JP2013533243A - 補体成分3のC3d断片に対する抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図3
Description
本出願は、2010年6月22日に出願された米国仮特許出願第61/357,499号の利益を請求し、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
本発明は、補体第二経路(CAP)、補体古典的経路(CCP)、補体レクチン/マンノース経路(CMP)、またはその組合せを調節するための方法および材料、ならびに診断剤、予防剤および治療剤が、標的化されていない全身様式での同じか、または類似する薬剤の投与と比較して、低下した関連全身効果と共に、意図される標的細胞または組織に対してその効果をより直接的に発揮することができる体内の組織の局在化された領域に前記診断剤、予防剤および治療剤を標的化するための方法および材料に関する。従って、本発明の方法および材料は、増加した有効性、より低い閾値有効用量および/もしくはより低い有効維持用量、ならびに/または発生の頻度もしくは発生の重篤度、またはその両方に関して低下した関連する望ましくない、もしくは有害な効果を可能にし得る。本発明はまた、例えば、自己免疫疾患を有する患者において生じる自己抗原に対する、宿主の体液性免疫応答を調節する、特に、宿主の体液性免疫応答を低下させる、阻害する、または予防するための方法および材料に関する。
ハイブリドーマ系3d-9a/25は2010年5月26日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA-10998と指定されている。
本明細書に記載の組成物は、補体成分タンパク質に結合する分子を含む。例えば、これらの分子としては、小分子、核酸または核酸類似体、ペプチド、ペプチド模倣物質、または核酸もしくはペプチドではない大分子が挙げられる。いくつかの実施形態においては、これらの分子はタンパク質またはタンパク質断片である。いくつかの実施形態においては、これらの分子は、抗体またはその抗原結合活性を保持する抗体断片である。いくつかの実施形態においては、これらの分子は抗C3dg抗体、抗C3d抗体、または前記のいずれかの抗原結合断片である。
本明細書に記載の組成物は、iC3b、C3dおよびC3dgなどのC3もしくはC3断片、またはその抗原結合断片に結合する抗体、例えば、本明細書に記載のATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞系により産生される抗体を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、市販の抗ヒトC3d抗体よりも高い特異性および広い種交叉反応性でC3dに結合する。いくつかの実施形態においては、市販の抗C3d抗体はQuidelのカタログ番号A207およびA250により指定されており、Quidel Corporation(Quidel Corp., San DiegoおよびSanta Clara, CA)から市販されている。C3ならびに切断断片C3b、iC3bおよびC3dに結合する抗体は公知である。例えば、米国特許第6,572,856号、Taylor;Tosicら、J.Immunological Methods, 120: 241-249(1989); Sokoloffら、Cancer Immunology and Immunotherapy, 49: 551-562(2000);Mastellosら、Molecular Immunology, 40: 1213-1221(2004);Dililloら、Molecular Immunology, 43: 1010-1019(2006); Campagne, US 2009/0081211;Etemad-Gilbertsonら、米国特許出願公開第2009/0175875号;Aguadoら、J.Clin.Invest., 76: 1418-1426(1985)を参照されたい。これらの文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。そのような抗体、およびその機能的断片は、活性化された補体活性を経験し、かくして、C3またはその断片を発現している組織に治療的断片を指向させるための標的化部分として本発明において有用であり得る。
本開示はまた、標的化部分と、活性な予防、治療、または診断部分とを含む融合分子を含有する組成物も提供する。
いくつかの実施形態においては、本開示は、本明細書に記載の融合分子中で標的化部分に融合される活性な予防、治療、または診断部分を提供する。いくつかの実施形態においては、活性な予防、治療、または診断部分は、標的化部分により認識される結合パートナーの近くの空間に対して標的化または提示される。いくつかの実施形態においては、そのような標的化部分は、上記で考察されたように、補体成分タンパク質のための結合分子である。いくつかの実施形態においては、そのような標的化部分は、C3dまたはC3dgに対する抗体である。いくつかの実施形態においては、そのような活性な予防、治療、または診断部分は、補体モジュレーターである。本開示はいかなる意味でもある特定の理論または作用機序にも限定されるものではないが、本発明者らは、標的化部分による、補体成分タンパク質、例えば、C3dまたはC3dgへの結合を介して、活性な予防、治療、または診断部分、好ましくは、補体モジュレーターが標的の表面の近くに提示され、そこでそれは、自身およびそれにより調節される他の補体成分の局所濃度の増加のため、より効率的に機能することができると主張する。
本開示はまた、補体活性を阻害する、第一部分により、および第二部分により、B細胞活性化または活性を阻害することができる融合分子も提供する。前記構築物は、特に、限定されるものではないが、移植片拒絶および自己免疫疾患(例えば、本明細書に記載のもののいずれか)などの障害を治療するのに有用である。本明細書で用いられる通り、B細胞活性化または活性を阻害する化合物(例えば、小分子または抗体などのポリペプチド)は、(a)B細胞もしくは形質細胞による抗体の抗原特異的産生もしくは分泌;(b)B細胞もしくは形質細胞の増殖;(c)B細胞による抗原プロセッシング;(d)B細胞によるT細胞への抗原提示;(e)B細胞の細胞表面マーカーの上方調節;および/または(f)B細胞の抗体産生形質細胞への分化(例えば、抗原により駆動される)のいずれかの態様を阻害するものである。例えば、いくつかの実施形態においては、前記化合物(この場合、前記構築物の第一部分)は、B細胞の増殖および/またはB細胞の形質細胞への分化と関連する一つ以上のシグナリング事象または同時シグナリング事象を阻害するものである。本明細書に記載の構築物において有用な化合物の例としては、例えば、B細胞受容体に結合し、B細胞によるB細胞受容体の活性、発現、または表面提示を阻害する分子が挙げられる。例えば、前記分子は、B細胞受容体に結合し、(a)その機能を阻害する、例えば、B細胞受容体とT細胞上の同種受容体との相互作用を阻害する、および/または(b)結合したB細胞受容体の細胞内在化を促進する抗体またはその抗原結合断片であってよい。いくつかの実施形態においては、前記化合物は、共刺激分子結合対(例えば、B細胞-T細胞共刺激分子結合対)間、例えば、CD40とCD40Lの相互作用を阻害する分子(例えば、抗体またはその抗原結合断片)である。例えば、第一部分は、アンタゴニスト抗CD40抗体、アンタゴニスト抗CD40L抗体、または前記のいずれかのアンタゴニスト抗原結合断片であってよい。本明細書に記載の構築物と共に有用なアンタゴニスト抗CD40抗体は当業界で公知であり、例えば、HCD122[Luqmanら(2008) Blood 112(3):711-720]が挙げられる。また、米国特許出願公開第20090304706号およびPCT出願公開第WO 07/129895号(それぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されたアンタゴニスト抗CD40抗体も参照されたい。好適な抗CD40L抗体は、例えば、PCT出願公開第WO 06/030220号および米国特許出願公開第20030180292号(その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載されている。B細胞活性化または活性を阻害するさらなる分子の例としては、例えば、アンタゴニスト抗CD59抗体またはそのような抗体のアンタゴニストCD19結合断片などのCD19のアンタゴニストが挙げられる。本明細書に記載の構築物における使用のための好適なアンタゴニスト抗CD19抗体としては、例えば、MDX-1342 (Bristol-Myers Squibb) [Cardarelliら(2010) Cancer Immunol Immunother 59(2):257-265]が挙げられる。
本開示は、二つの部分もしくは一部、例えば、共有結合により一緒に直接融合されたか、またはリンカーを介して融合された、標的化部分もしくは一部および活性な予防、治療、もしくは診断部分もしくは一部を含んでもよい本明細書に記載の融合分子を提供する。リンカー配列の例は当業界で公知であり、例えば、(Gly4Ser)、(Gly4Ser)2、(Gly4Ser)3、(Gly3Ser)4、(SerGly4)、(SerGly4)2、(SerGly4)3、および(SerGly4)4が挙げられる。連結配列はまた、補体因子の異なるドメイン間に見出される「天然」の連結配列を含んでもよい。例えば、ヒトCR2の1番目の2つのN末端の短いコンセンサスリピートドメイン間の連結配列であるVSVFPLEまたはEYFNKYSSを用いることができる。いくつかの実施形態においては、ヒトCR2の4番目および5番目のN末端の短いコンセンサスリピートドメイン間の連結配列(EEIF)が用いられる。
本明細書に記載の融合タンパク質を、分子生物学およびタンパク質化学の分野で公知の様々な技術を用いて製造することができる。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質をコードする核酸を、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始および停止配列、翻訳開始および停止配列、転写終結シグナル、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーまたはアクチベーター配列を含む、転写および翻訳調節配列を含む発現ベクター中に挿入することができる。調節配列は、プロモーターおよび転写開始および停止配列を含む。さらに、発現ベクターは、それを二つの異なる生物、例えば、発現のためには哺乳動物細胞または昆虫細胞ならびにクローニングおよび増幅のためには原核宿主において維持することができるように、二つ以上の複製系を含んでもよい。
いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合分子を、二つの独立に製造されたポリペプチド断片、例えば、抗体(例えば、抗C3d抗体のFab断片)および補体モジュレーターポリペプチド(例えば、可溶性形態のCD59)の連結により作製する。二つのタンパク質(例えば、本明細書に記載の融合タンパク質および異種部分または融合タンパク質の二つの構成要素部分)は、いくつかの実施形態においては、いくつかの公知の化学架橋剤のいずれかを用いて化学的に架橋させることができる。そのような架橋剤の例は、「妨害された」ジスルフィド結合を含む結合を介して二つのアミノ酸残基を連結するものである。これらの結合において、架橋単位内のジスルフィド結合は、例えば、還元されたグルタチオンまたはジスルフィドリダクターゼ酵素の作用による還元から保護される(ジスルフィド結合のいずれかの側の基を妨害することによる)。一つの好適な試薬、4-スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチル-α(2-ピリジルジチオ)トルエン(SMPT)は、一方のタンパク質上の末端リジンと他方のタンパク質上の末端システインとを用いて二つのタンパク質間でそのような結合を形成する。それぞれのタンパク質上の異なるカップリング部分により架橋するヘテロ二官能性試薬を用いることもできる。他の有用な架橋剤としては、限定されるものではないが、二つのアミノ基を連結する試薬(例えば、N-5-アジド-2-ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド)、二つのスルフヒドリル基を連結する試薬(例えば、1,4-ビス-マレイミドブタン)、アミノ基とスルフヒドリル基とを連結する試薬(例えば、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)、アミノ基とカルボキシル基とを連結する試薬(例えば、4-[p-アジドサリチルアミド]ブチルアミン)、およびアルギニンの側鎖中に存在するアミノ基とグアニジニウム基とを連結する試薬(例えば、p-アジドフェニルグリオキサルモノハイドレート)が挙げられる。
上記構築物(例えば、融合分子)および抗体(およびその抗原結合断片)は、特に、被験体における様々な補体関連障害を治療または予防する方法において有用である。前記組成物を、部分的には投与経路に依存する様々な方法を用いて、被験体、例えば、ヒト被験者に投与することができる。この経路は、例えば、静脈内注射もしくは輸液(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内(IP)注射、または筋肉内注射(IM)であってよい。
である。
別の態様においては、本明細書に記載の構築物および/または融合タンパク質のいずれかを含む医薬組成物が本明細書で提供される。一般に、本明細書に記載の構築物および/または融合タンパク質のいずれかを含む医薬組成物を、米国食品医薬品局の全ての製造管理および品質管理に関する基準(GMP)規則を全面順守した滅菌された、実質的に等張性の医薬溶液として製剤化する。いくつかの実施形態においては、前記組成物は病原体を含まない。注射のためには、医薬組成物は液体溶液の形態、例えば、ハンクス平衡塩溶液、リン酸緩衝生理食塩水またはリンゲル液などの生理学的に適合するバッファー中にあってもよい。さらに、本明細書で提供される医薬組成物は、固体形態にあり、使用の直前に再溶解または再懸濁してもよい。凍結乾燥組成物も想定される。
医薬組成物は、例えば、全身投与または局所投与などの本明細書に記載の様々な様式の投与にとって好適であってよい。医薬組成物は、注射可能な溶液の形態または経口投与にとって好適な形態にあってよい。本明細書に記載の医薬組成物を、単回投与剤形または複数回投与剤形中に包装することができる。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、経口投与または静脈内注射などの本明細書に記載の任意の投与経路による、個体、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトへの投与にとって好適である。
被験体における補体関連障害を治療または予防することができる、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質の好適な用量は、例えば、治療される被験体の年齢、性別、および体重ならびに用いられる特定の阻害剤化合物などの様々な因子に依存し得る。例えば、同じ被験体を治療するのに必要とされる異なる融合物の用量と比較して、RAを有する被験体を治療するには異なる用量のある融合物が必要とされ得る。被験体に投与される用量に影響する他の因子としては、例えば、補体媒介性障害の型または重篤度が挙げられる。例えば、RAを有する被験体は、AMDを有する被験体とは異なる用量の本明細書に記載の融合タンパク質の投与を必要とし得る。他の因子としては、例えば、被験体が同時にもしくは以前に罹患している他の医学的障害、被験体の一般的な健康、被験体の遺伝的素因、食事、投与の時間、排出の速度、薬剤の組合せ、および被験体に投与される任意の他のさらなる治療剤が挙げられる。任意の特定の被験体のための特定の用量および治療レジメンも治療する医療従事者(例えば、医師または看護師)の判断に依存することも理解されるべきである。
前記分子をin vivoでの融合タンパク質の発現によって送達することもでき、これは「遺伝子療法」と呼ばれることが多い。例えば、細胞をex vivoで融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド(DNAまたはRNA)で遺伝子操作した後、遺伝子操作された細胞を、融合タンパク質で治療しようとする個体に提供することができる。そのような方法は当業界で周知である。例えば、本開示の融合タンパク質をコードするRNAを含有するレトロウイルス粒子を用いて当業界で公知の手順により細胞を遺伝子操作することができる。遺伝子療法を用いる本開示の融合タンパク質の局所送達は、局所標的領域に治療剤を提供することができる。
