JP2018508526A - 原発性硬化性胆管炎を治療する方法 - Google Patents

Abstract

原発性硬化性胆管炎を患っている対象を治療する方法を開示する。該方法は、該対象に、α４β７インテグリンに対し結合特異性を有する有効量のヒト化抗体またはその抗原結合断片を投与することを含んでいる。

Description

関連出願
本出願は、２０１５年３月６日に出願された米国特許仮出願第６２／１２９，６９８号の利益を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に援用する。

α４インテグリンに結合するベドリズマブ及びその他の剤、ならびにＴＮＦ阻害剤が炎症性腸疾患の治療に使用されているが、これらの剤は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの肝臓の硬化性疾患の治療には使用されていない。

ＰＳＣは、肝胆管内外の炎症性で進行性の線維症を特徴とする慢性の胆汁うっ滞性肝胆道疾患であり、胆汁性肝硬変や門脈圧亢進症、ひいては肝不全につながる。他の多くの慢性肝疾患と同様に、ＰＳＣは無症状の患者でも潜行的に進行する。現在有効な治療法はなく、治療オプションは、たとえば主な狭窄部の拡大や、胆管細胞癌の早期診断といった合併症の管理に限られている。今のところ、肝不全へと進行しつつある患者にとっては、同所性肝移植が唯一の延命治療法である。

ＰＳＣは比較的若年層に多い疾患であり、診断時年齢の中央値は４０歳である。ＰＳＣは患者への影響が多大で、かなり長い病的状態の後、肝移植か死かということになる。全体的にＰＳＣは比較的珍しいといえるが（年間発症率は１：１００，０００）、同疾患の自然経過と平均生存率（診断からおよそ１２年）からは、１０万人中８〜１４人の罹患率となる。

ＰＳＣの原因はわかっていないが、ある仮説によると、免疫が媒介しており、結果として胆管上皮に対し不適切な慢性の炎症性反応が生じる。ＰＳＣ患者の約７０％〜８０％は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）やＩＢＤ未分類（ＩＢＤＵ）の疾患にも罹患している。ＰＳＣとＩＢＤの両方に罹患している患者は、いくつかの他のマイナーなＰＳＣのサブタイプ、たとえば免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）陽性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎を伴うＰＳＣ、小胆管関連のＰＳＣなどとは別と考えられている。

ＰＳＣは、さまざまな剤を用いての数多くの研究（Ｋａｒｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｌｉｍｅｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ３９：２８２−３０１ （２０１４）にもかかわらず疾患の進行を予防する治療法が示されていない、医療的必要性が極めて満たされていない疾患である。治療オプションは、進行中の症状や合併症を管理しようとするものに限られている。このためＰＳＣ患者は、可能なオプションは肝移植だけという現状で、肝不全及び最終的には死の危険にさらされている。したがって、原発性硬化性胆管炎の治療法の改良が必要とされている。

第１の態様では、本発明は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法に関し、該方法は、ＰＳＣに罹患している対象に有効量の抗α４β７抗体を投与するステップを含み、ここで抗α４β７抗体はα４β７複合体に対し結合特異性を有し、抗原結合領域は、ＣＤＲ（軽鎖ＣＤＲ（配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２のＣＤＲ２、配列番号１３のＣＤＲ３）及び重鎖ＣＤＲ（配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、配列番号１０のＣＤＲ３））を含んでいる。

いくつかの実施形態では、有効量は、対象の血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を正常化するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、対象の血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を少なくとも３５％だけ低下させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、Ｉｓｈａｋ壊死性炎症等級スコア（Ｉｓｈａｋ ｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｒａｄｉｎｇ ｓｃｏｒｅ）を少なくとも１ポイントだけ改善するのに十分な量である。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体は、用量計画：（ａ）静脈内輸液として、抗α４β７抗体の初回用量３００ｍｇ、（ｂ）静脈内輸液として、初回用量から約２週間後に抗α４β７抗体の２回目後続用量３００ｍｇ、（ｃ）静脈内輸液として、初回用量から約６週間後に抗α４β７抗体の３回目後続用量３００ｍｇ、（ｄ）必要に応じて、静脈内輸液として、抗α４β７抗体の３回目後続用量の後４週おきまたは８週おきに抗α４β７抗体の４回目以降の後続用量３００ｍｇ、にしたがい対象に投与され得る。

いくつかの実施形態では、対象は、慢性胆汁うっ滞性肝疾患を有しており、ＰＳＣと一致する肝内及び／または肝外胆管の異常という胆道造影の所見に基づきその後ＰＳＣと診断されている。

いくつかの実施形態では、対象はさらに、臨床的及び内視鏡的エビデンスによりＩＢＤと診断されており、組織病理報告により裏付けられている。いくつかの実施形態では、対象はＩＢＤと診断されていない。

いくつかの実施形態では、対象は、初回治療時に、基準値上限（ＵＬＮ）よりも少なくとも１．６倍高いアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を有している。

いくつかの実施形態では、対象のＩｓｈａｋ線維症段階スコア（Ｉｓｈａｋ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｔａｇｉｎｇ ｓｃｏｒｅ）が改善され、維持され、または正常化される。

いくつかの実施形態では、対象のアムステルダム胆汁うっ滞病訴（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ Ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ Ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ：ＡＣＣＳ）が改善され、維持され、または正常化され、５−Ｄ掻痒スケール（５−Ｄ ｉｔｃｈ ｓｃａｌｅ）が改善され、維持され、または正常化され、あるいは振動制御トランジエント・エラストグラフィー（Ｖｉｂｒａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｅｌａｓｔｒｏｇｒａｐｈｙ）で評価した対象の肝硬度ＴＥスコアが１４．３ｋＰａ以下である。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体は対象に静脈内投与される。他の実施形態では、抗α４β７抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体は、治療計画の一部で静脈内投与され、治療計画の一部で皮下投与される。

いくつかの実施形態では、肝硬変に進行、肝不全、死亡及び肝移植からなる群より選択されるＰＳＣ関連の結果が、遅延または予防される。いくつかの実施形態では、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管細胞癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるＰＳＣ関連の合併症が、遅延または予防される。

いくつかの実施形態では、治療は、肝毒（ｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ＰＭＬ、胆管細胞癌、門脈圧亢進症による１つ以上の合併症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、点滴関連の反応、感染症、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、向精神薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、及び胎児死亡からなる群より選択される１つまたは２つ以上の有害事象の原因とならない。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。

別の態様では、本発明は、原発性硬化性胆管炎の治療剤製造用の、ヒトα４β７インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含む医薬組成物に関する。

別の態様では、本発明は、原発性硬化性胆管炎の治療に使用される、ヒトα４β７インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥調製物として製剤され得る。いくつかの実施形態では医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）は、液体調製物として製剤され得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与用デバイス内で製剤され得る。

別の態様では、本発明は、治療有効量の抗α４β７抗体を必要とする個体のＰＳＣの治療または予防に使用される、治療有効量の該抗α４β７抗体に関する。

別の態様では、本発明は、治療有効量の抗α４β７抗体を必要とする対象のＰＳＣの治療または予防に使用される薬剤製造用の、治療有効量の該抗α４β７抗体の用途に関する。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体はヒト化されている。

本発明は、抗α４β７抗体を投与することにより原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を治療する方法に関する。ＰＳＣは、続発性硬化性胆管炎（ＳＳＣ）とは区別される。ＰＳＣに罹患している患者は、当初は身体に異常もなく無症状の場合もあるが、やがては肝移植を受けなければ癌または肝不全で死亡することになる。ＰＳＣに罹患している患者は、ＩＢＤにも罹患している場合がある。「基礎疾患ＩＢＤのあるＰＳＣ（ＰＳＣ ｗｉｔｈ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ＩＢＤ）」という用語は、両方の病気があるという診断を示すが、ＩＢＤがＰＳＣの原因であるとかＩＢＤがＰＳＣと必然の関連があるということを示すわけではない。抗α４β７抗体治療に関する方法及び組成物は、ＰＳＣ患者の結果を改善させることができる。

定義
「医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語は、抗α４β７抗体を該抗体の生物活性が有効であるような形態で含有し、該製剤が投与される対象にとって許容不能な毒性のある追加成分は含有していない、調製物を指す。

細胞表面分子である「α４β７インテグリン（α４β７ ｉｎｔｅｇｒｉｎ）」または「α４β７」は、α_４鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）とβ_７鎖（ＩＴＧＢ７）のヘテロダイマーである。各鎖は、代替のインテグリン鎖とヘテロダイマーを形成することができ、それによってα_４β_１またはα_Ｅβ_７が形成される。ヒトα_４及びβ_７遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、メリーランド州ベセスダ）のＲｅｆＳｅｑ受託番号はそれぞれＮＭ＿０００８８５とＮＭ＿０００８８９）は、Ｂリンパ球とＴリンパ球、特にメモリーＣＤ４＋リンパ球により発現される。多くのインテグリンがそうであるように、α４β７は休止状態か活性化状態のいずれかであり得る。α４β７のリガンドとしては、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン及び粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（たとえばＭＡｄＣＡＭ−１））が挙げられる。

本明細書では、「α４β７複合体に対し結合特異性」を有するヒト抗体またはその抗原結合断片は、α４β７には結合するが、α４β１やαＥβ７には結合しない。

本明細書では、「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、非常に広い意味で使用され、具体的には、全長モノクローナル抗体、免疫グロブリン、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの全長抗体から形成された、たとえばそれぞれ別々の抗原またはエピトープに対する多特異性抗体（たとえば二特異性抗体）、及びｄＡｂｓ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’_２、Ｆａｂ’などの各種抗原結合断片を網羅し、ヒト抗体、ヒト化抗体、及び非ヒト種由来の抗体、ならびにモノボディやジアボディなどのリコンビナント抗原結合体が含まれる。

「ヒト抗体（ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、ヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に由来する配列を有する抗体、たとえば、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有する遺伝子導入マウス（たとえば遺伝子操作マウスＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（Ａｂｇｅｎｉｘ社 カリフォルニア州フレモント）、ＨＵＭＡＢ−ＭＯＵＳＥ（登録商標）、トランス染色体マウスＫＩＲＩＮ ＴＣ ＭＯＵＳＥ（商標）、ＫＭＭＯＵＳＥ（登録商標）（ＭＥＤＡＲＥＸ社 ニュージャージー州プリンストン））、ヒトファージ・ディスプレイ・ライブラリ、ヒト骨髄腫細胞、またはヒトＢ細胞に由来する抗体を含む。

本明細書では「モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、実質的に均質な抗体の集団、すなわちその集団を構成する個々の抗体は同一であり及び／または同一のエピトープに結合する集団から得られた抗体を指すが、ただしモノクローナル抗体の製造中に生じ得る可能なバリアント（一般には少量で存在する）は除く。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体が通常含まれるポリクローナル抗体の調製物とは違って、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基を対象とする。「モノクローナル」という修飾語は、その抗体が実質的に均質な抗体集団から得られたという特徴を示すものであって、その抗体を何らかの特定の方法で製造する要件を示すとは解釈すべきでない。たとえば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２５６：４９５ （１９７５）で最初に説明されたハイブリドーマ法で作製してもよいし、あるいはリコンビナントＤＮＡ法（たとえば米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）で作製してもよい。「モノクローナル抗体」は、ファージ抗体ライブラリから、たとえばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８ （１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７ （１９９１）で説明されている技法により単離してもよい。

