KR20220004148A - 삼킬 수 있는 약물 전달 장치를 사용하여 장관 조직으로 전달하기 위한 응고인자 제제 - Google Patents

삼킬 수 있는 약물 전달 장치를 사용하여 장관 조직으로 전달하기 위한 응고인자 제제 Download PDF

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KR20220004148A
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factor viii
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미르 에이 임란
사라 안살로니
라드히카 코루폴루
조엘 하리스
미르 하스힘
아누샤 가라파티
안베쉬 다사리
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라니 테라퓨틱스, 엘엘씨
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Abstract

구현예는 위장관 내에 응고인자(CF), 예를 들어 PEG화된 형태 및 다른 형태의 안정화된 FVIII를 포함하는 제VIII인자(FVIII)와 같은 치료제(TA)를 전달하기 위한 장치, 제제 및 방법을 제공한다. 다수의 구현예는 삼킬 수 있는 장치, 예를 들어 TA를 장벽(IW)으로 전달하기 위한 캡슐을 제공한다. 구현예는 또한 캡슐 내에 함유되어 있고, 캡슐에서 IW 및/또는 주변 조직(ST)으로 전진하고, 분해되어 TA를 혈류로 방출하여 치료 효과(예를 들어, 개선된 응고)를 생성하도록 구성된 TA 제제를 제공한다. 상기 제제는 제제가 캡슐 내에 함유되어 있는 제1 구성과, 제제가 캡슐에서 나와 IW 또는 ST(예를 들어, 복막강)로 전진하게 되는 제2 구성을 갖는 전달 수단과 작동 가능하게 결합될 수 있다. 구현예는 CF가 위장관 내에 불량하게 흡수되고/되거나 위장관 내에서 분해되는 응고 장애(예를 들어, 혈우병)의 치료를 위한 CF의 전달에 특히 유용하다.

Description

삼킬 수 있는 약물 전달 장치를 사용하여 장관 조직으로 전달하기 위한 응고인자 제제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 5월 3일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/843,221호 및 2019년 5월 8일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/845,209호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 모두 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야. 본 발명의 구현예는 경구 전달용 약물 및 다른 치료제 제형, 및 이러한 제형을 소장의 벽 또는 주변 조직과 같은 위장관(GI-tract)의 내강벽으로 전달하기 위한 삼킬 수 있는 약물 전달 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 구현예는 응고 장애의 치료를 위한 경구 전달용 약물 제형에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명의 구현예는 제VII 응고인자, 제VIII 응고인자, 제IX 응고인자 및 제X 응고인자(특히 안정화된 형태의 제VIII인자 포함)와 같은 응고 단백질을 포함하는, 혈우병과 폰빌레브란트병(von Willebrand's disease)의 치료를 위한 경구 전달용 고체 약물 제형에 관한 것이다.
지난 10년 동안, 예를 들어 다양한 응고 장애를 비롯한 다양한 질환의 치료를 위한 신규한 약물의 개발이 증가되어 왔다. 불행하게도, 이 중 다수는 경구로 제공될 수 없기 때문에 적용이 제한적이었다. 이는, 위 자극 및 출혈을 포함하는 합병증을 동반한 불량한 경구 용인성(oral toleration); 위에서의 약물 화합물의 파괴/분해; 및 약물의 불량하거나, 느리거나 또는 불규칙적인 흡수를 포함하는 여러 가지 이유 때문이다. 정맥내 및 근육내 전달과 같은 종래의 대안적인 약물 전달 방법은, 주사바늘 찔림으로 인한 통증 및 감염 위험, 무균 기술의 사용에 대한 요건, 및 연장된 기간 동안 환자의 정맥주사선(IV line)을 유지해야 하는 요건 및 관련 위험을 포함하는 여러 가지 단점이 있다. 체내삽입형 약물 전달 펌프와 같은 다른 약물 전달 접근법이 이용되었지만, 이러한 접근법은 장치의 반영구적인 체내삽입을 필요로 하며, IV 전달에는 여전히 많은 제한사항이 있을 수 있다. 따라서, 약물 및 다른 치료제의 전달을 위한 개선된 및/또는 대안적인 방법이 필요하다.
치료하지 않은 채로 두면 치명적일 수 있는 몇 가지 유전적인 출혈 장애가 인간 집단에 존재한다. 이에는, 가장 흔하며 환자의 말초혈액 내 응고인자 수준 감소로 인해 유발되는 A형 혈우병과 B형 혈우병이 포함된다. 이에는 또한, 제VII인자 결핍증, 스튜어트-프라워인자(Stuart-Prower factor) 결핍증으로도 불리는 제X인자 결핍증, 및 제VIII인자에 결합하는 폰빌레브란트인자의 결핍에 의해 유발되는 폰빌레브란트병이 포함된다. 가장 흔한 혈우병 형태인 A형 혈우병은 제VIII인자(FVIII)의 결핍에 의해 유발된다. B형 혈우병은 제IX인자(F IX)의 합성 감소 또는 활성이 감소된 결함이 있는 제IX인자의 합성에 의해 유발된다. 현재 혈우병 치료 형태는 결손되거나 결함이 있는 응고인자를 FVIII 또는 FIX와 같은 재조합 또는 혈장 유래 응고인자로 대체하는 것을 포함한다. 전형적으로, 이러한 인자는 통상적으로 정맥내로 주사된다.
하지만, 현재 혈우병 치료 형태에는 여러 가지 문제점과 단점이 있다. 특히, 많은 환자들이 대체 응고인자에 대한 항체를 발달시켜 이의 효과가 감소되고, 잠재적으로 하기 논의되는 바와 같은 심각한 합병증이 초래될 수 있다. 다른 문제에는, 주사를 받기 위해서는 의사의 진료실/병원에 방문해야 하는 요건과 정맥으로 매우 서서히 주사되어야 하는 요건이 포함된다. 또한, 응고인자는 통상적으로 말초정맥내 주사를 통해 투여되기 때문에, 정맥이 작은 사람들이나 아동은 정맥을 찾기 어렵고 쉽게 허탈될 수 있어 주사를 받는 데 어려움을 겪을 수 있다. 이러한 문제는 보다 빈번한 주사를 필요로 하는 아동의 경우 특히 문제가 될 수 있다. 또한, 주사 자체가 출혈을 유발할 수 있다.
많은 환자들은 다양한 응고인자를 투여받는 것에 대한 반응으로 응고인자의 작용을 저해하거나 다르게는 방해하는 항체("저해제" 또는 "저해 항체"로도 공지됨)를 발달시킨다. 제VIII인자에 대한 저해 항체의 발달은 A형 혈우병 환자의 관리에서의 심각한 합병증이다. 저해 항체는 제VIII인자의 치료적 주입에 대한 반응으로 A형 혈우병 환자의 대략 20%에서 발달한다. 이는, 고용량의 제VIII인자 또는 다른 응고인자가 투여되기 때문이다. 이전에 치료받지 않은 A형 혈우병 환자에서 저해제를 발달시키는 경우, 저해제는 통상적으로 치료 1년 이내에 발달한다. 또한, 이전에 제VIII인자 수준이 정상적이었던 개체에서 때때로 제VIII인자를 비활성화시키는 자가항체가 발달한다. 저해제 역가가 충분히 낮은 경우, 잠재적인 합병증이 있기는 하지만, 환자는 제VIII인자의 용량을 증가시키는 방식으로 관리될 수 있다. 하지만, 저해제 역가가 너무 높아서 제VIII인자의 용량을 증가시켜도 제압할 수 없는 경우가 종종 있다. 이러한 항체의 역가를 제거하거나 감소시키는 데 이용 가능한 요법이 있지만, 이는 비용이 고가이고(예를 들어, 환자당 연간 100만 달러 정도), 시간이 많이 걸리며, 응고인자의 정기적인 정맥내 투여를 포함한다. 또한, 이러한 치료는 환자의 약 3/4 정도에서만 효과가 있다.
제VIII인자 대체 요법에 대한 다른 투여 경로가 과거에 조사되었지만, 그다지 성공을 거두지 못했다. 피하(SC) 투여는 한 번에 투여될 수 있는 활성 약물의 양이 제한되어 있으며, 이는 이러한 인자에 대한 치료 수준에 이를 수 없다. 이는 또한, 프로테아제 매개 분해에 대한 이러한 인자의 감수성으로 인해 제한된다. 또 다른 문제는, IV에 비해 SC 경로의 면역원성이 증가되어, IV 주사 경로에 비해 저해 항체의 생산이 증가되거나 더 빨라질 수 있다는 점이다. 따라서, 주사할 필요 없이 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 및 제X인자와 같은 응고인자를 전달하고, 응고인자에 대한 저해 항체의 발달 또는 다른 면역원성 반응을 유발하지 않는 방식으로 전달하기 위한 조성물 및 방법이 필요하다.
