JP2020521788A - 免疫アゴニストの投与経路 - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号1: ヒトCD40
配列番号2: 本発明のCD40抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)
配列番号3: 本発明のCD40抗体の重鎖可変ドメイン(VH)
配列番号3のVL及び配列番号4のVHを含む抗体;又は
抗体21.4.1(ATCC寄託番号PTA−3605)の重鎖及び軽鎖可変ドメインアミノ配列を含む抗体である。
1. がん又は感染症の治療における使用のための、免疫アゴニストを含む液体薬剤であって、皮下に投与される液体薬剤。
2.
(a) 約1〜100mg/mlの前記免疫アゴニスト;
(b) 約10〜30mMの、5〜6のpHを提供する少なくとも1種の緩衝剤;及び
(c) 約0.01〜0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
を含む水溶液を含むことを特徴とする、実施態様1に記載の使用のための液体薬剤。
3.
(a) 約10〜80mg/mlの前記免疫アゴニスト;
(b) 約20mMの、約5.5のpHを提供する少なくとも1種の緩衝剤;及び
(c) 約0.02%(w/v))の非イオン性界面活性剤
を含む水溶液を含むことを特徴とする、実施態様1又は2に記載の使用のための液体薬剤。
4. 約180〜300mMのスクスロースと約0〜20mMのメチオニンとをさらに含む、実施態様1から3のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤。
5. 約240mMのスクロースと約0〜10mMのメチオニンとをさらに含む、実施態様4に記載の使用のための液体薬剤。
6. 前記緩衝剤が酢酸塩又はコハク酸塩緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム又はコハク酸ナトリウム、又はそれらの組み合わせであり、任意選択的に約140mMの塩化ナトリウムをさらに含む、実施態様2から5のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤。
7. 前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー188又はポリソルベート20又はポリソルベート80である、実施態様2から6のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤。
8. 免疫アゴニストがアゴニストCD40抗体である、実施態様1から7のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤。
9. 約10mg/mlのアゴニスト抗CD40抗体と、約20mMのコハク酸ナトリウムと、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はポロキサマー188から選択される、pH約5.5で約0.02%(w/v)の界面活性剤とを含有する水溶液であることを特徴とする、実施態様1から8のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤。
10. 免疫アゴニストが、配列番号2の軽鎖可変ドメイン(VL)と配列番号3の重鎖可変ドメイン(VH)とを含むアゴニスト抗CD40抗体である、実施態様1から9のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤。
11. アゴニスト抗CD40抗体がATCC寄託番号PTA−3605を有する抗体、又は国際一般名セリクレルマブを有する抗体である、実施態様10に記載の使用のための液体薬剤。
12. 実施態様1から11のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤であって、前記使用ががん、具体的には固形腫瘍、より具体的には結腸及び直腸の腺癌、非小細胞肺がん、頭頚部の扁平上皮癌の治療を含むことを特徴とする、液体薬剤。
13. 実施態様1から11のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤であって、前記使用が感染症、特にB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)及び/又はヒト免疫不全ウイルスHIV)の治療を含むことを特徴とする、液体薬剤。
14. 実施態様1から13のいずれか1つに記載の使用のための液体薬剤を投与するための注射装置。
15. 実施態様1から13のいずれか1つに記載の使用のための液体製剤が入った1つ以上のバイアルと、前記製剤の患者への皮下投与のための、実施態様14に記載の注射装置とを含む、キット。
16. がん又は感染症に罹患している患者の治療のための、実施態様1から11のいずれか1つに記載の液体薬剤の使用であって、前記液体薬剤が皮下投与されることを特徴とする、使用。
17. がん又は感染症の治療のための医薬の製造のための、実施態様1から11のいずれか1つに記載の液体薬剤の使用であって、前記液体薬剤が皮下に投与されることを特徴とする、使用。
18. 実施態様17に記載の液体薬剤の使用であって、14、15、16、17又は18mg用量の前記免疫アゴニスト、好ましくは国際一般名セリクレルマブを有する抗体を皮下投与するために前記液体薬剤が使用されることを特徴とする、使用。
19. がんの治療のための医薬の製造のための、実施態様17又は18に記載の液体薬剤の使用。
20. セリクレルマブと組み合わせて同時に又は逐次に投与するための、アテゾリズマブ又はベバシズマブから選択される抗体を含む医薬を第2の成分としてさらに含む、実施態様19に記載の使用。
以下の実施例は、本発明による液体薬剤の調製を例示する。この例では、免疫アゴニストは、国際公開第2003/040170号に開示されているように、国際一般名セリクレルマブを有するCD40抗体、又は抗体21.4.1(ATCC寄託番号PTA−3605)である。以下の調製工程を、無菌条件下で適用した。
1.
