JP6586454B2 - ヒトcd40を活性化する抗体とヒトpd−l1に対する抗体との併用療法 - Google Patents
ヒトcd40を活性化する抗体とヒトpd−l1に対する抗体との併用療法 Download PDFInfo
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Description
配列番号1:ヒトCD40
配列番号2:ヒトPD−L1
配列番号3:本発明のCD40抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)
配列番号4:本発明のCD40抗体の重鎖可変ドメイン(VH)
配列番号5:重鎖可変ドメインVH変異体1、抗PD−L1 243.55
配列番号6:重鎖可変ドメインVH変異体2、抗PD−L1 243.55
配列番号7:重鎖可変ドメインVH変異体3、抗PD−L1 243.55
配列番号8:軽鎖可変ドメインVL変異体1、抗PD−L1 243.55
配列番号9:軽鎖可変ドメインVL変異体2、抗PD−L1 243.55
配列番号10:軽鎖可変ドメインVL変異体3、抗PD−L1 243.55
配列番号11:軽鎖可変ドメインVL変異体4、抗PD−L1 243.55
配列番号12:軽鎖可変ドメインVL変異体5、抗PD−L1 243.55
配列番号13:軽鎖可変ドメインVL変異体6、抗PD−L1 243.55
配列番号14:軽鎖可変ドメインVL変異体7、抗PD−L1 243.55
配列番号15:軽鎖可変ドメインVL変異体8、抗PD−L1 243.55
配列番号16:軽鎖可変ドメインVL変異体9、抗PD−L1 243.55
配列番号17:軽鎖可変ドメインVL変異体10、抗PD−L1 243.55
配列番号18:軽鎖可変ドメインVL変異体11、抗PD−L1 243.55
配列番号19:軽鎖可変ドメインVL変異体12、抗PD−L1 243.55
配列番号20:軽鎖可変ドメインVL変異体13、抗PD−L1 243.55
配列番号21:軽鎖可変ドメインVL変異体14、抗PD−L1 243.55
配列番号22:軽鎖可変ドメインVL変異体15、抗PD−L1 243.55
配列番号23:軽鎖可変ドメインVL変異体16、抗PD−L1 243.55
表1:ヒトCD40抗原のタンパク質配列
表2:ヒトPD−L1抗原のタンパク質配列
表3:本発明のCD40アゴニストの軽(VL)及び重(VH)鎖可変ドメインのアミノ酸配列
243.55.S70、243.55.H1、243.55.H12、243.55.H37、243.55.H70、243.55.H89、243.55.S1、243.55.5、243.55.8、243.55.30、243.55.34、243.55.S37、243.55.49、243.55.51、243.55.62、及び243.55.84
からなる群より選択される。
表4:選択されたPD−L1抗体のVH及びVLの組み合わせ
表5:表4の配列番号の配列
a) 配列番号5の重鎖可変ドメインVH及び配列番号8の軽鎖可変ドメインVL、又は
b) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号9の軽鎖可変ドメインVL、又は
c) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号10の軽鎖可変ドメインVL、又は
d) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号11の軽鎖可変ドメインVL、又は
e) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号12の軽鎖可変ドメインVL、又は
f) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号13の軽鎖可変ドメインVL、又は
g) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号14の軽鎖可変ドメインVL、又は
h) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号15の軽鎖可変ドメインVL、又は
i) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号16の軽鎖可変ドメインVL、又は
j) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号17の軽鎖可変ドメインVL、又は
k) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号18の軽鎖可変ドメインVL、又は
l) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号19の軽鎖可変ドメインVL、又は
m) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号20の軽鎖可変ドメインVL、又は
n) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号21の軽鎖可変ドメインVL、又は
o) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号22の軽鎖可変ドメインVL、又は
p) 配列番号7の重鎖可変ドメインVH及び配列番号23の軽鎖可変ドメインVL
配列番号3のVL及び配列番号4のVHを含む抗体;又は
