區可經突變誘發，且可選擇編碼具有所需特異性之變異體的序列(例如，自噬菌體文庫；參見例如Krebber等人，美國專利第5,514,548號；Hoogenboom等人，WO 93/06213，1993年4月1日公開))。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，例如完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體(Zapata等人，Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995))；域抗體(dAb；Holt等人(2003)Trends Biotechnol. 21:484)；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個一致抗原結合片段(稱作「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點)，及殘餘「Fc」片段(反映容易結晶之能力的名稱)。胃蛋白酶處理會產生F(ab')2 片段，該片段具有兩個抗原組合位點且仍能夠與抗原交聯。
「Fv」為含有完全抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。此區由一重鏈及一輕鏈可變域呈緊密、非共價締合形式之二聚體組成。在此組態中，各可變域之三個CDR相互作用以在VH -VL 二聚體之表面上界定抗原結合位點。總之，六個CDR向抗體賦予抗原結合特異性。然而，即使單一可變域(或僅包含對抗原具特異性之三個CDR之Fv的一半)亦具有識別且結合抗原之能力，不過親和力低於完整結合位點。
「Fab」片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1 )。Fab片段與Fab'片段之不同之處在於在重鏈CH1 域之羧基端處添加數個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH在本文中為其中恆定域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2 抗體片段最初以Fab'片段對之形式產生，該等片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列經指派兩種明顯不同的類型(稱作κ及λ)之一。視其重鏈之恆定域的胺基酸序列而定，免疫球蛋白可經指派不同類別。存在免疫球蛋白之五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之一些可進一步分成亞類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。該等亞類可進一步分成多種類型，例如IgG2a及IgG2b。
「單鏈Fv」或「sFv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH 及VL 域，其中此等域存在於單一多肽鏈中。在一些實施例中，Fv多肽進一步包含在VH 與VL 域之間之多肽連接子，其使得sFv能夠形成抗原結合所需之結構。關於sFv之回顧，參見Pluckthun The Pharmacology of Monoclonal Antibodies ， 第 113 卷 ， Rosenburg 及 Moore 編 ， Springer-Verlag, New York ， 第 269-315 頁 (1994 )。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段在同一多肽鏈(VH -VL )中包含連接至輕鏈可變域(VL )的重鏈可變域(VH )。藉由使用過短而不允許同一鏈上的兩個域之間配對之連接體，迫使該等域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體更充分地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger等人(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448中。
術語「親和力」係指結合分子(例如，抗體)結合於抗原以便使抗原及結合分子之平衡朝向藉由其結合形成的複合物之存在移動之程度。因此，在抗原及結合分子以相對相等濃度經組合之情況下，具有高親和力之結合分子將結合於可獲得的抗原以便使平衡朝向高濃度之所得複合物移動。結合分子(例如，本發明之抗體或抗原結合片段、其變異體或衍生物)亦可關於其與抗原之結合親和力加以描述或規定。結合分子(例如，抗體)對抗原之親和力可使用任何合適方法憑經驗測定。(參見例如Berzofsky等人，「Antibody-Antigen Interactions,」Fundamental Immunology, Paul, W. E.編，Raven Press: New York, N. Y. (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, N. Y. (1992)；及其中所述之方法)。
若在不同條件(例如，鹽濃度、pH)下量測，則特定結合分子-抗原相互作用之經量測親和力可變化。因此，親和力及其他抗原結合參數(例如，KD 、Ka 、Kd )之量測較佳地用結合分子及抗原之標準化溶液及標準化緩衝液進行。
針對結合分子(例如，抗體)之「高親和力」係指至少約1×107 公升/莫耳或至少約1×108 公升/莫耳或至少約1×109 公升/莫耳或至少約1×1010 公升/莫耳或至少約1×1011 公升/莫耳或至少約1×1012 公升/莫耳或至少約1×1013 公升/莫耳或至少約1×1014 公升/莫耳或更大之平衡締合常數(Kaff )。「高親和力」結合可針對抗體同型變化。
平衡解離常數KD 為亦用於描述抗體親和力之術語且為Kaff 之倒數。KD 自kd 與ka 之比率(亦即，kd /ka )獲得且經表述為莫耳濃度(M)。針對抗體之KD 值可使用此項技術中充分確立之方法來測定。用於測定抗體之KD 的可用方法包括生物層干涉術(BLI)分析、表面等離子體共振、生物感測器系統(諸如BIACORE®系統或流式細胞術)及斯卡查德分析。若使用KD ，則術語針對抗體之「高親和力」係指小於約1×10-7 M或小於約1×10-8 M或小於約1×10-9 M或小於約1×10-10 M或小於約1×10-11 M或小於約1×10-12 M或小於約1×1013 M、小於約1×10-14 M或更低之平衡解離常數(KD )。
親和力可為抗體對無關胺基酸序列之親和力的至少1倍大、至少2倍大、至少3倍大、至少4倍大、至少5倍大、至少6倍大、至少7倍大、至少8倍大、至少9倍大、至少10倍大、至少20倍大、至少30倍大、至少40倍大、至少50倍大、至少60倍大、至少70倍大、至少80倍大、至少90倍大、至少100倍大或1,000倍大或更大。抗體與靶標蛋白之親和力可為例如約100奈莫耳濃度(nM)至約0.1 nM、約100 nM至約1皮莫耳濃度(pM)或約100 nM至約1飛莫耳濃度(fM)或更大。如本文所用，術語「親合力」係指兩種或兩種以上試劑之複合物在稀釋之後對解離之抵抗。關於抗體及/或抗原結合片段之術語「免疫反應性」及「優先地結合」在本文中可互換使用。
術語「結合」係指因例如共價、靜電、疏水性及離子及/或氫鍵相互作用，包括諸如鹽橋及水橋之相互作用，兩種分子之間的直接締合。本發明抗C1s抗體特異性結合於補體C1s蛋白內之抗原決定基。「特異性結合」係指以至少約10-7 M或更大之親和力結合，例如5×10- 7 M、10-8 M、5×10-8 M及更大。「非特異性結合」係指以小於約10-7 M之親和力結合，例如以10-6 M、10-5 M、10-4 M等親和力結合。
如本文關於結合分子(例如，抗體)所用之術語「競爭」或「交叉競爭」意謂第一結合分子(例如，第一抗體或其抗原結合部分)以充分類似於第二結合分子(例如，第二抗體或其抗原結合部分)之結合的方式結合於抗原決定基，以致在該第二結合分子存在下該第一結合分子與其同源抗原決定基之結合的結果與在該第二結合分子不存在下該第一結合分子之結合相比可偵測地減少。其中在該第一結合分子存在下該第二結合分子與其抗原決定基之結合亦可偵測地減少之替代情況可為但無需如此。亦即，第一結合分子可抑制第二結合分子與其抗原決定基之結合，而彼第二結合分子不抑制該第一結合分子與其相應抗原決定基之結合。然而，在各結合分子可偵測地抑制另一結合分子與其同源抗原決定基之結合的情況下，無論相同、更大或更低程度，該等結合分子據說彼此「交叉競爭」結合其相應抗原決定基。競爭性及交叉競爭性結合分子均由本發明涵蓋。
若結合分子(例如，抗體)交叉競爭，則該等結合分子據說「結合於相同抗原決定基」或「包含相同結合位點」或具有「基本上相同結合」特徵，使得僅一種抗體可在既定時間點結合於該抗原決定基，亦即，一種結合分子防止另一者之結合或調節效應。
本文中之競爭意謂如藉由競爭ELISA分析或藉由ForteBio分析(例如，如實例部分中所述)所測定，大於至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%之相對抑制。可需要設定相對抑制之更高閾值作為在特定情況下合適競爭水準之準則。因此，例如，有可能設定針對競爭結合之準則，其中在抗體被視為具充分競爭性之前，偵測到至少約40%相對抑制，或至少約45%，或至少約50%，或至少約55%，或至少約60%，或至少約65%，或至少約70%，或至少約75%，或至少約80%，或至少約85%，或至少約90%，或至少約95%，或甚至約100%。
如本文所用，術語「抗原決定基」係指能夠結合於結合分子(例如，抗體)之抗原蛋白決定子(例如，C1s之胺基酸子序列)。抗原決定基通常由諸如胺基酸或糖側鏈之分子的化學活性表面分組組成且通常具有特定三維結構特徵，以及特定電荷特徵。抗體或結合分子中識別該抗原決定基之部分被稱作抗體決定簇。蛋白抗原之抗原決定基基於其結構及與抗體決定簇之相互作用被分成兩個分類，即構形抗原決定基及線性抗原決定基。構形抗原決定基由抗原之胺基酸序列的不連續部分構成。此等抗原決定基基於該抗原之3-D表面特徵及形狀或三級結構與抗體決定簇相互作用。相比之下，線性抗原決定基基於其一級結構與抗體決定簇相互作用。線性抗原決定基由來自抗原之胺基酸的連續序列形成。
如本文所用，術語「CDR」或「互補決定區」意欲意謂在重鏈及輕鏈多肽之可變區內發現的非鄰近抗原組合位點。CDR已由Kabat等人，J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat等人，U. S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」(1991)(本文中亦稱作Kabat 1991)；Chothia等人，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)(本文中亦稱作Chothia 1987)；及MacCallum等人，J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)描述，其中該等定義包括當彼此比較時胺基酸殘基之重疊或子集。然而，應用任一定義來指抗體或經移植抗體或其變異體之CDR意欲在如本文所定義且使用之該術語的範疇內。涵蓋如由以上所引用之參考文獻中任一者所定義的CDR之胺基酸殘基作為比較陳述於下表1中。本發明所提供之CDR根據Kabat 1991經定義。
如本文所用，術語「CDR-L1」、「CDR-L2」及「CDR-L3」分別係指輕鏈可變區中之第一、第二及第三CDR。如本文所用，術語「CDR-H1」、「CDR-H2」及「CDR-H3」分別係指重鏈可變區中之第一、第二及第三CDR。如本文所用，術語「CDR-1」、「CDR-2」及「CDR-3」分別係指任一鏈之可變區中之第一、第二及第三CDR。
如本文所用，術語「構架」當關於抗體可變區使用時意欲意謂抗體之可變區內在CDR區外部之所有胺基酸殘基。可變區構架一般為長度在約100-120個胺基酸之間之不連續胺基酸序列，但意欲僅提及在CDR外部之彼等胺基酸。如本文所用，術語「構架區」意欲意謂構架中由CDR分離之各域。
「經分離」抗體為已經鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收之抗體。其天然環境之污染物組分為將干擾該抗體之診斷或治療用途的物質，且可包括酶、激素及其他蛋白或非蛋白溶質。在一些實施例中，該抗體將經純化(1)至超過90重量%、超過95重量%或超過98重量%之抗體，如藉由Lowry法所測定，例如超過99重量%，(2)至足以藉由使用轉杯式測序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度，或(3)至在還原或非還原條件下使用考馬斯藍或銀染色藉由十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)發現均質性。經分離抗體包括在重組細胞內之原位抗體，因為該抗體之天然環境的至少一種組分將不存在。在一些情況下，經分離抗體將藉由至少一個純化步驟製備。
本文中可互換使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度之胺基酸的聚合物形式，其可包括經遺傳編碼及未經遺傳編碼之胺基酸、經化學或生物化學修飾或衍生化之胺基酸及具有經修飾肽骨架之多肽。該術語包括融合蛋白，包括但不限於具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列且具有或不具有N端甲硫胺酸殘基之融合物；經免疫標記之蛋白質；及其類似物。
如本文所用，術語「一致性」係指在聚合物分子之間，例如在多肽分子或聚核苷酸分子(例如，DNA分子及/或RNA分子)之間的總體單體保守性。無任何額外限定詞之術語「一致」(例如，蛋白質A與蛋白質B一致)暗示該等序列為100%一致(100%序列一致性)。將兩個序列描述為例如「70%一致」與將其描述為具有例如「70%序列一致性」等同。
兩個聚核苷酸序列之百分比一致性的計算例如可藉由出於最佳比較目的(例如，間隙可經引入於第一及第二核酸序列之一或兩者中來實現最佳比對且出於比較目的可忽略非一致序列)比對該兩個序列來執行。在某些實施例中，出於比較目的經比對之序列的長度為參考序列之長度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。接著比較在相應核苷酸位置處之核苷酸。當第一序列中之位置由第二序列中與該相應位置相同之核苷酸佔據，則該等分子在彼位置處一致。兩個序列之間之百分比一致性為由該等序列共有之一致位置的數目之函數，考慮到間隙的數目及各間隙之長度，該等間隙需要經引入來實現兩個序列之最佳比對。序列之比較及兩個序列之間的百分比一致性之測定可使用數學算法來實現。當比較DNA及RNA時，胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)可被視為相等的。
合適軟體程式可獲自多個來源，且可用於蛋白質及核苷酸序列兩者之比對。一種測定百分比序列一致性之合適程式為bl2seq，其為可獲自美國政府國家中心生物技術資訊BLAST網站(blast.ncbi.nlm.nih.gov)之BLAST程式套件的一部分。Bl2seq使用BLASTN或BLASTP算法在兩個序列之間執行比較。BLASTN用於比較核酸序列，而BLASTP用於比較胺基酸序列。其他合適程式為例如Needle、Stretcher、Water或Matcher (EMBOSS生物資訊程式套件之一部分)且亦可在www.ebi.ac.uk/Tools/psa處自歐洲生物資訊研究所(EBI)獲得。
序列比對可使用此項技術中已知之方法進行，諸如MAFFT、Clustal (ClustalW、Clustal X或Clustal Omega)、MUSCLE等。
單一聚核苷酸或多肽靶標序列內與聚核苷酸或多肽參考序列比對之不同區可各自具有其自身百分比序列一致性。應注意，百分比序列一致性值經四捨五入為精確至十分之一。例如，80.11、80.12、80.13及80.14向下經四捨五入為80.1，而80.15、80.16、80.17、80.18及80.19向上經四捨五入為80.2。亦應注意，長度值將始終為整數。
在某些態樣中，第一胺基酸序列(或核酸序列)與第二胺基酸序列(或核酸序列)之百分率一致性(%ID)經計算為%ID=100 × (Y/Z)，其中Y為在該等第一及第二序列之比對中經評分為一致匹配(如藉由視覺檢查或特定序列比對程式所比對)之胺基酸殘基(或核鹼基)的數目且Z為該第二序列中之殘基總數。若第一序列之長度長於第二序列，則第一序列與第二序列之百分比一致性將高於第二序列與第一序列之百分比一致性。
熟習此項技術者應理解，用於百分比序列一致性之計算的序列比對世代不限於僅由原始序列數據驅動的二元序列-序列比較。亦應理解，序列比對可藉由整合序列數據與來自異種來源之數據，諸如結構數據(例如，結晶蛋白結構)、功能數據(例如，突變位置)或系統發生數據而產生。整合異源數據以產生多序列比對之合適程式為T-Coffee，可在www.tcoffee.org處獲得且替代地可獲自例如EBI。亦應理解，用於計算百分比序列一致性之最終比對可自動地或手動地經組織。
如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」、「治療(treat)」及其類似術語係指獲得所需藥理及/或生理效應。該效應就完全地或部分地預防疾病或其症狀而言可為預防性的，及/或就疾病及/或可因該疾病之不良效應的部分或完全治癒而言可為治療性的。如本文所用，「治療」涵蓋哺乳動物、尤其人類中之疾病的任何治療，且包括：(a)預防該疾病在可易患該疾病但尚未經診斷患有該疾病之個體中發生；(b)抑制癌疾病，亦即遏制其發展；(c)減輕該疾病，例如使該疾病衰退；及(d)減輕或減少與該疾病相關之症狀。
本文中可互換使用之術語「個體(individual)」、「個體(subject)」、「宿主」及「患者」係指哺乳動物，包括但不限於鼠科動物(大鼠、小鼠)、非人類靈長類動物、人類、犬科動物、貓科動物、有蹄動物(例如，馬、牛、綿羊、豬、山羊)等。此等術語亦涵蓋具有補體系統之任何動物，諸如哺乳動物、魚及一些無脊椎動物。同樣地，此等術語包括含補體系統之哺乳動物、魚及無脊椎伴侶動物、農業動物、役用動物、動物園動物及實驗室動物。
「治療有效量」、「有效量」或「有效劑量」係指抗補體C1s抗體之量，當投與至哺乳動物或其他個體來治療疾病時，該量足以實現該疾病之該治療。
術語「小於」(＜)意謂小於但不等於參考值之值。術語「大於」(＞)意謂大於但不等於參考值之值。術語「小於或等於」(≤)意謂小於或等於參考值之值。術語「大於或等於」(≥)意謂大於或等於參考值之值。
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於所描述之特定實施例，因而當然可變化。亦應瞭解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。
在提供值之範圍的情況下，應理解在彼範圍之上限與下限之間的各介於中間之值(除非本文另外清楚指示，否則至下限之單位的十分之一)及在彼所陳述範圍中之任何其他所陳述或介於中間之值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於該等較小範圍中，且亦涵蓋於本發明內，服從所陳述範圍中之任何特定地排除之極限。在所陳述範圍包括該等極限之一或兩者的情況下，排除彼等所包括之極限之一或兩者的範圍亦包括於本發明中。
儘管與本文所述之彼等相似或相等的任何方法及材料亦可用於本發明之實踐或測試中，現在描述較佳方法及材料。本文所提及之所有公開案均以引用之方式併入本文中以揭示且描述與該等公開案相結合經引用之方法及/或材料。
應理解，出於清晰目的在各別實施例之背景中描述的本發明之某些特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反，出於簡潔目的在單一實施例之背景中描述的本發明之多種特徵亦可獨立地或呈任何合適之子組合經提供。關於本發明之實施例之所有組合均由本發明特定地涵蓋且揭示於本文中，就如同每個組合均個別地且明確地經揭示一般。另外，多個實施例及其要素之所有子組合亦由本發明特定地涵蓋且揭示於本文中，就如同每個該子組合均個別地且明確地揭示於本文中一般。
本文所論述之公開案的揭示內容在本申請案之申請日之前單獨地經提供。本文決不應解釋為承認本發明由於先前發明而無權先於該公開案。此外，所提供之公開案的日期可不同於實際公開日期，該等實際公開日期可需要獨立地經確認。 詳細說明
本發明提供治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，及抑制有需要之個體中補體組分C4的活化之方法。在一些態樣中，該等方法包括向該個體投與5.5 g固定劑量之抗C1s抗體。在一些態樣中，該等方法包括向該個體投與在約4.0 g與約10.0 g之間，例如約4 g、約4.5 g、約5 g、約5.5 g、約6 g、約6.5 g、約7.5 g、約8 g、約8.5 g、約9 g、約9.5 g或約10 g固定劑量之抗C1s抗體。在一些態樣中，該等方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗體之血清濃度在約20 µg/ml與約150 µg/ml之間。 抗C1s抗體
適用於本發明之抗C1s抗體特定地結合人類C1s之以下胺基酸序列的胺基酸272-422內之構形抗原決定基： EPTMYGEILSPNYPQAYPSEVEKSWDIEVPEGYGIHLYFTHLDIELSENCAYDSVQIISGDTEEGRLCGQRSSNNPHSPIVEEFQVPYNKLQVIFKSDFSNEERFTGFAAYYVATDINECTDFVDVPCSHFCNNFIGGYFCSCPPEYFLHDDMKNCGVNCSGDVFTALIGEIASPNYPKPYPENSRCEYQIRLEKGFQVVVTLRREDFDVEAADSAGNCLDSLVFVAGDRQFGPYCGHGFPGPLNIETKSNALDIIFQTDLTGQKKGWKLRYHGDPMPCPKEDTPNSVWEPAKAKYVFRDVVQITCLDGFEVVEGRVGATSFYSTCQSNGKWSNSKLKCQPVDCGIPESIENGKVEDPESTLFGSVIRYTCEEPYYYMENGGGGEYHCAGNGSWVNEVLGPELPKCVPVCGVPREPFEEKQRIIGGSDADIKNFPWQVFFDNPWAGGALINEYWVLTAAHVVEGNREPTMYVGSTSVQTSRLAKSKMLTPEHVFIHPGWKLLEVPEGRTNFDNDIALVRLKDPVKMGPTVSPICLPGTSSDYNLMDGDLGLISGWGRTEKRDRAVRLKAARLPVAPLRKCKEVKVEKPTADAEAYVFTPNMICAGGEKGMDSCKGDSGGAFAVQDPNDKTKFYAAGLVSWGPQCGTYGLYTRVKNYVDWIMKTMQENSTPRED(SEQ ID NO:9)
適用於本發明之抗C1s抗體抑制補體組分C4的C1s介導之裂解。在一些情況下，適用於本發明方法之抗C1s抗體抑制補體組分C4的C1s介導之裂解，但不抑制補體組分C2的C1s介導之裂解。在一些情況下，該抗體抑制經典補體路徑之組分；在一些情況下，該經典補體路徑組分為C1s。在一些情況下，該抗體不抑制C1s之蛋白酶活性。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體經人類化。在一些情況下，抗C1s抗體包含人類化輕鏈構架區。在一些情況下，抗C1s抗體包含人類化重鏈構架區。在一些情況下，抗C1s抗體包含人類化輕鏈構架區及人類化重鏈構架區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體為人類化單株抗體。
構架區之人類化降低該抗體在人類中引起人類-抗小鼠抗體(HAMA)反應之風險。可執行測定免疫反應之公認方法以監測在特定患者中或在臨床試驗期間之HAMA反應。經投與人類化抗體之患者可在該療法開始時及在該療法之投與中給予免疫原性分析。HAMA反應例如藉由使用熟習此項技術者已知之方法，包括表面電漿共振技術(BIACORE)及/或固相酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)分析來偵測來自患者之血清樣品中針對人類化治療試劑之抗體來量測。在多種情況下，本發明人類化抗C1s抗體實質上不會在人類個體中引起HAMA反應。
來自人類可變區構架殘基之某些胺基酸基於其對CDR構形及/或結合抗原之可能影響而經選擇用於取代。鼠科動物CDR區與人類可變構架區之非天然並置可引起非天然構形限制，除非藉由某些胺基酸殘基之取代來校正，否則該等限制導致結合親和力之損失。
用於取代之胺基酸殘基的選擇可部分地藉由電腦模型化來測定。用於產生免疫球蛋白分子之三維圖像之電腦硬體及軟體為此項技術中已知的。一般而言，分子模型自關於免疫球蛋白鏈或其域經解析之結構開始來產生。將欲模型化之鏈關於與經解析三維結構之鏈或域的胺基酸序列相似性進行比較，且選擇顯示最大序列相似性之鏈或域作為用於該分子模型的構築之開始點。選擇共有至少50%序列一致性之鏈或域用於模型化，例如選擇共有至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更高序列一致性之彼等用於模型化。修飾經解析開始結構以實現正在模型化之免疫球蛋白鏈或域中的實際胺基酸與開始結構中之彼等之間的差異。該等經修飾結構接著經組裝成複合免疫球蛋白。最終，該模型藉由能量最小化且藉由驗證所有原子均在彼此之適當距離內且鍵長及鍵角在化學上可接受之限值內來精調。