− 20mM酢酸ナトリウム
− 140mM塩化ナトリウム
を含有する緩衝液(pH5.5)を調製する工程
2. 接線流濾過を用いて、CD40抗体を濃縮し、工程1の緩衝液に緩衝液交換する工程
3. 0.02%(w/v)ポリソルベート80及び最終生成物濃度10mg/mlになるように、ポリソルベート80の原液を用いて緩衝液交換生成物を調整する工程。
以下の例では、静脈内(iv)及び皮下(sc)の単独投与後のカニクイザルにおける実施例1によるCD40アゴニスト製剤の最大血漿濃度(Cmax)などの薬物動態(PK)データの評価を示す。
2.1 カニクイザルに、静脈内又は皮下経路で0.1、1.0及び5.0mg/kgの用量レベルで1回投与した。全身曝露のための試料を、投与前及び投与後58日間の予定時間にすべての動物から採取した。
− IV投与:投与前、投与後0.08、0.5、1、2、4、6、10、24時間、その後3、4、5、7、9、16、22、29、43、及び58日目
− SC投与:投与前、投与後0.5、1、2、4、6、10、24時間、その後3、4、5、7、9、16、22、29、43、及び58日目
薬物動態評価のための血液試料を、室温で60分間、血清調製のためにチューブ内で凝固させた。凝血塊を遠心分離(少なくとも10分、1200g、+4℃)により遠心沈殿させ、出荷までの間−80℃のフリーザーで保存した。カニクイザル血清中のCD40アゴニスト抗体の濃度は、ELECSYS(登録商標)2010/e411イムノアナライザープラットフォーム(ロッシュ・ダイアグノスティックス、ドイツ)に基づいた適格な電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)法を詞硫黄して決定された。アッセイ緩衝液で事前希釈した試料を、37ドで9分間、捕捉及び検出分子とインキュベートした。ビオチン化mAb<H−Fab(カッパ)>M−IgG−Biを捕捉分子として使用し、ルテニウム(II)トリス(ビピリジル)32+[Ru(bpy)32+]標識mAb<H−Fc−pan>M−R10Z8E9−F(ab‘)2−BP−Ruマウスモノクローナル抗体を検出に使用した。ストレプトアビジンでコーティングされた磁性微粒子を追加し、37℃でさらに9分間インキュベートして、ビオチン‐ストレプトアビジンの相互作用による複合体形成を可能にした。複合体を電極上で磁気的に捕捉し、共反応物質であるトリプロピルアミン(TPA)を使用して生成した化学発光シグナルを光電子増倍管検出器で測定した。すべての試験試料、及び陽性又は陰性対照試料を繰り返し分析し、CD40アゴニスト抗体から調製した対応する投与溶液物質(dosing solution material)に対して較正した。
2.2 s.c.投与の結果、sc経路により吸収が長期化したため、Cmax値が大幅に低下した(図1参照)。皮下のバイオアベイラビリティが低(0.1mg/kg)及び中(1.0mg/kg)用量群で27%〜49%だが高(5.0mg/kg)用量で100%を示す、非線形性バイオアベイラビリティが明らかであった。この非線形性バイオアベイラビリティは、皮下組織及び/又は排出リンパ系における飽和性の初回通過効果を示唆している。
したがって、皮下投与は、ivよりも高いCD40用量を投与することができ、それによって注射関連反応(IRR)を誘発することなく効果的な用量を達成することができる。これは、iv投与が非常に高いCmaxをもたらし、その結果、高いサイトカイン放出が誘発されるためである。同様に、皮下投与により、PK曲線がよりフラットになり、Cmaxがより低くなり、IRRがなくなる。
この実施例は、同じ組成物をi.v.投与経路からs.c.投与経路に切り替えると、CD40アゴニストの生物活性が少なくとも維持されるか、さらには改善されることを示している。薬力学的比較は、関連するT細胞マーカーのiv投与後よりもsc投与後の薬力が類似又はより強いことを示唆している(図2参照)。
全血試料は、ベースライン並びにベースラインから4日目及び9日目の試験中に、CD40試験NCT02665416及びNCT02760797に登録された患者から採取された。CD3+、CD8+ T細胞及び活性化T細胞(CD3+、CD8+、CD69+)分析のために、全血試料を5mLのCyto−Chex採血管(Streck)に入れた。増殖(CD3+、CD8+、Ki67+) T細胞分析のために、全血試料を4mLのヘパリンナトリウム管(BDバキュテイナ)に入れた。
本実施例で使用した組成物は、実施例1に従って得られたものである。
サイクルの1日目(i.v.)又は2日目(s.c.)に1、2、4、8、10、12、14、18、24、32、40、48又は72mgのCD40注射を受けた患者から、示した分析日に試料を回収した。リンパ球中のCD19+細胞の出現頻度、並びにCD3+、CD8+ T細胞、増殖中のCD3+、CD8+、Ki67+ T細胞、及び活性化CD3+、CD8+、CD69+ T細胞の出現頻度を、BD FACSCanto II(8色、3レーザー、米国ニュージャージー州フランクリンレイクスのベクトン・ディッキンソン(BD)社)を使用して、異なるパネルで測定した。
以下の計算を適用することによって、デュアルプラットフォームを使用した各報告可能なパラメーターに対して絶対細胞数を算出した。
絶対細胞数=捕捉イベントの割合(%リンパ球)xリンパ球:白血球比xWBC
− 捕捉イベントの割合(%リンパ球);リンパ球ゲートで捕捉されたイベント、すなわち絶対数を計算することを目的とした報告可能な分析物の割合(%)
− リンパ球/白血球比;白血球に対するリンパ球の比は、リンパ球イベント数を総白血球数(リンパ球イベント及びCD14+イベント)で除して算出する。
− WBC:血液分析装置からの白血球数
皮下及び静脈内CD40投与はT細胞の活性化を誘導するが、これは、2日目、5日目及び8日目、9日目の、治療前の値と比較した増殖中の末梢CD8+ T細胞の割合の増加によって測定されるように、サイクル1の9日目にscで用量依存的である(図2b)。
この実施例は、本発明に従って調製及び使用することが実施例1に開示された方法と同様に、以下の液体薬剤は、滅菌条件下で本発明に従って調製することができる。免疫アゴニストは、実施例1と同様であり、1〜100mg/mlからの量で存在し得る。
1.