本明細書のモノクローナル抗体としては具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。キメラ抗体では、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一であるか相同性があるが、鎖（複数可）の残りの部分は、所望の生物活性を示す限りは別の種に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに由来する抗体、ならびにそのような抗体の断片の対応する配列と同一であるか相同性がある（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５ （１９８４））。本明細書で扱うキメラ抗体には、非ヒト霊長類（たとえば旧世界ザル、類人猿など）とヒトの定常領域配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含む「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体が含まれる。

本発明の製剤、用途及び／または方法で調製されるたとえばヒト化抗体の「抗原結合断片」は、少なくとも、抗α４β７抗体の重鎖及び／または軽鎖の可変領域を含む。たとえば、ベドリズマブの抗原結合断片は、ヒト化軽鎖配列の配列番号４のアミノ酸残基２０〜１３１を含む。そのような抗原結合断片の例としては、当業界で知られている抗体のＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ及びＦ（ａ’）_２断片が挙げられる。本発明の抗α４β７抗体の抗原結合断片は、酵素切断またはリコンビナント法により生産できる。たとえば、パパイン切断によりＦａｂ断片を、ペプシン切断によりＦ（ａｂ’）_２断片をそれぞれ生成できる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を用いて、様々な切断型として生産され得る。たとえば、Ｆ（ａｂ’）_２断片の重鎖をコードするリコンビナント・コンストラクトは、その重鎖のＣＨ_Ｉドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むように設計できる。一態様では、抗原結合断片は、α４β７インテグリンとその１つ以上のリガンド（たとえば粘膜アドレシンＭＡｄＣＡＭ（たとえばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン）との結合を阻害する。

抗体のパパイン消化により、それぞれ単一の抗原結合部位を有する２つの同一の「Ｆａｂ」断片と呼ばれる抗原結合断片と、残りの「Ｆｃ」断片（容易に結晶化する能力を反映した名称）とが生産される。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位をもち、なおも抗原架橋が可能であるＦ（ａｂ’）_２断片が生じる。

「Ｆｖ」は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインが非共有結合したダイマーからなる抗体断片である。

Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）も含んでいる。Ｆａｂ’断片は、抗体のヒンジ領域の１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端におけるいくつかの残基の付加により、Ｆａｂ断片と区別される。本明細書では、Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が少なくとも１つの遊離チオール基を有しているＦａｂ’を指す。Ｆ（ａｂ’）_２抗体断片は、最初は、ヒンジのシステインが間にある一対のＦａｂ’断片として生産されている。抗体断片のその他の化学的結合も知られている。

「単鎖Ｆｖ（Ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｉｎ Ｆｖ）」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインを含み、これらのドメインが１本のポリペプチド鎖中に存在している。一態様では、Ｆｖポリペプチドは、さらに、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインの間にポリペプチドリンカーを含むので、ｓｃＦｖは抗原に結合するのに所望の構造を形成できる。ｓｃＦｖの評論に関しては、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ｖｏｌ． １１３， Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ２６９−３１５ （１９９４）のＰｌｕｃｋｔｈｕｎを参照されたい。

「ジアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を指し、該断片は、可変重ドメイン（Ｖ_Ｈ）が同一のポリペプチド鎖中で可変軽ドメイン（Ｖ_Ｌ）と接続したもの（Ｖ_Ｈ−Ｖ_Ｌ）を含む。同一の鎖上の２つのドメイン同士が対になれないほど短いリンカーを用いることによって、これらのドメインは別の鎖の相補的ドメインと対をなし、２つの抗原結合部位が作られることになる。ジアボディのより詳細な説明は、たとえば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９０：６４４４−６４４８ （１９９３）を参照されたい。

「全長抗体（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、抗原結合可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）及び重鎖定常ドメインＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（たとえばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一態様では、全長抗体は１つ以上のエフェクター機能を有する。

本明細書では、「アミノ酸配列バリアント（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖａｒｉａｎｔ）」抗体は、主種（ｍａｉｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）の抗体とは異なるアミノ酸配列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列バリアントは、主種の抗体と少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の相同性を有することになる。アミノ酸配列バリアントは、主種の抗体のアミノ酸配列の中またはそれに隣接して特定の位置に置換、欠失、及び／または付加を有するが、抗原結合活性は保持している。抗体の定常領域の配列のバリエーションは、可変領域のバリエーションと比べて、抗原結合活性への影響が小さい。可変領域では、アミノ酸配列バリアントは、主種の抗体と約９０％の相同性、少なくとも約９５％の相同性、少なくとも約９７％の相同性、少なくとも約９８％の相同性、または少なくとも約９９％の相同性を有することになる。

「相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」は、最高の相同率が得られるように、必要に応じて配列を整合させギャップを導入した後のアミノ酸配列バリアント中の同一の残基の割合として定義される。整合（アラインメント）の方法とコンピュータープログラムは当業界では周知である。

「治療用モノクローナル抗体（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、ヒト対象の治療に使用される抗体である。本明細書で開示する治療用モノクローナル抗体には抗α４β７抗体が含まれる。

全長抗体は、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、異なる「クラス」に分けることができる。全長抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの主要な５つのクラスがあり、そのうちのいくつかはさらに、たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＡ２といった「サブクラス」（アイソタイプ）に分けられる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、μと呼ばれている。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造や三次元配置はよく知られている。

あらゆる脊椎動物種の抗体の「軽鎖」は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）とラムダ（λ）と呼ばれる互いに明瞭に異なる２つのタイプのいずれかに分けることができる。

「Ｆｃ受容体（Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を記述するのに用いられる。一態様では、ＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。別の態様では、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合する受容体であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレルバリアント及び選択的スプライシング形態も含む）を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体にはＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）とＦｃγＲＩＩＢ（「抑制受容体」）とがあり、これらは、主に細胞質内ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質内ドメインに、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。抑制受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質内ドメインに、免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ． Ｄａｅｒｏｎ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５：２０３−２３４ （１９９７）に収蔵の評論を参照されたい。）ＦｃＲｓについては、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７−９２ （１９９１）； Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５−３４ （１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １２６：３３−４１ （１９９５）で論評されている。今後同定されるものも含めてその他のＦｃＲも、本明細書の用語「ＦｃＲ」により包含される。この用語には、胎児性受容体ＦｃＲｎも含まれ、これは母親のＩｇＧを胎児に伝える役割（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１７：５８７ （１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２４：２４９ （１９９４））、及び血清中の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）とアルブミンの残存量を調節する（Ｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ９−１７ （２０１３）による論評）という役割がある。

本明細書では、「超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ）」という用語は、抗原との結合を担う、各鎖の「可変ドメイン」に見られる、抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は通常、「相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）」または「ＣＤＲ」のアミノ酸残基（たとえば軽鎖可変ドメインの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． （１９９１））及び／または「超可変ループ（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｌｏｏｐ）」の残基（たとえば軽鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）及び９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）及び９６〜１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１−９１７ （１９８７））を含む。「フレームワーク領域（Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ Ｒｅｇｉｏｎ）」または「ＦＲ」の残基は、本明細書で定義した超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのＣＤＲは、ある抗体の鎖から別の鎖または別のタンパク質に移して、結果としてできる（複合）抗体または結合タンパク質に抗原結合特異性を与えることができる。

「ヒト化（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）」形態の非ヒト（たとえばげっ歯類）抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は大部分がヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、ここでレシピエントの超可変領域の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域の残基で置き換えられている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらには、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。このような修飾は、抗体の性能をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、一般には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで全てのまたは実質的に全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応しており、全てのまたは実質的に全てのＦＲはヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリンの、一般にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分を含んでいてもよい。さらに詳しい説明は、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５ （１９８６）； Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９ （１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ２：５９３−５９６ （１９９２）を参照されたい。

「親和性成熟（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍａｔｕｒｅｄ）」抗体は、１つ以上の超可変領域に１つ以上の改変がなされ、その結果として、そのような改変（複数可）を有していない親抗体よりも抗体の抗原に対する親和性が改善されているものである。一態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルの親和性、あるいはピコモルの親和性を有することにもなる。親和性成熟抗体は、当業界で知られている手順により生産される。Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３ （１９９２）は、ＶＨドメインとＶＬドメインのシャッフルによる親和性成熟を説明している。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダムな変異誘発が、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ， ＵＳＡ ９１：３８０９−３８１３ （１９９４）； Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅ １６９：１４７−１５５ （１９９５）； Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５５：１９９４−２００４ （１９９５）； Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５４（７）：３３１０−９ （１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２６：８８９−８９６ （１９９２）により説明されている。

「単離（ｉｓｏｌａｔｅｄ）」抗体は、その天然環境のコンポーネントから同定され、分離され、及び／または回収されている抗体である。ある実施形態では、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法で測定するとタンパク質の９５重量％よりも高く、あるいは９９重量％よりも高くなるように、（２）スピニング・カップ配列決定装置を用いて、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基が得られる程度に、または（３）クーマシーブルーまたは銀染色を用いての還元または非還元条件のＳＤＳ−ＰＡＧＥによる相同が得られるように、精製される。単離抗体には、リコンビナント細胞内のインサイツの抗体も含まれるが、それはその抗体の天然環境の少なくとも１つのコンポーネントが存在しないからである。しかし通常は、単離抗体は、少なくとも１種の精製ステップにより調製される。

「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、治癒を目的とした治療と、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃまたはｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）対策の両方を指す。治療は、病気に罹患している対象または患者の病状（たとえば１つ以上の症状）の改善を含む、対象または患者に利益を与えるようなあらゆる種類の対策を指す。治療は、あらゆる薬物、薬剤、方法、手技、生活スタイルの変更、またはその他対象の健康の特定面に変化を及ぼそうとして（すなわち特定の疾患、障害、または状態を対象として）導入される調整を含み得る。治療を必要とする人には、既に罹患している人ならびに疾患や再発を予防すべき人が含まれる。したがって、本明細書において治療対象となる患者は、疾患に罹患していると診断されているか、または疾患の素因があるか罹患しやすい人であり得る。本明細書では、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」「個体、個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」及び「対象、被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は互換的に使用される。

本明細書では、「治療有効量（ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、上で定義した対象の治療に影響を及ぼすことになる、治療剤を含む組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、重大な副作用や有害事象を生じさせることなく対象の病気を改善し、または対象の病気の発症または進行を遅延させる。

本明細書では、「健康な対象（ａ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、ＰＳＣと診断されていない、及び／またはＰＳＣ関連の発見可能な症状を何も示していない対象を意味する。

製剤される抗体は、実質的に純粋であり、望ましくは実質的に均質である（すなわち、汚染タンパク質などはない）。「実質的に純粋（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」な抗体とは、組成物中タンパク質の総重量に基づいて少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または９７重量％の抗体を含む組成物を意味する。「実質的に均質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）」な抗体とは、タンパク質を含む組成物であって、タンパク質の総重量に基づいて、タンパク質の少なくとも約９９重量％が特異的抗体、たとえば抗α４β７抗体である組成物を意味する。