CDR及構架區如Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987及1991)所定義。替代結構定義已由Chothia等人，J. Mol. Biol. 196:901 (1987); Nature 342:878 (1989)；及J. Mol. Biol. 186:651 (1989)(統稱作「Chothia」)提出。當如Kabat (同上)所定義之構架殘基構成如Chothia (同上)所定義之結構環殘基時，存在於小鼠抗體中之胺基酸可經選擇用於取代至人類化抗體中。「與CDR區相鄰」之殘基包括處於緊鄰人類化免疫球蛋白鏈之一級序列中的一或多個CDR之位置，例如處於緊鄰如由Kabat定義之CDR或如由Chothia定義之CDR (參見例如Chothia及Lesk JMB 196:901 (1987))之位置的胺基酸殘基。此等胺基酸尤其有可能與CDR中之胺基酸相互作用且若選自受體，則有可能破壞供體CDR且降低親和力。此外，該等相鄰胺基酸可直接地與抗原相互作用(Amit等人，Science, 233:747 (1986))且自供體選擇此等胺基酸可需要保持在初始抗體中提供親和力之所有抗原接觸。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈區可變區(VL)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VL中的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。 　　SEQ ID NO:7： QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTFYSLTISSMEAEDDATYYCHQYYRLPPITFGAGTKLELK。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈區可變區(VH)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH中的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。 　　SEQ ID NO:8： EVMLVESGGALVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYAMSWVRQIPEKRLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNARDTLYLQMSSLRSEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSVTVSS。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。 　　SEQ ID NO:1：SSVSSSYLHWYQ； 　　SEQ ID NO:2：STSNLASGVP； 　　SEQ ID NO:3：HQYYRLPPIT； 　　SEQ ID NO:4：GFTFSNYAMSWV； 　　SEQ ID NO:5：ISSGGSHTYY； 　　SEQ ID NO:6：ARLFTGYAMDY。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13及SEQ ID NO:14中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。 　　SEQ ID NO:10：TASSSVSSSYLH； 　　SEQ ID NO:11：STSNLAS； 　　SEQ ID NO:3：HQYYRLPPIT； 　　SEQ ID NO:12：NYAMS； 　　SEQ ID NO:13：TISSGGSHTYYLDSVKG； 　　SEQ ID NO:14：LFTGYAMDY。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:15： QIVLTQSPAILSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYTLTISSLQAEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:16. QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:17： QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:18： EVMLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMSSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSVTVSS
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:19： EVMLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSS
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:20： EVMLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMSSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSVTVSS
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。 　　SEQ ID NO:21： EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSS
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體為與參考抗體交叉競爭之抗體。在一實施例中，該參考抗體包含： 　　a) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　b) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含輕鏈區可變區(VL)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VL中的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含重鏈區可變區(VH)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH中的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13及SEQ ID NO:14中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。
在其他實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體為特異性結合於與參考抗體相同之抗原決定基的抗體。在一實施例中，該參考抗體包含： 　　a) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　b) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體特異性結合於與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含輕鏈區可變區(VL)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VL中的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體特異性結合於與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含重鏈區可變區(VH)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH中的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體特異性結合於與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體特異性結合於與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13及SEQ ID NO:14中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體與如下抗體交叉競爭，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含輕鏈區可變區(VL)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之VL中的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含重鏈區可變區(VH)，其包含存在於包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之VH中的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含：a)輕鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11及SEQ ID NO:3中之胺基酸序列的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及b)重鏈區，其包含分別具有陳述於SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13及SEQ ID NO:14中之胺基酸序列的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。在此等實施例中之一些中，該抗C1s抗體包括人類化VH 及/或VL 構架區。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含與陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區。在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體結合與如下抗體相同之抗原決定基，該抗體包含有包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
在一些實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體為BIVV009。BIVV009包含有包含陳述於SEQ ID NO: 22中之胺基酸序列的重鏈及包含陳述於SEQ ID NO: 23中之胺基酸序列的輕鏈區。
BIVV009之SEQ ID NO: 22重鏈： EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
BIVV009之SEQ ID NO: 23輕鏈： QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在一些實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體係選自由Ig單體、Fab片段、F(ab')2 片段、Fd片段、scFv、scAb、dAb、Fv、單域重鏈抗體及單域輕鏈抗體組成之群。
在一些情況下，適用於本發明之抗C1s抗體包含免疫球蛋白之恆定區(例如，Fc區)。該Fc區若存在，則可為人類Fc區或來自具有補體系統之任何動物的Fc區。在一些實施例中，該Fc區若存在，則為人類Fc區。若存在恆定區，則該抗體可含有輕鏈及重鏈恆定區兩者。合適之重鏈恆定區包括CH1、鉸鏈、CH2、CH3及CH4區。本文所述之抗體包括具有所有類型之恆定區(包括IgM、IgG、IgD、IgA及IgE)及任何同型(包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)的抗體。合適之重鏈Fc區之實例為人類同型IgG1 Fc。合適之重鏈Fc區之另一實例為人類同型IgG2 Fc。合適之重鏈Fc區之另一實例為人類同型IgG3 Fc。輕鏈恆定區可為λ或κ。適用於本發明方法之抗C1s抗體可包含來自超過一個類別或同型之序列。抗體可經表現為含有兩條輕鏈及兩條重鏈之四聚體，經表現為獨立重鏈、輕鏈，經表現為Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv，或經表現為單鏈抗體，其中重鏈及輕鏈可變域經由間隔體連接。
在一些情況下，重鏈區具有同型IgG4。在此等實施例中之一些中，鉸鏈區包含S241P取代。參見例如Angal等人(1993)Mol. Immunol. 30:105。在此等實施例中之一些中，鉸鏈區包含L236E (或L235E，使用EU編號；Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest ，第5版U. S. Dept. Health and Human Services, Bethesda, MD, NIH公開案第91-3242號)取代。參見例如Reddy等人(2000)J. Immunol. 164:1925；及Klechevsky等人(2010)Blood 116:1685。在此等實施例中之一些中，鉸鏈區包含S241P取代及L236E取代。
在其他實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈，該重鏈包含與如SEQ ID NO: XX所陳述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體包含輕鏈，該輕鏈包含與如SEQ ID NO: XX所陳述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致之胺基酸序列。在其他實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈，該重鏈包含與如SEQ ID NO: XX所陳述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與如SEQ ID NO: XX所陳述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，適用於本發明之抗C1s抗體包含重鏈，該重鏈包含與如SEQ ID NO: XX所陳述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含與如SEQ ID NO: XX所陳述之胺基酸序列至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%一致之胺基酸序列，其中該抗C1s抗體包含BIVV009之六個CDR。
適用於本發明之抗C1s抗體可為實質上純的，例如至少約80%至85%純、至少約85%至90%純、至少約90%至95%純或98%至99%或更加純，例如不含污染物，諸如細胞碎片、不同於該抗C1s抗體之巨分子等。 組合物
抗C1s抗體一般存在於組合物、例如醫藥組合物中。
包含抗C1s抗體之組合物可包含以下一或多者：鹽，例如NaCl、MgCl2 、KCl、MgSO4 等；緩衝劑，例如Tris緩衝液、N-(2-羥基乙基)哌啶-N'-(2-乙烷磺酸) (HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙烷磺酸(MOPS)、N-叁[羥基甲基]甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)等；增溶劑；清潔劑，例如非離子型清潔劑，諸如Tween-20等；蛋白酶抑制劑；甘油；及其類似物。
在進行本發明方法時，抗C1s抗體可使用能夠引起所需治療效果或診斷效果之任何便利方式經投與至個體。因此，該抗C1s抗體可併入至多種用於治療投與之調配物中。更特定言之，抗C1s抗體可藉由與適當、醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之稀釋劑或其他醫藥學上可接受之賦形劑組合而經調配成醫藥組合物且可經調配成呈固體、半‑固體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。在一些情況下，醫藥組合物包含抗C1s抗體及醫藥學上可接受之賦形劑。
在醫藥劑型中，抗C1s抗體可以其醫藥學上可接受之鹽形式經投與，或其亦可單獨或與其他醫藥學活性化合物適當締合以及組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示性的且決不為限制性的。
關於經口製劑，抗C1s抗體可單獨或與適當添加劑組合使用以例如用習知添加劑，諸如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；用黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；用崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；用潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；及必要時，用稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑及調味劑製備錠劑、散劑、顆粒或膠囊。
抗C1s抗體可藉由將該抗體溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑，諸如植物油或其他相似油、丙二醇、合成脂肪酸甘油酯、可注射有機酯(例如，油酸乙酯)、高碳脂肪酸或丙二醇之酯中；且必要時，與諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑之習知添加劑一起而經調配成注射用製劑。非經腸媒劑包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖、右旋糖及氯化鈉、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)或不揮發性油。靜脈內媒劑包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之彼等)及其類似物。此外，本發明之醫藥組合物可包含諸如多巴胺或精神藥理學藥物之其他試劑，取決於該醫藥組合物之預期用途。
包含抗C1s抗體之醫藥組合物藉由將具有所需純度程度之本發明抗體與視情況選用的生理學上可接受之載劑、其他賦形劑、穩定劑、界面活性劑、緩衝液及/或張力劑混合而製備。可接受之載劑、其他賦形劑及/或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸、麩胱甘肽、半胱胺酸、甲硫胺酸及檸檬酸；防腐劑(諸如乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯-間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、苯紮氯銨或其組合)；胺基酸，諸如精胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、脯胺酸及其組合；單醣、二醣及其他碳水化合物；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如明膠或血清白蛋白；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、蜜三糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺及神經胺糖酸；及/或非離子型界面活性劑，諸如Tween、Brij Pluronics、Triton-X或聚乙二醇(PEG)。
該醫藥組合物可呈液體形式、經凍乾形式或自經凍乾形式復原之液體形式，其中該經凍乾製劑意欲在投與之前用無菌溶液復原。用於復原經凍乾組合物之標準程序在於加回一定體積之純水(典型地等於在凍乾期間經移除的體積)；然而，包含抗細菌劑之溶液可用於產生用於非經腸投與之醫藥組合物；亦參見Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311-54。
適用於本發明方法之醫藥組合物中的例示性抗體濃度可介於約1 mg/mL至約200 mg/mL或約50 mg/mL至約200 mg/mL或約150 mg/mL至約200 mg/mL範圍內。在一些態樣中，抗體濃度為約10 mg/mL至約60 mg/mL、約12 mg/mL至約58 mg/mL、約14 mg/mL至約56 mg/mL、約16 mg/mL至約54 mg/mL、約17 mg/mL至約52 mg/mL或約18 mg/mL至約50 mg/mL。在一些態樣中，抗體濃度為18 mg/mL。在一些態樣中，抗體濃度為50 mg/mL。
抗C1s抗體之水性調配物可在pH緩衝溶液中，例如在介於約4.0至約7.0或約5.0至約6.0或替代地約5.5之pH下經製備。適用於此範圍內之pH的緩衝液之實例包括磷酸鹽緩衝液、組胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液及其他有機酸緩衝液。緩衝液濃度可為約1 mM至約100 mM或約5 mM至約50 mM，例如視緩衝液及該調配物之所需張力而定。
張力劑可包括於抗體調配物中以調節該調配物之張力。例示性張力劑包括氯化鈉、氯化鉀、甘油及來自胺基酸、糖以及其組合之群的任何組分。在一些實施例中，水性調配物為等張的，不過高滲或低滲溶液可為合適的。術語「等張」表示與進行比較之某一其他溶液(諸如生理鹽溶液或血清)具有相同張力之溶液。張力劑可以約5 mM至約350 mM之量，例如100 mM至350 nM之量使用。
界面活性劑亦可添加至該抗體調配物中以降低經調配抗體之聚集及/或使該調配物中之微粒形成降至最低及/或降低吸附。例示性界面活性劑包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer、Pluronic)及十二烷基硫酸鈉(SDS)。合適聚氧乙烯山梨聚糖-脂肪酸酯之實例為聚山梨醇酯20 (以商標Tween 20™出售)及聚山梨醇酯80 (以商標TWEEN 80™出售)。合適聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物之實例為以名稱PLURONIC® F68或POLOXAMER 188™出售之彼等。合適聚氧乙烯烷基醚之實例為以商標BRIJ™出售之彼等。界面活性劑之例示性濃度可介於約0.001%至約1% w/v範圍內。
亦可添加凍乾保護劑以便在凍乾過程期間保護不穩定活性成分(例如，蛋白質)抵抗去穩定化條件。例如，已知之凍乾保護劑包括糖(包括葡萄糖及蔗糖)；多元醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇及甘油)；及胺基酸(包括丙胺酸、甘胺酸及麩胺酸)。凍乾保護劑可以約10 mM至500 nM之量包括在內。
在一些情況下，合適調配物包括抗C1s抗體及一或多種上文所鑑別之試劑(例如，界面活性劑、緩衝液、穩定劑、張力劑)且基本上不含一或多種防腐劑，諸如乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯-間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、苯紮氯銨及其組合。在其他實施例中，防腐劑包括於該調配物中，例如濃度介於約0.001至約2% (w/v)範圍內。
例如，合適調配物可為適用於非經腸投與之液體或經凍乾調配物，且可包含：約1 mg/mL至約200 mg/mL之本發明抗體；約0.001%至約1%至少一種界面活性劑；約1 mM至約100 mM緩衝液；視情況，約10 mM至約500 mM穩定劑；及約5 mM至約305 mM張力劑；且具有約4.0至約7.0之pH。
作為另一實例，合適非經腸調配物為液體或經凍乾調配物，其包含：約1 mg/mL至約200 mg/mL之抗C1s抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且pH為5.5。
作為另一實例，本發明非經腸調配物包含經凍乾調配物，其包含：1) 15 mg/mL之抗C1s抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且pH為5.5；或2) 75 mg/mL的本發明抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且pH為5.5；或3) 75 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM蔗糖；且pH為5.5；或4) 75 mg/mL之抗C1s抗體；0.04% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且pH為5.5；或5) 75 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且pH為5.5。
作為另一實例，合適非經腸調配物為液體調配物，其包含：1) 7.5 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；120 mM L-組胺酸；及250 125 mM蔗糖；且pH為5.5；或2) 37.5 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；及125 mM蔗糖；且pH為5.5；或3) 37.5 mg/mL之抗C1s抗體；0.01% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；及125 mM蔗糖；且pH為5.5；或4) 37.5 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；125 mM海藻糖；且pH為5.5；或5) 37.5 mg/mL之抗C1s抗體；0.01% Tween 20 w/v；10 mM L-組胺酸；及125 mM海藻糖；且pH為5.5；或6) 5 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且pH為5.5；或7) 75 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM甘露糖醇；且pH為5.5；或8) 75 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L 組胺酸；及140 mM氯化鈉；且pH為5.5；或9) 150 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM海藻糖；且pH為5.5；或10) 150 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及250 mM甘露糖醇；且pH為5.5；或11) 150 mg/mL之抗C1s抗體；0.02% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及140 mM氯化鈉；且pH為5.5；或12) 10 mg/mL之抗C1s抗體；0.01% Tween 20 w/v；20 mM L-組胺酸；及40 mM氯化鈉；且pH為5.5。
