JP2022023051A

JP2022023051A - 瘻孔を伴うクローン病の治療用ベドリズマブ

Info

Publication number: JP2022023051A
Application number: JP2021153317A
Authority: JP
Inventors: エル．ラッシュ，カレン; L Lasch Karen
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-11-26
Filing date: 2021-09-21
Publication date: 2022-02-07
Also published as: EP3224280A1; US11884731B2; JP2017537105A; US20200031937A1; WO2016086147A1; EP3581585A1; US20170327584A1

Abstract

【課題】瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法を提供する。【解決手段】瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与することを含み、ヒト患者は、抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、かつこの投与レジメンが瘻孔（複数可）治癒を誘導する、方法。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１４年１１月２６日に出願された米国仮出願第６２／０８４，８１５号
の利益を主張する。上記出願の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。

背景
例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸
管の炎症を伴う衰弱性及び進行性疾患であり得る。ＩＢＤの治療としては、抗炎症薬（例
えば、コルチコステロイド及びスルファサラジン）、免疫抑制薬（例えば、６－メルカプ
トプリン、シクロスポリン及びアザチオプリン）及び外科手術（例えば、結腸切除術）が
あった。Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：９２８－９３７
（１９９１）及びＰｏｄｏｌｓｋｙ，ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：１００
８－１０１６（１９９１）。この疾患は進行するので、治療は、患者を副作用の漸進的リ
スク及び生活の質の喪失にさらすレジメンに進む。

潰瘍性大腸炎における結腸に限定されたびまん性、表在性、持続的炎症とは対照的に、
クローン病の炎症は限局性であり、貫壁性であることがあり、口から肛門までの胃腸（Ｇ
Ｉ）管のいずれのセグメントをも巻き込み得る。ＣＤの罹患率は、約１５０／米国の人口
１００，０００及び約１２５／西欧の人口１００，０００である。特徴的病態は、好中球
及びマクロファージから成る慢性炎症性浸潤物に関わる。ＣＤの顕著な特徴としては、肉
芽腫性炎症及びアフタ性潰瘍化が挙げられる。ＣＤは、現時点で医学的にも外科的にも治
癒できない。

瘻孔は、２つの上皮裏打ち面間の肉芽組織の慢性管である。瘻孔を伴うＣＤは、ＣＤ患
者に影響を与える明確な疾患サブタイプである。瘻孔を伴うＣＤを有する患者は、肛門痛
、膿性分泌物及び失禁という症状を経験し、高度な病的状態につながり、生活の質が損な
われる。

瘻孔（複数可）はまれに自然治癒するが、通常は医学療法又は外科手術を必要とする。
ＣＤに対してはさまざまな医学的及び外科的選択肢が利用可能であるが、瘻孔（複数可）
を有する患者は治療選択肢が制限される。肛門周囲ＣＤにおいてはアミノサリチル酸又は
コルチコステロイドの役割が実証されていない。抗生物質が治癒に貢献し得るが、抗生物
質は瘻孔（複数可）の補助療法として推奨される。チオプリンは、瘻孔を伴うクローン病
を治療する際に適度な効果を有し得るが、データは限定又は混同されている。腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）拮抗モノクローナル抗体であるインフリキシマブは、２つの前向き無作為化
試験において瘻孔（複数可）治癒に有効であることが示されている。

肛門周囲ＣＤの管理は困難であり、医療処置及び外科処置の両方を含めた包括的手法を
必要とすることが多いので、抗α４β７抗体、例えば、ベドリズマブの投与を含めた包括
的療法から利益を得ることができる外科療法患者を治療する必要がある。

発明の概要
本発明は、瘻孔を伴うクローン病の、α４β７インテグリンの拮抗薬、例えば抗α４β
７抗体（例えば、ベドリズマブ）による治療に関する。

したがって、第１態様において、本発明は、瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト
患者の治療方法であって、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７イ
ンテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：ａ）静脈内注入
として初期用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｂ）続いて初期用量後約２週間で静脈内注入と
して第２後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｃ）続いて初期用量後約６週間で静脈内注入
として第３後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｄ）続いて初期用量後約１０週間で静脈内
注入として第４後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｅ）続いて初期用量後約１４週間で静
脈内注入として第５後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｆ）続いて必要に応じて第５後続
用量のヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第６後続用量及び後続用量３００ｍｇの
ヒト化抗体；に従って投与する工程を含み、ヒト患者は、抗体又は抗原結合フラグメント
の投与前に外科的に設置された排液線（ｓｅｔｏｎ）を有し；投与レジメンは瘻孔（複数
可）治癒を誘導し；かつさらにヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の
抗体の少なくとも一部とを含み、ヒト化抗体は、α４β７複合体に対する結合特異性を有
し、抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７、ＣＤＲ２配列番号８及
びＣＤＲ３配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１配列番号４、ＣＤＲ２配列番号５及びＣ
ＤＲ３配列番号６を含む、方法に関する。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は肛門周
囲瘻孔（複数可）である。

瘻孔（複数可）治癒は、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲ
Ｉ）評価によって測定可能である。一部の実施形態では、少なくとも５０％の排液性瘻孔
が閉鎖される。一部の実施形態では、１００％の排液性瘻孔が閉鎖される。患者は、免疫
調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬及びその組み合わせの少なくとも１つによる治療に対する十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したことがあり得、またはそれに対して非忍容性であった。一部の実施形態では、患者は、コルチコステロイドとの不十分な反応を有したことがあり得、またはコルチコステロイドに非忍容性であったか、またはコルチコステロイドへの依存性を示した。

一部の実施形態では、クローン病は中等度から重度に活動性のクローン病である。一部
の実施形態では、クローン病は重度に活動性である。

投与レジメンは、患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除をもたらす
ことができる。

一部の実施形態では、ヒト化抗体は約３０分で患者に投与される。

一部の実施形態では、ヒト化抗体は凍結乾燥製剤から再構成される。

一部の実施形態では、ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる。

一部の実施形態では、患者は、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチ
コステロイドに対する反応の喪失を有した。一部の実施形態では、免疫調節薬は、アザチ
オプリン、６－メルカプトプリン、またはメトトレキサートである。

治療は、患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定可能である。一部の
実施形態では、患者のＰＤＡＩスコアは、ベースラインから少なくとも３点減少する。

ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～１４０の重鎖可変領域配列を有し得る。

ヒト化抗体は、配列番号２のアミノ酸２０～１３１の軽鎖可変領域配列を有し得る。

ヒト化抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ
酸２０～２３８を含む軽鎖を有し得る。一部の実施形態では、ヒト化抗体はベドリズマブ
である。

別の態様において、本発明は、瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方
法であって、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに
対する結合特異性を有するヒト化抗体を、下記投与レジメン：ａ）静脈内注入として初期
用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｂ）続いて初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後
続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｃ）続いて初期用量後約６週間で静脈内注入として第３
後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｄ）続いて初期用量後約１４週間で静脈内注入として
第４後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；ｅ）続いて必要に応じて第５後続用量のヒト化抗
体後８週間毎に静脈内注入として第５後続用量及び後続用量３００ｍｇのヒト化抗体；に
従って投与する工程を含み、ヒト患者は、抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有
し、投与レジメンは瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつさらにヒト化抗体は、非ヒト起源
の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、ヒト化抗体は、α４β７
複合体に対する結合特異性を有し、抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：軽鎖：ＣＤＲ１配列
番号７、ＣＤＲ２配列番号８及びＣＤＲ３配列番号９；ならびに重鎖：ＣＤＲ１配列番号
４、ＣＤＲ２配列番号５及びＣＤＲ３配列番号６を含む、方法に関する。一部の実施形態
では、瘻孔（複数可）は肛門周囲瘻孔（複数可）である。

瘻孔（複数可）治癒は、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲ
Ｉ）評価によって測定可能である。一部の実施形態では、少なくとも５０％の排液性瘻孔
が閉鎖される。一部の実施形態では、１００％の排液性瘻孔が閉鎖される。

瘻孔を伴う疾患を有する維持治療企図（ｉｎｔｅｎｔｔｏｔｒｅａｔ（ＩＴＴ））集団の患者における瘻孔閉鎖までの平均時間を示すグラフである。プラセボ（ＰＢＯ）群の患者は、６週間の導入期の０週目及び２週目にベドリズマブ（ＶＤＺ）を受けた。ＨＲ、ハザード比（９５％ＣＩ）。維持ＩＴＴ集団の全ての患者は、ＶＤＺによる導入治療を受けた。ＶＤＺ／ＰＢＯ維持群の患者は、６週間の導入期にＶＤＺを受けてから、４６週間の維持期にＰＢＯを受けた。ＶＤＺ／ＶＤＺ維持群の患者は、導入中にＶＤＺを受け、維持中に８週間毎又は４週間毎にＶＤＺを受けた。０週目に１つ以上の瘻孔を有する患者の研究来診によって瘻孔閉鎖を示すグラフである（維持ＩＴＴ集団）。略語：ＰＢＯ、プラセボ；ＶＤＺ、ベドリズマブ。ＶＤＺ／ＰＢＯ群の患者は、６週間の導入期にＶＤＺを受けてから、４６週間の維持期にＰＢＯを受けた。ＶＤＺ／ＶＤＺ群の患者は、導入中にＶＤＺを受け、維持中に８週間毎又は４週間毎にＶＤＺを受けた。０週目に排液性瘻孔がない患者における排液性瘻孔開口までの平均時間を示すグラフである（維持ＩＴＴ集団）。略語：ＰＢＯ、プラセボ；ＶＤＺ、ベドリズマブ。ＶＤＺ／ＰＢＯ群の患者は、６週間の導入期にＶＤＺを受けてから、４６週間の維持期にＰＢＯを受けた。ＶＤＺ／ＶＤＺ群の患者は、導入中にＶＤＺを受け、維持中に８週間毎又は４週間毎にＶＤＺを受けた。

詳細な説明
本発明は、少なくとも１つの瘻孔を有し、かつ薬物治療前に外科的に移植された排液線
を有したことがあるクローン病患者の治療方法に関する。１つ以上のクローン病の瘻孔（
複数可）を有する患者に最大の利益を与えるように、外科的排液線設置とα４β７インテ
グリン拮抗薬、例えば抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）との併用手法をデザイン
する。一部の実施形態では、治療は、クローン病の寛解を含む。一部の実施形態では、瘻
孔（複数可）は肛門周囲瘻孔である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は腸管皮膚ま
たは腹腔瘻孔である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）は直腸腟瘻でない。

本発明の一態様は、瘻孔を伴うクローン病を有する対象の治療に用いるα４β７インテ
グリン拮抗薬（例えば、ベドリズマブ）を含み、対象の瘻孔（複数可）は、外科移植排液
線を受けている。

定義
用語「医薬製剤」は、抗体の生物活性が有効となり得るような形態で、抗α４β７抗体
などのα４β７拮抗薬を含有し、かつ該製剤が投与されることになる対象に容認しがたい
ほど毒性である追加成分を含有しない製剤を指す。

細胞表面分子である「α４β７インテグリン」、または「α４β７」は、α_４鎖（ＣＤ
４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）及びβ_７鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロダイマーである。各鎖は、交互
のインテグリン鎖を有するヘテロダイマーを形成して、α_４β_１またはα_Ｅβ_７を形成す
ることができる。ヒトα_４及びβ_７遺伝子（それぞれ、ジェンバンク（Ｎａｔｉｏｎａｌ
ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｅ
ｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）ＲｅｆＳｅｑ受入番号ＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９
）は、Ｂ及びＴリンパ球、特にメモリーＣＤ４＋リンパ球によって発現される。多くのイ
ンテグリンの典型であるα４β７は、静止状態または活性化状態のいずれかで存在し得る
。α４β７に対するリガンドンとしては、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネク
チン及び粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１））がある。

「α４β７拮抗薬」は、α４β７インテグリンの機能に拮抗するか、該機能を低減させ
るか又は抑制する分子である。該拮抗薬は、α４β７インテグリンとそのリガンドの１つ
以上との相互作用に拮抗し得る。α４β７拮抗薬は、ヘテロダイマーまたはα４β７イン
テグリンの両鎖を必要とする複合体のどちらかの鎖と結合し得るか、あるいはα４β７拮
抗薬はＭＡｄＣＡＭなどのリガンドと結合し得る。α４β７拮抗薬は、該結合機能を果た
し得る抗体、例えば抗α４β７インテグリン抗体または「抗α４β７抗体」であり得る。
一部の実施形態では、抗α４β７抗体などのα４β７拮抗薬は、「α４β７複合体に対す
る結合特異性」を有し、α４β７に結合するが、α４β１またはαＥβ７には結合しない
。