抗体21.4.1(ATCC寄託番号PTA−3605)の重鎖及び軽鎖可変ドメインアミノ配列を含む抗体;又は
抗体21.4.1(ATCC寄託番号PTA−3605)の重鎖及び軽鎖アミノ配列を含む抗体であり;また
B)に含まれる抗体は、前述のa)からp)に記載のPD−L1抗体のいずれかである。
a) 配列番号5の重鎖可変ドメインVH及び配列番号8の軽鎖可変ドメインVL、又は
b) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号9の軽鎖可変ドメインVL、又は
c) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号10の軽鎖可変ドメインVL、又は
d) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号11の軽鎖可変ドメインVL、又は
e) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号12の軽鎖可変ドメインVL、又は
f) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号13の軽鎖可変ドメインVL、又は
g) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号14の軽鎖可変ドメインVL、又は
h) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号15の軽鎖可変ドメインVL、又は
i) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号16の軽鎖可変ドメインVL、又は
j) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号17の軽鎖可変ドメインVL、又は
k) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号18の軽鎖可変ドメインVL、又は
l) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号19の軽鎖可変ドメインVL、又は
m) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号20の軽鎖可変ドメインVL、又は
n) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号21の軽鎖可変ドメインVL、又は
o) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号22の軽鎖可変ドメインVL、又は
p) 配列番号7の重鎖可変ドメインVH及び配列番号23の軽鎖可変ドメインVL
を含む抗体から選択されるPD−L1抗体を含む第二の成分とを含む、増殖性疾患、特にがんの逐次併用又は同時併用治療のための薬学的製品を提供する。
a) 配列番号5の重鎖可変ドメインVH及び配列番号8の軽鎖可変ドメインVL、又は
b) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号9の軽鎖可変ドメインVL、又は
c) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号10の軽鎖可変ドメインVL、又は
d) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号11の軽鎖可変ドメインVL、又は
e) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号12の軽鎖可変ドメインVL、又は
f) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号13の軽鎖可変ドメインVL、又は
g) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号14の軽鎖可変ドメインVL、又は
h) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号15の軽鎖可変ドメインVL、又は
i) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号16の軽鎖可変ドメインVL、又は
j) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号17の軽鎖可変ドメインVL、又は
k) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号18の軽鎖可変ドメインVL、又は
l) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号19の軽鎖可変ドメインVL、又は
m) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号20の軽鎖可変ドメインVL、又は
n) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号21の軽鎖可変ドメインVL、又は
o) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号22の軽鎖可変ドメインVL、又は
p) 配列番号7の重鎖可変ドメインVH及び配列番号23の軽鎖可変ドメインVL
