JPS63291A - 希望する蛋白質をミルク中へ分泌する遺伝子移植動物 - Google Patents

希望する蛋白質をミルク中へ分泌する遺伝子移植動物

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JPS63291A
JPS63291A JP62087872A JP8787287A JPS63291A JP S63291 A JPS63291 A JP S63291A JP 62087872 A JP62087872 A JP 62087872A JP 8787287 A JP8787287 A JP 8787287A JP S63291 A JPS63291 A JP S63291A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明〕 （産業上の利用分野） 本発明は、トランスジェニック動物に関する。
（従来の技術） 外来遺伝子をを椎動物の胚に挿入すること及び該遺伝子
が目的とする動物のゲノムに挿入されることは可能であ
る。外来遺伝子の挿入は、機械的な方法（マイクロイン
ジエクシッン法（微小注入法））およびレトロウィルス
ベクターを用いる方法（例えば、ハスザー（Ｈｕｓｚａ
ｒ）ら、１９８５年ピー・エヌ・エイ・ニス（Ｐ、Ｎ、
Ａ。
Ｓ）ニー・ニス・エイ（Ｕ、Ｓ、Ａ）、８２巻８５８７
頁）で行われている。この丘作により得られるｏｈは、
「トランスジェニック（ｉｆｆｆｆ検子移植Ｊ］吻」と
呼ばれる。この外来遺伝子は、有性生殖的に、後の世代
へ伝達され、しばしばその動物において発現される。
いくつかの例において、外来遺伝子によりコードされて
いる蛋白質が特定のｍ織において発現されている０例え
ば、メタロチオネイン・プロモーターは、トランスジェ
ニックマウスの肝臓において、ラットの成長ホルモン遺
伝子の発現を指令するのに用いられた（パルミタ−（ｐ
ａｌｍｉｔｅ「）ら、１９８２年、Ｎａｔｕｒｅ、３０
０巻、６１１頁）、他の例はエラスターゼ・プロモータ
ーであり、外来遺伝子の膵臓での発現を指令するのに用
いられた（オルニッツ（ＯｒｎｉＬｚ）ら、１９８５年
、ＮａＬｕｒｅ、３１３巻、６００頁）、また、トラン
スジェニック動物において、遺伝子発現を発生学的に制
御することも可能になった。Ｉ！ｐち、外来遺伝子はあ
る特定の時期に特定のＭｌｌａにおいてのみ転写される
ことも可能である０例えば、マグナム（Ｍａｇｎａｍ）
ら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ、３１５巻、３３８頁）
は、グロビン・プロモーターの指令のもとに、遺伝子を
発生学的に制御することを示し、クルムララフ（Ｋｒｕ
ｍｌａｕｆ）ら、（１９８５年、Ｍｏｌ。
Ｃｅ１１．Ｂｉｏｌ、５巻、１６３９頁）は、アルファ
ーフェトプロティンのミニ遺伝子を用いて同様の結果を
示している。
（発明の構成） 一般に本発明は、ある蛋白質をコードする遺伝子を含む
ＤＮＡ配列を特徴とするものであり、該遺伝子は、天然
では、その転写を制御しない哺乳類のミルク蛋白質プロ
モーターの転写制？Ｊを受けている。また該ＤＮＡ配列
は、該蛋白質の分泌を可能ならしめるＤＮＡ！ｐち、当
該遺伝子とプロモーターの間に存在する分泌シグナルを
コードしている配列を含む、該プロモーターは、乳清蛋
白質のプロモーターあるいはカゼイン蛋白質のプロモー
ターでありうるが、後に詳細に説明するように、乳清蛋
白質のプロモーターのほうが好ましい。
（本明細書中で、「伍伝子」とはゲノムＤＮＡ配列およ