관련 사례 목록. 본 출원은 모든 목적을 위하여 하기 특허출원 및 특허의 전문을 본원에 참조로서 인용한다: "Clotting Factor Preparations For Delivery Into Tissue Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2017년 11월 7일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/582,857호; "Clotting Factor Preparations For Delivery Into Tissue Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2018년 11월 7일자 출원된 미국 특허출원 제16/183,573호; "Therapeutic Agent Preparations And Methods For Drug Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2018년 12월 31일자 출원된 미국 임시 출원 제62/786,831호; "Therapeutic Agent Preparations And Methods For Drug Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device" 라는 제목의 2019년 3월 13일자 출원된 미국 임시 출원 제62/818,053호; "Therapeutic Agent Preparations And Methods For Drug Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2019년 3월 18일자 출원된 미국 임시 출원 제62/820,174호; "PCSK9 Antibody Preparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2016년 9월 8일자 출원된 미국 특허출원 제15/260,260호; "Therapeutic Agent Preparations for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2011년 6월 30일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/571,642호; "Device, System and Method for the Oral Delivery of Therapeutic Compounds"라는 제목의 2011년 6월 29일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/571,641 호 ; "Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery" 라는 제목의 2010년 12월 23일자 출원된 미국 특허출원 제12/978,233호; "Therapeutic Agent Preparations for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2010년 12월 23일자 출원된 미국 특허출원 제12/978,164호; "Swallowable Drug Delivery Device and Method of Delivery"라는 제목의 2010년 12월 23일자 출원된 미국 특허출원 제12/978,301호; "Device, System And Methods For The Oral Delivery Of Therapeutic Compounds"라는 제목의 2012년 6월 25일자 출원된 미국 특허출원 제13/532,589호; "Therapeutic Agent Preparations Comprising Insulin for Delivery into a Lumen of the Intestinal Tract using a Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 미국 특허 제8,809,269호; "Pharmaceutical Compositions And Methods For Fabrication Of Solid Masses Comprising Polypeptides And/Or Proteins"라는 제목의 2014년 5월 15일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/993,907호; "Pharmaceutical Compounds And Methods For Fabrication Of Solid Masses Comprising Polypeptides And/Or Proteins"라는 제목의 2015년 5월 1일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/156,105호; "Anti-Interleukin Antibody Preparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2015년 5월 8일자 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/159,134호; "PCSK9 Antibody Preparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device"라는 제목의 2015년 9월 8일자 출원된 미국 임시 출원 제62/215,586호.
하나의 양태에서, 본 발명은 환자의 응고 장애 치료를 위한 치료 제제로서, 고체의 안정화된 형태의 제VIII인자(FVIII)를 환자의 체중 1 kg 당 75 IU 초과의 투여량으로 포함하는 치료 제제를 제공한다. 상기 제제는 전형적으로 테이퍼형(tapered) 또는 뾰족한 단부와 같은 조직 침투 특징부가 있으며, 환자의 장으로 경구 전달되어 환자의 장벽을 통해 환자의 복막강 내로 고체 형태로 삽입되도록 구성되어 있다. 복막강으로 들어간 후, 상기 제제는 복막강의 장막액(serosal fluid)에서 분해되어 안정화된 형태의 FVIII를 혈류로 방출하여 FVIII의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 생성한다. 예상외로, 안정화된, 전형적으로 PEG화된 FVIII의 역치 수준인 체중 1 kg 당 적어도 75 IU의 투여량으로의 복강내(IP) 전달은, 안정화된 FVIII의 통상의 투여량으로의 혈관내(IV) 전달에 의해 달성되는 바와 적어도 동일한, 일부 경우에 보다 더 우수한 치료 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본원 및 청구범위에 사용된 "제VIII인자"란, 구체적으로 제VIIIA인자를 비롯한 제VIII인자의 모든 생물학적 활성 형태를 나타낸다. 편의를 위해, 제VIII인자의 모든 생물학적 활성 형태는 본원에서 "제VIII인자" 또는 FVIII로 지칭될 것이다.
본 발명의 치료 제제의 특정 구현예에서, 안정화된 제VIII인자는 PEG화된 제VIII인자를 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, PEG화된 제VIII인자는 체중 1 kg 당 75 IU 내지 체중 1 kg 당 400 IU 범위, 종종 체중 1 kg 당 100 IU 내지 체중 1 kg 당 350 IU 범위, 종종 체중 1 kg 당 150 IU 내지 체중 1 kg 당 300 IU 범위로 치료 제제에 존재할 수 있다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 상기 제제는 고형 조직 침투 부재로 형상화되어 있으며, 이러한 조직 침투 부재는 장벽의 내부 표면에 대해 그리고 복막강 내로 고체 제제의 조직 침투 단부 또는 특징부와 맞물리는 방향으로 조직 침투 부재에 힘을 가하는 것에 의해 장벽에 침투하도록 구성되어 있다.
본 발명의 치료 제제는, 환자에게 복강내로 전달될 때, 8시간 내지 10시간 범위의 Tmax, 약 2.5 IU/ml 내지 3.5 IU/ml의 Cmax, 60 (IU*h)/mL 내지 70 (IU*h)/mL 범위의 곡선하면적(AUC), 및 1:4 내지 1:8 범위의 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비 중 하나 이상을 포함하는 다수의 목표 종점 중 하나 이상을 달성할 수 있을 것이다.
본 발명의 치료 제제에 존재하는 안정화된 형태의 FVIII는 전형적으로 PEG화된 FVIII(하기에 보다 상세하게 기재되어 있음)를 포함할 것이지만, 다른 경우에, 안정화된 FVIII는 폰빌레브란트인자(Von Willebrand factor)와 화학적으로 복합체를 형성하고/하거나, 선택적으로 PEG화된 형태의 FVIII 대신 또는 이에 더하여 Fc-융합에 의해 변형될 수 있으며, 예를 들어 안정화된 및/또는 안정화되지 않은 FVIII의 두 가지 이상의 형태가 혼합 조성물로 조합될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 응고 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 전형적으로 본 발명의 제제에 대하여 상기 기재된 형태 중 임의의 것일 수 있는 고형 조직 침투 부재로 형성된, 안정화된 제VIII인자(FVIII), 반드시는 아니지만 전형적으로 PEG화된 FVIII를 제공하는 단계를 포함한다. 고형 조직 침투 부재는, 전형적으로 식도, 위 및 유문(pylorus)으로의 조기 침투, 및 안정화된 FVIII의 분해 둘 모두를 방지하는 보호된 형태로 경구 섭취된 후, 조직 침투 부재가 복막강 내로 전달되도록 조직 침투 부재에 힘을 가하는 것에 의해 환자의 장벽을 통해 환자의 복막강 내로 침투하게 된다. 복막강에 들어간 후, 상기 제제는 전형적으로 장막액에서 용해되어, 체중 1 kg 당 75 IU 초과의 치료적으로 유효한 투여량의 안정화된 FVIII를 혈류로 방출하여 응고 장애를 치료한다.
특정 예에서, FVIII는 혈류로 방출되어, T½(제거 반감기), Cmax(혈중 최고 약물 농도), Tmax(Cmax에 도달하는 시간), 곡선하면적(AUC-약물에의 노출 측정치), 생체이용률, 또는 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약동학적 매개변수로 특징지어지는 혈장 농도-시간 곡선을 생성한다. Tmax는 전형적으로 8시간 내지 10시간 범위인 반면, Cmax는 약 2.5 IU/ml 내지 3.5 IU/ml 범위일 수 있고, 곡선하면적(AUC)은 60 (IU*h)/mL 내지 70 (IU*h)/mL 범위일 수 있으며, 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비는 1:4 내지 1:8 범위일 수 있다.
바람직한 안정화된 FVIII 형태 및 농축물은 체중 1 kg 당 75 IU 내지 체중 1 kg 당 400 IU 범위 농도의 PEG화된 제VIII인자, 및 체중 1 kg 당 150 IU 내지 체중 1 kg 당 300 IU 범위 농도의 PEG화된 제VIII인자를 포함한다.