合適賦形劑媒劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇或其類似物，及其組合。另外，必要時該媒劑可含有微量輔助物質，諸如濕潤或乳化劑或pH緩衝劑。製備該等劑型之實際方法為熟習此項技術者已知的或將顯而易知的。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 第17版，1985。欲投與之組合物或調配物在任何情況下均將含有足以在正在治療之個體中實現所需狀態之量的本發明抗體。
諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑之醫藥學上可接受之賦形劑為公眾容易獲得的。此外，醫藥學上可接受之輔助物質亦為公眾容易獲得的，諸如pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑、穩定劑、濕潤劑及其類似物。 劑量
本發明提供一種治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以至少4 g、至少4.5 g、至少5 g、至少5.5 g、至少6 g、至少6.5 g、至少7 g、至少7.5 g、至少8 g、至少8.5 g、至少9 g、至少9.5 g或至少10 g之有效量經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約5.5 g與約10 g之間、約5.5 g與約9.5 g之間、約5.5 g與約9 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約5.5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約5.5 g與約7 g之間、約5.5 g與約6.5 g之間或約5.5 g與約6 g之間之有效量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約4.5 g與約8.5 g之間、約4.5 g與約8 g之間、約4.5 g與約7.5 g之間、約4.5 g與約7 g之間、約4.5 g與約6.5 g之間、約4.5 g與約6 g之間、約4.5 g與約5.5 g之間或約4.5 g與約5 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約7.5 g與約12 g之間、約7.5 g與約11.5 g之間、約7.5 g與約11 g之間、約7.5 g與約10.5 g之間、約7.5 g與約10 g之間、約7.5 g與約9.5 g之間、約7.5 g與約9 g之間、約7.5 g與約8.5 g之間或約7.5 g與約8 g之間之量經投與。
在一態樣中，本發明提供一種治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以5.5 g之量經投與。在一些情況下，5.5 g劑量之該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括：a)在第1天投與5.5 g該抗C1s抗體；b)在第8天投與5.5 g該抗C1s抗體；及c)在第8天投與之後每隔一週投與5.5 g該抗C1s抗體。在一些情況下，5.5 g劑量之該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，5.5 g劑量之該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。例如，在一些情況下，5.5 g劑量之該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續1年至50年之時間段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。
在一些態樣中，用於本發明方法之個體稱重75 kg或更重且該抗C1s抗體以約7.5 g之有效劑量經投與。在其他態樣中，用於本發明方法之個體稱重75 kg或更輕且該抗C1s抗體以約6.5 g之有效劑量經投與。
在另一態樣中，本發明亦提供一種治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以約6.5 g之有效劑量經投與。在一些情況下，約6.5 g之有效劑量之該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括：a)在第1天投與約6.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體；b)在第8天投與約6.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體；及c)在第8天投與之後每隔一週投與約6.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體。在一些情況下，約6.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，約6.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。例如，在一些情況下，約6.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續1年至50年之時間段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。
在另一態樣中，本發明亦提供一種治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以約7.5 g之有效劑量經投與。在一些情況下，約7.5 g之有效劑量之該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括：a)在第1天投與約7.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體；b)在第8天投與約7.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體；及c)在第8天投與之後每隔一週投與約7.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體。在一些情況下，約7.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，約7.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。例如，在一些情況下，約7.5 g之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續1年至50年之時間段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。
在其他態樣中，本發明提供一種治療個體之補體介導之疾病或病症之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以在約6.5 g與約7.5 g之間的有效劑量經投與。在一些情況下，在約6.5 g至約7.5 g之間之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括在第0天及第7天且接著其後每隔一週投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的該抗C1s抗體。在一些情況下，在約6.5 g與7.5 g之間之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，在約6.5 g與7.5 g之間之有效劑量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。
本發明提供一種治療有需要之個體之補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度為至少約20 µg/mL、至少約25 µg/mL、至少約30 µg/mL、至少約35 µg/mL、至少約40 µg/mL、至少約45 µg/mL、至少約50 µg/mL、至少約55 µg/mL、至少約60 µg/mL、至少約65 µg/mL、至少約70 µg/mL、至少約75 µg/mL、至少約80 µg/mL、至少約85 µg/mL、至少約90 µg/mL、至少約95 µg/mL或至少約100 µg/mL。在本發明之一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度係在約20 µg/mL與約100 µg/mL之間、約20 µg/mL與約90 µg/mL之間、約20 µg/mL與約80 µg/mL之間、約20 µg/mL與約70 µg/mL之間、約20 µg/mL與約70 µg/mL之間、約20 µg/mL與約60 µg/mL之間、約20 µg/mL與約50 µg/mL之間、約20 µg/mL與約40 µg/mL之間或約20 µg/mL與約30 µg/mL之間。在一特定實施例中，該抗C1s抗體在投與之後的血清濃度為至少約20 µg/mL。
個體中該抗C1s抗體之血清濃度可使用此項技術中已知之技術來量測。在一些態樣中，該抗C1s抗體使用直接結合酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)來量測。在一些態樣中，該抗C1s抗體使用間接ELISA來量測。在一些態樣中，該抗C1s抗體使用夾心ELISA來量測。在一些態樣中，該抗C1s抗體使用競爭性ELISA來量測。
本發明提供一種治療有需要之個體之補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體之有效劑量為至少約45 mg/kg、至少約50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg或至少約100 mg/kg。在一特定實施例中，該抗C1s抗體之有效劑量為至少約60 mg/kg。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些態樣中，用於本發明方法之有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。
本發明提供一種治療有需要之個體之補體介導之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天或三十一天之給藥時間間隔經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以一週、兩週、三週、四週、一個月、兩個月、三個月或四個月之給藥時間間隔經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體在該抗C1s抗體的投與之後增加個體之血液中網狀細胞之數目。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以一或多個負荷劑量經投與，隨後以給藥時間間隔給藥。該等負荷劑量可相隔約7天、相隔約14天、相隔約21天、相隔約28天、相隔約兩個月、相隔約三個月或相隔約四個月經投與。在一些態樣中，用於本發明之負荷劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。在一些態樣中，該負荷劑量為不同於以給藥時間間隔投與之劑量的劑量。在一些態樣中，該負荷劑量為與以給藥時間間隔投與之劑量相同的劑量。在一態樣中，該抗C1s抗體以兩個60 mg/kg之每週一次負荷劑量、隨後每隔一週投與之60 mg/kg劑量經投與。
本發明提供一種增加有需要之個體的血液中網狀細胞之數目之方法，該方法包括向該個體投與有效劑量的抗C1s抗體。在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後使個體之血液中網狀細胞之數目增加至少約1.1倍、至少約1.2倍、至少約1.3倍、至少約1.4倍、至少約1.5倍、至少約1.6倍、至少約1.7倍、至少約1.8倍、至少約1.9倍、至少約2.0倍、至少約2.1倍、至少約2.2倍、至少約2.3倍、至少約2.4倍、至少約2.5倍、至少約2.6倍、至少約2.7倍、至少約2.8倍、至少約2.9倍、至少約3.0倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍或至少約10倍。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週內增加個體之血液中網狀細胞之數目。
本發明提供一種增加有需要之個體的血液中網狀細胞之數目之方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體之有效劑量為至少約45 mg/kg、至少約50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg或至少約100 mg/kg。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些態樣中，用於本發明方法之有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。
本發明亦提供一種增加有需要之個體的血液中網狀細胞之數目之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以至少約4 g、至少約4.5 g、至少約5 g、至少約5.5 g、至少約6 g、至少約6.5 g、至少約7 g、至少約7.5 g、至少約8 g、至少約8.5 g、至少約9 g、至少約9.5 g或至少約10 g之量經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約5.5 g與約10 g之間、約5.5 g與約9.5 g之間、約5.5 g與約9 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約5.5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約5.5 g與約7 g之間、約5.5 g與約6.5 g之間或約5.5 g與約6 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約4.5 g與約8.5 g之間、約4.5 g與約8 g之間、約4.5 g與約7.5 g之間、約4.5 g與約7 g之間、約4.5 g與約6.5 g之間、約4.5 g與約6 g之間、約4.5 g與約5.5 g之間或約4.5 g與約5 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約7.5 g與約12 g之間、約7.5 g與約11.5 g之間、約7.5 g與約11 g之間、約7.5 g與約10.5 g之間、約7.5 g與約10 g之間、約7.5 g與約9.5 g之間、約7.5 g與約9 g之間、約7.5 g與約8.5 g之間或約7.5 g與約8 g之間之量經投與。
本發明提供一種增加有需要之個體中血紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體。在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後使個體中血紅素之水準增加至少1.0 g/dL、1.1 g/dL、1.2 g/dL、1.3 g/dL、1.4 g/dL、1.5 g/dL、1.6 g/dL、1.7 g/dL、1.8 g/dL、1.9 g/dL、2.0 g/dL、2.1 g/dL、2.2 g/dL、2.3 g/dL、2.4 g/dL、2.5 g/dL、2.6 g/dL、2.7 g/dL、2.8 g/dL、2.9 g/dL、3.0 g/dL、3.1 g/dL、3.2 g/dL、3.3 g/dL、3.4 g/dL、3.5 g/dL、3.6 g/dL、3.7 g/dL、3.8 g/dL、3.9 g/dL、4.0 g/dL、4.1 g/dL、4.2 g/dL、4.3 g/dL、4.4 g/dL或4.5 g/dL。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之後使個體中血紅素之總水準增加至至少10.0 g/dL、至少10.1 g/dL、至少10.2 g/dL、至少10.3 g/dL、至少10.4 g/dL、至少10.5 g/dL、至少10.6 g/dL、至少10.7 g/dL、至少10.8 g/dL、至少10.9 g/dL、至少11.0 g/dL、至少11.1 g/dL、至少11.2 g/dL、至少11.3 g/dL、至少11.4 g/dL、至少11.5 g/dL、至少11.6 g/dL、至少11.7 g/dL、至少11.8 g/dL、至少11.9 g/dL、至少12.0 g/dL、至少12.1 g/dL、至少12.2 g/dL、至少12.3 g/dL、至少12.4 g/dL、至少12.5 g/dL、至少12.6 g/dL、至少12.7 g/dL、至少12.8 g/dL、至少12.9 g/dL、至少13.0 g/dL、至少13.1 g/dL、至少13.2 g/dL、至少13.3 g/dL、至少13.4 g/dL、至少13.5 g/dL、至少13.6 g/dL、至少13.7 g/dL、至少13.8 g/dL、至少13.9 g/dL、至少14.0 g/dL、至少14.1 g/dL、至少14.2 g/dL、至少14.3 g/dL、至少14.4 g/dL、至少14.5 g/dL、至少14.6 g/dL、至少14.7 g/dL、至少14.8 g/dL、至少14.9 g/dL、至少15.0 g/dL、至少15.1 g/dL、至少15.2 g/dL、至少15.3 g/dL、至少15.4 g/dL、至少15.5 g/dL、至少15.6 g/dL、至少15.7 g/dL、至少15.8 g/dL、至少15.9 g/dL、至少16.0 g/dL、至少16.1 g/dL、至少16.2 g/dL、至少16.3 g/dL、至少16.4 g/dL、至少16.5 g/dL、至少16.6 g/dL、至少16.7 g/dL、至少16.8 g/dL、至少16.9 g/dL、至少17.0 g/dL、至少17.1 g/dL、至少17.2 g/dL、至少17.3 g/dL、至少17.4 g/dL、至少17.5 g/dL、至少17.6 g/dL、至少17.7 g/dL、至少17.8 g/dL、至少17.9 g/dL或至少18.0 g/dL。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週內增加個體中血紅素之水準。
在一特定態樣中，本發明提供一種增加有需要之個體(例如，血液)中血紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該個體(例如，血液)中血紅素之水準在投與之後七天內增加至少1.6 g/dL。在另一態樣中，在投與之後六週內，個體中血紅素之水準增加高達3.9 g/dL。
本發明提供一種增加有需要之個體中血紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體之有效劑量為至少約45 mg/kg、至少約50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg或至少約100 mg/kg。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些態樣中，該有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。
本發明亦提供一種增加有需要之個體中血紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以至少4 g、至少4.5 g、至少5 g、至少5.5 g、至少6 g、至少6.5 g、至少7 g、至少7.5 g、至少8 g、至少8.5 g、至少9 g、至少9.5 g或至少10 g之量經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約5.5 g與約10 g之間、約5.5 g與約9.5 g之間、約5.5 g與約9 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約5.5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約5.5 g與約7 g之間、約5.5 g與約6.5 g之間或約5.5 g與約6 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約4.5 g與約8.5 g之間、約4.5 g與約8 g之間、約4.5 g與約7.5 g之間、約4.5 g與約7 g之間、約4.5 g與約6.5 g之間、約4.5 g與約6 g之間、約4.5 g與約5.5 g之間或約4.5 g與約5 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約7.5 g與約12 g之間、約7.5 g與約11.5 g之間、約7.5 g與約11 g之間、約7.5 g與約10.5 g之間、約7.5 g與約10 g之間、約7.5 g與約9.5 g之間、約7.5 g與約9 g之間、約7.5 g與約8.5 g之間或約7.5 g與約8 g之間之量經投與。
本發明提供一種減少有需要之個體的血液中C3d陽性紅血球之百分率的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體。在一些態樣中，與投與之前個體之血液中C3d陽性紅血球的百分率相比，該抗C1s抗體使個體之血液中C3d陽性紅血球的百分率減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週內減少個體之血液中C3d陽性紅血球之百分率。
本發明提供一種減少有需要之個體的投與中C3d陽性紅血球之百分率之方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體之有效劑量為至少約45 mg/kg、至少約50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg或至少約100 mg/kg。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些態樣中，該有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。
本發明亦提供一種減少有需要之個體的血液中C3d陽性紅血球之百分率之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以至少約4 g、至少約4.5 g、至少約5 g、至少約5.5 g、至少約6 g、至少約6.5 g、至少約7 g、至少約7.5 g、至少約8 g、至少約8.5 g、至少約9 g、至少約9.5 g或至少約10 g之量經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約5.5 g與約10 g之間、約5.5 g與約9.5 g之間、約5.5 g與約9 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約5.5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約5.5 g與約7 g之間、約5.5 g與約6.5 g之間或約5.5 g與約6 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約4.5 g與約8.5 g之間、約4.5 g與約8 g之間、約4.5 g與約7.5 g之間、約4.5 g與約7 g之間、約4.5 g與約6.5 g之間、約4.5 g與約6 g之間、約4.5 g與約5.5 g之間或約4.5 g與約5 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約7.5 g與約12 g之間、約7.5 g與約11.5 g之間、約7.5 g與約11 g之間、約7.5 g與約10.5 g之間、約7.5 g與約10 g之間、約7.5 g與約9.5 g之間、約7.5 g與約9 g之間、約7.5 g與約8.5 g之間或約7.5 g與約8 g之間之量經投與。
本發明提供一種減少有需要之個體(例如，血液)中膽紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體。在一些態樣中，該抗C1s抗體使個體中膽紅素之水準減少至低於2.5 mg/dL、2.4 mg/dL、2.3 mg/dL、2.2 mg/dL、2.1 mg/dL、2.0 mg/dL、1.9 mg/dL、1.8 mg/dL、1.7 mg/dL、1.6 mg/dL、1.5 mg/dL、1.4 mg/dL、1.3 mg/dL、1.2 mg/dL、1.1 mg/dL、1.0 mg/dL、0.9 mg/dL、0.8 mg/dL、0.7 mg/dL、0.6 mg/dL、0.5 mg/dL、0.4 mg/dL、0.3 mg/dL、0.2 mg/dL或0.1 mg/dL。
在一些態樣中，該抗C1s抗體在投與之約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週內減少個體(例如，血液)中膽紅素之水準。