びｃＤＮＡ配列の両者を意味する）。
本発明は、維持が容易且つ安定で、移動可能な培養シス
テムにおいて、希望する任意の蛋白質の生産を可能なら
しめるものである。Ｉｐち、本発明の培養システムは、
生きた家畜のことであり、希望する蛋白質を生産するの
みならず、雌の子孫に同じ能力を伝達しうるのである。
宿主の動物のミルクに該蛋白質を分泌することにより、
閉型が容易であり、血液成分や有毒また発癌性であるこ
とがある培地添加物の除去操作を不要にする。尚一層重
要なことは、蛋白質の収率が高く、その生産は経費効率
が高く、効果的であることである。
本発明の他の特徴および利点は、本発明の好ましい具体
例についての以下の記述および特許請求の範囲の記載か
ら明らかである。
ましい龍　のｒ 第１図は、本発明における中間ベクターであるｐＬ−Ｐ
Ａ　　ＶＰＩ−ＬＰ（Ｋ）の製造工程図であり、 第２図は、本発明における中間ベクターであるｐＷＡＰ
　（Ｈｓ　）の製造工程図であり、第３図は、本発明に
おける中間ベクターであるｐＷＡＰ−Ｌ−ＰＡ　（Ｓ）
の製造工程図であり、第４図は、本発明における中間ベ
クターであるｐＨｂｓｓＶＡの製造工程図であり、 第５図は、本発明における中間ベクターであるｐＷＡＰ
−Ｈｂ　ｓ　（Ｓ）の製造工程図である。
ＤＮＡ配　の　　　、 １旦至二叉ニ ミルク蛋白質プロモーターは、いかなる咄乳動物種から
のものでもよ（、自然界において咄乳類のミルク中へ通
常分泌される蛋白質のプロモーターであればどのような
ものでもよい。
−Ｃに、ミルク蛋白質はカゼインに分類され、ここでは
、ミセル状でミルク中に存在するミルク蛋白質であると
定義され、且つレンネットによる凝固により、スキムミ
ルクから除去されるものである。乳清蛋白質は、ここで
は非カゼイン性ミルク蛋白質と定義される。ホエイ蛋白
質、乳清蛋白質の主成分であり、げっ歯頚では、ホエイ
酸性蛋白質と呼ばれる蛋白質が含まれている。ホエイ酸
性蛋白質（ｒＷＡＰＪ　）は、その酸性等電点に基づい
て命名された（ピレッッ（ＦｉｌｅＬｚ）、１９８１年
（Ｊ、　Ｂ　ｉ　ｏ　１．　Ｃｈｅｍ、　）、２５６巻
、１１５０９頁）０文献に記載の乳清蛋白質の他の例は
、α−ラクトアルブミンである（マウスＷＡＰについて
は、ヘニングへウゼン（Ｈｅｎｎｔｎｇｈａｕｓｅｎ）
とシラペル（Ｓｉｐｐｅ］）、１９８２年、Ｅｕｒ、Ｊ
、Ｂｉｏｃｂｅｍ。
、１２５巻、１３１頁参Ｗｌ）。
ミルク蛋白質は、ワルストラ（ＷａｌｓＬｒａ）　と’
；工７ネス（Ｊｅｎｎｅｓｓ）ｉ、Ｄａ　ｉｒｙ　　Ｃ
ｈｅｍｒｓＬｒｙ　　ａｎｄ　　Ｐｈｙｓｉｃｓ、（ジ
ゴン・ワイリー＆サンズ社、１９８４年）に詳細に記載
されている。
カゼインは、普通［動物において出産後のみならず、妊
娠中にも生産されるのに対し、ＷＡＰは出産後の授乳期
においてのみ出現するため、本発明においては、一般に
乳清蛋白質プロモーターのほうがカゼインプロモーター
よりも好ましい。
この違いは、二つの理由で潜在的に重要である。
第一に、カゼインプロモーターの転写Ｍｉｎ下において
希望する蛋白質が出産前に生産されることは、この蛋白
質が出産後にミルク中に分泌されるようになるまでは！
ｎ＃できないという点で無駄なことである。第二に乃望
する蛋白質が大扉に存在する場合に毒性をもっとき（例
えば、ヒト＆ｌ１１ａプラスミノーゲンアクティベータ
ー（ｔ−ＰＡ））、授乳に先立ち、組織中で該蛋白質が
つくられることは、宿主動物の健康に有害なことである
。ＷＡＰプロモーターのようなホエイ・プロモーターの
もつその他の長所は、ミルク中にホエイ蛋白質が大量に
