TW202304508A - 減少冷凝集素疾病患者之手術相關溶血 - Google Patents
減少冷凝集素疾病患者之手術相關溶血 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202304508A TW202304508A TW111112675A TW111112675A TW202304508A TW 202304508 A TW202304508 A TW 202304508A TW 111112675 A TW111112675 A TW 111112675A TW 111112675 A TW111112675 A TW 111112675A TW 202304508 A TW202304508 A TW 202304508A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- inhibitor
- subject
- surgery
- antibody
- amino acid
- Prior art date
Links
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title claims abstract description 232
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 92
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 241
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 124
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 101
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 64
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 10
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940123362 C1Q inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 229940121331 sutimlimab Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 161
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 156
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 58
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 56
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 20
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 19
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 18
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 18
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 17
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- -1 GL-0719 (Gliknik) Chemical class 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 7
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 108700021073 cold agglutinins Proteins 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 102000013271 Hemopexin Human genes 0.000 description 5
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 2
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 2
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 2
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000349 chemoimmunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical class COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940070805 p-chloro-m-cresol Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125990 ANX005 Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 1
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000002742 methionines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000013164 myectomy Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001885 myotomy Methods 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013631 noncovalent dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000020912 omnivore Nutrition 0.000 description 1
- 244000054334 omnivore Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108020001775 protein parts Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21042—Complement subcomponent C1s (3.4.21.42)
Abstract
本發明提供一種減少或預防患有冷凝集素疾病(CAD)(例如:經診斷患有CAD或具有至少一種CAD症狀)之受試者之手術相關溶血之方法。
Description
本申請案主張2021年3月31日申請之美國臨時申請案序號63/168,986之優先權,其完整內容已以引用方式併入本文中。
本申請案係有關一種減少手術相關溶血之方法。
冷凝集素疾病(CAD)為罕見之慢性型自體免疫溶血性貧血,其是由典型補體途徑活化作用驅動溶血。補體活化作用確保快速啟動補體級聯反應,成為早期免疫反應的一部份。CAD主要為老年人的疾病,平均診斷年齡為67歲,在CAD的探索療法研究中甚至觀察到更高的中位數年齡。近來的回溯性研究觀察到高比例的CAD患者需要治療,約40%經歷溶血惡化。由於CAD的慢性性質及此等患者的年齡,應重視需要醫療之合併症風險。
重大手術由於會受到補體活化作用的介導而提高溶血並使血紅素值顯著下降,因此對CAD患者產生嚴重威脅。例如:使用體外循環進行心臟手術之患者容易發生補體所誘發之溶血及/或冷凝集素相關之堵塞,而影響心臟及其他重要器官。不僅臨床上明顯的CAD患者,彼等出現輕度病徵及症狀的CAD患者亦有風險。除了在手術期間具有較高併發症風險以外,CAD患者亦可能因沒有安全且有效預防手術相關溶血的措施而處於失去擇期治療資格的風險。
本文所說明研究之數據證實,由於預期循環中之蘇替莫單抗(sutimlimab)會在手術期間被稀釋,因此當預測受試者之蘇替莫單抗之血清濃度高於相關領域中認為可以充份壓制溶血時之需要量(例如:高出四倍)時,才訂下手術時間,CAD患者即使搭配體外循環,仍可以在不使溶血惡化下進行心臟手術。
因此,本揭示之某些態樣提供一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括維持受試者中治療性血清濃度之近端典型補體途徑抑制劑 (例如:C1s抑制劑,如:蘇替莫單抗),其中受試者患有CAD (例如:已經診斷患有CAD或已具有至少一種CAD之症狀),且治療性血清濃度可有效減少或預防溶血。
在一些實施例中,該維持係包括在受試者進行重大手術之前,對受試者投予維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑,其中該劑量可在重大手術期間有效維持治療性血清濃度。
在一些實施例中,該維持係包括在受試者進行重大手術七天內對受試者投予維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑。在一些實施例中,該維持係包括在受試者進行重大手術三天內、兩天內、或一天內對受試者投予維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑。
在一些實施例中,該方法進一步包括評估受試者之近端典型補體途徑抑制劑之治療性血清濃度。
在一些實施例中,該維持係包括在受試者進行重大手術之前、期間、及/或之後,對受試者投予至少一劑額外劑量之近端典型補體途徑抑制劑。
本揭示其他態樣提供一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括當受試者具有之近端典型補體途徑抑制劑之血清濃度可以有效減少或預防溶血時,對受試者執行重大手術,其中受試者患有CAD(例如:經診斷患有冷凝集素疾病CAD或已具有至少一種CAD之症狀)且已經進行近端典型補體途徑抑制劑之治療。
在一些實施例中,該治療包括投予至少一劑負載劑量與至少一劑維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑。
在一些實施例中,該方法包括(a)對受試者投予至少一劑維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑,及(b)在投予至少一劑維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑7天內,對受試者執行重大手術。
在一些實施例中,該方法進一步包括:在(a)之前,對受試者投予至少一劑負載劑量之近端典型補體途徑抑制劑。
在一些實施例中,(b)包括在投予至少一劑維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑三天內、兩天內、或一天內對受試者執行重大手術。
本揭示再一個其他態樣提供一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括在患有CAD(例如:已經診斷患有CAD)且正接受近端典型補體途徑抑制劑治療之受試者中評估近端典型補體途徑抑制劑之血清濃度,並在評估七天內對受試者執行重大手術。
在一些實施例中,該方法包括在評估三天內、兩天內、或一天內,對受試者執行重大手術。
在一些實施例中,該方法包括在重大手術之前、期間、及/或之後,評估近端典型補體途徑抑制劑之血清濃度。
在一些實施例中,該方法進一步包括在受試者執行重大手術之前、期間、及/或之後,對該受試者投予至少一劑近端典型補體途徑抑制劑。
在一些實施例中,該受試者經診斷患有CAD。
在一些實施例中,重大手術為重大心臟手術。例如:重大心臟手術可能為冠狀動脈繞道移植(CABG)手術。
在一些實施例中,該重大手術係與體溫下降及/或缺氧相關。
在一些實施例中,重大手術涉及血液稀釋及/或體外循環。
在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C1s抑制劑、C1r抑制劑、C1q抑制劑、C2抑制劑、或C4抑制劑。在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C1s抑制劑。
在一些實施例中,抑制劑為抗體。
在一些實施例中,抗-C1s抗體包含重鏈(HC)互補決定區1 (CDR1),其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC互補決定區2 (CDR2),其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、HC互補決定區3 (CDR3),其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7;輕鏈(LC) CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、及LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10。
在一些實施例中,抗-C1s抗體包含重鏈可變區(VH),其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3;及包含輕鏈可變區(VL),其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。
在一些實施例中,抗體為蘇替莫單抗。蘇替莫單抗包含HC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:1;及LC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:2。
在一些實施例中,抗-C1s抗體包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17、LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、及LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。
在一些實施例中,抗-C1s抗體包含VH,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:13;及包含VL,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14。
在一些實施例中,抗-C1s抗體包含HC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11;及LC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12。
在一些實施例中,抗-C1s抗體包含IgG4恆定區。
在一些實施例中,蘇替莫單抗之投藥量為約5克至約8克。在一些實施例中,蘇替莫單抗之投藥量為約6.5克至約7.5克。在一些實施例中,受試者體重低於75公斤,且投藥量為6.5克;或受試者體重為75公斤以上,且投藥量為7.5克。
在一些實施例中,抑制劑之治療性血清濃度為至少100 µg/mL。
國際公告案案號WO 2014/071206,2012年11月2日申請,標題為
Anti-Complement C1s Antibodies and Uses Thereof;WO 2016/164358,2015年4月6日申請,標題為
Humanized Anti-C1s Antibodies and Methods of Use Thereof,及WO 2018/170145,2017年3月14日申請,標題為
Methods for Treating Complement-Mediated Diseases and Disorders,其等內容已分別以全文引用方式併入本文中。
補體系統為習知免疫反應之效應子機制,不僅提供對抗病原菌及其他有害物質之保護,也提供傷口的復原。典型補體途徑係由稱為C1複合物之補體之第一組份(包括C1q、C1r、與C1s蛋白質)之活化來啟動。當C1結合至免疫複合物時,該C1s組份,即二異丙基氟磷酸(DFP)-敏感性絲胺酸蛋白酶,會裂解補體組份C4與C2,而開始活化典型補體途徑。典型補體途徑在例如:冷凝集素疾病中扮演某種角色。
冷凝集素(CA)為自體抗體,通常屬於IgM類,導向對抗表現在紅血球細胞(RBC)上之表面蛋白質。大多數CA在臨床上之重要性低,因為其等之熱幅度(thermal amplitude)(例如:與RBC抗原之最佳反應溫度)在與生理無關之溫度下。然而,熱幅度超過28-30°C之CA卻經常與臨床相關效應有關。CA可以透過兩種獨立機轉引起併發症。首先,RBC聚集在身體的肢端部位會造成微血管循環下降、血管痙攣、及手足發紺。其次,一旦與RBC表面上之抗原結合,即藉由結合C1複合物而使CA-抗原複合物成為典型補體途徑之強力活化劑,其後果為溶血性貧血,主要歸因於血管外RBC破壞及透過末端補體途徑活化作用之適度血管內溶血。原發性冷凝集素疾病(CAD)之特徵在於慢性溶血、出現CA、及有證據顯示補體介導之RBC破壞(C3d出現在RBC上)。