抗α４β７抗体を用いてのＰＳＣ治療
一態様では、本発明は、対象のＰＳＣを治療する方法に関し、該方法は、対象に、本明細書に記載の抗α４β７抗体を、たとえばヒトのＰＳＣを治療するのに有効な量だけ投与することを含む。ヒト対象は、成人（たとえば１８歳以上）、若者、または子どもであり得る。抗α４β７インテグリン抗体治療から利益を受け得るＰＳＣ患者は、異常な肝機能値を有し得る。たとえば、患者は、異常なアルカリホスファターゼ値を有し得る。抗α４β７インテグリン抗体治療から利益を受け得るＰＳＣ患者において、アルカリホスファターゼのレベルは、基準値上限（ＵＬＮ）よりも高い場合があり、たとえばＵＬＮの１．５倍、ＵＬＮの１．６倍、ＵＬＮの２倍、ＵＬＮの２．５倍、ＵＬＮの３倍、ＵＬＮの４倍、またはＵＬＮの１．５倍〜１０倍あるいはＵＬＮの３倍〜１２倍であり得る。ＰＳＣに罹患している患者が示し得るその他の異常な肝機能値は、アラニントランスアミナーゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、及び総ビリルビンからなる群より選択される値を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＳＣ患者が異常な肝機能値を有する場合、該患者を抗α４β７インテグリン抗体で治療することに関する。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＳＣ患者が異常なアルカリホスファターゼ値を有する場合、該患者を抗α４β７インテグリン抗体で治療することに関する。いくつかの実施形態では、患者は、肝臓性でも非肝臓性でもない高ＡＬＰ値を有する。さらなる実施形態では、ＰＳＣ患者は、肝線維症またはＩＢＤを有し得る。ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎、クローン病または中間型の、未分化の、または未分類のＩＢＤ（ＩＢＤＵ）であり得る。抗α４β７インテグリン抗体治療から利益を受け得るＰＳＣ患者は、異常な肝硬度を有し得る。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＳＣ患者の肝硬度ＴＥスコアが≦２０ｋＰａ、≦１８ｋＰａ、≦１６ｋＰａ、≦１５ｋＰａ、≦１４ｋＰａ、≦１３ｋＰａの場合、該患者を抗α４β７インテグリン抗体で治療することに関する。ある実施形態では、ＰＳＣ患者は、肝硬度ＴＥスコア≦１４．３ｋＰａである場合に、抗α４β７抗体で治療される。いくつかの実施形態では、患者は、血清中ＩｇＧ４値が、たとえばそのＵＬＮの少なくとも２倍であるとかＩｇＧ４／ＩｇＧ１比が０．２４を上回るといった高い値を有さない。

抗α４β７抗体を含む医薬組成物は、本明細書で説明するようにして、ＰＳＣに罹患している対象の治療に用いることができる。典型的なＰＳＣ関連の臨床結果としては、たとえば、肝硬変に進行、肝不全、死亡及び肝移植が挙げられる。ＰＳＣ関連の臨床合併症としては、たとえば、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管細胞癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌が挙げられる。本明細書で説明する方法及び医薬組成物は、ＰＳＣの臨床結果及び／または臨床合併症を改善することができる。

本発明の有効量の抗α４β７抗体が、それを必要とする個体、たとえば対象（たとえばヒトや他の霊長類などの哺乳動物）に、ＰＳＣを治療するため投与される。有効量の抗α４β７抗体は、ＰＳＣ関連の臨床合併症、肝不全及び／または死亡の軽減、遅延または進行の予防に十分な量であり得る。たとえば、有効量の抗α４β７抗体は、個体の臨床疾患評価スコアの維持（たとえば悪化の予防）、改善または正常化、あるいは肝機能及び／または病理マーカーのレベルの維持、改善または正常化に十分な量であり得る。いくつかの態様では、投与される抗α４β７抗体の量は、Ｉｓｈａｋ線維症段階スコアの維持、改善に十分な量であり、血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値の維持、低下または正常化に十分な量であり、Ｉｓｈａｋ壊死性炎症等級スコアの維持、改善に十分な量であり、アムステルダム胆汁うっ滞病訴スコア（ＡＣＣＳ）の維持、改善または正常化に十分な量であり、５−Ｄ掻痒スケールの維持、改善または正常化に十分な量であり、トランジエント・エラストグラフィー（ＴＥ）によりＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）を用いて評価される肝硬変に進行するまでの時間の維持、改善または正常化に十分な量であり、ＰＳＣ関連の臨床結果または臨床合併症までの時間の維持、改善または正常化に十分な量であり、対象のコラーゲン比例面積（ＣＰＡ、たとえば組織診断による）の維持、改善または正常化に十分な量であり、Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＥＬＦ）スコア（たとえば、プロコラーゲンＩＩＩアミノ末端プロペプチド、組織阻害因子のマトリックスメタロプロテアーゼ１及びヒアルロン酸の各血清中濃度の値を用いるアルゴリズムによる評価）の維持、改善または正常化に十分な量であり、トランジエント・エラストグラフィーによる肝硬度スコアの維持、改善または正常化に十分な量であり、磁気共鳴エラストグラフィー（ＭＲＥ）による肝硬度スコアの維持、改善または正常化に十分な量であり、Ｍａｙｏ ＰＳＣリスクスコアの維持、改善または正常化に十分な量であり、またはその任意の組合せの量である。

有効量の抗α４β７抗体を投与するための測定基準として、特定のマーカーを使用できる。たとえば、いくつかの態様では、対象の血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、ビリルビン、血管接着タンパク質１（ＶＡＰ−１）、またはその任意の組合せの維持、低減または正常化に十分な量の抗α４β７抗体が投与される。あるいは、またはそれに加えて、有効量の抗α４β７抗体は、対象の血小板比インデックス（ＡＰＲＩ）またはＦｉｂｒｏｓｉｓ ４（ＦＩＢ−４）スコアの維持、改善または正常化に十分な量であり得る。一実施形態では、本発明は、対象のＰＳＣを治療する方法に関し、該方法は、対象に、本明細書で説明する抗α４β７抗体を、血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約４５％だけ減少させるのに有効な量だけ投与することを含む。有効量の抗α４β７抗体は、対象の血清中ＡＬＰ値の正常化に十分な量であり得る。有効量の抗α４β７抗体は、対象の血清中ＡＬＰ値を基準値上限（ＵＬＮ）未満にまで減少させるのに十分な量であり得る。ヒトの成人の基準範囲は、４０〜１２５ＩＵ／Ｌ（ＶＩＴＲＯＳ（登録商標）ＡｎａｌｙｚｅｒＰ、Ｏｒｔｈｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ニューヨーク州ロチェスター）または約４０〜約１５０ＩＵ／Ｌ（その他の方法）である。ＵＬＮ未満とは、２００ＩＵ／Ｌ未満、１７５ＩＵ／Ｌ未満、１５０ＩＵ／Ｌ未満、１４５ＩＵ／Ｌ未満、１４０ＩＵ／Ｌ未満、１３５ＩＵ／Ｌ未満、１３０ＩＵ／Ｌ未満または１２５ＩＵ／Ｌ未満ということにもなる。

一実施形態では、本発明は、対象のＰＳＣを治療する方法に関し、該方法は、対象に、本明細書で説明する抗α４β７抗体を、対象のＩｓｈａｋ壊死性炎症等級スコアを少なくとも１ポイント以上（たとえば１、２、３、４ポイント）改善させるのに有効な量だけ投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、対象のＰＳＣを治療する方法に関し、該方法は、対象に、本明細書で説明する抗α４β７抗体を、対象のＩｓｈａｋ壊死性炎症等級スコアの悪化を予防するのに有効な量だけ投与することを含む。

他の実施形態では、有効量の抗α４β７抗体は、対象の５−Ｄ掻痒スコアまたはアムステルダム胆汁うっ滞病訴スコア（ＡＣＣＳ）を改善するのに十分な量であり得る。

線維症の悪化なしなどのエンドポイントは、構造的及び構築的変化の尺度として、Ｉｓｈａｋ線維症段階と併せて組織診断を用いる。遡及的・前向き両方のＰＳＣ諸研究で、ＰＳＣ患者の約５０％が２年の間に線維症の進行を経験する、とされている。現在まで、肝生検による組織診断が様々な肝疾患の進行の評価に用いられ、新薬の有効性を評価する臨床試験にも取り入れられている。Ｉｓｈａｋが提案したスコアリング・システムが最も注目されているが、それは肝損傷（炎症及び線維症）の病因に関する概念を組み込んでおり、広範な予想評価スコアを提供し、また、長期臨床結果の予知的価値があるとされている少数の組織診断スコアリング・システムの一つでもあるからである。

ＡＬＰレベルの低下または正常化は、ＰＳＣの予後因子であることが実証されており、全体的な生存時間の増加、肝移植なしの生存率の増加、さらには胆管細胞癌のリスクの低下とも関連がある。

肝硬度は、肝臓の線維症の程度の指標になり得る。健康な肝臓は柔らかく弾力があるが、繊維症の肝臓または肝臓などの軟組織の腫瘍は硬い。非侵襲性画像法により、肝臓などの軟組織の弾性特性を測定することができる。超音波と磁気共鳴は、軟組織の弾性測定の二つのモダリティーである。たとえばＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標）振動制御トランジエント・エラストグラフィー（仏国のｅｃｈｏｓｅｎｓ社）を用いるトランジエント・エラストグラフィーは、超音波式の方法であり、肝硬度の進行がＰＳＣの臨床結果と関連していることを示している。したがって、ＦＩＢＲＯＳＣＡＮ（登録商標）による「肝硬変に進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）」の評価は、有効量を決定するための別の代替評価である。磁気共鳴エラストグラフィー（ＭＲＥ）は、肝硬度を評価して抗α４β７抗体が炎症及び線維症に及ぼす影響を評価するために対象において使用され得る非侵襲性画像法である。その他のモダリティーとしては、歪み撮像、アコースティックせん断波撮像、及び超音速せん断撮像が挙げられる。

一実施形態では、肝線維症の程度の評価は、トランジエント・エラストグラフィーにより測定される。別の実施形態では、肝線維症の程度の評価は、磁気共鳴エラストグラフィーにより測定される。有効量の抗α４β７抗体は、肝臓の弾性の維持、改善または正常化に十分な量であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体は、治療前の硬度量から、または抗α４β７抗体の以前の用量から、肝硬度を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも６０％低下させる。

他の実施形態では、有効量の抗α４β７抗体は、ＰＳＣの罹患率または死亡率を低下させるのに十分な量であり得る。たとえば、有効量の抗α４β７抗体は、胆管炎エピソード数の減少または制限、胆管炎エピソードの間隔の増大、狭窄数の減少、門脈圧亢進症または高血圧から合併症を発症する可能性の低下、肝疾患による骨障害の減少（たとえば骨密度の維持）、及び／または掻痒の改善といった効果を１つ以上提供するのに十分な量であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体は、たとえば磁気共鳴胆道膵管造影図上で測定される胆管疾患の負担を軽減するのに十分な量であり得る。

治療としては、有効量の抗α４β７抗体は、所望の治療（予防も含む）効果を得るのに十分である（たとえば、α４β７インテグリンが媒介する結合及び／またはシグナル伝達を抑制または防止し、それによって白血球の接着及び浸潤及び／または関連の肝臓及び／また は胆管における細胞応答を阻害するのに十分な量である）。有効量の抗α４β７抗体は、たとえばα４β７インテグリンの飽和、たとえば中和を維持するのに十分有効な滴定量は、ＰＳＣを治療できる。