を含む抗体から選択されるPD−L1抗体を含む第二の成分とを含む、増殖性疾患、特にがんの逐次併用又は同時併用治療のための薬学的製品を提供する。
a) 配列番号5の重鎖可変ドメインVH及び配列番号8の軽鎖可変ドメインVL、又は
b) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号9の軽鎖可変ドメインVL、又は
c) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号10の軽鎖可変ドメインVL、又は
d) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号11の軽鎖可変ドメインVL、又は
e) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号12の軽鎖可変ドメインVL、又は
f) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号13の軽鎖可変ドメインVL、又は
g) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号14の軽鎖可変ドメインVL、又は
h) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号15の軽鎖可変ドメインVL、又は
i) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号16の軽鎖可変ドメインVL、又は
j) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号17の軽鎖可変ドメインVL、又は
k) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号18の軽鎖可変ドメインVL、又は
l) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号19の軽鎖可変ドメインVL、又は
m) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号20の軽鎖可変ドメインVL、又は
n) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号21の軽鎖可変ドメインVL、又は
o) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号22の軽鎖可変ドメインVL、又は
p) 配列番号7の重鎖可変ドメインVH及び配列番号23の軽鎖可変ドメインVL
を含む抗体から選択されるPD−L1抗体を含む第二の成分とを含む、増殖性疾患、特にがんの逐次併用又は同時併用治療のための薬学的製品を提供する。
a) 配列番号5の重鎖可変ドメインVH及び配列番号8の軽鎖可変ドメインVL、又は
b) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号9の軽鎖可変ドメインVL、又は
c) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号10の軽鎖可変ドメインVL、又は
d) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号11の軽鎖可変ドメインVL、又は
e) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号12の軽鎖可変ドメインVL、又は
f) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号13の軽鎖可変ドメインVL、又は
g) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号14の軽鎖可変ドメインVL、又は
h) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号15の軽鎖可変ドメインVL、又は
i) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号16の軽鎖可変ドメインVL、又は
j) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号17の軽鎖可変ドメインVL、又は
k) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号18の軽鎖可変ドメインVL、又は
l) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号19の軽鎖可変ドメインVL、又は
m) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号20の軽鎖可変ドメインVL、又は
n) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号21の軽鎖可変ドメインVL、又は
o) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号22の軽鎖可変ドメインVL、又は
p) 配列番号7の重鎖可変ドメインVH及び配列番号23の軽鎖可変ドメインVL
を含む抗体から選択されるPD−L1抗体を含む第二の成分とを含む、増殖性疾患、特にがんの逐次併用又は同時併用治療のための薬学的製品を提供する。