また、それぞれの用量が約0.01 mg〜約50 mg、例えば、約0.1 mg〜約50 mg、約1 mg〜約50 mg、約5 mg〜約40 mg、約10 mg〜約20 mg、または約15 mgのいずれかの前記分子を含有する、組成物の単位剤形も提供される。いくつかの実施形態においては、分子組成物の単位剤形は、約0.01 mg〜0.1 mg、0.1 mg〜0.2 mg、0.2 mg〜0.25 mg、0.25 mg〜0.3 mg、0.3 mg〜0.35 mg、0.35 mg〜0.4 mg、0.4 mg〜0.5 mg、0.5 mg〜1.0 mg、1.0 mg〜10 mg、10 mg〜20 mg、20 mg〜50 mg、50 mg〜80 mg、80 mg〜100 mg、100 mg〜150 mg、150 mg〜200 mg、200 mg〜250 mg、250 mg〜300 mg、300 mg〜400 mg、または400 mg〜500 mgのいずれかの分子を含む。いくつかの実施形態においては、単位剤形は約0.25 mgの分子を含む。用語「単位剤形」とは、各単位が、好適な医薬担体、希釈剤、または賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する、個体のための単一の用量として好適な物理的に個別の単位を指す。これらの単位剤形は、単回または複数回単位用量中の好適な包装中で保存することができ、さらに滅菌および密封することもできる。
Hannan, J. P.ら(2005) J. Mol. Biol. 346, 845-858に記載されたように大腸菌におけるpGEX発現系を用いて、組換えヒトC3dを作製した。簡単に述べると、アンピシリン耐性コロニーを用いて、一晩培養を開始し、1リットルに拡張し、0.3のA600が達成されるまで37℃で増殖させた。培養液を0.3 mMのイソプロピル-β-D-チオガラクトシドを用いて30℃で一晩誘導した後、遠心分離により収穫した。収穫されたペレットをグルタチオンS-トランスフェラーゼカラムバッファー(50 mM Tris-HCl, pH 8.0、250 mM NaCl、1 mM EDTA)中に再懸濁し、超音波処理により溶解させた。溶解物を遠心分離により清澄化し、GStrapカラム(GE Biosciences)に印加した。4℃で一晩、50単位のトロンビンを用いて消化することによりカラムからC3dを切り出した後、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。C3dの純度をSDS-PAGEによりモニターした。
精製された抗体がいくつかの形態のC3dに結合する能力を試験した。組換えヒトC3dへの精製抗体の直接的結合を、上記のように試験した。別のプロトコールでは、ポリクローナルウサギ抗ヒトC3d抗体を用いて、ELISAプレートに組換えヒトC3dを捕捉した後、捕捉されたC3dへのハイブリドーマの結合を試験した。市販のヒトC3d(Complement Technology, Inc.)もELISAプレートに結合させ、標的として用いた。別のELISA型アッセイでは、抗体をプレートに結合させ、C3dに対する反応性を、上記のように生成されたビオチン化組換えヒトC3dを用いて、およびまたビオチン化されたHisタグ付C3dのための別の構築物を用いて検出した。精製抗体がマウスおよびカニクイザルC3dに結合する能力を、C3dをELISAプレートに直接結合させるか、またはそれをウサギ抗ヒトC3d抗体を用いて捕捉するプロトコールを用いて試験した。3d8b、3d9a、3d29、3d11、および3d31の種間活性を図8に示す。
(ウェスタンブロット分析によるC3dと無傷のC3)
1μgの非還元型精製無傷C3(Complement Technology, Inc.)または組換えC3dをSDS-PAGEにより分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を精製抗C3d抗体と共にインキュベートし、洗浄した後、HRPコンジュゲート抗マウスIgGと共にインキュベートした。抗体は4つのパターンの反応性を示した:1)それらは無傷のC3と弱く反応し、C3dと非常に強く反応した(クローン3d8b、3d9a、および3d29)、2)それらは無傷のC3およびC3dの両方と強く反応した(クローン3d11および3d31)、または3〜4)それらはいずれのタンパク質との結合しなかった(クローン3d10および3d16)、もしくはそれらはC3dと弱く反応した(クローン3d3および3d15)。
抗体が生理的に生成された表面結合型C3断片に結合するかどうかを試験するために、5 mM MgCl2および10 mM EGTAを含有する反応液中、37℃で30分間、ザイモサン粒子を10%マウス血清と共にインキュベートした。ザイモサン粒子を洗浄した後、4℃で1時間、1μgの精製抗体と共にインキュベートした。粒子を洗浄し、マウスIgGに対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートし、洗浄し、フローサイトメトリーにより分析した。粒子の蛍光を陰性対照(第一抗体なし)および陽性対照(マウスC3に対する市販のポリクローナル抗体)と比較することにより、粒子への抗体の結合を評価した。オプソニン化されたザイモサン粒子に結合したクローンは、3d8b、3d9aおよび3d29であった(図4)。
H因子欠損マウス(fH-/-マウス)は、腎糸球体中にC3b/iC3b/C3dの重い沈着物を有することが知られている(Paixao-Cavalcante, D., S. Hanson, M. Botto, H. T. CookおよびM. C. Pickering. 2009. Factor H facilitates the clearance of GBM bound iC3b by controlling C3 activation in fluid phase. Mol Immunol 46:1942-1950)。精製抗C3d抗体がC3断片の組織沈着物に結合する能力を試験するために、fH-/-マウスに由来する腎臓の5μm切片をアセトンで固定し、およそ5 ngの精製抗体と共にインキュベートした。組織切片を洗浄した後、マウスIgGに対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートした。蛍光顕微鏡を用いて切片を試験し、糸球体毛細血管ループに結合したIgGを検出するために糸球体を検査した。クローン3d8b、3d9aおよび3d29は、IgGが、C3断片沈着のパターンと同一のパターンで糸球体に結合することを示した。
精製抗C3d抗体が組織結合型C3d断片をin vivoで標的化することができるかどうかを試験するために、抗体をfH-/-マウスに注射した。fH-/-マウスは腎糸球体中にC3b/iC3b/C3dの個別の沈着物を有し、循環中のC3の大部分が切断されたC3b形態にあるため、fH-/-マウスを選択した。マウスに、尾静脈を介して0.5 mgの精製抗体を注射した。対照として、別のマウスに、マウスIgG1のFc領域に連結されたヒトCR2のiC3b/C3d結合領域から構成される0.5 mgのキメラタンパク質を注射した(CR2-Fc)。24時間後、マウスを犠牲にし、腎臓を収穫した。腎臓の5μm切片を切断し、アセトンで固定し、マウスIgGに対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートした。蛍光顕微鏡を用いて切片を検査し、糸球体毛細血管ループに結合したIgGを検出するために糸球体を検査した。クローン3d8b、3d9a、および3d29は、IgGが、C3断片沈着のパターンと同一であり(図9A〜B)、CR2-Fcに関して認められた沈着のパターンと同一であるパターンで糸球体に結合することを示した。
精製抗体がC3dへの結合に関してCR2と競合するかどうかを決定するために、ポリ塩化ビニルプレートを、1/3 PBS中5μg/mlの濃度の100μlの組換えC3dでコーティングした。プレートを1/3 PBS-Tween 20(0.01%)で3回洗浄した後、室温で100μl/ウェルのPBS/1% BSAを用いて1時間遮断した。精製抗C3d抗体の連続希釈液(1.8〜15μg/mlの濃度範囲)を、組換えマルトース結合タンパク質(MBP)-CR2 SCR 1〜2(PBS中、10μg/ml)に添加した。抗C3d + MBP-CR2 SCR 1〜2のこの溶液を、プレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを1/3 PBS-Tween 20(0.01%)中で3回洗浄した。この後、100μl/ウェルのHRPコンジュゲート抗MBP mAb(New England Biolabs)を添加し、プレートをホイルに包み、暗室中で1時間保存した。次いで、プレートを1/3 PBS-Tween 20(0.01%)中で3回洗浄し、続いて100μlのABTS(22 mgのアジド-ビス(3-エチルベンゾチアゾールスルホン酸)ジアンモニウム塩を100 mlの50 mMクエン酸ナトリウム、pH 4.0に溶解することにより調製) + 1/1000 35%過酸化水素を各ウェルに添加した。プレートを暗室中で10〜20分間インキュベートした後、405 nmで読み取った。図7は、抗C3d mAbクローン3d8b、3d31、3d9a、3d11および3d29による、変化する程度の、C3dへの結合に関するCR2との競合に関する例示的データを示す。
C3dへのCR2およびH因子の結合の分析のために、Costar IIA/RIAプレートを、4℃で一晩、50 mM重炭酸ナトリウムバッファー、pH 8.8中、5μg/mlの濃度の50μlの野生型または突然変異C3dで被覆する。次いで、プレートを100μl/ウェルのPBS-Tween 20(0.01%)中で3回洗浄する。次いで、プレートを、室温で100μl/ウェルのPBS/1%BSAを用いて1時間遮断し、上記のように洗浄する。10μg/mlの保存溶液(PBS中)を用いて、MBP-CR2 SCR 1〜2の連続希釈液を作製する。C3dに対するモノクローナル抗体、またはH因子(野生型もしくはH因子SCR19〜20もしくは他の断片)のいずれかを、MBP-CR2 SCR 1〜2の溶液に添加する。MBP-CR2 SCR 1〜2のこの溶液をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートする。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗MBPモノクローナル抗体の保存液(PBS中の1/1000希釈液)(New England Biolabs: 抗MBPモノクローナル抗体HRPコンジュゲート、製品番号E8038LまたはE8038S)を調製する。プレートをPBS-Tween 20(0.01%)中で3回洗浄する。この後、50μl/ウェルのHRPコンジュゲート抗MBP mAbを添加し、プレートをホイルに包み、暗室で1時間保存する。次いで、プレートをPBS-Tween 20(0.01%)中で3回洗浄し、続いて、50μlのABTS + 1/1000 35%過酸化水素を各ウェルに添加する(発色の直前にH2O2を添加する)。プレートを暗室中で10〜20分間インキュベートした後、405 nmで読み取る。
CR1機能に対する抗C3dモノクローナル抗体の効果の分析のために、新鮮なヒツジ赤血球(SRBC)を標準的なプロトコールを用いて精製C3bとコンジュゲートさせる。次いで、細胞を、CR1を発現するヒト多形核細胞と共にインキュベートする。CR1依存的結合およびロゼット形成の阻害および確認を、抗CD35 mAb 3E11などの抗CR1モノクローナル抗体を用いて測定する(Edbergら、Quantitative analyses of the binding of soluble complement-fixing antibody/dsDNA immune complexes to CR1 on human red blood cells. J Immunol (1987) 139:3739-3747)。多形核細胞へのC3断片被覆された細胞の結合の阻害を、C3bで被覆された赤血球の抗C3dモノクローナル抗体との60分間の予備インキュベーションにより評価する。
(CAP(の非安定化)に対する効果)
抗体がCAP C3転換酵素を安定化せず、表面上での補体活性化を増幅しないことを検証するために、AH50アッセイを用いた。このアッセイを実施するために、5 mlのウサギ全血をGVB-Mg++-EGTA中で洗浄し、20 mlの容量に再懸濁した。次いで、50μlの赤血球を、15μlのヒト血清に添加した。精製抗体(0〜150μg/反応)を添加し、GVB-Mg++-EGTAを用いて容量を150μlにした。チューブを定期的に振とうしながら、37℃で30分間、混合物をインキュベートした。陰性対照として、10 mMのEDTAを反応液に添加した。陽性対照として(完全溶解)、100μlの水を赤血球に添加した。チューブを定期的に振とうしながら、37℃で30分間、混合物をインキュベートした。反応を停止させるために、1.2 mlの冷PBSをチューブに添加した。次いで、チューブを1000 x gで5分間遠心分離し、上清を新しいチューブに移した。415 nmでのO.D.を読み取り、陰性および陽性対照値と比較した各サンプルに関する溶解率(%)を決定した。1個のクローン(3d16)が、血清のみよりも高い溶解を示した(図10)。クローン3d8b、3d9a、および3d29は、抗体濃度の増加と共に溶解の増加を示さなかった。
B細胞応答の増強におけるC3dの役割に基づいて仮説を立てられた、宿主体液性免疫応答に対する抗C3dモノクローナル抗体の効果を評価するために、モデル補体依存的抗原であるヒツジ赤血球(SRBC)を用いて宿主免疫応答を誘導した。図11に例示されるように、一つの例示的実験において、抗C3dモノクローナル抗体の注射の1日後に、外来抗原としてSRBCを用いてマウスを免疫した。免疫の17および30日後に血液サンプルを採取し、その抗原特異的IgG1濃度について分析した。図12に示されるように、SRBCは、SRBC特異的IgG1濃度の増加をもたらす宿主体液性免疫応答を誘導した。第1群のmAb 3d8bおよび3d29は両方とも、CR2-C3d結合に対するその阻害活性を有し、宿主のIgG1産生を有意に減少させることができたが、第3群のC3d抗体、3d10は、おそらく、それがCR2-C3d相互作用を阻害することができないため、IgG1産生を減少させなかった(図12、図7、および図8)。興味深いことに、第2群のC3d抗体、3d11は、組換えC3dとの結合に関してCR2と競合し(図7)、マウスにおけるSRBC特異的IgG1産生を減少させなかった(図12)。しかしながら、これはオプソニン化ザイモサン粒子上の天然C3dまたはiC3b断片に結合する能力がないことと一致しており(図4)、3d11が少なくとも、補体活性化の生理的設定の下では強力なC3d結合パートナーではないことを示唆しているかもしれない。
本明細書に記載の様々な抗C3dモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系が、American Type Culture Collectionに寄託されており、それらは以下の通りである:(1)ハイブリドーマ細胞系3d-9a/25、2010年5月26日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-10998と指定;(2)ハイブリドーマ細胞系3d-8b/2、2010年5月26日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-10999と指定;(3)ハイブリドーマ細胞系3d-29/5/2、2010年5月26日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11000と指定;(4)ハイブリドーマ細胞系3d-10/14/1、2010年6月2日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11010と指定;(5)ハイブリドーマ細胞系3d-11/14、2010年6月2日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11011と指定;(6)ハイブリドーマ細胞系3d-15A9、2010年6月2日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11012と指定;(7)ハイブリドーマ細胞系3d-3/28/4、2010年6月9日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11025と指定;(8)ハイブリドーマ細胞系3d-16/3/3、2010年6月9日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11026と指定;ならびに(9)ハイブリドーマ細胞系3d-31/A6/9、2010年6月9日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA-11027と指定。これらのハイブリドーマ細胞系により産生されるモノクローナル抗体の完全なヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および自動化配列決定などの標準的な方法を用いて容易に決定することができる。