有効用量は、単位用量または反復用量で投与され得る。用量は、当業界で既知の方法により、また、たとえばその個体の年齢、感受性、耐性及び総合的な健康状態により、決定され得る。普通の医師や薬剤師であれば、本明細書で提供するガイダンス及び一般的な方法により適切な用量を決定することができる。たとえば、治療中の個体におけるマーカー（たとえばＡＬＰ）のレベルを測定し、そのマーカーレベルの所望の低下または正常化が得られるように用量を調節することができる。投与モードの例としては、経鼻や吸入や経皮投与などの局所的経路、栄養チューブや坐薬などによる腸内経路、及び静脈内、筋内、皮下、動脈内、腹膜内、または硝子体内投与などの非経口経路が挙げられる。抗体の好適な用量は、治療１回につき、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば約２ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、または約３．５〜約５ｍｇ／ｋｇであり得る。特定の実施形態では、投与される用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇである。抗α４β７抗体の１用量は、抗体２８０〜３２０ｍｇであり得、または抗体３００ｍｇからなり得る。抗α４β７抗体の１用量は、抗体４５〜６０ｍｇであり得、または抗体５４ｍｇからなり得る。抗α４β７抗体の１用量は、抗体９５〜１１５ｍｇであり得、または抗体１０８ｍｇからなり得る。抗α４β７抗体の１用量は、抗体１５０〜１７５ｍｇであり得、または抗体１６０または１６５ｍｇからなり得る。抗α４β７抗体の１用量は、抗体１５０〜１７５ｍｇであり得、または抗体１６０または１６５ｍｇからなり得る。抗α４β７抗体の１用量は、二重用量、たとえば抗体６００ｍｇ、４８０ｍｇまたは２１６ｍｇからなり得る。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体を含む製剤または組成物は、非還元糖たとえばスクロース、抗α４β７抗体及び少なくとも１種の遊離アミノ酸の混合物を含み得、非還元糖対抗α４β７抗体のモル比（ｍｏｌｅ：ｍｏｌｅ）は６００：１よりも大きく、遊離アミノ酸対抗α４β７抗体のモル比（ｍｏｌｅ：ｍｏｌｅ）は２５０：１よりも大きい。液剤では、液体製剤または組成物は、少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、少なくとも約５０〜１７５ｍＭの１種以上のアミノ酸、及び少なくとも約６％〜少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）の糖を含み得る。別の実施形態では、製剤または組成物は、非還元糖、抗α４β７抗体、ヒスチジン、アルギニン及びポリソルベート８０を含む凍結乾燥剤であり、製剤中の非還元糖対抗α４β７抗体のモル比（ｍｏｌｅ：ｍｏｌｅ）は６００：１よりも大きく、製剤中のアルギニン対抗α４β７抗体のモル比（ｍｏｌｅ：ｍｏｌｅ）は２５０：１よりも大きい。たとえば凍結乾燥前の、または乾燥状態からの再構成後に解凍された液剤では、製剤は、６０ｍｇ／ｍＬの抗α４β７抗体、５０ｍＭのヒスチジン、１２５ｍＭのアルギニン、１０％スクロース、０．０６％ポリソルベート８０、ｐＨ６．３を含み得る。

他の実施形態では、抗α４β７抗体を含む液体製剤または組成物は、抗α４β７抗体、クエン酸（ｃｉｔｒａｔｅ）、ヒスチジン、アルギニン及びポリソルベート８０の混合物を含み得る。他の実施形態では、治療に使用される安定した液体の医薬製剤が、抗α４β７抗体、クエン酸、ヒスチジン、アルギニン及びポリソルベート８０を含み得る。抗α４β７抗体の液体製剤または組成物は、１００ｍｇ／ｍｌよりも高い、たとえば１２０〜１８０ｍｇ／ｍｌ、１５０〜１７５ｍｇ／ｍｌまたは約１６０ｍｇ／ｍｌ（＋／−５％）の抗α４β７抗体濃度を有し得る。一実施形態では、製剤または組成物は、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌ〜約１７０ｍｇ／ｍｌ、たとえば、約１６０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、緩衝剤（たとえばヒスチジン）、少なくとも約５ｍＭから３０ｍＭ未満のクエン酸及び遊離アミノ酸（たとえばアルギニン）を含んでいる。別の実施形態では、製剤または組成物は、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍｌの抗α４β７抗体、緩衝剤（たとえばヒスチジン）、少なくとも約５ｍＭのクエン酸、ポリソルベート８０（たとえば０．２％ ＰＳ８０）、及び遊離アミノ酸（たとえばアルギニン）を含んでいる。一実施形態では、液体製剤または組成物は、１６０ｍｇ／ｍＬの抗α４β７抗体、１２５ｍＭのアルギニン、５０ｍＭのヒスチジン、２５ｍＭのクエン酸、及び０．２％ ＰＳ８０（タンパク質モル比１．５）を含み得る。抗α４β７抗体の製剤は、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１２１５１２４８及びＷＯ２０１２１５１２４７で説明されており、これらの内容全体を参照により本明細書に援用する。

抗α４β７抗体の最終剤形、たとえば抗α４β７抗体を希釈後、たとえば抗α４β７抗体を凍結乾燥剤から再構成して（たとえばその後食塩水、リンゲル液または５％デキストロース輸液系にて希釈）、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌで投与される。最終剤形の濃度は、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．０〜約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ〜約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．３ｍｇ／ｍｌ、または約１．３ｍｇ／ｍｌ〜約１．４ｍｇ／ｍｌであり得る。最終剤形の濃度は、約０．６ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌまたは約２．０ｍｇ／ｍｌであり得る。一実施形態では、総用量は１８０ｍｇである。別の実施形態では、総用量は３００ｍｇである。３００ｍｇの抗α４β７抗体用量は、たとえば２５０ｍｌなどのより多い量の食塩水、リンゲル液または５％デキストロース溶液中で希釈して、たとえば静脈内投与などで投与できる。

いくつかの態様では、用量計画（レジメン）には、誘導段階と維持段階の２つの段階がある。誘導段階では、抗体またはその抗原結合断片を、該抗体またはその抗原結合断片に対する免疫寛容の誘導、または原発性硬化性胆管炎の症状の臨床反応及び寛解の誘導といった特定の目的に好適な有効量の該抗体またはその抗原結合断片が急速に与えられるように、投与する。患者は誘導段階の治療を、初めて抗α４β７抗体治療を受けるとき、しばらく治療を休んだ後、たとえば抗α４β７抗体治療から３か月以上、４か月以上、６か月以上、９か月以上、１年以上、１８か月以上、または２年以上たって治療を再開するとき、または抗α４β７抗体治療の維持段階中に、たとえば疾患の寛解からの再発、たとえばＡＬＰ値の上昇（たとえば＞ＵＬＮ、たとえば＞１２５ＩＵ／Ｌ、＞１３０ＩＵ／Ｌ、＞１３５ＩＵ／Ｌ、＞１４０ＩＵ／Ｌまたは＞１４５ＩＵ／Ｌ）またはＵＬＮの少なくとも１．６倍のＡＬＰ値など、原発性硬化性胆管炎症状がぶり返した場合に、投与され得る。いくつかの実施形態では、誘導段階レジメンの結果、たとえば次の用量の直前の濃度が、維持レジメンの間維持される平均定常状態トラフ血清中濃度よりも高い平均トラフ血清中濃度になる。

維持段階では、抗体またはその抗原結合断片は、誘導治療で得られた反応を、安定したレベルの抗体またはその抗原結合断片により持続できるように投与される。維持レジメンは、原発性硬化性胆管炎の症状のぶり返しや再発を予防できる。維持レジメンは、たとえば簡単な用量計画である、頻繁に通院しなくてもよいなど、患者にとって便利であり得る。いくつかの実施形態では、維持レジメンは、たとえば本明細書で説明する製剤、組成物、用途及び／または治療方法における抗α４β７抗体またはその抗原結合断片を、低用量、頻回でない投与、自己投与及びそれらの任意の組合せからなる群より選択されるストラテジーにより投与することを含み得る。

一実施形態では、たとえば治療の誘導段階の間、用量計画は、本明細書で説明する製剤、組成物、用途及び／または治療方法における有効量の抗α４β７抗体または抗原結合断片を、ヒト患者の原発性硬化性胆管炎の寛解を誘導するために提供する。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体は、誘導段階の終了時には抗α４β７抗体の約５μｇ／ｍｌ〜約６０μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ｍｌ〜約７５μｇ／ｍｌ、約１５μｇ／ｍｌ〜約４５μｇ／ｍｌ、約２０μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌ、または約２５μｇ／ｍｌ〜約３５μｇ／ｍｌの平均トラフ血清中濃度を得るのに十分である。誘導段階の期間は、たとえば患者が初めて抗α４β７抗体治療を受けるとき、または循環血液中に抗α４β７抗体が存在しないとき（たとえば以前の治療から６か月〜２年などの長期間が経過した後）は、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約１０週間または約２〜８週間の治療であり得る。いくつかの実施形態では、誘導レジメンは、たとえば本明細書で説明する製剤または組成物中の抗α４β７抗体またはその抗原結合断片の、高用量、頻回投与、及び高用量と頻回投与の組合せからなる群より選択されるストラテジーを用い得る。誘導投与は、１回、または２回以上の複数回の、たとえば少なくとも２用量であり得る。誘導段階の間、１用量が１日１回、１日おき、週２回、週一回、１０日に１回、２週に１回または３週に１回投与され得る。いくつかの実施形態では、誘導用量は、抗α４β７抗体治療の最初の２週間内に投与される。一実施形態では、誘導投与は、治療開始時（第０日）に１回、そして治療開始から約２週間後に１回であり得る。別の実施形態では、誘導段階の期間は６週間である。別の実施形態では、誘導段階の期間は６週間であり、最初の２週間で複数の誘導用量が投与される。

いくつかの実施形態では、たとえば重度の原発性硬化性胆管炎患者の治療を開始するときは、軽度または中等度の疾患を有する患者よりも長い誘導段階期間が必要となる。いくつかの実施形態では、重度の疾患を有する患者の誘導段階の期間は、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間または少なくとも１４週間であり得る。一実施形態では、重度の疾患を有する患者の誘導用量計画は、第０週（治療開始）の１用量、第２週の１用量、及び第６週の１用量を含み得る。別の実施形態では、重度の疾患を有する患者の誘導用量計画は、４週間にわたり毎週１用量、または、第０週（治療開始）の１用量、第２週の１用量、及び第４週の１用量を含み得る。別の実施形態では、重度の疾患を有する患者の誘導用量計画は、第０週（治療開始）の１用量、第２週の１用量、第６週の１用量、及び第１０週の１用量を含み得る。

一実施形態では、たとえば治療の維持段階の間、用量計画は、平均定常状態トラフ血清中濃度、たとえば次の用量の直前の抗α４β７抗体のプラトー濃度約５〜約２５μｇ／ｍＬ、約７〜約２０μｇ／ｍＬ、約５〜約１０μｇ／ｍＬ、約１０〜約２０μｇ／ｍＬ、約１５〜約２５μｇ／ｍＬ、約１５〜約４０μｇ／ｍＬ、約２０〜約４５μｇ／ｍＬまたは約９〜約１３μｇ／ｍＬを維持する。別の実施形態では、用量計画は、たとえば治療の維持段階の間、抗α４β７抗体の約１０〜約５０μｇ／ｍＬ、約２０〜約３０μｇ／ｍＬ、約２０〜約５５μｇ／ｍＬ、約３０〜約４５μｇ／ｍＬ、約４５〜約５５μｇ／ｍＬまたは約３５〜約４０μｇ／ｍＬの平均定常状態トラフ血清中濃度を維持する。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体治療は、抗α４β７抗体の２０〜１００μｇ／ｍＬ、２５〜７５μｇ／ｍＬまたは３０〜６０μｇ／ｍＬの平均血清トラフ濃度を維持する。抗α４β７抗体の量は、該抗体を特異的に検出する剤を用いて測定され得る。たとえば、抗α４β７抗体から産生された抗イディオタイプの抗体をＥＬＩＳＡアッセイなどのアッセイで使用して、血清中の抗α４β７抗体を検出し量を測定できる。