本実施例は、同所性Panc02−Fluc膵臓同系がんモデルにおける抗PDL−1と併用での抗マウスCD40の治療効果を実証する。本試験において、腫瘍増殖は、生物発光イメージングで週に2回評価される。
実験スケジュール:
試験群
各群の動物は、終了基準が満たされたら殺処分される。ビヒクル群の2匹のスカウト動物を使用して、治療開始時の腫瘍負荷を評価する。
細胞培養及び適用
PANC−02−Fluce細胞クローン(ヒト膵臓癌細胞)は、もともとATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション)から入手され、増殖後Roche−Glycart社内の細胞バンクに寄託された。Panc−02−Fluc細胞を、10%FCS(Sigma)及び1%Glutamax+500ug/mlハイグロマイシンを含有するRPMI培地で培養した。該細胞は、5%CO2の水飽和雰囲気下37℃で培養した。麻酔したC57BL/6マウスの腹部の左脇腹に小切開を行った。腹腔壁を開き、膵臓を鉗子で慎重に分離した。細胞懸濁液10マイクロリットル(RPMI培地中0.2×106細胞)を膵臓の尾部に注射した。5/0吸収性(resorvable)縫合糸を用いて腹腔壁及び皮膚創傷を閉じた。
実験開始時に週齢8〜9のBlack 6メスマウス60匹(ドイツのCharles Riversより購入)を、専用のガイドライン(GV−Solas;Felasa;TierschG)に従って特定病原体不含条件下、毎日12時間/12時間の明暗サイクルで保持した。実験研究プロトコールが審査され、地方自治体により承認された(P2011−128)。動物は、到着後1週間、新しい環境への馴致及び観察のために保持された。継続的な健康モニタリングが定期的に実施された。
試験0日目、RPMI中2×105のPanc02−Fluc細胞をマウスの膵臓内に注射した(継代18は生存率95.9%)。7日目、マウスに静脈内注射した:ビヒクル(15匹)、10mg/kgのa−CD40(15匹)、10mg/kgのa−PD−L1、10mg/kgのa−CD40+10mg/kgのa−PD−L1。このスケジュールは、a−PD−L1及びビヒクルについて週1回、3週間であった。A−CD40は、7日目に1回のみ投与された。
化合物の詳細
抗体は4℃で保存した。
10mg/kgは、200μg/マウスに等しい。
以下は、マウスあたりのコンストラクトに必要な量を計算したものである。
モニタリング
動物は、臨床症状及び副作用の検出のために毎日制御された。動物の終了基準は、臨床病状、歩行障害、毛並の悪さであった。
腫瘍細胞注射の3日前、1回目の抗体治療の24時間後、及び殺処分の日に、全治療動物から血清試料を採取した。試料は−20℃で保存した。
マウスは、終了基準に従って殺処分にした。後の組織病理学的分析(PFA、凍結)のために、全動物から脾臓及び肝臓腫瘍を採取した(PFA、凍結)。
膵臓腫瘍を切除し、直ちにホルマリン溶液に固定し、続いてパラフィン包埋(ト゛イツ、Leica Automatic Tissue Processor TP1020)およびミクロトーム(micotone)(ドイツ、Leica RM2235 Rotary Microtome)4μm切片作製のために処理した。標準的なプロトコールを用いてヘマトキシリン染色及びエオシン染色を実施した。ラット抗マウスCD68(スイス、AbD Serotec)を用い、製造業者の指示に従って、マウス免疫細胞を検出した。
ラット IgG−ELISA及びmEGFR IgG ELISA
1回目の抗体治療の24時間後(試験8日目)にマウスから採血し、血清のヒトIgG濃度を分析した。プロトコールに従って、CD20に対するモノクローナル抗体のためのELISA for Quantification(ドイツ、Roche Pharma Penzberg; TR-TNA5)を用いて血清中の治療抗体濃度を試験した。試薬のmAb<hfcy>IgG−Bi(M−R10Z8E9;Ch.02 GG)、mAb<CD20>rH−IgG(RO5072759)、mAb<hfcy>IgG−Dig(XOSU−Sux)(M−R10Z8E9;Ch.03)は、Roche PenzbergのJ. Schleypenの好意により提供された。血清試料は、段階希釈(1:2000;1:20000;1:200000)で分析した。吸収は、405nmの測定波長及び492nmの基準波長を使用して測定した(Molecular Devices、VersaMax可変波長マイクロプレートリーダー)。
同系同所性Panc02モデルにおいて、muFGK4.5と抗PD−L1抗体の併用は、ビヒクル及び抗PD−L1と比較して著しい腫瘍増殖阻害を示した。さらに、muFGK4.5と抗PD−L1抗体は組み合わさって、インビボでエフェクターT−細胞の増殖を相乗的に増強し、このモデルにおいて9匹中4匹のマウスの腫瘍の完全な消失につながった(図1及び2)。
本実施例は、二の異なる抗サイトカインであるa−IL6及びa−TNFaを単独で又は共にa−PDL−1及びa−CD40と組み合わせた有効性を実証する。これらの抗体を用いてa−CD40注射後のサイトカイン放出を中和することからも、この情報は有用である。
細胞培養及び適用
PANC−02−Fluc細胞クローン(ヒト膵臓癌細胞)は、もともとATCC(アメリカンタイプカルチャーコレクション)から入手され、増殖後に自社の細胞バンクに寄託された。Panc−02−Fluc細胞を、10%FCS(Sigma)+1%glutamax+500uμg/mlハイグロマイシンを含有するRPMI培地で培養した。該細胞は、5%CO2の水飽和雰囲気下37℃で培養した。