본 발명의 구현예는 약물 및 다른 치료제를 신체의 다양한 위치로 전달하는 장치, 시스템, 키트 및 방법을 제공한다. 다수의 구현예는 위장(GI)관, 및 복막강과 같은 주변 조직 내에 응고 단백질 및 다른 치료제와 같은 약물을 전달하기 위한 삼킬 수 있는 장치를 제공한다. 본 발명의 특정 구현예는 응고 단백질 및 다른 치료제를 소장의 벽 및/또는 주변 조직(예를 들어, 복막벽 또는 복막강)뿐 아니라, 위벽으로 전달하기 위한 캡슐과 같은 삼킬 수 있는 장치를 제공한다. 이러한 응고 단백질(CP)은 제VII 응고인자, 제VIII 응고인자, 제IX 응고인자, 제X 응고인자 및 폰빌레브란트인자 중 하나 이상을 포함하는 다양한 응고인자(일명 응혈인자)를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예는 위장관 내에 불량하게 흡수되고, 불량하게 용인되고/되거나 위장관 내에서 분해되어 생물학적 활성이 손실되거나 감소되게 되는, 응고 단백질 및 다른 치료제의 경구 전달에 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 구현예는 이전에는 혈관내 주사에 의해서만 전달될 수 있었던 혈우병 및 다른 응고 장애의 치료를 위한 응고인자 및 다른 응고 단백질의 경구 전달에 특히 유용하다. 나아가, 본 발명의 구현예는 응고인자의 효능을 파괴하거나 감소시키는 저해 항체의 생성을 최소화하거나 생성하지 않으면서, 제VIII인자와 같은 응고인자를 전달하는 데 특히 유용하다. 더 나아가, 본 발명의 구현예는 복막벽(들) 및/또는 림프조직을 통과하는 동안 생체활성(bioactivity)의 손실을 감소시키면서 혈류로 신속하게 흡수되도록, 응고인자 및 다른 응고 단백질을 장벽 및 복막강으로 전달하는 데 특히 유용하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 A형 혈우병과 같은 응고 장애의 치료를 위한 적어도 하나의 응고인자를 치료적 유효 용량으로 포함하는, 소장의 벽 및/또는 주변 조직(예를 들어, 복막강), 또는 위장관의 다른 위치로의 전달을 위한 치료제 제제를 제공한다. 응고인자는 제VII 응고인자, 제VIII 응고인자, 제IX 응고인자, 제X 응고인자, 폰빌레브란트인자 등(및 이의 각각의 유사체 및 유도체 및 단편) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 제제는 삼킬 수 있는 캡슐(또는 유사 장치)의 일 구현예에 함유되어 있으며, 캡슐에서 장벽 또는 주변 조직(예를 들어, 복막벽 및/또는 복막강)으로 전달되어 응고인자(CF)의 용량을 장벽, 또는 복막강과 같은 주변 조직 내에 방출할 수 있는 형상 및 재료 일관성(material consistency)을 가질 수 있다. 이러한 형상은 다양한 다트형 또는 바늘형 형상과 같이 뾰족한 단부를 가진 것, 또는 다른 유사 구조를 포함하는 다양한 조직 침투 구조에 해당할 수 있다. 복막강 내로 전달되는 제제의 구현예의 경우, 바늘 또는 다른 뾰족한 단부는 바람직하게는 바늘 형상의 임의의 비대칭에 의해 편향되지 않으면서 장벽을 통해 복막강 내로 침투할 수 있도록 직선 또는 대칭 수직점, 또는 다트 형상을 갖는다. 상기 제제는 고체, 액체 또는 분말 형태, 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직하게는, CF를 포함하는 상기 제제는 제제가 장기간 동안 보관될 수 있을 뿐 아니라, 제제에 기계적인 힘 또는 다른 힘을 가하여 제제를 장벽, 및/또는 복막강 및/또는 복막벽과 같은 주변 조직에 삽입할 수 있도록 (예를 들어, 바늘 형상과 같은 조직 침투 형상으로) 성형될 수 있는 고체 형태이다. 다양한 구현예에 다르면, 응고인자는 제VII 응고인자, 제VIII 응고인자, 제IX 응고인자, 제X 응고인자 및 폰빌레브란트인자 및/또는 당업계에 공지된 이들의 기능성 변이체(예를 들어, 유사체 및 유도체)(이러한 변이체는 응고인자의 특징적인 특성을 유지함) 중 하나 이상을 포함하는 응고인자에서 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 약물의 순환 반감기(T½로도 기재됨)를 증가시키기 위해, 안정화된 형태의 제VIII인자(또는 다른 응고인자)를 포함하는 응고 장애의 치료를 위한 치료 제제를 제공한다. 안정화는 하기 접근법 중 하나 또는 둘 모두에 의해 달성될 수 있다: i) 제VIII인자(또는 다른 응고인자)와 안정화제의 화학적 복합체를 형성하는 것, 또는 ii) 제VIII인자를 포함하는 치료 제제에 안정화제(이는 또한 본원에 안정화 부형제로도 기재되어 있음)를 포함하는 부형제를 포함시키는 것. 화학적 복합체 형성 방법 및 이를 위한 작용제의 예에는, PEG화(FVIII 분자가 PEG 분자와 복합체를 형성함) 또는 Fc-융합이 포함되며, 이들 둘 모두는 본원에 보다 상세하게 기재되어 있다. 안정화 부형제의 예에는, 헤파린 및 FTP와 같은 프로테아제 저해제, 폰빌레브란트인자, 알부민 및 칼슘이 포함된다. 사용 시, 안정화된 형태의 제VIII인자의 전달은, 유리하게는 약물의 투여량 및 투여 빈도 중 하나 또는 둘 모두를 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 삼킬 수 있는 캡슐의 하나 이상의 구현예를 사용하여, 치료적 유효량의 응고인자(예를 들어, 제VIII인자)를 포함하는 제제를 환자에게 경구 투여하여 응고 장애를 치료하는 것을 포함하는, 혈우병 또는 다른 응고 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상을 경구 전달하는 방법을 제공한다: i) 제VII인자 결핍증, 저해제 동반 선천성 혈우병, 후천성 혈우병 또는 글랜즈만 혈소판무력증(Glanzmann's Thrombasthenia) 중 하나 이상의 치료를 위한 치료량의 제VII인자; ii) A형 혈우병의 치료를 위한 치료량의 제VIII인자; iii) B형 혈우병의 치료를 위한 치료량의 제IX인자; iv) 제X인자 결핍증의 치료를 위한 치료량의 제X인자; 및 v) 폰빌레브란트병의 치료를 위한 치료량의 폰빌레브란트인자. 또한, 하기에 보다 상세하게 기재되는 특정 구현예에서, 삼킬 수 있는 캡슐은 응고인자 제제를 페이어 패치(Peyer's Patch)가 없는 소장의 섹션으로 전달하도록 구성될 수 있다. 이러한 소장의 목적하는 섹션으로의 표적화된 전달은, 응고인자에 대한 특정 저해 항체와 IgG와 같은 일반 항체의 억제된 또는 최소화된 생성을 포함하는 응고인자에 대한 억제된 면역반응을 유도한다. 사용 시, 이러한 접근법의 구현예는 전달된 응고인자에 대한 개선된 장기간 용인성 및 효능의 이점을 제공하고, 차례로 저해 항체를 제거하기 위한 고가의 치료를 필요로 하지 않으면서 환자의 응고 장애를 장기간 보다 잘 제어할 수 있는 이점을 제공한다.
본 발명은 또한 혈우병 또는 다른 응고 장애를 앓고 있는 환자를 선별하는 단계, 및 본원에 기재된 삼킬 수 있는 캡슐의 하나 이상의 구현예를 사용하여 치료적 유효량의 응고인자 또는 다른 응고 단백질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 응고 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이어서, 치료의 효능을 결정하기 위해 당업계에 공지된 방법을 사용하여 응고 시간(예를 들어, 프로트롬빈 시간 또는 전혈 응고 시간(WBCT: whole blood clotting time))을 측정 및 모니터링할 수 있다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 투여량을 조정(예를 들어, 증량 또는 감량)하고/하거나 투여 요법(예를 들어, 투여되는 응고인자의 투여 빈도)을 조정할 수 있다. 대안적인 또는 추가적인 구현예에서, 본원에 기재된 고체 형태의 응고인자는 다른 삼킬 수 있는 장치에 의해 전달될 수도 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 캡슐, 작동기(actuator), 및 응고 단백질 또는 응고인자 제제(예를 들어, 1종 이상의 응고인자를 포함하는 제제)와 같은 치료제 제제의 일 구현예를 포함하는 약물 전달 장치를 삼키는 단계를 포함하는, 치료제를 소장의 벽, 및/또는 복막벽 및 복막강과 같은 주변 조직으로 전달하는 방법을 제공한다. 작동기는 치료제 제제의 소장의 벽, 및/또는 복막의 벽과 같은 주변 조직으로의 전달을 작동시키기 위해 pH와 같은 소장에서의 조건에 반응한다. 특정 구현예에서, 작동기는 소장에서 선택된 pH에 의해 분해되는 캡슐 상의 방출 요소(release element) 또는 코팅을 포함할 수 있다. 분해되면, 상기 요소 또는 코팅은 하나 이상의 조직 침투 부재에 작동 가능하게 결합된 하나 이상의 풍선의 팽창과 같은 하나 이상의 전달 수단에 의해 치료제 제제의 전달을 개시하며, 여기서 조직 침투 부재는 치료 제제를 함유하고, 풍선의 팽창 시 장벽 또는 주변 조직을 관통하여 그 안으로 전진하도록 구성되어 있다. 특정 구현예에서, 풍선 또는 다른 전진 수단은 조직 침투 부재(들)가(이) 장벽을 통해 이들이 유지되는 복막강으로 전진하도록 구성되어 있다. 조직 침투 부재가 장벽, 또는 복막강과 같은 주변 조직에 배치되면, 이들은 분해되어 치료제를 혈류로 방출한다. 조직 침투 부재가 복막강에 내에 배치되고 유지되는 특정 구현예에서, 치료제 제제를 포함하는 조직 침투 부재(들)는(은) 복막강 내 조직액에 의해 분해되도록 구성되어 있다.
관련 구현예에서, 본 발명은 전달의 하나 이상의 약동학적 매개변수가 달성될 수 있는, 장벽 또는 주변 조직으로의 전달을 위한 응고인자 제제 또는 다른 치료 제제, 및 관련 방법을 제공한다. 이러한 매개변수는, 예를 들어 절대 생체이용률(F로도 지칭되며, %로 표시됨), Tmax, T½, Cmax 및 곡선하면적(또는 AUC) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. "절대" 생체이용률은 정맥내(IV) 용량을 기준으로 전신 순환에 도달하는 제형 중 약물의 양이며, 여기서 IV 용량은 100% 생체 이용 가능한 것으로 가정한다. Tmax는 치료제(예를 들어, 응고인자)가 혈류에서 최고 농도인 Cmax에 도달하는 시간이고, T½는 혈류(또는 신체의 다른 위치)에서 치료제의 농도가 Cmax에 도달한 후 원래 Cmax 값의 절반에 도달하는 데 필요한 시간이다. 치료제 제제는 소장의 벽, 또는 복막벽 또는 복막강과 같은 주변 조직으로 직접 전달되기 때문에, 치료제가 근육내 또는 피하 주사와 같은 방식으로 신체에 비(非)혈관으로 주사되는 경우, Tmax는 상응하는 Tmax 보다 더 빠르다(예를 들어, 더 짧다). 다양한 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 구현예(예컨대, 삼킬 수 있는 장치의 구현예)를 사용하여 응고인자 또는 다른 치료제를 포함하는 치료 제제를 장벽 내로 삽입하는 것에 의해 달성되는 Tmax는, 치료제의 비혈관 주사의 사용을 통해 달성된 Tmax의 80%, 50%, 30%, 20% 또는 심지어 10%일 수 있다. 본원에 사용된 "약"이라는 용어는, 일반적으로 명시된 수치의 5% 이내를 나타내지만, 일부 경우에 이보다 더 크거나 더 작을 수 있다. 특정 구현예에서, 치료제가 제VIII인자와 같은 응고인자를 포함하는 경우, Tmax는 약 5시간 내지 13시간 범위일 수 있다. 예를 들어, ESPEROCT의 경우, Tmax는 약 5.4시간 내지 9시간 범위일 수 있으며, 특정 구현예는 약 7.2시간일 수 있다. 다른 PEG화된 FVIII의 경우, Tmax는 약 7.8시간 내지 13시간 범위일 수 있으며, 특정 구현예는 약 10.4시간일 수 있다. 항체, 예를 들어 IgG의 경우, Tmax는 약 24시간일 수 있지만, T½는 약 40.7시간 내지 128시간 범위일 수 있으며, 특정 값은 약 87.7시간일 수 있다.