本發明提供一種減少有需要之個體(例如，血液)中膽紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與有效劑量之抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體之有效劑量為至少約45 mg/kg、至少約50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg或至少約100 mg/kg。
在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些態樣中，用於本發明方法之有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。
本發明亦提供一種減少有需要之個體(例如，血液)中膽紅素之水準的方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以至少約4 g、至少約4.5 g、至少約5 g、至少約5.5 g、至少約6 g、至少約6.5 g、至少約7 g、至少約7.5 g、至少約8 g、至少約8.5 g、至少約9 g、至少約9.5 g或至少約10 g之有效量經投與。
在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約5.5 g與約10 g之間、約5.5 g與約9.5 g之間、約5.5 g與約9 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約5.5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約5.5 g與約7 g之間、約5.5 g與約6.5 g之間或約5.5 g與約6 g之間之有效量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約4.5 g與約8.5 g之間、約4.5 g與約8 g之間、約4.5 g與約7.5 g之間、約4.5 g與約7 g之間、約4.5 g與約6.5 g之間、約4.5 g與約6 g之間、約4.5 g與約5.5 g之間或約4.5 g與約5 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約7.5 g與約12 g之間、約7.5 g與約11.5 g之間、約7.5 g與約11 g之間、約7.5 g與約10.5 g之間、約7.5 g與約10 g之間、約7.5 g與約9.5 g之間、約7.5 g與約9 g之間、約7.5 g與約8.5 g之間或約7.5 g與約8 g之間之量經投與。
本發明提供一種抑制個體中補體組分C4之裂解之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以約5.5 g之有效量經投與。在一些情況下，約5.5 g之有效劑量之該抗C1s抗體每隔一週一次經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括：a)在第1天投與約5.5 g之有效量的該抗C1s抗體；b)在第8天投與約5.5 g之有效量的該抗C1s抗體；及c)在第8天投與之後每隔一週投與約5.5 g之有效量的該抗C1s抗體。在一些情況下，約5.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，約5.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。例如，在一些情況下，約5.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續1年至50年之時間段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。
本發明提供一種抑制個體中補體組分C4之裂解之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以約6.5 g之有效量經投與。在一些情況下，約6.5 g之有效量的劑量之該抗C1s抗體每隔一週一次經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括：a)在第1天投與約6.5 g之有效量的該抗C1s抗體；b)在第8天投與約6.5 g之有效量的該抗C1s抗體；及c)在第8天投與之後每隔一週投與約6.5 g之有效量的該抗C1s抗體。在一些情況下，約6.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，約6.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。例如，在一些情況下，約6.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續1年至50年之時間段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。
本發明提供一種抑制個體中補體組分C4之裂解之方法，該方法包括向該個體投與抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體以約7.5 g之有效量經投與。在一些情況下，約7.5 g之有效量之該抗C1s抗體每隔一週一次經投與至該個體。在一些情況下，該方法包括：a)在第1天投與約7.5 g之有效量的該抗C1s抗體；b)在第8天投與約7.5 g之有效量的該抗C1s抗體；及c)在第8天投與之後每隔一週投與約7.5 g之有效量的該抗C1s抗體。在一些情況下，約7.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續約4週至1年之時間段，例如約4週至約8週、約2個月至約6個月或約6個月至1年。在一些情況下，約7.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續超過1年之時間段。例如，在一些情況下，約7.5 g之有效量的該抗C1s抗體每隔一週經投與至該個體，持續1年至50年之時間段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。 投與途徑
抗C1s抗體使用適用於藥物遞送之任何可用方法及途徑經投與至個體，包括活體內及離體方法，以及全身及局部投與途徑。
習知且醫藥學上可接受之投與途徑包括鼻內、肌內、氣管內、鞘內、顱內、皮下、皮內、經表面、靜脈內、腹膜內、動脈內(例如，經由頸動脈)、脊柱或腦遞送、直腸、鼻、經口及其他經腸及非經腸投與途徑。投與途徑可必要時經組合或經調節，視抗體及/或所需效應而定。抗C1s抗體組合物可以單一劑量或以多個劑量經投與。在一些情況下，抗C1s抗體經口投與。在一些情況下，抗C1s抗體經皮下投與。在一些情況下，抗C1s抗體經肌內投與。在一些情況下，抗C1s抗體經靜脈內投與。
抗C1s抗體可使用適用於遞送習知藥物之任何可用習知方法及途徑經投與至宿主，包括全身或局部途徑。一般而言，本發明所涵蓋之投與途徑包括但不必限於經腸、非經腸或吸入途徑。
除吸入投與外之非經腸投與途徑包括但不必限於經表面、經皮、皮下、肌內、眶內、囊內、脊椎內、胸骨內、鞘內及靜脈內途徑，亦即除經由消化道外之任何投與途徑。可進行非經腸投與以實現本發明抗體之全身或局部遞送。在需要全身遞送之情況下，投與典型地涉及醫藥製劑的侵襲性或全身吸收之經表面或黏膜投與。
「治療」意謂與折磨宿主之病理病狀相關的症狀之改善，其中改善以廣泛意義使用以至少指與正在治療之病理病狀(諸如補體介導之疾病或病症)相關的參數(例如，症狀)之量值的降低。同樣地，治療亦包括如下情形，其中該病理病狀或至少與其相關之症狀完全受到抑制，例如經預防以免於發生，或停止(例如，終止)以致宿主不再經受該病理病狀或至少表徵該病理病狀之症狀。
在一些情況下，抗C1s抗體藉由注射及/或遞送至例如腦動脈中之位點或直接地至腦組織中而經投與。抗C1s抗體亦可例如藉由基因槍遞送至靶標位點而直接地經投與至靶標位點。
多種宿主(其中術語「宿主」在本文中與術語「個體(subject)」、「個體(individual)」及「患者」可互換使用)可根據本發明方法治療。一般而言，該等宿主為「哺乳動物(mammal)」或「哺乳動物(mammalian)」，其中此等術語廣泛地用於描述在哺乳動物綱內之生物體，包括食肉目(例如，貓)、食草目(例如，牛、馬及綿羊)、雜食目(例如，犬、山羊及豬)、嚙齒目(例如，小鼠、豚鼠及大鼠)及靈長目(例如，人類、黑猩猩及猴)。在一些實施例中，該宿主為具有補體系統之個體，諸如哺乳動物、魚或無脊椎動物。在一些情況下，該宿主為含補體系統之哺乳動物、魚或無脊椎伴侶動物、農業動物、役用動物、動物園動物或實驗室動物。在一些情況下，該個體為人類。 補體介導之疾病及病症
在一些情況下，補體介導之疾病及病症的特徵在於提高(高於正常)之量的C1s或提高之水準的補體C1s活性存在於細胞、組織或流體中。例如，在一些情況下，補體介導之疾病及病症的特徵在於提高之量的C1s及/或提高之C1s活性存在於腦組織及/或腦脊髓液中。細胞、組織或流體中「高於正常」之量的C1s指示細胞、組織或流體中C1s之量高於正常、對照水準，例如高於針對個體或相同年齡組之個體的群體之正常、對照水準。細胞、組織或流體中「高於正常」之水準的C1s活性指示細胞、組織或流體中由C1s實現之蛋白水解裂解高於正常、對照水準，例如高於針對個體或相同年齡組之個體的群體之正常、對照水準。在一些情況下，具有補體介導之疾病及病症的個體展現此種疾病或病症之一或多種額外症狀。
在其他情況下，補體介導之疾病及病症的特徵在於低於正常之量的C1s或較低水準之補體C1s活性存在於細胞、組織或流體中。例如，在一些情況下，補體介導之疾病及病症的特徵在於較低量之C1s及/或較低C1s活性存在於腦組織及/或腦脊髓液中。細胞、組織或流體中「低於正常」之量的C1s指示細胞、組織或流體中C1s之量低於正常、對照水準，例如低於針對個體或相同年齡組之個體的群體之正常、對照水準。細胞、組織或流體中「低於正常」之水準的C1s活性指示細胞、組織或流體中由C1s實現之蛋白水解裂解低於正常、對照水準，例如低於針對個體或相同年齡組之個體的群體之正常、對照水準。在一些情況下，具有補體介導之疾病及病症的個體展現此種疾病或病症之一或多種額外症狀。
補體介導之疾病或病症為如下疾病或病症，其中補體C1s之量或活性諸如在個體中引起疾病或病症。在一些實施例中，該補體介導之疾病或病症係選自由自體免疫疾病、癌症、血液疾病、傳染病、發炎疾病、缺血-再灌注損傷、神經退化性疾病、神經退化性病症、眼部疾病、腎病、移植排斥、血管疾病及血管炎疾病組成之群。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為自體免疫疾病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為癌症。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為傳染病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為發炎疾病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為血液疾病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為缺血-再灌注損傷。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為眼部疾病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為腎病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為移植排斥。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為抗體介導之移植排斥。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為血管疾病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為血管炎病症。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為神經退化性疾病或病症。在一些情況下，該補體介導之疾病為神經退化性疾病。在一些情況下，該補體介導之病症為神經退化性病症。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為τ病變。
補體介導之疾病或病症的實例包括但不限於年齡相關黃斑變性、阿爾茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌萎縮性側索硬化、過敏性反應、嗜銀顆粒癡呆、關節炎(例如，類風濕性關節炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、非典型溶血尿毒症候群、自體免疫疾病、Barraquer-Simons症候群、白塞氏病(Behçet's disease)、英國型澱粉樣血管病、大皰性類天疱瘡、伯格氏病(Buerger's disease)、C1q腎病、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、癌症、災難性抗磷脂症候群、腦澱粉樣血管病、冷凝集素疾病(包括原發性冷凝集素疾病及繼發性冷凝集素疾病)、皮質基底核退化、Creutzfeldt-Jakob疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、冷球蛋白血症性血管炎、拳擊員癡呆、路易體癡呆(DLB)、瀰漫性神經纖維纏結伴鈣化、盤狀紅斑狼瘡、唐氏症候群(Down's syndrome)、局灶性節段性腎小球硬化、思維形式障礙、額顳葉癡呆(FTD)、額顳葉癡呆伴與染色體17有關之帕金森氏症、額顳葉退化、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾病、Guillain-Barré症候群、Hallervorden-Spatz病、溶血尿毒症候群、遺傳性血管性水腫、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、特發性肺炎症候群、免疫複合物病、包涵體肌炎、傳染病(例如，由細菌(例如，腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis )或鏈球菌(Streptococcus ))病毒(例如，人類免疫缺乏病毒(HIV))或其他傳染劑引起之疾病)、發炎疾病、缺血/再灌注損傷、輕度認知障礙、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、I型膜增生性腎小球腎炎(MPGN)、II型膜增生性腎小球腎炎(MPGN) (緻密物沈積病)、膜性腎炎、多發梗塞性癡呆、狼瘡(例如，全身性紅斑狼瘡(SLE))、腎小球腎炎、川崎病(Kawasaki disease)、黏膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、多灶性運動神經病變、多發性硬化、多系統萎縮、重症肌無力、心肌梗塞、強直性肌營養不良、視神經脊髓炎、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、非關島運動神經元疾病伴神經纖維纏結、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病伴癡呆、陣發性夜間血紅蛋白尿、尋常型天疱瘡、皮克氏病(Pick's disease)、腦炎後帕金森氏症、多肌炎、朊蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下膠質增生、進行性核上性麻痹、牛皮癬、敗血症、志賀毒素大腸桿菌(STEC)-HuS、脊髓性肌萎縮、中風、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、移植排斥、血管炎(例如，ANCA相關血管炎)、韋格納氏肉芽腫(Wegner's granulomatosis)、鐮狀細胞疾病、冷凝球蛋白血症、混合型冷凝球蛋白血症、原發性混合型冷凝球蛋白血症、II型混合型冷凝球蛋白血症、III型混合型冷凝球蛋白血症、腎炎、藥物誘導之血小板減少症、狼瘡腎炎、大皰性類天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆解 、遲發性溶血性輸血反應、低补体血症血管炎蕁麻疹症候群、假晶狀體大皰性角膜病及血小板輸注無效。
在一些情況下，本發明方法包括有需要之個體中原發性CAgD之治療，其包括投與在約6.5 g與約7.5 g之間的有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)，例如針對具有不足75 kg體重之個體為約6.5 g且針對具有超過75 kg體重之個體為約7.5 g。在一些實施例中，本發明方法並無與貧血嚴重程度、輸血歷史或先前治療經歷有關之使用限制。在一些實施例中，在給藥之前無REMS需求；在治療起始之前根據當地指導方針對患者接種疫苗以降低嚴重感染之風險。在一些實施例中，該劑量在第0天、第7天及在第21天開始其後每隔14天±2天經1小時以靜脈內輸注形式投與。靜脈內輸注可發生於診所或家庭設定中。由於該治療，該抗C1s抗體可改良貧血及相關臨床症狀，消除輸血，預防溶血、快速作用，改良疲勞及生活品質，及/或任何其組合。在其他實施例中，該治療不顯示藥物相關之嚴重不良事件；不顯示因不良事件的停止，不顯示嚴重感染；不顯示REMS需求，最常報道之不良事件類似於安慰劑，或其任何組合。在其他實施例中，由於該治療，該抗C1s抗體預防慢性溶血，從而導致貧血改良、輸血消除、生活品質改良且最終導致威脅生命之血栓栓塞事件的風險、發病率及死亡率之降低，及降低之保健利用。
在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為大皰性類天疱瘡。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為抗體介導之器官移植排斥。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為冷凝集素疾病。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為溫抗體型自體免疫溶血性貧血。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為抗體介導之移植排斥。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為免疫性血小板減少性紫癜。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為視神經脊髓炎。
在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為多灶性運動神經病變(MMN)。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為重症肌無力。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為狼瘡腎炎。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為黏膜類天疱瘡。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為瘢痕性類天疱瘡。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為眼部類天疱瘡。在一些情況下，該補體介導之疾病或病症為抗中性粒細胞胞漿自體抗體(ANCA)相關血管炎。
在其他實施例中，該補體介導之疾病或病症為自體抗體介導之外周神經病變，包括但不限於Guillain-Barré症候群、重症肌無力、急性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(AIDP)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、急性運動軸索性神經病變(AMAN)、急性運動及感覺軸索性神經病變(AMSAN)、咽-頸臂變異型、Miller Fisher症候群或其任何組合。在一些實施例中，該補體介導之疾病或病症為Guillain-Barré症候群，其呈現為快速發作肌肉虛弱，在腳和手中開始，擴散至手臂和上肢。在急性期期間，其可為致命的，因為可發生呼吸衰竭，且其他自主功能(諸如心率)可受影響。所有病例之約7.5%為致命的。發生率：1-2/100,000。
在其他實施例中，該補體介導之疾病或病症為重症肌無力，其展現虛弱、疲勞，在身體活動期期間日益惡化，一般以眼部虛弱開始；進展為更嚴重形式，特徵在於四肢虛弱且執行基礎生活功能(咀嚼、吞咽、呼吸)。在重症肌無力危象中，發生呼吸麻痹，使得必需輔助通氣來維持生命。
在其他實施例中，該補體介導之疾病或病症為多灶性運動神經病變(MMN)，其為下部神經系統之發炎性自體免疫疾病。MMN為純運動神經病變，其具有40歲之平均年齡發作。MMN之特徵在於：緩慢進行性、不對稱遠端肢體虛弱；傳導阻斷(CB)，通常影響尺骨神經、中神經、橈骨神經或脛骨神經；及/或萎縮性肌肉。其他臨床特徵包括肌肉抽筋、自發性收縮及在寒冷條件下虛弱增加。GM1特異性IgM抗體存在於所有患者中之約一半的血清中，其效價與其活體外補體活化能力及疾病嚴重程度相關。靜脈內免疫球蛋白(IVIg)在MMN中有效。然而，患者仍經歷緩慢進行性軸索退化及肌肉虛弱，其無法用慢性IVIg療法完全預防。
在其他實施例中，適用於治療之補體介導之疾病或病狀為視神經脊髓炎(NMO)。NMO由抗水通道蛋白-4 IgG自體抗體(NMO-IgG)引起，該自體抗體活化補體且殺死星形細胞，導致使視神經及脊髓形成髓鞘之少突細胞死亡。在發作之後發生視力喪失及麻痹。
在其他實施例中，適用於治療之補體介導之疾病或病狀為全身性紅斑狼瘡(SLE)。全身性紅斑狼瘡(SLE)為自體免疫疾病，其影響發達國家人口之0.04%。據信SLE由於身體之廢物處理系統受損而發生，在該廢物處理系統中補體發揮關鍵作用。在人類中，C1複合物以及C2及C4中補體蛋白之先天缺乏與正在發展之SLE的風險增加相關。然而，大部分患有SLE之患者發展了低補體血症伴有C1q及經典路徑之其他組分的耗盡：例如，RBC上之補體沈積及/或受影響組織中之C1q沈積。
在其他實施例中，適用於治療之補體介導之疾病或病狀為狼瘡腎炎(LN)。LN為SLE之腎顯現，其發生於25-50%患者中且為發病率及死亡率之主要原因。C1q抗體與腎損害密切相關，且具高度預測性且在發作期間存在。在C1q Ab不存在下很少觀察到活性LN。多種研究已顯示在患有LN之患者中，與C1q Ab效價及血清C1q負相關，且與腎小球中之C1q沈積正相關。
在一些實施例中，適用於治療之補體介導之疾病或病狀為膜增生性腎小球腎炎(I型) (混合型冷凝球蛋白血症)。混合型冷凝球蛋白血症為由免疫複合物(IC)介導之全身性血管炎。其在慢性感染之情況下最常出現(HCV-MC病例之80%)。在臨床上，冷凝球蛋白血症自身顯現出如虛弱及關節痛及可變皮膚及內臟器官受損之症狀。類固醇在一些患者中成功抑制發炎，但移除循環冷凝球蛋白之額外血漿取出法及抑制新冷凝球蛋白形成之免疫抑制性治療通常為必需的。
在一些情況下，本發明方法包括向患有大皰性類天疱瘡之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有抗體介導之器官移植排斥的個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有冷凝集素疾病之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有溫抗體型自體免疫溶血性貧血之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有免疫性血小板減少性紫癜之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有視神經脊髓炎之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。
在一些情況下，本發明方法包括向患有多灶性運動神經病變(MMN)之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有重症肌無力之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有狼瘡腎炎之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有黏膜類天疱瘡之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有瘢痕性類天疱瘡之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有眼部類天疱瘡之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。在一些情況下，本發明方法包括向患有抗中性粒細胞胞漿自體抗體(ANCA)相關血管炎之個體投與在約6.5 g與約7.5 g之間之有效劑量的抗C1s抗體(例如，BIVV009)。
在一些實施例中，投與本發明之抗C1s抗體引起選自由以下組成之群的結果：(a)補體活化之降低；(b)認知功能之改良；(c)神經元損失之降低；(d)神經元中磷酸-τ水準之降低；(e)神經膠質細胞活化的降低；(f)淋巴細胞浸潤之降低；(g)巨噬細胞浸潤之降低；(h)抗體沈積的降低，(i)神經膠質細胞損失之降低；(j)少突細胞損失之降低；(k)樹突狀細胞浸潤之降低；(l)嗜中性粒細胞浸潤之降低；(m)紅血球溶解的降低；(n)紅血球吞噬之降低；(o)血小板吞噬之降低；(p)血小板溶解的降低；(q)移植物存活之改良；(r)巨噬細胞介導之吞噬的降低；(s)視力改良；(t)運動控制之改良；(u)血栓形成之降低；(x)抗體介導之補體活化的降低；(y)自體抗體介導之補體活化的降低；(z)貧血改良；(aa)脫髓鞘之降低；(ab)嗜酸性粒細胞增多之降低；(ac)紅血球上C3沈積之降低(例如，RBC上C3b、iC3b等之沈積的降低)；及(ad)血小板上C3沈積之降低(例如，血小板上C3b、iC3b等之沈積的降低)；及(ae)過敏毒素產生之降低；(af)自體抗體介導之水泡形成的降低；(ag)自體抗體誘導之搔癢症的降低；(ah)自體抗體誘導之紅斑的降低；(ai)自體抗體介導之皮膚糜爛的降低；(aj)因輸血反應之紅血球破壞的降低；(ak)因同種抗體之紅血球溶解的降低；(al)因輸血反應之溶血的降低；(am)同種抗體介導之血小板減少的降低；(an)因輸血反應之血小板溶解的降低；(ao)肥大細胞活化之降低；(ap)肥大細胞組胺釋放之降低；(aq)血管滲透性之降低；(ar)水腫的降低；(as)移植物內皮上補體沈積之降低；(at)移植物內皮中過敏毒素產生之降低；(au)真皮-表皮接合部之分離的降低；(av)真皮-表皮接合部中過敏毒素產生之降低；(aw)移植物內皮中同種抗體介導之補體活化的降低；(ax)抗體介導之神經肌肉接合部損失的降低；(ay)神經肌肉接合部處補體活化之降低；(az)神經肌肉接合部處過敏毒素產生之降低；(ba)神經肌肉接合部處補體沈積之降低；(bb)麻痹的降低；(bc)麻木之降低；(bd)增加之膀胱控制；(be)增加之腸控制；(bf)與自體抗體相關之死亡率降低；(bg)與自體抗體相關之發病率降低；及(bh)傳導阻斷的降低。