本開示の一本鎖Fvは、好ましくは解離を防止する可撓性ペプチドリンカーにより連結されたVHおよびVLドメインを含む。scFvは通常、親抗体の特異性を保持し、一価様式で標的抗原に結合する。scFvへの抗体の転換は周知のプロセスである(Nat. Biotechnol. 23:1126 (2005); Biomol Eng. 24:201 (2007); J Immunol Methods., 168:149 (1994); Arch Virol. 148:497 (2003)を参照されたい)。de novo遺伝子合成、重複伸長ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)または個々の重鎖(VH)および軽鎖(VL)可変遺伝子セグメントの連続的ライゲーションにより、scFvを構築することができる。合成リンカー配列(例えば、(Gly4Ser)3)を含有するベクター中への個々のVHおよびVL遺伝子の連続的クローニングを、同様に実施することができる。この配列はVH-リンカー-VLまたはVL-リンカー-VHであってよい。
前段落に従って生成されたscFvを、補体モジュレータータンパク質、例えば、H因子SCR 1〜5(配列番号5)に連結することができる。一連のリンカーを用いて、リンカーなしから40アミノ酸以上のリンカーまでの範囲で、scFvと補体モジュレータータンパク質との最適な距離を同定することができ、リンカーのために選択される配列は、例えば、(GlyGlyGlyGlySer)n(式中、n = 0〜8である)であってよい。補体モジュレーターに連結されたscFvの構築を、de novo遺伝子合成、重複PCR、連続クローニングまたはライゲーションにより行うことができる。最終構築物のN末端部分は、補体モジュレーターまたはscFvであってよい。
リンカーを含まない(抗C3dFv-FH)、またはリンカーを含む(抗C3dFv-L-FH)、抗C3d scFvおよびヒトまたはマウスFHの最初の5個のSCRドメインを含有するヒトまたはマウス融合タンパク質を、組換えDNAクローニングおよび遺伝子発現法により作製する。抗C3dFv-FH融合タンパク質の一つにおいて用いられるFHの配列を、配列番号5(ヒト)または配列番号8(マウス)に提供する。抗C3d抗体はヒトおよびマウスC3dと交叉反応するため、同じ抗体断片をin vitroアッセイならびにヒトおよびマウスの両方においてin vivoで用いることができることに留意されたい。ヒト細胞と共に、またはヒトにおいて用いるためには、融合分子のH因子成分は好ましくはヒト起源のものである。マウス細胞と共に、またはマウスにおいて用いるためには、融合分子のH因子成分は好ましくはマウス起源のものである。
この実験は、マウスモデルにおける腸の虚血および再かん流傷害の治療の効果を説明するために設計される。
例示的方法の詳細な説明については、例えば、Huangら「A novel targeted inhibitor of the alternative pathway of complement and its therapeutic application in ischemia/reperfusion injury」、The Journal of Immunology (2008), 181:11:8068-76(この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。簡単に述べると、8週齢で体重20〜25 gの3匹の成体オスマウスを、10 mg/kgのケタミンおよび6 mg/kgのキシラジンでi.p.注射により麻酔する。動物を自発呼吸させ、実験全体について熱マットを用いて体温を維持する。医学的開腹術を実施し、上腸間膜動脈に近づけながら腸を注意深く動かす。上腸間膜動脈を顕微鏡下クランプ(Fine Instruments, USA)を用いてクランプする。小腸の蒼白により虚血を確認する。偽治療されたマウスは上腸間膜動脈のクランピングを行わずに開腹術を受ける。30 minの虚血後、動脈クランプを除去し、腸間膜血管を再かん流させる。動物を6.0のエチコン縫合糸を用いて縫合し、2時間再かん流させた。次いで、0.1 mgもしくは0.05 mgの抗C3dFab-FH、または対照(PBS)を、再かん流後30分間、i.v.投与し、合計2時間の再かん流の90分後に動物を犠牲にする。
組織学的染色のための組織サンプルを腸から取り、4℃で一晩、10%ホルマリン中で固定した後、パラフィンに加工するか、または免疫蛍光分析のために液体窒素中で凍結させる。それぞれの動物から得られた腸の切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、以前に記載のように粘膜損傷および絨毛の高さについてスコア化する。例えば、Rehrigら、Complement Inhibitor, Complement Receptor 1-Related Gene/Protein y-Ig Attenuates Intestinal Damage After the Onset of Mesenteric Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. J Immunol (2001) 167:5921-5927を参照されたい。簡単に述べると、0のスコアは正常な絨毛に割り当てられる;先端が歪んだ絨毛は1とスコア化される;杯細胞を欠き、Gugenheimsスペースを含む絨毛は2とスコア化される;上皮細胞がまだらに破壊された絨毛は3とスコア化される;露出しているが、無傷の固有層および上皮細胞が脱落している絨毛は4と割り当てられる;固有層が浸出した絨毛は5とスコア化される;ならびに最後に、出血を示す絨毛または露出した絨毛は6とスコア化される。全ての組織学的評価を、盲検様式で実行する。
この例は腎臓の虚血再かん流に対する抗C3dFab-FHの効果を説明するために設計される。
例示的方法の詳細な説明については、例えば、Thurmanら、Lack of a Functional Alternative Complement Pathway Ameliorates Ischemic Acute Renal Failure in Mice. J Immunol (2003) 170:1517-1523(その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。簡単に述べると、体重20〜25グラムのマウスを、腹腔内注射により300μlの2,2,2-トリブロモエタノール(Sigma-Aldrich)で麻酔する。マウスを麻酔した後、マウスを加熱パッド上に置いて、手術中にその体温を維持する。次いで、開腹術を実施し、腎茎を鈍的切開により配置および単離する。茎を外科用クリップ(Miltex Instrument Company, Inc.)でクランプし、腎臓の目視により血流の閉塞を確認する。クランプを24分間留置した後、開放する。最小限の血管内血栓を含む虚血性ARFの可逆的モデルを取得し、動物の死亡を回避するために虚血時間を選択する。腎臓をおよそ1分間観察して、血流の再開を確保する。再かん流の15分後、マウスに0.25 mgのマウス抗C3dFab-FHを腹腔内投与する。筋膜および皮膚を4-0の絹糸(United States Surgical)で縫合する。マウスを0.5 mlの通常生理食塩水で容量復活させ、29℃のインキュベータ中で保持して体温を維持する。
Beckman Autoanalyzer(Beckman)を用いて、それぞれのマウスについて血清尿素窒素を決定する。腎機能に対する抗C3dFab-FHの効果を、血清尿素窒素決定を用いて測定する。
腎臓をマウスから取り出した後、矢状切片を4%パラホルムアルデヒド中で固定する。パラフィン中に包埋した後、4μmの切片を切断し、過ヨウ素酸Schiffで染色した。盲検様式で、腎臓病理学者により切片を評価する。髄質外部の皮質および外側ストライプ(outer stripe)を上皮壊死、刷子縁の喪失、管の膨張および円柱形成について評価する。各スライドにつき少なくとも10の視野(400x)を精査し、これらの知見を示す管の割合を決定する。罹患した管の以下の割合に基づいて腎臓切片をスコア化する:0、なし;1、<10%;2、11〜25%;3、26〜45%;4、46〜75%;5、>75%。抗C3dFab-FHの効果を対照動物と比較して測定する。
免疫蛍光のために、腎臓の矢状切片をOCT化合物(Sakura Finetek)中で簡易凍結する。4μmの切片をクリオスタットで切断し、-70℃で保存する。次いでスライドをアセトンで固定し、マウスC3に対するFITCコンジュゲート抗体(Cappel)と共にインキュベートする。室温で1時間、抗体とハイブリダイズさせた後、スライドをヘマトキシリン(Vector Laboratories, Inc.)で対抗染色する。偽処理されたマウスの腎臓中に沈着したC3のレベルに対する抗C3dFab-FHの効果を、未処理の対照マウスと比較して測定する。
例示的方法の詳細な説明については、例えば、Rohrerら、Eliminating complement factor D reduces photoreceptor susceptibility to light-induced damage. Investigative Ophthalmology & Visual Science (2007) 48(11):5282-9(その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。簡単に述べると、一定の光に曝露されたアルビノラットを、加齢黄斑変性(乾燥AMD)の動物モデルとして用いる。5〜8匹の動物に、連続光曝露の開始の前日の最初の注射から開始して(-1、1、3、5、7日目)、1日おきに、抗C3dFab-FH融合タンパク質(1μlの4.3 mg/ml保存溶液)を麻酔下で眼内注射する。一方の眼は実験として働くが、他方の眼はPBSを注射された対照の眼として働く。8日目に網膜電図写真(ERG)を用いて動物を試験した後、組織学分析およびPCR分析のために安楽死させる。抗C3dFab-FHを注射した眼における光受容体の列の数を、PBS対照の眼のものと比較する。
例示的方法の詳細な説明については、例えば、Rohrerら、「A targeted inhibitor of the alternative complement pathway reduces angiogenesis in a mouse model of age-related macular degeneration」、Invest Ophthalmol Vis Sci. (2009) 50:3056-3064(この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。簡単に述べると、CNVの生成のために、3ヶ月齢のマウスをキシラジンおよびケタミン(それぞれ20および80 mg/kg)で麻酔し、フェニルエフリンHCl(2.5%)および硫酸アトロピン(1%)の滴下により瞳孔を拡張させる。アルゴンレーザー光凝固(532 nm、50μmスポットサイズ、0.05 s持続時間、250 mW)を用いて、コンタクトレンズとして手で持ったカバースリップを用いて、視神経の周囲のぞれぞれの眼において4個のレーザースポットを生成させる。レーザースポットで形成された気泡は、Bruch膜の断裂を示す。Nozakiら、Proc. Natl. Acad. Sci. (2006) 103:2328-33。
動物を一晩、暗室適応させ、ERGを記録する。高い光強度の単一フラッシュ刺激に応答するロッドを分析する。単一フラッシュ応答は、15 s〜2 min(それぞれ最低強度から最高強度)の刺激間間隔(ISI)を有する少なくとも3回のフラッシュの平均である。異なるISIは、所与の強度でのERG振幅が最初のフラッシュと最後のフラッシュの間で同一であることを確保する。
全てのERG記録について、a波振幅を基線から底値まで測定する;b波振幅をa波底値または基線からb波のピークまで測定し、陰的時間を、刺激の開始からa波の底値またはb波のピークまで測定する。
例示的方法の詳細な説明については、例えば、Atkinsonら、「Targeted Complement Inhibitors Protect against Posttransplant Cardiac Ischemia and Reperfusion Injury and Reveal an Important Role for the Alternative Pathway of Complement Activation」、J Immunol (2010) 185:7007-7013(この開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。簡単に述べると、この実験では、心臓を、C3HドナーマウスからBalb/cレシピエントマウスに異所的に移植する。この染色の組合せは、急性血管拒絶を促進し、抗移植片抗体産生および補体活性化断片の移植片沈着を特徴とするTH2免疫表現型を促進する。
ヒト抗C3dFab-FH(抗C3dFHとも呼ばれる)およびヒト抗C3dFab-FHFH(抗C3dFH2とも呼ばれる)中に存在するFH成分のタンパク質配列を、配列番号9に提供する。マウス抗C3dFHおよびマウス抗C3dFH2中に存在するFHのタンパク質配列を、配列番号10に示す。
この例は、古典的経路が欠損したマウスからの血清を用いたマウス抗C3d-muFHによる補体第二経路の阻害を示す。
前記明細書およびその下の実施例において、本発明をその特定の実施形態と共に説明してきた。しかしながら、本発明のより広い範囲から逸脱することなく、様々な改変および変更を行うことができることが、当業者には明らかであろう。
Claims (85)
- 哺乳動物補体成分C3dタンパク質に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
a. 前記抗体またはその抗原結合断片が1.1 nMまたはそれより良いC3dに対する結合親和性を有する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
b. 前記抗体またはその抗原結合断片が補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fよりも高い親和性でC3dまたはC3dgに結合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
c. 前記抗体またはその抗原結合断片が沈着したC3断片に結合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
d. 前記抗体またはその抗原結合断片が少なくとも2種のC3dタンパク質に結合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
e. 前記抗体またはその抗原結合断片がC3dへの結合について補体受容体2(CR2)と競合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
f. 前記抗体またはその抗原結合断片が補体活性化を増強しない、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;および
g. 前記抗体またはその抗原結合断片が宿主体液性免疫応答を減少させる、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片、