약물에 따라, T½는 5시간 내지 50시간 범위일 수 있다. PEG화된 제VIII인자 또는 다른 형태의 안정화된(예를 들어, PEG와 같은 안정화제와 화학적으로 복합체를 형성한(예를 들어, 이에 접합되거나 연결된)) 제VIII인자를 포함하는 특정 구현예의 경우, T½는 약 15.7시간 내지 27.1시간 범위일 수 있다. ESPEROCT의 경우, T½는 16.3시간 내지 27.1시간 범위일 수 있으며, 특정 구현예는 21.7시간일 수 있고, 다른 PEG화된 FVIII의 경우, 11.25시간 내지 18.75시간 범위일 수 있으며, 특정 구현예는 15시간일 수 있다. 또 다른 범위 및 특정 값이 고려된다. 제VIII인자가 폰빌레브란트인자와 복합체를 형성하는 구현예의 경우, 더 큰 T½ 값이 고려된다.
예를 들어, 치료 제제가 PEG화된 또는 다른 안정화된 형태의 제VIII인자를 비롯한 다양한 형태의 제VIII인자와 같은 응고인자를 포함하는 특정 구현예에서, 본 발명의 구현예에 의해 전달되는 치료제의 절대 생체이용률은 약 11% 내지 60% 범위일 수 있다. PEG화된 FVIII의 경우, 생체이용률은 약 11% 내지 60% 범위일 수 있다. 또 다른 값이 또한 고려된다. 칼슘, 폰빌레브란트인자, 헤파린, 디이소프로필 플루오로포스페이트(DFP) 또는 다른 프로테아제 저해제와 같은 안정화 부형제를 사용하는 구현예의 경우, 제VIII인자는 복막벽을 가로질러 혈관계를 통과하는 동안 안정화될 것이기 때문에 보다 더 높은 수준의 생체이용률이 고려된다.
또한, 관련 구현예에서, 소장의 벽 또는 주변 조직으로의 전달을 위한 치료 제제 및 관련 방법은, Cmax 또는 Tmax를 기준점으로 하여 선택된 형상을 갖는 치료제의 혈장/혈액 농도 대 시간 프로파일(혈장-시간 프로파일 또는 혈장-시간 곡선으로도 기재되어 있음)을 생성하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 혈장 농도 대 시간 프로파일은 상승 부분 동안 치료제의 전달 전 농도에서 Cmax 수준으로 이동하는 데 걸리는 시간(상승 시간으로 공지됨) 대 하강 부분 동안 Cmax 수준에서 전달 전 농도로 되돌아 가는 데 걸리는 시간(하강 시간으로 공지됨)을 선택된 비로 갖는 상승 부분과 하강 부분을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 상승 부분 대 하강 부분의 비는 약 1 대 20, 1 대 10 및 1 대 5 범위일 수 있다. (예를 들어, PEG화에 의해) 안정화된 형태의 제VIII인자를 포함하는 치료 제제의 특정 구현예에서, 프로파일에서 상승 시간 대 하강 시간의 비는 약 1 대 5(예를 들어, ADYNOVATE의 경우) 및 약 1 대 11(ESPEROCT의 경우)일 수 있다. IgG와 같은 항체를 포함하는 치료 제제의 특정 구현예에서, 프로파일에서 상승 시간 대 하강 시간의 비는 약 1 대 9일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물 또는 다른 치료제 제제를 소장 또는 대장의 벽, 복막, 또는 위장관의 다른 기관으로 전달하기 위한 삼킬 수 있는 장치를 제공한다. 상기 장치는 삼켜져 위장관을 통과할 수 있는 크기의 캡슐, 캡슐의 종축을 소장의 종축과 정렬하기 위한 캡슐 내 배치된 전개형 정렬기(aligner), 치료제를 장벽으로 전달하기 위한 전달 기구(delivery mechanism), 및 정렬기 또는 전달 기구 중 적어도 하나를 전개시키기 위한 전개 부재를 포함한다. 캡슐 벽은 위장관 내 액체와 접촉 시 분해될 수 있지만, 또한 소장에서 확인되는 더 높은 pH에서만 분해되는 외부 코팅 또는 층을 포함할 수 있으며, 이는 캡슐이 코팅의 분해에 의해 약물 전달이 개시되는 소장에 도달하기 전 기저 캡슐 벽이 위 내에서 분해되는 것을 보호하는 역할을 한다. 사용 시, 이러한 재료는 소장과 같은 장관의 선택된 부분으로의 치료제의 표적화된 전달을 가능하게 한다. 적합한 외부 코팅은 아크릴산의 다양한 공중합체(특정예는 EVONIK industries에서 입수 가능한 EUDRAGIT를 포함함), 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트와 같은 다양한 장용 코팅을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 외부 코팅은 치료제 제제를 해당 부분으로 전달하고, 대식세포 및 다른 면역 관련 세포를 생성하는 응집된 림프 소결절인 페이어 패치를 함유하는 소장의 하단 부분(회장(ileum))을 회피하기 위해, 소장의 상단 부분(예를 들어, 십이지장) 또는 중간 부분(공장(jejunum))에서 확인되는 pH에서 분해되도록 구성될 수 있다. 십이지장 또는 공장의 pH에서 분해되는 이러한 코팅의 예는, EUDRAGIT를 포함할 수 있다. 치료제를 페이어 패치가 없는 소장의 위치로 전달하면, 제VIII인자에 대한 저해 항체와 같은 특정 치료제에 대한 다양한 항체의 생성을 포함하는 후속 면역반응이 억제되거나 다르게는 최소화된다. 따라서 사용 시, 이와 같이 치료제를 소장의 상단, 중간 또는 다른 선택된 부분으로 제어하여 배치하거나 전달하는 것은, 특정 치료제(예를 들어, 제VIII인자 또는 다른 응고인자)에 대한 환자의 면역반응을 억제하여, 정맥내 또는 피하 주사를 통해 전달된 것에 비해 경구로 전달된 주어진 치료제의 용량에 대한 효능 및 용인을 증가시킬 수 있다.
캡슐의 또 다른 구현예는 적어도 하나의 가이드 튜브(guide tube), 적어도 하나의 가이드 튜브에 배치된 하나 이상의 조직 침투 부재, 전달 부재 및 작동 기구를 포함한다. 조직 침투 부재는 전형적으로 중공 바늘 또는 다른 유사 구조체를 포함할 것이며, 장벽에 선택 가능한 깊이로 침투하기 위한 조직 침투 단부와 내강을 가질 것이다. 다양한 구현예에서, 상기 장치는 제2 및 제3 조직 침투 부재를 포함할 수 있으며, 추가 개수가 고려된다. 각각의 조직 침투 부재는 동일하거나 상이한 약물을 포함할 수 있다. 복수의 조직 침투 부재를 갖는 바람직한 구현예에서, 조직 침투 부재는 약물 전달 동안 캡슐을 장벽에 고정시키기 위해 캡슐의 주변 둘레에 대칭적으로 분포되어 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 침투 부재(예를 들어, 조직 침투 단부)의 전부 또는 일부는 약물 제제 자체로 제조될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 약물 제제는 장벽에 침투하여 거기서 유지되도록 구성된 뾰족한 단부(바브(barb)가 있거나 없음)를 갖는 바늘형, 다트형 또는 다른 가늘고 긴 구조를 가질 수 있다.
조직 침투 부재는 소장(또는 다른 GI 내강) 내에서 분해되도록 다양한 생분해성 재료로 제조될 수 있기 때문에, 조직 침투 부재가 장벽에 유지되어 있는 경우 장벽으로부터 조직 침투 부재를 분리하기 위한 이중안전구조(fail-safe) 기구를 제공할 수 있다. 이러한 생분해성 재료는 폴리(글리콜리드-코-락티드)(PGLA), 폴리락트산-코-글리콜산(PLGA), 말토오스 또는 다른 당, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥시드 또는 당업계에 공지된 다른 생분해성 중합체 중 하나 이상에 해당할 수 있다. 또한, 이러한 및 관련 구현예에서, 캡슐의 선택 가능한 부분은 전체 장치가 더 작은 조각으로 제어 가능하게 분해될 수 있도록 이러한 생분해성 재료로 제조될 수 있다. 이러한 구현예는 위장관을 통한 장치의 통과 및 배출을 용이하게 한다. 특정 구현예에서, 캡슐은 위장관의 통과를 용이하게 하는 선택 가능한 크기 및 형상의 캡슐 조각을 생성하도록 제어 가능하게 분해되는 생분해성 재료의 이음매(seam)를 포함할 수 있다. 이음매는 분해를 가속화하기 위해 사전에 응력을 받거나, 천공되거나 다르게 처리될 수 있다. 위장관에서 삼킬 수 있는 장치의 분해를 제어하기 위해 생분해성 이음매를 사용하는 개념은 또한 삼킬 수 있는 카메라와 같은 다른 삼킬 수 있는 장치에 적용되어, 위장관의 통과를 용이하게 하고, 장치가 위장관에 끼일 가능성을 감소시킬 수 있다.