在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現且維持至少100 μg/ml之抗C1s抗體的血清濃度。在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現且維持至少100 μg/ml之抗C1s抗體的血清濃度。在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現且維持至少100 μg/ml之抗C1s抗體的血清濃度。
在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時足以抑制補體經典路徑(CP)達至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制CP達90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制補體經典路徑(CP)達至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制CP達90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制補體經典路徑(CP)達至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制CP達90%。
在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%降低：(a)補體活化；(b)認知功能衰退；(c)神經元損失；(d)神經元中之磷酸-τ水準；(e)神經膠質細胞活化；(f)淋巴細胞浸潤；(g)巨噬細胞浸潤；(h)抗體沈積，(i)神經膠質細胞損失；(j)少突細胞損失；(k)樹突狀細胞浸潤；(l)嗜中性粒細胞浸潤；(m)紅血球溶解；(n)紅血球吞噬；(o)血小板吞噬；(p)血小板溶解；(q)移植物排斥；(r)巨噬細胞介導之吞噬；(s)視力喪失；(t)抗體介導之補體活化；(u)自體抗體介導之補體活化；(v)脫髓鞘；(w)嗜酸性粒細胞增多；(x)水泡形成；(y)搔癢症；(z)皮疹；(ab)皮膚糜爛；(ac)瘀斑；(ad)出血時間；(ae)傳導阻斷；與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%降低：(a)補體活化；(b)認知功能衰退；(c)神經元損失；(d)神經元中之磷酸-τ水準；(e)神經膠質細胞活化；(f)淋巴細胞浸潤；(g)巨噬細胞浸潤；(h)抗體沈積，(i)神經膠質細胞損失；(j)少突細胞損失；(k)樹突狀細胞浸潤；(l)嗜中性粒細胞浸潤；(m)紅血球溶解；(n)紅血球吞噬；(o)血小板吞噬；(p)血小板溶解；(q)移植物排斥；(r)巨噬細胞介導之吞噬；(s)視力喪失；(t)抗體介導之補體活化；(u)自體抗體介導之補體活化；(v)脫髓鞘；(w)嗜酸性粒細胞增多；(x)水泡形成；(y)搔癢症；(z)皮疹；(ab)皮膚糜爛；(ac)瘀斑；(ad)出血時間；(ae)傳導阻斷；與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%降低：(a)補體活化；(b)認知功能衰退；(c)神經元損失；(d)神經元中之磷酸-τ水準；(e)神經膠質細胞活化；(f)淋巴細胞浸潤；(g)巨噬細胞浸潤；(h)抗體沈積，(i)神經膠質細胞損失；(j)少突細胞損失；(k)樹突狀細胞浸潤；(l)嗜中性粒細胞浸潤；(m)紅血球溶解；(n)紅血球吞噬；(o)血小板吞噬；(p)血小板溶解；(q)移植物排斥；(r)巨噬細胞介導之吞噬；(s)視力喪失；(t)抗體介導之補體活化；(u)自體抗體介導之補體活化；(v)脫髓鞘；(w)嗜酸性粒細胞增多；(x)水泡形成；(y)搔癢症；(z)皮疹；(ab)皮膚糜爛；(ac)瘀斑；(ad)出血時間；(ae)傳導阻斷；與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%改良：a)認知功能；b)移植物存活；c)視力；d)運動控制；e)血栓形成(血栓形成之降低)；f)凝血(凝血之降低)；g)腎功能；h)血球密度(紅血球計數)；i)搔癢症；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀斑；m)血小板計數；n)出血時間；o)傳導阻斷；及p)發炎(發炎之降低)，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%改良：a)認知功能；b)移植物存活；c)視力；d)運動控制；e)血栓形成(血栓形成之降低)；f)凝血(凝血之降低)；g)腎功能；h)血球密度(紅血球計數)；i)搔癢症；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀斑；m)血小板計數；n)出血時間；o)傳導阻斷；及p)發炎(發炎之降低)，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%改良：a)認知功能；b)移植物存活；c)視力；d)運動控制；e)血栓形成(血栓形成之降低)；f)凝血(凝血之降低)；g)腎功能；h)血球密度(紅血球計數)；i)搔癢症；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀斑；m)血小板計數；n)出血時間；o)傳導阻斷；及p)發炎(發炎之降低)，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效降低該個體中之補體活化達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之補體活化相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效降低該個體中之補體活化達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之補體活化相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效降低該個體中之補體活化達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之補體活化相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制該個體中補體組分C4之裂解達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之C4裂解水準相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制該個體中補體組分C4之裂解達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之C4裂解水準相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制該個體中補體組分C4之裂解達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之C4裂解水準相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以有效劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效實現且維持至少約20 µg/mL、至少約25 µg/mL、至少約30 µg/mL、至少約35 µg/mL、至少約40 µg/mL、至少約45 µg/mL、至少約50 µg/mL、至少約55 µg/mL、至少約60 µg/mL、至少約65 µg/mL、至少約70 µg/mL、至少約75 µg/mL、至少約80 µg/mL、至少約85 µg/mL、至少約90 µg/mL、至少約95 µg/mL或至少約100 µg/mL之抗C1s抗體之血清濃度。
在一些情況下，抗C1s抗體當以有效劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時實現且維持抗C1s抗體之血清濃度以抑制補體經典路徑(CP)達至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以5.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制CP達90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以6.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制CP達90%。在一些情況下，抗C1s抗體當以7.5 g劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時有效抑制CP達90%。
在一些情況下，抗C1s抗體當以有效劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時實現且維持抗C1s抗體之血清濃度以實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%降低：(a)補體活化；(b)認知功能衰退；(c)神經元損失；(d)神經元中之磷酸-τ水準；(e)神經膠質細胞活化；(f)淋巴細胞浸潤；(g)巨噬細胞浸潤；(h)抗體沈積，(i)神經膠質細胞損失；(j)少突細胞損失；(k)樹突狀細胞浸潤；(l)嗜中性粒細胞浸潤；(m)紅血球溶解；(n)紅血球吞噬；(o)血小板吞噬；(p)血小板溶解；(q)移植物排斥；(r)巨噬細胞介導之吞噬；(s)視力喪失；(t)抗體介導之補體活化；(u)自體抗體介導之補體活化；(v)脫髓鞘；(w)嗜酸性粒細胞增多；(x)水泡形成；(y)搔癢症；(z)皮疹；(ab)皮膚糜爛；(ac)瘀斑；(ad)出血時間；(ae)傳導阻斷；與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以有效劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時實現且維持抗C1s抗體之血清濃度以實現以下結果中之一或多者的至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%改良：a)認知功能；b)移植物存活；c)視力；d)運動控制；e)血栓形成(血栓形成之降低)；f)凝血(凝血之降低)；g)腎功能；h)血球密度(紅血球計數)；i)搔癢症；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀斑；m)血小板計數；n)出血時間；o)傳導阻斷；及p)發炎(發炎之降低)，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中結果之水準或程度相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以有效劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時實現且維持抗C1s抗體之血清濃度以降低該個體中之補體活化達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之補體活化相比。
在一些情況下，抗C1s抗體當以有效劑量投與時及當作為單一療法或在組合療法中以一或多個劑量投與至患有補體介導之疾病或病症的個體時實現且維持抗C1s抗體之血清濃度以抑制該個體中補體組分C4之裂解達至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或超過90%，與用該抗C1s抗體治療之前該個體中之C4裂解水準相比。
在一些情況下，該抗C1s抗體之有效劑量為至少約45 mg/kg、至少約50 mg/kg、至少約55 mg/kg、至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg或至少約100 mg/kg。
在一些情況下，該抗C1s抗體之有效劑量係在約60 mg/kg與約100 mg/kg之間、約60 mg/kg與約95 mg/kg之間、約60 mg/kg與約90 mg/kg之間、約60 mg/kg與約85 mg/kg之間、約60 mg/kg與約80 mg/kg之間、約60 mg/kg與約75 mg/kg之間、約60 mg/kg與約70 mg/kg之間或約60 mg/kg與約65 mg/kg之間。在一些態樣中，該抗C1s抗體之有效劑量係在約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些情況下，該抗C1s抗體之有效劑量係在約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些情況下，該有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg或約150 mg/kg。
在一些情況下，該抗C1s抗體以至少4 g、至少4.5 g、至少5 g、至少5.5 g、至少6 g、至少6.5 g、至少7 g、至少7.5 g、至少8 g、至少8.5 g、至少9 g、至少9.5 g或至少10 g之有效量經投與。
在一些情況下，該抗C1s抗體以在約5.5 g與約10 g之間、約5.5 g與約9.5 g之間、約5.5 g與約9 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約5.5 g與約8 g之間、約5.5 g與約7.5 g之間、約5.5 g與約7 g之間、約5.5 g與約6.5 g之間或約5.5 g與約6 g之間之有效量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約4.5 g與約8.5 g之間、約4.5 g與約8 g之間、約4.5 g與約7.5 g之間、約4.5 g與約7 g之間、約4.5 g與約6.5 g之間、約4.5 g與約6 g之間、約4.5 g與約5.5 g之間或約4.5 g與約5 g之間之量經投與。在一些態樣中，該抗C1s抗體以在約7.5 g與約12 g之間、約7.5 g與約11.5 g之間、約7.5 g與約11 g之間、約7.5 g與約10.5 g之間、約7.5 g與約10 g之間、約7.5 g與約9.5 g之間、約7.5 g與約9 g之間、約7.5 g與約8.5 g之間或約7.5 g與約8 g之間之量經投與。
現已詳細地描述了本發明，其將藉由參考以下實例更清楚地加以理解，該等實例僅出於說明目的隨同包括且不意欲為對本發明之限制。 實例 實例1 在輸血依賴性原發性冷凝集素疾病患者中快速地停止溶血且校正嚴重貧血之抗C1s抗體
此實例提供了人類化抗C1s抗體BIVV009 (亦稱作TNT009)，該抗體對患有冷凝集素疾病之患者提供臨床益處。此實例提供了如下臨床跡象，即BIVV009可在冷凝集素疾病患者中快速地停止溶血且恢復正常血紅素水準。 方法：
研究設計：此試驗方案及其修正由國家主管當局(National Competent Authority)及維也納醫科大學倫理學委員會(Ethics Committee of the Medical University of Vienna)批准，且該試驗登記於ClinicalTrials.gov (NCT 02502903)及EUDRACT (EUDRA-CT 2014-003881-26)處。此為首次人體試驗，其使用經整合方案設計，該經整合方案設計研究在健康志願者中在隨機化安慰劑控制設定中BIVV009之單一及多次遞增劑量(MAD) (1a期)，以及在四種不同疾病中之預期開放標籤試驗設計，該等疾病具有共同的潛在病理生理學，亦即抗體介導之補體活化(1b期)。此實例集中於罹患冷凝集素疾病之患者群(自2016年1月直至12月經治療)中所觀察到之BIVV009功效數據且藉由在指定患者計劃中再暴露於該藥物時確認此等發現而經增補。
患者：納入準則包含年齡≥ 18歲，先前針對有莢膜包裹之細菌病原體(腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌)接種疫苗或願意經歷疫苗接種；能夠理解且給出知情同意書；能夠合作，且在登記之前3個月內被確診為冷凝集素疾病(冷凝集素效價＞1:32)。排除準則為在前一個月內之活動性感染或其病史；除冷凝集素疾病以外之自體免疫病症；其他已知的補體介導之病症；已知之惡性腫瘤(局部限制性、先前經手術移除之皮膚基底細胞癌、在因果關係上與所研究的補體介導之疾病無關之淋巴增生性病症等除外)；臨床上顯著的肝膽病症；輸注超敏反應之病史；對其他治療蛋白之過敏反應；物質濫用；精神病；未實施避孕之育齡婦女；在治療開始之前30天內用其他實驗藥物並行治療或參與使用任何研究藥物之另一臨床試驗，及體重＞98 kg。
治療：BIVV009為已在歐盟及美國獲得孤兒藥物名稱之人類化抗C1s IgG4 單株抗體。患者經歷篩選檢查且可能在針對腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌接種疫苗之後最少14天開始藥物輸注。在奧地利健康及食品安全局(AGES)要求下，輸注初始10 mg/kg靜脈內(IV)「測試」劑量之BIVV009以防在第一次輸注時出現意外不良效應。1至4天後，患者接受完全60 mg/kg劑量，隨後在每週一次時間間隔下接受三次額外60 mg/kg輸注。在1小時輸注期間，患者由醫師持續觀察且用脈搏血氧測定法及規律血壓讀數監測。在該方案中，患者經隨訪持續總計49-53天。
實驗室分析：所有實驗室參數均在維也納醫科大學中央實驗室以完全自動化方式經量測。技術人員另外執行顯微血細胞分類計數。所有樣品均藉由新鮮靜脈穿刺經收集至37℃預溫經抽空輸血管中且在預溫鋼塊中經輸送至中央實驗室。在一些情況下，在抽血之後發生血液之強凝集及離體溶血，其防止次級結果參數之精確量測。用LISS/Coombs凝膠卡(Bio-Rad GmbH, Vienna, Austria)分析直接抗球蛋白測試(DAT)。使用直接結合ELISA測定血清BIVV009水準，其中使用經C1s塗佈之板來捕捉游離BIVV009，使用山羊抗人類HRP結合之第二抗體偵測且用比色基質3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)顯影。使用補體系統經典路徑WIESLAB® (WL CP) (偵測膜攻擊複合物之離體經典路徑介導之沈積的ELISA)來分析血清樣品中之BIVV009藥效學活性(Euro-Diagnostica, Malmö, Sweden)。如Shi等人，Blood , 123(26):4015-22 (2014)所述執行流式細胞術來偵測患者紅血球上之C3d。在治療之前量測之實驗室參數及在治療期間之最大改變的概述顯示於圖2A-2C中。
統計學分析：在CAD患者中未針對此先導試驗執行樣品大小計算，因為無法獲得先前數據來估計效應大小及其變異性。在CAD患者中所關注之主要結果變數為血紅素水準，因為其決定症狀、循環不穩定性且為輸血之主要觸發因素。血紅素改變經表述為95%信賴區間。儘管使用經預熱至37℃之取樣管，強離體紅血球凝集偶爾導致網狀細胞計數、乳酸去氫酶及DAT之不可量測值。然而，缺失數據未經輸入。臨床反應經定義為≥ 2 g/dL之血紅素增加。未計劃推理統計學測試，但關於各時程使用Friedman ANOVA，且關於基線與最大個別效應之間的差異使用Wilcoxon檢驗。包括DAT、膽紅素、網狀細胞計數、結合珠蛋白、乳酸去氫酶、總補體活性(CH50)及C4之其他標記物為非依賴性次級結果參數。數據使用中值及範圍描述性地經概述。在值低於該等分析之檢測極限的情況下，該偵測極限-1之值在圖表中經指派(例如，結合珠蛋白= 11而非＜12 mg/dL；同樣，1:2048經指派給＞1:1024之冷凝集素效價)。為了增加針對因果關係之信賴水準且為了排除平均值之回歸，吾人研究了當藥物經清除時效應之逆轉(亦即，貧血及溶血之復發)，及其在再攻擊時之再現。此概念自小群體臨床試驗之指導方針(CHMP/EWP/83561/2005)修改且表示一系列非標準化n-of-1試驗，其中自治療中至治療結束存在數個交叉時間段。治療結束時間段之持續時間主要由停止治療之後溶血及嚴重貧血的復發驅動，其中在各時間段之間同時避免不必要之輸血。 結果：
研究群體：患者特徵顯示於圖1中。選出十三名患者；三名女性由於缺鐵性貧血及非活動性冷凝集素疾病、負冷凝集素效價或Hb水準＞11 g/dL而排除。包括來自英國之3人及來自加拿大/西班牙之1人在內的十名患者(8名白種人、1名西班牙人、1名印度人)最終包括在內，具有5年之中值疾病持續時間(範圍：1-12年)。三名患者儘管服用適度劑量之類固醇(10-25 mg/天)仍經提交至該試驗，該等劑量在試驗第一天降低至＜10 mg潑尼松龍且在服用BIVV009之第一週內可能逐漸降低且停止。
藥物動力學及藥效學：在健康志願者中執行之該研究的單一遞增劑量部分證明了BIVV009在低於約100 µg/mL之濃度下經歷非線性消除；此行為關於其他單株抗體頻繁觀察到，且表明涉及靶標介導之消除過程。使用血清經典路徑活性之離體讀出值(WL CP ELISA，參見方法)，吾人能夠分析在血清BIVV009濃度與血清經典路徑活性之間的關係。基於NHV個體中之模型化，關於經典路徑活性之基因敲低觀察到陡峭濃度-效應關係，在約20 µg/mL之BIVV009濃度下達到最大效應(經典路徑活性之＞90%抑制)(圖3A)。無論疾病狀態如何，BIVV009藥物動力學均為相似的，如在NHV (分別為2073 µg/mL及234612 µg*h/mL)及CAD患者(分別為1885 µg/mL及209996 µg*h/mL)中在四個每週一次60 mg/kg劑量之後的平均Cmax 及AUC結果所證明。如CAD患者中之平均BIVV009濃度-時間型態可見(圖3B)，BIVV009濃度在接受四個每週一次60 mg/kg劑量之患者中保持充分高於20 µg/mL水準，且僅在最後一次劑量之後672 h (28天)開始達到此藥效學閾值，暗示此給藥方案適於維持高於臨床效應閾值之長效補體抑制。
與使用WL CP ELISA所觀察到之結果一致，血清經典路徑活性之量度CH50在BIVV009投與之24 h內自治療前水準顯著降低(p =0.0209)。補體組分C4 (C1s由裂解之第一種基質)之血漿水準在研究過程內逐漸地增加，導致中值3.8倍增加(p =0.0077)。流式細胞術分析揭示在第一劑量之後5週，C3d陽性紅血球之數目自40% (IQR：27-49%)顯著地減少至最低點21% (IQR：14-27%) (p ＜0.0172；圖4A)。針對C4水準且更重要地在紅血球表面上之活體內BIVV009藥效學活性的此等量測與其作用機制一致且表明BIVV009抑制CAD患者中之經典補體路徑。
本發明實例進一步顯示了BIVV009增加CAD患者中之血紅素水準且快速地抑制溶血。BIVV009輸注在治療之第一週內導致1.6 g/dL之中值血紅素增加(p =0.0069；n =10)，且在6週之後導致3.9 g/dL之中值最佳反應(IQR：1.3-4.5；95%CI：2.1-4.5；p =0.0050；n =10) (圖4B)。此外，血紅素在有限試驗持續時間期間在四名患者中完全地經標準化(≥ 12 g/dL)，且5名患者經歷＞ 4 g/dL增加。一名患者之歷史血紅素數據(BIVV009投與前)顯示於圖6中以證明慢性貧血性CAD患者中BIVV009之臨床功效。PRBC表示何時提供輸血支持。包括登記於該試驗中之前超過四年之血紅素值在內之此等歷史血紅素數據證明了此患者中之血紅素水準從未達到正常下限(12 g/dL，虛線)，直至提供BIVV009。圖7中之血液數據證明了在一系列治療中(由實心水平條表示)及治療結束(未由條表示)時間段(散列條表示BIVV009清除期)中BIVV009向同一患者提供之臨床益處。圖7A顯示出BIVV009投與導致網狀細胞之立即增加，表明BIVV009預防網狀細胞破壞。圖7B顯示出BIVV009使血紅素水準增加3.8 g/dL。圖7C顯示出與治療之前結合珠蛋白低於偵測極限時相比，BIVV009增加結合珠蛋白水準至正常範圍內。圖7D顯示出在BIVV009治療時，LDH水準(血管內溶血之標記物)減少。圖7E顯示出BIVV009降低CH50水準(血清經典路徑活性之量度)。最後，圖7F顯示出BIVV009降低膽紅素水準，表明該藥物停止血管外溶血。針對所有此等標記物之調節在BIVV009清除(未由條表示之時間段)之後經逆轉且在再治療(實心水平條)時復發。總之，此等數據證明了BIVV009預防CAD患者中冷凝集素介導之紅血球及網狀細胞的補體破壞。
網狀細胞計數在最初24小時內增加達41%中值(p =0.0381，n =10)，其接著逐漸地下降至如血紅素水準上升時所預期之正常範圍內。在登記之前已具輸血依賴性之所有五名患者在其用BIVV009治療之過程中未輸血。圖6顯示在開始用BIVV009治療之前接受濃縮紅血球(PRBC)輸血之CAD患者的歷史血紅素水準。圖7A-7F顯示在重複投與BIVV009時CAD患者中之網狀細胞、血紅素、結合珠蛋白、乳酸去氫酶(LDH)、總補體活性(CH50)及膽紅素水準之生物化學反應模式。