存在することかられかるきおり、それらが強いプロモー
ターでありうることであり、ＷＡＰプロモーターをはじ
めとするプロモーターの１１源とすることができるミル
ク蛋白′？７ｍ（公子については、ヘニングハンゼンと
シラペル、ｍｌ　Ｂｄ　、およびキー１−７ベル（ｃａ
ｍｐｂｅｌｌ）ら、１９８４年、Ｎｕｃｌｅｊｃ　　Ａ
ｃＩｄｓ　　Ｒｅａｅａｒｃｈ。
１２巻、８６８５頁により記述されているように、ＷＡ
Ｐ遺伝子を単層したのと同じ方法で得ることが出来る０
本発明の方法は、−ａにミルクを分泌している乳腺から
ｍＲＮＡを単層し、このｍＲＮＡからｃＤＮＡライブラ
リーを作成し、求める特定のミルク蛋白質のｃＤＮＡを
ライブラリーからスクリーニングし、そのｃＤＮＡをベ
クターへクローニングする；そしてゲノムのライブラリ
ーからゲノムクローンを単離するためのプローブとして
適当なｃＤＮＡを用いるという比作からなる。
ゲノムクローンの中で転写開始点から上流の配列は、求
める「プロモーター」を構成していると考えられる。即
ち、目的とする遺伝子に先立って存在し、そのＥｌｉｌ
ｇＢに関与すると考えられるゲノム配列である０本発明
のプロモーターは制限エンドヌクレアーゼ消化とサブク
ローニング過程により単離される。
プロモーターは、特定の長さのものである必要はなく、
またなんらかの調節の性質を直接示していなくてもよい
、マウスのＷＡＰプロモーターは、ＷＡＰシグナル配列
の５°末端にすぐ側の、２゜６ｋｂ　　ＥｃｏＲｌ−Ｋ
ｐｎｌ断片として単層された。
希！Ｊ３ｄ１１π 本発明に従い、希望する任意の蛋白質が生産できる。好
ましい蛋白質は、ヒトの疾病の治療、予防及び／又は診
断に役立つものであり、例えば、Ｌ−ＰＡやＢ型肝炎表
面抗原である。とりわけ本発明は、例えば工業用酵素や
動物蛋白質のように大量にかつ経済的に生産しなければ
ならない蛋白質について有用である。
之ｌ±止■剋 宿主動物のミルク中へ希望する蛋白質を分泌するために
は、希望する蛋白質の遺伝子を含むＤＮＡ配列は、翻訳
されるとき、その蛋白質を乳腺組織からミルク中へ分泌
するＤＮＡを含むことが必要である。このような配列が
ないと、希望する蛋白質が乳腺組織中に残留してしまい
、蛋白質の閉型が困難となり、且つ宿主動物を殺害する
必要を生じる。このＤＮＡは、分泌過程で切断される疎
水性の分泌シグナル配列をコードする。希望する蛋白質
が通常分泌されているもの（例えばｔ−ｐＡ）であれば
、該シグナル配列としては、自然界でこの希望する蛋白
質に関連しているものを用いうる。別法として、シグナ
ルをコードしている配列としては、プロモーターを含ん
だミルク蛍白質のシグナル配列を用いうる。即ち、ミル
ク蛋白質遺伝子を消化し、プロモーターを単離し、その
プロモーターおよびこのプロモーターからすぐ下流にあ
るシグナルをコードする配列の両者を含むＤＮＡ断片を
選択する。他の別法は、プロモーターから通常発現され
るミルク蛋白質でもこの希望する蛋白質でもない別の分
泌蛋白質に由来するシグナルをコードする配列を用いる
ことである。
停止部位 希望する遺伝子の中にあるいは３“末端の下流に、停止
部位が存在することが望ましい、この部位は、該遺伝子
の中に存在する配列として提供されることがあるが、そ
うでないときは、付加する必要がある。その配列が付加
される場合は、好ましい配列は、以下に詳細に説明する
ように５Ｖ４Ｏウィルスのポリアデニル化配列により提
供される。
型土’＝ｌｋ＝作 −Ｃに、本発明の遺伝子構築に用いられた全てのＤＮＡ
ａ作は、例えば、マニアチスらのモレキエラークローニ
ングマニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｊａｒ　　Ｃｌｏｎｉｎ
ｇ　　Ｍａｎｕａｌ）（コールドスプリングハーバ−ラ
ボラトリ−）、１９８２年）に記載されているような、
慣用技術を用いて実施される。
ＤＮＡの　への− 遺伝子構築が、例えばプラスミドのようなベクターの中
で一旦達成されると、プロモーター−シグナル配列−希
望蛋白質−停止配列よりなるＤＮＡ断片は、切断され、
希望する哺乳動物の胚へ導入される。この導入は、例え
ばレトロウィルスにより行うか、またはクラマー（Ｋｒ
ａｅｍｅｒ）ら、（１９８５年）、コスタンチーニ（ｃ
ｏｓＬａｎｔｉｎｉ）とジェニッシュ（Ｊａｅｎｉｓｃ
ｈ）Ｗ、ジェネティックマニビュレーシジンオブジ・ア
ーリーマンマリアン・エンブリオ（Ｇｅｎｅｐｉｃ　　
Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ　　ｏｒ　　ｔｈｅ　　Ｅａ
ｒｌｙ　　Ｍａ組織ａｌｉａｎ　　Ｅｍｂｒｙｏ）、コ
ールドスプリングハーバ−ラボラトリ−社（ウシ胚マイ
クロインジェクション）；ノ１ン７−（Ｈａ組織ａｒ）
ら、（１９８５年）、ＮａＬｕｒｅ、３１５巻、６８０
頁（ウサギ、ヒツジ、及びブタ胚マイクロインジェクシ
ョン）；およびゴートン（Ｇｏｒｄｏｎ）とラドル（Ｒ
ｕｄｄｉｅ）、（１９８４年）、Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｉ
ｎ　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１０１巻、４１１頁（マ
ウス胚マイクロインジェクション）に記載されている標
準的なマイクロインジェクション法によってなしうる。
マイクロインジェクションは、注入されたＤＮＡが乳腺
＆［を織を含む動物の全細胞に取り込まれる頻度および
該ＤＮＡが生殖細胞にも取り込まれ、その動物の子孫も
トランスジェニックである頻度が最大になるように、−
細胞期の胚に対してなされることが好ましい。
マイクロインジェクションは、簡単に説明すれば、受精
卵を単離し、前核を視野にとらえ、５０μｍ程度の直径
の先端の鈍いピペットで卵を保持し、１．５μｍ程度の
直径の先端の鋭いピペットを用いて、ＤＮＡを含む緩衝
液を前核へ注入することからなる技術である。マイクロ
インジェクションに続いて、トランスジェニック雌動物
を性的に成熟させ、交尾させ、出産後、ミルクを集める
。
宿主哺乳動物としては、大量のミルクを生産するように
育種されたもの、例えばウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタ
が好ましい。
一虹二」ノー１級 シグナルをコードする配列を含んだヒト子宮Ｌ−ＰＡを
コードする遺伝子が、マウスＷＡＰプロモーターの転写
制御を受け、その３゛末端にＳＶ４０のポリアデニル化
部位が連結されているプラスミドＤＮＡの構築について
説明する。このＤＮＡは二つの中間プラスミドから作ら
れ、その一方は、マウスＷＡＰプロモーターを担ってお
り、他方はｔ−ＰＡのシグナル配列と構造配列ならびに
ＳＶ４０ポリアデニル化部位を担っている。
プラスミドｐＷＡＰ−ＣＡＴ　（第２図、ＮＩＨのロタ
−・ヘニングハウゼン（Ｌｏｔｈｅｒ　　Ｈｅｎｎｉｎ
ｇｈａｕｓｅｎ）氏から人手）を含むＷＡＰプロモータ
ーは、ヘニングハウゼンとシラペル（１９８２年）、Ｅ
ｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍｏ、１２５巻、１３１頁およ