전달 부재는 약물을 조직 침투 부재 내강을 통해 장벽 내로 전진시키도록 구성되어 있다. 전형적으로, 전달 부재의 적어도 일부는 조직 침투 부재 내강 내에서 전진 가능하다. 전달 부재는 전달 부재 내강 내에 맞는 크기의 피스톤 또는 유사 구조를 가질 수 있다. 전달 부재의 원위 단부(조직 내로 전진하는 단부)는 조직 침투 부재 내강 내에서 약물을 전진시키고 또한 내강과 밀봉부를 형성하는 플런저(plunger) 요소를 가질 수 있다. 플런저 요소는 전달 부재와 일체형이거나 이에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 전달 부재는 고정된 또는 계량된 용량의 약물을 장벽으로 전달하기 위해 바늘 내강 내에서 고정된 거리를 이동하도록 구성되어 있다. 이는 전달 부재의 직경(예를 들어, 직경이 말단으로 갈수로 가늘어짐), 조직 침투 부재의 직경(이는 말단부에서 좁아질 수 있음), 스톱(stop) 및/또는 작동 기구 중 하나 이상의 선택에 의해 달성될 수 있다. 약물(예를 들어, 약물 다트(dart))로 제조된 조직 침투 부재를 갖는 장치의 구현예의 경우, 전달 부재는 다트를 캡슐 밖으로 꺼내 조직 내로 전진시키도록 조정되어 있다.
전달 부재와 조직 침투 부재는 액체, 반액체 또는 고체 형태의 약물, 또는 세가지 모든 형태의 약물을 전달하도록 구성될 수 있다. 고체 형태의 약물은 분말과 펠릿 둘 모두를 포함할 수 있다. 반액체는 슬러리 또는 페이스트를 포함할 수 있다. 약물은 캡슐의 공동 내에, 또는 액체 또는 반액체의 경우, 밀폐된 저장소 내에 함유되어 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 제1, 제2 또는 제3(또는 그 이상의) 약물을 포함할 수 있다. 이러한 약물은 (고체 또는 분말의 경우) 조직 침투 부재 내강 내에 또는 캡슐 본체 내 별개의 저장소에 함유되어 있을 수 있다.
작동 기구는 조직 침투 부재 또는 전달 부재 중 적어도 하나에 결합될 수 있다. 작동 기구는 조직 침투 부재를 장벽으로 선택 가능한 거리만큼 전진시킬 뿐 아니라, 전달 부재를 전진시켜 약물을 전달한 후 조직 침투 부재를 장벽으로부터 후퇴시키도록 구성되어 있다. 다양한 구현예에서, 작동 기구는 방출 요소에 의해 방출되도록 구성된 사전 장착된 스프링 기구를 포함할 수 있다. 적합한 스프링은 코일(원추형 스프링 포함) 및 판 스프링 둘 모두를 포함할 수 있으며, 다른 스프링 구조도 고려된다. 특정 구현예에서, 스프링은 스프링의 압축된 길이가 대략 수개(예를 들어, 2개 또는 3개)의 코일 또는 단 하나의 코일 두께인 지점까지 압축된 상태로 스프링 길이를 줄일 수 있는 원추형일 수 있다.
특정 구현예에서, 작동 기구는 스프링, 제1 동작 변환기(motion converter), 제2 동작 변환기 및 추적 부재(track member)를 포함한다. 방출 요소는 스프링을 압축된 상태로 유지하도록 스프링에 결합되어 있기 때문에, 방출 요소가 분해되면 스프링이 방출된다. 제1 동작 변환기는 조직 침투 요소를 조직 안팎으로 전진 및 후퇴시키기 위해 스프링의 동작을 변환시키도록 구성되어 있다. 제2 동작 변환기는 전달 부재를 조직 침투 부재 내강으로 전진시키기 위해 스프링의 동작을 변환시키도록 구성되어 있다. 동작 변환기는 스프링에 의해 밀쳐지고, 변환기의 경로를 안내하는 역할을 하는 막대 또는 다른 추적 부재를 따라 움직인다. 이들은 목적하는 동작을 생성하도록 조직 침투 부재 및/또는 전달 부재에 (직접 또는 간접적으로) 맞물려 있다. 이들은 바람직하게는 종축을 따르는 스프링의 동작을 조직 침투 부재 및/또는 전달 부재의 직교식 동작으로 변환시키도록 구성되어 있지만, 다른 방향으로의 변환도 고려된다. 동작 변환기는 웨지(wedge), 사다리꼴 또는 곡선 형상을 가질 수 있으며, 다른 형상도 고려된다. 특정 구현예에서, 제1 동작 변환기는 사다리꼴 형상을 가질 수 있으며, 슬롯(slot)에서 움직이는 조직 침투 부재 상의 핀과 맞물려 있는 슬롯을 포함한다. 슬롯은 변환기의 전체적인 형상을 미러링하거나 다르게는 이에 대응하는 사다리꼴 형상을 가질 수 있으며, 사다리꼴의 오르막 부분에서는 조직 침투 부재를 밀고, 그 다음 내리막 부분에서는 뒤로 끌어 당기는 역할을 한다. 하나의 변형에서, 동작 변환기 중 하나 또는 둘 모두는 스프링에 의해 회전되고 조직 침투 및/또는 전달 부재와 맞물려 있는 캠(cam) 또는 캠 유사 장치를 포함할 수 있다.
다른 변형에서, 작동 기구는 또한 솔레노이드(solenoid) 또는 압전 소자(piezoelectric device)와 같은 전기기계적 장치/기구를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 압전 소자는 비(非)전개된 및 전개된 상태를 갖는 성형된 압전 요소를 포함할 수 있다. 이러한 요소는 전압의 인가 시 전개된 상태가 되고, 전압의 제거 시 비전개된 상태로 되돌아가도록 구성될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예는 조직 침투 부재를 전진시킨 후 이를 후퇴시키는 작동 기구의 왕복 운동을 가능하게 한다.
방출 요소는 작동 기구 또는 작동 기구에 결합된 스프링 중 적어도 하나에 결합되어 있다. 특정 구현예에서, 방출 요소는 스프링을 압축된 상태로 유지하도록 캡슐 내에 배치된 스프링에 결합되어 있다. 방출 요소가 분해되면 스프링이 방출되어 작동 기구가 작동한다. 다수의 구현예에서, 방출 요소는 pH와 같은 소장 또는 대장 내 화학적 조건에 노출 시 분해되도록 구성된 재료를 포함한다. 전형적으로, 방출 요소는 소장에서 선택된 pH, 예를 들어 약 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 8.0 또는 그 이상에 노출 시 분해되도록 구성되어 있다. 하지만, 이는 소장의 다른 조건, 예를 들어 삼투압, 소장 내용물의 유체 함량, 내용물의 점도, 균총(flora), 압축력, 다양한 담즙산염의 존재 및/또는 농도 등에 반응하여 분해되도록 구성될 수도 있다. 특정 구현예에서, 방출 요소는 식사(예를 들어, 지방 또는 단백질 함량이 높은 식사)의 소화 후 발생하는 것과 같은 소장 내 유체의 특정한 화학적 조건에 반응하여 분해되도록 구성될 수 있다.
소장(또는 위장관 내 다른 위치) 내 하나 이상의 조건(예를 들어, pH, 삼투압, 담즙산염의 존재 등)으로 인한 방출 요소의 생분해는, 방출 요소의 재료, 이러한 재료의 가교량뿐 아니라, 방출 요소의 두께 및 다른 치수의 선택에 의해 달성될 수 있다. 가교량이 적고 치수가 더 얇을수록 분해 속도는 증가할 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 방출 요소에 적합한 재료는 소장에서 더 높은 pH 또는 다른 조건에 노출 시 분해되도록 구성된 다양한 장용 재료와 같은 생분해성 재료를 포함할 수 있다. 장용 재료는 생분해에 더하여 다수의 특정한 재료 특성을 얻기 위해 1종 이상의 중합체와 공중합되거나 다르게는 혼합될 수 있다. 이러한 특성은, 비제한적으로, 강성(stiffness), 강도, 유연성 및 경도를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 방출 요소는 가이드 튜브 위에 끼워지거나 다르게는 이를 차단하고, 가이드 튜브 내부에 조직 침투 부재를 유지하는 필름 또는 플러그를 포함할 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 조직 침투 부재는, 방출 요소가 충분히 분해될 때, 조직 침투 부재를 방출시킨 후 가이드 튜브에서 튀어나와 장벽에 침투하도록, 스프링 장착된 작동 기구에 결합되어 있다. 다른 구현예에서, 방출 요소는 조직 침투 요소를 제자리에 유지하는 래치(latch)로서 기능하도록 성형될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 방출 요소는 캡슐의 외부 및 외부에 배치될 수 있다. 내부에 있는 구현예에서, 캡슐과 가이드 튜브는 방출 요소의 분해를 가능하게 하기 위해 캡슐 내부로의 장액의 진입을 허용하도록 구성되어 있다.
일부 구현예에서, 작동 기구는 소장에서 캡슐의 존재를 감지하고 작동 기구(또는 기구를 작동시키기 위해 작동 기구에 결합된 전자 제어장치)에 신호를 보내는 pH 또는 다른 화학 센서와 같은 센서에 의해 작동될 수 있다. pH 센서의 구현예는 소장에서 pH 또는 다른 화학적 조건에 노출 시 수축 또는 팽창하는 중합체와 같은 전극 기반 센서 또는 기계 기반 센서를 포함할 수 있다. 관련 구현예에서, 팽창성/수축성 센서는 또한 센서의 팽창 또는 수축에 의한 기계적 동작을 사용하는 방식으로 작동 기구 자체를 포함할 수 있다.