本明細書における用語「抗体」又は「抗体（複数）」は広い意味で用いられ、詳細には
、全長抗体、抗体ペプチド（複数可）または免疫グロブリン（複数可）、モノクローナル
抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの全長抗体（例えば、異なる抗原またはエピ
トープへの抗体の抗原結合領域を含む各部分）から形成される多特異性抗体（例えば、二
重特異性抗体）、ならびに前述したもの、例えば、抗体またはそれが由来する抗体のいず
れかの個々の抗原結合フラグメント、例えば、ｄＡｂｓ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）
’_２、Ｆａｂ’などを含め、ヒト抗体、非ヒト種由来のヒト化抗体及び組換え抗原結合形
、例えばモノボディ（ｍｏｎｏｂｏｄｉｅｓ）及びダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）
を含めて網羅する。

用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の配列を有する抗体、例
えばヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウス（例えば、遺伝子操作
されたマウスＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）、ＨＵＭＡ
Ｂ－ＭＯＵＳＥ（登録商標）、ＫＩＲＩＮＴＣＭＯＵＳＥ（商標）導入染色体（ｔｒ
ａｎｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）マウス、ＫＭＭＯＵＳＥ（登録商標）（ＭＥＤＡＲＥＸ，
Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ））、ヒトファージファージディスプレイライブラリ、ヒト骨
髄腫細胞、またはヒトＢ細胞に由来する抗体が含まれる。

本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に同種の抗体集団から得ら
れる抗体を指し、すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、モノクローナル抗体の産
生中に生じ得る可能なバリアントを除いて、同一であり及び／または同一エピトープと結
合し、該バリアントは一般的に微量で存在する。典型的にさまざまな決定基（エピトープ
）に対して作られるさまざまな抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノ
クローナル抗体は、該抗原に関して単一の決定基に対して作られる。修飾子「モノクロー
ナル」は、実質的に同種の抗体集団から得られるとしての抗体の特徴を表し、いずれかの
特定方法による抗体産生を必要とすると解釈すべきでない。例えば、本発明に従って使用
すべきモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５
６：４９５（１９７５）によって記載されたハイブリドーマ法により作製可能であり、ま
たは組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）によって作製可能
である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ
．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２２：５８１－５９７（１９９１）に記載の技術を用いて、ファ
ージ抗体ライブラリから単離可能である。

本明細書のモノクローナル抗体には、特に、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定種に
由来するかまたは特定抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同
一もしくはそれに相同性であり、同時に鎖（複数可）の残部は、別の種由来であるかまた
は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一であるかまた
はそれに相同性である「キメラ」抗体、ならびに該抗体のフラグメント（それらが所望の
生物活性を示す限り）が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓ
ｏｎｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１
－６８５５（１９８４））。本明細書で興味のあるキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（
例えばＯｌｄＷｏｒｌｄＭｏｎｋｅｙ，Ａｐｅなど）由来の可変ドメイン抗原結合配
列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体が挙げられる
。

本発明の製剤において調製されたヒト化抗体の「抗原結合フラグメント」は、抗α４β
７抗体の重鎖及び／または軽鎖の少なくとも可変領域を含む。例えば、ベドリズマブの抗
原結合フラグメントは、配列番号２のヒト化軽鎖配列のアミノ酸残基２０～１３１を含む
。該抗原結合フラグメントの例としては、当技術分野で知られているヒト化抗体のＦａｂ
フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖ及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントが挙げ
られる。本発明のヒト化抗体の抗原結合フラグメントは、酵素開裂によるかまたは組換え
技術によって作製可能である。例えば、パパインまたはペプシン開裂を用いて、それぞれ
ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）_２フラグメントを生成することができる。天然の終結部位の上
流に１つ以上の終結コドンが導入されている抗体遺伝子を用いて種々の切断形態で抗体を
作製することもできる。例えば、重鎖のＣＨ_Ｉドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮ
Ａ配列を含むように、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントの重鎖をコードする組換えコンストラ
クトをデザイすることができる。一態様では、抗原結合フラグメントは、α４β７インテ
グリンのその１つ以上のリガンド（例えば、粘膜アドレシンＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡ
ｄＣＡＭ１）、フィブロネクチン）への結合を抑制する。

抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一抗原結合フラグ
メントを生成し、それぞれ単一の抗原結合部位、及び残余の「Ｆｃ」フラグメントを有し
、その名称は、容易に結晶化するその能力を反映している。ペプシン処理は、２つの抗原
結合部位を有し、それでも抗原を架橋できるＦ（ａｂ’）_２フラグメントを生じさせる。

「Ｆｖ」は、非共有結合状態の１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの
ダイマーから成る抗体フラグメントである。

Ｆａｂフラグメントは、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）を
も含有する。Ｆａｂ’フラグメントは、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒ
ンジ領域からの１つ以上のシステインを含め、数個の残基を加えることによって、Ｆａｂ
フラグメントと異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残
基（複数可）が少なくとも１つのフリーのチオール基を有するＦａｂ’についての記号表
示である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、最初はそれらの間にヒンジシステインを
有するＦａｂ’フラグメント対として生成された。抗体フラグメントの他の化学的カップ
リングも知られている。

「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインを
含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖内に存在する。一態様では、Ｆｖポリペ
プチドは、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌドメイン間にポリペプチドリンカーをさらに含み、ｓｃＦｖが抗
原結合に望ましい構造を形成できるようにする。ｓｃＦｖの概説についてはＰｌｕｃｋｔ
ｈｕｎｉｎＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇａｎｄＭｏｏｒｅｅｄｓ
，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９
４）を参照されたい。

用語「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントを指し
、このフラグメントは、同ポリペプチド鎖（Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ）内で可変軽鎖ドメイン（Ｖ_Ｌ）
に結合した可変重鎖ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む。同鎖上で２つのドメイン間の対合を可能に
するためには短すぎるリンカーを使用することによって、該ドメインを別の鎖の相補ドメ
インと対にさせ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４
，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）にさらに
完全に記載されている。

「全長抗体」は、抗原結合可変領域ならびに軽鎖定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）及び重鎖定常ド
メインＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメ
イン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る
。一態様では、全長抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。

本明細書における「アミノ酸配列バリアント」抗体は、主要種抗体と異なるアミノ酸配
列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列バリアントは、主要種抗体と少なくとも約７
０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくと
も約９５％の相同性を有するであろう。アミノ酸配列バリアントは、主要種抗体のアミノ
酸配列内またはそれに隣接する特定位置に置換、欠失、及び／または付加を有するが、抗
原結合活性を保持している。抗体の定常領域の配列の変化は、抗原結合活性に与える影響
が可変領域の変化より少ないであろう。可変領域においては、アミノ酸配列バリアントは
、主要種抗体と少なくとも約９０％相同、少なくとも約９５％相同、少なくとも約９７％
相同、少なくとも約９８％相同、または少なくとも約９９％相同であろう。

「相同性」は、アミノ酸配列バリアントにおいて、配列を整列させ、必要ならば、ギャ
ップを挿入して最大相同性パーセントを達成した後に同一である残基の百分率と定義され
る。このアラインメントのための方法及びプログラムは技術上周知である。

「治療用モノクローナル抗体」は、ヒト対象の治療に用いる抗体である。本明細書で開
示する治療用モノクローナル抗体には、抗α４β７抗体が含まれる。

本明細書における「グリコシル化バリアント」抗体は、主要種抗体に結合した１つ以上
の炭水化物部分と異なる１つ以上の炭水化物部分が結合している抗体である。本明細書に
おけるグリコシル化バリアントの例としては、そのＦｃ領域に、Ｇ０オリゴ糖構造の代わ
りに、Ｇ１またはＧ２オリゴ糖構造が結合している抗体、その１または２つの軽鎖に１ま
たは２つの炭化水素部分が結合している抗体、抗体の１または２つの重鎖に炭化水素部分
が結合していない抗体など、及びグリコシル化変化の組み合わせが挙げられる。

抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列
バリアントＦｃ領域）に起因し得る当該生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例とし
ては、Ｃ１ｑ結合性；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合性；抗体依存性細胞介在性
細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；貪食性；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体：ＢＣＲ）の下
方制御）などが挙げられる。興味のある分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、インビト
ロＡＤＣＣアッセイ、例えば米国特許第５，５００，３６２号または第５，８２１，３３
７号に記載のものを行なってよい。

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、全長抗体を異なる「クラス」に
割り当てることができる。全長抗体の以下の５つの主クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、
ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかをさらに「サブクラス」（イソ型）、例え
ば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に分けることがで
きる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、
及びμと呼ばれる。異なるクラスの抗体のサブユニット構造及び三次元配置は周知である
。

いずれの脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」をもそれらの定常ドメインのアミノ酸配列に
基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明らかに異なる型の１つに割
り当てることができる。

本明細書で使用する場合の用語「超可変領域」は、抗原結合の原因である、抗体のアミ
ノ酸残基を指す。超可変領域は、一般的に「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（例えば
軽鎖可変ドメインの残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７（Ｌ３
）ならびに重鎖可変ドメインの残基３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）及び９５～
１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉ
ｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．Ｐｕｂｌ
ｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））及び／または「超可変ループ
」からの当該残基（例えば軽鎖可変ドメインの残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ
２）及び９１～９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインの残基２６～３２（Ｈ１）、５３
～５５（Ｈ２）及び９６～１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａａｎｄＬｅｓｋＪ．Ｍ
ｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク領域
」または「ＦＲ」残基は、ここで定義した超可変領域残基以外の当該可変ドメイン残基で
ある。超可変領域またはそのＣＤＲを１つの抗体鎖から別の抗体鎖もしくは別のタンパク
質に移して、結果として生じる（複合）抗体または結合タンパク質への抗原結合特異性を
与えることができる。

非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形は、非ヒト抗体由来の最小配列を含有
するキメラ抗体である。大部分、ヒト化抗体はヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）
であり、レシピエントの超可変領域からの残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有
する非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類の超可
変領域からの残基で置き換えられる。一部の例では、ヒト抗体のフレームワーク領域（Ｆ
Ｒ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエン
ト抗体またはドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの修飾を加えて抗体の性
能をさらに精密にする。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変
ドメインの実質的に全てを含むことになり、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、
非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲｓの全てまたは実質的に全ては、ヒト抗体配列のもので
ある。ヒト化抗体は、任意選択的に抗体定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト抗体のものの
少なくとも一部を含むことにもなる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ
．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕ
ｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい
。

「親和性成熟」抗体は、その１つ以上の超可変領域に１つ以上の変化があり、その結果
、当該変化（複数可）がない親抗体に比べて、抗原に対する抗体の親和性が向上している
抗体である。一態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはピコモル
でさえの親和性を有することになる。親和性成熟抗体は、当技術分野で知られている手段
により産生される。Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１０：
７７９－７８３（１９９２）には、ＶＨ及びＶＬドメインのシャフリングによる親和性成
熟が記載されている。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発が下記
文献に記載されている：Ｂａｒｂａｓｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ，ＵＳＡ９１：３８０９－３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒｅｔａｌ．Ｇｅ
ｎｅ１６９：１４７－１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｊ
．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓｅ
ｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）。

「単離」抗体は、その天然環境の成分から同定及び分離及び／または回収された抗体で
ある。特定実施形態では、抗体は、（１）ローリー法により決定した場合に９５重量％超
え、あるいは、９９重量％超えまで、または（２）スピニングカップシークエネーター（
ｓｐｉｎｎｉｎｇｃｕｐｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を用いてＮ末端もしくは内部アミノ
酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブ
ルーもしくは銀染色を用いて還元もしくは非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによる均一性
まで精製されることになる。単離抗体には、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存
在しなくなるので、組換え細胞内原位置の抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離
抗体は少なくとも１つの精製工程によって調製される。

「治療」は、治療的処置および予防的または防止的処置の両方を指す。治療が必要なも
のには、既に疾患を有するもののみならず、疾患またはその再発を予防すべきものが含ま
れる。したがって、本明細書で治療すべき患者、例えば、ヒトは、疾患を有すると診断さ
れてよく、または疾患の素因となるかもしくは疾患にかかりやすくてよい。本明細書では
用語「患者」及び「対象」を互換的に使用する。