在穩態條件下取得之低量補體蛋白質會限制RBC破壞速率。因此,許多CAD患者僅出現輕度貧血,但所有CAD患者中約半數需要在一些時間點接受輸血。然而,在感染、創傷、或手術之後,在急性期反應期間補體活性提高100至1000倍會使溶血惡化,造成血紅素值顯著下降。冠狀動脈心臟手術特別成為CAD患者的挑戰,在體外心肺繞道手術期間透過低溫會提高CA結合至RBC抗原,造成在心臟或其他維生器官中嚴重凝集,並且因補體活化作用提高造成溶血增加。
減少或預防溶血之方法
本揭示部份係基於有證據證實可以藉由手術前投予近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑),在手術中及手術後二者皆可減少或預防罹患CAD之受試者之重大手術相關溶血。藉由在手術之前、期間、及/或之後維持治療性濃度之近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑),可以為患有CAD(例如:已經診斷患有CAD或已具有至少一種CAD之症狀)之受試者安全且有效地減少或預防手術相關溶血。手術相關溶血包括由手術本身之作用直接誘發及由與手術相關之外部條件,包括(但不限於):體外循環、血液稀釋、經靜脈內投予流體之溫度、及手術室溫度間接誘發之兩種溶血。
因此,在一個態樣中,本揭示提供一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括維持受試者中治療性血清濃度之近端典型補體途徑抑制劑,其中該受試者患有CAD (例如:已經診斷患有CAD或已具有至少一種CAD之症狀),且治療性血清濃度可有效減少或預防溶血。
在一些實施例中,該方法包括在重大手術之前、期間、及/或之後,維持該受試者中治療性血清濃度之近端典型補體途徑抑制劑。治療性血清濃度至少部份依C1s抑制劑而定。當血清濃度在已知可以抑制補體途徑活性(例如:抑制至少50%、抑制至少60%、抑制至少70%、抑制至少80%、或抑制至少90%補體途徑活性)時,即達成「維持」治療性血清濃度之C1s抑制劑。例如:針對蘇替莫單抗,當蘇替莫單抗之血清濃度不會下降至低於20 μg/mL時,即達成維持治療性濃度。濃度在20 μg/ml之蘇替莫單抗與補體途徑活性下降90%相關。因此,在一些實施例中,維持蘇替莫單抗濃度包括維持在濃度20 μg/ml至200 μg/ml、30 μg/ml至200 μg/ml、40 μg/ml至200 μg/ml、50 μg/ml至200 μg/ml、60 μg/ml至200 μg/ml、70 μg/ml至200 μg/ml、80 μg/ml至200 μg/ml、90 μg/ml至200 μg/ml、100 μg/ml至200 μg/ml、110 μg/ml至200 μg/ml、120 μg/ml至200 μg/ml、120 μg/ml至200 μg/ml、140 μg/ml至200 μg/ml、或150 μg/ml至200 μg/ml。在一些實施例中,維持蘇替莫單抗濃度包括維持在濃度20 μg/ml、30 μg/ml、40 μg/ml、50 μg/ml、60 μg/ml、70 μg/ml、80 μg/ml、90 μg/ml、100 μg/ml、110 μg/ml、120 μg/ml、130 μg/ml、140 μg/ml、150 μg/ml、160 μg/ml、170 μg/ml、180 μg/ml、190 μg/ml、或200 μg/ml。
在一些實施例中,維持治療性血清濃度包括在受試者進行重大手術之前,對受試者投予維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑,其中該劑量可在重大手術期間有效維持治療性血清濃度。維持劑量為依規律投藥間隔投予可以維持治療性血清濃度之近端典型補體途徑抑制劑時之近端典型補體途徑抑制劑之劑量。
在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑)之維持劑量係直接在受試者進行手術前、在受試者進行手術前1至24小時內、或在受試者進行手術前2至14天內投予受試者。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係直接在手術之前投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時內投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天內投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前1天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前2天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前3天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前7天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、或10至14天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前1至2天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前1至3天投予。在一些實施例中,抑制劑之維持劑量係在手術前1至7天投予。
在一些實施例中,該維持係包括在受試者進行重大手術之前、期間、及/或之後,對該受試者投予至少一劑額外劑量(例如:1、2、或3劑)之近端典型補體途徑抑制劑 (例如:C1s抑制劑)。
在另一態樣中,本揭示提供一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括當受試者具有之近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑)血清濃度可以有效減少或預防溶血時,對受試者執行重大手術,其中受試者患有CAD (例如:已經診斷患有CAD或已具有至少一種CAD之症狀)且已經接受近端典型補體途徑抑制劑之治療。在一些實施例中,當預期受試者之抑制劑血清含量高於足以減少或預防溶血所需量之2倍、3倍、或4倍時,才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抑制劑血清含量高於足以減少或預防溶血所需量之4倍時,才執行重大手術。
在又一態樣中,本揭示提供一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括:評估患有CAD(例如:已經診斷患有CAD)且正接受近端典型補體途徑抑制劑治療之受試者中近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑)之血清濃度;並在評估近端典型補體途徑抑制劑之血清濃度後執行重大手術。
在一些實施例中,使用近端典型補體途徑抑制劑之治療包括投予至少一劑負載劑量與至少一劑維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑)。在一些實施例中,抑制劑係依投藥間隔投予一或多劑負載劑量,然後投予一或多劑維持劑量。
負載劑量為開始使用近端典型補體途徑抑制劑之治療過程之初始劑量。當投予超過一劑負載劑量時,負載劑量可以間隔7天、間隔14天、間隔21天、間隔28天、間隔2個月、間隔3個月、或間隔4個月投予。在一些實施例中,負載劑量係間隔7天投予。在一些實施例中,負載劑量與維持劑量不同,依投藥間隔投予。在一些實施例中,負載劑量與維持劑量相同,依投藥間隔投予。
當投予超過一個維持劑量時,維持劑量可依五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天、或三十一天之投藥間隔投予。在一些實施例中,維持劑量係依十四天之投藥間隔投予。
在一些實施例中,使用近端典型補體途徑抑制劑之治療包括投予一劑負載劑量後,投予一或多劑維持劑量。在一些實施例中,使用抑制劑之治療包括投予兩劑負載劑量後,投予一或多劑維持劑量。在一些實施例中,使用抑制劑之治療包括每週投予兩劑負載劑量持續兩週後,每兩週投予一或多劑維持劑量。
在一些實施例中,該方法包括對受試者投予至少一劑維持劑量(例如:1、2、3、4、5劑或更多劑)之近端典型補體途徑抑制劑(例如:C1s抑制劑),並在投予至少一劑維持劑量之近端典型補體途徑抑制劑後執行重大手術。在一些實施例中,在投予至少一劑維持劑量前,先投予至少一劑負載劑量(例如:1、2、3、4、5劑、或更多劑)之近端典型補體途徑抑制劑。
在一些實施例中,在受試者進行重大手術之前、期間、及/或之後,投予至少一劑額外劑量之近端典型補體途徑抑制劑 (例如:C1s抑制劑)。
在一些實施例中,在手術之前,對受試者投予至少一劑額外劑量之抑制劑。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係直接在受試者執行手術之前、在受試者執行手術之前1至24小時內、或在受試者執行手術之前2至14天內投予受試者。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係直接在執行手術之前投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時內投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前1天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前2天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前3天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前7天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、或10至14天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前1至2天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前1至3天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之前1至7天投予。
在一些實施例中,至少一劑額外劑量之抑制劑係在重大手術期間投予受試者。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術開始時投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術開始一小時內投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術開始2小時內投予。在一些實施例中,抑制劑係在手術期間投予2次或更多次。
在一些實施例中,至少一劑額外劑量之抑制劑係在手術之後投予受試者。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係直接在手術之後、手術之後1至24小時、或手術之後1至14天投予受試者。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係直接在手術之後投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後1天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後2天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後7天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑 係在手術之後1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、或10至14天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後1至2天投予。在一些實施例中,額外劑量之抑制劑係在手術之後1至7天投予。在一些實施例中,抑制劑係在手術之後投予2次或更多次。
在一些實施例中,在投予維持劑量後直接執行手術、在投予維持劑量後1至24小時內執行手術、或在投予維持劑量後2至14天內執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後直接執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時內執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天內執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後1天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後2天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後3天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後7天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至4、9至14、或10至14天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後1至2天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後1至3天執行手術。在一些實施例中,在投予維持劑量後1至7天執行手術。
在一些實施例中,本揭示方法包括評估受試者中近端典型補體途徑抑制劑 (例如:C1s抑制劑)之血清濃度。可能在重大手術之前、期間、及/或之後評估抑制劑之血清濃度。
在一些實施例中,在手術之前評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,直接在受試者進行手術之前、在受試者進行手術之前1至24小時內、或在受試者進行手術之前2至14天內評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,直接在手術之前評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時內評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天內評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前1天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前2天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前3天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前7天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、或10至14天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前1至2天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前1至3天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之前1至7天評估抑制劑之血清濃度。
在一些實施例中,在重大手術期間評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術開始時評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術開始1小時內評估抑制劑之血清濃度。有在一些實施例中,在手術開始2小時內評估抑制劑之血清濃度。
在一些實施例中,在手術之後評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,直接在手術之後、在手術之後1至24小時、或在手術之後1至14天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,直接在手術之後評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後1天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後2天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後7天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、或10至14天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後1至2天評估抑制劑之血清濃度。在一些實施例中,在手術之後1至7天評估抑制劑之血清濃度。