からなる群より選択される、前記抗体またはその抗原結合断片。 - 前記KDが0.5 nMまたはそれより良い、請求項1の(a)に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fに結合しない、請求項1の(b)に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、それが循環する無傷のC3、C3b、または(C3H2O)に結合するよりも高い親和性で沈着したC3dまたはC3dgに結合する、請求項1の(c)に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記哺乳動物がオランウータン、チンパンジー、マカク、ゴリラ、キツネザル、またはテナガザルからなる群より選択される非ヒト霊長類である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が補体活性化を低下させる、請求項1の(f)に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体もしくは抗体断片、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体もしくは抗体断片、ヒト化抗体もしくは抗体断片、脱免疫化ヒト抗体もしくは抗体断片、完全ヒト抗体もしくは抗体断片、二特異的抗体もしくは抗体断片、一価抗体もしくは抗体断片、一本鎖抗体、Fv、Fd、Fab、Fab'およびF(ab')2からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項8に記載の単離された抗体。
- 前記抗体が、i)ハイブリドーマ細胞系3d-8b/2(ATCC寄託番号PTA-10999)により産生される3db8、ii)ハイブリドーマ細胞系3d-9a/25(ATCC寄託番号PTA-10998)により産生される3d9a、およびiii)ハイブリドーマ細胞系3d-29/5/2(ATCC寄託番号PTA-11000)により産生される3d29からなる群より選択される、請求項9に記載の抗体。
- 3d-8b/2 (ATCC寄託番号PTA-10999)、3d-9a/25 (ATCC寄託番号PTA-10998)、3d-29/5/2 (ATCC寄託番号PTA-11000)、3d-11/14 (ATCC寄託番号PTA-11011)、3d-31/A6/9 (ATCC寄託番号PTA-11027)、3d-3/28/4 (ATCC寄託番号PTA-11025)、3d-15A9 (ATCC寄託番号PTA-11012)、3d-10/14/1 (ATCC寄託番号PTA-11010)、および3d-16/3/3 (ATCC寄託番号PTA-11026)からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞。
- 請求項11に記載のハイブリドーマにより産生される単離された抗体。
- 請求項1〜10および12のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 請求項13に記載の単離された核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項14に記載の発現ベクターを含む細胞。
- 請求項15に記載の細胞により抗体またはその抗原結合断片の発現を可能にするのに好適な条件下で前記細胞を培養することを含む、前記抗体またはその抗原結合断片を製造する方法。
- 前記細胞または前記細胞が培養された培養培地から、前記抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 請求項17に記載の方法により製造された単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1〜10、12または18のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- a. C3d結合部分;および
b. 補体モジュレーター部分、
を含み、(a)と(b)が連結された構築物。 - 前記C3d結合部分が、請求項1〜10、12または18のいずれか1項に記載の前記抗C3d抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項20に記載の構築物。
- 前記補体調節部分が化合物、組成物、またはタンパク質である、請求項20または21に記載の構築物。
- 前記構築物が補体第二経路(CAP)における補体活性を調節する、請求項20〜22のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記構築物が融合タンパク質である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記C3d結合部分および前記補体モジュレーター部分がリンカーを用いずに直接連結される、請求項20〜22のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記C3d結合部分および前記補体モジュレーター部分がリンカーを用いて連結される、請求項20〜22のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記リンカーがペプチドである、請求項26に記載の構築物。
- 前記ペプチドが、(GlySer)n(式中、n = 1〜8である);(GlyGlyGlySer)n(式中、n = 1〜4である); (GlyGlyGlyGlySer)n(式中、n = 1〜8である); および(GlySerSerGly)n(式中、n = 1〜4である)からなる群より選択される、請求項27に記載の構築物。
- 前記補体モジュレーター部分が補体阻害因子またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項20〜22のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記補体阻害因子またはその生物学的に活性な断片が、ヒト膜補体タンパク質(MCP)、ヒト分解促進因子(DAF)、ヒトCD59、ヒト補体受容体1(CR1)、ヒトH因子、Crry、および前記のいずれかの生物学的に活性な断片もしくは変異体からなる群より選択される、請求項29に記載の構築物。
- 前記補体阻害因子が、ヒト膜補体タンパク質(MCP)(配列番号1)、ヒト分解促進因子(DAF)(配列番号2)、マウスDAF(配列番号3)、マウス補体受容体1関連遺伝子/タンパク質y(Crry)(配列番号7)、ヒトCD59(配列番号4)、マウスCD59アイソフォームA(配列番号5)、マウスCD59アイソフォームB(配列番号6)、ヒト補体受容体1(CR1)(配列番号8)、ヒトH因子(配列番号9)、およびマウスH因子(配列番号10)、およびその生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項29に記載の構築物。
- 前記その生物学的に活性な断片が、ヒトMCPのSCR 1〜4(配列番号1のアミノ酸35〜285)、ヒトMCPのSCR 1〜4 + セリン/トレオニンリッチドメイン(配列番号1のアミノ酸35〜326)、ヒトMCPの細胞外ドメイン(配列番号1のアミノ酸35〜343)、ヒトDAFのSCR 1〜4(配列番号2のアミノ酸25〜285)、ヒトDAFのSCR 1〜4 + O-グリコシル化セリン/トレオニンリッチドメイン(配列番号2のアミノ酸25〜353)、マウスDAFのSCR 1〜4(配列番号3のアミノ酸35〜286)、マウスDAFのSCR 1〜4 + O-グリコシル化セリン/トレオニンリッチドメイン(配列番号3のアミノ酸35〜362)、CrryのSCR 1〜5(配列番号7のアミノ酸41〜400)、Crryの細胞外ドメイン(配列番号7のアミノ酸41〜405)、そのGPIアンカーを欠くヒトCD59の細胞外ドメイン(配列番号4のアミノ酸26〜101)、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59アイソフォームAの細胞外ドメイン(配列番号5のアミノ酸24〜95)、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59アイソフォームBの細胞外ドメイン(配列番号6のアミノ酸24〜103)、ヒトCR1のSCR 1〜3(配列番号8のアミノ酸42〜234)、ヒトCR1のSCR 1〜4(配列番号8のアミノ酸42〜295)、ヒトCR1のSCR 1〜10(配列番号8のアミノ酸42〜684)、ヒトCR1のSCR 8〜10(配列番号8のアミノ酸491〜684)、ヒトCR1のSCR 8〜11(配列番号8のアミノ酸491〜745)、ヒトCR1のSCR 15〜17(配列番号8のアミノ酸941〜1134)、ヒトCR1のSCR 15〜18(配列番号8のアミノ酸941〜1195)、ヒトCR1のSCR 22〜28(配列番号8のアミノ酸1394〜1842)、ヒトH因子のSCR 1〜4(配列番号9のアミノ酸21〜262)、ヒトH因子のSCR 1〜5(配列番号9のアミノ酸21〜320)、ヒトH因子のSCR 1〜8(配列番号9のアミノ酸21〜507)、ヒトH因子のSCR 1〜18(配列番号9のアミノ酸21〜1104)、マウスH因子のSCR 1〜4(配列番号10のアミノ酸19〜264)、マウスH因子のSCR 1〜5(配列番号10のアミノ酸19〜322)、マウスH因子のSCR 1〜8(配列番号10のアミノ酸19〜507)、およびマウスH因子のSCR 1〜18(配列番号10のアミノ酸19〜1109)からなる群より選択される、請求項31に記載の構築物。
- 前記補体モジュレーター部分が補体活性化因子またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項20〜28のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記補体活性化因子またはその生物学的に活性な断片が、ヒトIgG1、ヒトIgG1 Fcドメイン、ヒトIgM、ヒトIgM Fcドメイン、マウスIgG3、マウスIgG3 Fcドメイン、マウスIgM、マウスIgM Fcドメイン、およびコブラ毒因子(CVF)からなる群より選択される、請求項33に記載の構築物。
- 請求項24に記載の構築物をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 請求項35に記載の単離された核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項36に記載の発現ベクターを含む細胞。
- 請求項37に記載の細胞を、該細胞による構築物の発現を可能にするのに好適な条件下で培養することを含む、前記構築物を製造する方法。
- 前記細胞または前記細胞が培養された培養培地から前記構築物を単離することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 請求項39に記載の方法により製造された構築物。
- 請求項20〜34または40のいずれか1項に記載の構築物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物における体液性免疫応答を減少させるのに有効な量の請求項1〜10、15または18のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における体液性免疫応答を減少させる方法。
- 哺乳動物における体液性免疫応答を減少させるのに有効な量の請求項1〜10、15もしくは18のいずれか1項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合断片または請求項20〜34もしくは40のいずれか1項に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における体液性免疫応答を減少させる方法。
- 哺乳動物が自己免疫疾患に罹患しているか、または移植を受けたか、もしくは受ける可能性がある、請求項42または43に記載の方法。
- 哺乳動物における補体活性化を調節するのに有効な量の請求項20〜34または40のいずれか1項に記載の構築物を前記被験体に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化を調節する方法。
- 哺乳動物における補体活性化を減少させるのに有効な量の請求項20〜32のいずれか1項に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化を減少させる方法。
- 哺乳動物における補体活性化を増加させるのに有効な量の請求項33または34に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化を増加させる方法。
- 哺乳動物における補体活性化および体液性免疫応答を減少させるのに有効な量の請求項20〜32のいずれか1項に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化および体液性免疫応答を同時に減少させる方法。
- 疾患を有するか、もしくは有すると疑われる哺乳動物を治療するか、または被験体が疾患を生じるのを予防する方法であって、前記疾患が虚血-再かん流傷害の結果生じる組織損傷、炎症性障害、移植片拒絶、妊娠関連疾患、有害薬物反応、および自己免疫もしくは免疫複合障害からなる群より選択され、前記方法が前記哺乳動物に治療上有効量の請求項1〜10、12もしくは18のいずれか1項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合断片または請求項20〜32のいずれか1項に記載の構築物を投与することを含む、前記方法。
- 虚血-再かん流傷害の結果生じる前記組織損傷が、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、出血性ショック、挫滅外傷、多臓器不全、血液量減少性ショック、腸虚血、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群より選択される障害と関連する、請求項49に記載の方法。
- 前記炎症障害が、熱傷、内毒素血症、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管性浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、膜性腎炎、および膵炎からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記移植片拒絶が、超急性異種移植片拒絶である、請求項49に記載の方法。
- 前記妊娠関連疾患が、HELLP症候群(溶血性貧血、肝臓酵素上昇、および低血小板)、習慣性流産、および子癇前症からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記有害薬物反応が、薬剤アレルギーおよびIL-2誘導性血管漏出症候群からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記自己免疫または免疫複合障害が、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、インスリン依存性糖尿病、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性糸球体腎炎、II型膜性増殖性糸球体腎炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑症、ブドウ膜炎、網膜変性障害、糖尿病性ネフロパシー、巣状分節状糸球体硬化症、ANCA関連血管炎、溶血性尿毒症症候群、および非定型溶血性尿毒症症候群からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記自己免疫性糸球体腎炎が、免疫グロブリンAネフロパシーおよびI型膜性増殖性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 疾患を有するか、もしくは有すると疑われる哺乳動物を治療するか、または被験体が疾患を生じるのを予防する方法であって、前記疾患が、癌、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、および真菌感染からなる群より選択され、前記方法が前記哺乳動物における補体活性化を増加させるのに有効な量の請求項33または34に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項43〜57のいずれか1項に記載の方法。