用量は、週２回、週１回、１０日おきに１回、２週おきに１回、３週おきに１回、４週おきに１回、月１回、６週おきに１回、８週おきに１回、１０週おきに１回または４〜１２週おきに１回投与され得る。高用量または高頻度の投与、たとえば週１回か２回、２週おきに１回、３週おきに１回または４週おきに１回などは、活動期の疾患の寛解を誘導するため、または新規患者のたとえば抗α４β７抗体に対する寛容性を誘導するために有用であり得る。低頻度の投与、たとえば４週おきに１回、５週おきに１回、６週おきに１回、８週おきに１回、１０週おきに１回または４〜１２週おきに１回の投与は、予防治療、たとえば慢性疾患の患者の寛解を維持するのに有用であり得る。一態様では、治療レジメンは、第０日、およそ第２週、およそ第６週、及びその後４週または８週おきの治療である。一実施形態では、維持レジメンは、抗α４β７抗体の４週おきの用量を含む。一実施形態では、維持レジメンは、抗α４β７抗体の８週おきの用量を含む。一実施形態では、８週おきに１用量の維持レジメンを受けている患者において１種以上の疾患症状がぶり返すと、たとえば再発があると、投与頻度をたとえば４週おきに１回に増やすことができる。

用量は、患者に約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、または約４０分で、たとえば持続点滴として、たとえば静脈内点滴として投与され得る。用量は、たとえば皮下注射などの自己注射により、自己投与され得る。

用量計画は、患者の原発性硬化性胆管炎の臨床反応及び臨床寛解を誘導するように最適化され得る。いくつかの実施形態では、用量計画は、治療を受けている患者の脳脊髄液のＣＤ４対ＣＤ８の比率を変化させない。

いくつかの態様では、持久性のある臨床寛解、たとえば治療開始から半年または１年の間、主治医のもとに少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回通院する間も持続する臨床寛解が、最適化された用量計画により得られ得る。

いくつかの態様では、持久性のある臨床反応、たとえば治療開始から少なくとも６か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１年間、少なくとも１８か月間は持続する臨床反応が、最適化された用量計画により得られ得る。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体治療の用量計画は、初回用量の抗α４β７抗体１００〜９００ｍｇ、１５０〜５００ｍｇまたは２５０〜３５０ｍｇ、初回用量の約１〜１０週間以内に約１〜３週の間隔での１〜４回の後続用量１００〜９００ｍｇ、１５０〜６００ｍｇまたは２００〜３５０ｍｇ、そしてその後（たとえば誘導の、初期のより高い用量の後）の、たとえば維持段階レジメンの、約２〜１２週の間隔でのさらなる後続用量４０〜５００ｍｇまたは５０〜３５０ｍｇを含んでいる。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。いくつかの実施形態では、すべての用量が静脈内投与される。いくつかの実施形態では、すべての用量が皮下投与される。いくつかの実施形態では、初期の高用量（すなわち誘導段階）が静脈内投与され、後続の、間隔の長い低用量（すなわち維持段階）は皮下投与される。いくつかの実施形態では、各投与用量は１つの製品、たとえば１つのバイアルまたはシリンジ内に準備される。他の実施形態では、各用量は２つ以上の製品、たとえば２つか３つのバイアルまたはシリンジ内に準備される。

一実施形態では、用量計画は、初回用量３００ｍｇ、初回用量の約２週間後の２回目後続用量３００ｍｇ、初回用量の約６週間後の３回目後続用量３００ｍｇ、そして３回目後続用量の後４週おきまたは８週おきの４回目以降の後続用量３００ｍｇを含んでいる。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。いくつかの実施形態では、すべての用量は静脈内投与される。

一実施形態では、抗α４β７抗体治療の用量計画は、初回用量の抗α４β７抗体３００ｍｇ、初回用量の約２週間後の２回目後続用量３００ｍｇ、初回用量の約６週間後の３回目後続用量１０８ｍｇ、そして３回目後続用量の後毎週、２週おき、３週おき、または４週おきの４回目以降の後続用量１０８ｍｇを含んでいる。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。いくつかの実施形態では、誘導用量は静脈内投与され、維持用量は皮下投与される。

一実施形態では、抗α４β７抗体治療の用量計画は、初回用量の抗α４β７抗体１６０ｍｇ、初回用量の約１週間後の２回目後続用量の１６０ｍｇ、初回用量の約２週間後の３回目後続用量１６０ｍｇ、初回用量の約４週間後の４回目後続用量１０８ｍｇ、そして３回目後続用量の後毎週、２週おき、３週おき、または４週おきの５回目以降の後続用量１０８ｍｇを含んでいる。いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。いくつかの実施形態では、すべての用量は皮下投与される。

いくつかの実施形態では、治療方法、用量または用量計画は、患者が抗α４β７抗体に対しＨＡＨＡ反応を発症する可能性を低下させる。ＨＡＨＡの発症は、たとえば抗α４β７抗体に反応する抗体、たとえば患者の血清試料中の抗体により測定されるが、抗α４β７抗体のクリアランスを高め得、たとえば血清中の抗α４β７抗体濃度を低下させ、たとえばα４β７インテグリンと結合した抗α４β７抗体の数を低下させ、したがって治療効果を下げてしまう。いくつかの実施形態では、ＨＡＨＡを予防するために、患者は誘導レジメンに続いて維持レジメンで治療され得る。いくつかの実施形態では、誘導レジメンと維持レジメンの間に中断はない。いくつかの実施形態では、誘導レジメンは、複数用量の抗α４β７抗体を患者に投与することを含んでいる。ＨＡＨＡを予防するために、患者は、初回高用量、たとえば少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇまたは約２〜約６ｍｇ／ｋｇで、あるいは抗α４β７抗体治療開始時の標準用量を頻回の初期投与で、たとえば週約１回、２週おきに約１回、または３週おきに約１回、治療され得る。いくつかの実施形態では、治療方法は、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の患者をＨＡＨＡ陰性に維持する。他の実施形態では、治療方法は、少なくとも６週間、少なくとも１０週間、少なくとも１５週間、少なくとも６か月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または治療期間中、患者をＨＡＨＡ陰性に維持する。いくつかの実施形態では、ＨＡＨＡを発症する患者あるいは少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも６０％の患者は、低滴定量の、たとえば≦１２５の抗α４β７抗体を維持する。一実施形態では、治療方法は、抗α４β７抗体治療開始から少なくとも１２週間は、少なくとも７０％の患者をＨＡＨＡ陰性に維持する。一実施形態では、治療方法は、抗α４β７抗体治療開始後、少なくとも８０％の患者が、試料が連続して２回以上、たとえば通院時の試料が２回連続して、ＨＡＨＡ陽性とならないように維持する。

製剤、組成物または用量は、単独で、または他剤と併用で個体（たとえばヒト）に投与され得る。本発明の製剤、組成物または用量は、追加剤の投与の前、同時、または後に投与され得る。一実施形態では、α４β７インテグリンがそのリガンドに結合するのを阻害する１種以上の製剤または治療剤が投与される。そのような実施形態では、たとえば抗ＭＡｄＣＡＭ（たとえば抗ＭＡｄＣＡＭ−１）または抗ＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体などのモノクローナル抗体といった剤が投与され得る。別の実施形態では、追加剤は、α４β７経路とは別の経路において白血球が内皮リガンドに結合するのを阻害する。そのような剤は、たとえばケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体９（ＣＣＲ９）を発現しているリンパ球が胸腺で発現するケモカイン（ＴＥＣＫまたはＣＣＬ２５）に結合するのを阻害し得、またはＬＦＡ−１と細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）の結合を阻害する剤である。たとえば、抗ＴＥＣＫまたは抗ＣＣＲ９抗体または小分子ＣＣＲ９阻害剤、たとえばＰＣＴ公報ＷＯ０３／０９９７７３またはＷＯ０４／０４６０９２で開示の阻害剤、あるいは抗ＩＣＡＭ−１抗体またはＩＣＡＭの発現を防止するオリゴヌクレオチドが、本発明の製剤、用量または組成物に加えて投与される。さらに別の実施形態では、追加の活性成分（たとえばスルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、５−アミノサリチル酸含有抗炎症剤、別の非ステロイド系抗炎症化合物、ステロイド系抗炎症化合物などの抗炎症化合物、または一般的にＩＢＤを制御するために投与される抗生物質（たとえばシプロフロキサシン、メトロニダゾール）、あるいは別の生物剤（たとえばＴＮＦアルファアンタゴニスト））が、本発明の製剤、組成物または用量といっしょに投与され得る。一実施形態では、胆汁アナログ、たとえばウルソデオキシコール酸が抗α４β７抗体の製剤、組成物または用量といっしょに投与され得る。

一実施形態では、同時投与薬の用量は、抗α４β７抗体を含む製剤、組成物または用量による治療期間の間に、減らしていくことができる。たとえば、抗α４β７抗体の製剤、組成物または用量での治療の開始時またはそれ以前にステロイド（たとえばプレドニゾン、プレドニゾロン）で治療されている患者は、抗α４β７抗体製剤での治療開始から６週間で、ステロイドの減量レジメンを受けることになる。抗α４β７抗体の製剤、組成物または用量での治療の間、ステロイド用量は、漸減開始から４〜８週間で約２５％減量され、漸増の約８〜１２週間で５０％、約１２〜１６週間で７５％減量されることになる。一態様では、抗α４β７抗体の製剤、組成物または用量での治療約１６〜２４週間で、ステロイド用量は皆無になり得る。別の例では、抗α４β７抗体の製剤、組成物または用量での治療の開始時またはそれ以前に６−メルカプトプリンなどの抗炎症化合物で治療されている患者は、上述のステロイド用量漸減レジメンと同様の抗炎症化合物の減量レジメンを受けることになる。

一実施形態では、方法は、有効量の抗α４β７抗体の医薬組成物を患者、たとえばＰＳＣに罹患している患者に投与することを含む。医薬組成物は、患者の食後または空腹時に投与され得る。医薬組成物がたとえば乾燥状態の固体であれば、投与プロセスには、医薬組成物を液体状態に変換するステップが含まれ得る。一態様では、乾燥医薬組成物が、注射、たとえば静脈内、筋内または皮下注射用に、たとえば水、等張食塩水またはリンゲル液などの液体により再構成され得る。一実施形態では、医薬組成物が液体として供給されていれば、そのままたとえば注射、たとえば静脈内、筋内または皮下注射用として投与を進めることができる。別の態様では、固体または乾燥医薬組成物が、たとえばパッチ、クリーム、エアロゾルまたは坐薬などで、局所投与され得る。

別の態様では、抗α４β７抗体の医薬組成物は、安定した液体製剤または組成物であり、たとえばバイアル、カートリッジ、プレフィルドシリンジまたは自動注射器に入った抗α４β７抗体溶液である。安定した液体製剤は、少なくとも６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも９０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１２０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１６０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１６５ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ〜１８０ｍｇ／ｍｌ、５０〜１８０ｍｇ／ｍｌ、６０〜７０ｍｇ／ｍｌ、１００〜２００ｍｇ／ｍｌ、１４５〜１７５ｍｇ／ｍｌ、または約１６０ｍｇ／ｍｌなどの高濃度の抗α４β７抗体を含み得る。抗α４β７抗体を含む安定した液体製剤または組成物は、皮下、静脈内、または筋内投与され得る。抗α４β７抗体を含む安定した液体製剤は自己投与され得る。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体治療は、ＣＤ４：ＣＤ８リンパ球の比率を変化させない。ＣＤ４：ＣＤ８比は、血液、リンパ節吸引物、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中で測定され得る。ＣＳＦのＣＤ４＋：ＣＤ８＋リンパ球比は、健康な個体では、一般に、約１またはそれ以上である（Ｓｖｅｎｎｉｎｇｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ． １９９５；６３：３９−４６； Ｓｖｅｎｎｉｎｇｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． １９９３； ３４：１５５−１６１）。免疫調節剤は、ＣＤ４：ＣＤ８比を１未満に変化させ得る。