実験開始時に週齢8〜9のC57BL/6メスマウス60匹(ドイツのCharles Riversより購入)を、専用のガイドライン(GV−Solas;Felasa;TierschG)に従って特定病原体不含条件下、毎日12時間/12時間の明暗サイクルで保持した。実験研究プロトコールが審査され、地方自治体により承認された(P 2011−128)。動物は、到着後1週間、新しい環境への馴致及び観察のために保持された。その後、識別のため背中の右側にトランスポンダをそれらの皮下に埋め込み、回復のためさらに1週間保持した。継続的な健康モニタリングが定期的に実施された。
試験0日目、RPMI中2×105のPancO2−Fluc細胞をマウスの膵臓内に注射した(継代16は生存率90.5%)。
化合物の詳細
200μLの適切な溶液を全マウスに注射した。抗体はすべてi.p.注射された。ビヒクル群のマウスにヒスチジン緩衝液を、治療群に抗体を注射した。200μLにつき適当量の抗体を得るために、抗体溶液を必要に応じてヒスチジン緩衝液で希釈した。マウスの最大治療回数は4回であった。
モニタリング
動物は、臨床症状、及び副作用の検出のために毎日制御された。動物の終了基準は、臨床病状、歩行障害、毛並の悪さであった。
血清試料を、治療動物の半数から2回目、5回目、及び6回目の抗体治療の1時間後に採取し、残りの半分からは2回目、5回目、及び6回目の抗体治療の24時間後に採取した。動物はすべて、殺処分当日に放血させた。試料は-20℃で保存した。
マウスは、終了基準に従って殺処分にした。その後の組織病理学的分析のために、群あたり4匹のマウスから脾臓、肝臓、及び膵臓腫瘍を採取した(4%ホルムアルデヒド、急速冷凍)。
膵臓腫瘍、肝臓、及び脾臓を切除し、直ちに10%ホルマリン溶液に固定し、続いてパラフィン包埋(ドイツ、Leica Automatic Tissue Processor TP1020)及びミクロトーム(ドイツ、Leica RM2235 Rotary Microtome)4μm切片作製のために処理した。標準的なプロトコールを用いてヘマトキシリン染色及びエオシン染色を実施した。ラット抗マウスCD68(スイス、AbD Serotec)を用い、製造業者の指示に従って、マウス免疫細胞を検出した。
mCD40 IgG−ELISA及びmPDL−1 IgG ELISA
プロトコール(スイス、Roche-Glycart)に従って、抗CD40の定量のためのCD40/Fc Chimera(R&D、1215−CD−050)ELISAを用いて血清中の抗CD40濃度を調べた。試薬:捕捉タンパク質;6xHisタグBiotin(Abcam、ab27025)及びCD40/Fc Chimera(R&D、1215−CD−050)、検出抗体:抗マウスIgG(HRP)(Abcam、ab98808)を使用した。血清試料は、段階希釈(1:300、1:1500、1:7500)で分析した。吸収は、405nmの測定波長及び490nmの基準波長を使用して測定した(Molecular Devices、VersaMax可変波長マイクロプレートリーダー)。
サイトカインは、Luminexアッセイ(Bio−Plex Proマウスサイトカイン(cyokine)23プレックスアッセイ)により、製造者の指示に従って測定された。
第三の成分としての抗サイトカインの付加は、CD40アゴニストとPD−L1阻害剤(それぞれ成分A及びB)のダブレット単独と比較して体重減少が少ないことによって示される改善された忍容性をもたらす。特に、第三の成分(成分C)としての抗TNFアルファの付加は、例えば治療中の体重減少のモニタリングによって示される、改善された忍容性をもたらす(図5参照)。同時に、CD40/PD−L1併用の活性は、第三の成分の抗サイトカインと共に注射する場合に保持される(図6参照)。
Claims (19)
- 固形腫瘍の逐次併用又は同時併用治療のための、A)ヒトCD40に特異的に結合してヒトCD40を活性化する抗体又はその抗体の抗原結合部分を有効成分として含む第一の成分;及びB)PD−L1に結合してPD−L1を阻害するPD−L1抗体を有効成分として含む第二の成分を含む,薬学的製品であって、
A)における第一の成分が、
配列番号3のVL及び配列番号4のVHを含む抗CD40抗体;又は
抗体21.4.1(ATCC寄託番号PTA−3605)の重鎖及び軽鎖可変ドメインアミノ配列を含む抗CD40抗体
を有効成分として含み、且つ
B)における第二の成分が、上記PD−L1抗体を有効成分として含む
薬学的製品。 - ヒトCD40に特異的に結合してヒトCD40を活性化する抗体又はその抗体の抗原結合部分が、ヒトCD40に4x10 −10 M以下のK D で結合するIgG2サブクラスの完全ヒト抗体である、請求項1に記載の薬学的製品。
- PD−L1抗体が、KD値1.0x10−8mol/l以下、又はKD値1.0x10−9mol/l以下の結合親和性でヒトPD−L1抗原に特異的に結合する、請求項1又は2に記載の薬学的製品。
- PD−L1抗体が、KD値1.0x10−8mol/l〜1.0x10−13mol/lの間の結合親和性でヒトPD−L1抗原に特異的に結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の薬学的製品。
- A) 配列番号3のVL及び配列番号4のVHを含む抗CD40抗体;又は
抗体21.4.1(ATCC寄託番号PTA−3605)の重鎖及び軽鎖可変ドメインアミノ配列を含む抗体を有効成分として含む第一の成分;及び