- (a)標識を含む容器;および
(b)請求項1〜10、12もしくは18のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項20〜32のいずれか1項に記載の構築物を含む組成物、
を含む製品であって、前記標識が、補体関連障害を有する、有すると疑われる、または生じる危険にあるヒトに前記組成物を投与することを指示する、前記製品。 - 一つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項59に記載の製品。
- (i)請求項1〜10、12もしくは18のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片;および
(ii)ヒトに前記抗体もしくは抗原結合断片を送達するための手段;または
(iii)請求項20〜32のいずれか1項に記載の構築物;および
(iv)ヒトに前記構築物を送達するための手段、
を含む、治療キット。 - 前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの皮下送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。
- 前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの眼内送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。
- 前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの関節内送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。
- 前記手段がシリンジである、請求項61〜64のいずれか1項に記載の治療キット。
- シリンジが二連式シリンジである、請求項65に記載の治療キット。
- 前記手段が、前記構築物または抗体もしくはその抗原結合断片を含む経強膜パッチまたはコンタクトレンズである、請求項61に記載の治療キット。
- 前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの肺内送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。
- 前記手段が吸入器または噴霧器である、請求項68に記載の治療キット。
- ヒトにおける補体関連障害の治療における使用のための少なくとも一つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項61〜69のいずれか1項に記載の治療キット。
- (a)請求項1〜10、12もしくは18のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または(b)請求項20〜32のいずれか1項に記載の構築物を含む予め充填されたシリンジ。
- 前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片が、眼内、硝子体内、または関節内投与のために製剤化される、請求項71に記載の予め充填されたシリンジ。
- 前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片が、筋肉内または皮下投与のために製剤化される、請求項71に記載の予め充填されたシリンジ。
- 前記シリンジが前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片の少なくとも一つの医薬単位剤形を含む、請求項71に記載の予め充填されたシリンジ。
- 前記シリンジが0.05 mg〜10 mgの前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片を含む、請求項71〜74のいずれか1項に記載の予め充填されたシリンジ。
- 前記シリンジが約1 mg〜100 mgの前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片を含む、請求項71〜74のいずれか1項に記載の予め充填されたシリンジ。
- 各医薬単位剤形が0.02 mL〜1 mLの容量を有する、請求項74に記載の予め充填されたシリンジ。
- 医薬単位剤形が0.05 mL以下の容量を有する、請求項74または76に記載の予め充填されたシリンジ。
- (a)B細胞の活性と活性化の一方または両方を阻害する第一部分;および(b)補体阻害因子分子を含む第二部分を含み、(a)と(b)とが連結された構築物。
- 第一部分がCR2の天然リガンドに結合し、CR2とCR2の天然リガンドとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項79に記載の構築物。
- CR2の天然リガンドがC3dまたはC3dgである、請求項80に記載の構築物。
- 第一部分がCR2に結合し、CR2とその天然リガンドの少なくとも一つとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項79に記載の構築物。
- 前記補体阻害因子分子がポリペプチドである、請求項79〜82のいずれか1項に記載の構築物。
- 前記補体阻害因子分子が可溶性ヒトDAF、可溶性ヒトMCP、可溶性ヒトCD59、ヒトH因子、可溶性ヒトCR1、可溶性Crry、または前記のいずれか一つの生物学的に活性な断片を含む、請求項83に記載の構築物。
- 請求項79〜84のいずれか1項に記載の構築物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2432112T3 (es) | 2004-02-10 | 2013-11-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados |
CN103505728A (zh) | 2005-05-26 | 2014-01-15 | 科罗拉多大学评议会法人机构 | 用于治疗外伤性脑损伤、脊髓损伤及相关病症的补体旁路抑制 |
PL2044111T3 (pl) | 2006-06-21 | 2015-02-27 | Musc Found For Res Dev | Celowanie czynnika H dopełniacza do leczenia chorób |
WO2008140653A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-11-20 | Taligen Therapeutics, Inc. | Humaneered anti-factor b antibody |
US9066925B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-06-30 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
MX2012005151A (es) | 2009-11-05 | 2012-08-23 | Federico Ii University Of Naples | Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular. |
BR112012029067A2 (pt) | 2010-05-14 | 2019-09-24 | Univ Colorado Regents | grupos-alvo de receptor do complemento 2 (cr2) melhorados. |
CA2803588A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
US20140242726A1 (en) * | 2011-09-15 | 2014-08-28 | Atsuhiko Toyama | LUNG CANCER MARKER COMPLEMENT C3dg MOLECULE, AND METHOD FOR ANALYZING LUNG CANCER MARKER |
US9803005B2 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humaneered anti-factor B antibody |
US10413620B2 (en) | 2012-08-17 | 2019-09-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging |
JP2015535212A (ja) * | 2012-08-17 | 2015-12-10 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト | 補体活性化を検出するための組成物および方法 |
CA2889170C (en) | 2012-10-25 | 2021-09-07 | True North Therapeutics, Inc. | Anti-complement c1s antibodies and uses thereof |
CN108610418B (zh) | 2012-11-02 | 2022-11-01 | 美国比奥维拉迪维股份有限公司 | 抗补体C1s抗体和其用途 |
AU2014209350B8 (en) * | 2013-01-23 | 2019-04-18 | Department Of Veterans Affairs (Us) | Targeting constructs based on natural antibodies and uses thereof |
KR101532021B1 (ko) * | 2013-05-22 | 2015-06-29 | 주식회사 녹십자 | 대체보체경로 억제제를 함유하는 대체보체경로 억제용 조성물 및 이를 이용한 대체보체경로 억제방법 |
WO2015021166A2 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Atypical hemolytic uremic syndrome biomarker proteins |
EP3092252B1 (en) | 2014-01-08 | 2019-09-18 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody targeting cell surface deposited complement protein c3d and use thereof |
US10155983B2 (en) | 2014-03-31 | 2018-12-18 | Machaon Diagnostics, Inc. | Method of diagnosis of complement-mediated thrombotic microangiopathies |
EP3194449A1 (en) * | 2014-07-24 | 2017-07-26 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
HRP20230093T1 (hr) | 2015-04-06 | 2023-03-31 | Bioverativ Usa Inc. | Humanizirana anti-c1s protutijela i postupci njihove primjene |
US10259824B2 (en) * | 2015-05-01 | 2019-04-16 | The Regents Of The University Of California | Complement C3d-binding compounds |
WO2017075189A1 (en) * | 2015-10-27 | 2017-05-04 | University Of Massachusetts | Factor h-fc immunotherapy |
CN116769024A (zh) * | 2016-06-14 | 2023-09-19 | 瑞泽恩制药公司 | 抗c5抗体及其用途 |
AU2017371182B2 (en) * | 2016-12-09 | 2024-03-28 | Gliknik Inc. | Methods of treating inflammatory disorders with multivalent Fc compounds |
GB201709222D0 (en) * | 2017-06-09 | 2017-07-26 | Univ Manchester | C3b Inactivating Polypeptide |
US20200262879A1 (en) | 2017-09-11 | 2020-08-20 | Insideoutbio, Inc. | Methods and compositions to enhance the immunogenicity of tumors |
WO2019089653A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of disorders |
GB201800620D0 (en) | 2018-01-15 | 2018-02-28 | Univ Manchester | C3b Binding Polypeptide |
CA3093356A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | C3-binding agents and methods of use thereof |
WO2020092140A2 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Insideoutbio, Inc. | Methods and compositions to induce or suppress immune responses through the use of membrane bound complement split products |
GB2583560A (en) | 2018-12-11 | 2020-11-04 | Admirx Inc | Fusion protein constructs for complement associated disease |
US11161900B2 (en) * | 2018-12-13 | 2021-11-02 | Argenx Bvba | Antibodies that specifically bind to human complement factor C2b |
CN109575132B (zh) * | 2018-12-26 | 2020-09-25 | 北京康普美特创新医药科技有限责任公司 | 人源抗补体C3d分子的单链抗体及其应用 |
WO2020187718A1 (en) * | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease |
WO2020236626A1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Herzlinger George A | Methods and systems for treating microbial disease |
CN110922489B (zh) * | 2019-12-01 | 2021-05-04 | 北京康普美特创新医药科技有限责任公司 | 一种抗C3d的靶向单链抗体和CD59的融合蛋白及应用 |
CN110922480B (zh) * | 2019-12-01 | 2021-06-11 | 北京康普美特创新医药科技有限责任公司 | 一种抗C3d的靶向单链抗体和DAF的融合蛋白及应用 |
CN111171147B (zh) * | 2020-02-11 | 2021-07-20 | 北京康普美特创新医药科技有限责任公司 | 一种抗补体c3分子的全人源单克隆抗体及应用 |
WO2022251446A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting cm-tma biomarkers |
CN113969265A (zh) * | 2021-10-30 | 2022-01-25 | 长春博迅生物技术有限责任公司 | 分泌IgG1型抗人补体C3d单抗杂交瘤细胞株及应用 |
