JP6942053B2 - 原発性硬化性胆管炎を治療する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年3月6日に出願された米国特許仮出願第62/129,698号の利益を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
値を正常化するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、対象の血清中
アルカリホスファターゼ(ALP)値を少なくとも35%低下させるのに十分な量で
ある。いくつかの実施形態では、有効量は、Ishak壊死性炎症等級スコア(Isha
k necroinflammatory grading score)を少なくとも
1ポイント改善するのに十分な量である。
「医薬製剤(pharmaceutical formulation)」という用語は、抗α4β7抗体を該抗体の生物活性が有効であるような形態で含有し、該製剤が投与される対象にとって許容不能な毒性のある追加成分は含有していない、調製物を指す。
一態様では、本発明は、対象のPSCを治療する方法に関し、該方法は、対象に、本明細書に記載の抗α4β7抗体を、たとえばヒトのPSCを治療するのに有効な量を投与することを含む。ヒト対象は、成人(たとえば18歳以上)、若者、または子どもであり得る。抗α4β7インテグリン抗体治療から利益を受け得るPSC患者は、異常な肝機能値を有し得る。たとえば、患者は、異常なアルカリホスファターゼ値を有し得る。抗α4β7インテグリン抗体治療から利益を受け得るPSC患者において、アルカリホスファターゼのレベルは、基準値上限(ULN)よりも高い場合があり、たとえばULNの1.5倍、ULNの1.6倍、ULNの2倍、ULNの2.5倍、ULNの3倍、ULNの4倍、またはULNの1.5倍〜10倍あるいはULNの3倍〜12倍であり得る。PSCに罹患している患者が示し得るその他の異常な肝機能値は、アラニントランスアミナーゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、及び総ビリルビンからなる群より選択される値を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、PSC患者が異常な肝機能値を有する場合、該患者を抗α4β7インテグリン抗体で治療することに関する。いくつかの実施形態では、方法は、PSC患者が異常なアルカリホスファターゼ値を有する場合、該患者を抗α4β7インテグリン抗体で治療することに関する。いくつかの実施形態では、患者は、肝臓性でも非肝臓性でもない高ALP値を有する。さらなる実施形態では、PSC患者は、肝線維症またはIBDを有し得る。IBDは、潰瘍性大腸炎、クローン病または中間型の、未分化の、または未分類のIBD(IBDU)であり得る。抗α4β7インテグリン抗体治療から利益を受け得るPSC患者は、異常な肝硬度を有し得る。いくつかの実施形態では、方法は、PSC患者の肝硬度TEスコアが≦20kPa、≦18kPa、≦16kPa、≦15kPa、≦14kPa、≦13kPaの場合、該患者を抗α4β7インテグリン抗体で治療することに関する。ある実施形態では、PSC患者は、肝硬度TEスコア≦14.3kPaである場合に、抗α4β7抗体で治療される。いくつかの実施形態では、患者は、血清中IgG4値が、たとえばそのULNの少なくとも2倍であるとかIgG4/IgG1比が0.24を上回るといった高い値を有さない。
製剤、組成物、用途、方法及び/または用量で用いるのに適した抗α4β7抗体(抗α4β7インテグリン抗体)には、完全ヒト抗体、マウス抗体、ウサギ抗体などの任意の所望の供給源の抗体、及びキメラ抗体やヒト化抗体などの任意の所望の工学抗体が含まれる。これらの抗体種のFab、Fv、scFv、Fab’及びF(ab’)2断片などの抗原結合断片も、製剤、組成物、用途、方法及び/または用量で用いるのに適している。
抗α4β7抗体は、原発性硬化性胆管炎(PSC)治療の医薬または生理組成物の一部として個体に投与され得る。そのような組成物は、本明細書で説明したα4β7インテグリンに対する結合特異性を有する抗体またはその抗原結合断片、及び製薬上または生理学上許容される担体を含み得る。併用療法用の医薬または生理組成物は、α4β7インテグリンに対する結合特異性を有する抗体または抗原結合断片、及び1種以上の追加の治療剤を含み得る。α4β7インテグリン機能(function)に対する結合特異性を有する抗体または抗原結合断片と追加の治療剤とは、投与前に混合され得る別々の組成物の成分であってもよいし、別々に投与されてもよい。製剤または組成物は、選択される投与経路(たとえば溶液、乳剤、カプセル)によって変わってくる。好適な担体は、抗体もしくは抗原結合断片及び/または追加の治療剤と相互作用しない不活性成分を含有し得る。Remington