処方される抗体は、実質的に純粋であり、望ましくは実質的に均一である（すなわち、
混入タンパク質などを含まない）。「実質的に純粋な」抗体とは、組成中のタンパク質の
総重量に基づいて、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または９７重量％
の抗体が含まれる組成を意味する。「実質的に均一な」抗体とは、タンパク質の総重量に
基づいて、少なくとも約９９重量％のタンパク質が特異性抗体、例えば、抗α４β７抗体
であるタンパク質が含まれる組成を意味する。

本明細書で潰瘍性大腸炎対象に関して使用する「臨床寛解」とは、２点以下の完全メイ
ヨースコア（Ｍａｙｏｓｃｏｒｅ）及び個々のサブスコアが１点より大きくないことを
指す。クローン病の「臨床寛解」は、１５０点以下のＣＤＡＩスコアを指す。

本明細書でクローン病対象に関して使用する「臨床反応」は、ベースライン（０週目）
からのＣＤＡＩスコアの７０点以上の低減を指す。

本明細書で使用する場合、「治療失敗」は、疾患の悪化、クローン病の治療のためにレ
スキュー薬物療法または外科的処置が必要なことを指す。レスキュー薬物療法は、新たな
または解決されていないクローン病の症状の治療に必要とされるいずれの新たな薬物療法
またはベースライン薬物療法の用量のいずれの増加でもある（慢性下痢の制御用の止痢薬
以外）。

α_４β_７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化モノクロナール抗体である抗
α４β７抗体ベドリズマブは、中等度に活動性から重度に活動性の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）
及びクローン病（ＣＤ）を有する患者の治療に適応される。ベドリズマブは、炎症性腸疾
患（ＩＢＤ）の治療用に現在市販されている他の生物学的薬剤、例えばナタリズマブ及び
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）拮抗薬などの作用機序と異なる新規の腸選択性作用機序を有
する。細胞表面に発現したα_４β_７に結合することによって、ベドリズマブはα４β７拮
抗薬であり、メモリー腸ホーミングＴリンパ球のサブセットと上皮細胞上に発現した粘膜
アドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ１）との相互作用を遮断する。結果として、こ
れらの細胞の炎症腸管組織への遊走が抑制される。

ＣＤの治療に用いる他の治療用モノクローナル抗体の薬物動態については以前に報告さ
れている。いくつかの因子は、抗薬物抗体の存在、性別、身体サイズ、免疫抑制薬の同時
使用、疾患タイプ、アルブミン濃度、及び全身炎症の程度を含め、これらの抗体のクリア
ランスの加速と関連する。さらに、薬物用量と区別して、これらの薬剤の多くについて、
より高いトラフ薬物濃度がより高い効力と関連するように、効力と曝露との間の一貫した
関係が観察されている。薬物クリアランスの差は、この観察にとって重要な説明であり得
る。したがって、治療用抗体のクリアランスの決定のより良い理解は、薬物レジメンの最
適化をもたらし得る。

以前の研究において、ベドリズマブの単一用量の薬物動態学、薬物動力学（α_４β_７受
容体飽和）、安全性、及び忍容性が、健康ボランティアにおいて０．２～１０ｍｇ／ｋｇ
の用量範囲にわたって調査された（静脈内［ＩＶ］注入）（データ非公開）。ピーク濃度
に到達した後、ベドリズマブ血清濃度は、濃度が約１～１０ｎｇ／ｍＬに達するまで一般
的に双指数関数様式で低下した。その後、濃度は非線形様式で低下するようであった。ベ
ドリズマブの複数用量の薬物動態学及び薬物動力学が、ＣＤを有する患者において０．５
～２ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入後及びＵＣを有する患者において２、６、１０ｍｇ／ｋｇの注
入後に調査された。ＵＣを有する患者において、２～１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたる
ＩＶ注入後、ベドリズマブの薬物動態は、概して線形であった。複数用量投与後、迅速か
つほぼ完全なα_４β_７受容体飽和がベドリズマブの初期用量後に達成された。

ベドリズマブ導入及び維持療法の効力及び安全性を、ＧＥＭＩＮＩ２（Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ００７８３６９２）及びＧＥＭＩＮＩ３（Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号ＮＣＴ０１２２４１７１）試験においてＣＤを有する患
者で実証した。ＣＤを有する患者における導入及び維持についてのベドリズマブの曝露－
反応（効力）関係は他の場所に提示してある。

本明細書で使用する場合、瘻孔（複数可）は、１つの瘻孔及び／または２つ以上の瘻孔
を指す。

瘻孔を伴うクローン病の抗α４β７抗体による治療
一態様では、本発明は、ヒト患者の瘻孔を伴うクローン病の治療方法であって、瘻孔（
複数可）、例えば、排液性肛門周囲瘻孔（複数可）及び／または別の場所、例えば、腹腔
もしくは腸管皮膚の瘻孔（複数可）の治療に有効な量で本明細書に記載の抗α４β７抗体
を患者に投与することを含む方法に関する。ヒト患者は、成人（例えば、１８歳以上）、
青年、または子供であってよい。抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、瘻孔を伴うクロー
ン病にかかっている対象の該疾患を治療するために本明細書に記載どおりに使用可能であ
る。瘻孔（複数可）は、α４β７拮抗薬による治療前に２週間、４週間、６週間、２カ月
、３カ月、４カ月、６カ月、３～６カ月、２～４カ月または３～７カ月間開口していてよ
い。α４β７拮抗薬、例えば、ベドリズマブなどの抗α４β７抗体による治療前に、ヒト
患者は、瘻孔（複数可）の部位に外科的に移植された排液線を有したことがあるものとす
る。排液線は、抗α４β７抗体の投与前約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５
週間、または約６週間に外科的に設置されていてよい。排液線は、角張っていない排液線
であってよい。抗α４β７抗体の投与前に外科的に配置された排液線は、治療中に除去さ
れてよく、例えば、排液線は、１０週目もしくはその後、１４週目もしくはその後、２２
週目もしくはその後または２２周目と３０週目の間に除去され得る。排液線は、瘻孔（複
数可）排液の有意な減少が観察された後いつでも除去可能である。

排液線設置は、瘻孔（複数可）の治癒を補助するために用いられる外科手順である。こ
の手順は、外科グレードコードを、コードが瘻孔の外側でつながるループを作り出すよう
に瘻孔管に通すことを伴う。コードは、創傷の外部が塞がれて閉じ得るようにではなく、
瘻孔が治癒している間に絶えず瘻孔が排液できる経路を与える。瘻孔管を開いたままにす
ると、膿汁又は他の感染物質が創傷に捕捉されないようにするのに役立ち得る。排液線は
、瘻孔（複数可）の解剖学的位置及び医学的に必要とされ得ることに応じて、タイト又は
ルーズにかつ種々の物質で結んでよい。排液線は、敗血症及び有痛増悪を回避するための
対症処置として、または瘻孔切開術もしくは瘻孔切除術におけるような外科切除術前の一
時的処置としてルーズに結んでよい。一部のタイプの瘻孔（複数可）においては、排液線
をより高い張力で結び、定期的に締め付けてよい。この場合、排液線ループは、外科術で
はなく本質的に瘻孔から「引き抜く」ループ背後に傷痕を残しながら、ループ内部の組織
をゆっくり通り抜けることになる。患者は、免疫調節薬、ＴＮＦα拮抗薬、またはその組
み合わせによる治療との十分な反応の欠如、該治療に対する反応の喪失を有したことがあ
あってよく、または該治療に非忍容性であった。患者は、彼らの根底にあるＣＤのための従来療法もしくは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）拮抗薬のどちらかとの十分な反応の欠如を有したか、またはそれに対する反応を喪失したことがあるか、またはそれに非忍容性であったことがあり得る。患者は、以前に、瘻孔を伴うクローン病のための少なくとも１種のコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）による治療を受けたことがあり得る。患者は、コルチコステロイドとの不十分な反応を有したか、またはコルチコステロイドに非忍容性であったか、またはコルチコステロイドへの依存性を示したことがあり得る。コルチコステロイドに対する不十分な反応とは、２週間経口でまたは１週間静脈内で毎日３０ｍｇのプレドニゾンと等価な用量を含む少なくとも１回の４週間の導入レジメンの履歴にかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状を指す。コルチコステロイドに対する反応の喪失とは、毎日１０ｍｇの経口プレドニゾンに等価な用量未満までコルチコステロイドを減らす試みに２回失敗したことを指す。コルチコステロイドの非忍容性としては、クッシング症候群、骨減少症／骨粗しょう症、高血糖症、不眠症及び／または感染症の履歴が挙げられる。

免疫調節薬は、例えば、経口アザチオプリン、６－メルカプトプリン、またはメトトレ
キサートであってよい。免疫調節薬に対する不十分な反応とは、少なくとも１回の８週間
レジメンもしくは経口アザチオプリン（≧１．５ｍｇ／ｋｇ）、６－メルカプトプリン（
≧０．７５ｍｇ／ｋｇ）、またはメトトレキサート（≧１２．５ｍｇ／ｋｇ）の履歴にも
かかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状を指す。免疫調節薬の非忍容性としては、限定するものではないが、悪心／嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査（ＬＦＴ）異常、リンパ球減少症、チオプリンメチルトランスフェラーゼ（ＴＰＭＴ）遺伝子変異及び／又は感染症が挙げられる。

一態様では、患者は、ＴＮＦα拮抗薬による治療との不十分な反応の欠如、該治療に対
する反応の喪失を有したことがあり得、または該治療に非忍容性であった。ＴＮＦα拮抗薬は、例えば、ＴＮＦαの生物活性を抑制し、好ましくはＴＮＦαと結合する薬剤、例えばモノクローナル抗体、例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（インフリキシマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（アダリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（ゴリムマブ）または循環受容体融合タンパク質、例えばＥＮＢＲＥＬ（エタネルセプト）である。ＴＮＦα拮抗薬に対する不十分な反応とは、少なくとも１回の４週間のインフリキシマブ５ｍｇ／ｋｇのＩＶ、少なくとも２週間離して２用量の導入レジメン；１回の８０ｍｇのアダリムマブの皮下投与後に少なくとも２週間離して１回の４０ｍｇの用量；または４００ｍｇのセルトリズマブペゴルの皮下投与後に少なくとも２週間離して２用量の履歴にもかかわらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状を指す。ＴＮＦα拮抗薬に対する反応の喪失とは、以前の臨床利益後の維持投与中の症状の再発を指す。ＴＮＦα拮抗薬の非忍容性としては、限定するものではないが、注入関連反応、脱髄、うっ血性心不全、及び／または感染症が挙げられる。