WO2023212298A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Broadwing Bio Llc | Bispecific antibodies and methods of treating ocular disease |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080267980A1 (en) * | 2002-11-15 | 2008-10-30 | Musc Foundation For Research Development | Complement Receptor 2 Targeted Complement Modulators |
JP2009540831A (ja) * | 2006-06-21 | 2009-11-26 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 疾患の治療のための補体h因子の標的化 |
Family Cites Families (181)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
US5212071A (en) | 1988-04-01 | 1993-05-18 | The Johns Hopkins University | Nucleic acids encoding a human C3b/C4b receptor (CR1) |
US5981481A (en) | 1974-12-06 | 1999-11-09 | The Johns Hopkins University | Human C3b/C4b receptor (CR1) |
US4454151A (en) | 1982-03-22 | 1984-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
US4797368A (en) | 1985-03-15 | 1989-01-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
JPH0742235B2 (ja) | 1985-11-08 | 1995-05-10 | 三共株式会社 | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
DE3751873T2 (de) | 1986-04-09 | 1997-02-13 | Genzyme Corp | Genetisch transformierte Tiere, die ein gewünschtes Protein in Milch absondern |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4863457A (en) | 1986-11-24 | 1989-09-05 | Lee David A | Drug delivery device |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5733254A (en) | 1987-10-15 | 1998-03-31 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating patients suffering from immune thrombocytopenic purpura |
US5256642A (en) | 1988-04-01 | 1993-10-26 | The Johns Hopkins University | Compositions of soluble complement receptor 1 (CR1) and a thrombolytic agent, and the methods of use thereof |
DE3830271A1 (de) | 1988-09-06 | 1990-03-15 | Goetze Otto | Mittel mit immunsuppressiver wirkung |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5328470A (en) | 1989-03-31 | 1994-07-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor |
EP0402226A1 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-12 | Institut National De La Recherche Agronomique | Transformation vectors for yeast yarrowia |
FR2648133B1 (fr) | 1989-06-08 | 1992-02-21 | Sanofi Sa | Lauramides n-substitues, leur preparation et compositions les contenant |
US5331090A (en) | 1989-09-08 | 1994-07-19 | California Institute Of Biological Research | CR2 ligand compositions and methods for modulating immune cell functions |
US5310729A (en) | 1990-04-20 | 1994-05-10 | California Institute Of Biological Research | Interferon-related polypeptides as CR2 ligands and their use for modulating immune cell functions |
US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
US20040010810A1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-15 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6657103B1 (en) | 1990-01-12 | 2003-12-02 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6458360B1 (en) | 1990-04-25 | 2002-10-01 | The Johns Hopkins University | Soluble complement regulatory molecules |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US7041871B1 (en) | 1995-10-10 | 2006-05-09 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU664976B2 (en) | 1990-08-29 | 1995-12-14 | Gene Pharming Europe Bv | Homologous recombination in mammalian cells |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
KR0185215B1 (ko) | 1990-11-30 | 1999-05-01 | 요시다 쇼오지 | 서방성 안구삽입용 약제 |
GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
EP1413587A2 (en) | 1991-05-03 | 2004-04-28 | Washington University | Modified complement system regulator |
WO1992022670A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Early detection of transgenic embryos |
WO1992022645A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic immunodeficient non-human animals |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
JPH07503132A (ja) | 1991-12-17 | 1995-04-06 | ジェンファーム インターナショナル,インコーポレイティド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5178635A (en) | 1992-05-04 | 1993-01-12 | Allergan, Inc. | Method for determining amount of medication in an implantable device |
JPH07508410A (ja) | 1992-06-18 | 1995-09-21 | ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド | 酵母人工染色体を有するトランスジェニック非ヒト動物の製造方法 |
DE4222534A1 (de) | 1992-07-09 | 1994-01-13 | Behringwerke Ag | Verwendung von Komplement-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von entzündlichen Darm- und Hauterkrankungen sowie Purpura |
ATE381614T1 (de) | 1992-07-24 | 2008-01-15 | Amgen Fremont Inc | Bildung von xenogenen antikörpern |
EP1621554B2 (en) | 1992-08-21 | 2012-08-29 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
AU6819494A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5679546A (en) | 1993-09-24 | 1997-10-21 | Cytomed, Inc. | Chimeric proteins which block complement activation |
US5308341A (en) | 1993-09-28 | 1994-05-03 | Becton, Dickinson And Company | Method of testing the dose accuracy of a medication delivery device |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
US5679345A (en) | 1994-06-02 | 1997-10-21 | The Johns Hopkins University | Method for preventing complement-dependent rejection of organ or tissue transplants |
EP0788514A1 (en) | 1994-10-25 | 1997-08-13 | Glaxo Group Limited | Binding agents for treatment of inflammatory, autoimmune or allergic diseases |
US5643763A (en) | 1994-11-04 | 1997-07-01 | Genpharm International, Inc. | Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US20050287630A1 (en) | 1995-04-27 | 2005-12-29 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU3487697A (en) | 1996-06-14 | 1998-01-07 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Use of chimeric vaccinia virus complement control proteins to inhibit complement |
US5922320A (en) | 1996-06-14 | 1999-07-13 | Georgetown University | Recombinant proCVF |
AU733890B2 (en) | 1996-08-21 | 2001-05-31 | Sugen, Inc. | Crystal structures of a protein tyrosine kinase |
US6146361A (en) | 1996-09-26 | 2000-11-14 | Becton Dickinson And Company | Medication delivery pen having a 31 gauge needle |
US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
GB9624731D0 (en) | 1996-11-28 | 1997-01-15 | Univ Leicester | Complement inhibitor |
CA2722378C (en) | 1996-12-03 | 2015-02-03 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that bind tnf.alpha. |
GB9626960D0 (en) | 1996-12-27 | 1997-02-12 | Glaxo Group Ltd | Valve for aerosol container |
AU7467898A (en) | 1997-04-21 | 1998-11-13 | Arch Development Corporation | Fc receptor non-binding anti-cd3 monoclonal antibodies deliver a partial cr signal and induce clonal anergy |
AU8296098A (en) | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells |
NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
US8088386B2 (en) | 1998-03-20 | 2012-01-03 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
WO1999037149A1 (en) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Brigham & Women's Hospital | Methods of treating cytotoxic damage |
US7112327B2 (en) | 1998-02-20 | 2006-09-26 | Tanox, Inc. | Inhibition of complement activation |
CN100366293C (zh) | 1998-02-20 | 2008-02-06 | 泰诺士公司 | 补体活化的抑制剂 |
WO1999044625A1 (en) | 1998-03-03 | 1999-09-10 | John Hopkins University | Smallpox inhibitor of complement enzymes (spice) protein and methods of inhibiting complement activation |
PT1068241E (pt) | 1998-04-02 | 2007-11-19 | Genentech Inc | Variantes de anticorpos e respectivos fragmentos |
US6302855B1 (en) | 1998-05-20 | 2001-10-16 | Novo Nordisk A/S | Medical apparatus for use by a patient for medical self treatment of diabetes |