いくつかの実施形態では、抗α４β７抗体治療は、死亡、肝不全、肝移植、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管細胞癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるＰＳＣ関連の結果または合併症までの時間を延長させる。一実施形態では、治療は肝硬変に進行する可能性を低下させる。

一態様では、本発明は、対象のＰＳＣを有効量の抗α４β７抗体で治療する方法に関し、該治療は、たとえば、肝毒、進行性多巣性白質脳炎（ＰＭＬ）、胆管細胞癌、門脈圧亢進症の合併症（腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、または黄疸など）、点滴関連の反応、感染症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、向精神薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、または胎児死亡などの有害事象の原因とならない。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体で対象のＰＳＣを治療する方法は、たとえばＡＬＴやＡＳＴの測定値が２回連続でＵＬＮの５倍よりも高い、または治療前のベースラインレベルの５倍よりも高い、などの有害事象の原因とならない。いくつかの実施形態では、有効量の抗α４β７抗体で対象のＰＳＣを治療する方法は、たとえばＡＬＴやＡＳＴの測定値がＵＬＮの３倍よりも高い、または治療前のベースラインレベルの３倍よりも高い、及び総ビリルビン値がＵＬＮの２倍よりも高い、または治療前のベースラインレベルの２倍よりも高い、などの有害事象の原因とならない。

α４β７抗体
製剤、組成物、用途、方法及び／または用量で用いるのに適した抗α４β７抗体（抗α４β７インテグリン抗体）には、完全ヒト抗体、マウス抗体、ウサギ抗体などの任意の所望の供給源の抗体、及びキメラ抗体やヒト化抗体などの任意の所望の工学抗体が含まれる。これらの抗体種のＦａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）_２断片などの抗原結合断片も、製剤、組成物、用途、方法及び／または用量で用いるのに適している。

抗α４β７抗体は、α４鎖（たとえばヒト化ＭＡｂ２１．６（Ｂｅｎｄｉｇ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，８４０，２９９号））のエピトープ、β７鎖（たとえばＦＩＢ５０４またはヒト化誘導体（たとえば Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，５２８，２３６号））のエピトープ、またはα４鎖とβ７鎖の結合により形成されるコンビナトリアルエピトープに結合し得る。一態様では、抗体はα４β７複合体のコンビナトリアルエピトープに結合するが、α４鎖とβ７鎖が互いに結合していなければこれらの鎖のエピトープに結合しない。α４インテグリンとβ７インテグリンとの結合によりコンビナトリアルエピトープを作ることができるが、これはたとえば、いっしょにエピトープを構成する両鎖上の残基を互いに近づけることにより、あるいは、適切なインテグリンパートナーの不在下またはインテグリン活性化の不在下では抗体結合にアクセスできないエピトープ結合部位を、片方の鎖上、たとえばαインテグリン鎖もしくはβ７インテグリン鎖上に立体配置的に露出させることにより、作ることができる。別の態様では、抗α４β７抗体は、α４インテグリン鎖とβ７インテグリン鎖の両方に結合するので、α４β７インテグリン複合体に対して特異的である。そのような抗体は、α４β７には結合できるが、たとえばα４β１には結合できず、及び／またはα_Ｅβ７には結合できない。別の態様では、抗α４β７抗体は、Ａｃｔ−１抗体と同じまたは実質的に同じエピトープに結合する（Ｌａｚａｒｏｖｉｔｓ， Ａ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １３３（４）： １８５７−１８６２ （１９８４）， Ｓｃｈｗｅｉｇｈｏｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５１（２）： ７１７−７２９， １９９３； Ｂｅｄｎａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９（１１）： ８３４８−８３５４， １９９４）。マウスＡｃｔ−１モノクローナル抗体を生産するマウスＡＣＴ−１ハイブリドーマ細胞系列は、ブダペスト条約の規定の下、２００１年８月２２日付で、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（米国 ０２１３９ マサチューセッツ州ケンブリッジ ランズダウン・ストリート４０）の名により、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（米国 ２０１１０−２２０９ バージニア州マナサス ユニバーシティブールバード１０８０１）に受託番号ＰＴＡ−３６６３として寄託された。別の態様では、抗α４β７抗体は、米国特許出願公報２０１０／０２５４９７５で提供されているＣＤＲを用いたヒト抗体またはα４β７結合タンパク質である。

一態様では、抗α４β７抗体は、α４β７とその１つ以上のリガンド（たとえば粘膜アドレシン、たとえばＭＡｄＣＡＭ（たとえばＭＡｄＣＡＭ−１）、フィブロネクチン、及び／または血管アドレシン（ＶＣＡＭ））との結合を阻害する。霊長類のＭＡｄＣＡＭがＰＣＴ公報ＷＯ９６／２４６７３で説明されており、その教示全体を参照により本明細書に援用する。別の態様では、抗α４β７抗体は、α４β７とＭＡｄＣＡＭ（たとえばＭＡｄＣＡＭ−１）及び／またはフィブロネクチンとの結合を阻害するが、ＶＣＡＭとの結合は阻害しない。

一態様では、本明細書で説明する製剤、組成物、用途、用量及び／または治療方法に使用される抗α４β７抗体は、ヒト化バージョンのマウスＡｃｔ−１抗体である。ヒト化抗体を調製する好適な方法は当業界では周知である。一般に、ヒト化抗α４β７抗体は、マウスＡｃｔ−１抗体の３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ：配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２、及び配列番号１０のＣＤＲ３）及び好適なヒト重鎖フレームワーク領域を含む重鎖；ならびにマウスＡｃｔ−１抗体の３つの軽鎖ＣＤＲ（配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２のＣＤＲ２、及び配列番号１３のＣＤＲ３）及び好適なヒト軽鎖フレームワーク領域を含む軽鎖を含むことになる。ヒト化Ａｃｔ−１抗体は、アミノ酸置換のあるまたはない、コンセンサスフレームワーク領域などの、任意の好適なヒトフレームワーク領域を含み得る。たとえば、１つ以上のフレームワークアミノ酸が、マウスＡｃｔ−１抗体の対応する位置のアミノ酸などの別のアミノ酸で置換されていてもよい。ヒト定常領域またはその一部分は、存在する場合は、ヒト抗体のκもしくはλ軽鎖、及び／またはγ（たとえばγ１、γ２、γ３、γ４）、μ、α（たとえばα１、α２）、δもしくはε重鎖（アレルバリアントも含む）由来であり得る。特定の定常領域（たとえばＩｇＧ１）、そのバリアントまたは部分は、エフェクター機能を誂えるために選択され得る。たとえば、変異させた定常領域（バリアント）を融合タンパク質に組み込んで、Ｆｃ受容体との結合及び／または補体を固定する能力を最小限化することができる（たとえばＷｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＧＢ ２，２０９，７５７ Ｂ； Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ８９／０７１４２； １９９４年１２月２２日 Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ９４／２９３５１を参照されたい）。ヒト化バージョンのＡｃｔ−１抗体は、ＰＣＴ公報ＷＯ９８／０６２４８及びＷＯ０７／６１６７９で説明されており、それらの教示全体を参照により本明細書に援用する。

別の態様では、製剤、組成物、用途、用量及び／または治療方法に使用されるヒト化抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜１４０を含む重鎖可変領域、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を含む。所望により、好適なヒト定常領域（複数可）があってもよい。たとえば、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号５のアミノ酸２１〜２３９を含む軽鎖を含み得る。別の例では、ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号４のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を含み得る。ヒト化抗α４β７抗体は、配列番号１の重鎖核酸配列及び配列番号３の軽鎖核酸（ｎｕｃｌｅｉｃ）配列によりコードされ得る。ベドリズマブ（たとえばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ、アメリカ化学会）登録番号９４３６０９−６６−３）の、マウス残基２つがヒト残基と置換されているヒト化軽鎖は、ＬＤＰ−０２の軽鎖よりもヒトに近い。それに加えて、ＬＤＰ−０２にはいくらか疎水性のフレキシブルなアラニン１１４及び親水性の部位（アスパラギン酸１１５）があり、これはベドリズマブではやや親水性のヒドロキシル含有スレオニン１１４及び疎水性の潜在的に内向きのバリン１１５残基で置換されている。

ヒト化抗α４β７抗体配列のさらなる置換は、たとえば、重鎖及び軽鎖フレームワーク領域の変異であり得、たとえば、配列番号１４の残基２のイソロイシンのバリンへの変異；配列番号１４の残基４のメチオニンのバリンへの変異；配列番号１５の残基２４のアラニンのグリシンへの変異；配列番号１５の残基３８のアルギニンのリジンへの変異；配列番号１５の残基４０のアラニンのアルギニンへの変異；配列番号１５の残基４８のメチオニンのイソロイシンへの変異；配列番号１５の残基６９のイソロイシンのロイシンへの変異；配列番号１５の残基７１のアルギニンのバリンへの変異；配列番号１５の残基７３のスレオニンのイソロイシンへの変異；またはその任意の組合せ；ならびに、重鎖ＣＤＲのマウスＡｃｔ−１抗体ＣＤＲ（配列番号８のＣＤＲ１、配列番号９のＣＤＲ２及び配列番号１０のＣＤＲ３）での置換；及び軽鎖ＣＤＲのマウスＡｃｔ−１抗体軽鎖ＣＤＲ（配列番号１１のＣＤＲ１、配列番号１２のＣＤＲ２及び配列番号１３のＣＤＲ３）での置換であり得る。

いくつかの実施形態では、製剤、組成物、用途、用量、及び／または治療方法に使用される抗α４β７抗体、たとえばヒト化抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸２０〜１４０と約９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性のある重鎖可変領域、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２と約９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性がある軽鎖可変領域を含んでいる。アミノ酸配列の同一性は、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅシステム（ＤＮＡＳＴＡＲ社、ウィスコンシン州マディソン）などの好適な配列アラインメント・アルゴリズムを用いて、デフォルトのパラメータを用いて決定できる。一実施形態では、製剤、組成物、用途、方法及び／または用量に使用される抗α４β７抗体は、ベドリズマブ（ＣＡＳ、アメリカ化学会、登録番号９４３６０９−６６−３）である。

他のα４β７抗体も、本明細書で説明する製剤、組成物、用途、方法及び／または用量レジメンに使用できる。たとえば、ＵＳ２０１０／０２５４９７５（Ａｍｇｅｎ社）で説明されているα４β７抗体、またはＷＯ２００６０２６７５９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）で説明されているβ７抗体（それらの内容全体を参照により本明細書に援用する）は、個体の原発性硬化性胆管炎を治療する製剤、組成物、用途、用量及び／または方法での使用に適している。

