DE3751873T2 - Genetisch transformierte Tiere, die ein gewünschtes Protein in Milch absondern - Google Patents

Genetisch transformierte Tiere, die ein gewünschtes Protein in Milch absondern

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DE3751873T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft transgene Tiere. Es ist möglich, Vertebraten-Embryonen Fremdgene zu insertieren, und diese Gene können in das Genom des so erhaltenen Tiers eingeschleust werden. Die Insertion von Fremdgenen wurde mechanisch (durch Mikroinjektion) und mit Hilfe von Retrovirus- Vektoren (beispielsweise wie in Huszar et al. (1985) P.N.A.S. U.S.A. 82, 8587 beschrieben ist) durchgeführt. Die aus diesem Verfahren hervorgehenden Tiere heißen "transgen". Die Fremdgene können über anschließende Generationen geschlechtlich weitergegeben werden und werden häufig in dem Tier exprimiert. In einigen Fällen werden die von den Fremdgenen codierten Proteine in speziellen Geweben exprimiert. Beispielsweise wurde der Metallothioneinpromotor verwendet, um die Expression des Rattenwachstumshormongens in Lebergewebe von transgenen Mäusen zu steuern (Palmiter et al., 1982 Nature 300:611). Ein weiteres Beispiel ist der Elastasepromotor, von dem gezeigt wurde, daß er die Expression von Fremdgenen in dem Pankreas steuert (Ornitz et al., 1985 Nature 313:600). Die Entwicklungskontrolle der Genexpression wurde bei transgenen Tieren ebenfalls erzielt, d. h. das Fremdgen wird nur während einer bestimmten Zeitspanne und nur in einem speziellen Gewebe transkribiert. Beispielsweise zeigten Magram et al. (1985, Nature 315:338) die Entwicklungskontrolle von Genen unter der Steuerung eines Globinpromotors; und Krumlauf et al. (1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639) zeigten ähnliche Ergebnisse unter Verwendung des Alpha-Fetoprotein-Minigens.
  • Gemäß einem ersten Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine DNA-Sequenz, die ein Gen enthält, das ein Protein codiert, wobei das Gen unter der Transkriptionskontrolle eines Säugercasein- oder Milchserum-Proteinpromoters steht, der natürlicherweise nicht die Transkription des Gens kontrolliert, wobei die DNA-Sequenz weiterhin eine DNA umfaßt, die die Sekretion des Proteins ermöglicht, z. B. eine ein Se-kretionsignal-codierende Sequenz, die zwischen dem Gen und dem Promotor angeordnet ist. Der Promotor kann der eines Milchserumproteins oder eines Caseinproteins sein, obwohl Milchserumproteine bevorzugt sind, wie nachstehend aus-führlicher diskutiert wird (der hier verwendete Ausdruck "Gen" bezeichnet sowohl genomische DNA-Sequenzen als auch cDNA-Sequenzen).
  • Die Erfindung erlaubt die Produktion jedes gewünschten Proteins in einem Kultursystem, das leicht stabil gehalten werden kann und tragbar ist, d. h. einem lebenden domestizierten Säugetier, das nicht nur das gewünschte Protein produzieren kann, sondern bevorzugt die Fähigkeit dazu, auch an seine weiblichen Nachkommen weitergibt. Die Sekretion des Proteins in die Milch des Säugerwirts erleichtert die Reinigung und umgeht die Entfernung von Blutprodukten und Additiven aus dem Kulturmedium, von denen einige toxisch oder carcinogen sein können. Noch wichtiger, die Proteinausbeuten sind hoch und die Produktion ist kosteneffektiver und effizienter.