在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後執行手術。在一些實施例中,直接在評估抑制劑之血清濃度後、在評估抑制劑之血清濃度後1至24小時內、或在評估抑制劑之血清濃度後2至14天內執行手術。在一些實施例中,直接在評估抑制劑之血清濃度後執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24小時內執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天內執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後1天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後2天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後3天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後7天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後1至2、1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、2至3、2至4、2至5、2至6、2至7、3至4、3至5、3至6、3至7、3至10、4至7、5至7、5至10、5至14、6至14、7至14、8至14、9至14、或10至14天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後1至2天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後1至3天執行手術。在一些實施例中,在評估抑制劑之血清濃度後1至7天執行手術。
受試者中抑制劑之血清濃度可採用相關技藝習知之技術量測。在一些實施例中,抑制劑係採用直接結合性酵素連結免疫吸附分析法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) (ELISA)量測。在一些實施例中,抑制劑係採用間接ELISA量測。在一些實施例中,抑制劑係採用三明治式ELISA量測。在一些實施例中,抑制劑係採用競爭性ELISA量測。在一些實施例中,評估抑制劑之血清濃度包括預測血清濃度。在一些實施例中,預測血清濃度包括執行PK模擬。
在一些實施例中,受試者已經診斷患有CAD。CAD包括原發性與繼發性CAD二者。在一些實施例中,診斷係依據以下一或多項:慢性溶血、多特異性直接抗球蛋白試驗(DAT)陽性、針對C3d之單特異性DAT強陽性、4°C之冷凝集素力價>= 64、及免疫球蛋白G (IgG) DAT ≤ 1+。在一些實施例中,CAD診斷係依據ICD-10(國際疾病分類第十版(International Classification of Diseases Tenth Revision))代碼(例如:2021 ICD-10-CM診斷代碼D59.12)。在一些實施例中,受試者已具有至少一種CAD之症狀。CAD之症狀包括(但不限於):慢性溶血、貧血及相關症狀(例如:呼吸困難)、血紅素尿症、黃疸、循環症狀、雷諾氏現象(Reynaud’s phenomenon)、及疲勞(參見例如:NIH國家轉化科學促進中心遺傳與罕見疾病資訊中心(NIH National Center for Advancing Translation Sciences Genetic and Rare Diseases Information Center))。
溶血係指紅血球細胞受補體介導之溶胞(例如:因C3b沉積所致之細胞溶解)。本文所採用之溶血亦包括溶血惡化或從溶血基線值急性上升之溶血。減少溶血係指受試者之溶血量相對於對照組減少。在一些實施例中,減少溶血係指相對於對照組,抑制溶血至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%。在一些實施例中,減少溶血係指相對於對照組,抑制溶血10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、或90%至95%。本文之對照組可為接受重大手術但未投予有效量近端典型補體途徑抑制劑(例如:抗-C1s抗體)之匹配CAD患者(或匹配CAD患者群組)之溶血量。若CAD患者具有某些共通特徵,諸如:性別、年齡、體重、身高、種族、CAD嚴重性、或上述之任何組合,則視為匹配的CAD 患者。
在一些實施例中,溶血之減少程度係對照組之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,溶血之減少程度係對照組之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。在本文中,對照組可為匹配的健康受試者(或匹配的健康受試者群組)之溶血量。若健康受試者具有某些共通特徵,諸如:性別、年齡、體重、身高、種族、或上述之任何組合,則視為匹配的健康受試者。
量測溶血度的變化時,可以例如:從紅血球細胞分離血漿,及採用光度計分析無細胞之血紅素含量(Han, V.等人,
Vox Sang. 98, 116–123 (2010))。另一項實例為主動式量測溶血度,其係採用組合之奈米濾器,從紅血球細胞中主動過濾血漿,並由光流感測器偵測漸逝場吸光度(Zhou, C.等人,
ACS Sens. 3, 784–791 (2018))。或者,可以在重大手術期間,實時量測血液的電阻,來監測溶血度的變化(參見例如:Van Buren T.等人,
Scientific Reports10: 5101 (2020))。可以依據手術中所收集血清之顏色來量測溶血度。在一些實施例中,藉由評估指示溶血程度之一或多種標記物含量來量測溶血度。在一些實施例中,藉由評估膽紅素、乳酸脫氫酶(LDH)、血紅素、及血紅素結合蛋白中一或多者之含量來量測溶血度。其他量測溶血變化之方法均涵括在本文中。
在一些實施例中,本揭示方法減少或預防手術相關之溶血性貧血。溶血性貧血係指歸因於紅血球破壞造成之貧血。減少溶血性貧血係指受試者之溶血性貧血程度相對於對照組減少。在一些實施例中,減少溶血性貧血係指相對於對照組,抑制溶血性貧血至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%。在一些實施例中,減少溶血性貧血係指相對於對照組,抑制溶血性貧血10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、或90%至95%。本文之對照組可為接受重大手術但未投予有效量近端典型補體途徑抑制劑(例如:抗-C1s抗體)之匹配CAD患者(或匹配CAD患者群組)之溶血量。若CAD患者具有某些共通特徵,諸如:性別、年齡、體重、身高、種族、CAD嚴重性、或上述之任何組合,則視為匹配的CAD患者。
在一些實施例中,溶血性貧血之減少量為對照組之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,溶血性貧血之減少量為對照組之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。在本文中,對照組可為匹配的健康受試者(或匹配的健康受試者群組)之溶血量。若健康受試者具有某些共通特徵,諸如:性別、年齡、體重、身高、種族、或上述之任何組合,則視為匹配的健康受試者。
治療之結果,抑制劑可以減少(例如:對照組之至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%)或預防手術相關溶血、溶血性貧血、及/或血清血紅素值下降。在一些實施例中,抑制劑可以在手術後減少或預防手術相關溶血、溶血性貧血、及/或血清血紅素值下降持續至少1、2、3、4、或5週。在一些實施例中,治療之結果可以穩定受試者之血紅素值、血紅素結合蛋白值、乳酸脫氫酶值、膽紅素值、及/或總補體活性(CH50)。在一些實施例中,受試者之血紅素值、血紅素結合蛋白值、乳酸脫氫酶值、膽紅素值、及/或總補體活性(CH50)在手術後穩定至少1、2、3、4、或5週。
在一些實施例中,本揭示方法維持血清血紅素值在血紅素值正常範圍(男性為13.5至17.5 g/dL;女性為12.0至15.5 g/dL)之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,血清血紅素值係在血紅素值正常範圍之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。在一些實施例中,本揭示方法維持血清血紅素值為至少10.0 g/dL、至少10.1 g/dL、至少10.2 g/dL、至少10.3 g/dL、至少10.4 g/dL、至少10.5 g/dL、至少10.6 g/dL 、至少10.7 g/dL、至少10.8 g/dL、至少10.9 g/dL、至少11.0 g/dL、至少11.1 g/dL、至少11.2 g/dL、至少11.3 g/dL、至少11.4 g/dL、至少11.5 g/dL、至少11.6 g/dL、至少11.7 g/dL、至少11.8 g/dL、至少11.9 g/dL、至少12.0 g/dL、至少12.1 g/dL、至少12.2 g/dL、至少12.3 g/dL、至少12.4 g/dL、至少12.5 g/dL、至少12.6 g/dL、至少12.7 g/dL、至少12.8 g/dL、至少12.9 g/dL、至少13.0 g/dL、至少13.1 g/dL、至少13.2 g/dL、至少13.3 g/dL、至少13.4 g/dL、至少13.5 g/dL、至少13.6 g/dL、至少13.7 g/dL、至少13.8 g/dL、至少13.9 g/dL、至少14.0 g/dL、至少14.1 g/dL、至少14.2 g/dL、至少14.3 g/dL、至少14.4 g/dL、至少14.5 g/dL、至少14.6 g/dL、至少14.7 g/dL、至少14.8 g/dL、至少14.9 g/dL、至少15.0 g/dL、至少15.1 g/dL、至少15.2 g/dL、至少15.3 g/dL、至少15.4 g/dL、至少15.5 g/dL、至少15.6 g/dL、至少15.7 g/dL、至少15.8 g/dL、至少15.9 g/dL、至少16.0 g/dL、至少16.1 g/dL、至少16.2 g/dL、至少16.3 g/dL、至少16.4 g/dL、至少16.5 g/dL、至少16.6 g/dL、至少16.7 g/dL、至少16.8 g/dL、至少16.9 g/dL、至少17.0 g/dL、至少17.1 g/dL、至少17.2 g/dL¸ 至少17.3 g/dL、至少17.4 g/dL、至少17.5 g/dL、至少17.6 g/dL、至少17.7 g/dL、至少17.8 g/dL、至少17.9 g/dL、或至少18.0 g/dL。
在一些實施例中,本揭示方法維持膽紅素值在膽紅素值正常範圍(1.2 mg/dL總膽紅素或0.3 mg/dL直接膽紅素)之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,膽紅素值在膽紅素值正常範圍之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。
在一些實施例中,本揭示方法維持LDH值在LDH值正常範圍(每升140個單位(U/L)至280 U/L)之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,LDH值在LDH值正常範圍之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。
在一些實施例中,本揭示方法維持血紅素結合蛋白值在血紅素結合蛋白值正常範圍(41至165 mg/dL)之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,血紅素結合蛋白值在血紅素結合蛋白值正常範圍之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。
在一些實施例中,本揭示方法維持CH50值在CH50值正常範圍(42至95 U/mL)之5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%內。在一些實施例中,CH50值在CH50值正常範圍之10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、30%至35%、35%至40%、40%至45%、50%至55%、55%至60%、60%至65%、65%至70%、70%至75%、或75%至80%內。
在一些實施例中,本方法不限於與貧血嚴重度、輸血病史、或先前治療經歷相關之用法。在一實施例中,受試者處於手術誘發溶血之風險。在一些實施例中,受試者處於不符合接受重大手術資格之風險。
重大手術
本文所採用重大手術係指任何侵入並曝露體腔;涉及取出器官或改變正常解剖結構;涉及打開間葉障壁(例如:胸膜腔、腹膜、腦脊髓膜,等等);與廣泛性組織剝離或橫切相關;及/或有誘發永久解剖學上(身體)或生理損傷的可能性之外科手術干預。
在一些實施例中,重大手術為心臟手術。在一些實施例中,重大手術為胃腸道手術。在一些實施例中,重大手術為骨科手術。在一些實施例中,重大手術為口部手術。在一些實施例中,重大手術為顱部手術。在一些實施例中,重大手術為泌尿科手術。在一些實施例中,重大手術為器官置換。在一些實施例中,手術為創傷的緊急手術。
在一些實施例中,重大手術係與缺氧相關。
在一些實施例中,重大手術係與體溫下降相關。在一些實施例中,重大手術係與體溫下降約1°C、2°C、3°C、4°C、5°C、6°C、7°C、8°C、9°C、10°C、或更多相關。在一些實施例中,重大手術係與體溫下降約1°C至3°C、約3°C至5°C、約5°C至7°C、或約7°C至10°C相關。
在一些實施例中,重大手術係與血液稀釋相關。
在一些實施例中,重大手術係與體外循環相關。例如:可能在心臟手術過程中之心肺繞道需要體外循環。在一些實施例中,體外循環涉及使用心肺機。
在一些實施例中,重大手術為重大心臟手術。在一些實施例中,重大心臟手術為主動脈手術、主動脈瓣膜手術、心律不整手術、心房顫動手術、動脈內膜切除手術、冠狀動脈繞道移植(CABG)手術、心臟瓣膜修復或置換手術、心臟移植、二尖瓣膜修復、心肌切除術或肌肉切開術,或放置心室輔助裝置、或穿心肌血管重建術。
在一些實施例中,重大心臟手術為CABG手術。在一些實施例中,採用一或多種預防措施來避免患者冷卻。在一些實施例中,CABG手術涉及使用心肺機,並保持心肺機中之流體在37°C。在一些實施例中,手術期間沒有投予血漿產品或凝血因子,例如:避免置換C1q。
近端典型補體途徑抑制劑
如本文所採用,近端典型補體途徑涉及組份C1(其包括C1q、C1r、與C1s蛋白質)、C2、與C4。此等組份作用在補體活化級聯反應中C3之上游。因此近端典型補體途徑抑制劑係指抑制C1q、C1r、C1s、C2、或C4中任一者(例如:直接或間接抑制活性及/或表現)之抑制劑。在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C1q抑制劑。在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C1r抑制劑。在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C1s抑制劑。在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C2抑制劑。在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為C4抑制劑。
本揭示之各種不同實施例可使用各種不同補體抑制劑。抑制劑可屬於許多種類化合物任何一種,如:多肽(包括融合蛋白(例如:GL-0719 (Gliknik),直接針對C1q)、環狀多肽、肽擬似物及環狀肽擬似物)、小分子藥物、及核酸(例如:適體與RNAi劑,如:短型干擾RNA)。在一些實施例中,抑制劑為抗體。
在一些實施例中,抑制劑特異性結合近端典型補體途徑組份。在一些實施例中,抑制劑抑制(例如:抑制至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%、或完全抑制)近端典型補體途徑組份之酵素活性。酵素活性可為蛋白質水解活性,如:裂解另一種補體蛋白質之能力。
在一些實施例中,抑制劑為抗-C1q抗體(例如:ANX005 (Annexon)、ANX007 (Annexon),等等)。人源化抗-C1q抗體的實例揭示於美國專利案案號10,316,081,其所揭示抗體及相關組成物之內容已以引用方式併入本文中。在一些實施例中,抑制劑為抗-C1r抗體。在一些實施例中,抑制劑為抗-C1s抗體。在一些實施例中,抑制劑為抗-C2抗體(例如:PRO-02 (Prothix))。在一些實施例中,抑制劑為抗-C4抗體。
「抗體」涵括任何同型之抗體或免疫球蛋白,包括 (但不限於):人源化抗體與嵌合抗體。抗體可為單鏈抗體(scAb)或單一結構域抗體(dAb) (例如:單一結構域重鏈抗體或單一結構域輕鏈抗體;參見Holt等人,(2003)
Trends Biotechnol.21:484)。術語「抗體」亦涵括保留與抗原特異結合性之抗體之片段(抗體片段)。「抗體」進一步包括單鏈可變片段(scFvs),其為利用短的連接子肽連接抗體之重鏈(V
H)與輕鏈(V
L)之可變區之融合蛋白;及雙功能抗體,其為包括利用小型肽連接子連接V
H與V
L之scFv片段之非共價二聚體(Zapata等人,
Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995))。術語「抗體」亦包括其他包含抗體之抗原結合性部份及非抗體蛋白質之融合蛋白。
「抗體片段」包含完整抗體之一部份,例如:完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段實例包括抗原結合性片段(Fab)、Fab'、F(ab')
2、可變結構域Fv片段 (Fv)、Fd片段、及嵌合抗原受體之抗原結合性片段。