抗α４β７抗体は、生細胞、たとえば培養中の細胞において、各鎖をコードする核酸配列を発現させることにより生産され得る。さまざまな宿主発現ベクター系を使用して本発明の抗体分子を発現させることができる。そのような宿主発現系は、ビヒクルに相当し、これによって目的のコード配列が生産されその後精製され得るが、また、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換または形質移入されるとインサイツで抗α４β７抗体を発現し得る細胞にも相当する。それらには、限定ではないが、抗体コード配列を含むリコンビナントバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡもしくはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（たとえばＥ． ｃｏｌｉ、Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの微生物；抗体コード配列を含むリコンビナント酵母発現ベクターで形質転換された酵母（たとえばＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ）；抗体コード配列を含むリコンビナントウイルス発現ベクター（たとえばバキュロウイルス）に感染させた昆虫細胞系；抗体コード配列を含むリコンビナントウイルス発現ベクター（たとえばカリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染させた、または抗体コード配列を含むリコンビナントプラスミド発現ベクター（たとえばＴｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系；または哺乳類細胞のゲノムに由来するプロモーター（たとえばメタロチオネインプロモーター）または哺乳類ウイルスに由来するプロモーター（たとえばアデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含むリコンビナント発現コンストラクトを有する哺乳類細胞系（たとえばＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、３Ｔ３、ＮＳ０細胞）などがある。たとえば、ヒトサイトメガロウイルスの主要な中間の早期遺伝子プロモーター領域などのベクターと組み合わせたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳類細胞は、効果的な抗体発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ ４５：１０１ （１９８６）； Ｃｏｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８：２ （１９９０））。

細菌系では、いくつかの発現ベクターが、発現させる抗体分子の用途に応じて有利に選択され得る。たとえば、そのようなタンパク質を、抗体分子の医薬組成物を生成するために大量に生産する場合、容易に精製できる融合タンパク質産物の高レベルの発現を指令するベクターが望ましい場合がある。そのようなベクターとしては、限定ではないが、Ｅ． ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ２：１７９１ （１９８３））（融合タンパク質が生産されるように、抗体コード配列がｌａｃＺコード領域と枠を揃えて個別にベクター内に連結され得る）；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ ＆ Ｉｎｏｕｙｅ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １３：３１０１−３１０９ （１９８５）； Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４：５５０３−５５０９ （１９８９））；などが挙げられる。ｐＧＥＸベクターも、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）とともに融合タンパク質として異種ポリペプチドの発現に用いられ得る。一般に、そのような融合タンパク質は可溶性であり、溶解細胞から、基質グルタチオン−アガロースビーズへの吸着及び結合、それに続く遊離グルタチオンの存在下での溶出により、容易に精製され得る。ｐＧＥＸベクターは、クローンの標的遺伝子産物がＧＳＴ部分から放出されるように、トロンビンまたはファクターＸａプロテアーゼ切断部位を含むように設計される。

昆虫系では、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）が、異種遺伝子を発現するベクターとして用いられる。このウイルスは、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞内で増殖する。抗体コード配列は、該ウイルスの非重要領域（たとえばポリヘドリン遺伝子）内に個別にクローン化されて、ＡｃＮＰＶプロモーター（たとえばポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれ得る。

哺乳類宿主細胞では、いくつかのウイルスベースの発現系を用いることができる。アデノウイルスを発現ベクターとして用いる場合、目的の抗体コード配列は、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、たとえば後期プロモーター及び三要素リーダー配列に連結され得る。このキメラ遺伝子は、次に、インビトロまたはインビボ組換えによりアデノウイルスゲノムに挿入され得る。ウイルスゲノムの非重要領域（たとえば領域Ｅ１またはＥ３）に挿入すると、感染宿主において生存可能であり抗体分子を発現できるリコンビナントウイルスが生じる（たとえばＬｏｇａｎ ＆ Ｓｈｅｎｋ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１：３５５−３５９ （１９８４）を参照されたい）。挿入した抗体コード配列が高効率で翻訳されるように、特異的な開始シグナルも必要であり得る。このようなシグナルとしては、ＡＴＧ開始コドン及び隣接する配列が挙げられる。さらには、開始コドンは、挿入した全体が確実に翻訳されるように、所望のコード配列の読み枠と一致していなくてはならない。これらの外因性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然でも合成でも、あらゆる起源のものであり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含むことにより向上し得る（Ｂｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ． １５３：５１−５４４ （１９８７）を参照されたい）。

それに加えて、挿入された配列の発現を調節する、または具体的な所望のとおりに遺伝子産物を修飾しプロセスする宿主細胞株が選択され得る。そのようなタンパク質産物の修飾（たとえばグリコシル化）及びプロセシング（たとえば切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。種々の宿主細胞が、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳後のプロセシングと修飾に関する特徴的かつ具体的な機構を有する。発現される異種タンパク質が必ず適正に修飾されプロセスされるように、適切な細胞系または宿主系が選択され得る。このため、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化及びリン酸化ができる細胞機構を有する真核生物の宿主細胞が使用され得る。そのような哺乳類宿主細胞としては、限定ではないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＮＳ０、ＨｅＬａ、ＶＥＲＹ、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）、サル腎臓（ＣＯＳ）、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、ＷＩ３８、ヒト肝細胞癌細胞（たとえばＨｅｐＧ２）、たとえばＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２０及びＴ４７Ｄなどの乳癌細胞系、及びたとえばＣＲＬ７０３０及びＨｓ５７８Ｂｓｔなどの正常な哺乳類腺細胞系が挙げられる。

種々の細胞種のグリコシル化機構によって、他の細胞種のものとは異なるグリコシル化組成を有する抗体が生産でき、または細菌細胞のように、グリコシル化のない抗体も生産できる。一態様では、抗α４β７抗体を生産するための細胞種は、ＮＳ０やＣＨＯ細胞などの哺乳類細胞である。一態様では、哺乳類細胞は細胞代謝に関与する酵素の欠失を含み得、たとえば形質変換または形質移入により細胞に導入されるたとえばコンストラクトまたはベクター内で目的の外因性遺伝子が代替の酵素に機能的に連結され得る。外因性遺伝子を有するコンストラクトまたはベクターは、該コンストラクトまたはベクターの宿主である細胞に、その外因性遺伝子によりコードされるポリペプチドの生産を促す選択の利点を与える。一実施形態では、ＣＨＯ細胞はジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子の欠失または不活化を含むＤＧ４４細胞である（Ｃｈａｓｉｎ ａｎｄ Ｕｒｌａｕｂ （１９８０） ＰＮＡＳ ＵＳＡ ７７：４２１６）。別の実施形態では、ＣＨＯ細胞は、グルタミンシンターゼ遺伝子の欠失または不活化を含むＣＨＯ Ｋ１細胞である（たとえば米国特許第５，１２２，４６４号または同第５，８２７，７３９号を参照されたい）。

一態様では、抗α４β７抗体はベドリズマブである。ベドリズマブＩＶ（別名ＭＬＮ０００２、ＥＮＴＹＶＩＯ（商標）またはＫＹＮＴＥＬＥＳ（商標））は、ヒトリンパ球インテグリンα４β７に対するヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１ ｍＡｂである。α４β７インテグリンは、腸間膜リンパ節及びＧＩ粘膜の内皮に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）との接着性相互作用を介して、ＧＩ粘膜及び腸関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）へのリンパ球輸送を媒介する。ベドリズマブはα４β７インテグリンに結合し、ＭＡｄＣＡＭ−１との接着を拮抗するので、腸循環白血球のＧＩ粘膜への遊走を減じる。理論に縛られるわけではないが、ベドリズマブは、循環リンパ球上に発現するα４β７インテグリンに結合することによりＴ細胞の動員及び進行中の炎症過程を阻止することによって、ＰＳＣの治療剤として利用できると考えられている。

医薬組成物
抗α４β７抗体は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）治療の医薬または生理組成物の一部として個体に投与され得る。そのような組成物は、本明細書で説明したα４β７インテグリンに対する結合特異性を有する抗体またはその抗原結合断片、及び製薬上または生理学上許容される担体を含み得る。併用療法用の医薬または生理組成物は、α４β７インテグリンに対する結合特異性を有する抗体または抗原結合断片、及び１種以上の追加の治療剤を含み得る。α４β７インテグリン機能（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）に対する結合特異性を有する抗体または抗原結合断片と追加の治療剤とは、投与前に混合され得る別々の組成物の成分であってもよいし、別々に投与されてもよい。製剤または組成物は、選択される投与経路（たとえば溶液、乳剤、カプセル）によって変わってくる。好適な担体は、抗体もしくは抗原結合断片及び／または追加の治療剤と相互作用しない不活性成分を含有し得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａで説明されているものなどの標準的な医薬製剤技法を用いることができる。非経口投与用の好適な担体としては、たとえば、滅菌水、生理食塩水、静菌性食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有する食塩水）、リン酸緩衝食塩水、Ｈａｎｋｓ液、乳酸リンゲル液などが挙げられる。組成物の被包法（ハードゼラチンまたはシクロデキストランでコーティングなど）は当業界では周知である（Ｂａｋｅｒ， ｅｔ ａｌ．， “Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８６）。吸入の場合は、剤を可溶化し、好適な投与用ディスペンサー（たとえばアトマイザー、ネブライザーまたは圧力エアロゾルディスペンサー）に充填することができる。

たとえば、医薬組成物は、非還元糖、抗α４β７抗体及び少なくとも１種の遊離アミノ酸の混合物を含み得、非還元糖と抗α４β７抗体のモル比（ｍｏｌｅ：ｍｏｌｅ）は、６００：１よりも大きい。医薬組成物は、液体製剤または乾燥製剤（たとえば凍結乾燥剤）であり得る。医薬組成物は、緩衝剤も含有し得る。いくつかの実施形態では、非還元糖は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、またはその任意の組合せであり得る。医薬組成物の遊離アミノ酸は、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、またはその任意の組合せであり得る。医薬組成物は、約５０ｍＭ〜約１７５ｍＭの遊離アミノ酸を含み得る。医薬組成物は、約１００ｍＭ〜約１７５ｍＭの遊離アミノ酸を含み得る。遊離アミノ酸と抗体の比率は、モル比で少なくとも２５０：１であり得る。医薬組成物は、界面活性物質も含有し得る。界面活性物質は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロクサマー、またはその任意の組合せであり得る。

次に、本発明を以下の実施例により例示するが、これらの実施例は何ら限定的なものではない。

実施例１ 原発性硬化性胆管炎の治療に関するベドリズマブＩＶの有効性及び安全性を評価する無作為化総合二重盲検プラセボ対照平行群間試験

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）にも罹患している非末期のＰＳＣ被験者に対する、１０６週間の治療期間のベドリズマブ３００ｍｇ静脈内輸液の安全性と有効性を評価するための、第３相無作為化総合二重盲検平行群間多施設試験を予定している。この試験には、４週間のスクリーニング期間、１０６週間の治療期間、及び第１０２週からの、または早期脱落した被験者の場合は治験薬の最終投与からの、１８週間のフォローアップ期間が含まれる。それに加えて、被験者は、第１２０週の最終安全性確認のための通院、及び第１０２週に用量を受けてから６、１２、１８、２４か月後のフォローアップ安全性調査に参加する。本試験から早期に脱落した被験者には肝生検（１２か月以上の治療を完了した被験者のみ受けてもらう）を含む治療終了時（ＥＯＴ）判定を受けてもらい、最終投与日から２４か月のフォローアップ安全性調査を開始する。