  • Die Erfindung betrifft gemäß einem dritten und weiteren alternativen Gesichtspunkt davon, ein Verfahren zur Produktion eines Proteins, umfassend die Stufen:
  • (a) Insertieren einer DNA-Sequenz, umfassend ein Gen, das das Protein codiert, wobei das Gen unter der Transkriptionskontrolle eines Säugercasein- oder Milchserum-Proteinpromotors, der natürlicherweise nicht die Transkription des Gens kontrolliert, steht, wobei die DNA-Sequenz DNA umfaßt, die die Sekretion des Proteins ermöglicht, in einen nichtmenschlichen Embryo,
  • (b) Entwickelnlassen des Embryos zu einem erwachsenen Säuger,
  • (c) Induktion von Laktation bei dem Säuger oder einem weiblichen Nachkommen des Säugers in dem das Gen der Promotor und die Signalsequenz in dem Brustgewebsgenom vorhanden sind,
  • (d) Gewinnen der Milch des laktierenden Säugers und
  • (e) Isolieren des Proteins aus der gewonnenen Milch.
  • Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf nur ein Beispiel ausführlicher beschrieben, wobei auf die beigefügten Figuren Bezug genommen wird. Darin ist:
  • Fig. 1 eine diagrammartige Darstellung der Konstruktion einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Zwischenvektors, nämlich pt-PA VP1-LP(K);
  • Fig. 2 eine diagrammartige Darstellung der Konstruktion einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Zwischenvektors, nämlich pWAP (H&sub3;);
  • Fig. 3 eine diagrammartige Darstellung der Konstruktion eines anderen erfindungsgemäßen Vektors, nämlich pWAP-t- PA(S);
  • Fig. 4 eine diagrammartige Darstellung der Konstruktion eines anderen erfindungsgemäßen Zwischenvektors, nämlich pHbsSVA; und
  • Fig. 5 eine diagrammartige Darstellung der Konstruktion eines anderen erfindungsgemäßen Vektors, nämlich pWAP-Hbs (S).
    • DNA-Sequenzelemente Promotor
  • Der Milchproteinpromotor kann von jeder beliebigen Säugerart abgeleitet sein und kann jeder beliebige Promotor sein, der natürlicherweise mit jedem beliebigen Protein assoziiert ist, das normalerweise in Säugermilch sezerniert wird. Im allgemeinen werden Milchproteine als die Caseine, die hier als Milchproteine, die in Milch in Form von Mizellen vorhanden sind und die aus Magermilch durch koagulieren mit Lab entfernt werden und die Milchserumproteine, die hier als die Nicht-Casein-Milchproteine definiert sind, klassifiziert. Molkeproteine stellen die vorwiegende Fraktion der Milchserumproteine dar und umfassen bei Nagern das Protein, das als saures Molkeprotein bekannt ist. Saures Molkeprotein ("WAP") besitzt seinen Namen aufgrund seines sauren isoelektrischen Punkts (Piletz (1981) J. Biol. Chem. 256:11059). Ein weiteres Beispiel eines Milchserumproteins, das in der Literatur beschrieben ist, ist -Laktalbumin (beschrieben zusammen mit Maus-WAP in Hennighausen und Sippel (1982) Eur. J. Biochem. 125, 131). Milchproteine werden ausführlich in Walstra und Jenness Dairy Chemistry and Physics (John Wiley & Sons 1984) diskutiert.
  • Im allgemeinen werden Milchserum-Proteinpromotoren erfi-dungsgemäß vor Caseinpromotoren bevorzugt, weil Caseine im allgemeinen in weiblichen Säugern während der Schwangerschaft, sowie nach der Geburt produziert werden, während WAP primär während der postpartalen Laktation exprimiert wird. Dieser Unterschied ist aus zwei Gründen von möglicher Bedeutung. 1. könnte die vorgeburtliche Produktion des gewünschten Proteins unter der Transkriptionskontrolle eines Caseinpromotors Verschwendung sein, da das Protein aus der Milch nicht isoliert werden kann, bis es post-partal in die Milch sezerniert wird. 2. Wenn das gewünschte Protein in großen Mengen toxisch ist, (menschliches-Geweb-Plasminogenaktivator (t-PA) ist ein Beispiel) könnte ein Aufbauen des Proteins in den Geweben vor der Laktation für die Gesundheit des Säugerwirts schädlich sein. Ein zusätzlicher Vorteil einiger Molkepromotoren wie des WAP-Promotors ist, daß sie starke Promotoren sind, wie durch die großen Mengen einiger Molkeproteine, die in Milch vorhanden sind, nachgewiesen wird. Caseinpromotoren besitzen ebenfalls diesen Vorteil.