治療之前在所有患者中低於偵測水準(＜11 mg/dL)之結合珠蛋白在1-2週內在四名患者中經標準化且確認了溶血之完全抑制。發現給藥前膽紅素水準在7名CAD患者中提高，表明單核吞噬細胞系統增加紅血球周轉。BIVV009投與在第一次輸注之24小時內導致膽紅素水準之61%中值減少(p =0.0068，n =10；圖4C)，在6名患者中標準化。同樣，在BIVV009清除時，膽紅素水準顯著地增加，證明了溶血之復發。在BIVV009治療時循環膽紅素之降低及標準化的快速性以及其在清除之後的再現提供了疾病相關生物標記物以檢查在BIVV009與血管外溶血之間的關係。在高於20 µg/mL (高於該閾值時，該藥物完全地抑制血清經典路徑活性)之BIVV009濃度下(圖3A)，膽紅素水準在正常範圍內，具有極少例外。相比之下，在低於20 µg/mL膽紅素水準之濃度下，膽紅素傾向於高於正常範圍(圖5)。
反應分析：10名CAD患者中之七名得到了經定義為＞2 g/dL之血紅素增加的臨床益處，包括患者在利妥昔單抗(C1002)、利妥昔單抗加上苯達莫司汀(C1001；C1010)或依庫麗單抗(C1010)後沒有反應或復發。三名患者使用BIVV009之治療(0.5 - 1.3 g/dL之血紅素增加)未充分地反應。一名患者(C1011)在Coombs測試中對C3d及IgG (＞1+)兩者重複地呈陽性，表明他經歷了冷抗體型及溫抗體型自體免疫溶血性貧血兩者(亦即，混合型自體免疫溶血性貧血)。另兩名患者患有活性淋巴瘤，具有70%及15%之淋巴細胞骨髓浸潤(分別為C1003及C1013)，且另一名具有60%骨髓浸潤之患者僅部分地有反應(C1009)。5名反應者中之乳酸去氫酶(LDH)水準亦經標準化，而3名非反應者中之2者中的LDH增加2-3倍。
在BIVV009之清除及再攻擊之後反應之再現：在BIVV009之最後一次劑量之後約3-4週，當BIVV009水準降至低於20 µg/mL之藥效學閾值時，紅血球上之補體沈積、貧血及溶血在所有反應者中復發(圖3B、圖4)。因此，向反應者提供了參與指定患者計劃之機會以在六名患者中在一系列n-of-1試驗中由連續治療證明因果關係。具有部分反應之患者在無治療之情況下青睞於持續(因為該患者正在自UK來回旅行)且儘管使用了BIVV009，其血紅素水準在隨訪期間仍自8.7 g/dL減少至6-6.5 g/dL。在剩餘六名患者中，再暴露於BIVV009再現了效應立即發作，及溶血之快速及完全抑制。
由於藥物動力學分析證明了每週一次60 mg/kg劑量導致BIVV009之增加的穀水準，從而表明了該藥物之積聚(圖2)，在該指定患者計劃中研究替代劑量及劑量方案。兩名患者接受4個每週一次45 mg/kg BIVV009劑量，隨後每隔一週接受45 mg/kg。此舉在7次輸注之後經放棄，因為實驗室參數顯示突破性溶血。突破伴隨有血清CH50活性之恢復及無法偵測之循環BIVV009，確認了突破為不當穀濃度之結果。患者接著進一步藉由兩個每週一次60 mg/kg BIVV009負荷劑量、隨後每隔一週60 mg/kg維持，這在8次輸注之後在2名患者中再次導致突破性溶血。劑量增加至65 mg/kg或每隔一週5.5 g固定劑量預防進一步突破事件。所有5名輸血依賴性患者在BIVV009治療之後至少一次實現正常血紅素水準(＞12 g/dL)，且儘管在治療中，保持無輸血。兩名患者出於非藥物安全性或功效之原因停止該指定患者計劃且再次成為輸血依賴性，約每隔一週需要輸血維持。
安全性：所有輸注均經充分耐受而無術前用藥且無相關藥物相關不良效應。在該試驗期間存在極少不良事件；所有不良事件均為輕度或中度的且被視為與研究藥物無關或不可能與研究藥物相關。患者C1001在兩個時刻具有噁心及嘔吐，一次伴有腹瀉。患者C1002抱怨盜汗且除了因長期類固醇療法之現有椎骨骨折以外發展出新的椎骨骨折。這在她結束參與該試驗之後數週最終引起計劃住院以治療骨痛。患者C1004抱怨搔癢症且具有疹病，其為暫時的，即使持續BIVV009暴露。 結論：
此等數據顯示由抗C1s單株抗體BIVV009實現之C1s阻斷快速地校正經歷原發性冷凝集素疾病之患者中的嚴重輸血依賴性貧血。 實例2 晚期抗體介導之腎同種異體移植物排斥中之抗C1s單株抗體-來自首次人體1期試驗之結果
此實例提供了人類化抗C1s抗體BIVV009 (亦稱作TNT009)，該抗體對患有抗體介導之排斥(ABMR)的腎移植患者提供臨床益處。此實例提供了如下臨床跡象，即BIVV009有效地阻斷腎同種異體移植物中同種抗體觸發之經典補體路徑(CP)活化。
此單組1b期試驗經設計以研究安全性/耐受性型態及腎移植接受者中之有限BIVV009過程關於維持性免疫抑制的補體抑制活性。此處，吾人描述了BIVV009之CP阻斷潛力及來自經BIVV009治療的具有活動性ABMR及CP活化跡象之患者之全身隨訪生檢的形態及分子評估(活體內C4d染色及/或血清中補體固定之供體特異性抗體(DSA)的偵測)。 材料及方法：
研究設計及目的。此預期1期試驗包括十名經診斷患有晚期急性或慢性活動性ABMR之腎移植接受者之單一組群。該研究為1期籃子試驗之一部分，該籃子試驗經設計以分析人類化單株抗C1s抗體BIVV009 (先前TNT009; Bioverativ Therapeutics, Inc., South San Francisco, CA)在健康志願者及具有咸信由CP介導之多種疾病(冷凝集素疾病、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、大皰性類天疱瘡及ABMR)的患者中之安全性、耐受性及潛在功效。該試驗登記於ClinicalTrials.gov (NCT 02502903)及EUDRACT (EUDRACT編號：2014-003881-26)處。吾人假設BIVV009將為安全且經充分耐受的，且能夠有效地阻斷ABMR患者中之CP活性。該試驗在臨床藥理學系(維也納醫科大學)進行。未執行經典樣品大小估計。該研究由維也納醫科大學倫理學委員會批准且遵照良好臨床實踐指導方針且根據赫爾辛基宣言及伊斯坦布爾宣言之原則進行。該研究之設計說明於圖8中。
研究患者：該試驗包括十名經診斷患有晚期ABMR之成年腎移植接受者。個體在2015年12月與2016年9月之間在維也納醫科大學之腎臟門診診所經募集，且該研究在2016年11月完成。所有參與者均在登記之前提供書面知情同意書。關鍵納入準則為理解且給出知情同意書之能力，年齡≥ 18歲，移植後≥180天具有≥20 mL/min/1.73 m2之估計腎小球過濾速率(eGFR)的正常工作同種異體移植物，血清中一或多種抗HLA I及/或II類DSA之偵測，經生檢證明，顯示活性排斥過程之形態特徵的晚期ABMR (急性或慢性)(g分數＞0，ptc分數＞0)，藉由分子顯微鏡診斷系統18 (MMDx；分子ABMR分數≥0.20)測定之ABMR的分子生檢簽名，及CP活化之跡象(指數生檢中之補體固定DSA及/或C4d沈積)。女性個體必須為絕經後的、經手術絕育的或願意在該研究中且在研究結束就診之後持續30天使用高度有效之節育方法。關鍵排除準則為在研究納入之前四週內之急性同種異體移植物功能障礙及/或任何排斥治療，TCMR之診斷，或禁忌使用經口環丙沙星之抗生素預防。其他排除準則如下：在前一個月內之活性急性或慢性病毒性、細菌、真菌或分枝桿菌感染或其病史，自體免疫病症或已知之惡性腫瘤，臨床上顯著的肝膽病症，輸注超敏反應之病史，對其他治療蛋白之過敏反應，物質濫用，精神病或使得個體不可能完全遵守研究程序之其他原因，懷孕、正在哺乳或關於避孕實施潛在地不可靠之女性，體重＞98 kg，及在治療開始之前30天內參與另一臨床試驗。
試驗藥物：關於藥物投與，患者經允許進入研究單位(臨床藥理學系，維也納醫科大學)。出於安全性原因，患者在第一次完全劑量之前一天接受初始10 mg/kg測試劑量之BIVV009。治療由四個每週一次60 mg/kg劑量組成。BIVV009在60 min內經由靜脈內途徑投與。在給藥之前，所有個體均針對經囊封細菌(腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌)接種疫苗，隨後在整個研究期中使用環丙沙星進行預防(250 mg，經口，一天兩次)。
結果量測：評估研究終點直至第50天(研究結束就診)。主要終點為BIVV009之安全性及耐受性，評估根據國際協調會議(ICH)關於良好臨床實踐之指導方針經定義且經分類之不良事件(AE)的發生率及嚴重程度。該方案不包括臨時分析。然而，該試驗由正在進行的安全審查過程指導。安全審查在與獨立數據安全監測委員會磋商之後進行，具有研究中斷之選項以防引起安全考慮之意外臨床及實驗室發現。次要終點包括BIVV009之藥物動力學，BIVV009阻斷血清中(總體CP活性及DSA觸發之CP活化)及經移植之腎中(毛細血管C4d沈積)的CP之能力，BIVV009對DSA平均螢光活性及C1q固定能力之影響，及eGFR (Mayo方程)及隨機尿蛋白/肌胺酸酐比率。為了分析BIVV009對抗體觸發之發炎/損傷及基因表現模式的影響，患者在第32天經歷隨訪方案生檢。
抗體及補體偵測：對在十二個順續時間取得的樣品執行抗體及補體分析：在第0天(在投與初始測試劑量之BIVV009之前一小時)、在第1天、第8天、第15天及第22天及在第29天、第36天、第43天及第50天(研究結束就診)在各完全劑量之BIVV009之前一小時。血清經等分且儲存於-80℃下直至分析，而無重複冷凍及解凍。為了避免結果之測試間變化，在該研究完成之後，回顧性地分析來自所有時間點的血清。
關於基於Luminex之IgG型DSA偵測，吾人使用LABScreen HLA I類及II類單一抗原流動珠粒(SAFB)分析(One Lambda, Inc, Canoga Park, CA, USA)。血清經熱去活化(56℃持續30分鐘)以預防補體依賴性干擾。針對DSA陽性之閾值經設定於≥1,000之MFI值處。使用HLA Fusion 3.0軟體(One Lambda)分析同種異體反應性模式且在自當地HLA實驗室或Eurotransplant之數據庫檢索到的血清學及/或低解析度或高解析度供體/受體HLA分型(HLA-A、 -B、-Cw、-DR、-DQ及/或DP)結果之背景下評估供體特異性。關於各樣品，記錄個別DSA及具有最高IgG MFI (MFI_max)之DSA。
經偵測DSA結合重組C1q之能力在SAFB上使用C1qScreen分析根據製造商之說明書(One Lambda)進行分析，設定針對C1q陽性之MFI閾值≥500。
DSA觸發之關鍵組分C3的活化藉由根據早先描述之方案量測C3補體分裂產物C3d至SAFB (作為補體來源之患者血清)之沈積來分析。簡言之，患者血清在室溫下與SAFB一起培育持續30 min且接著與針對人類C3d之生物素結合單株抗體(4 µg/mL；Quidel, San Diego, CA, USA)一起培育再持續30 min。隨後，添加藻紅素結合之抗生蛋白鏈菌素(1 µg/mL; eBioscience, San Diego, CA, USA)持續30分鐘。針對C3d陽性之閾值經設定至≥100之MFI。
關於總體CP補體活性之分析，應用兩種不同分析原則。根據製造商之說明書執行補體系統經典路徑WIESLAB®分析(Euro-Diagnostica, Malmö, Sweden)來分析CP觸發之膜攻擊複合物活化。平行地，在早先描述之特異性地偵測第三方HLA抗體觸發之C3活化的固相分析中評估來自用BIVV009給藥之患者的血清沈積補體之能力。簡言之，患者血清與摻加高水準補體活化性HLA抗體(用獲自三名經廣泛敏化患者之熱去活化血清的池預培育，其中各患者在SAFB分析中具有＞99%之實際組反應性)之經HLA單倍型塗佈的LABSCREEN混合珠粒(One Lambda)之混合物一起培育。在洗滌之後，珠粒用如上文所述之生物素結合抗C3d抗體及PE結合之抗生蛋白鏈菌素染色。分析結果經記錄為標準化C3d MFI，由此自用患者血清MFI獲得之MFI (標準化MFI)減去用熱去活化非結合陰性對照血清獲得之原始MFI。關於各測試血清，吾人計算了在LABSCREEN混合珠粒組內在12個HLA I類珠粒群體及在五個HLA II類珠粒群體中之四者上記錄的標準化C3d MFI之平均值[一個HLA II類珠粒群體(ID25)由於始終陰性C3d染色而排除，MFI＜100]。
生檢。使用16號針執行腎同種異體移植物生檢。關於光學顯微術、電子顯微術及基因表現分析，獲得兩個核心。關於免疫組織化學C4d染色，吾人應用多株抗C4d抗體(BI-RC4D, Biomedica, Vienna, Austria)。C4d分別經評分為0 (陰性)、1 (最小)、2 (局灶性)及3 (瀰漫性)。沿著管周毛細血管(PTC)之最小染色(C4d1)被視為陽性。關於基因表現分析，將3-mm比例之生檢核心置於RNAlater上，儲存於-20℃下且在室溫下裝運至阿爾伯塔移植應用基因組學中心(ATAGC, 阿爾伯塔大學，Edmonton, AB, Canada)。使用PrimeView GeneChip陣列(Affymetrix Santa Clara, CA, USA)執行RNA萃取及基因表現分析，如先前詳細描述。基於1208個生檢樣本21之參考集合產生與排斥(ABMR、TCMR、所有排斥)或急性腎損傷(AKI分數)相關之分類器。另外，如早先詳細描述來評估多種基於發病機理之轉錄物(PBT)的分數，該等PBT表示源於實驗細胞培養物研究、小鼠移植物研究及人類腎移植物之主要生物事件，且顯示牽涉於不同經註解病理過程(例如，細胞毒性T細胞浸潤、γ-干擾素效應、天然殺手細胞負荷、上皮損害)中。根據Banff分類之2013年更新(Haas等人，Am J Transplant , 14(2):272-283 (2014))，ABMR分別基於組織形態學、免疫組織學(C4d)、超微結構(PTC基底膜之多層次)、血清學(DSA偵測)準則及經充分驗證之ABMR分子分類器(分子ABMR分數≥0.2) 18經定義。
統計學分析。連續數據作為中值、四分位範圍(IQR)及範圍給出。離散數據作為計數及百分率經提供。關於成對樣品比較，使用Wilcoxon符號秩測試。＜0.05之兩側p值被視為統計學顯著的。使用GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)及IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)執行分析。 結果：
此1期先導試驗包括十名經診斷患有與抗體觸發之CP活化之跡象(PTC中之補體固定DSA及/或C4d染色)相關的晚期抗HLA DSA陽性活動性ABMR之腎移植接受者。ABMR在移植後4.3年中值之後經診斷出，且在指數生檢之後38 (IQR：28-45)天中值進行第一次研究就診。如圖8所示，所有納入患者均接受10 mg/kg測試劑量之BIVV009，隨後接受4個每週一次60 mg/kg劑量，且在第一次輸注之後32天經受隨訪生檢。基線特徵及數據提供於下表2中。
兩名研究患者為活供體移植物之接受者，其中一者為ABO不相容的。三名接受者已由於預形成DSA而經受圍移植免疫吸附之方案。在研究納入時，九名患者服用他克莫司黴酚酸及類固醇。中值eGFR為46 mL/min/1.73 m2且尿蛋白/肌胺酸酐比率為399 mg/g。表3提供在基線處獲得之免疫學、形態及分子結果。
免疫顯性DSA主要針對HLA II類抗原(七名患者；抗HLA DQ反應性：n=5)。六名患者顯示顯著C1q-，且七名患者顯示免疫顯性DSA之C3d結合。在研究納入時鑑別之個別DSA特異性詳述於圖9中。九名研究患者顯示慢性/活動性ABMR，一名研究患者顯示急性/活動性ABMR。八例ABMR病例為C4d陽性。患者均未具有T細胞介導之排斥，且一項指數生檢顯示臨界改變。腎小球炎及管周毛細血管之總和分數(g+ptc分數)的中值為4，且移植腎腎小球病(cg)分數為2。中值分子ABMR及全部排斥分數分別為0.78及0.75 (表3)。
BIVV009對血清中之CP活性的影響：BIVV009治療導致在WIESLAB®分析(CP觸發之膜攻擊複合物形成)中偵測之血清CP活性的完全且持續阻斷(圖10A)。在最後一次輸注之後四週，中值CP活性仍低於50%。如圖10A所示，CP抑制藉此與BIVV009之血清濃度密切相關。關於分析HLA抗體觸發之C3裂解的珠粒分析觀察到可相當效應。如圖10B所說明，BIVV009不影響免疫顯性DSA之MFI或C1q固定能力。然而，DSA觸發之C3活化實際上完全經抑制。
BIVV009對PTC中之C4d沈積的影響：在第一次輸注之後32天執行的隨訪生檢指示了中值C4d分數之顯著減少：指數生檢中之2 (IQR：2-3)對隨訪生檢中之0 (0-1) (p=0.016) (圖11A)。五名接受者(其中三者顯示擴散染色模式(C4d3))變成完全C4d陰性，且兩名接受者在其隨訪生檢中僅顯示最少染色(C4d1)。然而，在ABO不相容同種異體移植物焦點染色(C4d2)之單一情形中，未觀察到C4d染色之改變。
BIVV009對組織形態學及分子生檢結果之影響：如圖11B所示，微循環發炎之程度未存在改變[g+ptc分數：指數生檢中之4 (IQR：4-5)對隨訪生檢中之5 (3-5)；p ＞0.99]。如圖11C所示，移植腎腎小球病[cg分數：2 (1-3)對2 (1-3)；p=0.38]保持未改變。與排斥：ABMR分數：0.78 (0.49-0.96)對0.82 (0.58-0.96)；p=0.67 (圖11D)；全部排斥分數：0.75 (0.62-0.85)對0.71 (0.59-0.87)；p ＞0.99 (圖11E)；TCMR分數：0.01 (0.0-0.03)對0.02 (0.0-0.01)；p=0.44 (圖11F)]、急性腎損傷[AKI分數：0.19 (0.02-0.67)對0.24 (0.11-0.57)；p=0.57 (圖11G)]或慢性損傷(萎縮/纖維化分數：0.41 (0.31-0.69)對0.37 (0.16-0.51)；p=0.43 (圖11H)相關之分子分類器無顯著改變。為了評估CP阻斷對具有不同分子發病機理相關註解之多個轉錄物子集的影響，吾人如圖12A-12L所說明比較了所選擇之PBT分數的改變。比較指數生檢與隨訪生檢，吾人未發現顯著差異(圖12A-12L)。
腎功能及安全性結果：如圖13所說明，自基線至第50天，中值eGFR [46 (IQR：27-61)對42 (27-65)；p=0.85]及蛋白/肌胺酸酐比率[399 (IQR：181-672)對310 (141-1,222)；p=0.88]未存在改變。在研究期期間記錄之不良事件提供於表4中。
治療經充分耐受。雖然所有個體均具有一或多種AE，未發生嚴重不良事件(SAE)。六名患者具有輕度AE且四名患者具有中度AE。在研究期期間記錄之最頻繁事件未頭痛(n=3)、外周性水腫(n=3)及疲勞(n=2)。AE均未被視為與治療相關。雖然無細菌或真菌感染之情形，但一名接受者在研究起始之後六週發展CMV病毒血症(最多3000個複本/mL)而無臨床症狀，這在經口纈更昔洛韋之過程中為可逆的。
此等結果顯示出BIVV009能夠阻斷血清及組織兩者中之CP。 實例3 患有慢性免疫血小板減少症(ITP)之患者中多劑量BIVV009之安全性、耐受性及藥物動力學及藥效學
此實例提供了人類化抗C1s抗體BIVV009 (亦稱作TNT009)，該抗體對患有慢性免疫血小板減少症(ITP)之患者提供臨床益處。此1期研究之目的在於研究患有慢性免疫血小板減少症之患者中BIVV009之安全性、初步臨床益處及活性。該研究將為包含單組指派之介入研究。十名患者將登記於該研究中。結果量測
主要結果量測： 　　1. 治療期間出現之不良事件的發生率。AE為參與臨床研究之參與者中的任何不當醫學事故，其不必與處於研究中之醫藥/生物試劑具有因果關係。嚴重不良事件(SAE)為如下任何AE，其導致：死亡、持續或顯著殘廢/無能力，需要住院患者住院或現有住院之延長，為危及生命的經歷，為先天性異常/出生缺陷且可危及參與者及/或可需要醫學或手術介入以預防上文所列出之結果之一。[時段：自第一劑量至最終研究就診之時間，經分析直至約13週]。 　　2. 具有過早研究終止之參與者的數目。將分析具有過早研究終止之參與者的數目。[時段：直至第91天]。 　　3. 具有臨床實驗室異常之參與者的數目。臨床實驗室異常包括血液學、臨床化學組別、凝固安全性組別、尿分析及針對血小板抗原之抗體。[時段：直至第91天]。
次要結果量測： 　　4. 具有完全反應(CR)之參與者的百分率。根據免疫血小板減少症之跡象實踐指導方針的完全反應：在相隔至少7天之2個時刻經量測之每公升血小板計數大於或等於(＞=) 100*10^9及不存在出血。[時段：基線至治療結束(9週)]。 　　5. 具有反應(R)之參與者的百分率。反應。在相隔至少7天之2個時刻經量測之每公升血小板計數＞= 30*10^9及自基線增加超過2倍及不存在出血。[時段：基線至治療結束(9週)]。 　　6. 無反應(NR)之參與者的百分率。無反應(NR)：每公升血小板計數小於(＜) 30*10^9，或自基線增加不足兩倍，或存在出血。血小板計數必須在相隔超過1天之2個時刻經量測。[時段：基線至治療結束(9週)]。 　　7. 具有完全反應損失之參與者的百分率。完全反應損失：在相隔超過1天之2個時刻經量測之每公升血小板計數＜ 100*10^9及/或存在出血。[時段：基線至治療結束(9週)]。 　　8. 具有反應損失之參與者的百分率。反應損失：每公升血小板計數＜ 30*10^9，或血小板計數自基線增加不足2倍，或存在出血。血小板計數必須在相隔超過1天之2個時刻經量測。[時段：基線至治療結束(9週)]。 　　9. BIVV009之血漿濃度。將分析BIVV009之血漿濃度。[時段：直至第91天] 　　10. BIVV009之最大觀察血漿濃度(Cmax)將分析血漿中BIVV009之最大觀察濃度。[時段：直至第91天] 　　11. BIVV009之達到最大觀察血漿濃度之時間(Tmax)將分析BIVV009之達到最大觀察血漿濃度之時間(Tmax)。[時段：直至第91天] 　　12. BIVV009之自0小時經給藥時間間隔之濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC[0-τ])。將分析BIVV009之自0小時經給藥時間間隔之濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC[0-τ])。[時段：直至第91天] 　　13. 具有針對BIVV009之抗藥物抗體(ADA)之參與者的數目。將收集血樣來測定具有針對BIVV009之抗藥物抗體(ADA)之參與者的數目。[時段：直至第91天] 　　14. 如藉由WIESLAB®分析所量測之補體系統經典路徑水準。藉由WIESLAB®分析所量測之BIVV009對補體系統經典路徑水準的抑制。[時段：直至第91天] 　　15. 總補體(CH50)水準。補體CH50為幫助吾人確定補體系統中之蛋白異常及缺乏是否造成自體免疫活性之任何增加的血液測試。其將使用補體分析加以分析。[時段：直至第91天]。 　　16. 總補體因子C4水準。總C4水準將使用補體分析在血漿中加以分析。[時段：直至第91天]。 　　17. C1補體組分：C1q及C1s水準。C1q及C1s水準將使用補體分析在血漿中加以分析。[時段：直至第91天]。 　　18. 具有針對血小板抗原之自體抗體(GPIIb/IIIa及GPIb/IX)之參與者的數目。將分析針對血小板抗原之自體抗體(GPIIb/IIIa及GPIb/IX)。[時段：直至第91天]。 　　資格
納入準則： 　　· 抵抗標準療法之慢性ITP，如藉由對以下ITP治療中的至少兩者缺乏反應之參與者中＜ 30*10^9之每公升血小板計數所定義：皮質類固醇、利妥昔單抗、血小板生成素促效劑、咪唑硫嘌呤、達那唑(danazol)、環孢黴素A或嗎替麥考酚酯。 　　· 正常凝血酶原時間(PT/INR)及經活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)。 　　· 無凝固病症之病史。 　　· 大於(＞) 10公克/分升(g/dL)之血紅素水準(在可接受輸血之後)及正常白血球(WBC)及嗜中性粒細胞計數(因類固醇治療之提高之WBC/絕對嗜中性粒細胞計數[ANC]為可接受的)。 　　· 美國東部腫瘤協作組(ECOG)效能狀態級別小於或等於(＜=) 2。 　　· 先前針對有莢膜包裹之細菌病原體(腦膜炎奈瑟菌、B型腦膜炎、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌)接種疫苗或願意經歷疫苗接種。若最後一次疫苗接種在登記之前＞ 5年，則需要用腦膜炎球菌結合物再免疫。 　　· 適當靜脈內(IV)進入。
排除準則： 　　· 臨床上顯著之醫學病史，或將危及參與者之安全或危害源於此研究中他/她的參與之數據之品質的正在進行的慢性病。 　　· 在登記之前一個月內任何種類之臨床上相關的感染。 　　· 在登記之前一年內靜脈或動脈血栓形成之病史。 　　· 在登記之1週內使用阿司匹靈、非類固醇消炎藥(NSAID)或抗凝血劑。 　　· 在篩選時狼瘡或與抗核抗體(ANA)相關之其他自體免疫病症的病史。 　　· 源於任何原因之繼發性免疫血小板減少症，包括淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病及藥物誘導之血小板減少症。 　　· 在篩選之前或在篩選時陽性肝炎組別(包括B型肝炎表面抗原及/或C型肝炎病毒抗體)。 　　· 在篩選之前或在篩選時陽性人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體。 實例4 用於經典補體路徑之特異性抑制的人類化抗體BIVV009之隨機化、首次人體、健康志願者實驗
此實例提供了健康成人中BIVV009之首次人體、雙盲、隨機化、安慰劑對照、劑量遞增試驗。
年齡≥ 18歲之健康女性及男性個體有資格登記。個體必須先前針對有莢膜包裹之細菌病原體(腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌)接種疫苗或願意經歷疫苗接種(在研究藥物投與之前至少14天)。排除體重＞ 98 kg之個體(針對所有劑量組群中之所有個體，部分A之100 mg/kg劑量組群除外，其體重上限為58 kg)。
試驗設計：在部分A中，單一劑量之BIVV009 (0.3、1、3、10、30、60或100 mg/kg)或安慰劑經約60分鐘之時間段經靜脈內以3:1比率(0.3及1 mg/kg：每組n=4；剩餘：每組n=8)輸注。所給予之BIVV009的最低劑量係基於非人類靈長類動物(NHP)中無觀察到的不良效應水準(NOAEL)之三百分之一，預期其不抑制該經典路徑。在部分B中，四個重複劑量之BIVV009 (30或60 mg/kg)或安慰劑每週一次以3:1比率給予至16名個體(每個劑量組8名)，其中額外觀察期為2週。BIVV009或安慰劑之輸注遵循逐步劑量遞增程序。部分B在確認部分A之最高劑量步驟之耐受性及安全性之後經起始。在部分A中，在輸注開始之前1 h及之後0.5、1、4、8及24 h且在投與之後2、3、4、7及14天監測安全性(不良事件、致命跡象)、藥物動力學(PK)型態及藥效學(PD)反應。在部分B中，在以下時間點監測安全性、PK及PD：在第一次輸注開始之前1 h及之後0.5、1、4及8 h，且在接下來4天中每天；在第二次及第三次輸注開始之前1 h及之後4 h；在最後一次/第四次輸注開始之前1 h及之後0.5、1、4及8 h，且在接下來4天中每天；在最後一次/第四次輸注之後1週及2週。