’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Paで説明されているものなどの標準的な医薬製剤技法を用いることができる。非経口投与用の好適な担体としては、たとえば、滅菌水、生理食塩水、静菌性食塩水(約0.9%mg/mlのベンジルアルコールを含有する食塩水)、リン酸緩衝食塩水、Hanks液、乳酸リンゲル液などが挙げられる。組成物の被包法(ハードゼラチンまたはシクロデキストランでコーティングなど)は当業界では周知である(Baker, et al., “Controlled Release of Biological Active Agents”, John Wiley and Sons, 1986)。吸入の場合は、剤を可溶化し、好適な投与用ディスペンサー(たとえばアトマイザー、ネブライザーまたは圧力エアロゾルディスペンサー)に充填することができる。
A:1日目(第0週)と第2週にベドリズマブ IV 300mg;その後第6週から4週おき(Q4W)にベドリズマブ IV 300mg(第6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102週)
B:1日目(第0週)と第2週にプラセボ IV;その後第6週からプラセボ Q4W(第6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102週)
背景:稀な胆汁うっ滞性肝疾患であり、炎症性腸疾患(IBD)の併発も多い原発性硬化性胆管炎(PSC)は、非Readコードに基づくデータベース、たとえばUK Clinical Practice Research Datalink (CPRD GOLD)に、広くコードされている。CPRDにはPSC及びその他の形態の胆管炎のReadコードがある。これらの病気がCPRDに適切に記録されているかどうかは不明である。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
原発性硬化性胆管炎(PSC)に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、
PSCに罹患している対象に有効量の抗α4β7抗体を投与するステップを含んでおり、
ここでさらに、前記抗α4β7抗体は、α4β7複合体に対し結合特異性を有しており、その抗原結合領域は、
軽鎖:配列番号11のCDR1、
配列番号12のCDR2、
配列番号13のCDR3、
重鎖:配列番号8のCDR1、
配列番号9のCDR2、
配列番号10のCDR3、
の各CDRを含んでいる、前記方法。
[2]
前記有効量は、前記対象の血清中アルカリホスファターゼ(ALP)値の正常化に十分な量である、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記有効量は、前記対象の血清中アルカリホスファターゼ(ALP)値を少なくとも35%減じるのに十分な量である、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記有効量は、Ishak壊死性炎症等級スコアを少なくとも1ポイント改善するのに十分な量である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
前記抗α4β7抗体は、用量計画
a.静脈内輸液として、前記抗α4β7抗体の初回用量300mg;
b.静脈内輸液として、前記初回用量から約2週間後に前記抗α4β7抗体の2回目後続用量300mg;
c.静脈内輸液として、前記初回用量から約6週間後に前記抗α4β7抗体の3回目後続用量300mg;
d.必要に応じて、静脈内輸液として、前記抗α4β7抗体の前記3回目後続用量の後4週おきまたは8週おきに前記抗α4β7抗体の4回目以降の後続用量300mg
にしたがって前記対象に投与される、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
前記対象は、慢性胆汁うっ滞性肝疾患を有しており、その後PSCと診断されている、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]
前記その後のPSCの診断は、PSCと一致する肝内及び/または肝外胆管の異常という胆道造影の所見に基づく、上記[6]に記載の方法。
[8]
前記対象は、さらにIBDと診断されている、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
前記IBDの診断は、臨床的及び内視鏡的エビデンスに基づくものであり、組織病理報告により裏付けられている、上記[8]に記載の方法。
[10]
前記対象は、IBDと診断されていない、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[11]
前記対象は、初回治療時に、基準値上限(ULN)よりも少なくとも1.6倍高いアルカリホスファターゼ(ALP)値を有している、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
前記対象のIshak線維症段階スコアが改善され、維持され、または正常化される、上記[1]に記載の方法。
[13]