장치가 소장(또는 위장관 내 다른 위치)에 있다는 것을 감지하기 위한 또 다른 구현예에 따르면, 센서는 장관 내 특정 위치 내에서 캡슐에 적용되는 연동 수축의 횟수를 감지하기 위한 스트레인 게이지(strain gauge) 또는 다른 압력/힘 센서를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 캡슐은 바람직하게는 연동 수축 동안 소장에 의해 잡힐 수 있는 크기를 갖는다. 장관 내 위치가 다르면 연동 수축의 횟수가 다르다. 소장은 분당 12회 내지 9회 수축하며, 이의 빈도는 장의 길이가 짧을수록 줄어든다. 따라서, 하나 이상의 구현예에 따르면, 연동 수축 횟수의 감지는 캡슐이 소장에 있는지 여부뿐 아니라, 장 내 상대적인 위치를 결정하는 데에도 사용될 수 있다.
내부적으로 활성화된 약물 전달에 대한 대안 또는 보완으로서, 일부 구현예에서, 사용자는 RF(무선 주파수), 자기(magnetic) 또는 당업계에 공지된 다른 무선 신호전달 수단을 통해 약물을 전달하기 위해 작동 기구를 외부적으로 활성화시킬 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 사용자는 신호전달 수단뿐 아니라, 장치가 소장 또는 위장관의 다른 위치에 있을 때 사용자에게 알리는 수단을 포함하는 휴대용 장치(예를 들어, 휴대용 RF 장치)를 사용할 수 있다. 이후의 구현예는 장치가 소장 또는 다른 위치에 있을 때 (예를 들어, 센서로부터의 입력을 신호로 전달하는 방식으로) 사용자에게 신호를 전달하기 위해 삼킬 수 있는 장치 상에 RF 송신기를 포함시키는 방식으로 구현될 수 있다. 상기 동일한 휴대용 장치는 또한 작동 기구가 활성화되고 선택된 약물(들)이 전달될 때 사용자에게 알리도록 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 사용자는 약물이 전달되었음을 확인한다. 또 다른 접근 방식에서, 외부 음향 센서는 작동 기구가 활성화되는 고유한 소리를 감지하는 방식으로, 예를 들어 조직 침투 부재에 작동 가능하게 결합된 피스톤 및 실린더 기구를 포함하는 챔버를 사용하는 구현예의 경우 발생할 수 있는 하나 이상의 고유 주파수 소리를 감지하는 방식으로 작동 기구가 활성화되었을 때를 감지하는 데 사용될 수 있다. 앞선 접근 방식 중 하나 이상을 통해, 사용자는 다른 적절한 약물/치료제를 복용할 수 있을 뿐 아니라, 다른 관련 결정(예를 들어, 당뇨병 환자의 경우, 식사를 해야 하는지 여부와 어떤 음식을 먹어야 하는지에 대한 결정)을 내릴 수 있다. 휴대용 장치는 또한 작동 기구를 무시하고 약물의 전달을 막거나, 지연시키거나 또는 가속화하기 위해 삼킬 수 있는 장치에 신호를 보내도록 구성될 수 있다. 사용 시, 이러한 구현예는, 다른 증상 및/또는 환자 행동(예를 들어, 식사, 취침 결정, 다른 약물 복용, 운동 등)에 기반하여 약물의 전달을 막거나, 지연시키거나 또는 가속화하는 데 사용자가 개입할 수 있게 한다.
사용자는 또한 캡슐을 삼킨 후 선택된 기간에 작동 기구를 외부적으로 활성화시킬 수 있다. 상기 기간은 음식이 사용자의 위장관을 통해 소장과 같은 관의 특정 위치로 이동하는 전형적인 통과 시간(transit time) 또는 통과 시간의 범위와 관련이 있을 수 있다. 외부 활성화는 무선 제어 수단(예를 들어, RF 통신 장치 사용), 자기 수단(예를 들어, 사용자가 외부 자석을 이용하여 활성화시키는 삼킬 수 있는 장치에 내장된 소형 자기 스위치 또는 릴리스(release) 사용) 또는 음향 수단(예를 들어, 초음파 전송 장치, 및 삼킬 수 있는 장치에 내장된 음향 수신기 및/또는 스위치를 통해)을 포함하는 임의의 수의 수단에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 삼킬 수 있는 장치의 구현예를 사용하여 소장의 벽(복막벽 또는 복막강과 같은 주변 조직 포함) 또는 장관의 다른 벽으로 전달하기 위한 다양한 응고인자와 같은 치료제 제제를 제공한다. 상기 제제는 응고인자 또는 다른 응고 단백질과 같은 적어도 하나의 치료제를 치료적 유효 용량으로 포함한다. 또한, 이는 고체, 액체 또는 이 둘의 조합을 포함할 수 있으며, 1종 이상의 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예에 함유되어 있고, 캡슐에서 장벽, 복막, 복막강벽 또는 다른 주변 조직으로 전달되며, 장벽, 또는 복막 또는 복막강과 같은 주변 조직 내에서 분해되어 치료제의 용량을 방출하는 형상 및 재료 일관성을 갖는다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 응고인자 또는 다른 치료제가 내장의 장막 및/또는 두정 복막을 따라 분산될 수 있게 복막 또는 복막강의 유체 내에서 분해되도록 구성되어 있다. 상기 제제는 또한 소장의 벽, 또는 복막(예를 들어, 내장 복막) 및 복막강 또는 다른 신체 내강과 같은 주변 조직에서 제제의 분해 속도를 증강시키거나 다르게는 제어할 수 있도록 선택 가능한 표면적 대 체적 비를 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 제제는, 제제가 캡슐 내에 함유되어 있는 제1 구성과 제제가 캡슐에서 나와 소장의 벽 및/또는 복막으로 전진하게 되는 제2 구성을 갖는, 방출 요소 또는 작동 기구와 같은 작동기에 결합되도록 구성될 수 있다. 상기 제제 내 약물 또는 다른 치료제의 용량은 약물로 인한 잠재적인 부작용이 감소될 수 있도록 종래의 경구 전달 방법에 필요한 것보다 하향 적정될 수 있다.
반드시는 아니지만 전형적으로, 상기 제제는 캡슐에서 나와 소장의 벽 및/또는 복막(예를 들어, 내장 복막) 또는 복막강으로 전진하도록 구성되어 있는 중공 바늘과 같은 조직 침투 부재의 내강에 함유되도록 성형되거나 다르게는 구성될 것이다. 상기 제제 자체는 소장의 벽 및/또는 복막벽, 또는 장관 내 다른 내강으로 전진하도록 구성되어 있는 조직 침투 부재를 포함할 수 있다. 조직 침투 부재의 이러한 구성은, 예를 들어 바늘, 다트 및 다른 유사 형상을 포함하는 뾰족한 팁을 갖는 다양한 형상을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 조직 침투 부재는 뾰족한 단부를 갖는 다양한 가늘고 긴 형상을 포함한다. 이는 또한 삼각형, 단부가 뾰족한 정사각형, 단부가 뾰족한 원추형 또는 단부가 뾰족한 반구와 같은 뾰족한 단부를 갖는 다양한 등척 형상(isometric shape)을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 구현예를 사용하여 위장관의 벽으로 약물 및 치료제를 전달하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 다양한 약물 및 다른 치료제의 전달을 위해 사용될 수 있다. 이에는, 위에서의 화학적 분해로 인해 다른 방법으로 주사를 필요로 하는 다수의 거대분자 펩타이드 및 단백질, 예를 들어 응고인자, 항체, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 인슐린, 인터페론 및 다른 유사 화합물이 포함된다. 본 발명의 구현예에 의해 전달될 수 있는 적합한 약물 및 다른 치료제에는, 다양한 응고인자(예를 들어, 제VIII인자), 항체(TNF 저해 부류의 항체), 화학요법제(예를 들어, 인터페론), 항생제, 항바이러스제, 인슐린 및 관련 화합물, 글루카곤 유사 펩타이드(예를 들어, GLP-1, 엑세나티드(Exenatide)), 부갑상선 호르몬, 성장 호르몬(예를 들어, IGF 및 다른 성장 인자), 항발작제, 면역억제제, 및 다양한 항말라리아제와 같은 항기생충제가 포함된다. 특정 약물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 병태 또는 다른 매개변수에 대해 적정될 수 있다.