  • Milchproteingene, aus denen Promotoren zusätzlich zu den WAP-Promotoren isoliert werden können, können auf gleiche Weise erhalten werden wie die WAP-Gene isoliert wurden wie in Hennighausen und Sippel, id, und Campbell et al. (1984) Nucleic Acids Research 12, 8685, beschrieben. Bei dem Verfahren wird im allgemeinen die mRNA aus einer laktierenden Säugerdrüse isoliert, eine cDNA-Bank aus der mRNA konstruiert, die Bank nach der speziellen, gesuchten Milchprotein-cDNA abgesucht, die cDNA in Vektoren kloniert und die geeignete cDNA als Sonde zur Isolierung des genomischen Clons aus einer genomischen Bank verwendet. Eine Sequenz stromaufwärts der Transkriptionsstartstelle in dem genomischen Clon stellt einen vermutlichen "Promotor" dar, wobei eine genomische Sequenz dem interes-sierenden Gen vorausgeht und vermutlich an dessen Regulation beteiligt ist. Der Promotor kann durch Durchführen von Spaltungen mit Restriktions-Endonukleasen und Subclonierungsstufen isoliert werden. Promotoren müssen keine spezielle Länge besitzen oder direkt irgendwelche Regulationseigenschaften zeigen. Der Maus WAP-Promotor wurde als ein 2,6kb EcoRI - Kpn1 Fragment unmittelbar 5' an die WAP- Signalsequenz isoliert.
    • Gewünschtes Protein
  • Jedes gewünschte Protein kann erfindungsgemäß produziert werden. Bevorzugte Proteine sind Proteine, die bei der Behandlung, Verhütung und/oder Diagnose von menschlichen Erkrankungen nützlich sind. Beispiele sind t-PA und das Hepatitis-B-Oberflächenantigen. Die Erfindung ist besonders nützlich für Proteine, die in großen Umfang produziert werden müssen, um ökonomisch zu sein, z. B. industrielle Enzyme und Tierproteine.
    • Signalsequenz
  • Es ist notwendig, daß zur Sekretion des gewünschten Proteins in die Milch des Wirttieres die DNA-Sequenz, die das Gen für das gewünschte Protein enthält, DNA umfaßt, die bei Translation die Sekretion des Proteins aus dem Säugergewebe in die Milch verursacht. Ohne eine derartige Sequenz würde das gewünschte Protein in dem Säugergewebe verbleiben, aus dem die Reinigung schwierig ist, und würde die Tötung des Wirttieres erforderlich machen. Diese DNA kann ein hydrophobes Sekretionssignal codieren, das während der Sekretion abgespalten wird. Die Signalsequenz kann die sein, die natürlicherweise mit dem gewünschten Protein assoziiert ist, wenn das Protein normal sezerniert wird (z. B. t-PA). Alternativ kann die Signal-codierende Sequenz die des Milchproteins, das den Promotor liefert, sein, d. h. wenn das Milchproteingen gespalten wird und der Promotor isoliert wird, wird ein DNA- Fragment ausgewählt, das sowohl den Promotor als auch die Signal-codierenden Sequenz direkt stromabwärts des Promotors umfaßt. Eine andere Alternative ist die Verwendung einer Signal-codierenden Sequenz, die von einem anderen sezernierten Protein abgeleitet ist, das weder das normalerweise von dem Promotor exprimierte Milchprotein, noch das gewünschte Protein ist.