木瓜蛋白酶會消化分解抗體,產生兩個相同抗原結合性片段,稱為「Fab片段」,其各具有單一抗原結合性位點,及一個殘留「Fc」片段,此點反映其容易結晶的能力。胃蛋白酶處理會產生F(ab')
2片段,其具有兩個抗原結合位點,且仍然可以與抗原交聯。
「Fv」為包含完整抗原辨識性及結合性位點之最小抗體片段。這一區包括一個重鏈可變結構域與一個輕鏈可變結構域以緊密之非共價結合之二聚體。其組態為各可變結構域之三個CDR交互作用,在V
H-V
L二聚體表面上界定出抗原結合性位點。總言之,六個CDR為抗體賦與抗原結合特異性。然而,即使單一可變結構域(或僅包含三個特異性針對抗原之CDR之一半Fv),儘管在比整體結合位點低的親和性下,仍有能力辨識及結合抗原。
「Fab」片段包含輕鏈之恆定結構域及重鏈之第一恆定結構域(CH
1)。Fab片段不同於Fab'片段之處在於重鏈CH
1結構域之羧基末端增加幾個殘基,包括至少一個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH在本文中代表Fab'中的恆定結構域之半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基。原始的F(ab')
2抗體片段係產生一對Fab'片段,其之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學偶聯法亦為已知的。
「scFv」抗體片段包含抗體之V
H與V
L,其中此等區出現在單一多肽鏈上。在一些實施例中,Fv多肽進一步包含V
H與V
L區之間之多肽連接子,其讓scFv可以形成抗原結合性所需之結構。有關scFv之概述,參見
Pluckthun述於
The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113,Rosenburg與Moore編輯,
Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)。
「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小型抗體片段,該片段包含V
H連接至同一多肽鏈之V
L(V
H-V
L)。由於使用之連接子太短無法讓同一鏈上兩個結構域之間配對,因此該等結構域被迫與另一條鏈之互補結構域配對,建立兩個抗原結合性位點。雙功能抗體更完整說明於例如:Hollinger等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。
抗體可為單價或雙價。抗體可為Ig單體,其係由4個多肽鏈組成之「Y-形」分子:利用雙硫鍵連接兩個重鏈與兩個輕鏈。
抗體可以標記可偵測物,例如:標記放射性同位素、會產生可偵測產物之酵素、及/或螢光蛋白質。抗體可以進一步接合其他部份,如:特異性結合配對之成員,例如:生物素-抗生物素蛋白特異性結合配對之生物素成員。抗體亦可結合在撐體(solid support),包括(但不限於):聚苯乙烯盤及/或珠。
「分離」抗體為已經從其天然環境之組份識別並分離及/或回收(亦即並非天然發生)。其天然環境之污染組份為可能干擾該抗體之用途(例如:診斷或治療用途)之材料,且可包括酵素、激素、及其他蛋白質類或非蛋白質類溶質。在一些實施例中,抗體經過純化(1)達超過90%、超過95%、或超過98%重量比之抗體(由勞瑞法(Lowry method)測定),例如:超過99%重量比,(2)達足以得到至少15個殘基之N-末端或內部胺基酸序列之程度(其係由旋杯定序儀測定),或(3)達到在還原或非還原條件下,使用考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色法進行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯基醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)法測定之均質性。分離抗體包括重組細胞內之原位抗體,因為抗體之天然環境之至少一種組份不會存在。在一些實施例中,分離之抗體係由至少一個純化步驟製備。
「單株抗體」為由一群相同細胞產生之抗體,其等均由單一細胞經過重覆細胞複製所產生。亦即,細胞殖株僅產生單一抗體物種。雖然單株抗體可採用融合瘤生產技術產生,但亦可採用習此相關技藝者已知之其他生產方法(例如:由抗體噬菌體展現集合庫產生抗體)。
「互補決定區(CDR)」為出現在重鏈與輕鏈多肽二者之可變區內的不連續抗原結合位點。CDR已描述於Lefranc等人,(2003)
Developmental and Comparative Immunology27:55;Kabat等人,J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977);Kabat等人,U. S. Dept. of Health and Human Services, 「Sequences of proteins of immunological interest」 (1991);Chothia等人,
J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987);及MacCallum等人,
J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996),其中該等定義包括胺基酸殘基彼此相互比對時之重疊或子集。儘管如此,該任一定義均意指抗體或移植抗體或其變體之CDR均計畫涵括在本文所定義及採用術語之範圍內。
術語「LC CDR1」、「LC CDR2」與「LC CDR3」分別指輕鏈可變區中第一、第二、及第三個CDR。本文所採用術語「HC CDR1」、「HC CDR2」、與「HC CDR3」分別指重鏈可變區中第一、第二、及第三個CDR。本文所採用術語「CDR1」、「CDR2」、與「CDR3」分別指任一條鏈之可變區之第一、第二、及第三個CDR。
當提及抗體可變區時所採用之「框架」包括抗體可變區內之CDR區外面的所有胺基酸殘基。可變區框架通常為不連續胺基酸序列,其僅包括彼等在CDR外面的胺基酸。「框架區」包括框架中以CDR分隔之各結構域。
「人源化抗體」為抗體包含不同來源之抗體部份,其中至少一部份包含人類來源之胺基酸序列。例如:人源化抗體可以包含衍生自具有必需特異性之非人類來源(如:小鼠)抗體之一部份,及來自人類來源之抗體序列(例如:嵌合性免疫球蛋白),利用習知技術以化學方式連結在一起(例如:合成)或採用遺傳工程技術製成連續多肽(例如:可以表現由編碼嵌合抗體之蛋白質部份之DNA來產生連續多肽鏈)。人源化抗體之另一項實例為抗體中所包含至少一條鏈係包含衍生自非人類來源抗體之CDR及衍生自人類來源之輕鏈及/或重鏈之框架區(例如:改變或不改變框架之CDR-移植抗體)。術語人源化免疫球蛋白亦涵括嵌合或CDR-移植單鏈抗體。參見例如:Cabilly等人,美國專利案案號4,816,567;Cabilly等人,歐洲專利案案號0,125,023 B1;Boss等人,美國專利案案號4,816,397;Boss等人,歐洲專利案案號0,120,694 B1;Neuberger, M. S.等人,WO 86/01533;Neuberger, M. S.等人,歐洲專利案案號0,194,276 B1;Winter,美國專利案案號5,225,539;Winter,歐洲專利案案號0,239,400 B1;Padlan, E. A.等人,歐洲專利申請案案號 0,519,596 A1。有關單鏈抗體亦可參見Ladner等人,美國專利案案號4,946,778;Huston,美國專利案案號5,476,786;及Bird, R. E.等人,Science, 242: 423-426 (1988))。
在一些實施例中,人源化抗體之製法係採用合成性及/或重組核酸製備編碼所需人源化鏈之基因(例如:cDNA)。例如:編碼人源化可變區之核酸(例如:DNA)序列可以使用PCR誘變法來構築,以改變編碼人類或人源化鏈之DNA序列,如:來自先前之人源化可變區之DNA模板(參見例如:Kamman, M.,等人,Nucl. Acids Res., 17: 5404 (1989));Sato, K.等人,Cancer Research, 53: 851-856 (1993);Daugherty, B. L.等人,Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991);及Lewis, A. P.與J. S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991))。採用此等及其他合適方法,亦很容易產生變體。例如:選殖之可變區可以誘變處理,選拔編碼具有所需特異性之變體之序列(例如:選自噬菌體集合庫;參見例如:Krebber等人,美國專利案案號5,514,548;Hoogenboom等人,WO 93/06213,1993年4月1日公開)。
在一些實施例中,本文所說明人源化抗體(例如:抗-C1s抗體)為全長度IgG、Ig單體、Fab片段、F(ab’)2片段、Fd片段、scFv、scAb、或Fv。在一些實施例中,本文所述的人源化抗體為全長IgG。在一些實施例中,本文所述的任何人源化抗-C1s抗體之重鏈包含重鏈恆定區(CH)或其一部份(例如:CH1、CH2、CH3、或其組合)。重鏈恆定區可來自任何合適來源,例如:人類、小鼠、大鼠、或兔。在一些實施例中,重鏈恆定區來自人類 IgG(γ重鏈),例如:IgG1、IgG2、或IgG4。
在一些實施例中,可在本文所述的任何一種人源化抗體(例如:抗-C1s抗體)之重鏈恆定區中引進突變。在一些實施例中,可在重鏈恆定區(例如:CH2結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或CH3結構域(人類IgG1之殘基341-447)及/或鉸鏈區中引進一個、二個或更多個突變(例如:胺基酸取代),其編號係依據Kabat編號系統(例如:Kabat之EU指引)),以提高或降低抗體對效應細胞表面上Fc受體(例如:已激活之Fc受體)之親和性。抗體之Fc區中會降低或提高抗體對Fc受體之親和性之突變及引進此等突變至Fc受體或其片段中之技術係習此相關技藝者已知。可以在抗體之Fc受體中改變抗體對Fc受體之親和性之突變說明於例如:Smith P等人,(2012)
PNAS109: 6181-6186、美國專利案案號6,737,056、及國際公告案案號WO 02/060919;WO 98/23289;及WO 97/34631,其等內容已以引用方式併入本文中。
在一些實施例中,可在重鏈恆定區(CH1結構域)之鉸鏈區中引進一個、二個或更多個突變(例如:胺基酸取代),因而改變(例如:增加或減少)鉸鏈區中半胱胺酸殘基數量,其說明於例如:美國專利案案號5,677,425。可以改變CH1結構域之鉸鏈區中半胱胺酸殘基數量,以例如:促進輕鏈與重鏈之組裝,或改變(例如:提高或降低)抗體之安定性或促進連接子接合。
在一些實施例中,在IgG恆定結構域或其FcRn-結合性片段中引進一個、二個或更多個胺基酸突變(亦即取代、嵌入、或缺失),以改變(例如:縮短或延長)抗體在活體內的半衰期。在一些實施例中,在Fc或鉸鏈-Fc結構域片段中引進一或多個突變。會改變(例如:縮短或延長)抗體在活體內的半衰期之突變實例可參見例如:國際公告案案號WO 02/060919;WO 98/23289;及WO 97/34631;及美國專利案案號5,869,046;6,121,022;6,277,375;及6,165,745。
在一些實施例中,本文所說明恆定區抗體為IgG1恆定區且包含位置252之甲硫胺酸(M)取代成酪胺酸(Y)、位置254之絲胺酸(S)取代成蘇胺酸(T)、及位置256之蘇胺酸(T)取代成麩胺酸(E),其編號係依據Kabat之EU指引。參見美國專利案案號7,658,921,其內容已以引用方式併入本文中。此突變株IgG型態稱為「YTE突變株」,已顯示比野生型的相同抗體延長4倍的半衰期(參見Dall'Acqua W F等人,(2006) J Biol Chem 281: 23514-24)。在一些實施例中,包含IgG恆定結構域之抗體在位置251-257、285-290、308-314、385-389、與428-436之胺基酸殘基包含一個、二個、三個或更多個胺基酸取代(其編號係依據Kabat之EU指引)。相關技藝已知可在重鏈恆定區引進會延長抗體半衰期之額外突變,例如:M428L/N434S (EU編號;M459L/N466S Kabat編號),突變說明於Zalevsky等人,Nat Biotechnol. 2010 Feb;28(2): 157–159。
在一些實施例中,在IgG恆定結構域Fc區中引進一個、二個、或更多個胺基酸取代,以改變抗體之效應子功能。可以改變效應子配體對例如:Fc受體或補體之C1組份之親和性。此方法進一步詳細說明於美國專利案案號5,624,821與5,648,260。在一些實施例中,恆定區結構域之缺失或滅活(透過點突變或其他方式)可以減少循環抗體之Fc受體結合性,藉以提高腫瘤定位。參見例如:美國專利案案號5,585,097與8,591,886中有關缺失或滅活恆定結構域之突變,藉以提高腫瘤定位。在一些實施例中,可在本文所說明抗體之Fc區引進至少一個胺基酸取代,以排除Fc區上可能降低Fc受體結合性之潛在糖基化位點(參見例如:Shields R L等人,(2001) J Biol Chem 276: 6591-604)。
在一些實施例中,恆定區中至少一個胺基酸可被不同胺基酸殘基取代,使得抗體具有改變的Clq結合性及/或減少或破壞的補體依賴性細胞毒性(CDC)。此方法進一步詳細說明於美國專利案案號6,194,551 (Idusogie等人)。在一些實施例中,本文所述的抗體之CH2結構域之N-末端區中至少一個胺基酸已改變,藉以改變抗體固定補體之能力。此方法進一步說明於國際公告案案號WO 94/29351。在一些實施例中,本文所說明抗體之Fc區經過修飾,以提高抗體介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之能力及/或提高抗體對Fcγ受體之親和性。此方法進一步說明於國際公告案案號WO 00/42072。
在一些實施例中,為了避免因Fab-臂交換之潛在併發症(已知其由天然IgG4 mAbs發生),本文提供之抗體可包含安定化「Adair」突變(Angal S.,等人,「A single amino acid substitution abolishes the heterogeneity of chimeric mouse/human (IgG4) antibody」, Mol Immunol 30, 105-108;1993),其中絲胺酸228 (EU編號;Kabat編號之殘基241)轉化成脯胺酸,產生IgG1-樣鉸鏈序列。在一些實施例中,為了降低殘留之抗體-依賴性細胞毒性,在重鏈恆定區中引進L235E (EU編號,對應於Kabat編號之L248E)突變,例如:其說明於Benhnia等人,JOURNAL OF VIROLOGY, Dec. 2009, p. 12355–12367。
抗 -C1s 抗體