治療は、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病にかかっている患者の瘻孔治癒
をもたらし得る。本明細書で使用する場合、「中等度に活動性から重度に活動性のクロー
ン病」とは、２２０～４００の範囲のＣＤＡＩスコアを有するクローン病を指す。一部の
実施形態では、治療は、治療前に３３０未満、２２０～３５０、または２２０～３３０の
ＣＤＡＩスコアを有する患者の瘻孔治癒をもたらし得る。一部の実施形態では、治療は、
重度に活動性のクローン病にかかっている患者の瘻孔治癒をもたらし得る。一部の実施形
態では、治療は、治療前に３３０、３３０～４００、３５０～４５０または３３０～４５
０を超えるＣＤＡＩスコアを有する患者の瘻孔治癒をもたらし得る。一部の実施形態では
、治療は、３５０超え、４００超え、４２５超え、または３７５～５００もしくは４００
～６００の範囲のＣＤＡＩスコアを有する患者の瘻孔治癒をもたらし得る。治療は、瘻孔
もしくは瘻孔含有組織を除去するための外科術、例えば、瘻孔切除術もしくは瘻孔切開術
、またはクローン病の他の外科術、例えば、狭窄形成術、摘出術、結腸摘出術もしくは結
腸切除術の必要性を防ぐことができる。クローン病に関して、「瘻孔治癒」は、瘻孔（複
数可）の閉鎖または排除をもたらす。一部の実施形態では、治癒した瘻孔（複数可）は閉
鎖され、軽い指圧にもかかわらずもはや排液されない。瘻孔治癒は、磁気共鳴画像法（Ｍ
ＲＩ）、例えば骨盤ＭＲＩによって評価可能である。ＭＲＩを用いて、ＶａｎＡｓｓｃ
ｈｅＭＲＩスコアを用いるスコアリングのための単純または複合瘻孔（複数可）（また
は括約筋間、括約筋貫通、上括約筋、または括約筋外）としての分類のＰａｒｋｓ基準に
より患者の瘻孔（複数可）を分類し、及び／またはベースラインからのＴ２超強度の低減
によって瘻孔（複数可）治癒を測定することができる。ＭＲＩを用いて、造影強化後Ｔ１
強調画像に基づいてベースラインからの炎症プロセスの変化を評価することができる。Ｖ
ａｎＡｓｓｃｈｅは、肛門周囲瘻孔を伴うＣＤを有する患者の疾患重症度の評価のため
のＭＲＩに基づくスコアリング方法である。このスコアリング方法は、０～２４の総合ス
コアに要約される６つの構成要素（瘻孔跡の数、位置、伸展、Ｔ２強調画像上の超強度、
収集物、直腸壁関与）を含む。この客観的スコアリング方法を用いて療法に対する反応を
評価することができる。肛門周囲領域のＴ１及びＴ２強調画像（骨盤ＭＲＩ）を精査して
、瘻孔（複数可）を分類し、肛門周囲疾患の全体の程度を評価することができる。Ｔ２強
調画像に基づいて局所的な炎症活動性を評価することができる。流体含量に起因する超強
度病変としてのＴ２画像で、活動性瘻孔（複数可）及び活動性炎症プロセスを伴う膿瘍を
見ることができ、瘢痕組織は低強度に見える。瘻孔管を含む炎症した肛門周囲領域の正規
化Ｔ２信号強度値を健康組織（例えば、筋肉または脂肪）のＴ２信号強度と比較すること
によって、相対平均Ｔ２信号強度変化を評価することができる。さらに、ガドリニウム造
影強化後Ｔ１強調画像化を行なうことができる。造影強化Ｔ１強調画像をベースライン画
像と比較して、療法に対する反応を評価することができる。一部の実施形態では、治療は
、ベースラインからのＴ２超強度の低減によって測定される瘻孔治癒をもたらすことがで
き、造影強化後Ｔ１強調画像ではベースラインからの炎症プロセスの変化を評価すること
ができる。

治療は、２、６、１０、１４、２２、及び３０週目と比較した治療開始時（１日目）か
らの肛門周囲疾患活動性指数（ＰｅｒｉａｎａｌＤｉｓｅａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙ
Ｉｎｄｅｘ（ＰＤＡＩ）及び／またはクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）によって評価さ
れる臨床疾患活動性の改善をもたらすことができる。ＰＤＡＩは、以下の５つのカテゴリ
ーを含む：排泄物、疼痛、性活動の制限、瘻孔を伴う疾患のタイプ、例えば、肛門周囲疾
患及び硬結の程度。各カテゴリーは、症状なし（スコア０）から重度症状（スコア４）の
範囲の５点スケールで格付けされる。ＰＤＡＩスコアは、０～２０の範囲であってよく、
スコアが高いほど重症疾患を表す。一部の実施形態では、治療後または治療後６週間、１
０週間、１４週間若しくは２２週間のＰＤＡＩスコアは、ベースラインから少なくとも３
点、ベースラインから少なくとも６点、ベースラインから少なくとも８点、ベースライン
から少なくとも１０点または２～１０点、３～１２点、１～８点、０～６点もしくは０～
４点の範囲まで減少し得る。治療後または治療の６週間、１０週間、１４週間若しくは２
２週間のＣＤＡＩスコアは、２００点未満、１９０点未満、１８０点未満、１７０点未満
、１６０点未満、１５０点未満、または１００～２００点、１７５～１２５点、１７５～
７５点、１５０～０点の範囲であり得る。１５０点未満のＣＤＡＩスコアが寛解とみなさ
れる。

一部の態様では、瘻孔治癒は、最初の治療後、約４週間、約６週間、約８週間、約１０
週間、約１２週間、約１４週間、約１５週間、約２０週間、約２２週間、約３０週間後に
見られる。一部の実施形態では、最初の治療後、約３週間、約４週間、約５週間、約６週
間または約８週間までにまたはα４β７拮抗薬の初期用量の１～３週間以内、２～４週間
以内、３～５週間以内または３～７週間以内に最初の瘻孔が閉鎖する。瘻孔治癒は、部分
的瘻孔治癒であってよく、患者の瘻孔（複数可）の約３０％、約３５％、約４０％、約４
５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８
５％、約９０％、または約９５％が治癒された。一部の実施形態では、部分的瘻孔治癒は
、最初の治療後、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間も
しくは約１４週間までにまたはα４β７拮抗薬の初期用量の３～５週間以内、３～７週間
以内、６～２２週間以内、８～１４週間以内もしくは１０～２２週間以内に起こる。一部
の態様では、治療開示時に存在する瘻孔（複数可）の１００％が治癒した。排液性瘻孔（
複数可）の数の減少は、排液が起こるかどうかを評価するために軽い指圧を用いる患者の
医師の物理的評価に基づいて観察可能である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）の数
は１ずつ減少する。他の実施形態では、瘻孔（複数可）の数は、２、３または４ずつ減少
する。この減少は、治療の４～８週、６～１０週、８～１２週または６～１４週の間にあ
り得る。１００％の瘻孔（複数可）閉鎖は、本明細書では全ての瘻孔（複数可）が、軽い
指圧にもかかわらず、もはや排液しない場合と定義される。一部の実施形態では、１００
％の瘻孔（複数可）が、α４β７拮抗薬の初期用量後６～１４週間、８～１６週間、１０
～２０週間、１４～２２週間、２０～３０週間または１２～３０週間までに閉鎖される。
一実施形態では、１００％の瘻孔（複数可）が、α４β７拮抗薬の初期用量後３０週間ま
でに閉鎖される。一部の実施形態では、α４β７拮抗薬はベドリズマブである。一部の実
施形態では、α４β７拮抗薬治療は、２０％～４０％の患者、３０％～５０％の患者、２
５％～６０％の患者、３５％～７０％の患者、少なくとも５０％の患者、少なくとも６５
％の患者、少なくとも７５％の患者において、１００％の瘻孔（複数可）閉鎖をもたらす
。一部の実施形態では、α４β７拮抗薬前の排液線設置に加えた２～６用量のα４β７拮
抗薬治療は、治療の３０週までに１００％の瘻孔（複数可）閉鎖及び排液線除去をもたら
す。

一部の態様では、治療は、瘻孔（複数可）排液のために用いるパッド数の減少をもたら
し得る。瘻孔（複数可）排液のために患者が毎日用いるパッド数は、約１０％、約２０％
、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％減少し
得る。患者は、抗α４β７抗体による治療後、瘻孔（複数可）排液用パッドを必要としな
くなり得る（１００％の減少）。この減少は、抗α４β７抗体による最初の治療後、３週
間までに、４週間までに、６週間までに、８週間までに、１０週間までに、１２週間まで
に、３～６週間以内、４～８週間以内、６～１０週間以内、８～１４週間以内に起こり得
る。

一部の態様では、瘻孔（複数可）閉鎖後、例えば、４～８用量のα４β７拮抗薬後のα
４β７拮抗薬による治療または該拮抗薬による継続治療は、瘻孔（複数可）閉鎖を維持す
るかまたは新たな瘻孔（複数可）もしくは排液性瘻孔（複数可）の発生を予防する。一部
の態様では、瘻孔（複数可）閉鎖の維持は、少なくとも３カ月の持続期間を有する。例え
ば、瘻孔（複数可）閉鎖の維持は、３～６カ月、４～９カ月、６～１２カ月、９～１６カ
月、１２～１８カ月、１６～２４カ月または３０カ月以上である。一部の実施形態では、
瘻孔（複数可）閉鎖の維持の持続期間は、６カ月以上、９カ月以上、１２カ月以上、１６
カ月以上、２４カ月以上、３０カ月以上である。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）閉
鎖の維持は、α４β７拮抗薬による継続治療を含む。一実施形態では、瘻孔（複数可）閉
鎖の維持は、抗α４β７抗体による治療を含む。一部の実施形態では、瘻孔（複数可）閉
鎖の維持中に投与される抗α４β７抗体はベドリズマブである。一部の実施形態では、ベ
ドリズマブは、瘻孔（複数可）閉鎖を維持する際に使用する。該実施形態では、２週間毎
に１回、４週間毎に１回、８週間毎に１回、１０週間毎に１回または１２週間毎に１回ベ
ドリズマブを投与してよい。

治療は、患者によるコルチコステロイド使用の低減、排除、または低減及び排除をもも
たらし得る。

抗α４β７抗体などのα４β７拮抗薬の製剤は、α４β７インテグリンのそのリガンド
への結合を抑制する有効量で投与される。療法のためには、有効量は、所望の治療（予防
を含めて）効果を達成するのに十分であろう（例えば排液性瘻孔（複数可）の数を低減さ
せ及び／または排除するのに十分な量）。有効量の抗α４β７抗体、例えば、α４β７イ
ンテグリンの飽和、例えば、中和を維持するのに十分な有効力価は、瘻孔（複数可）治癒
、クローン病の臨床反応または寛解を誘導することができる。本発明の製剤は、単位用量
または複数用量で投与可能である。投与量は、当技術分野で知られる方法により決定可能
であり、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性及び全体的な幸福によって決まり得る。投与モードの例としては、局所経路、例えば鼻腔または吸入または経皮投与、経腸経路、例えば栄養管または座剤を介する経路、及び非経口経路、例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、または硝子体内投与がある。抗体に適した投与量は、治療につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば約２ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、または約３．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇであり得る。特定実施形態では、投与する用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの用量でベドリズマブを投与する。一部の実施形態では、１０８ｍｇ、２１６ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１５５～１８０ｍｇ、１７０ｍｇまたは１８０ｍｇの用量でベドリズマブを投与する。

凍結乾燥固体として貯蔵する抗体製剤の場合、投与前に注射用水などの溶液中で抗体を
再構成する。注入用に調製する場合、例えば抗α４β７抗体の再構成抗体の希釈（例えば
、生理食塩水、リンゲル液または５％デキストロース注入系中）後の最終剤形は投与のた
めに約０．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌであり得る。最終用量形態は、約１．０ｍｇ／
ｍｌ～約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ～約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／
ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ～約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／
ｍｌ～約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ～約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／
ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ～約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／
ｍｌ～約１．３ｍｇ／ｍｌ、または約１．３ｍｇ／ｍｌ～約１．４ｍｇ／ｍｌの濃度であ
り得る。最終用量形態は、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ、約
１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約
１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌまたは約２．０ｍｇ／ｍｌ
の濃度であり得る。一実施形態では、総用量は１８０ｍｇである。別の実施形態では、総
用量は３００ｍｇである。３００ｍｇの抗α４β７抗体用量を投与のために２５０ｍｌの
生理食塩水、リンゲル液または５％デキストロース溶液に希釈することができる。

一部の態様では、投与レジメンは２期、すなわち導入期と維持期を有する。導入期では
、抗原への免疫寛容の誘導などの特定目的または臨床反応の誘導及びクローン病の症状の
回復に適した有効量の抗体またはその抗原結合フラグメントを迅速に与えるように抗体を
投与する。患者は、最初に抗α４β７抗体によって治療されるとき、または例えば、抗α
４β７抗体治療以来３カ月より長い、４カ月より長い、６カ月より長い、９カ月より長い
、１年より長い、１８カ月より長いかもしくは２年より長い治療の長期非存在後に治療さ
れるとき、または、抗α４β７抗体治療の維持期中に瘻孔を伴うクローン病の症状の逆戻
り、例えば、疾患寛解からの再発があった場合は、導入期治療を受けることができる。一
部の実施形態では、導入期レジメンは、維持レジメン中に維持される平均定常状態トラフ
血清濃度より高い平均トラフ血清濃度、例えば、次の用量の直前の濃度をもたらす。

維持期においては、導入療法により達成された反応を安定レベルの抗体で持続するよう
に抗体を投与する。維持レジメンは、瘻孔を伴うクローン病の症状の逆戻りまたは瘻孔を
伴うクローン病の再発を予防することができる。維持レジメンは、例えば、単純な投与レ
ジメンによって患者に便宜を与えることができ、または治療のために低頻度の来院しか必
要としない。一部の実施形態では、維持レジメンは、低用量、低頻度投与、自己投与及び
前述のいずれかの組み合わせから成る群より選択される戦略によって、抗α４β７抗体の
、例えば、本明細書に記載の製剤での投与を含むことができる。