본 발명의 다양한 방법 구현예에서, 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 구현예는 다수의 병태의 치료 또는 특정 병태의 치료를 위한 복수의 약물(예를 들어, HIV/AIDS의 치료를 위한 프로테아제 저해제의 혼합물)을 전달하는 데 사용될 수 있다. 사용 시, 이러한 구현예는 환자가 특정 병태 또는 병태들에 대해 다수의 약제를 복용해야 할 필요성을 없앨 수 있다. 또한, 이러한 구현예는, 2종 이상의 약물 요법이 거의 동시에 소장, 및 이에 따라 혈류로 전달되어 흡수된다는 것을 보장하는 수단을 제공한다. 화학적 구성, 분자량 등의 차이로 인해, 약물들은 상이한 속도로 장에서 장벽을 통해 흡수되어, 상이한 약동학적 분포 곡선을 생성할 수 있다. 본 발명의 구현예는 목적하는 약물 혼합물을 거의 동시에 장벽에 직접 주사하는 방식으로 이러한 문제를 해결한다. 이는 차례로, (예를 들어, 상이한 약물에 대해 유사한 T½를 달성하는 방식으로) 선택된 약물 혼합물에 대한 약동학적 매개변수를 (예를 들어, 5% 이내의 시간으로 실질적으로 동기화하는 방식으로) 개선시키고, 이에 따라 선택된 약물 혼합물의 효능을 개선시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 다양한 구현예는 포유동물의 체내에서 생물학적 활성을 갖는 응고인자 또는 항체와 같은 약물을 포함하는 고체 성형된 덩어리를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 생물학적 활성의 적어도 일부는 분말과 같은 전구체 재료로부터 성형된 덩어리가 형성된 후에도 유지된다. 응고인자의 경우, 생물학적 활성은 1종 이상의 응고인자의 활성화를 촉진시키는 것(예를 들어, 제VIII인자의 경우에서와 같이 제X인자 활성화 촉진)을 포함하는 응고 과정의 촉진 또는 가속화에 해당할 수 있다. 항체의 경우, 생물학적 활성은 항원에 대한 결합 친화성에 해당할 수 있다. 생물학적 활성은, 조성 수준에서, 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 선택된 백분율(예를 들어, 중량 기준)이 전구체 재료에서의 백분율과 비교하여 형성 후에도 유지되도록, (예를 들어, 생물학적 활성 검정을 화학적 검정과 연관시키는 방식으로) 응고인자(예를 들어, 어떠한 관능기도 절단되지 않음) 또는 다른 응고 단백질 또는 다른 형성 후 약물의 구조적 무결성과 관련이 있을 수 있다. 전형적으로, 형상은 압축 공정(예를 들어, 압축 성형)에 의해 형성되지만, 비(非)압축 성형 또는 3-D 프린팅과 같은 다른 공정도 고려된다. 약물은, 성형된 덩어리에서 약물의 생물학적 활성이 압축 전 생물학적 활성의 적어도 70%, 및 더욱 바람직하게는 압축 전 생물학적 활성의 적어도 90%, 및 보다 더욱 바람직하게는 압축 전 생물학적 활성의 적어도 95%가 되는, 펩타이드, 응고인자 또는 다른 응고 단백질, 면역글로불린 또는 다른 단백질에 해당할 수 있다. 이러한 숫자는 또한 (예를 들어, 중량 조성에 대해 상기 기재된 바와 같이 생물학적 활성 검정을 화학적 검정과 연관시키는 방식에 의한) 전구체 재료의 중량 백분율 대비 성형된 덩어리에 남아있는 약물의 중량 백분율에 해당할 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 성형된 덩어리의 밀도는 약 1.00 mg/mm3 내지 1.15 mg/mm3 범위, 및 더욱 바람직한 구현예에서는 1.02 mg/mm3 내지 1.06 mg/mm3 범위일 수 있다. 형상은 전형적으로 펠릿 형상을 포함할 것이지만, 정제, 원추형, 원통형, 입방체, 구형 또는 다른 유사 형상일 수도 있다. 전형적으로, 성형된 덩어리의 펠릿 또는 다른 형태는 이어서 본원에 기재된 조직 침투 부재의 구현예에 삽입될 것이다.
본 발명의 구현예는 또한 면역글로불린, 응고인자 또는 다른 응고 단백질을 포함하는 고체 성형된 덩어리를 형성하는 방법으로서, 전구체 재료를 성형하여 성형된 덩어리를 형성하며, 여기서 성형된 덩어리 중 펩타이드, 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 생물학적 활성(예를 들어, 항원 결합 친화성, 특이성 등)의 적어도 일부가 형성 후에도 보존되는 방법을 제공한다. 다수의 구현예에서, 성형은 전구체 재료를 압축하는 방식으로 수행되며, 여기서 압축력은 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 활성의 분해를 최소화하도록 선택된다. 비압축 성형 또는 3-D 프린팅과 같은 다른 성형 방법이 또한 고려된다. 전형적으로, 전구체 재료는 약물과 1종 이상의 부형제를 포함하는 분말 혼합물을 포함할 것이다. 전구체 재료는 또한 액체, 슬러리 또는 페이스트를 포함할 수 있다. 부형제는 윤활제, 결합제, 증량제 등 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 성형된 덩어리는 정제, 미세정제, 환제 또는 슬러그(slug) 형상의 형태일 수 있다. 하나 이상의 구현예에 따르면, 성형 공정의 구현예를 사용하여 제조된 성형된 덩어리는 단백질 또는 펩타이드의 최소 생체활성 수준과 관련이 있는, (성형된 덩어리를 제형화하는 데 사용되는 분말의) 밀도 또는 입자 크기와 같은 또 다른 특성을 가질 수 있다. 또한, 관련 특성은 성형된 덩어리의 주어진 로트 내에서뿐 아니라, 로트 간에 선택된 범위 내에서 일관되게 유지될 수 있다. 본원에 기재된 고체 덩어리의 구현예는 치료하고자 하는 병태에 대한 임의의 적절한 투여 경로를 통해 투여되는 임의의 적합한 약물 전달 시스템과 조합으로 사용되도록 구성될 수 있다. 이러한 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 설하, 비경구, 정맥내, 근육내, 경피, 심실내, 심장내 또는 두개내를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에 따르면, 응고인자 함유 미세정제(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자 등을 함유한 미세정제)는 경구로 복용되어 소장으로 전달될 수 있으며, 여기서 응고인자는 소장의 벽으로 전달된 후 복막 및 복막강으로 전달되고, 여기서 정제(들)가(이) 용해되어 응고인자를 방출한다. 또 다른 구현예에서, 미세정제는 피하로(예를 들어, 근육내로) 주사되거나 다르게는 배치될 수 있으며, 여기서 용해되어 응고인자 또는 다른 응고 단백질을 혈류로 방출한다.
하기 번호 매겨진 항목은 본원에 기재된 본 발명의 다른 예, 양태 및 구현예를 설명한다:
1. 환자의 응고 장애 치료를 위한 치료 제제로서, 고체 형태로의 안정화된 형태의 제VIII인자(FVIII) 또는 제VIII인자 유사체(FVIIIA)를 체중 1 kg 당 100 IU의 투여량으로 포함하고, 고형 조직 침투 부재로 형상화되어 있으며, 여기서 상기 조직 침투 부재는 이에 힘을 가하는 것에 의해 경구 섭취 후 환자의 장벽을 관통하여 환자의 복막강 내로 삽입되도록 구성되어 있고, 삽입 후, 조직 침투 부재는 복막강 내에 유지되고 복막강의 장막액에서 분해되어 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA를 혈류로 방출하여, T½, Tmax, 곡선하면적(AUC), 생체이용률, 또는 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약동학적 매개변수로 특징지어지는 혈장 농도-시간 곡선을 생성하는, 제제.
2. 항목 0에 있어서, 상기 T½가 약 14시간 내지 18.75시간인, 제제.
3. 항목 2에 있어서, 상기 T½가 약 14시간 내지 16시간인, 제제.
4. 항목 3에 있어서, 상기 T½가 약 15시간인, 제제.
5. 항목 1에 있어서, 상기 T½가 약 16.25시간 내지 27.13시간인, 제제.
6. 항목 5에 있어서, 상기 T½가 약 21시간 내지 22시간인, 제제.
7. 항목 6 있어서, 상기 T½가 약 21.7시간인, 제제.
8. 항목 1에 있어서, 상기 Tmax가 약 10시간 내지 11시간인, 제제.
9. 항목 8에 있어서, 상기 Tmax가 약 10.4시간인, 제제.
10. 항목 1에 있어서, 상기 AUC가 약 11 (IU*h)/mL 내지 39 (IU*h)/mL 범위인, 제제.
11. 항목 10에 있어서, 상기 AUC가 약 20 (IU*h)/mL인, 제제.
12. 항목 1에 있어서, 상기 AUC가 약 17 (IU*h)/mL 내지 60 (IU*h)/mL 범위인, 제제.
13. 항목 12에 있어서, 상기 AUC가 약 20 (IU*h)/mL인, 제제.
14. 항목 1에 있어서, 상기 곡선의 상승 부분 대 하강 부분의 비가 약 1:5인, 제제.
15. 항목 1에 있어서, 상기 곡선의 상승 부분 대 하강 부분의 비가 약 1:11인, 제제.
16. 항목 1에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 화학적으로 변형된 것인, 제제.
17. 항목 16에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 PEG화에 의해 변형된 것인, 제제.
18. 항목 16에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 폰빌레브란트인자와 화학적으로 복합체를 형성한 것인, 제제.
19. 항목 16에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 Fc-융합에 의해 변형된 것인, 제제.
20. 항목 1에 있어서, 안정화 부형제를 추가로 포함하는, 제제.
21. 항목 20에 있어서, 상기 안정화 부형제가 칼슘, 폰빌레브란트인자(VWF), 헤파린, 알부민, DFP 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 제제.
22. 항목 20에 있어서, 상기 안정화 부형제가 제VIII인자의 투여량과 1:1 몰비로 존재하는 폰빌레브란트인자를 포함하는 것인, 제제.
23. 항목 1에 있어서, 항응집제를 추가로 포함하는, 제제.
24. 항목 23에 있어서, 상기 방출된 FVIII 또는 FVIIIA에 대한 저해 항체의 생성이 FVIII 또는 FVIIIA 분자의 응집 감소로 인해 최소화되는 것인, 제제.
25. 항목 23에 있어서, 상기 생체이용률, AUC 또는 Cmax 중 적어도 하나가 FVIII 또는 FVIIIA 분자의 응집 감소로 인해 증가되는 것인, 제제.
26. 항목 25에 있어서, 상기 약동학적 매개변수 중 적어도 하나가 적어도 약 10% 증가되는 것인, 제제.
27. 항목 23에 있어서, 상기 항응집제가 아르기닌, 글루탐산, 류신, 트레할로오스 또는 Pluronic F68 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 제제.
28. 항목 27에 있어서, 상기 항응집제가 트레할로오스를 포함하고, 상기 항응집제 대 FVIII 또는 FVIIIA의 중량비가 약 1:25 내지 25:1 범위인, 제제.
29. 항목 23에 있어서, 상기 항응집제가 아르기닌, 글루탐산, 류신을 포함하고, 상기 항응집제 대 FVIII 또는 FVIIIA의 중량비가 약 1:15 내지 15:1 범위인, 제제.