在一些實施例中,近端典型補體途徑抑制劑為人源化抗-C1s抗體。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體為蘇替莫單抗。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體為COS0098pHv1、COS0098pHv1-SG1077R、COS0098pHv1-SG1、IPN009VH2VK3-SG4GK、C1_IPN92H0033-SG4GK/IPN93L0024-SK1、C1_IPN92H0288-SG4GK/IPN93L0211-SK1、C1_IPN92H0288-SG4GK/IPN93L0058-SK1、或C1_IPN92H0307-SG4GK/IPN93L0058-SK1。人源化抗-C1s抗體揭示於國際公告案案號WO 2020/230834,其中揭示該等抗體及相關組成物之內容已以引用方式併入本文中。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈互補決定區1(HC CDR1),其包含胺基酸序列NYAMS(SEQ ID NO:5)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈互補決定區2(HC CDR2),其包含胺基酸序列TISSGGSHTYYLDSVKG(SEQ ID NO:6)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈互補決定區1 (HC CDR3),其包含胺基酸序列LFTGYAMDY (SEQ ID NO:7)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、及HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈互補決定區1(LC CDR1),其包含胺基酸序列TASSSVSSSYLH (SEQ ID NO:8)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈互補決定區1 (LC CDR1),其包含胺基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:9)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈互補決定區1 (LC CDR1),其包含胺基酸序列HQYYRLPPIT (SEQ ID NO:10)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、及LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7、LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、及LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈可變區(VH),其包含胺基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:3)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈可變區(VL),其包含胺基酸序列QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:4)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:3;與VL,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:4。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈(HC),其包含胺基酸序列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:1)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈(LC),其包含胺基酸序列QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:1;及LC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:2。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR1,相對於HC CDR1胺基酸序列SEQ ID NO:5,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR2,相對於HC CDR2胺基酸序列SEQ ID NO:6,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR3,相對於HC CDR3胺基酸序列SEQ ID NO:7,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,可採用親和性成熟來判定保留結合特異性之CDR變異。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR1,相對於LC CDR1胺基酸序列SEQ ID NO:8,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR2,相對於LC CDR2胺基酸序列SEQ ID NO:9,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR3,相對於LC CDR3胺基酸序列SEQ ID NO:10,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,相對於VH胺基酸序列SEQ ID NO:3,其包含之胺基酸序列包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,相對於VL胺基酸序列SEQ ID NO:4,其包含之胺基酸序列包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7;及包含框架區,其相對於VH序列SEQ ID NO:3,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10;及包含框架區,其相對於VL序列SEQ ID NO:4,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含 (a) VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7;及包含框架區,其相對於VH序列SEQ ID NO:3,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異),及(b) VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10;及包含框架區,其相對於VL序列SEQ ID NO:4,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含之胺基酸序列具有與VH胺基酸序列SEQ ID NO:3至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,其包含之胺基酸序列具有與VL胺基酸序列SEQ ID NO:4至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7;及包含框架區,其具有與VH序列SEQ ID NO:3之框架區至少80%(例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10;及包含框架區,其具有與VL序列SEQ ID NO:4之框架區至少80%(例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含(a) VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:5、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:6、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:7;及包含框架區,其具有與VH序列SEQ ID NO:3之框架區至少80%(例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性;及(b) VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:8、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:9、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:10;及包含框架區,其具有與VL序列SEQ ID NO:4之框架區至少80%(例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈互補決定區1 (HC CDR1),其包含胺基酸序列DDYIH (SEQ ID NO:15)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈互補決定區2 (HC CDR2),其包含胺基酸序列RIDPADGHTKYAPKFQV (SEQ ID NO:16)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈互補決定區1 (HC CDR3),其包含胺基酸序列YGYGREVFDY (SEQ ID NO:17)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、及HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈互補決定區1 (LC CDR1),其包含胺基酸序列KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO:18)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈互補決定區1 (LC CDR1),其包含胺基酸序列DASNLES (SEQ ID NO:19)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈互補決定區1 (LC CDR1),其包含胺基酸序列QQSNEDPWT (SEQ ID NO:20)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、及LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17、LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、及LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈可變區(VH),其包含胺基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:13)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈可變區(VL),其包含胺基酸序列DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKILIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAIYYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:14)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:13;及VL,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:14。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含重鏈(HC),其包含胺基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCTASGFNIKDDYIHWVKQAPGQGLEWIGRIDPADGHTKYAPKFQVKVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARYGYGREVFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:11)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含輕鏈(LC),其包含胺基酸序列DIVLTQSPDSLAVSLGERATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKILIYDASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAIYYCQQSNEDPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:12)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:11;及LC,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:12。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR1,相對於HC CDR1胺基酸序列SEQ ID NO:15,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR2,相對於HC CDR2胺基酸序列SEQ ID NO:16,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含HC CDR3,相對於HC CDR3胺基酸序列SEQ ID NO:7,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR1,相對於LC CDR1胺基酸序列SEQ ID NO:18,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR2,相對於LC CDR2胺基酸序列SEQ ID NO:19,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含LC CDR3,相對於LC CDR3胺基酸序列SEQ ID NO:20,其包含之胺基酸序列包含不超過3個胺基酸變異(例如:不超過3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,相對於VH胺基酸序列SEQ ID NO:13,其包含之胺基酸序列包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,相對於VL胺基酸序列SEQ ID NO:14,其包含之胺基酸序列包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17;及包含框架區,其相對於VH序列SEQ ID NO:13,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20;及包含框架區,其相對於VL序列SEQ ID NO:14,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含 (a) VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17;及包含框架區,其相對於VH序列SEQ ID NO:13,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異),及(b) VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20;及包含框架區,其相對於VL序列SEQ ID NO:14,包含不超過20個胺基酸變異(例如:不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1個胺基酸變異)。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含之胺基酸序列具有與VH胺基酸序列SEQ ID NO:13至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,其包含之胺基酸序列具有與VL胺基酸序列SEQ ID NO:14至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17;及包含框架區,其具有與VH序列SEQ ID NO:13之框架區至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20;及包含框架區,其具有與VL序列SEQ ID NO:14之框架區至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,人源化抗-C1s抗體包含 (a) VH,其包含HC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:15、HC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:16、HC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:17;及包含框架區,其具有與VH序列SEQ ID NO:13之框架區至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性,及(b) VL,其包含LC CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:18、LC CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:19、LC CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO:20;及包含框架區,其具有與VL序列SEQ ID NO:14之框架區至少80% (例如:80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%)的一致性。
在一些實施例中,本文所述的任一種人源化抗-C1s抗體之重鏈恆定區為IgG4恆定區、或其變體。IgG4恆定區與變體之實例提供於
表 1中
。
表
1.
重鏈恆定區實例
重鏈 恆定區 | 胺基酸序列 |
IgG4 恆定區 WT | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:21) |
IgG4 恆定區變體1 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:22) |
IgG4 恆定區變體2 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:23) |
在一些實施例中,本文所述的任何人源化抗-C1s抗體之輕鏈可能進一步包含輕鏈恆定區 (C
L)。在一些實例中,C
L為κ輕鏈。在其他實例中,C
L為λ輕鏈。在一些實施例中,C
L為κ輕鏈,其序列提供如下:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:24)