一実施形態では、例えば、治療の導入期中に、投与レジメンは、ヒト患者の炎症性腸疾
患の寛解を誘導するために、本明細書に記載の製剤に有効量の抗α４β７抗体を与える。
一部の実施形態では、抗α４β７抗体の有効量は、導入期の最後までに、抗α４β７抗体
の約５μｇ／ｍｌ～約６０μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ～約４５μｇ／ｍｌ、約２０μ
ｇ／ｍｌ～約３０μｇ／ｍｌ、または約２５μｇ／ｍｌ～約３５μｇ／ｍｌの平均トラフ
血清濃度を達成するのに十分な量である。導入期の持続期間は、約４週間、約５週間、約
６週間、約７週間、または約８週間の治療であり得る。一部の実施形態では、導入レジメ
ンは、例えば、本明細書に記載の製剤において、抗α４β７抗体の高用量、頻回投与、及
び高用量と頻回投与の組み合わせから成る群より選択される戦略を利用することができる
。導入投与は１回であるか、または１用量より多くの複数用量、例えば少なくとも２用量
であり得る。導入期中、用量は、１日１回、１日おき、１週間に２回、１週間に１回、１
０日毎に１回、２週間毎に１回または３週間毎に１回を投与可能である。一部の実施形態
では、抗α４β７抗体による治療の最初の２週間以内に導入用量を投与する。一実施形態
では、導入投与は、治療の開始時（０日目）に１回及び治療の開始後約２週間で１回であ
り得る。別の実施形態では、導入期の持続期間は６週間である。別の実施形態では、導入
期の持続期間は６週間であり、最初の２週間の間に複数の導入用量を投与する。別の実施
形態では、導入期の持続期間は１０週間である。

一部の実施形態では、例えば、重症クローン病を有する患者（例えば、抗ＴＮＦα療法
に失敗したことがある患者）の治療を開始するときに、導入期は、軽度または中等度の疾
患を有する患者より長い持続期間を有する必要がある。一部の実施形態では、重症疾患を
有する患者の導入期は、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少
なくとも１２週間または少なくとも１４週間の持続期間を有し得る。一実施形態では、重
症疾患を有する患者の投与レジメンは、０週目（治療の開始）の用量、２週目の用量及び
６週目の用量を含み得る。別の実施形態では、重症疾患を有する患者の投与レジメンは、
０週目（治療の開始）の用量、２週目の用量、６週目の用量及び１０週目の用量を含み得
る。

一実施形態では、例えば、治療の維持期中に、投与レジメンは、抗α４β７抗体の約５
～約４０μｇ／ｍＬ、約５～約２５μｇ／ｍＬ、約７～約２０μｇ／ｍＬ、約５～約１０
μｇ／ｍＬ、約１０～約４０μｇ／ｍＬ、約１０～約２０μｇ／ｍＬ、約１５～約２５μ
ｇ／ｍＬまたは約９～約１３μｇ／ｍＬの平均定常状態トラフ血清濃度、例えば、次の投
与直前のプラトー濃度を維持する。別の実施形態では、投与レジメンは、例えば、治療の
維持期中に、抗α４β７抗体の約１５～約４０μｇ／ｍＬ、約２０～約３０μｇ／ｍＬ、
約２０～約５５μｇ／ｍＬ、約３０～約４５μｇ／ｍＬ、約４５～約５５μｇ／ｍＬまた
は約３５～約４０μｇ／ｍＬの平均定常状態トラフ血清濃度を維持する。

用量は、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎
に１回、８週間毎に１回または１０週間毎に１回投与可能である。活動性疾患の寛解を誘
導するためまたは新しい患者を治療するため、例えば、抗α４β７抗体に対する忍容性を誘導するためには、より高いかまたは高頻度の用量、例えば、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回または４週間毎に１回の用量が有用であり得る。予防療法のため、例えば、慢性疾患を有する患者の寛解を維持するためには、より低い頻度の用量、例えば、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回または１０週間毎に１回の用量が有用であり得る。一態様では、治療レジメンは、０日目、約２週目、約６週目、約１０週目、及びその後４週間毎または８週間毎の治療である。一実施形態では、維持レジメンは、８週間毎の用量を含む。８週間毎に１用量の維持レジメン中の患者が１つ以上の疾患症状の逆戻りを経験する、例えば、再発を有する実施形態では、投与頻度を、例えば、４週間に１回に増やすことができる。

用量は、患者に約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、または約４０分で投与可能
である。

投与レジメンを最適化して、患者のクローン病における瘻孔（複数可）治癒、臨床反応
及び臨床寛解を誘導することができる。一部の実施形態では、投与レジメンは、治療を受
けている患者の脳脊髄液中のＣＤ４対ＣＤ８の比を変えない。

一部の態様では、永続的臨床寛解、例えば、最初の治療後６カ月または１年以内に主治
医による少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４回の来診を通じて持続する臨床寛解
が最適化投与レジメンで達成可能である。

一部の態様では、永続性臨床反応、例えば、治療の開始後、少なくとも６カ月間、少な
くとも９カ月間、少なくとも１年間持続する臨床反応が最適化投与レジメンで達成可能で
ある。

一実施形態では、投与レジメンは３００ｍｇの初期用量、初期用量の約２週間後に３０
０ｍｇの第２後続用量、初期用量の約６週間後に３００ｍｇの第３後続用量、初期用量の
約１０週間後に３００ｍｇの第４後続用量、初期用量の約１４週間後に３００ｍｇの第５
後続用量、及び第５後続用量後４週間毎または８週間毎に３００ｍｇの後続用量を含む。

ベドリズマブは、１日当たり、１週間毎、１カ月毎、または１年毎に１回投与可能であ
る。一部の実施形態では、ベドリズマブを１回以上投与してから少なくとも１カ月、少な
くとも６カ月、または少なくとも１年後に、ベドリズマブを再び１回以上投与する。一部
の実施形態では、３００ｍｇのベドリズマブをゼロ週、２週、及び６週に、その後４週間
隔または８週間隔で静脈内注入してよい。一部の実施形態では、３００ｍｇのベドリズマ
ブをゼロ週、２週、及び６週で静脈内注入してから、その後２、３または４週間隔または
８週間隔で、１０８ｍｇのベドリズマブを皮下投与してよい。

一部の実施形態では、治療方法、用量または投与レジメンは、患者が、抗α４β７抗体
に対してヒト抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）反応を示す可能性を低減させる。ＨＡＨＡ反応の発
生は、例えば、抗α４β７抗体に反応性の抗体で測定した場合、抗α４β７抗体のクリア
ランスを上昇させ、例えば、抗α４β７抗体の血清濃度を低下させ、例えば、α４β７イ
ンテグリンに結合した抗α４β７抗体の数を減少させ、結果として治療の効果を下げる。
一部の実施形態では、ＨＡＨＡを予防するために、導入レジメン後に維持レジメンで患者
を治療することができる。一部の実施形態では、導入レジメンと維持レジメンとの間に中
断がない。一部の実施形態では、導入レジメンは、複数用量の抗α４β７抗体を患者に投
与することを含む。ＨＡＨＡを予防するために、抗α４β７抗体による最初の治療時に高
初期用量、例えば、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも
２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍ
ｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇもしくは約２～約６ｍｇ／ｋｇ、または頻回初期投
与、例えば、１週間に約１回、２週間毎に約１回または３週間毎に約１回の標準用量で患
者を治療することができる。一部の実施形態では、治療方法は、患者の少なくとも３０％
、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なく
とも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％をＨＡＨＡ陰性として維持する。
他の実施形態では、治療方法は、少なくとも６週間、少なくとも１０週間、少なくとも１
５週間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または治療の持続
期間にわたって患者をＨＡＨＡ陰性として維持する。一部の実施形態では、患者、または
ＨＡＨＡを示す患者の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％もしくは
少なくとも６０％は、低力価、例えば≦１２５の抗α４β７抗体を維持する。一実施形態
では、治療方法は、抗α４β７抗体による最初の治療後少なくとも１２週間、少なくとも
７０％の患者をＨＡＨＡ陰性として維持する。

抗α４β７抗体の製剤は、個体（例えば、ヒト）に単独または別の薬剤と併用して投与
可能である。本発明の製剤は、追加薬の前、追加薬と共にまたは追加薬の後に投与可能で
ある。一実施形態では、α４β７インテグリンのそのリガンドへの結合を抑制する１種よ
り多くの製剤を投与する。該実施形態では、薬剤、例えば、モノクローナル抗体、例えば
抗ＭＡｄＣＡＭ（例えば、抗ＭＡｄＣＡＭ１）または抗ＶＣＡＭ１モノクローナル抗体を
投与することができる。別の実施形態では、追加薬は、α４β７経路と異なる経路で白血
球の内皮リガンドへの結合を抑制する。該薬剤は、例えばケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）
受容体９（ＣＣＲ９）発現リンパ球の、胸腺発現ケモカイン（ＴＥＣＫもしくはＣＣＬ２
５）への結合またはＬＦＡ１の細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）への結合を阻止する薬剤への
結合を抑制することができる。例えば、本発明の製剤に加えて、抗ＴＥＣＫもしくは抗Ｃ
ＣＲ９抗体または小分子ＣＣＲ９阻害薬、例えばＰＣＴ公開ＷＯ０３／０９９７７３また
はＷＯ０４／０４６０９２に開示されている阻害薬、または抗ＩＣＡＭ１抗体もしくはＩ
ＣＡＭの発現を阻止するオリゴヌクレオチドを投与する。さらに別の実施形態では、追加
活性成分（例えば、抗炎症化合物、例えばスルファサラジン、アザチオプリン、６－メル
カプトプリン、５－アミノサリチル酸含有抗炎症薬、別の非ステロイド性抗炎症化合物、
ステロイド性抗炎症化合物、またはＩＢＤの制御に一般的に投与される抗生物質（例えば
、シプロフロキサシン、メトロニダゾール）、または別の生物学的薬剤（例えばＴＮＦα
拮抗薬）を本発明の製剤と併用投与することができる。一部の実施形態では、抗α４β７
抗体による治療開始時に抗生物質を投与する。一部の実施形態では、抗生物質はメトロニ
ダゾールまたはシプロフロキサシンである。一部の実施形態では、抗α４β７抗体による
治療の１日目に抗生物質を投与する。さらなる実施形態では、抗α４β７抗体による治療
の最初の２週間、最初の３週間、最初の４週間、最初の５週間、最初の６週間または最初
の７週間に抗生物質を投与する。一実施形態では、共投与薬物の用量は、抗α４β７抗体
を含む製剤による治療期間中に経時的に低減可能である。例えば、抗α４β７抗体製剤に
よる治療の開始時に、またはその前に、ステロイド（例えばプレドニゾン、プレドニゾロ
ン）で治療されている患者は、抗α４β７抗体製剤による治療の６週間ほどの早期に開始
するステロイド用量を減らすレジメンを受けることになる。ステロイド用量は、最初の漸
減の４～８週間以内に約２５％、抗α４β７抗体製剤による治療中約８～１２週間の漸減
で５０％及び約１２～１６週間の漸減で７５％減少することになる。一態様では、抗α４
β７抗体製剤による治療の約１６～２４週間までに、ステロイド用量を排除することがで
きる。別の例では、抗α４β７抗体製剤による治療の開始時に、またはその前に、抗炎症
化合物、例えば６－メルカプトプリンで治療されている患者は、上記ステロイド投与の漸
減レジメンと同様に抗炎症化合物の用量を減らすレジメンを受けることになる。

一実施形態では、本方法は、有効量の本発明の製剤を患者に投与することを含む。製剤
が固体、例えば、乾燥状態である場合、投与プロセスは、製剤を液体状態に変換する工程
を含むことができる。一態様では、例えば、注射、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射
に用いる上記液体によって乾燥製剤を再構成することができる。別の態様では、例えば、
パッチ、クリーム、エアロゾルまたは座剤で、固体または乾燥製剤を局所投与することが
できる。