びキャンベルら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　　Ａｃ１ｄｓ　　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ。
１２巻、８６８５頁に記載の方法により作成されたプラ
スミドに由来する。ｐＷＡＰ−ＣＡＴは本発明にとり関
係のない遺伝子であるＣＡＴ　（クロラムフェニコール
・アセチルトランスフェラーゼ）遺伝子も含む、これは
、マイクロインジェクションされる最終的なりＮＡ配列
の一部を構成するものではない。
さらに第２図について言及すれば、ｐＷＡＰ−ＣＡＴの
ＥｃｏＲ１部位をクレノー（Ｋｌｅｎ。
Ｗ）とＨｉｎｄｎｌリンカ−を用いてＨｉｎｄ１１部位
へ変換した。
む−ＰＡを含むプラスミドｐＬ−ＰＡ　　ＶＰＩ−ＬＰ
（Ｋ）（第１図）は、ｔ−ＰＡ遺伝子（Ｌ−ＰＡのシグ
ナルをコードする配列を含む）とＳＶ４０ポリアデニル
化部位を含むｐｔ−ＰＡＶＰｌ−ＬＰに由来しており、
ＮｃｏＴエンドヌクレアーゼとクレノーを用いて、ｔ−
ＰＡ遺伝子の５°末端にあるユニークなＮｃｏ１部位に
Ｋｐｎリンカ−を加え、Ｋｐｎ１部位を作成したもので
ある。
第３図について説明する。ｔ−ＰＡ遺伝子とＳＶ４０配
列を含むｐｔ−ＰＡ　　ＶＰＩ−ＬＰ（Ｋ）のＫｐｎ　
Ｉ−ＢａｍＨＩ断片を分離し、ＢａｍＨＩ−Ｋｐｎｌ処
理ｐＷＡＰ　（Ｈ３）に連結し、ｐＷＡＰ−Ｌ　ＰＡ　
（Ｓ）をつくる、これは、さらにＥ、ｃｏｌｉ　　ＭＣ
１０６１のＴＥＴ−感受性誘導株の中へ組換えられた。
この組換え株は、Ｈｉｎｄｌｌｌ−ＢａｍＨＩ断片が、
ＷＡＰプロモーターの転写２ＩＩ′４Ｂ下において、Ｌ
−ＰＡシグナルをコードする配列とそれに）１＜５ｖ４
０ポリアデニル化部位を含有するｔ−ＰＡ遺伝子を含む
プラスミドＤＮＡを持つものである。この組換え体は、
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴ
ＣＣ）に１９８６年３月１３日に寄託され、ＡＴＣＣ寄
託番号Ｎｏ、６７０３２を与えられた。
出願人は、発行された特許の期間満了前に培養物が死滅
したときは、再寄託の義務を負い、この特許の発行をＡ
ＴＣＣに通告することに関して責任を持つ、その時点で
寄託物は一般に公開され、人手可能となる。それまでの
間、米国特許法３７ＣＦＲＩＪ１．１４および３５ＵＳ
Ｃ曇１１２の規定により、米国特許庁長官がこの寄託細
胞を入手可能である。出願人は、この明示された培養物
が認められた特許の有効期間、寄託の日から３０年間或
いは特許の発行後、寄託の最後の分Ｖ＆請求があってか
ら５年間のいずれかのうち最も遅い期間にわたり維持す
ることに同意する。
Ｌ−ＰＡが分泌されるミルクの生産は、寄託された株か
らのＨｉｎｄｌｌ−ＢａｍＨＩ断片を切出し、上に述べ
た従来法に従い、好ましくは哺乳類の一細胞胚へマイク
ロインジェクションまたは他の方法を用いて移植するこ
とによりなされる。別法として、好ましい訳ではないが
、プラスミド全体あるいは制限酵素により切断された断
片を胚へ４人しても良い、胚はその後、ｉｎ　　ｖｉｖ
ｏで成長させる。このようにａ作された胚から生まれた
動物は、ゲノム中へ導入されたＤＮＡが存在するか否か
をスクリーニングされ、ｔ−ＰＡがミルク中に発現して
いるか否かが、トランスジェニックな授乳期の雌につい
てスクリーニングされる。
成熟した授乳期の雌動物のミルク中の蛋白質に対し、従
来の手法により、Ｌ−ＰＡのアッセイを行う。