其他抗體重鏈與輕鏈恆定區係相關技藝習知者,例如:彼等提供於IMGT資料庫(imgt.org)或vbase2.org/vbstat.php,此二者均以引用方式併入本文。
組成物
近端典型補體途徑抑制劑(例如:抗-C1s抗體)通常含在組成物中,例如:醫藥組成物。
在一些實施例中,組成物包含抑制劑(例如:抗-C1s抗體),其包含一或多種鹽,例如:NaCl、MgCl
2、KCl、MgSO
4,等等;緩衝劑,例如:Tris緩衝劑、N-(2-羥乙基)哌𠯤-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、N-三[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS),等等;溶解劑;清潔劑,例如:非離子性清潔劑,如:Tween-20,等等;蛋白酶抑制劑;及/或甘油。
抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可採用任何可以造成所需治療效力之合宜方式投予受試者。因此,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可以納入供治療性投藥之各種不同調配物中。例如:抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可與適當之醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之稀釋劑、或其他醫藥上可接受之賦形劑組合,調配至醫藥組成物中,並可調配至呈固體、半固體、液體或氣體型式之製劑中,如:錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、油膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、與氣霧劑。在一些實施例中,醫藥組成物包含抑制劑(例如:抗-C1s抗體)與醫藥上可接受之賦形劑。
醫藥劑型中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可呈其醫藥上可接受之鹽類型式投藥,或其等亦可單獨使用或依適當組合使用,並可與其他醫藥活性化合物組合使用。
口服製劑中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可以單獨使用或與適當添加組合,製成錠劑、粉劑、粒劑或膠囊,例如:使用常用之添加劑,如:乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉;使用黏合劑,如:結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠;使用崩解劑,如:玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉;使用潤滑劑,如:滑石或硬脂酸鎂;及若需要時,使用稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑、與調味劑。
抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可調配成供注射之製劑,其係由抗體溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑中,如:植物油或其他類似油類、聚乙二醇、合成性脂族酸甘油酯、可注射之有機酯(例如:油酸乙酯)、較高碳脂族酸之酯類或丙二醇;及若需要時,可使用常用之添加劑,如:溶解劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑、及防腐劑。非經腸式載劑包括氯化鈉溶液、林格式(Ringer's)右旋糖、右旋糖與氯化鈉、乳酸化林格氏液、或非揮發性油。靜脈內載劑包括流體與營養素補充劑、電解質補充劑(諸如彼等基於林格氏右旋糖者),及類似物。此外,本揭示醫藥組成物可以進一步包含其他製劑,如:多巴胺或精神藥物,依醫藥組成物之計畫用途而定。
包含抑制劑(例如:抗-C1s抗體)之醫藥組成物之製法為混合具有所需純度之該抑制劑與視需要選用之生理上可接受之載劑、其他賦形劑、安定劑、界面活性劑、緩衝劑、及/或張力劑。可接受之載劑、其他賦形劑及/或安定劑在所使用之劑量及濃度下對接受者無毒,且包括緩衝劑,如:磷酸鹽、檸檬酸鹽、及其他有機酸類;抗氧化劑,包括抗壞血酸、麩胱甘肽、半胱胺酸、甲硫胺酸、與檸檬酸;防腐劑(如:乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯-間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、或其組合);胺基酸,如:精胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、脯胺酸、及其組合;單糖、雙醣、與其他碳水化合物;低分子量(小於約10個殘基)多肽;蛋白質,如:明膠或血清白蛋白;螯合劑,如:EDTA;糖類,如:海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麥芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺、與神經醯胺酸;及/或非離子性界面活性劑,如:Tween、Brij Pluronics、Triton-X、或聚乙二醇(PEG)。
醫藥組成物可呈液體型、凍乾型、或由凍乾型復水再組成之液體型,其中凍乾製劑係先使用無菌溶液再復水組成後才投藥。凍乾組成物復水再組成之標準程序係回添一定體積之純水(通常等於凍乾期間排除的體積);然而,亦可使用包含抗細菌劑之溶液來製造供非經腸式投藥之醫藥組成物;亦參見Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311-54。
適用於本揭示方法之醫藥組成物中之抑制劑(例如:抗-C1s抗體)濃度實例可為約1 mg/ml至約200 mg/mL或約50 mg/ml至約200 mg/mL、或約150 mg/ml至約200 mg/mL之範圍。在一些態樣中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)濃度為約10 mg/ml至約60 mg/ml、約12 mg/ml至約58 mg/ml、約14 mg/ml至約56 mg/ml、約16 mg/ml至約54 mg/ml、約17 mg/ml至約52 mg/mL、或約18 mg/ml至約50 mg/mL。在一些態樣中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)濃度為18 mg/mL。在一些態樣中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)濃度為50 mg/mL。
抑制劑(例如:抗-C1s抗體)之水性調配物可於pH-緩衝溶液中製備,例如:pH範圍約4.0至約7.0、或約5.0至約6.0、或約5.5。適合此pH範圍內之緩衝液實例包括磷酸鹽-、組胺酸-、檸檬酸鹽-、琥珀酸鹽-、乙酸鹽-緩衝液、及其他有機酸緩衝液。緩衝液濃度可為約1 mM至約100 mM、或約5 mM至約50 Mm,依例如:緩衝液及調配物所需張力而定。
抑制劑(例如:抗-C1s抗體)調配物中可以包括張力劑來調控調配物之張力。張力劑的實例包括氯化鈉、氯化鉀、甘油、及來自以下群組之任何組份:胺基酸、糖類、及其組合。在一些實施例中,水性調配物為等張性,雖然高張性或低張性溶液亦合適。術語「等張性」係指溶液具有之張力等同有些其他用於比較之溶液,如:生理食鹽溶液或血清。張力劑之用量可為約5 mM至約350 mM,例如:用量為100 mM至 350 nM。
亦可添加界面活性劑至抑制劑(例如:抗-C1s抗體)調配物中,以降低所調配抑制劑之凝集及/或使調配物中顆粒之形成最小化及/或減少吸附。界面活性劑的實例包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基酯(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poloxamer, Pluronic)、及十二烷基硫酸鈉(SDS)。合適之聚氧乙烯山梨糖醇酐-脂肪酸酯的實例為聚山梨醇酯20(polysorbate 20) (市售商標名稱為Tween 20™)及聚山梨醇酯80(polysorbate 80) (市售商標名稱為Tween 80™)。合適之聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的實例為彼等以名稱Pluronic® F68或Poloxamer 188™出售者。合適之聚氧乙烯烷基醚的實例為彼等以商標名稱Brij™出售者。界面活性劑之濃度實例可在約0.001%至約1% w/v之範圍內。
亦可添加凍乾保護劑,以在凍乾過程期間保護敏感的活性成份(例如:蛋白質)對抗破壞其安定性之條件。例如:已知凍乾保護劑包括糖類(包括葡萄糖與蔗糖)、多元醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇與甘油);及胺基酸(包括丙胺酸、甘胺酸、與麩胺酸)。凍乾保護劑之含量可以為約10 mM至500 nM。
在一些實施例中,合適之調配物包括抑制劑 (例如:抗-C1s抗體),及一或多種上述製劑(例如:界面活性劑、緩衝劑、安定劑、張力劑),且基本上不含一或多種防腐劑,如:乙醇、苯甲醇、苯酚、間甲酚、對氯-間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、及其組合。在其他實施例中,調配物中包括防腐劑,例如:濃度範圍在約0.001至約2% (w/v)。
例如:合適調配物可為適合非經腸式投藥之液體或凍乾調配物,且可包含:約1 mg/ml至約200 mg/mL之該抗體 (例如:抗-C1s抗體);約0.001%至約1%之至少一種界面活性劑;約1 mM至約100 mM之緩衝劑;可視需要選用約10 mM至約500 mM之安定劑;及約5 mM至約305 mM之張力劑;且其pH值為約4.0至約7.0。
作為另一個實例,合適之非經腸式調配物為液體或凍乾調配物,其包含:約1 mg/ml至約200 mg/mL之抗-C1s抗體;0.04% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM蔗糖;且其pH值為5.5。
作為另一個實例,該非經腸式調配物包含凍乾調配物,其包含:1) 15 mg/mL之抗-C1s抗體;0.04% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM蔗糖;且具有pH 5.5;或2) 75 mg/mL之該抗體;0.04% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM蔗糖;且其pH值為5.5;或 3) 75 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM蔗糖;且其pH值為5.5;或4) 75 mg/mL之抗-C1s抗體;0.04% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM海藻糖;且其pH值為5.5;或5) 75 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM海藻糖;且其pH值為5.5。
作為另一個實例,合適之非經腸式調配物為液體調配物,其包含:1) 7.5 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;120 mM L-組胺酸;及250 125 mM蔗糖;且其pH值為5.5;或2) 37.5 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;10 mM L-組胺酸;及125 mM蔗糖;且其pH值為5.5;或3) 37.5 mg/mL之抗-C1s抗體;0.01% Tween 20 w/v;10 mM L-組胺酸;及125 mM蔗糖;且其pH值為5.5;或4) 37.5 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;10 mM L-組胺酸;125 mM海藻糖;且其pH值為5.5;或5) 37.5 mg/mL之抗-C1s抗體;0.01% Tween 20 w/v;10 mM L-組胺酸;及125 mM海藻糖;且其pH值為5.5;或6) 5 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM海藻糖;且其pH值為5.5;或7) 75 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM甘露糖醇;且其pH值為5.5;或8) 75 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L -組胺酸;及140 mM氯化鈉;且其pH值為5.5;或9) 150 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM海藻糖;且其pH值為5.5;或10) 150 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及250 mM甘露糖醇;且其pH值為5.5;或11) 150 mg/mL之抗-C1s抗體;0.02% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及140 mM氯化鈉;且其pH值為5.5;或12) 10 mg/mL之抗-C1s抗體;0.01% Tween 20 w/v;20 mM L-組胺酸;及40 mM氯化鈉;且其pH值為5.5。
合適之賦形劑載體為例如:水、生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇、或其類似物,及其組合。此外,若需要時,載體可包含少量輔助物質,如:潤濕劑或乳化劑或pH值緩衝劑。實際製備此等劑型之方法係已知的,或對彼等習此相關技藝者是顯而易見的。參見例如:Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 第17版,1985。在任何情況下,所要投予之組成物或調配物均會包含適合在接受治療之受試者中達到所需狀態之一定量的該抗體。
醫藥上可接受之賦形劑,如:載體、佐劑、載劑、或稀釋劑均很容易公開取得。此外,醫藥上可接受之輔助物質,如:pH值調整劑及緩衝劑、張力調整劑、安定劑、潤濕劑、及類似物質均很容易公開取得。
劑量
近端典型補體途徑抑制劑係投予治療有效量。抑制劑可依某些頻率投予該受試者一段時間,以便達到所需治療效果(例如:減少或預防溶血)。投藥頻率亦可依各種不同參數調整,包括但不限於臨床反應、抑制劑之血漿半衰期、體液(如:血液、血漿、血清、或滑液)中之抑制劑含量。為了指引調整投藥頻率,可在治療過程追蹤體液中之抑制劑含量。
抗 -C1s 抗體
在一個態樣中,該方法包括對受試者投予抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗),其中抗-C1s抗體係投予有效量至少4 g、至少4.5 g、至少5 g、至少5.5 g、至少6 g、至少6.5 g、至少7 g、至少7.5 g、至少8 g、至少8.5 g、至少9 g、至少9.5 g、或至少10 g。
在一些實施例中,抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)係投予有效量介於約5.5 g與約10 g、約5.5 g與約9.5 g、約5.5 g與約9 g、約5.5 g與約8.5 g、約5.5 g與約8 g、約5.5 g與約7.5 g、約5.5 g與約7 g、約5.5 g與約6.5 g、或約5.5 g與約6 g之間。在一些實施例中,抗-C1s抗體之投藥量介於約4.5 g與約8.5 g、約4.5 g與約8 g、約4.5 g與約7.5 g、約4.5 g與約7 g、約4.5 g與約6.5 g、約4.5 g與約6 g、約4.5 g與約5.5 g、或約4.5 g與約5 g之間。在一些實施例中,抗-C1s抗體之投藥量介於約7.5 g與約12 g、約7.5 g與約11.5 g、約7.5 g與約11 g、約7.5 g與約10.5 g、約7.5 g與約10 g、約7.5 g與約9.5 g、約7.5 g與約9 g、約7.5 g與約8.5 g、或約7.5 g與約8 g之間。
在一些實施例中,本方法中之受試者體重為75 kg或以上,且抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)係投予約7.5g之有效量。在其他態樣中,本方法之受試者體重低於75 kg,且抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)係投予約6.5g之有效量。
在一些實施例中,抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)係投予約6.5g與約7.5g之間之有效量。