抗α４β７抗体であるα４β７拮抗薬は、α４鎖上のエピトープ（例えば、ヒト化ＭＡ
ｂ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇｅｔａｌ．，米国特許第５，８４０，２９９号）、β７鎖
上のエピトープ（例えば、ＦＩＢ５０４またはヒト化誘導体（例えば、Ｆｏｎｇｅｔ
ａｌ．，米国特許第７，５２８，２３６号））、またはα４鎖とβ７鎖との会合によって
形成されるコンビナトリアルエピトープに結合することができる。ＵＳ２０１０／０２５
４９７５に記載のＡＭＧ－１８１または他の抗体が抗α４β７抗体である。一態様では、
この抗体は、α４β７複合体上のコンビナトリアルエピトープと結合するが、α４鎖また
はβ７鎖上のエピトープとは、これらの鎖が互いに会合しない限り結合しない。α４イン
テグリンとβ７インテグリンの会合は、例えば、両鎖上に存在する残基を近接させて一緒
に当該エピトープを含ませることによってまたは一方の鎖、例えばα４インテグリン鎖も
しくはβ７インテグリン鎖の上に、適正なインテグリンパートナーの非存在下もしくはイ
ンテグリン活性化の非存在下では抗体結合に到達できないエピトープ結合部位を立体構造
的に露出させることによって、コンビナトリアルエピトープを作り出すことができる。別
の態様では、抗α４β７抗体は、α４インテグリン鎖とβ７インテグリン鎖の両方と結合
し、ひいては、α４β７インテグリン複合体に特異性である。該抗体は、α４β７と結合
できるが、例えば、α４β１、及び／またはα_Ｅβ７と結合しない。別の態様では、抗α
４β７抗体は、Ａｃｔ１抗体と同一または実質的に同一のエピトープに結合する（Ｌａｚ
ａｒｏｖｉｔｓ，Ａ．Ｉ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３（４）：１８５
７－１８６２（１９８４），Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．，１５１（２）：７１７－７２９，１９９３；Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋｅｔａ
ｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（１１）：８３４８－８３５４，１９９４）。
マウスＡｃｔ１モノクローナル抗体を産生するマウスＡＣＴ１ハイブリドーマ細胞株は、
２００１年８月２２日にブダペスト条約の定めるところに従って、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，４０ＬａｎｄｓｄｏｗｎｅＳｔｒｅ
ｅｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．０２１３９，Ｕ．Ｓ．Ａ．の代わりに、アメリカ
合衆国培養細胞系統保存機関、１０８０１ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＢｏｕｌｅｖａｒｄ
，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１１０－２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．で、受入番号ＰＴＡ－
３６６３のもとで寄託された。別の態様では、抗α４β７抗体は、米国特許出願公開第２
０１０／０２５４９７５号に提供されているＣＤＲｓを用いるヒト抗体またはα４β７結
合タンパク質である。

一態様では、α４β７拮抗薬は、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体（例えば、米国特許第８，２７７
，８０８、ＰＦ－００５４７６５９またはＷＯ２００５／０６７６２０に記載の抗体参照
）、またはリガンドの遺伝子操作形、例えば米国特許第７，８０３，９０４号に記載され
ているようなＭＡｄＣＡＭ－Ｆｃキメラである。

一態様では、抗α４β７抗体は、α４β７のその１つ以上のリガンド（例えば粘膜アド
レシン、例えば、ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１）、フィブロネクチン、及び／
または血管アドレシン（ＶＣＡＭ））への結合を抑制する。霊長類ＭＡｄＣＡＭｓは、Ｐ
ＣＴ公開ＷＯ９６／２４６７３に記載されており、この参照によりその教示全体が本明細
書に組み込まれる。別の態様では、抗α４β７抗体は、ＶＣＡＭの結合を抑制することな
く、α４β７のＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ１）及び／またはフィブロネクチン
への結合を抑制する。

一態様では、治療に用いる抗α４β７抗体はマウスＡｃｔ１抗体のヒト化異形である。
ヒト化抗体の適切な調製方法は当技術分野で周知である。一般的に、ヒト化抗α４β７抗
体は、マウスＡｃｔ１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ、ＣＤＲ１、配列番号
４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）及び適切なヒト重鎖フレームワー
ク領域を含有する重鎖を含有し；かつマウスＡｃｔ１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲｓ（ＣＤＲ
１、配列番号７、ＣＤＲ２、配列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）及び適切なヒト軽鎖
フレームワーク領域を含有する軽鎖をも含有する。ヒト化Ａｃｔ１抗体は、コンセンサス
フレームワーク領域を含め、任意の適切なヒトフレームワーク領域をアミノ酸置換の有
無にかかわらず含有することができる。例えば、フレームワークアミノ酸の１つ以上を別
のアミノ酸、例えばマウスＡｃｔ１抗体の対応位置にあるアミノ酸に置き換えることがで
きる。ヒト定常領域またはその一部は、存在する場合、対立遺伝子バリアントを含めたヒ
ト抗体のκもしくはλ軽鎖、及び／またはγ（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）、μ、
α（例えば、α１、α２）、δもしくはε重鎖由来であり得る。エフェクター機能を仕立
てるために特定の定常領域（例えば、ＩｇＧ１）、そのバリアントまたは一部を選択する
ことができる。例えば、変異した定常領域（バリアント）を融合タンパク質に組み入れて
、Ｆｃ受容体への結合及び／または補体を固定する能力を最小限にすることができる（例
えば、Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．，ＧＢ２，２０９，７５７Ｂ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎｅ
ｔａｌ．，ＷＯ８９／０７１４２；Ｍｏｒｇａｎｅｔａｌ．，ＷＯ９４／２９３５
１，Ｄｅｃ．２２，１９９４参照）。Ａｃｔ１抗体のヒト化異形は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９
８／０６２４８号及び第ＷＯ０７／６１６７９号に記載されており、この参照によりそれ
ぞれの教示全体が本明細書に組み込まれる。抗α４β７インテグリン抗体を用いる治療方
法は、公開第Ｕ．Ｓ．２００５／００９５２３８号、第Ｕ．Ｓ．２００５／００９５２３
８号、ＷＯ２０１２１５１２４８号及びＷＯ２０１２／１５１２４７号に記載されている
。

一態様では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。ベドリズマブＩＶ（ＭＬＮ０００
２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標）とも呼ばれる）は、ヒトリ
ンパ球インテグリンα４β７に対して作られたヒト化抗体（Ｉｇ）Ｇ１ｍＡｂである。α
４β７インテグリンは、腸間膜リンパ節及びＧＩ粘膜の内皮に発現される粘膜アドレシン
細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ１）との接着相互作用によるＧＩ粘膜及び腸管関連リンパ
組織（ＧＡＬＴ）へのリンパ球輸送を媒介する。ベドリズマブは、α４β７インテグリン
と結合し、ＭＡｄＣＡＭ１へのその接着に拮抗し、そのようなものとして、腸管ホーミン
グ白血球のＧＩ粘膜中への遊走を減じる。

別の態様では、治療に用いるヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～１
４０を含む重鎖可変領域、及び配列番号２のアミノ酸２０～１３１または配列番号３のア
ミノ酸１～１１２を含む軽鎖可変領域を含む。所望により、適切なヒト定常領域（複数可
）が存在し得る。例えば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～４７０
を含む重鎖及び配列番号３のアミノ酸１～２１９を含む軽鎖を含むことができる。別の例
では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖及び配列
番号２のアミノ酸２０～２３８を含む軽鎖を含むことができる。ベドリズマブは、ケミカ
ルアブストラクトサービス（ＣＡＳ、米国化学会）のもとで登録番号９４３６０９－６６
－３に分類されている。

ヒト化抗α４β７抗体配列への置換は、例えば、重鎖及び軽鎖フレームワーク領域への
変異、例えば配列番号１０の残基２についてのイソロイシンのバリンへの変異；配列番号
１０の残基４についてのメチオニンのバリンへの変異；配列番号１１の残基２４について
のアラニンのグリシンへの変異；配列番号１１の残基３８でのアルギニンのリシンへの変
異；配列番号１１の残基４０でのアラニンのアルギニンへの変異；配列番号１１の残基４
８についてのメチオニンのイソロイシンへの変異；配列番号１１の残基６９についてのイ
ソロイシンのロイシンへの変異；配列番号１１の残基７１についてのアルギニンのバリン
への変異；配列番号１１の残基７３についてのスレオニンのイソロイシンへの変異；また
はその任意の組み合わせ；ならびに重鎖ＣＤＲｓのマウスＡｃｔ１抗体のＣＤＲｓ（ＣＤ
Ｒ１、配列番号４、ＣＤＲ２、配列番号５及びＣＤＲ３、配列番号６）との置換；及び軽
鎖ＣＤＲｓのマウスＡｃｔ１抗体の軽鎖ＣＤＲｓ（ＣＤＲ１、配列番号７、ＣＤＲ２、配
列番号８及びＣＤＲ３、配列番号９）との置換であり得る。

本発明は、第１の態様において、外科的に設置された排液線を有し、瘻孔を伴うクロー
ン病にかかっている患者をベドリズマブで治療する方法を提供する。本方法は、ＩＢＤに
かかっている患者に２用量のベドリズマブを投与する工程であって、初期用量を患者に投
与した後約２週間で第２の用量を患者に投与し、約４週間待ち、患者のベドリズマブ血清
濃度を測定し、患者の血清濃度が少なくとも約８、約１０、約１２、約１４、約１７、約
２０、約２５、約３０、約３５、または約４０μｇ／ｍｌである場合に１以上のさらなる
用量のベドリズマブを患者に投与する工程を含む。患者の血清濃度は、約１０～５０、約
１２～２５、約１５～１７、約１７～２５、約１２～４０、または約１７～４０μｇ／ｍ
ｌであり得る。患者の血清濃度、例えばトラフ血清濃度は、１７μｇ／ｍｌ超え、２５μ
ｇ／ｍｌ超え、または３５μｇ／ｍｌ超えであり得る。

これとは別に、瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に少なくとも１用量のベドリ
ズマブを投与し、少なくとも約２週間、または任意選択的に、２～５週間待ってから患者
のベドリズマブ血清濃度を測定し、患者の血清濃度が少なくとも約８、約１０、約１２、
約１４、約１７、約２０、約２５、約３０、約３５、または約４０μｇ／ｍｌである場合
に１以上のさらなる用量のベドリズマブを患者に投与してよい。患者の血清濃度は、約１
２～２５、約１５～１７、約１７～２５、約１２～４０、または約１７～４０μｇ／ｍｌ
であり得る。患者の血清濃度、例えばトラフ血清濃度は、１７μｇ／ｍｌ超え、２５μｇ
／ｍｌ超え、または３５μｇ／ｍｌ超えであり得る。

本発明は、瘻孔を伴うクローン病を有し、かつ１つ以上の瘻孔（複数可）に排液線の外
科的移植を受けたことがある患者の治療に使用するための抗α４β７抗体を提供し、該使
用は、外科的移植後少なくとも２週間ならびにその後２、６、１０、１４及び２２週間で
抗α４β７抗体を投与することを含む。患者は、以前に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）拮抗薬
、例えば抗ＴＮＦ抗体を投与されたことがあり、該治療後の瘻孔（複数可）が再発したこ
とがあってよい。使用は、早期段階中、例えば、抗α４β７抗体による治療の１日目また
は０～２週間、０～４週間、０～６週間、もしくは１～８週間の間に抗生物質の投与をさ
らに含んでよい。使用は、抗α４β７抗体の初期投与後２～６週間、４～１０週間、６～
１４週間、６～２０週間または１４～３０週間の間に排液線の除去をさらに含んでよい。
使用は、治癒した瘻孔（複数可）の維持のための２２週間後に２、４、６、８または１０
週間毎に抗α４β７抗体を投与することをさらに含んでよい。一部の実施形態では、抗α
４β７抗体はベドリズマブである。

本明細書で使用する「内視鏡的寛解」とは、低い内視鏡スコアを有する状態を指す。潰
瘍性大腸炎における内視鏡スコアは、メイヨーサブスコアであり得る。クローン病におけ
る内視鏡スコアを評価する方法の例は回腸結腸内視鏡検査（ｉｌｅｏｃｏｌｏｎｏｓｃｏ
ｐｙ）である。クローン病における内視鏡スコアは、クローン病の単純内視鏡スコア（Ｓ
ＥＳ－ＣＤ）であり得る。このＳＥＳ－ＣＤは、潰瘍のサイズ、潰瘍化面の量、罹患面の
量ならびに消化管が狭くなっているかどうか及びどの程度まで狭くなっているかなどの尺
度を含み得る。