藥物動力學(PK)：BIVV009之藥物動力學變數自血清濃度測定且包括最大濃度(Cmax )、半衰期(t½ )、達到最大濃度之時間(tmax )、濃度-時間曲線下面積(AUC)直至具有高於定量下限之濃度的最後時間點(AUC∞ )，及直至外推至無限之具有高於定量下限之濃度的最後時間點(AUC最後 )。BIVV009之血清濃度用經驗證免疫分析由經GLP認證之實驗室(Vela Laboratories, Vienna, Austria)量測。
藥效學(PD)：該經典補體路徑之活性如先前所公開(Roos, A.及Wieslander, J.,Methods Mol. Biol. 1100 :11-23 (2014))在血清中藉由使用市售酶免疫分析(補體系統經典路徑WIESLAB; Euro Diagnostica AB, Malmö, Sweden)半定量地加以量測。
藥物動力學/藥效學(PK/PD)：首次探索BIVV009濃度與CP活性之間的關係以分析反應之潛在延遲(亦即，滯後)。基於探索分析，使用多種PK/PD模型探索BIVV009及CP活性之濃度-效應關係。用Phoenix NLME (V7)執行PK/PD模型化。
安全性：安全性量測藉由不良事件、致命跡象、身體檢查、心電圖及實驗室測試來分析。使用美國國家癌症研究所之不良事件常用術語準則(CTCAE, v4.03)對不良事件(AE)之嚴重程度分級。實驗室測試在經認證常規實驗室中測定且由血液學、血液化學及凝固測試、尿分析及針對全身性紅斑狼瘡(SLE)相關自體抗體之免疫分析組成。
免疫原性：BIVV009抗體(抗藥物抗體[ADA])在兩步驟方法(篩選分析，隨後確認分析及絕對ADA濃度測定)中用經驗證免疫分析由經GLP認證之實驗室(Vela Laboratories, Vienna, Austria)分析在部分A中在輸注之前且在7天及14天之後，且在部分B中在輸注之前且在7天、21天及35天之後量測血清中之ADA。
樣品大小及統計學分析：未進行正式樣品大小計算，但該臨床試驗遵循針對首次人體試驗之通常劑量遞增設計。前兩個組群僅包括三名個體，因為假定在彼等組中可能獲得僅最小PK/PD讀出值。未執行推理統計學測試，因為未測試正式假設。數據在適當時描述性地經提供。 結果
在2015年6月29日與12月10日之間年齡為19至59歲之健康女性及男性個體(平均年齡安慰劑：33.9，BIVV009：31.7)包括在內。通過該1期試驗之進展之流程圖顯示於圖14中。在部分B中經隨機化之所有其他個體均如所預定接受四個劑量之BIVV009。
安全性：總計四十八名個體接受BIVV009之靜脈內輸注，具有高達100 mg/kg之單一劑量且具有每週給予的高達60 mg/kg之四個重複劑量。未觀察到藥物相關之嚴重不良事件、因不良事件或嚴重藥物相關之不良事件的過早撤回。在部分A中，接受BIVV009之十一名個體(31%)具有總計十八個不良事件且安慰劑組中之六名個體(50%)具有總計八個不良事件。在部分B中，接受BIVV009之八名個體(67%)具有總計十九個不良事件且安慰劑組中之全部四名個體具有總計十個不良事件。頭痛(6/48名個體= 13%)及鼻咽炎(4/48名個體= 8%)為接受BIVV009之個體中報道的最常見不良事件。因所報道之經典路徑活性中之遺傳缺陷與增加的SLE風險之相關性，抗dsDNA、抗ANA及循環免疫複合物之血漿水準在該試驗之過程中經量測。在用BIVV009給藥之個體中未觀察到此等分析物中之持續或有意義的改變。此外，不存在SLE或全身性細菌感染之偶發病例。
藥物動力學：在部分A中，經60分鐘之BIVV009靜脈內輸注與跨3至30 mg/kg劑量之相似中值tmax 值相關，其中該等值介於2.5至4 h範圍內(表8)。在輸注結束時觀察到60及100 mg/kg劑量之後的峰值血清BIVV009濃度(中值tmax 1 h)。平均Cmax 與劑量成比例地增加，介於40 µg/mL至2036 µg/mL範圍內。在10至100 mg/kg劑量範圍內，平均t1/2 介於19至132 h範圍內且在較高劑量水準下增加。自3至10 mg/kg且自10至30 mg/kg，平均BIVV009暴露(AUC0-168 )以大於劑量比例方式增加(分別為12.2倍及7.7倍)。另一方面，自30至60 mg/kg且自60至100 mg/kg，平均BIVV009暴露(AUC0-168 )以劑量比例方式增加(分別為2.5倍及1.6倍)。血清BIVV009濃度在兩種最低劑量(0.3及1 mg/kg)下低於定量極限。BIVV009之平均濃度-時間型態提供於圖15A中。基於BIVV009之濃度-時間型態的目視檢驗，非線性消除在低於約100 µg/mL之濃度下顯而易見。
在部分B中，在單一輸注(分別為30或60 mg/kg)之後2.5及6 h中值處且在多次輸注(分別為30或60 mg/kg)之後6.8及4 h中值處觀察到峰值血清BIVV009濃度。關於BIVV009劑量自30至60 mg/kg之2倍增加，平均AUC0-168 在單一輸注之後增加2.4倍且在多次輸注之後增加3.2倍。Cmax 在單一輸注之後增加1.9倍且在多次輸注之後增加2.5倍。平均t1/2 介於51.2至87.8 h (分別為單一30或60 mg/kg劑量)及67至210 h (分別為多次30或60 mg/kg劑量)範圍內。給藥前濃度隨時間增加，指示一些BIVV009積聚(圖15B)。
繪製來自部分A及部分B (第一劑量)之PK參數對個別體重之圖以探索任何潛在關係(圖16A-16C)。關於AUC最後 、Cmax 及半衰期對重量圖，線性回歸線具有負斜率，表明體重可在BIVV009暴露及處置中發揮作用。然而，未執行測試重量對暴露之影響的正式協變數分析，因為使用在部分A及B中可獲得之有限數目的個體(亦即，＜50名個體)執行所述分析將被視為不可靠的(參見Bonate, P.L.Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling and simulation (Springer: New York, 2006))。此等圖因此應被視為探索性的，且在重量範圍之極端值處進一步研究劑量效應可獲得批准。
藥效學：在部分A中，所有個體均在基線處具有正常CP活性(安慰劑95% ± 10%；BIVV009 97% ± 14%)。3、10、30、60及100 mg/kg BIVV009之單一輸注在該輸注開始之後1小時內抑制CP活性達＞90% (圖17A)。抑制之持續時間與劑量成比例地持續8 h (3 mg/kg)至最多14天(100 mg/kg)。CP活性在2週內恢復基線水準，而在100 mg/kg劑量組中未觀察到逆轉且在60 mg/kg組中僅觀察到部分恢復。
在部分B中，所有個體均在基線處具有正常CP活性(安慰劑99% ± 7%；BIVV009 94% ± 18%)。BIVV009 (30及60 mg/kg)之單一輸注在該輸注開始之後不足1小時內極度地抑制CP活性達＞95%。多次輸注在幾乎所有個體中均抑制CP活性達≥90% (圖17B)。經典路徑活性在最後一次輸注之後2週在30 mg/kg BIVV009劑量組中並未完全恢復至基線(圖17B)。同時，60 mg/kg劑量組中之平均CP活性仍＜5%。在接受30 mg/kg之個體中，一名個體在7、14及21天之後分別具有102%、67%及24%之給藥前活性水準，指示比其他個體更快之CP活性逆轉。然而，與此個體中之基線相比BIVV009快速地抑制CP活性(＜1 h)達＞95%且持續抑制至少5天(圖17C)。
BIVV009及CP活性之藥物動力學/藥效學相關性：基於探索分析，在部分B中關於兩種劑量水準觀察到接近最大之CP活性基因敲低，很像在部分A及B中之相似劑量水準下可見的基因敲低(第0天)且在PD中未觀察到延遲(結果存檔)。因此，BIVV009之個別血清濃度及CP活性為時間匹配的且使用如下文所述之抑制Emax 模型使PK/PD關係模型化。
其中E0 為基線，Imax 為最大抑制，C為BIVV009濃度，IC50 為與最大效應之50%相關的濃度且H為希爾因子(亦稱作γ，用於描述S形之參數)。血清BIVV009濃度與CP活性之間的關係提供於圖3A中，而源於抑制Emax 模型之參數提供於表9中。關於血清CP活性之基因敲低觀察到陡峭濃度-效應關係。基於抑制Emax 模型，BIVV009對CP活性之最大百分比抑制(Imax )為90.2%，在6.2 µg/mL BIVV009濃度處經預測具有CP活性之50%基因敲低。與CP活性之90%降低相關的BIVV009濃度(IC90 )為15.5 µg/mL。與希爾參數2.4組合之極低IC50 表明極陡峭濃度-效應關係且高於100 µg/mL之BIVV009濃度將足以維持CP活性之接近最大基因敲低且避免非線性PK。
免疫原性：在部分A中，分別有八名個體(17%)、十名個體(21%)及十八名個體(38%)具有在篩選分析中在第0天、在第7天及在第14天經測試呈陽性之樣品。執行確認分析且針對在篩選分析中經測試呈反應性之個體測定絕對ADA濃度。在第7天，有一名個體具有經確認、反應性ADA結果(42 ng/mL)，該個體在第一劑量之BIVV009之前亦具有反應性但未確認ADA結果。在第14天，有另一名個體具有經確認、反應性ADA結果(28 ng/mL)。
在部分B中，在第0天、第7天、第21天及第35天分別有兩名個體(13%)、兩名個體(13%)、一名個體(7%)及四名個體(27%)具有反應性ADA。抗藥物抗體在接受安慰劑之4名個體之一(25%)中及在接受BIVV009之12名個體中的4者(33%)中呈陽性，該等接受BIVV009之個體均接受30 mg/kg BIVV009。有一名個體具有經確認ADA，該個體在接受第一劑量之BIVV009之前在第0天(0 ng/mL)已具有反應性且經確認ADA結果。 討論
在此首次人體試驗中，主要目的在於表徵健康志願者中BIVV009之安全性/耐受性型態。高達100 mg/kg BIVV009輸注至四十八名個體經充分耐受且無嚴重不良事件發生。重要的是，儘管補體抑制增加侵襲性細菌感染之風險(參見Dmytrijuk, A.等人，Oncologist 13 :993-1000 (2008))，在整個研究期期間未觀察到全身性細菌感染，據推測因為BIVV009之作用模式使替代路徑及凝集素路徑功能保持完整，且所有參與者均在給藥之前針對有莢膜包裹之細菌病原體接種疫苗。另一理論考慮可能自經典路徑組分(包括C1s)之缺乏或突變的罕見人類病例推斷，參見(Dmytrijuk, A.等人 (2008))。在此研究中，在用BIVV009給藥之個體中未觀察到偶發SLE病例，與如下發現一致，即SLE之通常相關血清學標記物(包括抗dsDNA、抗ANA及循環免疫複合物)的水準在BIVV009治療時未改變。因此，短期藥理C1s抑制看來未增加發生SLE之風險。將需要較大且較長臨床試驗以在長期治療下測定此風險。
BIVV009之Cmax 在10-100 mg/kg之劑量範圍內與劑量成比例。然而，平均BIVV009暴露(AUC)在較低劑量範圍(3至30 mg/kg)內以高於劑量比例方式且在較高劑量(60至100 mg/kg)下以約劑量比例方式增加。在10至100 mg/kg劑量範圍內，平均t1/2 介於19至132 h範圍內且在較高劑量水準下增加。BIVV009之非線性消除在低於約100 µg/mL之濃度下顯而易見。此非線性行為表明潛在靶標介導之消除，該消除通常在較低濃度下顯而易見，如先前關於其他單株抗體所報道(參見Mould, D.R.及Sweeney, K.R,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.10 :84-96 (2007))。由於該線性組分在較高劑量下更具顯性，治療性血液濃度之預測可更精確。在重複每週給藥之後，平均總BIVV009暴露以略微高於劑量比例方式增加。穀濃度亦在重複給藥下增加，表明健康志願者中之一些BIVV009積聚。1 mg/kg或更低BIVV009劑量對CP活性幾乎無影響，而藉由＜10%之CP活性定義的完全抑制在接受3 mg/kg或更高BIVV009劑量之所有個體中均實現。CP活性之完全抑制在低(3、10 mg/kg)、中等(30、60 mg/kg)及高(100 mg/kg)劑量下分別持續＜ 4天、＞7天及＞14天。同樣地，CP抑制之持續時間看來與劑量相關。該數據亦顯示出BIVV009在極低劑量下抑制CP活性，即使持續短時間。抑制Imax 模型確認極陡峭濃度-效應關係(希爾參數為2.4)，而與CP活性之90%降低相關的BIVV009濃度(IC90 )為15.5 µg/mL。60 mg/kg BIVV009之多次輸注在最後一次輸注之後超過14天導致CP活性之完全且持續抑制。相比之下，CP活性同時在30 mg/kg劑量組中幾乎逆轉(自基線改變81%)。因此，與不同給藥時間間隔組合之60 mg/kg或更高劑量可實現長效CP抑制，可能更適用於臨床實踐。與每週60 mg/kg劑量相比，使用每週30 mg/kg BIVV009時，平均給藥前CP活性略微更高。這由30 mg/kg組群中一名個體之相當高的穀CP活性引起，該個體在部分B開始時在接受BIVV009之前在篩選及確認ADA分析中亦具反應性。儘管預形成ADA據推測對個體之PK及PD型態具有一些影響，30 mg/kg BIVV009仍足以誘導CP活性之快速且持續抑制而無任何臨床顯現。這可指示BIVV009保持其抑制活性之大部分而無明顯副作用，即使存在ADA。在部分B中未確認其他參與者具有ADA。在部分A中，兩名個體反應於BIVV009 (10 mg/kg及60 mg/kg劑量組)產生ADA。
雖然未執行特定測試來表徵ADA之中和活性，但兩名個體當與其組群中之其他個體相比時具有相似CP活性且ADA濃度(42 ng/mL及28 ng/mL)比PD效應所需之藥物水準低約500-1000倍，表明無BIVV009功能活性之臨床相關抑制。部分A中6%之ADA陽性率及部分B中8%之ADA陽性率可與自利用治療性抗體之其他研究報道的ADA頻率(Baker, M.P.等人，Self Nonself 1 :314-22 (2010))相當。吾人之試驗提供了關於BIVV009之安全性、PK及PD的強制性數據，但亦存在限制。重要的是認識到，儘管患有BP、AMR、WAIHA或CAD之患者共有相同的潛在效應子路徑，可存在安全性、PK及PD之差異。由於應在靶標群體中進行概念驗證，吾人使用經整合方案設計，該設計包括對患有BP、AMR、WAIHA或CAD之患者之正在進行中的調查(Derhaschnig, U.等人，Orphanet J. Rare Dis.11 :134 (2016))。總之，BIVV009在健康志願者中具有良好安全性型態及可預測且持續PK及PD。 實例5 用於3期研究之BIVV009劑量
已知在約20 μg/mL濃度(IC90 )下觀察到的BIVV009之極陡峭PK/PD關係(全有或全無效應)及因在＜約100 μg/mL濃度下觀察到的靶標介導之藥物處置(TMDD)之快速清除，BIVV009之劑量及劑量方案已經調適以維持高於100 μg/mL的BIVV009穀水準來預防CAgD患者中之突破性溶血。
使用BIVV009之群體PK模型來測定患有冷凝集素疾病(CAgD)之患者中針對3期研究的適當給藥方案。先前使用正常健康志願者發展之群體PK模型已經更新以包括來自研究BIVV009-01之部分A、B及C的所有個體之相關數據、自研究BIVV009-01之指定患者計劃(NPP)部分可獲得的數據及來自BIVV009-02研究之多劑量數據。探索了協變數(包括重量及疾病狀態)對BIVV009之PK中的個體間變異性之影響。
在3期研究中使用預期重量分佈(圖18)執行所選擇之固定劑量、固定劑量組合及經體重調節之劑量方案的模擬，且該等模擬係基於631名CAgD患者(平均值(SD) = 77.0 (19.7) kg，中值(min-max) = 74.8 (40.6 - 163.3) kg)，其自US電子病歷卡及索賠數據庫推斷出。
模擬結果指示，單一固定劑量或單一經體重調節之劑量將不會提供針對所有個體之適當覆蓋(數據未顯示)，在CAgD患者中具有跨預期重量分佈之適當安全性邊界值。因此，提出基於體重截止值之分層單一給藥方法，其中＜ 75 kg之個體劑量為6.5 g且≥ 75 kg之個體劑量為7.5 g。劑量欲為最初2個劑量每週投與，隨後每隔一週給藥。基於具有74.8 kg中值重量之CAgD患者中的預期重量分佈選擇75 kg之重量截止值。
該等模擬指示，預期所提出之給藥方案確保跨重量範圍之適當BIVV009暴露以避免TMDD，其中總體患者群體之約6.2%經預測低於100 μg/mL之臨界閾值(表8)。
處於TMDD風險中(亦即，BIVV009濃度＜ 100 μg/mL)之個體的百分率針對＜ 75 kg之個體為4.1%且針對≥75 kg之個體為8.3%，略微較高。總體患者群體之僅4%將低於維持功效所需之20 μg/mL閾值。圖19顯示在CAgD患者中針對所提出之給藥方案經模擬之濃度對時間型態(中值及90%預測區間(PI))。
針對所提出之給藥方案估計的暴露關於6個月GLP食蟹獼猴研究維持適當安全性邊界值，該等6個月GLP食蟹獼猴研究鑑別出每週180 mg/kg之NOAEL。基於針對所提出之給藥方案預測的暴露，在穩態下之Cmax及AUC在長期毒物學研究中具有約4倍安全性邊界值(表9)。
總之，所提出之分層單一給藥方案經預測在約94%之CAgD個體中維持＞ 100 μg/mL之靶標穀濃度以預防突破性溶血，同時提供與食蟹獼猴中可見之NOAEL暴露相關的充足安全性邊界值。 實例6 具有最近輸血史之患有原發性冷凝集素疾病的患者中BIVV009投與之安全性、耐受性及功效
此實例提供了關鍵、開放標籤、多中心研究以分析具有最近輸血史之患有原發性冷凝集素疾病(CAgD)的患者中人類化抗C1s酯酶抗體(BIVV009)之功效及安全性。該研究由兩部分組成：部分A及部分B。
此研究之共同主要目的在於(i)確定BIVV009投與是否在具有最近輸血史之患有原發性CAgD的患者中使血紅素(Hgb)水準自基線增加≥ 2 g/dL或增加至≥ 12 g/dL且避免在治療期間輸血之需要(部分A)及(ii)評估患有原發性CAgD的患者中BIVV009之長期安全性及耐受性(部分B)。
針對此研究之部分A的次要目的包括：(i)在患有原發性CAgD之患者中分析BIVV009對與溶血及貧血相關之臨床事件及實驗室參數的影響；(ii)在患有原發性CAgD之患者中分析BIVV009對生活品質(QOL)的影響；及(iii)在患有原發性CAgD之患者中評估BIVV009之總體安全性及耐受性。針對此研究之部分B的次要目的在於在患有原發性CAgD之患者中調查在使用BIVV009之長期治療期間反應之持久性。
探索目的(部分A)包括：(i)分析BIVV009對CAgD之特定併發症的影響；(ii)在患有原發性CAgD之患者中評估BIVV009對某些疾病相關生物標記物的影響；及(iii)評估BIVV009之藥物動力學。終點
主要終點： 　　主要功效終點為反應者比率。若患者自第5週至第26週不接受輸血(EOT)且不接受超出根據方案所允許之治療的CAgD治療，則他或她將被視為反應者。另外，患者之Hgb水準必須滿足以下準則中之任一者：(i)在治療分析終點處Hgb水準≥ 12 g/dL (經定義為來自第23週、第25週及第26週之平均值)；或(ii)在治療分析終點處Hgb自基線(經定義為在投與第一劑量之該研究藥物之前的最後一個Hgb值)增加≥ 2 g/dL。
主要終點將在第26週(治療結束)進行分析。
次要終點： 次要終點包括以下： 　　· 在治療分析終點處膽紅素自基線之平均改變(排除患有Gilbert氏症候群之患者) (第23週、第25週及第26週之值的平均值)。 　　· 在治療分析終點處QOL自基線之平均改變，如藉由慢性病療法之功能分析(FACIT)-疲勞量表分數的改變所分析。 　　· 在治療分析終點處乳酸去氫酶(LDH)自基線之平均改變。 　　· 在研究藥物投與之最初5週之後的輸血數目及單位數目。 　　· 在治療分析終點處Hgb自基線之平均改變。
以上次要終點將在第26週(治療結束)進行分析。
所有患者均將在其結束參與此研究時接受標準照護治療。 資格
納入準則： 　　· 在篩選時≥ 18歲之成年男性及女性。 　　· 在篩選時體重≥ 39 kg。 　　· 原發性CAgD之經確認診斷基於以下準則：(a)慢性溶血；(b)多特異性直接抗球蛋白測試(DAT)陽性；(c)關於C3d呈單特異性DAT強陽性；(d)在4℃下冷凝集素效價≥ 64；(e) IgG DAT ≤ 1+；及(f)無明顯惡性疾病。 　　· 在登記之6個月內至少一次經記錄輸血史。 　　· 血紅素水準≤ 10.0 g/dL。 　　· 膽紅素水準高於正常參考範圍。 　　· 除非在正常範圍外部且未由調查員(或被任命者)視為臨床上顯著的，否則鐵蛋白水準在正常參考範圍內。 　　· 在篩選之3個月內存在以下CAgD相關病徵或症狀中之一或多者：(a)經定義為(i)疲勞、(ii)虛弱、(iii)呼吸急促、(iv)心悸(例如，快速心跳)、(v)頭暈目眩及/或(vi)胸痛之症狀性貧血；(b)手足發紺；(c)雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)；(d)血紅蛋白尿；(e)致殘循環症狀；及/或(f)主要不良血管事件(包括血栓形成)。 　　· 在篩選之6個月內的骨髓生檢不具有淋巴增生性疾病或其他血液學惡性腫瘤之明顯跡象。若先前骨髓被視為不適用於由發起人分析，則將需要額外骨髓生檢。 　　· 在登記之5年內針對有莢膜包裹之細菌病原體(腦膜炎奈瑟菌、B型腦膜炎、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌)接種疫苗。
排除準則： 　　· 由感染、風濕疾病或活性血液學惡性腫瘤繼發之冷凝集素症候群。 　　· 在登記前一個月內任何種類之臨床上相關感染(例如，活性C型肝炎、肺炎)。 　　· 在篩選時經臨床診斷為全身性紅斑狼瘡(SLE)或具有抗核抗體之其他自體免疫病症。 　　· 在篩選之前或在篩選時陽性肝炎組別(包括B型肝炎表面抗原及/或C型肝炎病毒抗體)。 　　· 在篩選時陽性人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體。 　　· 在登記之前3個月內用利妥昔單抗單一療法或在登記之前6個月內用利妥昔單抗組合療法(例如，與苯達莫司汀(bendamustine)、氟達拉濱(fludarabine)、依魯替尼(ibrutinib)或細胞毒性藥物組合)治療。 　　· 之前3個月用皮質類固醇並行治療，等於≤ 10 mg/天的潑尼松之穩定每日劑量除外。 　　· 促紅血球生成素缺乏。若患者在之前3個月已服用穩定劑量，則允許用促紅血球生成素並行治療。 　　· 除非患者已服用穩定劑量持續至少4週，否則存在並行鐵補充使用。 　　· 在篩選時臨床上顯著之醫學病史，或將危及患者之安全或危害源於此研究中他/她的參與之數據之品質的正在進行的慢性病(如由調查員[或被任命者]所測定)。 　　· 在治療開始之前30天或5個半衰期(取較大者)內用其他實驗藥物並行治療或參與使用任何研究藥物之另一臨床試驗。 　　· 懷孕、正在哺乳或若具有生殖潛力，則關於避孕實施被視為潛在地不可靠之女性。 實例7 不具有最近輸血史之患有原發性冷凝集素疾病的患者中BIVV009投與之安全性、耐受性及功效
此實例提供了隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究以分析未接受最近輸血之患有原發性冷凝集素疾病(CAgD)的患者中人類化抗C1s酯酶抗體(BIVV009)之功效及安全性。此研究亦由兩部分組成：部分A及部分B。
此研究之共同主要目的在於(i)確定BIVV009投與是否在不具有最近輸血史之患有原發性CAgD的患者中引起血紅素(Hgb)水準之≥ 1.5 g/dL增加且避免輸血(部分A)及(ii)評估患有原發性CAgD的患者中BIVV009之長期安全性及耐受性(部分B)。
針對此研究之部分A的次要目的包括：(i)在患有原發性CAgD之患者中分析BIVV009對與溶血及貧血相關之臨床事件及實驗室參數的影響；(ii)分析BIVV009對CAgD之特定併發症的影響；及(iii)在患有原發性CAgD之患者中分析BIVV009對生活品質(QOL)的影響。針對此研究之部分B的次要目的在於在患有原發性CAgD之患者中調查在使用BIVV009之長期治療期間反應之持久性。終點
主要終點： 　　主要功效終點為反應者比率。若患者自第5週至第26週不接受輸血(亦即，治療結束，EOT)且不接受超出根據方案所允許之治療的CAgD治療，則他或她將被視為反應者。另外，患者之Hgb水準必須滿足以下準則：在治療分析終點處Hgb自基線(經定義為在投與第一劑量之該研究藥物之前的最後一個Hgb值)增加≥ 1.5 g/dL (經定義為來自第23週、第25週及第26週之平均值)。
主要終點將在第26週(治療結束)進行分析。
次要終點： 　　針對該研究之部分A的次要功效終點包括以下： 　　· 在治療分析終點處Hgb自基線之平均改變(第23週、第25週及第26週之值的平均值)。 　　· 在治療分析終點處膽紅素自基線之平均改變(排除患有Gilbert氏症候群之患者)。 　　· 在治療分析終點處QOL自基線之平均改變，如藉由慢性病療法之功能分析(FACIT)-疲勞量表分數的改變所分析。 　　· 在治療分析終點處乳酸去氫酶(LDH)自基線之平均改變。 　　· 在EOT處經誘發之症狀性貧血之發生率。
關於該研究之部分B，將分析疾病活性之以下參數以測定次要功效終點：血紅素；膽紅素(總計)；QOL分析(FACIT-疲勞、EQ-5D-5L、SF-12及PGIC量表)；LDH；輸血需求；及結合珠蛋白。以上次要終點將在第23週、第25週及第26週進行分析。
所有患者均將在其結束參與此研究時接受標準照護治療。 資格
納入準則類似於實例6中之納入準則。額外納入準則為： 　　· 適當IV進入。 　　· 若為女性，則其必須為絕經後的、經手術絕育的或經確定(在篩選之前≥ 3個月)且同意在該研究中且在投與最後一個劑量之研究藥物之後持續6週繼續使用相同的高度有效之節育方法。 　　· 男性必須為經手術絕育持續至少90天，或當與具有生育潛力之女性搭檔性交時將同意自第0天使用高度有效避孕直至投與最後一個劑量之研究藥物之後6週。 　　· 能夠理解且給出知情同意書。 　　· 能夠服從該研究之需求且完成完整順序之方案相關程序。