Ｂμ　＝−面ｒ　の生産 第５図について説明すれば、中間ベクターであるｐＷＡ
Ｐ−ＣＡＴとｐＨＢｓ５ＶＡは、ＷＡＰプロモーターの
転写制御下のＢ型肝炎表面抗原の遺伝子の後に、ＳＶ４
０のポリアデニル化部位をもつｐＷＡＰ−Ｈｂ　ｓ　（
Ｓ）を構築するのに用いられた。
プラスミドｐＷＡＰ−ＣＡＴについては上述した。
プラスミドｐＨｂｓｓＶＡは第４図に記載のとおり構築
した。ＳＶ４０ポリアデニル化配列を含むｐ　ＣＬ　Ｈ
ｓ　Ａを已ｃｏＲ１，Ｓａｃ＋、およびＢｇ！■により
制限的に分解した。ｐＢＳＢａｍはＢ型肝炎表面抗原の
遺伝子を含むが、ＥｃｏＲｌ、ＢａｍＨＩおよび、Ｐｖ
ｕｌにより切断した。二つの混合物を連結してｐＨｂｓ
ｓＶＡを得た。ここでは、ＳＶ４０配列は、ＢａｍＨＩ
−Ｂｇｌ［Ｉ断片上でＨｂｓ遺伝子の３“末端に位置し
ている。
次いで、この断片を、ＢａｍＨＩと微生物のアルカリホ
スファターゼとで処理したＰＷＡＰ−ＣＡＴに接続しく
第５図）、Ｅ、ｃｏｌｉ　　ＭＣｌ０６１株中に形質転
換して、プラスミドｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）を単離した
。
ＷＡＰ−Ｈｂ　ｓ　（Ｓ）のＢ　ａ　ｍ　ＨＩ　−Ｅ　
ｃ　ｏ　Ｒ１断片は、切断して、上述した如く、Ｂ型肝
炎表面抗原を生産するのに用いられた。別法として、好
ましくはないが、プラスミド全体あるいは他の制限酵素
による断片も胚へ導入され得る。胚はその後ｉｎ　　ｖ
ｉｖｏで育てる。このような艮作された胚から生まれた
動物につきゲノムの中に導入したＤＮＡが存在するか否
かのスクリーニングを行い、トランスジェニックの授乳
期の雌動物について、そのミルク中にＢ型肝炎表面抗原
が発現されているかスクリーニングをする。
ｐＷＡＰ−Ｈｂｓ　（Ｓ）はアメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に１９８６年３月１
３日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号Ｎｏ、６７０３３を
与えられた。出願人は、発行された特許の期間満了前に
培養物が死滅したときは、再寄託の義務を負い、この特
許の発行をＡＴＣＣに通告することに関して責任を持つ
、その時点で寄託物は一般に公開され、入手可能となる
。
それまでの間、米国特許法３７ＣＦＲＩＪ１．１４およ
び３５ＵＳＣＪ１１２の規定により、米国特許庁長官が
この寄託細胞を入手可能である。出願人は、この明示さ
れた培養物が認められた特許の有効期間、寄託の日から
３０年間或いは特許の発行後、寄託の最後の分譲請求が
あってから５年間のいずれかのうち最も遅い期間にわた
り維持することに同意する。
ｐＷＡＰ−Ｈｂｓ　（Ｓ）とｐＷＡＰ−Ｌ−ＰＡ（Ｓ）
は、共にＢ型肝炎表面抗原の遺伝子あるいはｔ−ＰＡの
遺伝子を切断して従来の方法を用いてどのような希望す
る遺伝子をも置きかえることができるカセットベクター
として用いることができる。所望により、ｐＷＡＰ−ｔ
−ＰＡ　（Ｓ）の中のシグナルをコードする配列を、こ
のベクターの中へ残し、このような配列を欠如している
遺伝子をその下流へ読枠を一致させて挿入することも可
能である。別の方法では、ｐＷＡＰ−ｔ−ＰＡ（Ｓ）ま
たはｐＷＡＰ−Ｈｂｓ　（Ｓ）からのシグナル配列を構
造遺伝子と一緒に除去して、置換に用いた遺伝子のシグ
ナルをコードする遺伝子を採用することもできる。さら
にＷＡＰプロモーターのみを切出し、他の好ましい表現
ベクター内へ挿入することも可能である。