本明細書で使用する「内視鏡的反応」とは、内視鏡スコアのベースライン（例えば、ス
クリーニング時または初期用量直前）からの減少百分率を指す。クローン病においては、
内視鏡的反応はクローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）により評価可能である。

クローン病への別の言及において、粘膜治癒は、粘膜、例えば消化管の創傷の量または
重症度の改善を指す。例えば、消化管の１つまたは複数の潰瘍の量、サイズまたは重症度
の低減を指し得る。別の例では、粘膜治癒は、壁厚、腸管壁造影増強、壁在性浮腫、潰瘍
化及び腸周囲血管増生から成る群より選択される１つ以上のパラメーターの低減を指す。
該粘膜治癒は、ＳＥＳ－ＣＤスコア、または活動性の磁気共鳴指数（ＭＡＧＮＥＴＩＣ
ＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｎｄｅｘｏｆＡｃｔｉｖｉｔｙ（ＭａＲＩＡ））スコアとし
て表現可能である。クローン病における完全粘膜治癒は、潰瘍化の非存在である。

「ＭａＲＩＡスコア」は、例えば、結腸及び末端回腸の各セグメント（例えば、回腸、
上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び直腸）に関する種々の粘膜治癒パラメー
ターの磁気共鳴腸運動記録法（ｅｎｔｅｒｏｇｒａｐｈｙ）により測定した場合のスコア
の合計である。

本明細書でする「コルチコステロイド（ＣＳ）フリー寛解」とは、ベースラインで経口
コルチコステロイドを使用している患者であって、コルチコステロイドの使用を中断して
おり、かつ５２週の臨床寛解期にある患者を指す。

本明細書で使用する「欧州生活の質５観点（ＥｕｒｏｐｅａｎＱｕａｌｉｔｙｏｆ
Ｌｉｆｅ－５Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）（ＥＱ－５Ｄ）視覚的アナログスケール（ＶＡＳ
）」とは、患者の一般的な健康に関連する生活の質（ＨＲＱＯＬ）を測定するために用い
られる有効な（ａｈｒｑ．ｇｏｖ／ｒｉｃｅ／ｅｑ５ｄｐｒｏｊ．ｈｔｍ、「Ｕ．Ｓ．Ｖ
ａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥｕｒｏＱｏｌＥＱ－５Ｄ（商標）Ｈｅａｌｔｈ
Ｓｔａｔｅｓ」（２０１２年８月８日アクセス）、Ｂａｓｔｉｄａｅｔａｌ．ＢＭＣ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１０：２６－（２０１０）、Ｋｏｎｉｇｅｔ
ａｌ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ１４：１２０５－１２１５（（２００２））手段である質問票を
指し、５つのドメイン－運動性、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、及び不安／うつ
状態を含む。患者は、各項目について現在自分が有する健康問題のレベルを「なし」、「
中等度」、または「極度」として選択し、それぞれ、１、２、または３点を付ける。個々
のスコアから複合ＥＱ－５Ｄスコアを計算して全体的なＨＲＱＯＬを計算することができ
る。ＥＱ－５Ｄ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアは、２０ｃｍの視覚的な縦軸を
用いる自己評価型格付け法であり、考えられる健康の最低スコアをゼロとし、最高スコア
を１００とする。ＥＱ－５Ｄ及びＥＱ－５ＤＶＡＳは、ＧＩ疾患を有する患者のＨＲＱ
ＯＬを測定するための有効かつ信頼できる手段であると多くの研究で示されている。ＥＱ
－５Ｄスコアにおける≧０．３点の低減は、患者にとってＨＲＱＯＬの臨床的に意味のあ
る改善を表す。ＥＱ－５ＤＶＡＳスコアの７点以上の上昇は、患者にとってＨＲＱＯＬ
の臨床的に意味のある改善を表す。

「炎症性腸疾患質問票」（（ＩＢＤＱ）質問票）（ＩｒｖｉｎｅＪｏｕｒｎａｌｏ
ｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ２
８：Ｓ２３－２７（１９９９））を用いて、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクロー
ン病を有する成人患者の生活の質を評価し、これにはＨＲＱＯＬの４つの分野について下
記３２の質問が含まれる：腸管系（１０質問）、情緒的機能（１２質問）、社会的機能（
５質問）、及び全身機能（５質問）。患者に、最後の２週間から症状及び生活の質につい
て思い出して７点リッカート尺度（スコアが高いほど生活の質が高いとみなす）に基づい
て各項目を格付けするように頼む。各ドメインからのスコアを合計することによって総Ｉ
ＢＤＱスコアを計算する。総ＩＢＤＱスコアは、３２～２２４の範囲である。１７０より
大きいＩＢＤＱ総スコアは、寛解期の患者の健康に関連する生活の質（ＨＲＱｏＬ）の特
徴である。

本明細書で使用する場合、「導入治療」は治療の初期段階であり、患者は、治療薬のか
なり集中的な投与レジメンを受ける。治療薬、例えば、抗体は、該薬剤に対する免疫寛容
を誘導するなどの特定目的に適するか、または臨床反応を誘導し、疾患症状を改善するの
に適した有効量の薬剤を迅速に与えるように投与される（参照により本明細書に組み込ま
れるＷＯ２０１２／１５１２４７及びＷＯ２０１２／１５１２４８参照）。

本明細書で使用する場合、「維持治療」は、導入治療後の治療であり、導入治療によっ
て達成された反応を安定レベルの治療薬、例えば、抗体により継続させるように施される
。維持レジメンは、ＩＢＤなどの疾患の症状の逆戻りまたは疾患の再発を予防することが
できる（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／１５１２４７及びＷＯ２０１
２／１５１２４８参照）。維持レジメンは、患者に便宜を与えることができ、例えば、単
純投与レジメンであり、または治療のために低頻度の来院しか必要とされない。

下記実施例を参照して本発明をさらに完全に理解することになる。しかしながら、下記
実施例は本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。全ての文献及び特許引用部は
、参照によって本明細書に組み込まれる。

実施例１
この事後探索解析は、ＧＥＭＩＮＩ２試験のベースラインで瘻孔を伴う疾患を有する患
者の亜集団におけるベドリズマブの効力を評価した（ＮＣＴ００７８３６９２）。これは
、別々の導入試験及び維持試験から成る第３相無作為化ＰＢＯ対照二重盲検比較試験であ
った。この研究において、３７％の患者は、瘻孔を伴う疾患の履歴を有し、１５％の患者
は、ベースライン（０週目）で活動性排液性瘻孔（複数可）を有した。

ＧＥＭＩＮＩ２において、２用量のベドリズマブによる導入治療の６週間後に、４６１
名の患者が臨床反応を得、４週間または８週間毎にプラセボ、またはベドリズマブ３００
ｍｇによる維持治療を受けた（維持治療企図［ＩＴＴ］集団）。事前指定検索エンドポイ
ントである瘻孔（複数可）閉鎖を各来診（２～６週間隔）時に５２週目まで評価した。瘻
孔（複数可）閉鎖に達した患者の数及び瘻孔（複数可）閉鎖までの平均時間を計算した。

維持期の開始時に、ＩＴＴ集団の５７（１２％）の患者（Ｎ＝４６１）はベースライン
で≧１の排液性瘻孔（複数可）を有し、瘻孔（複数可）の７９％が肛門周囲に位置した。
これらの患者の中で、４４％～４９％が事前の抗ＴＮＦ治療に失敗し、３９％～５４％が
ＣＤのための事前の外科術を受けた。１４週目までに、ベドリズマブ／プラセボを受けた
患者の１１．１％に対してベドリズマブで治療した患者の２８％が瘻孔（複数可）閉鎖を
達成した（表１及び図１）。この差は５２週目まで維持された。ベドリズマブによる瘻孔
（複数可）のカプラン・マイヤー確率は、６及び１２カ月でそれぞれ２９．２％及び３３
．４％であった（図２）。ＶＤＺ／ＶＤＺ治療群について瘻孔（複数可）閉鎖のハザード
比は、２．５４であった（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．５４－１１．９６）。

瘻孔を伴う疾患の治療におけるベドリズマブの役割を支持するこれらの予備知見は、こ
の集団に特化した前向き研究のさらなる調査を保証する。

実施例２：
ＧＥＭＩＮＩ２に参加したほとんどの患者（約８８％）は、研究に参加したときに排液
性瘻孔（複数可）を有していなかった。当該患者の中で、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者の２９
％及びＶＤＺ／ＶＤＺ治療患者の２１％は、瘻孔を伴う疾患の履歴を有した。研究の過程
にわたって、ＣＤ患者の３．２％に排液性瘻孔（複数可）が発生した。研究中に排液性瘻
孔（複数可）が発生した患者は、排液性瘻孔（複数可）が発生しなかった患者に比べて、
瘻孔を伴う疾患の履歴を有する可能性が高かった。排液性瘻孔（複数可）を有する時間の
中央値は、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者では１６週間（範囲４～３６）であり、ＶＤＺ／ＶＤ
Ｚ治療患者では６週間（範囲４～４２）であった。ＶＤＺ／ＶＤＺ治療による排液性瘻孔
（複数可）発生のカプラン・マイヤー確率は、６カ月及び１２カ月でそれぞれ３．０％及
び３．７％であり、ＶＤＺ／ＰＢＯ治療患者では、それぞれ３．１％及び４．８％であっ
た（図３）。ＶＤＺ／ＶＤＺ治療による研究中の排液性瘻孔（複数可）発生のハザード比
は０．７７であった（９５％ＣＩ、０．２５、２．４３）。排液性瘻孔（複数可）が発生
したＶＤＺ／ＶＤＺ治療患者では、排液性瘻孔（複数可）が発生しなかった患者に比べて
高い百分率の患者が抗ＴＮＦ失敗の履歴（８８％）、ＣＤのための事前外科術（７５％）
及びより高いＣ反応性タンパク質中央値（１９．２ｍｇ／Ｌ）を有したが（排液性瘻孔（
複数可）が発生しなかった患者では、それぞれ、５１％、３５％及び８．８％）、ＶＤＺ
／ＰＢＯ治療患者では同様の差は観察されなかった。

実施例３：
第４相無作為化二重盲検多施設研究を行なって、活動性クローン病（ＣＤ）を有する対
象の排液性肛門周囲瘻孔（複数可）の治癒において３０週間の治療期間（２２週目に最後
の用量）にわたって、３０分の注入として投与した２用量レジメンのベドリズマブＩＶ３
００ｍｇの効力を評価する。この研究に参加する両治療群の患者は、研究の登録前のケア
基準として外科的排液線設置を受けている。中等度から重度の活動性ＣＤ及び少なくとも
２週間の持続期間の１～３個の排液性肛門周囲瘻孔（複数可）を有する約１２６名のＣＤ
対象が含まれる。対象は、病歴的に自らの根底にあるＣＤに適格である従来療法もしくは
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）拮抗薬のどちらかとの不十分な反応を有したことがあるか、
またはそれに対する反応を喪失したことがあるか、またはそれに非忍容性であったことがなければならない。対象は、下記２つの治療群の１つに１：１比で無作為化される。
群１：０、２、６、１４、２２週目にベドリズマブＩＶ３００ｍｇ用量及び１０週
目にプラセボＩＶ用量
群２：０、２、６、１０、１４、及び２２週目にベドリズマブＩＶ３００ｍｇ用量

この研究は、３週間のスクリーニング期間、３０週間の治療期間（２２週目に最後の用
量）、及び最後の用量後１８週間の追跡調査期間から成る。スクリーニングから１８週間
の後治療までの研究の持続期間は、全ての対象について約４３週間である。

両群において、瘻孔（複数可）排液の有意な減少という条件で、かつ研究者の判断で、
１０週目後に排液線を除去してよい。全ての排液線を１４週目までに除去することが賢明
であり、２２週目までに除去しなければならない。

この研究の主目的は、瘻孔を伴うＣＤを有する対象においてベドリズマブＩＶ３００ｍ
ｇの２つの異なる用量レジメンで３０週目に瘻孔（複数可）治癒した対象の比率を調べる
ことである。ベースラインと比較して磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により３０週目での瘻孔
（複数可）治癒を判断する。１日目から２、６、１０、１４、２２、及び３０週目までの
肛門周囲疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）及びクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）によって臨
床的疾患活動性を評価する。各来診時に肛門周囲痛を調べる。１４及び３０週目での炎症
性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）及びＥｕｒｏＱｏｌ－５観点（ＥＱ－５Ｄ）を含めた生活の
質の尺度を１日目と比較する。ベースラインと比べて３０週目で用いたパッド数を比較す
ることによって瘻孔（複数可）排液を評価する。