排除準則與實例6中之排除準則相同。 實例8 BIVV009削弱補體沈積大皰性類天疱瘡患者
此實例顯示了本發明之抗C1s抗體抑制或完全取消與大皰性類天疱瘡(BP)相關之C3c及C3d沈積。
第一項實驗在活體外執行。收集來自47名大皰性類天疱瘡患者之血清樣品。來自正常健康個體之血清用作對照物。使用間接免疫螢光(IIF)分析在猴食道基質上測試樣品中循環IgG自體抗體之存在(患有大皰性類天疱瘡之患者所特有)及C3c沈積。
簡言之，患者樣品與猴食道基質根據已知技術一起培育。該等樣品接著針對補體組分C3c之存在經螢光染色且在螢光顯微鏡下顯現。陽性螢光染色指示C3c沈積於細胞表面上。結果顯示於圖20A-20B中。
47個樣品中之19個(40%)證明了陽性C3c染色。如圖20A所示，當來自BP患者之血清與猴食道組織切片一起培育時，偵測猴食道組織上之C3c沈積。然而，將相同血清樣品與包含陳述於SEQ ID NO: 7中之可變輕鏈序列及陳述於SEQ ID NO: 8中之可變重鏈序列的抗C1s抗體一起培育會導致C3c沈積之幾乎完全抑制，如藉由猴食道上之IIF所量測(圖20B)。
第二項實驗顯示此抗體在人類生檢樣品中在真皮-表皮接合部處抑制補體組分C3d之沈積。作為1b期試驗(描述於下文實例9中)之一部分，大皰性類天疱瘡患者用該抗C1s BIVV009抗體治療。八名患者同意在BIVV009治療之前及期間取得之皮膚生檢。在該八名患者中，五名患者在開始用BIVV009治療之前在真皮-表皮接合部處呈現補體C3d沈積(圖21A)。然而，在BIVV009治療期間，C3d螢光染色幾乎經完全取消，顯示BIVV009抑制C3d補體沈積(圖21B)。在BIVV009治療之後，C3d螢光染色恢復，指示C3d沈積解析度(圖21 C)。 實例9 治療患有中度至嚴重大皰性類天疱瘡之患者
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有BP之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例10 治療多灶性運動神經病變(MMN)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有MMN之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例11 治療慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有CIDP之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例12 治療重症肌無力(MG)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有MG之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例13 治療視神經脊髓炎(NMO)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有NMO之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例14 治療全身性紅斑狼瘡(SLE)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有SLE之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例15 治療狼瘡腎炎(LN)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有LN之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。 實例16 治療膜增生性腎小球腎炎(MPGN)
有效劑量之抗C1s抗體(例如，BIVV009)將投與至患有MPGN之個體。抗C1s抗體(例如，BIVV009)劑量之有效劑量將為6.5公克劑量(在＜ 75 kg患者中)或7.5公克劑量(在≥ 75 kg患者中)，視基線(第0天)處該個體之體重而定。該等個體可接受單一劑量或多個劑量，視該治療之進展而定。當給予多個劑量時，給藥時間間隔可為兩週(每兩週一次投與)。
雖然本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之真實精神及範疇的情況下，可進行多種改變且相等物可進行取代。另外，可進行多種修改以使特定情形、材料、物質組成、方法、一或多個方法步驟適應本發明之目的、精神及範疇。所有該等修改均意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。
本文所揭示之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入，其程度就如同各個別公開案、專利或專利申請案特定地且個別地經指示以引用之方式併入一般。
圖1顯示針對經投與抗C1s抗體之患者的冷凝集素疾病(CAD)患者特徵之表格。
圖2A-2C顯示在用BIVV009治療之前及期間之CAD患者實驗室參數。圖2A顯示在用BIVV009治療之前之患者基線實驗室參數。圖2B顯示在用BIVV009治療期間之患者最小及最大實驗室參數。圖2C顯示在用BIVV009治療期間實驗室參數之最大改變。
圖3A-3B顯示抗C1s抗體BIVV009之藥物動力學及藥效學。圖3A顯示自正常健康志願者(NHV)取得的血清樣本中BIVV009水準及經典路徑活性之濃度反應分析。圖3B顯示患有冷凝集素疾病(CAD)之患者(n =10)中BIVV009之平均藥物動力學型態。
圖4A-4C顯示對BIVV009輸注之血液學反應。數據為針對10名患者之中值及四分位範圍。圖4A顯示在BIVV009投與之後C3d陽性紅血球之水準(%)。圖4B (實心正方形)顯示在BIVV009投與之後血紅素之水準(g/dL)。圖4B中之空心三角形表示使用Berentsen定義在患有原發性冷凝集素疾病之患者的子組中之中值血紅素水準。圖4C顯示在BIVV009投與之後膽紅素之水準(mg/dL)。數據為針對10名患者之中值及四分位範圍。
圖5顯示循環膽紅素水準對BIVV009濃度之曲線。x軸上之虛線表示血清中之20 µg/mL BIVV009，且y軸上之虛線表示1.2 mg/dL (正常值上限)。
圖6顯示患有CAD之患者中歷史血紅素值關於BIVV009反應之比較。PRBC，濃縮紅血球。
圖7A-7F顯示在重複投與BIVV009時，患有CAD之患者中的生物化學反應模式。箭頭指示BIVV009投與。BIVV009劑量水準亦提供於實心條上。圖7A顯示在重複投與BIVV009之後隨時間(天)之網狀細胞水準(×109 /L)。圖7B顯示在重複投與BIVV009之後隨時間(天)之血紅素水準(g/dL)。圖7C顯示在重複投與BIVV009之後隨時間(天)之結合珠蛋白水準(mg/dL)。圖7D顯示在重複投與BIVV009之後隨時間(天)之乳酸去氫酶(LDH)水準(U/L)。圖7E顯示在重複投與BIVV009之後隨時間(天)之血清經典補體路徑活性(CH50)。圖7F顯示在重複投與BIVV009之後隨時間(天)之膽紅素水準(mg/dL)。
圖8顯示用於向腎移植接受者投與BIVV009之臨床試驗方案的示意圖，該等接受者經診斷患有與供體特異性抗體(DSA)觸發之經典路徑(CP)活化之跡象有關的晚期活動性ABMR。指數Bx，基線生檢；FU Bx，隨訪生檢；EOS，研究結束。
圖9顯示在研究納入時鑑別之參與臨床試驗之個體中的個別DSA特異性。
圖10A顯示在BIVV009之中值(四分位範圍)血清濃度(log刻度)與藉由WIESLAB® CP分析偵測之總體%CP活性之間的關係。圖10B顯示BIVV009對藉由單一珠粒分析中之免疫顯性供體特異性抗體(DSA)或藉由預塗佈至混合珠粒之第三方抗HLA抗體之廣泛組觸發的C3d固定之影響及平行地，該免疫顯性DSA之IgG平均螢光強度(MFI)及其固定重組C1q之能力。
圖11A-11H顯示BIVV009對形態及分子生檢結果之影響。圖11A顯示管周毛細血管中之C4d染色(C4d分數)。圖11B顯示微循環之程度(g+ptc分數)。圖11C顯示移植腎腎小球病之程度(cg分數)。圖11D顯示ABMR分數。圖11E顯示TCMR分數。圖11F顯示全部排斥分數。圖11G顯示急性腎損傷(AKI)分數。圖11H顯示慢性損傷(萎縮/纖維化)分數。盒形圖表示中值、四分位範圍及範圍。關於統計學比較，使用Wilcoxon秩測試。
圖12A-12L顯示BIVV009對基於發病機理之轉錄物(PBT)分數的影響。各圖顯示在指數與隨訪生檢之間PBT表現之差異。圖12A顯示代表T細胞負荷(TCB)之轉錄物。圖12B顯示代表細胞毒性T細胞浸潤(QCAT)之轉錄物。圖12C顯示代表NK細胞負荷相關轉錄物(NKB)之轉錄物。圖12D及12E顯示代表巨噬細胞相關轉錄物(QCMAT、AMAT1)之轉錄物。圖12F顯示代表γ-干擾素相關轉錄物(GRIT1)之轉錄物。圖12G顯示與DSA之存在相關的轉錄物(DSAST)。圖12H顯示與內皮細胞發炎相關之轉錄物(ENDAT)。圖12I顯示對DSA相關轉錄物(eDSAST)之反應。圖12J顯示與急性腎損傷及創傷修復相關之轉錄物(IRRAT)。圖12K及12L分別顯示代表健康腎組織及正常功能(KT1、KT2)之轉錄物。
圖13顯示在50天之研究期內個體中的估計腎小球過濾速率(eGFR，mL/min/1.73 m2 )及尿蛋白/肌胺酸酐(P/C)比率(mg/g)之過程。箭頭指示BIVV009投與天數。
圖14為經BIVV009 (人類化抗C1s單株抗體)或陰性對照物治療之健康個體的1期臨床試驗之流程圖。*個體因胃腸炎而未接受部分B中之第二次輸注(多次輸注)；由於在調節之後PK數據之最小變化，該個體未自最終分析排除。
圖15A-15B為健康志願者中在BIVV009之單一60分鐘iv輸注之後BIVV009之平均(+SE)血清濃度對時間的圖形表示(部分A；(圖15A)，及在BIVV009之每週60分鐘iv輸注之後BIVV009之平均(+SE)血清穀濃度對時間的圖形表示(部分B；圖15B)。
圖16A-16C為個體體重對AUC最後D (µg*h/mL/mg) (圖16A)、Cmax D (µg/mL/mg) (圖16B)及半衰期_λ_z (h) ((圖16C)之圖形表示。AUC：濃度-時間曲線下面積；MAD：多次遞增劑量；Cmax：最大血清濃度；HL：半衰期。
圖17A-17C為健康志願者中在BIVV009之單一60分鐘iv輸注之後平均(+SE)血清經典補體路徑(CP)活性對時間的圖形表示(圖17A)，及在BIVV009之單一或每週60分鐘iv輸注之後平均(+SE)血清穀CP活性對時間的圖形表示(圖17B)。圖17C為健康志願者中在BIVV009之多次每週一次60分鐘iv輸注之後個體穀血清CP活性對時間的圖形表示。
圖18顯示3期試驗中之預期體重(kg)分佈。模擬係基於631名CAgD患者(平均值(SD) = 77.0 (19.7) kg，中值(min-max) = 74.8 (40.6 - 163.3) kg)，其自US電子病歷卡及索賠數據庫推斷出。
圖19顯示針對建議之給藥方案的經模擬中值(90%預測區間(PI)) BIVV009濃度。實線表示中值BIVV009濃度且陰影區表示90%預測區間。虛線表示靶標介導之藥物處置(TMDD)開始發生時之BIVV009濃度(100 μg/mL)。
圖20A-20B顯示在抗C1s抗體不存在或存在下與來自患有大皰性類天疱瘡之患者的血清一起培育且在C3d存在下經染色之猴食道組織的螢光顯微鏡圖像。螢光指示細胞表面上C3d之C3d沈積。圖20A顯示在抗C1s抗體不存在下C3d沈積之水準。圖20B顯示在抗C1s抗體存在下C3d沈積之水準。
圖21A-21C顯示在經BIVV009抗體治療之大皰性類天疱瘡患者中患者皮膚生檢之螢光顯微鏡圖像。螢光指示在真皮-表皮接合部處C3d之沈積。圖21A顯示在BIVV009治療之前在真皮-表皮接合部處C3d沈積之水準。圖21B顯示在BIVV009治療期間在真皮-表皮接合部處C3d沈積之水準。圖21C顯示在BIVV009治療及抗體清除之後在真皮-表皮接合部處C3d沈積之水準。

Claims (15)

  1. 一種用於治療有需要之個體之補體介導之疾病或病症的包含抗C1s抗體之醫藥組合物，該治療包括向該個體投與有效劑量之該抗C1s抗體，其中該抗C1s抗體在該投與之後的血清濃度為至少約20 µg/mL、至少約25 µg/mL、至少約30 µg/mL、至少約35 µg/mL、至少約40 µg/mL、至少約45 µg/mL、至少約50 µg/mL、至少約55 µg/mL、至少約60 µg/mL、至少約65 µg/mL、至少約70 µg/mL、至少約75 µg/mL、至少約80 µg/mL、至少約85 µg/mL、至少約90 µg/mL、至少約95 µg/mL或至少約100 µg/mL。
  2. 如申請專利範圍第1項之供使用之醫藥組合物，其中該抗體之該有效劑量為至少約4 g、至少約5 g、至少約6 g、至少約7 g、至少約8 g、至少約9 g。
  3. 如申請專利範圍第2項之供使用之醫藥組合物，其中該抗體之該有效劑量係在約4 g與約10 g之間、約5 g與約9 g之間、約5 g與約8 g之間、約6 g與約8 g之間、約5.5 g與約8.5 g之間、約6 g與約8 g之間、約6.5 g與約8 g之間、6.5 g與7.5 g之間、6 g與約7.5 g之間、7 g與約8 g之間或約7 g與約7.5 g之間。
  4. 如申請專利範圍第1項之供使用之醫藥組合物，其中該抗體之該有效劑量為至少約60 mg/kg、至少約65 mg/kg、至少約70 mg/kg、至少約75 mg/kg、至少約80 mg/kg、至少約85 mg/kg、至少約90 mg/kg、至少約95 mg/kg、至少約100 mg/kg、至少約105 mg/kg、至少約110 mg/kg、至少約115 mg/kg、至少約120 mg/kg、至少約125 mg/kg、至少約130 mg/kg、至少約135 mg/kg、至少約140 mg/kg、至少約145 mg/kg、至少約150 mg/kg、至少約155 mg/kg、至少約160 mg/kg、至少約165 mg/kg、至少約170 mg/kg、至少約175 mg/kg、至少約180 mg/kg、至少約185 mg/kg、至少約190 mg/kg、至少約195 mg/kg或至少約200 mg/kg。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體增加該個體的血液中網狀細胞之數目。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體增加該個體中血紅素之水準。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體減少該個體(例如，血液)中C3d陽性紅血球之百分率。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體減少該個體(例如，血液)中膽紅素之水準。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體包含： 　　　　a) i) 輕鏈可變區及重鏈可變區，其中該輕鏈可變區(VL)包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:1之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:2之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)重鏈可變區(VH)，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之CDR-H3；或 　　　　b) i) 輕鏈可變區，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:10之CDR-L1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:11之CDR-L2、具有胺基酸序列SEQ ID NO:3之CDR-L3；及ii)重鏈可變區，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO:12之CDR-H1、具有胺基酸序列SEQ ID NO:13之CDR-H2及具有胺基酸序列SEQ ID NO:14之CDR-H3。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體包含： 　　　　a) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　　　b) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　　　c) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　　　d) 包含陳述於SEQ ID NO:15中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　　　e) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　　　f) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　　　g) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區； 　　　　h) 包含陳述於SEQ ID NO:16中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區； 　　　　i) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:18中之胺基酸序列的VH區； 　　　　j) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:19中之胺基酸序列的VH區； 　　　　k) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:20中之胺基酸序列的VH區；或 　　　　l) 包含陳述於SEQ ID NO:17中之胺基酸序列的VL區；及包含陳述於SEQ ID NO:21中之胺基酸序列的VH區。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體包含同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該抗C1s抗體係選自由Fab片段、F(ab')2 片段、scFv及Fv組成之群。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該投與係經由皮下投與、靜脈內投與或肌內投與。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該補體介導之疾病或病症係選自年齡相關黃斑變性、阿爾茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌萎縮性側索硬化、過敏性反應、嗜銀顆粒癡呆、關節炎(例如，類風濕性關節炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、非典型溶血尿毒症候群、自體免疫疾病、Barraquer-Simons症候群、白塞氏病(Behçet's disease)、英國型澱粉樣血管病、大皰性類天疱瘡、伯格氏病(Buerger’s disease)、C1q腎病、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、癌症、災難性抗磷脂症候群、腦澱粉樣血管病、冷凝集素疾病(包括原發性冷凝集素疾病及繼發性冷凝集素疾病)、皮質基底核退化、Creutzfeldt-Jakob疾病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、冷球蛋白血症性血管炎、拳擊員癡呆、路易體癡呆(DLB)、瀰漫性神經纖維纏結伴鈣化、盤狀紅斑狼瘡、唐氏症候群(Down's syndrome)、局灶性節段性腎小球硬化、思維形式障礙、額顳葉癡呆(FTD)、額顳葉癡呆伴與染色體17有關之帕金森氏症、額顳葉退化、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾病、Guillain-Barré症候群、Hallervorden-Spatz病、溶血尿毒症候群、遺傳性血管性水腫、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、特發性肺炎症候群、免疫複合物病、包涵體肌炎、傳染病(例如，由細菌(例如，腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis )或鏈球菌(Streptococcus ))病毒(例如，人類免疫缺乏病毒(HIV))或其他傳染劑引起之疾病)、發炎疾病、缺血/再灌注損傷、輕度認知障礙、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、I型膜增生性腎小球腎炎(MPGN)、II型膜增生性腎小球腎炎(MPGN) (緻密物沈積病)、膜性腎炎、多發梗塞性癡呆、狼瘡(例如，全身性紅斑狼瘡(SLE))、腎小球腎炎、川崎病(Kawasaki disease)、黏膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、多灶性運動神經病變、多發性硬化、多系統萎縮、重症肌無力、心肌梗塞、強直性肌營養不良、視神經脊髓炎、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、非關島運動神經元疾病伴神經纖維纏結、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、帕金森氏病伴癡呆、陣發性夜間血紅蛋白尿、尋常型天疱瘡、皮克氏病(Pick's disease)、腦炎後帕金森氏症、多肌炎、朊蛋白腦澱粉樣血管病、進行性皮質下膠質增生、進行性核上性麻痹、牛皮癬、敗血症、志賀毒素大腸桿菌(STEC)-HuS、脊髓性肌萎縮、中風、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、移植排斥、血管炎(例如，ANCA相關血管炎)、韋格納氏肉芽腫(Wegner’s granulomatosis)、鐮狀細胞疾病、冷凝球蛋白血症、混合型冷凝球蛋白血症、原發性混合型冷凝球蛋白血症、II型混合型冷凝球蛋白血症、III型混合型冷凝球蛋白血症、腎炎、藥物誘導之血小板減少症、狼瘡腎炎、大皰性類天疱瘡、獲得性大皰性表皮鬆解 、遲發性溶血性輸血反應、低补体血症血管炎蕁麻疹症候群、假晶狀體大皰性角膜病及血小板輸注無效。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該補體介導之疾病或病症係選自多灶性運動神經病變(MMN)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、重症肌無力(MG)、視神經脊髓炎(NMO)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎(LN)、膜增生性腎小球腎炎(MPGN)。
TW107108658A 2017-03-14 2018-03-14 用於治療補體介導之疾病及病症之方法 TWI848905B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762471190P 2017-03-14 2017-03-14
US62/471,190 2017-03-14
US201762553059P 2017-08-31 2017-08-31
US62/553,059 2017-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201842931A true TW201842931A (zh) 2018-12-16
TWI848905B TWI848905B (zh) 2024-07-21

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
JP7293122B2 (ja) 2023-06-19
JP2023071824A (ja) 2023-05-23
CN110753701A (zh) 2020-02-04
WO2018170145A1 (en) 2018-09-20
CR20190468A (es) 2019-12-17
CA3055781A1 (en) 2018-09-20
EP3596121A1 (en) 2020-01-22
US20210115116A1 (en) 2021-04-22
JP2020511469A (ja) 2020-04-16
MX2019010994A (es) 2020-12-01
AU2018236267A1 (en) 2019-09-26
KR20190128676A (ko) 2019-11-18
BR112019018950A2 (pt) 2020-04-22
IL269174A (en) 2019-11-28
SG11201907583TA (en) 2019-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7293122B2 (ja) 補体が媒介する疾患および障害を処置するための方法
US10703809B1 (en) Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients by an inhibitor of complement
CN115916166A (zh) 针对cd3和cd20的双特异性抗体
TWI848905B (zh) 用於治療補體介導之疾病及病症之方法
CA3157873A1 (en) Compositions and methods for treating blood disorders
WO2022081997A1 (en) Compositions and methods for treating blood disorders
KR20230154239A (ko) 항체-매개 이식 거부의 치료에 사용하기 위한 항-cd38 항체