    • Terminationsstelle
  • Bevorzugt ist innerhalb oder stromabwärts des 3'-Endes des gewünschten Gens eine Terminationsstelle lokalisiert. Diese Stelle kann durch Sequenzen in dem Gen als solches geliefert werden oder kann hinzugefügt werden müssen. Wenn die Sequenz hinzugefügt werden muß, wird eine bevorzugte Sequenz durch die Polyadenylierungssequenz des Virus SV40 geliefert, wie nachstehend ausführlicher beschrieben ist.
    • Verfahren Genetische Manipulationen
  • Im allgemeinen können alle DNA-Manipulationen, die bei den hier beschriebenen genetischen Konstruktionen verwendet werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken, wie z. B. in Maniatis et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, 1982) beschrieben, durchgeführt werden.
    • Einschleusung von DNA in die Embryonen
  • Sobald die genetischen Konstruktionen in Vektoren, z. B. Plasmiden produziert wurden, wird das Promotor-Signalsequenzgewünschtes Protein-Terminationssequenz-DNA-Fragment herausgeschnitten und dann in den gewünschten Säugerembryo insertiert, wobei beispielsweise Retroviren oder Standardmikro-Injektionsverfahren, wie in Kraemer et al. (1985), Costantini und Jaenisch, Hasg., Genetic Manipulation of the Early Mammalian Embryo, Cold Spring Harbor Laboratory beschrieben, verwendet werden (Rinderembryo-Mikroinjektion); Hammer et al. (1985) Nature 315, 680 (Kaninchen-, Schaf- und Schweineembryo-Mikroinjektion); und Gordon und Ruddle (1984) Methods in Embryology 101, 411 (Mausembryo-Mikroinjektion). Die Mikroinjektion wird bevorzugt an einem Embryo im Einzellen-Stadium durchgeführt, um die Chancen zu erhöhen, daß die injizierte DNA in alle Zellen des Tieres, ein-schließlich Brustgewebe, sowohl als auch in die Keimzellen eingebaut wird, so daß auch die Nachkommen des Tieres transgen sind. Die Mikroinjektion ist eine Standardtechnik, die, kurz ausgedrückt, die Isolierung der befruchteten Eier, die Visualisierung des Pronucleus und dann die Injektion der DNA in den Pronucleus durch Halten der Eier mit einer stump-fen Haltepipette, mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 50 µm, und die Verwen-dung einer Pipette mit einer scharfen Spitze, mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 1,5 µm, zur Injektion der pufferhaltigen DNA in den Pronucleus umfaßt. Nach der Mikroinjektion läßt man die transgenen weiblichen Tieres sexuell reif werden, sich paaren, und die Milch wird post-partal gewonnen.
  • Bevorzugte Wirtssäuger sind diejenigen, die bereits wegen ihres großen Volumens an Milchproduktion gezüchtet werden, z. B. Kühe, Schafe, Ziegen und Schweine.
    • t-PA Produktion
  • Nachstehend wird die Konstruktion von Plasmid-DNA beschrieben, worin das Gen, das menschliches Uterus-t-PA codiert, einschließlich der Signal-codierenden Sequenz, unter der Transkriptionskontrolle des Maus-WAP-Promotors steht und an seinem 3'-Ende die SV40-Polyadenylierungsstelle besitzt. Diese DNA wurde aus zwei Zwischenplasmiden hergestellt, wobei eines den Maus WAP-Promotor trägt und das andere die WPA Signal- und Struktursequenzen, sowie die SV40-Polyadeny-lierungsstelle trägt.