この研究の主エンドポイントは、３０週目で排液性瘻孔（複数可）の数が１日目から少
なくとも５０％減少した対象の比率である（閉鎖した瘻孔（複数可）が、軽い指圧にかか
わらずもはや排液しない場合）。この研究の二次エンドポイントは、３０週目で１００％
の瘻孔（複数可）が閉じている対象の比率（全ての瘻孔（複数可）が、軽い指圧にかかわ
らずもはや排液しない場合）；最初の瘻孔閉鎖までの時間；最後（１００％）の瘻孔閉鎖
までの時間；及び瘻孔（複数可）反応の持続期間（例えば、排液のある日数）である。最
初の瘻孔閉鎖までの時間及び最後の瘻孔閉鎖までの時間を生存分析手順により分析する。

本発明は次の実施態様を含む。
［１］
瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、下記工程：
瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：
ａ．静脈内注入として初期用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｂ．続いて前記初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｃ．続いて前記初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｄ．続いて前記初期用量後約１０週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｅ．続いて前記初期用量後約１４週間で静脈内注入として第５後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｆ．続いて必要に応じて前記第５後続用量の前記ヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第６後続用量及び後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体
に従って投与する工程を含み、
前記ヒト患者は、前記抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、
前記投与レジメンは、瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつ
さらに前記ヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、前記ヒト化抗体は、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：
軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７
ＣＤＲ２配列番号８及び
ＣＤＲ３配列番号９；ならびに
重鎖：ＣＤＲ１配列番号４
ＣＤＲ２配列番号５及び
ＣＤＲ３配列番号６
を含む、前記方法。
［２］
前記瘻孔が、１つ以上の排液性瘻孔である、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の肛門周囲瘻孔（複数可）である、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記瘻孔（複数可）治癒が、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって測定される、上記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される、上記［２］に記載の方法。
［６］
前記少なくとも５０％の排液性瘻孔が、前記初期用量の前記ヒト化抗体後１４週間までに閉鎖される、上記［５］に記載の方法。
［７］
１００％の排液性瘻孔（複数可）が閉鎖される、上記［２］に記載の方法。
［８］
前記患者が、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬またはその組み合わせの少なくとも１つによる治療に対する十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したか、またはそれに対して非忍容性であった、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記クローン病が、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記投与レジメンが、前記患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除をもたらす、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記ヒト化抗体が、約３０分で前記患者に投与される、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記ヒト化抗体が、凍結乾燥製剤から再構成される、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１３］
さらに前記ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる、上記［１２］に記載の方法。
［１４］
前記患者が、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対する反応の喪失を有した、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記免疫調節薬が、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、またはメトトレキサートである、上記［８］に記載の方法。
［１６］
前記治療が、前記患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定される、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記患者の前記ＰＤＡＩスコアが、ベースラインから少なくとも３点減少する、上記［１６］に記載の方法。
［１８］
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～１４０の重鎖可変領域配列を有する、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記ヒト化抗体が、配列番号２のアミノ酸２０～１３１の軽鎖可変領域配列を有する、上記［１］～［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０～２３８を含む軽鎖を有する、上記［１８］または［１９］に記載の方法。
［２１］
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、上記［１］～［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、下記工程：
瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：
ａ．静脈内注入として初期用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｂ．続いて前記初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｃ．続いて前記初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｄ．続いて前記初期用量後約１４週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｅ．続いて必要に応じて第５後続用量の前記ヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第５後続用量及び後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体
に従って投与する工程を含み、
前記ヒト患者は、前記抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、
前記投与レジメンは瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつ
さらに前記ヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一部とを含み、前記ヒト化抗体は、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：
軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７
ＣＤＲ２配列番号８及び
ＣＤＲ３配列番号９；ならびに
重鎖：ＣＤＲ１配列番号４
ＣＤＲ２配列番号５及び
ＣＤＲ３配列番号６
を含む、前記方法。
［２３］
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の排液性瘻孔である、上記［２２］に記載の方法。
［２４］
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の肛門周囲瘻孔である、上記［２２］または［２３］に記載の方法。
［２５］
前記瘻孔（複数可）治癒が、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって測定される、上記［２２］～［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］
少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される、上記［２３］に記載の方法。
［２７］
前記少なくとも５０％の排液性瘻孔が、前記初期用量の前記ヒト化抗体後１４週間までに閉鎖される、上記［２６］に記載の方法。
［２８］
１００％の排液性瘻孔が閉鎖される、上記［２３］に記載の方法。
［２９］
前記患者が、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬またはその組み合わせの少なくとも１つによる治療に対する十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したか、またはそれに対して非忍容性であった、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３０］
前記免疫調節薬が、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、またはメトトレキサートである、上記［２９］に記載の方法。
［３１］
前記クローン病が、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病である、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３２］
前記投与レジメンが、前記患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除をもたらす、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３３］
前記ヒト化抗体が、約３０分で前記患者に投与される、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３４］
前記ヒト化抗体が、凍結乾燥製剤から再構成される、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３５］
さらに前記ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる、上記［３４］に記載の方法。
［３６］
前記患者が、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対する反応の喪失を有した、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３７］
前記治療が、前記患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定される、上記［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［３８］
前記患者の前記ＰＤＡＩスコアが、ベースラインから少なくとも３点減少する、上記［３７］に記載の方法。
［３９］
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～１４０の重鎖可変領域配列を有する、上記［２２］～［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］
前記ヒト化抗体が、配列番号２のアミノ酸２０～１３１の軽鎖可変領域配列を有する、上記［２２］～［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０～２３８を含む軽鎖を有する、上記［３９］または［４０］に記載の方法。
［４２］
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、上記［２２］～［４１］のいずれかに記載の方法。

Claims

瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、下記工程：
瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特
異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：
ａ．静脈内注入として初期用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｂ．続いて前記初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇの前記ヒ
ト化抗体；
ｃ．続いて前記初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇの前記ヒ
ト化抗体；
ｄ．続いて前記初期用量後約１０週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇの前記
ヒト化抗体；
ｅ．続いて前記初期用量後約１４週間で静脈内注入として第５後続用量３００ｍｇの前記
ヒト化抗体；
ｆ．続いて必要に応じて前記第５後続用量の前記ヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入とし
て第６後続用量及び後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体
に従って投与する工程を含み、
前記ヒト患者は、前記抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、
前記投与レジメンは、瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつ
さらに前記ヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一
部とを含み、前記ヒト化抗体は、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗
原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：
軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７
ＣＤＲ２配列番号８及び
ＣＤＲ３配列番号９；ならびに
重鎖：ＣＤＲ１配列番号４
ＣＤＲ２配列番号５及び
ＣＤＲ３配列番号６
を含む、前記方法。
前記瘻孔が、１つ以上の排液性瘻孔である、請求項１に記載の方法。
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の肛門周囲瘻孔（複数可）である、請求項１または２
に記載の方法。
前記瘻孔（複数可）治癒が、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（
ＭＲＩ）評価によって測定される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される、請求項２に記載の方法。
前記少なくとも５０％の排液性瘻孔が、前記初期用量の前記ヒト化抗体後１４週間まで
に閉鎖される、請求項５に記載の方法。
１００％の排液性瘻孔（複数可）が閉鎖される、請求項２に記載の方法。
前記患者が、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬またはその組み合わせの少なくとも１
つによる治療に対する十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したか、またはそれに対して非忍容性であった、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記クローン病が、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病である、請求項１～
４のいずれか１項に記載の方法。
前記投与レジメンが、前記患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除を
もたらす、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、約３０分で前記患者に投与される、請求項１～４のいずれか１項に
記載の方法。
前記ヒト化抗体が、凍結乾燥製剤から再構成される、請求項１～４のいずれか１項に記
載の方法。
さらに前記ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる、請求項１２に記載の方法。
前記患者が、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対
する反応の喪失を有した、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫調節薬が、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、またはメトトレキサート
である、請求項８に記載の方法。
前記治療が、前記患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定される、請
求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記患者の前記ＰＤＡＩスコアが、ベースラインから少なくとも３点減少する、請求項
１６に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～１４０の重鎖可変領域配列を有する、
先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、配列番号２のアミノ酸２０～１３１の軽鎖可変領域配列を有する、
先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖及び配列番号２のア
ミノ酸２０～２３８を含む軽鎖を有する、請求項１８または１９に記載の方法。
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
瘻孔を伴うクローン病にかかっているヒト患者の治療方法であって、下記工程：
瘻孔を伴うクローン病にかかっている患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特
異性を有するヒト化抗体を下記投与レジメン：
ａ．静脈内注入として初期用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体；
ｂ．続いて前記初期用量後約２週間で静脈内注入として第２後続用量３００ｍｇの前記ヒ
ト化抗体；
ｃ．続いて前記初期用量後約６週間で静脈内注入として第３後続用量３００ｍｇの前記ヒ
ト化抗体；
ｄ．続いて前記初期用量後約１４週間で静脈内注入として第４後続用量３００ｍｇの前記
ヒト化抗体；
ｅ．続いて必要に応じて第５後続用量の前記ヒト化抗体後８週間毎に静脈内注入として第
５後続用量及び後続用量３００ｍｇの前記ヒト化抗体
に従って投与する工程を含み、
前記ヒト患者は、前記抗体の投与前に外科的に設置された排液線を有し、
前記投与レジメンは瘻孔（複数可）治癒を誘導し；かつ
さらに前記ヒト化抗体は、非ヒト起源の抗原結合領域と、ヒト起源の抗体の少なくとも一
部とを含み、前記ヒト化抗体は、前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗
原結合領域は、下記ＣＤＲｓ：
軽鎖：ＣＤＲ１配列番号７
ＣＤＲ２配列番号８及び
ＣＤＲ３配列番号９；ならびに
重鎖：ＣＤＲ１配列番号４
ＣＤＲ２配列番号５及び
ＣＤＲ３配列番号６
を含む、前記方法。
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の排液性瘻孔である、請求項２２に記載の方法。
前記瘻孔（複数可）が、１つ以上の肛門周囲瘻孔である、請求項２２または２３に記載
の方法。
前記瘻孔（複数可）治癒が、３０週目における瘻孔（複数可）治癒の磁気共鳴画像法（
ＭＲＩ）評価によって測定される、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも５０％の排液性瘻孔が閉鎖される、請求項２３に記載の方法。
前記少なくとも５０％の排液性瘻孔が、前記初期用量の前記ヒト化抗体後１４週間まで
に閉鎖される、請求項２６に記載の方法。
１００％の排液性瘻孔が閉鎖される、請求項２３に記載の方法。
前記患者が、免疫調節薬、腫瘍壊死因子α拮抗薬またはその組み合わせの少なくとも１
つによる治療に対する十分な反応の欠如、またはそれに対する反応の喪失を有したか、またはそれに対して非忍容性であった、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫調節薬が、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、またはメトトレキサート
である、請求項２９に記載の方法。
前記クローン病が、中等度に活動性から重度に活動性のクローン病である、請求項２２
～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記投与レジメンが、前記患者が用いる排液パッドの減少、排除または減少及び排除を
もたらす、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、約３０分で前記患者に投与される、請求項２２～２５のいずれか１
項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、凍結乾燥製剤から再構成される、請求項２２～２５のいずれか１項
に記載の方法。
さらに前記ヒト化抗体が再構成されて安定液体製剤となる、請求項３４に記載の方法。
前記患者が、コルチコステロイドとの十分な反応の欠如またはコルチコステロイドに対
する反応の喪失を有した、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者のＰＤＡＩスコアまたはＣＤＡＩスコアによって測定される、請
求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記患者の前記ＰＤＡＩスコアが、ベースラインから少なくとも３点減少する、請求項
３７に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～１４０の重鎖可変領域配列を有する、
請求項２２～３８のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、配列番号２のアミノ酸２０～１３１の軽鎖可変領域配列を有する、
請求項２２～３９のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒト化抗体が、配列番号１のアミノ酸２０～４７０を含む重鎖及び配列番号２のア
ミノ酸２０～２３８を含む軽鎖を有する、請求項３９または４０に記載の方法。
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、請求項２２～４１のいずれか１項に記載の方法
。