WO1999064603A2 (en) | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | ENHANCEMENT OF B CELL ACTIVATION AND IMMUNOGLOBULIN SECRETION BY CO-STIMULATION OF RECEPTORS FOR ANTIGEN AND EBV Gp350/220 |
US6572856B1 (en) | 1998-09-10 | 2003-06-03 | The University Of Virginia Patent Foundation | Methods for the prevention and treatment of cancer using anti-C3b(i) antibodies |
EP1001021B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-08-27 | Wolfgang Prodinger | Monoclonal antibody to human CD21, and its uses |
US6224866B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
AU776910B2 (en) | 1998-12-08 | 2004-09-23 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Modifying protein immunogenicity |
CA2359816C (en) | 1999-01-06 | 2010-08-03 | Genenews Inc. | Method for the detection of gene transcripts in blood and uses thereof |
US6192891B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-02-27 | Becton Dickinson And Company | Integrated system including medication delivery pen, blood monitoring device, and lancer |
EP1642596A3 (en) | 1999-05-07 | 2006-04-12 | Genentech, Inc. | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers |
US6277099B1 (en) | 1999-08-06 | 2001-08-21 | Becton, Dickinson And Company | Medication delivery pen |
US7576182B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-08-18 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US6794132B2 (en) | 1999-10-02 | 2004-09-21 | Biosite, Inc. | Human antibodies |
US6331313B1 (en) | 1999-10-22 | 2001-12-18 | Oculex Pharmaceticals, Inc. | Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods |
US6680209B1 (en) | 1999-12-06 | 2004-01-20 | Biosite, Incorporated | Human antibodies as diagnostic reagents |
GB0008582D0 (en) * | 2000-04-08 | 2000-05-31 | Adprotech Plc | DNA immunization vectors |
AU6110301A (en) | 2000-04-29 | 2001-11-12 | Univ Iowa Res Found | Diagnostics and therapeutics for macular degeneration-related disorders |
US7439330B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-10-21 | President And Fellows Of Harvard College | Anti-glycated CD59 antibodies and uses thereof |
KR20040023565A (ko) | 2000-09-18 | 2004-03-18 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | B 세포 고갈/면역조절 항체 조합을 이용한 자가면역질환의 치료를 위한 조합 요법 |
ES2727425T3 (es) | 2000-12-12 | 2019-10-16 | Medimmune Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
WO2002068579A2 (en) | 2001-01-10 | 2002-09-06 | Pe Corporation (Ny) | Kits, such as nucleic acid arrays, comprising a majority of human exons or transcripts, for detecting expression and other uses thereof |
US7430476B2 (en) | 2001-02-19 | 2008-09-30 | Merck Patent Gmbh | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reduced immunogenicity |
JP2004528025A (ja) | 2001-02-21 | 2004-09-16 | サーロメッド・インコーポレーテッド | 修飾されたアネキシン蛋白質及び血栓症を防ぐための方法 |
US7635676B2 (en) | 2001-02-21 | 2009-12-22 | Alavita Pharmaccuticals, Inc. | Modified annexin proteins and methods for their use in organ transplantation |
US7635680B2 (en) | 2001-02-21 | 2009-12-22 | Alavita Pharmaceuticals, Inc. | Attenuation of reperfusion injury |
US7645739B2 (en) | 2001-02-21 | 2010-01-12 | Alavita Pharmaceuticals, Inc. | Modified annexin compositions and methods of using same |
US6820011B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
EP1387697A4 (en) | 2001-05-17 | 2005-04-20 | Jolla Pharma | METHOD FOR TREATING ANTIBODY-MEDIATED DISEASES USING MEANS TO INHIBIT CD21 |
US20030181531A1 (en) | 2003-02-11 | 2003-09-25 | David Sherris | Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases |
WO2003018774A2 (en) | 2001-08-29 | 2003-03-06 | University Of Virginia Patent Foundation | Therapeutic uses of complement receptor 2 |
AU2002333554C1 (en) | 2001-09-12 | 2008-12-11 | Becton, Dickinson And Company | Microneedle-based pen device for drug delivery and method for using same |
US20030180292A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
US20040058313A1 (en) | 2002-04-24 | 2004-03-25 | Abreu Marcio Marc | Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders |
US20050271660A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
US20040102469A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for reducing the mortality rate |
GB0222023D0 (en) | 2002-09-21 | 2002-10-30 | Aventis Pharma Ltd | Inhaler |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
EA008938B1 (ru) | 2003-03-28 | 2007-10-26 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н. В. | Применение кластерина для лечения и/или профилактики периферических неврологических заболеваний |
JP4158583B2 (ja) | 2003-04-11 | 2008-10-01 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の始動装置 |
WO2004103288A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Method of preventing recurrent miscarriages |
JP4029772B2 (ja) | 2003-05-16 | 2008-01-09 | 株式会社日立製作所 | 磁気ヘッドおよびそれを用いた磁気記録再生装置 |
WO2004108158A1 (en) | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | De-immunized anti-cd3 antibody |
EP1488798A1 (en) | 2003-06-18 | 2004-12-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | HIP/PAP polypeptide composition for use in liver regeneration and for the prevention of liver failure |
CA2534077A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Morphotek Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function |
EP1651663B1 (en) | 2003-08-08 | 2017-05-17 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibodies for inducing apoptosis of tumor and diseased cells |
US7550263B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-06-23 | Gtc Biotherapeutics, Inc. | Method for the production of fusion proteins in transgenic mammal milk |
SG148161A1 (en) | 2003-11-05 | 2008-12-31 | Palingen Inc | Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody |
US8454963B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-06-04 | Musc Foundation For Research Development | Tissue targeted complement modulators |
CN1925871A (zh) | 2004-01-27 | 2007-03-07 | 南加州大学 | 聚合物结合的抗体癌症治疗剂 |
ES2432112T3 (es) | 2004-02-10 | 2013-11-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados |
WO2005077417A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
US7919094B2 (en) | 2004-06-10 | 2011-04-05 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
BRPI0514835A (pt) | 2004-09-03 | 2008-06-24 | Creabilis Therapeutics Spa | variante de polipetìdeo de box de domìnio de ligação por alta afinidade de hmbg1 humano e/ou não humano ou de fragmento biologicamente ativo de box-a de hmgb1, molécula de ácido nucléico, uso, composição farmacêutica e dispositivo médico |
US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
US7423128B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-09-09 | Amgen Fremont Inc. | Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same |
WO2006053301A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
KR101290621B1 (ko) | 2004-11-18 | 2013-07-29 | 더 락커펠러 유니버시티 | 안질환 치료용 방법 및 조성물 |
JP2008527005A (ja) | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、カリフォルニア | ドルーゼン形成を阻害するため、およびドルーゼン関連障害を診断または治療するための組成物および方法 |
NZ608860A (en) | 2005-02-14 | 2014-10-31 | Univ Iowa Res Found | Methods and reagents for treatment and diagnosis of age-related macular degeneration |
CN103505728A (zh) | 2005-05-26 | 2014-01-15 | 科罗拉多大学评议会法人机构 | 用于治疗外伤性脑损伤、脊髓损伤及相关病症的补体旁路抑制 |