− 10〜30mMコハク酸ナトリウム、及び任意選択的に
− 140mM塩化ナトリウム
を含有する緩衝液(pH5〜6)を調製する工程
2. 接線流濾過を用いて、CD40抗体を濃縮し、工程1の緩衝液に緩衝液交換する工程
3.最終生成物濃度1〜100mg/mlになるように、180〜300mMスクロース、0.02〜0.1%(w/v)ポロキサマー188又はポリソルベート20、及び0〜20mMメチオニンを用いて緩衝液交換生成物を調整する工程(表4参照)。
Claims (20)
- がん又は感染症の治療における使用のための、免疫アゴニストを含む液体薬剤であって、皮下に投与される液体薬剤。
- (a) 約1〜100mg/mlの前記免疫アゴニスト;
(b) 約10〜30mMの、5〜6のpHを提供する少なくとも1種の緩衝剤;及び
(c) 約0.01〜0.1%(w/v)の非イオン性界面活性剤
を含む水溶液を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用のための液体薬剤。 - (a) 約10〜80mg/mlの前記免疫アゴニスト;
(b) 約20mMの、約5.5のpHを提供する、少なくとも1種の緩衝剤;及び
(c) 約0.02%(w/v))の非イオン性界面活性剤
を含む水溶液を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の使用のための液体薬剤。 - 約180〜300mMのスクスロースと約0〜20mMのメチオニンとをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤。
- 約240mMのスクロースと約0〜10mMのメチオニンとをさらに含む、請求項4に記載の使用のための液体薬剤。
- 前記緩衝剤が酢酸又はコハク酸緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム又はコハク酸ナトリウム、又はそれらの組み合わせであり、任意選択的に約140mMの塩化ナトリウムをさらに含む、請求項2から5のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤。
- 前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー188又はポリソルベート20又はポリソルベート80である、請求項2から6のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤。
- 免疫アゴニストがアゴニストCD40抗体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤。
- 約10mg/mlのアゴニスト抗CD40抗体と、約20mMのコハク酸ナトリウムと、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はポロキサマー188から選択される、約0.02%(w/v)の界面活性剤とを含有するpH約5.5の水溶液であることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤。
- 免疫アゴニストが、配列番号2の軽鎖可変ドメイン(VL)と配列番号3の重鎖可変ドメイン(VH)とを含むアゴニスト抗CD40抗体である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤。
- アゴニスト抗CD40抗体がATCC寄託番号PTA−3605を有する抗体、又は国際一般名セリクレルマブを有する抗体である、請求項10に記載の使用のための液体薬剤。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤であって、前記使用ががん、具体的には固形腫瘍、より具体的には結腸及び直腸の腺癌、非小細胞肺がん、頭頚部の扁平上皮癌の治療であることを特徴とする、液体薬剤。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤であって、前記使用が感染症、特にB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)及び/又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)の治療であることを特徴とする、液体薬剤。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための液体薬剤を投与するための注射装置。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための液体製剤が入った1つ以上のバイアルと、前記製剤の患者への皮下投与のための、請求項14に記載の注射装置とを含む、キット。
- がん又は感染症に罹患している患者の治療のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の液体薬剤の使用であって、前記液体薬剤が皮下に投与されることを特徴とする、使用。
- がん又は感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項1から11のいずれか1項に記載の液体薬剤の使用であって、前記液体薬剤が皮下に投与されることを特徴とする、使用。
- 請求項17に記載の液体薬剤の使用であって、前記液体薬剤を使用して、14、15、16、17又は18mg用量の前記免疫アゴニストを、好ましくは国際一般名セリクレルマブを有する抗体を皮下投与することを特徴とする、使用。
- がんの治療のための医薬の製造のための、請求項17又は18に記載の液体薬剤の使用。
- セリクレルマブと組み合わせて同時に又は逐次に投与するための、アテゾリズマブ又はベバシズマブから選択される抗体を含む医薬を第2の成分としてさらに含む、請求項19に記載の使用。
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