基礎疾患ＩＢＤのある非末期のＰＳＣ被験者およそ２２８名が本試験に登録されることになる。被験者は、２つの治療群のどちらかに２：１の割合で無作為に振り分けられ、ベースライン時のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）の併用、及び磁気共鳴エラストグラフィー（ＭＲＥ）サブ試験への参加によって層化される。ＵＤＣＡ服用の被験者の全割合は、およそ２５％に限定し、これらの被験者には、スクリーニングのための通院の前の８週間にわたり、最高２０ｍｇ／ｋｇの安定したＵＤＣＡ用量を続けてもらう。試験参加前に被験者がＵＤＣＡを止めたり用量を変えたりする必要があれば、スクリーニングの８週間前でなくてはならない。

治療群は以下のとおりである。
Ａ：１日目（第０週）と第２週にベドリズマブ ＩＶ ３００ｍｇ；その後第６週から４週おき（Ｑ４Ｗ）にベドリズマブ ＩＶ ３００ｍｇ（第６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、１０２週）
Ｂ：１日目（第０週）と第２週にプラセボ ＩＶ；その後第６週からプラセボ Ｑ４Ｗ（第６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、１０２週）

ＭＲＥサブ試験は、最大１１４名の被験者について、選択された認可施設で行う。このサブ試験では、ＭＲＥにより肝硬度を測ることによってベドリズマブが線維症に及ぼす影響を評価する。予め選択された施設の被験者のみがこの試験に含まれる。これらの被験者は、ＭＲＥについての禁忌事項が特になければ、スクリーニング時、第５４週及び第１０６週、あるいは早期終了（ＥＴ）通院時に、ＭＲＥ評価を受けることになる。ＭＲＥの結果はすべて、独立した中央の判定者が評価する。

被験者の最高数の５０％（両群あわせて１１４名）が１０６週間の治療期間を完了したかまたは本試験から脱落したら、中間分析を行う。

遺伝的変数の薬剤反応への貢献、たとえば薬剤の有効性や安全性を調査するために、薬理ゲノミクス分析が実施され得る。

ここで提案している試験では、基礎疾患ＩＢＤのある非末期のＰＳＣ被験者における炎症、症状、生化学マーカー、及び疾患関連の他の臨床エンドポイントにベドリズマブが及ぼす影響も評価する。非末期のＰＳＣ被験者におけるベドリズマブの薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び免疫原性を評価する。

ベドリズマブが患者による報告結果に及ぼす影響には、非末期のＰＳＣ被験者における慢性肝疾患に関する質問票（ＣＬＤＱ）及びＥｕｒｏＱＯＬ（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）を用いる健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）の定量化ならびに仕事生産性及び活動障害に関する質問票（ＷＰＡＩ）を用いる仕事生産性が含まれる。

統計分析では、完全分析セット（ＦＡＳ）は、少なくとも１用量の治験薬を受ける無作為化被験者全員を含める。このセットの被験者は、これから受けるように無作為化された治療に応じて分析される。

安全性分析セットは、少なくとも１用量の治験薬を受ける被験者全員を含める。このセットの被験者は、実際に受けた治療に応じて分析される。

ＰＫ及びＰＤの評価が可能な集団とは、少なくとも１用量の治験薬を受け、かつＰＫ及びＰＤ評価ができる十分な血液試料がある被験者全員、と定義される。

事象エンドポイントまでの時間は、治療群を因子とするＣｏｘ比例ハザードモデルで分析し、無作為化層により層化する。

実施例２ ＰＳＣに罹患している患者の特定
背景：稀な胆汁うっ滞性肝疾患であり、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の併発も多い原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、非Ｒｅａｄコードに基づくデータベース、たとえばＵＫ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄａｔａｌｉｎｋ （ＣＰＲＤ ＧＯＬＤ）に、広くコードされている。ＣＰＲＤにはＰＳＣ及びその他の形態の胆管炎のＲｅａｄコードがある。これらの病気がＣＰＲＤに適切に記録されているかどうかは不明である。

目的：ＣＰＲＤのＰＲＣ診断を有する患者の情報を評価すること

方法：１９８８〜２０１３年にかけてＰＳＣのＲｅａｄコードを有するが、一度も続発性硬化性胆管炎と診断されたことのない患者を適格とした。最初の診断の前後に少なくとも１年分のデータがある患者のなかから、ＰＳＣ診断前の特徴を分析した。

結果：患者３７１名（平均年齢５４歳±１８歳、男性５８．２％）がＰＳＣと特定され、そのうち９．７％が胆管炎のＲｅａｄコード、３．２％が硬化性胆管炎のＲｅａｄコード、０．５％がその他の胆管炎診断のＲｅａｄコードも有していた。２２２名（５９．８％）の患者について、少なくとも１種の肝機能値の検査記録があった。検査を受けていた患者数及び結果が異常値だった患者の割合は、アルカリホスファターゼ（２１７名、８７．１％）、アラニントランスアミナーゼ（１７８名、５５．６％）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（１５６名、８７．２％）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（６９名、４２．０％）、及び総ビリルビン（２０８名、１５．９％）であった。最も一般的な病歴はＩＢＤ（４３．７％、大半は潰瘍性大腸炎３７．２％）で、続いて良性腫瘍（１２．９％）、癌（５．９％、固形癌５．１％）、胆汁性肝硬変（２．２％）、肝移植（１．４％）の順であった。

結論：様々な指標がＣＰＲＤ ＧＯＬＤのＰＳＣ診断を反映していた。潜在的なＰＳＣコード化の誤りを評価する研究及びＰＳＣコード化アルゴリズムの開発が現在行われている。

ここまで、当業者であれば本明細書で説明した様々な態様を実現できるように説明してきた。主題の技術の様々な例を提供してきたが、該技術はそのような例に限定されない。これらの態様の様々な変更形態が当業者には容易に明白になろうし、本明細書で定義した一般的な原理は他の態様にも応用可能である。したがって、請求項は、本明細書で示す態様に限定されるものではなく、請求項の文言のとおりの全範囲と一致するものとし、ここで、ある要素について単数形で言及していても、特に断りがなければ「たった１つの」という意味ではなく、むしろ「１つ以上の」という意味である。特に断りがなければ、「いくつかの（ｓｏｍｅ）」という用語は１つ以上を指す。見出し項目や下位項目がある場合、単なる便宜上のものであり、本発明を限定するものではない。

配列表

Claims (31)

1. 原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、
   ＰＳＣに罹患している対象に有効量の抗α４β７抗体を投与するステップを含んでおり、
   ここでさらに、前記抗α４β７抗体は、α４β７複合体に対し結合特異性を有しており、その抗原結合領域は、
   軽鎖：配列番号１１のＣＤＲ１、
   配列番号１２のＣＤＲ２、
   配列番号１３のＣＤＲ３、
   重鎖：配列番号８のＣＤＲ１、
   配列番号９のＣＤＲ２、
   配列番号１０のＣＤＲ３、
   の各ＣＤＲを含んでいる、前記方法。
2. 前記有効量は、前記対象の血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値の正常化に十分な量である、請求項１に記載の方法。
3. 前記有効量は、前記対象の血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を少なくとも３５％だけ減じるのに十分な量である、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 前記有効量は、Ｉｓｈａｋ壊死性炎症等級スコアを少なくとも１ポイントだけ改善するのに十分な量である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記抗α４β７抗体は、用量計画
   ａ．静脈内輸液として、前記抗α４β７抗体の初回用量３００ｍｇ；
   ｂ．静脈内輸液として、前記初回用量から約２週間後に前記抗α４β７抗体の２回目後続用量３００ｍｇ；
   ｃ．静脈内輸液として、前記初回用量から約６週間後に前記抗α４β７抗体の３回目後続用量３００ｍｇ；
   ｄ．必要に応じて、静脈内輸液として、前記抗α４β７抗体の前記３回目後続用量の後４週おきまたは８週おきに前記抗α４β７抗体の４回目以降の後続用量３００ｍｇ
   にしたがって前記対象に投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記対象は、慢性胆汁うっ滞性肝疾患を有しており、その後ＰＳＣと診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記その後のＰＳＣの診断は、ＰＳＣと一致する肝内及び／または肝外胆管の異常という胆道造影の所見に基づく、請求項６に記載の方法。
8. 前記対象は、さらにＩＢＤと診断されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記ＩＢＤの診断は、臨床的及び内視鏡的エビデンスに基づくものであり、組織病理報告により裏付けられている、請求項８に記載の方法。
10. 前記対象は、ＩＢＤと診断されていない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記対象は、初回治療時に、基準値上限（ＵＬＮ）よりも少なくとも１．６倍高いアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値を有している、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記対象のＩｓｈａｋ線維症段階スコアが改善され、維持され、または正常化される、請求項１に記載の方法。
13. 前記対象のアムステルダム胆汁うっ滞病訴（ＡＣＣＳ）が改善され、維持され、または正常化され、５−Ｄ掻痒スケールが改善され、維持され、または正常化され、あるいはトランジエント・エラストグラフィー（Ｅｌａｓｔｒｏｇｒａｐｈｙ）で評価した前記対象の肝硬度ＴＥスコアが１４．３ｋＰａ以下である、請求項１に記載の方法。
14. 前記抗α４β７抗体は、前記対象に静脈内または皮下投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
15. 肝硬変に進行、肝不全、死亡及び肝移植からなる群より選択されるＰＳＣ関連の結果が、遅延または予防される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
16. 腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管細胞癌、肝細胞癌、肝硬変のエビデンス、及び結腸直腸癌からなる群より選択されるＰＳＣ関連の合併症が、遅延または予防される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記治療は、１つまたは２つ以上の有害事象の原因とならず、ここで有害事象は、肝毒（ｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ＰＭＬ、胆管細胞癌、門脈圧亢進症による１つ以上の合併症、白血球減少症、リンパ球減少症、結腸直腸癌、点滴関連の反応、感染症、急性呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、多形性心室頻拍、心室細動、心室頻拍、悪性高血圧症、痙攣発作、無顆粒球症、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死症、スティーブンズ・ジョンソン症候群、肝壊死、急性肝不全、アナフィラキシーショック、急性腎不全、肺高血圧症、肺線維症、エンドトキシンショックの確認またはその疑い、医薬製品による感染病原体感染の確認またはその疑い、向精神薬悪性症候群、悪性高熱症、自然流産、死産、及び胎児死亡からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記抗α４β７抗体は、ヒト化されている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記抗α４β７抗体は、ベドリズマブである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
20. 原発性硬化性胆管炎の治療剤製造用の、ヒトα４β７インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含む、医薬組成物。
21. 原発性硬化性胆管炎の治療に使用される、ヒトα４β７インテグリンに対し結合特異性を有する抗体を含む、医薬組成物。
22. 凍結乾燥調製物として製剤される、請求項２０または請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 液体調製物として製剤される、請求項２０または請求項２１に記載の医薬組成物。
24. 皮下投与用デバイス内で製剤され得る、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 治療有効量の抗α４β７抗体を必要とする個体のＰＳＣの治療または予防に使用される、治療有効量の前記抗α４β７抗体。
26. 配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、請求項２５に記載の抗α４β７抗体。
27. 治療有効量の抗α４β７抗体を必要とする個体のＰＳＣの治療または予防に使用される薬剤製造用の、治療有効量の前記抗α４β７抗体の用途。
28. 前記抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、請求項２７に記載の用途。
29. 前記抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記抗体はヒト化されている、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
31. 前記抗α４β７抗体は、配列番号２のアミノ酸残基２０〜１４０を含む重鎖可変領域配列、及び配列番号４のアミノ酸２０〜１３１または配列番号５のアミノ酸２１〜１３２を含む軽鎖可変領域を有している、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。