CA2616863A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Australian Stem Cell Centre Limited | Compositions and methods for growth of pluripotent cells |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007024715A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
KR20080052657A (ko) | 2005-09-08 | 2008-06-11 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 노인성 황반 변성의 치료 또는 예방 방법 |
JP2009508964A (ja) | 2005-09-19 | 2009-03-05 | パリンゲン インコーポレーテッド | 抗生殖系列抗体結合剤を用いるb細胞性疾患の治療 |
CA2624393C (en) | 2005-11-04 | 2016-01-05 | Genentech, Inc. | Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases |
AU2006330858A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Wyeth | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
WO2007112403A2 (en) | 2006-03-27 | 2007-10-04 | The Regents Of The University Of Colorado | Prevention and treatment of ischemia-reperfusion injury |
BRPI0710826A2 (pt) | 2006-04-21 | 2011-08-23 | Novartis Ag | composições farmacêuticas de anticorpo anti-cd40 antagonista |
EP1854810A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-14 | PanGenetics B.V. | Deimmunized antagonistic anti-human CD40 monoclonal antibody from the ch5D12 antibody |
US7705475B2 (en) | 2006-08-03 | 2010-04-27 | Stats Chippac Ltd. | Integrated circuit package system |
AU2007313685C1 (en) | 2006-11-02 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Humanized anti-Factor D antibodies |
WO2008140653A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-11-20 | Taligen Therapeutics, Inc. | Humaneered anti-factor b antibody |
CA2690124A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Genentech, Inc. | C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement-associated disorders |
US20090110679A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-04-30 | Luk-Chiu Li | Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor |
EP2195024B1 (en) | 2007-08-27 | 2016-10-05 | NovelMed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting complement activation with factor bb specific antibodies |
AR069130A1 (es) | 2007-11-02 | 2009-12-30 | Novartis Ag | Moleculas de enlace de la opsonina principal del complemento (c3b) y metodos para modular el componente de complemento |
SI2262831T1 (sl) | 2008-03-03 | 2015-10-30 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Protitelesa anti-properdina |
DK2328616T3 (en) | 2008-08-05 | 2015-07-20 | Novartis Ag | Compositions and Methods for Antibodies to Complement Protein C5 |
JP5933975B2 (ja) * | 2008-11-12 | 2016-06-15 | メディミューン,エルエルシー | 抗体製剤 |
US8840868B2 (en) * | 2009-02-04 | 2014-09-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Non-invasive detection of complement-mediated inflammation using CR2-targeted nanoparticles |
US20100291106A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-18 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting complement protein c3b |
US9291622B2 (en) * | 2009-05-21 | 2016-03-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Complement assays and uses thereof |
US9066925B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-06-30 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
MX2012005151A (es) | 2009-11-05 | 2012-08-23 | Federico Ii University Of Naples | Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular. |
BR112012029067A2 (pt) | 2010-05-14 | 2019-09-24 | Univ Colorado Regents | grupos-alvo de receptor do complemento 2 (cr2) melhorados. |
CA2803588A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
CN103248395A (zh) | 2012-02-09 | 2013-08-14 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种窄带干扰抑制方法及装置 |
US9803005B2 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humaneered anti-factor B antibody |
JP2015535212A (ja) * | 2012-08-17 | 2015-12-10 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト | 補体活性化を検出するための組成物および方法 |
-
2011
- 2011-06-22 CA CA2803588A patent/CA2803588A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-22 KR KR1020137001126A patent/KR20130036276A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-06-22 US US13/805,522 patent/US9815890B2/en not_active Ceased
- 2011-06-22 JP JP2013516748A patent/JP2013533243A/ja active Pending
- 2011-06-22 AU AU2011270959A patent/AU2011270959A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-22 EP EP11798880.8A patent/EP2585110A4/en not_active Withdrawn
- 2011-06-22 US US16/380,941 patent/USRE49339E1/en active Active
- 2011-06-22 BR BR112012033119A patent/BR112012033119A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-06-22 WO PCT/US2011/041517 patent/WO2011163412A1/en active Application Filing
- 2011-06-22 MX MX2012014975A patent/MX2012014975A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-22 CN CN2011800389230A patent/CN103249432A/zh active Pending
- 2011-06-22 SG SG2012093472A patent/SG186397A1/en unknown
- 2011-06-22 EA EA201291328A patent/EA201291328A1/ru unknown
-
2012
- 2012-08-17 US US13/589,079 patent/US20130078245A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-12 ZA ZA2012/09430A patent/ZA201209430B/en unknown
-
2013
- 2013-01-18 CO CO13009373A patent/CO6680613A2/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080267980A1 (en) * | 2002-11-15 | 2008-10-30 | Musc Foundation For Research Development | Complement Receptor 2 Targeted Complement Modulators |
JP2009540831A (ja) * | 2006-06-21 | 2009-11-26 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 疾患の治療のための補体h因子の標的化 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BARBEL ROHRER: "A Targeted Inhibitor of the Alternative Complement Pathway Reduces Angiogenesis in a Mouse Model of", INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, vol. 50, no. 7, JPN6015014119, 2009, pages 3056 - 3064, XP055053436, ISSN: 0003047972, DOI: 10.1167/iovs.08-2222 * |
D. DOBBIE: "Epitope specificities and quantitative and serologic aspects of monoclonal complement (C3c and C3d)", TRANSFUSION, vol. 27, JPN6015014116, 1987, pages 453 - 459, XP003030686, ISSN: 0003047973, DOI: 10.1046/j.1537-2995.1987.27688071693.x * |
JOHN D. TAMERIUS: "Detection of a neoantigen on human C3bi and C3d by monoclonal antibody", JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 135, no. 3, JPN6015014117, 1985, pages 2015 - 2019, XP001000801, ISSN: 0003047974 * |
R. E. MUSHENS: "Inhibition of the classical activation pathway of complement mediated lysis by monoclonal antibodies", TRANSFUSION, vol. 32, JPN6015014118, 1992, pages 430 - 434, ISSN: 0003047975 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018527941A (ja) * | 2015-09-24 | 2018-09-27 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 補体媒介性疾患を処置するための組成物及び方法 |
JP2022512234A (ja) * | 2018-12-11 | 2022-02-02 | キュー32・バイオ・インコーポレーテッド | 補体関連疾患のための融合タンパク質構築物 |
JP7444886B2 (ja) | 2018-12-11 | 2024-03-06 | キュー32・バイオ・インコーポレーテッド | 補体関連疾患のための融合タンパク質構築物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2585110A1 (en) | 2013-05-01 |
EA201291328A1 (ru) | 2013-10-30 |
BR112012033119A2 (pt) | 2016-10-25 |
SG186397A1 (en) | 2013-01-30 |
CO6680613A2 (es) | 2013-05-31 |
AU2011270959A2 (en) | 2013-01-24 |
USRE49339E1 (en) | 2022-12-20 |
MX2012014975A (es) | 2013-03-12 |
US20130129728A1 (en) | 2013-05-23 |
CA2803588A1 (en) | 2011-12-29 |
US9815890B2 (en) | 2017-11-14 |
KR20130036276A (ko) | 2013-04-11 |
WO2011163412A1 (en) | 2011-12-29 |
EP2585110A4 (en) | 2014-01-22 |
CN103249432A (zh) | 2013-08-14 |
ZA201209430B (en) | 2015-07-29 |
US20130078245A1 (en) | 2013-03-28 |
AU2011270959A1 (en) | 2013-01-10 |
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