在一些態樣中,投藥後之抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)之血清濃度為至少20 µg/ml、至少25 µg/ml、至少30 µg/ml、至少35 µg/ml、至少40 µg/ml、至少45 µg/ml、至少50 µg/ml、至少55 µg/ml、至少60 µg/ml、至少65 µg/ml、至少70 µg/ml、至少75 µg/ml、至少80 µg/ml、至少85 µg/ml、至少90 µg/ml、至少95 µg/ml、至少100 µg/ml、至少120 µg/ml、至少130 µg/ml、至少140 µg/ml、至少150 µg/ml、至少160 µg/ml、至少170 µg/ml、至少180 µg/ml、至少190 µg/ml、至少191 µg/ml、至少192 µg/ml、至少193 µg/ml、至少194 µg/ml、至少195 µg/ml、至少196 µg/ml、至少197 µg/ml、至少198 µg/ml、至少199 µg/ml、至少200 µg/ml、至少192 µg/ml、至少384 µg/ml、至少576 µg/ml、至少768 µg/mL、或至少800 µg/mL。在本揭示一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為約800 µg/mL與約200 µg/ml之間、約768 µg/mL與約192 µg/ml之間、約768 µg/mL與約384 µg/ml之間、約768 µg/mL與約576 µg/ml之間、約576 µg/mL與約192 µg/ml之間、約576 µg/mL與約384 µg/ml之間、約384 µg/mL與約192 µg/ml之間、約20 µg/mL與約100 µg/ml之間、約20 µg/mL與約90 µg/ml之間、20 µg/mL與約80 µg/ml之間、約20 µg/mL與約70 µg/ml之間、約20 µg/mL與約70 µg/ml之間、約20 µg/mL與約60 µg/ml之間、約20 µg/mL與約50 µg/ml之間、約20 µg/mL與約40 µg/mL之間、或約20 µg/mL與約30 µg/mL之間。在一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為至少20 µg/mL。在一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為至少100 µg/mL。在一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為至少192 µg/mL。在一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為至少384 µg/mL。在一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為至少576 µg/mL。在一些實施例中,投藥後之抗-C1s抗體之血清濃度為至少768 µg/mL。
在一些態樣中,維持抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)之治療性血清濃度包括維持抗-C1s抗體之血清濃度為至少20 µg/ml、至少25 µg/ml、至少30 µg/ml、至少35 µg/ml、至少40 µg/ml、至少45 µg/ml、至少50 µg/ml、至少55 µg/ml、至少60 µg/ml、至少65 µg/ml、至少70 µg/ml、至少75 µg/ml、至少80 µg/ml、至少85 µg/ml、至少90 µg/ml、至少95 µg/ml、至少100 µg/ml、至少120 µg/ml、至少130 µg/ml、至少140 µg/ml、至少150 µg/ml、至少160 µg/ml、至少170 µg/ml、至少180 µg/ml、至少190 µg/ml、至少191 µg/ml、至少192 µg/ml、至少193 µg/ml、至少194 µg/ml、至少195 µg/ml、至少196 µg/ml、至少197 µg/ml、至少198 µg/ml、至少199 µg/ml、至少200 µg/ml、至少384 µg/ml、至少576 µg/ml、至少768 µg/mL、或至少800 µg/mL。在本揭示之一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度在約800 µg/mL與約200 µg/ml之間、約768 µg/mL與約192 µg/ml之間、約768 µg/mL與約384 µg/ml之間、約768 µg/mL與約576 µg/ml之間、約576 µg/mL與約192 µg/ml之間、約576 µg/mL與約384 µg/ml之間、約384 µg/mL與約192 µg/ml之間、約20 µg/mL與約100 µg/ml之間、約20 µg/mL與約90 µg/ml之間、約20 µg/mL與約80 µg/ml之間、約20 µg/mL與約70 µg/ml之間、約20 µg/mL與約70 µg/ml之間、約20 µg/mL與約60 µg/ml之間、約20 µg/mL與約50 µg/ml之間、約20 µg/mL與約40 µg/mL之間、或約20 µg/mL與約30 µg/mL之間。在一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度為至少20 µg/mL。在一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度為至少100 µg/mL。在一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度為至少192 µg/mL。在一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度為至少384 µg/mL。在一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度為至少576 µg/mL。在一些實施例中,維持抗-C1s抗體之治療性血清濃度包括維持血清濃度為至少768 µg/mL。
在一些態樣中,當該受試者之抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)之血清濃度為(或預估為)有效減少或預防溶血時,才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少20 µg/ml、至少25 µg/ml、至少30 µg/ml、至少35 µg/ml、至少40 µg/ml、至少45 µg/ml、至少50 µg/ml、至少55 µg/ml、至少60 µg/ml、至少65 µg/ml、至少70 µg/ml、至少75 µg/ml、至少80 µg/ml、至少85 µg/ml、至少90 µg/ml、至少95 µg/ml、至少100 µg/ml、至少120 µg/ml、至少130 µg/ml、至少140 µg/ml、至少150 µg/ml、至少160 µg/ml、至少170 µg/ml、至少180 µg/ml、至少190 µg/ml、至少191 µg/ml、至少192 µg/ml、至少193 µg/ml、至少194 µg/ml、至少195 µg/ml、至少196 µg/ml、至少197 µg/ml、至少198 µg/ml、至少199 µg/ml、至少200 µg/ml、至少384 µg/ml、至少576 µg/ml、至少768 µg/mL、或至少800 µg/mL的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)介於約800 µg/mL與約200 µg/ml之間、約768 µg/mL與約192 µg/ml之間、約768 µg/mL與約384 µg/ml之間、約768 µg/mL與約576 µg/ml之間、約576 µg/mL與約192 µg/ml之間、約576 µg/mL與約384 µg/ml之間、約384 µg/mL與約192 µg/ml之間、約20 µg/mL與約100 µg/ml之間、約20 µg/mL與約90 µg/ml之間、約20 µg/mL與約80 µg/ml之間、約20 µg/mL與約70 µg/ml之間、約20 µg/mL與約70 µg/ml之間、約20 µg/mL與約60 µg/ml之間、約20 µg/mL與約50 µg/ml之間、約20 µg/mL與約40 µg/mL之間、或約20 µg/mL與約30 µg/mL之間的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少20 µg/mL的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少100 µg/mL的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少192 µg/mL的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少384 µg/mL的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少576 µg/mL的當天才執行重大手術。在一些實施例中,當受試者之抗-C1s抗體之血清濃度為(或預估為)至少768 µg/mL的當天才執行重大手術。
受試者中抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)之血清濃度可採用相關技藝習知之技術量測。在一些實施例中,抗-C1s抗體係採用直接結合性酵素連結免疫吸附分析法(ELISA)進行量測。在一些實施例中,抗-C1s抗體係採用間接ELISA進行量測。在一些實施例中,抗-C1s抗體係採用夾心式ELISA進行量測。在一些實施例中,抗-C1s抗體係採用競爭性ELISA進行量測。
在一些態樣中,抗-C1s抗體(例如:蘇替莫單抗)之有效劑量為至少45 mg/kg、至少50 mg/kg、至少55 mg/kg、至少60 mg/kg、至少65 mg/kg、至少70 mg/kg、至少75 mg/kg、至少80 mg/kg、至少85 mg/kg、至少90 mg/kg、至少95 mg/kg、或至少100 mg/kg。在一些實施例中,抗-C1s抗體之有效劑量為至少60 mg/kg。
在一些實施例中,抗-C1s抗體之有效劑量(例如:蘇替莫單抗)介於約60 mg/kg與約100 mg/kg、約60 mg/kg與約95 mg/kg、約60 mg/kg與約90 mg/kg、約60 mg/kg與約85 mg/kg、約60 mg/kg與約80 mg/kg、約60 mg/kg與約75 mg/kg、約60 mg/kg與約70 mg/kg、或約60 mg/kg與約65 mg/kg。在一些實施例中,抗-C1s抗體之有效劑量介於約45 mg/kg與約85 mg/kg、約45 mg/kg與約80 mg/kg、約45 mg/kg與約75 mg/kg、約45 mg/kg與約70 mg/kg、約45 mg/kg與約65 mg/kg、約45 mg/kg與約60 mg/kg、或約45 mg/kg與約50 mg/kg之間。在一些實施例中,抗-C1s抗體之有效劑量介於約85 mg/kg與約150 mg/kg、約85 mg/kg與約145 mg/kg、約85 mg/kg與約140 mg/kg、約85 mg/kg與約135 mg/kg、約85 mg/kg與約130 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約125 mg/kg、約85 mg/kg與約120 mg/kg、約85 mg/kg與約115 mg/kg、約85 mg/kg與約110 mg/kg、約85 mg/kg與約105 mg/kg、約85 mg/kg與約100 mg/kg、約85 mg/kg與約95 mg/kg、或約85 mg/kg與約90 mg/kg之間。
在一些實施例中,本方法之有效劑量為約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、約100 mg/kg、約105 mg/kg、約110 mg/kg、約115 mg/kg、約120 mg/kg、約125 mg/kg、約130 mg/kg、約135 mg/kg、約140 mg/kg、約145 mg/kg、或約150 mg/kg。
投藥途徑
近端典型補體途徑抑制劑係採用任何適合傳遞藥物之方法與途徑投予受試者,包括活體內及離體方法,及全身與局部投藥途徑。
慣用及醫藥上可接受之投藥途徑包括經鼻內、肌內、氣管內、鞘內、顱內、皮下、皮內、體表、靜脈內、腹膜內、動脈內(例如:經由頸動脈)、脊椎或腦傳遞、直腸、鼻、口、及其他經腸與非經腸投藥途徑。若需要時,投藥途徑可以組合,或隨抗體及/或所需效應調整。抑制劑(例如:抗-C1s抗體)組成物可以投予單一劑量或多重劑量。在一些實施例中,抑制劑係經口投藥。在一些實施例中,抑制劑係經皮下投藥。在一些實施例中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)係經肌內投藥。在一些實施例中,抗-C1s抗體係經靜脈內投藥。
抑制劑(例如:抗-C1s抗體)可以採用任何可以利用之慣用方法及適合傳遞慣用藥物之途徑投予宿主,包括全身或局部途徑。通常,本揭示考慮之投藥途徑包括(但不一定限於):經腸、非經腸式、或吸入途徑。
除了吸入投藥以外之非經腸式投藥途徑包括(但不一定限於):局部、經皮、皮下、肌內、眼眶內、囊內、脊椎內、胸骨內、鞘內、及靜脈內途徑,亦即除了通過消化道以外之任何其他投藥途徑。可以進行非經腸式投藥來達成全身或局部傳遞該抗體。若需要全身傳遞時,該投藥通常涉及侵入性或全身性吸收之局部或黏膜投予之醫藥製劑。在一些實施例中,該劑量係歷時1小時經靜脈內輸注投藥。靜脈內輸注可以在診所或家裡的設施進行。
在一些實施例中,抑制劑(例如:抗-C1s抗體)係經由注射及/或傳遞投藥至例如:腦動脈中的部位或直接送至腦組織內。抑制劑(例如:抗-C1s抗體)亦可直接投藥至標靶部位,例如:利用基因槍法傳遞至標靶部位。
各種不同受試者(其中所採用術語「受試者」在本文中可與術語「個體」及「患者」交換使用)均可根據本方法治療。通常,此等受試者為「哺乳動物」或「哺乳類」,其中此等術語廣義用於說明哺乳動物綱內的生物體,包括食肉目(例如:貓)、食草目(例如:牛、馬、與羊)、雜食動物(例如:狗、山羊、與豬)、嚙齒目(例如:小鼠、天竺鼠、與大鼠)、及靈長目(例如:人類、黑猩猩、與猴子)。在一些實施例中,受試者為具有補體系統之個體,如:哺乳動物、魚、或無脊椎動物。在一些實施例中,受試者為含有補體系統之哺乳動物、魚、或無脊椎動物之伴生動物、農用動物、工作動物、動物園動物、或實驗室動物。在一些實施例中,受試者為人類。
在一些實施例中,本方法不限於與貧血嚴重度、輸血病史、或先前治療經歷相關之用法。
實例
本實例說明病例研究,以評估蘇替莫單抗在經診斷患有CAD且正進行重大手術之患者中之效應。一位經診斷患有CAD之近七十歲男性白種人具有已知冠狀心臟疾病(CHD)病史,過去10年來曾出現心肌梗塞,已在右邊冠狀動脈(RCA)接受三個支架治療。一年後症狀復發,導致進行新的血管攝影並在左前降支動脈(LAD)置入一個支架,8年後再接受兩個LAD支架。在他最後一次心臟手術之後一年之CAD診斷中,為嚴重貧血,需要定期RBC輸血。他已登記第3期主要試驗(Cardinal trial),係開放標籤、單組蘇替莫單抗試驗,其係患有CAD且最近有輸血病史之患者中補體C1s之選擇性抑制劑。他的血紅素值在定期RBC輸血下,從10以下提升至不需要輸血的12.0 g/dl以上,但9個月後出現漸進性呼吸困難,導致從血管攝影證實LAD與迴旋動脈(CX)之近端及遠端狹窄之三支血管病變,顯示需要開心手術。
近來,CAD之治療涉及以下兩個選項之一:血漿置換,以排除IgM,或化學免疫治療劑,以減少抗體產生。雖然血漿分離術可以高度有效排除CA,但其效果短暫,因為IgM會繼續產生。化學免疫治療劑可能造成長期緩解,但要達成反應的時間會延遲至數個月,且至少20%的患者會出現嚴重嗜中性白血球低下症及感染性併發症。由於患者需要立即治療並在納入試驗之前已在急性期發作期間出現血紅素值下降,因此認為應重視手術之後期間的溶血惡化風險。因此,認為沒有適合該患者的選項可以採用。
蘇替莫單抗為補體C1s之選擇性抑制劑,其選擇性阻斷典型補體活化作用,但完整保留補體級聯反應的替代性與凝集素路徑。蘇替莫單抗可以高度有效阻斷補體介導之溶血,來自第I期與第3期試驗之數據證實快速且完全阻斷CAD之溶血。然而,可能未解除RBC凝集之非補體所介導之症狀。可以在37°C之手術全程期間,藉由保持體溫及溫暖的循環體液高於CA溫度幅度,來預防由冷誘導之IgM所介導凝集。本發明者已發現,在手術期間及在手術之後的期間,持續提供蘇替莫單抗可能充份阻斷經由典型補體途徑而惡化之溶血。
在開心手術期間,由於患者將會連接到預充1300 mL溶液(甘露糖醇、電解質及緩衝液)之體外循環,例如:心肺機,因此預期循環中之蘇替莫單抗會被大幅稀釋。預計血液流失約500 mL,及進一步輸注100-2000 mL流體。採用此等數據及患者之過去PK/PD型態,可預期手術期間之蘇替莫單抗濃度將比若在例行投予蘇替莫單抗2天後進行手術時為了充份壓制溶血所需之濃度高出4倍(
圖 1A-1D)。
讓患者在第0天接受心臟手術,並例行輸注蘇替莫單抗,依患者體重適當投予6.5g劑量。然後於第2天接受冠狀動脈繞道移植(CABG)。預防措施為保持高的室內溫度,以避免患者受涼。心肺機中之流體保持37°C。在透過標準插管之體外循環(37°C)下,經過正中胸骨切開術執行CABG。以順行性溫血(37°C)心臟麻痺法保護心肌。患者接受兩個冠狀動脈移植:左側內乳動脈(left anterior mammary artery)(LIMA)移植至LAD及隱靜脈移植至CX。為避免C1q之置換,手術期間不給予血漿產品或凝血因子。在登記住院時、手術前、即將體外循環之前及之後、手術之後24小時收集血樣。
如所預期,當心肺機中之流體稀釋了患者的血液時,觀察到血紅素值稍微下降。手術全程,血紅素值保持穩定,沒有溶血癥兆,例如:穩定的脫氫酶數值且沒有血尿或血漿變色(