精製と利用 本発明に従い生産した蛋白質は、それらが分泌されたミ
ルクから精製され、既知の目的のために利用される。
Ｂ型肝炎表面抗原は、本出願人に譲渡されたフシラグ（
Ｈｓｔｕｎｇ）らの米国特許出願第５７０．９４０号に
記載されているように、Ｂ型肝炎ワクチンを生産するの
に有用である。この米国特許出願の内容も参照により本
明細書に含まれる。
Ｌ−ＰＡは、本出願人に譲渡されたウェイ（Ｗｅｉ）ら
の米国特許出願第７８２．６８６号に記載されているよ
うに、フィブリン凝固塊の溶解が必要な血栓症の治療に
有用である。この特許出願はまた、ミルク中に分泌され
た蛋白質に有用な一般的な精製法についても記載してい
る。この米国特許出願の内容も参照により本明細書に含
まれる。
ミルク中での６　性 下に示す第１表はミルク中の種々のプロテアーゼの存在
にもかかわらず、組換え型Ｌ−ＰＡが生のヤギのミルク
に加えられ、２０℃または３７℃で２４時間静置された
とき、安定であり、標準的なフィブリンプレートテスト
で測定したとき（第１表には具体的データは示していな
い）、或いはウェイらに記載されたアミド基質分解活性
により測定したとき、活性の低下がみられないことを示
す、同様に組換えＢ型肝炎表面抗原は、生のヤギミルク
中で少なくとも２４時間安定で有ることが見出された（
具体的データは示していない）。
第１表　　　ＴＰＡのアミド　　　”ｔ°性性成置時間
温度　　　単位／　ｍｌ のみ　　　　　　−−＜２０．＜２０ ヤギのミルク 十ＴＰＡ　　　　Ｏ４３７，３６Ｂ ヤギのミルク ＋ＴＰＡ　　　２４時間　２０℃　４１９，４３４ヤギ
のミルク ＋ＴＰＡ　　　２４時間　３７℃　４６７．５０７他の
態様は、特許請求の範囲中に記載されている０例えば、
マウスＷＡＰプロモーターの代わりに、他の乳清蛋白質
プロモーターを用いて良いし、そのプロモーターはいか
なる哺乳類のものでもよい０例えば、β−ラクトグロブ
リンのプロモーターのような乳清蛋白質プロモーターを
用い得るし、マウスの代わりにラットのＷＡＰプロモー
ターを用いてもよい、ラットのＷＡＰプロモーターは、
前記キャンベルらに記載されている。乳清蛋白質プロモ
ーターよりは好ましくないが、カゼインプロモーターも
同様に用いうる０本発明を用いて生産される蛋白質は、
治療上あるいは工業上重要ないかなる希望する蛋白質で
あってもよい。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明における中間ベクターであるｐＬ−Ｐ
Ａ　　ＶＰＩ−ＬＰ（Ｋ）（７）Ｗ造ｒ［図であり、 第２図は、本発明における中間ベクターであるＰＷＡＰ
　（Ｈ，）の製造工程図であり、第３図は、本発明にお
ける中間ベクターであるＰＷＡＰ−Ｌ−ＰＡ　（Ｓ）の
製造工程図であり、第４図は、本発明における中間ベク
ターであるｐＨｂｓｓＶＡの製造工程図であり、 第５図は、本発明における中間ベクターであるｐＷＡＰ
−Ｈｂ　ｓ　（Ｓ）の製造工程図である。 １面の浄書（内容に変更なし） ＩＧ　１ ｉｎｄ ＩＧ　　２ ＩＧ　３ 手続補正書□ 昭和６２年　７月／：３日 昭和６２年特許願第８７８７２号 ２、発明の名称 希望する蛋白質をミルク中へ分泌する遺伝子移植動物３
、補正をする者 事件との関係　　　出　願　人 住所 名　称　　インテグレーテッド・ジェネティックス・イ
ンコーホレーテッド ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町
ビル　２０６号室 ５、補正命令の日付　　昭和６２年　６月３０日　溌送
日）６、補正の対象