前記対象のアムステルダム胆汁うっ滞病訴(ACCS)が改善され、維持され、または正常化され、5−D掻痒スケールが改善され、維持され、または正常化され、あるいはトランジエント・エラストグラフィー(Elastrography)で評価した前記対象の肝硬度TEスコアが14.3kPa以下である、上記[1]に記載の方法。
[14]
前記抗α4β7抗体は、前記対象に静脈内または皮下投与される、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[15]
肝硬変に進行、肝不全、死亡及び肝移植からなる群より選択されるPSC関連の結果が、遅延または予防される、上記[1]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16]
腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管細胞癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるPSC関連の合併症が、遅延または予防される、上記[1]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17]
前記治療は、1つまたは2つ以上の有害事象の原因とならず、ここで有害事象は、肝毒(hepatoxicity)、PML、胆管細胞癌、門脈圧亢進症による1つ以上の合併症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、点滴関連の反応、感染症、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、向精神薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、及び胎児死亡からなる群より選択される、上記[1]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18]
前記抗α4β7抗体は、ヒト化されている、上記[1]〜[17]のいずれかに記載の方法。
[19]
前記抗α4β7抗体は、ベドリズマブである、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[20]
原発性硬化性胆管炎の治療剤製造用の、ヒトα4β7インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含む、医薬組成物。
[21]
原発性硬化性胆管炎の治療に使用される、ヒトα4β7インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含む、医薬組成物。
[22]
凍結乾燥調製物として製剤される、上記[20]または[21]に記載の医薬組成物。
[23]
液体調製物として製剤される、上記[20]または[21]に記載の医薬組成物。
[24]
皮下投与用デバイス内で製剤され得る、上記[23]に記載の医薬組成物。
[25]
治療有効量の抗α4β7抗体を必要とする個体のPSCの治療または予防に使用される、治療有効量の前記抗α4β7抗体。
[26]
配列番号2のアミノ酸残基20〜140を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号4のアミノ酸20〜131または配列番号5のアミノ酸21〜132を含む軽鎖可変領域を有している、上記[25]に記載の抗α4β7抗体。
[27]
治療有効量の抗α4β7抗体を必要とする個体のPSCの治療または予防に使用される薬剤製造用の、治療有効量の前記抗α4β7抗体の用途。
[28]
前記抗α4β7抗体は、配列番号2のアミノ酸残基20〜140を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号4のアミノ酸20〜131または配列番号5のアミノ酸21〜132を含む軽鎖可変領域を有している、上記[27]に記載の用途。
[29]
前記抗α4β7抗体は、配列番号2のアミノ酸残基20〜140を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号4のアミノ酸20〜131または配列番号5のアミノ酸21〜132を含む軽鎖可変領域を有している、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[30]
前記抗体はヒト化されている、上記[20]〜[24]のいずれかに記載の医薬組成物。
[31]
前記抗α4β7抗体は、配列番号2のアミノ酸残基20〜140を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号4のアミノ酸20〜131または配列番号5のアミノ酸21〜132を含む軽鎖可変領域を有している、上記[20]〜[24]のいずれかに記載の医薬組成物。
Claims (12)
- α4β7複合体に対し結合特異性を有する有効量の抗α4β7抗体を含む、原発性硬化性胆管炎(PSC)に罹患しているヒト対象の治療剤であって、トランジエント・エラストグラフィー(TE)で評価した前記対象の肝硬度TEスコアは14.3kPa以下であり、前記抗α4β7抗体の抗原結合領域は、以下のCDR:
軽鎖:配列番号11のCDR1、
配列番号12のCDR2、
配列番号13のCDR3、
重鎖:配列番号8のCDR1、
配列番号9のCDR2、および
配列番号10のCDR3、
を含み、前記対象のIshak線維症段階スコアが改善され、維持され、または正常化される、治療剤。 - 前記有効量は、
(a)治療されるべき対象の血清中アルカリホスファターゼ(ALP)値の正常化に十分な量である;および/または
(b)前記対象の血清中アルカリホスファターゼ(ALP)値を少なくとも20%減じるのに十分な量である;および/または
(c)前記対象のIshak壊死性炎症等級スコアを少なくとも1ポイント改善するのに十分な量である、
請求項1に記載の治療剤。 - 前記抗α4β7抗体は、以下の用量計画
a.静脈内輸液として、前記抗α4β7抗体の初回用量300mg;
b.静脈内輸液として、前記初回用量から約2週間後に前記抗α4β7抗体の2回目後続用量300mg;
c.静脈内輸液として、前記初回用量から約6週間後に前記抗α4β7抗体の3回目後続用量300mg;
d.必要に応じて、静脈内輸液として、前記抗α4β7抗体の前記3回目後続用量の後4週おきまたは8週おきに前記抗α4β7抗体の4回目以降の後続用量300mg
にしたがって前記対象に投与される、請求項1または2に記載の治療剤。 - 前記対象は、慢性胆汁うっ滞性肝疾患を有し、その後PSCと診断されており、任意に、前記その後のPSCの診断は、PSCと一致する肝内および/または肝外胆管の異常という胆道造影の所見に基づく、請求項1〜3のいずれか1項に記載の治療剤。
- (a)前記対象は、さらにIBDと診断されており、任意に、前記IBDの診断は、臨床的及び内視鏡的エビデンスに基づくものであり、組織病理報告により裏付けられている;または
(b)前記対象は、IBDと診断されていない、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の治療剤。 - 前記対象は、初回治療時に、基準値上限(ULN)の少なくとも1.6倍高いアルカリホスファターゼ(ALP)値を有している、請求項1〜5のいずれか1項に記載の治療剤。
- 前記対象のアムステルダム胆汁うっ滞病訴(ACCS)が改善され、維持され、もしくは正常化されるか、または
前記対象の5−D掻痒スケールが改善され、維持され、もしくは正常化される、
請求項1に記載の治療剤。 - 前記抗α4β7抗体は、前記対象に静脈内投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の治療剤。
- (a)肝硬変への進行、肝不全、死亡及び肝移植からなる群より選択されるPSC関連の結果が、遅延もしくは予防される、または
(b)腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるPSC関連の合併症が、遅延もしくは予防される、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の治療剤。 - 前記治療は、1つまたは2つ以上の有害事象の原因とならず、ここで有害事象は、肝毒(hepatoxicity)、PML、胆管癌、門脈圧亢進症による1つ以上の合併症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、点滴関連の反応、感染症、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、神経遮断薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、及び胎児死亡からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の治療剤。
- 前記抗α4β7抗体は、
(a)ヒト化されている;または
(b)ベドリズマブである;または
(c)配列番号2のアミノ酸残基20〜140を含む重鎖可変領域配列、および配列番号4のアミノ酸20〜131または配列番号5のアミノ酸21〜132を含む軽鎖可変領域を有している、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の治療剤。 - PSCの治療または予防を必要とする個体のPSCの治療または予防における使用のための薬剤の製造における治療有効量の抗α4β7抗体の使用であって、トランジエント・エラストグラフィー(TE)で評価した前記個体の肝硬度TEスコアは14.3kPa以下であり、前記抗α4β7抗体は、配列番号2のアミノ酸残基20〜140を含む重鎖可変領域配列、および配列番号4のアミノ酸20〜131または配列番号5のアミノ酸21〜132を含む軽鎖可変領域を有しており、前記個体のIshak線維症段階スコアが改善され、維持され、または正常化される、使用。
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