圖 2)。手術之後初期平安無事,且患者在5天後即出院轉到地區醫院,行動自如,狀況良好。如重大手術之後所預期,觀察到嚴重發炎反應,C-反應性蛋白質(CRP)值上升,到手術之後2天達到峰值(CRP 225mg/L),但沒有顯著感染癥兆。儘管出現此發炎反應,卻沒有觀察到突破性溶血,且LDH、膽紅素、及血紅素數值保持穩定。在第14天例行追蹤時,該個體已可以完全行動,血紅素值穩定,沒有溶血癥兆(
圖 2)。追蹤總補體活性(CH50)來評估蘇替莫單抗對典型補體途徑之壓制,並在手術前輸注蘇替莫單抗後完全壓制。在手術期間及手術之後初期保持壓制CH50,並在之後2週的追蹤訪診仍持續壓制,顯示其持續並完全抑制典型補體途徑。
目前的病例證實,即使在患有嚴重急性期反應及同時轉移體液容積的狀況下,蘇替莫單抗可以有效長期阻斷溶血。儘管重大手術之後會出現顯著急性反應,但預防性抑制C1s除了預防溶血惡化外,似乎亦可有效預防補體系統之活化。在輸注蘇替莫單抗超過52週後,相較於單次輸注,患者已達到較高的蘇替莫單抗含量,並壓制典型補體級聯反應(
圖 1A)。未曾接受過蘇替莫單抗之患者可能需要在重大手術之前接受比目前患者更高之劑量。因為蘇替莫單抗不會影響替代性及終端的路徑,不太可能增加感染性併發症。因此,蘇替莫單抗為進行重大手術之CAD患者之潛在新穎且安全的工具。
本文所揭示所有參考文獻、專利案、及專利申請案之內容已針對分別摘錄之相關主題以引用方式併入本文中,其中有些例子可能以全文引用方式併入本文中。
本文在說明書及申請專利範圍中所採用不定冠詞「一個」與「一種」,除非另有明確相反說明,否則應理解為係指「至少一個(種)」。
亦應理解的是,除非另有明確相反說明,否則本文所主張包括超過一個步驟或作用之任何方法中,該方法中之該等步驟或作用之順序不一定需要受到該方法所述該等步驟或作用之順序之限制。
申請專利範圍及上述說明書中,所有轉折片語,如:「包含」、「包括」、「帶有」、「具有」、「含有」、「涉及」、「保有」、「其構成為」、及類似片語,應理解為開放性,亦即該涵括沒有限制。僅轉折片語「由...組成」及「基本上由... 組成」應分別為封閉式或半封閉式的轉折片語,如:美國專利局專利審查程序手冊(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures),第2111.03節所說明。
置於數字之前的術語「約」與「實質上」意指所摘錄數值±10%。
若提供一個數字範圍,則明確涵括該範圍上限值與下限值之間各數值並說明於本文中。
無
圖 1A-1D顯示參與蘇替莫單抗之第3期主要試驗(Cardinal trial)、開放標籤、單組試驗之CAD 患者中蘇替莫單抗PK模擬數據。
圖 1A證實蘇替莫單抗在試驗期間之預測峰值及觀測峰值與谷值。
圖 1B顯示未接受手術之預測蘇替莫單抗含量,而
圖 1C 與 1D分別出示若患者在輸注蘇替莫單抗後2天或7天進行搭配標準體外循環(ECC)之冠狀動脈繞道移植(CABG)時,預測蘇替莫單抗含量之下降程度。
圖 2為顯示在手術及體外循環(ECC)之前、期間、及之後之最重要血液樣品與作用之時間線。
無
Claims (29)
- 一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括維持該受試者中治療性血清濃度之近端典型補體途徑抑制劑(proximal classical complement pathway inhibitor),其中該受試者患有冷凝集素疾病(cold agglutinin disease,CAD),且該治療性血清濃度可有效減少或預防溶血。
- 如請求項1之方法,其中該維持係包括在該受試者進行該重大手術之前對該受試者投予維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑,其中該劑量可在重大手術期間有效維持該治療性血清濃度。
- 如請求項2之方法,其中該維持係包括在該受試者進行該重大手術七天內,對該受試者投予該維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑。
- 如請求項3之方法,其中該維持係包括在該受試者進行該重大手術三天內、兩天內、或一天內,對該受試者投予該維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其進一步包括評估該受試者中該近端典型補體途徑抑制劑之治療性血清濃度。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中該維持係包括在該受試者進行重大手術之前、期間、及/或之後,對該受試者投予至少一劑額外劑量之該近端典型補體途徑抑制劑。
- 一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括當該受試者具有之近端典型補體途徑抑制劑之血清濃度可以有效減少或預防溶血時對該受試者執行重大手術,其中該受試者患有冷凝集素疾病(CAD)且已經進行接受該近端典型補體途徑抑制劑之治療。
- 如請求項7之方法,其中該治療包括投予至少一劑負載劑量(loading dose)及至少一劑維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑。
- 如請求項7之方法,其中該方法包括(a)對該受試者投予至少一劑維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑,及(b)在投予至少一劑維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑七天內,對該受試者執行該重大手術。
- 如請求項9之方法,其進一步包括在(a)之前,對該受試者投予至少一劑負載劑量之該近端典型補體途徑抑制劑。
- 如請求項9或10之方法,其中(b)包括在投予該至少一劑維持劑量之該近端典型補體途徑抑制劑三天內、兩天內、或一天內,對該受試者執行該重大手術。
- 一種在進行重大手術時在有需要之受試者中減少或預防溶血之方法,其包括: 在患有冷凝集素疾病(CAD)且正接受近端典型補體途徑抑制劑治療之受試者中評估近端典型補體途徑抑制劑之血清濃度;及 在評估七天內,對該受試者執行該重大手術。
- 如請求項12之方法,其包括在評估三天內、兩天內、或一天內,對該受試者執行該重大手術。
- 如請求項12或13之方法,其包括在該重大手術之前、期間、及/或之後,評估該近端典型補體途徑抑制劑之該血清濃度。
- 如請求項12至14中任一項之方法,其進一步包括在對該受試者執行重大手術之前、期間、及/或之後,對該受試者投予至少一劑該近端典型補體途徑抑制劑。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該重大手術為重大心臟手術。
- 如請求項16之方法,其中該重大心臟手術為冠狀動脈繞道移植(coronary artery bypass graft,CABG)手術。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該重大手術係與體溫下降及/或缺氧相關。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該重大手術涉及血液稀釋及/或體外循環。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該近端典型補體途徑抑制劑為C1s抑制劑、C1r抑制劑、C1q抑制劑、C2抑制劑、或C4抑制劑。
- 如請求項20之方法,其中該近端典型補體途徑抑制劑為C1s抑制劑。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該抑制劑為抗體。
- 如請求項22之方法,其中該抗體為蘇替莫單抗(sutimlimab)。
- 如請求項23之方法,其中該蘇替莫單抗之投藥量為約5克至約8克。
- 如請求項24之方法,其中該蘇替莫單抗之投藥量為約6.5克至約7.5克。
- 如請求項25之方法,其中該受試者體重低於75公斤,且投藥量為6.5克,或該受試者體重為75公斤以上,且投藥量為7.5克。
- 如請求項23至26中任一項之方法,其中該抑制劑之治療性血清濃度為至少90 µg/mL。
- 如請求項27之方法,其中該抑制劑之該治療性血清濃度為至少100 µg/mL。
- 如請求項28之方法,其中該抑制劑之該治療性血清濃度為至少192 µg/mL。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163168986P | 2021-03-31 | 2021-03-31 | |
US63/168,986 | 2021-03-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202304508A true TW202304508A (zh) | 2023-02-01 |
Family
ID=81648712
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111112675A TW202304508A (zh) | 2021-03-31 | 2022-03-31 | 減少冷凝集素疾病患者之手術相關溶血 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240052062A1 (zh) |
EP (1) | EP4313296A1 (zh) |
JP (1) | JP2024513837A (zh) |
CN (1) | CN117241828A (zh) |
TW (1) | TW202304508A (zh) |
WO (1) | WO2022212645A1 (zh) |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
DE3853515T3 (de) | 1987-05-21 | 2005-08-25 | Micromet Ag | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung. |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
CA2118508A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Elizabeth S. Ward | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
CA2115811A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Claus Krebber | A method for in vivo selection of ligand-binding proteins |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
DE69731289D1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-25 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US7658921B2 (en) | 2000-12-12 | 2010-02-09 | Medimmune, Llc | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
JP6543572B2 (ja) | 2012-11-02 | 2019-07-10 | バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド | 抗補体C1s抗体とそれらの用途 |
EP3215527A4 (en) | 2014-11-05 | 2018-04-18 | Annexon, Inc. | Humanized anti-complement factor c1q antibodies and uses thereof |
IL298180A (en) | 2015-04-06 | 2023-01-01 | Bioverativ Usa Inc | Human anti-c1s antibodies and methods of using them |
JP7293122B2 (ja) | 2017-03-14 | 2023-06-19 | バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド | 補体が媒介する疾患および障害を処置するための方法 |
CA3137649A1 (en) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
KR20230044312A (ko) * | 2020-08-06 | 2023-04-03 | 바이오버라티브 유에스에이 인코포레이티드 | 보체 매개된 질환을 갖는 대상체의 염증성 시토카인 및 피로 |
-
2022
- 2022-03-31 EP EP22723240.2A patent/EP4313296A1/en active Pending
- 2022-03-31 CN CN202280023867.1A patent/CN117241828A/zh active Pending
- 2022-03-31 JP JP2023560408A patent/JP2024513837A/ja active Pending
- 2022-03-31 TW TW111112675A patent/TW202304508A/zh unknown
- 2022-03-31 WO PCT/US2022/022745 patent/WO2022212645A1/en active Application Filing
-
2023
- 2023-09-29 US US18/477,981 patent/US20240052062A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2024513837A (ja) | 2024-03-27 |
US20240052062A1 (en) | 2024-02-15 |
CN117241828A (zh) | 2023-12-15 |
WO2022212645A1 (en) | 2022-10-06 |
EP4313296A1 (en) | 2024-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678802C2 (ru) | Гуманизированные антитела к фактору d и их применения | |
JP7293122B2 (ja) | 補体が媒介する疾患および障害を処置するための方法 | |
US6956107B2 (en) | Inhibitors of complement activation | |
US7943135B2 (en) | Method of treatment using anti-factor D antibodies | |
JP5114055B2 (ja) | 障害に関連する凝固の治療用組成物および方法 | |
US20060240020A1 (en) | Inhibition of complement activation | |
IL275038B2 (en) | Formulation for anti-antibody alpha 4 in cell 7 | |
JP2006528130A5 (zh) | ||
US20230357433A1 (en) | Inflammatory cytokines and fatigue in subject with a complement mediated disease | |
JP6460993B2 (ja) | 血管疾患及びその合併症の処置 | |
JP2023542290A (ja) | 濾胞性リンパ腫を治療するための併用療法におけるcd3及びcd20に対する二重特異性抗体 | |
JP2023542291A (ja) | びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を治療するための併用療法におけるcd3及びcd20に対する二重特異性抗体 | |
TW202304508A (zh) | 減少冷凝集素疾病患者之手術相關溶血 | |
US20230081265A1 (en) | Antibody formulation | |
WO2023098694A1 (zh) | 一种抗sost抗体药物组合物及其用途 | |
WO2024083074A1 (en) | Formulations containing anti-tigit antibody and methods of use thereof | |
WO2023144290A1 (en) | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma | |
WO2023211873A2 (en) | Pharmaceutical formulations of an anti-ilt4 antibody or antigen-binding fragment thererof and methods of use | |
NZ617340A (en) | Formulation for anti-α4β7 antibody | |
NZ617340B2 (en) | Formulation for anti-?4?7 antibody |