B) 有効成分として、
a) 配列番号5の重鎖可変ドメインVH及び配列番号8の軽鎖可変ドメインVL、又は
b) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号9の軽鎖可変ドメインVL、又は
c) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号10の軽鎖可変ドメインVL、又は
d) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号11の軽鎖可変ドメインVL、又は
e) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号12の軽鎖可変ドメインVL、又は
f) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号13の軽鎖可変ドメインVL、又は
g) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号14の軽鎖可変ドメインVL、又は
h) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号15の軽鎖可変ドメインVL、又は
i) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号16の軽鎖可変ドメインVL、又は
j) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号17の軽鎖可変ドメインVL、又は
k) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号18の軽鎖可変ドメインVL、又は
l) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号19の軽鎖可変ドメインVL、又は
m) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号20の軽鎖可変ドメインVL、又は
n) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号21の軽鎖可変ドメインVL、又は
o) 配列番号6の重鎖可変ドメインVH及び配列番号22の軽鎖可変ドメインVL、又は
p) 配列番号7の重鎖可変ドメインVH及び配列番号23の軽鎖可変ドメインVL
を含む抗体から選択されるPD−L1抗体を含む第二の成分を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の薬学的製品。 - A)配列番号3のVL及び配列番号4のVHを含む抗体を有効成分として含む第一の成分と、B)配列番号8のVL及び配列番号5のVHを含む抗体を有効成分として含む第二の成分とを含む、固形腫瘍の逐次併用又は同時併用治療のための、請求項1に記載の薬学的製品。
- 成分A)及びB)が別々に投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の薬学的製品。
- 成分A及び/又はBが静脈内(i.v.)又は皮下(s.c.)に投与される、請求項7に記載の薬学的製品。
- 成分Aが4から16mgの間の固定用量で投与され、成分Bが1200mgの固定用量で投与される、請求項8に記載の薬学的製品。
- 成分A及びBの投与が1から42日、好ましくは1又は7又は14又は21又は42日離れている、請求項9に記載の薬学的製品。
- 成分Aが成分Bと共に1〜4回投与され、次に疾患の進行まで成分Bのみで治療が継続される、請求項10に記載の薬学的製品。
- 固形腫瘍の逐次併用又は同時併用治療のための医薬の製造のための、ヒトCD40に特異的に結合してヒトCD40を活性化する請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分;及び請求項1に記載のPD−L1抗体の使用。
- 第三の成分(C)としてサイトカイン阻害剤をさらに含む、請求項1に記載の薬学的製品。
- サイトカイン阻害剤が抗TNFアルファ抗体である、請求項13に記載の薬学的製品。
- 固形腫瘍を治療するためのキットであって、請求項1から11、13及び14のいずれか一項に記載の薬学的製品と、該薬学的製品を使用する方法の説明書とを含む、キット。
- 固形腫瘍を有する患者を治療するための医薬であって、請求項1から11、13及び14のいずれか一項に記載の薬学的製品を含む、医薬。
- 固形腫瘍を有する患者を、ヒトCD40に特異的に結合してヒトCD40を活性化する請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分のいずれかと組み合わせて治療するための医薬であって、請求項1に記載のPD−L1抗体を含む、医薬。
- 固形腫瘍を有する患者を、請求項1に記載のPD−L1抗体と組み合わせて治療するための医薬であって、請求項1に記載のヒトCD40に特異的に結合してそれを活性化する抗体又はその抗原結合部分のいずれかを含む、医薬。
- 固形腫瘍を有する患者を治療するための医薬であって、請求項1に記載のヒトCD40に特異的に結合してそれを活性化する抗体又はその抗原結合部分のいずれかと、請求項1に記載のPD−L1抗体が組み合わされる、医薬。
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