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）哺乳動物のミルク蛋白質プロモーターと一緒にＤ
    ＮＡ配列中に存在して該プロモーターの転写制御を受け
    るが、自然状態では該プロモーターの制御を受けること
    のない蛋白質コード遺伝子と、該蛋白質の分泌を可能な
    らしめるＤＮＡとを含むＤＮＡ配列。
  2. （２）分泌を可能ならしめるＤＮＡが、遺伝子とプロモ
    ーターの間に存在する分泌シグナルコード配列を含む、
    特許請求の範囲第１項記載のＤＮＡ配列。
  3. （３）ミルク蛋白質が乳清蛋白質またはカゼイン蛋白質
    である、特許請求の範囲第１項記載のＤＮＡ配列。
  4. （４）乳清蛋白質がホエイ酸性蛋白質である、特許請求
    の範囲第３項記載のＤＮＡ配列。
  5. （５）シグナルをコードする配列が、蛋白質をコードす
    る遺伝子と自然状態において関連しているシグナルコー
    ド配列である、特許請求の範囲第１項記載のＤＮＡ配列
    。
  6. （６）シグナルを、コードする配列が、哺乳動物のミル
    ク蛋白質プロモーターと自然じょうたいにおいて関連し
    ているシグナルコード配列である、特許請求の範囲第１
    項記載のＤＮＡ配列。
  7. （７）ＤＮＡ配列が転写停止配列も含む、特許請求の範
    囲第１項記載のＤＮＡ配列。
  8. （８）停止配列がＳＶ４０ウィルスＤＮＡに由来する、
    特許請求の範囲第７項記載のＤＮＡ配列。
  9. （９）停止配列が、ＳＶ４０のポリアデニル化配列中に
    存在するものである、特許請求の範囲第７項記載のＤＮ
    Ａ配列。
  10. （１０）特許請求の範囲第１項記載のＤＮＡ配列を含む
    核を持つ哺乳動物の胚。
  11. （１１）蛋白質がヒト組織プラスミノーゲンアクティベ
    ーターまたはＢ型肝炎表面抗原である、特許請求の範囲
    第１項記載のＤＮＡ配列。
  12. （１２）乳腺のゲノムが蛋白質をコードする遺伝子を含
    み、該遺伝子が自然状態では該遺伝子の転写を制御する
    ことのない哺乳動物のミルク蛋白質プロモーターの転写
    制御下にあり、該ゲノムが更に該遺伝子がコードする蛋
    白質の分泌を可能とするＤＮＡを含む哺乳動物。
  13. （１３）哺乳動物が、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシまたは
    他の哺乳動物である、特許請求の範囲第１２項記載の哺
    乳動物。
  14. （１４）遺伝子が妊娠期よりも乳汁分泌期により多く発
    現する、特許請求の範囲第１２項記載の哺乳動物。
  15. （１５）（ａ）自然状態ではその転写制御を受けること
    のないミルク蛋白質プロモーターの転写制御下にある蛋
    白質をコードする遺伝子を含み、更に該蛋白質の分泌を
    可能ならしめるＤＮＡを含むＤＮＡ配列を哺乳動物の胚
    へ挿入し、 （ｂ）該胚を発生させて成熟した哺乳動物に成長させ、 （ｃ）遺伝子、プロモーターおよびシグナル配列が乳腺
    組織ゲノムに存在する該哺乳動物において、または該哺
    乳動物の雌子孫において、乳汁分泌を誘発し、 （ｄ）該乳汁分泌期の哺乳動物のミルクを集め、そして （ｅ）集められたミルクから該蛋白質を単離することか
    らなる、蛋白質の生産方法。
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