  • Das den WAP-Promotor enthaltende Plasmid pWAP-CAT (Fig. 2, erhalten von Lothar Hennighausen, National Institutes of Health) wurde aus einem Plasmid, hergestellt gemäß den in Hennighausen und Sippel (1982) Eur. J. Biochem. 125, 131; und Campbell et al. (1984) Nucleic Acids Research 12, 8685 beschriebenen Verfahren abgeleitet. pWAP-CAT enthält zusätzlich zu dem Maus-WAP-Promotor ein Gen, das für die erfindungsgemäßen Zwecke unwichtig ist: das CAT-(Chloramphenicol-Acetyltransferase)-Gen, das keinen Teil der End-DNA-Sequenz, die mikroinjiziert wird, bildet.
  • Immer noch unter Bezugnahme auf Fig. 2 wurde pWAP-CAT so modifiziert, daß es die EcoRI-Spaltstelle in eine HindIII Spaltstelle umwandelt, wobei Klenow- und HindIII-Linker verwendet wurden.
  • Das t-PA-enthaltende Plasmid pt-PA-VP1-LP(K) (Fig. 1) wurde von pt-PAVPI-LP, enthaltend das t-PA-Gen (einschließlich die t-PA-Signal-codierende Sequenz) und eine SV40-Polyadenylierungsstelle, durch Modifizieren der einzigartigen NcoI-Spaltstelle am 5'-Ende des t-PA-Gens, unter Verwendung der NcoI-Endonuklease und Klenow und Hinzufügen von Kpn-Linkern unter Produktion einer KpnI-Spaltstelle, abgeleitet.
  • Unter Bezugnahme auf Fig. 3 wurde das KpnI-BamHI-Fragment von pt-PA-VP1-LP(K), enthaltend das t-PA-Gen und SV40- Sequenzen, isoliert und an mit BamHI-KpnI behandeltes pWAP (H3) unter Bildung von pWAP-tPA (S) ligiert, das dann in ein TET-empfindliches Derivat des E.-coli-Stammes MC1061 transformiert wurde. Dieser transformierte Stamm, der die Plasmid- DNA enthält, worin das HindIII-BamHI-Fragment das t-PA Gen, einschließlich der t-PA-Signal-codierenden Sequenz, unter der Transkriptionskontrolle des WAP-Promotors und gefolgt von der SV40-Polyadenylierungsstelle enthält, wurde bei der American Type Culture Collection am 13. März, 1986 hinterlegt und erhielt die Hinterlegungsnummer ATCC 67032.
  • Die Produktion von Milch, in die t-PA sezerniert worden war, wurde durch Herausschneiden des HindIII-BamHI Fragments aus dem hinterlegten Stamm und dessen Transfer durch Mikroinjektion oder andere Mittel, bevorzugt in einen einzelligen Embryo eines Säugers, gemäß herkömmlicher Methoden, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Alternativ, obwohl weniger zweckmäßig, kann das vollständige Plasmid oder andere Restriktionsfragmente in die Embryonen eingeschleust werden. Die Embryonen werden dann voll in vivo ausgetragen. Aus solchen manipulierten Embryonen geborene Tiere werden auf die Anwesenheit der eingeschleusten DNA am Genom abgesucht, und die Expression von t-PA in der Milch wird unter trans-genen, laktierenden, weiblichen Tieren abgesucht. Das Protein aus der Milch von adulten, laktierenden, weiblichen Tieren wird nach herkömmlichen Verfahren auf t-PA abgesucht.
    • Produktion des Hepatitis-B-Oberflächenantigens
  • Unter Bezugnahme auf Fig. 5 wurden Zwischenvektoren pWAP-CAT und pHbsSVA verwendet, um pWAP-Hbs(S) zu konstruieren, das das Gen für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen enthält unter der Transkriptionskontrolle des WAP-Promotors, und worauf die SV40-Polyadenylierungsstelle folgt. Das Plasmid pWAP-CAT ist vorstehend beschrieben. Das Plasmid pHbsSVA wurde, wie in Fig. 4 erläutert, konstruiert. pCLH&sub3;A, enthaltend die SV40-Polyadenylierungssequenz. wurde mit EcoRI, SacI und BglII restriktionsgespalten. pBSBam, enthaltend das Gen für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, wurde mit EcoRI, BamHI und PvuI gespalten, und die zwei Gemische wurden ligiert, wobei pHbsSVA erhalten wurde, worin die SV40-Sequenz am 3'-Ende des Hbs-Gens auf einem BamHI-BglII-Fragment angeordnet war. Dieses Fragment wurde dann an BamHI (Fig. 5) ligiert und mit bakterieller, alkalischer Phosphatase-behandeltes pWAP-CAT in den E.-coli-Stamm MC1061 transformiert, und das Plasmid pWAP-Hbs(S) wurde isoliert.
  • Das BamHI-EcoRI-Fragment von WAP-Hbs(S) kann herausgeschnitten werden und wie vorstehend beschrieben zur Produktion des Hepatitis-B-Oberflächenantigens verwendet werden. Alternativ, obwohl weniger zweckmäßig, kann das vollständige Plasmid oder können andere Restriktionsfragmente in die Embryonen eingeschleust werden. Die Embryonen werden dann in vivo voll ausgetragen. Aus solchen manipulierten Embryonen geborene Tiere werden auf die Anwesenheit eingeschleuster DNA in das Genom abgesucht, und die Expression des Hepatitis-B- Oberflächenantigens in der Milch wird unter transgenen, laktierenden, weiblichen Tieren abgesucht. pWAP-Hbs(S) wurde bei der American Type Culture Collection am 13. März 1986 hinterlegt und erhielt die Hinterlegungsnummer ATCC 67033 und wurde vom Anmelder auf Integrated Genetics, Inc., übertragen.
  • Sowie pWAP-Hbs(S) als auch pWAP-t-PA(S) können als Kassettenvektoren verwendet werden, worin das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder das t-PA-Gen herausgeschnitten und durch jedes beliebige Gen ersetzt werden können, wobei herkömmliche Methoden verwendet werden. Sofern gewünscht, kann die Signalcodierende Sequenz aus pWAP-t-PA(S) in dem Vektor belassen werden und ein Gen, dem eine solche Sequenz fehlt, stromabwärts davon und im Leseraster damit insertiert werden. Alternativ kann die Signalsequenz aus pWAP-t-PA(S) oder pWAP- Hbs(S) zusammen mit dem Strukturgen entfernt werden, und die Signal-codierende Sequenz des substituierten Gens kann verwendet werden. Zusätzlich kann der WAP-Promotor allein ausgeschnitten und in einen anderen gewünschten Expressionsvektor insertiert werden.
    • Reinigung und Verwendung
  • Die nach einem erfindungsgemäßen Verfahren produzierten Proteine werden aus der Milch gereinigt, in die sie sezerniert werden, und waren für ihre bekannten Zwecke verwendet. Das Hepatitis B Oberflächenantigen ist zur Produktion des Hepatitis B Impfstoffs nützlich.
  • t-PA ist bei der Behandlung von thrombolytischen Erkrankungen nützlich, bei denen die Lyse von Fibringerinsel notwendig ist, wie in der europäischen Patentanmeldung 85 306 957.3 beschrieben. Diese Patentanmeldung beschreibt auch allgemeine Reinigungstechniken, die für die in die Milch sezernierten Proteine nützlich sind.
    • Stabilität in Milch
  • Die nachstehende Tabelle 1 zeigt, daß trotz der Anwesenheit zahlreicher Proteasen in Milch rekombinantes t-PA bei Zugabe zu roher Ziegenmilch und bei Inkubation bei 20ºC oder 37ºC für 24 Stunden stabil ist, wobei kein Aktivitätsverlust auftritt, gemessen unter Verwendung des Standardfibrin-Plattentests (Ergebnisse in Tabelle 1 nicht gezeigt) oder des in Wei et al., id. beschriebenen amidolytischen Assays. Auf ähnliche Weise wurde gefunden, daß das rekombinante Hepatitis-B- Oberflächenantigen mindestens 24 Stunden in roher Ziegenmilch stabil ist (Daten nicht gezeigt). Tabelle 1 Amidolytischer Assay auf t-PA
    • Andere Ausführungsformen
  • Andere Ausführungsformen sind möglich. Beispielsweise können andere Milchserum-Proteinpromotoren anstelle des Maus- WAP-Promotors verwendet werden, und der Promotor kann von jeder Säugerart abgeleitet sein. Beispielsweise können Milchserum-Proteinpromotoren, wie der von -Laktoglobulin verwendet werden, und der Ratten- statt Maus-WAP-Promotor kann verwendet werden. Der Ratten-WAP-Promotor ist in Campbell et al., id. beschrieben. Obwohl weniger zweckmäßig als Milchserum-Proteinpromotoren können auch Caseinpromotoren verwendet werden. Das unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren produzierte Protein kann jedes gewünschte Protein therapeutischer oder industrieller Bedeutung sein.

Claims (10)

1) DNA-Sequenz, enthaltend ein Gen, das ein Protein codiert, wobei das Gen in der DNA-Sequenz unter der Transkriptionskontrolle eines Säugercasein- oder Milchserumproteinpromotors, der natürlicherweise nicht die Transkription des Gens kontrolliert, steht, wobei die DNA-Sequenz weiterhin eine DNA umfaßt, die die Sekretion des Proteins ermöglicht.
2) DNA-Sequenz nach Anspruch 1, wobei die die Sekretion ermöglichende DNA eine ein Sekretionssignal codierende Sequenz, die zwischen dem Gen und dem Promotor angeordnet ist, umfaßt.
3) DNA-sequenz nach Anspruch 1, wobei das Milchserumprotein ein saures Molkeprotein ist.
4) DNA-Sequenz nach Anspruch 2, wobei die das Signal codierende Sequenz die natürlicherweise mit der das Protein codierenden Sequenz assoziierte, Signal-codierende Sequenz ist.
5) DNA-Sequenz nach Anspruch 2, wobei die das Signal codierende Sequenz die natürlicherweise mit dem Säugercasein- oder Milchserumproteinpromotor assoziierte, Signal-codierende Sequenz ist.
6) DNA-Sequenz nach Anspruch 2, wobei die DNA-Sequenz eine Transkriptionsstoppsequenz umfaßt.
7) DNA-Sequenz nach Anspruch 6, wobei die Stopp-Sequenz von SV40-Virus-DNA abgeleitet ist.
8) DNA-Sequenz nach Anspruch 6, wobei die Stopp-Sequenz in der Polyadenylierungssequenz von SV40 enthalten ist.
9) DNA-Sequenz nach Anspruch 1, wobei das Protein menschlicher Gewebsplasminogenaktivator oder das Hepatitis B-Oberflächenantigen ist.
10) Verfahren zur Erzeugung eines Proteins, umfassend die Stufen:
a) Insertieren einer DNA-Sequenz, umfassend ein Gen, das das Protein codiert, wobei das Gen unter der Transkriptionskontrolle eines Säugercasein- oder Milchserumproteinpromotors, der natürlicherweise nicht die Transkription des Gens kontrolliert, steht, wobei die DNA-Sequenz DNA umfaßt, die die Sekretion des Proteins ermöglicht, in einen nicht-menschlichen Embryo,
b) Entwickelnlassen des Embryos zu einem erwachsenen Säuger,
c) Induktion von Laktation bei dem Säuger oder einem weiblichen Nachkommen des Säugers, in dem das Gen, der Promotor und die Signalsequenz in dem Säugergewebsgenom vorhanden sind,
d) Gewinnen der Milch des laktierenden Säugers, und
e) Isolieren des Proteins aus der gewonnenen Milch.
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