30. 항목 23에 있어서, 상기 항응집제가 Pluronic F68을 포함하고, 상기 항응집제 대 FVIII 또는 FVIIIA의 중량비가 약 1:5 범위인, 제제.
31. 항목 1에 있어서, 상기 FVIII 또는 FVIIIA에 대한 복막벽의 투과성을 증강시키도록 구성된 작용제를 포함하는, 제제.
32. 항목 32에 있어서, 상기 투과성 증강제가 히알루로니다아제(hyaluronidase)인, 제제.
33. 항목 32에 있어서, 상기 히알루로니다아제 대 FVIII 또는 FVIIIA의 중량비가 약 1:50 내지 50:1 범위인, 제제.
34. 항목 32에 있어서, 상기 투과성 증강제가 환자의 림프 조직으로의 FVIII 또는 FVIIIA의 흡수를 증강시키는 것인, 제제.
35. 항목 32에 있어서, 상기 생체이용률, AUC 또는 Cmax 중 적어도 하나가 복막벽의 투과성 증가로 인해 증가되는 것인, 제제.
36. 항목 35에 있어서, 상기 약동학적 매개변수 중 적어도 하나가 적어도 약 8% 내지 12% 범위로 증가되는 것인, 제제.
37. 항목 36에 있어서, 상기 약동학적 매개변수 중 적어도 하나가 적어도 약 10% 증가되는 것인, 제제.
38. 항목 1에 있어서, 상기 FVIII 또는 FVIIIA가 재조합적으로 변형된 FVIII 또는 FVIIIA인, 제제.
39. 항목 38에 있어서, 상기 재조합적으로 변형된 FVIII 또는 FVIIIA가 FVIII의 야생형 버전에서 변형된 것인, 제제.
40. 항목 38에 있어서, 상기 재조합적으로 변형된 FVIII 또는 FVIIIA가 FVIII 또는 FVIIIA 분자의B-도메인 결실을 포함하는 것인, 제제.
41. 항목 1에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 Fc 융합을 통해 변형된 것인, 제제.
42. 항목 1에 있어서, 상기 조직 침투 부재가 뾰족한 단부를 갖는 샤프트(shaft)로 구조화된 것인, 제제.
43. 항목 42 있어서, 상기 조직 침투 부재가 다트형 또는 바늘형 구조를 갖는 것인, 제제.
44. 항목 1에 있어서, 상기 힘이 기계적인 힘인, 제제.
45. 환자의 응고 장애 치료를 위한 치료 제제로서, 고체 형태의 응고인자를 포함하고, 조직 침투 부재로 형상화되어 있으며, 조직 침투 부재의 표면의 적어도 일부에 응고 촉진 코팅을 포함하고, 여기서 조직 침투 부재는 이에 힘을 가하는 것에 의해 경구 섭취 후 환자의 장벽을 관통하여 환자의 복막강 내로 삽입되며, 여기서 응고 촉진 코팅이 용해되어 조직 침투 부위에서의 출혈을 감소 또는 방지하고, 조직 침투 부재는 복막강 내에 유지되고 복막강의 장막액에서 분해되어 응고인자를 혈류로 방출하여 응고 장애를 치료하도록 구성되어 있는, 제제.
46. 항목 45에 있어서, 상기 응고 촉진 코팅이 응고인자를 포함하는 것인, 제제.
47. 항목 45에 있어서, 상기 조직 침투 부재가 뾰족한 단부를 갖는 샤프트로 구조화된 것인, 제제.
48. 항목 45에 있어서, 상기 응고인자가 제VIII인자 또는 제VIII인자 유사체를 포함하는 것인, 제제.
49. 환자의 응고 장애를 치료하는 방법으로서, 고체 형태로의 안정화된 형태의 제VIII인자(FVIII) 또는 제VIII인자 유사체(FVIIIA)를 체중 1 kg 당 100 IU의 투여량으로 제공하는 것을 포함하는 단계로서, 여기서 FVIII 또는 FVIIIA의 고체 형태 투여량이 조직 침투 부재로 형상화되어 있는 단계; 조직 침투 부재가 복막강 내로 전달되도록 조직 침투 부재에 힘을 가하여 경구 섭취 후 FVIII 또는 FVIIIA의 고체 투여량을 장벽을 통해 복막강 내로 침투시키는 단계; 복막강 내 고체 투여량 CF로부터 치료적 유효 용량의 FVIII 또는 FVIIIA를 혈류로 방출하여 응고 장애를 치료하는 단계를 포함하며; 여기서 FVIII 또는 FVIIIA의 혈류로의 방출이 T½, Tmax, Cmax, 곡선하면적(AUC), 생체이용률, 또는 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약동학적 매개변수로 특징지어 지는 혈장 농도-시간 곡선을 생성하는, 방법.
50. 항목 49에 있어서, 상기 T½가 약 14시간 내지 18.75시간인, 방법.
51. 항목 50에 있어서, 상기 T½가 약 14시간 내지 16시간인, 방법.
52. 항목 51에 있어서, 상기 T½가 약 15시간인, 방법.
53. 항목 49에 있어서, 상기 T½가 약 16.25시간 내지 27.125시간인, 방법.
54. 항목 53에 있어서, 상기 T½가 약 21시간 내지 22시간인, 방법.
55. 항목 54에 있어서, 상기 T½가 약 21.7시간인, 방법.
56. 항목 49에 있어서, 상기 Tmax가 약 10시간 내지 11시간인, 방법.
57. 항목 56에 있어서, 상기 Tmax가 약 10.4시간인, 방법.
58. 항목 49에 있어서, 상기 AUC가 약 11 (IU*h)/mL 내지 39 (IU*h)/mL 범위인, 방법.
59. 항목 58에 있어서, 상기 AUC가 약 20 (IU*h)/mL인, 방법.
60. 항목 49에 있어서, 상기 AUC가 약 17 (IU*h)/mL 내지 60 (IU*h)/mL 범위인, 방법.
61. 항목 60에 있어서, 상기 AUC가 약 20 (IU*h)/mL인, 방법.
62. 항목 49에 있어서, 상기 곡선의 상승 부분 대 하강 부분의 비가 약 1:5인, 방법.
63. 항목 49에 있어서, 상기 곡선의 상승 부분 대 하강 부분의 비가 약 1:11인, 방법.
64. 항목 49에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 화학적으로 변형된 것인, 방법.
65. 항목 64에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 PEG화에 의해 변형된 것인, 방법.
66. 항목 49에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 폰빌레브란트인자와 화학적으로 복합체를 형성한 것인, 방법.
67. 항목 49에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 Fc-융합에 의해 변형된 것인, 방법.
68. 항목 49에 있어서, 상기 AUC가 약 20 (IU*h)/mL인, 방법.
69. 항목 49에 있어서, 상기 곡선의 상승 부분 대 하강 부분의 비가 약 1:5인, 방법.
70. 항목 49에 있어서, 상기 곡선의 상승 부분 대 하강 부분의 비가 약 1:11인, 방법.
71. 항목 49에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 화학적으로 변형된 것인, 방법.
72. 항목 71에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 PEG화에 의해 변형된 것인, 방법.
73. 항목 71에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 폰빌레브란트인자와 화학적으로 복합체를 형성한 것인, 방법.
74. 항목 71에 있어서, 상기 안정화된 형태의 FVIII 또는 FVIIIA가 Fc-융합에 의해 변형된 것인, 방법.
75. 항목 49에 있어서, 치료적 유효 용량의 FVIII 또는 FVIIIA가 복막강의 장막액에서의 고체 투여량의 FVIII 또는 FVIIIA의 분해에 의해 혈류로 방출되는 것인, 방법.
76. 항목 49에 있어서, 상기 조직 침투 부재가 복막강의 장막액에서의 조직 침투 부재의 분해 속도를 증강시키도록 구성된 분해 특징부를 포함하는 것인, 방법.
77. 항목 49에 있어서, 상기 주변 조직이 복막벽 또는 복막강인, 방법.
78. 항목 49에 있어서, 상기 주변 조직이 복막강이고, FVIII 또는 FVIIIA를 복막강에서 혈류로 방출시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
79. 항목 49에 있어서, 상기 환자에서 응고 시간을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
80. 항목 79에 있어서, 상기 환자에서 모니터링된 응고 시간에 대한 대응으로 후속 고체 형태 투여량에서 FVIII 또는 FVIIIA의 용량을 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
82. 항목 80에 있어서, 상기 응고 시간 검사가 프로트롬빈 시간 검사를 사용하여 모니터링되는 것인, 방법.
84. 항목 79에 있어서, 상기 환자의 응고 시간이 역치 수준으로 보다 아래로 떨어질 때, 경구 섭취되는 응고인자의 용량을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
85. 항목 84에 있어서, 상기 역치 수준이 약 25초 내지 30초 범위인, 방법.
86. 항목 49에 있어서, 고체 투여량의 응고인자를 소장의 섹션으로 전달하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 전달된 응고인자에 대한 환자의 면역반응이 감소되는, 방법.
87. 항목 86에 있어서, 상기 소장의 섹션이 페이어 패치가 없는 섹션을 포함하는 것인, 방법.
88. 항목 86에 있어서, 상기 방출된 FVIII 또는 FVIIIA에 대한 저해 항체의 생성이 최소화되거나 없어지는 것인, 방법.
89. 항목 86에 있어서, 상기 소장의 섹션이 십이지장 또는 공장인, 방법.
90. 항목 86에 있어서, 상기 응고인자에 대한 환자 저해 항체의 혈청 역가가 환자의 혈류로의 응고인자의 방출에 대한 대응으로 최대 약 10% 증가되는 것인, 방법.
91. 항목 86에 있어서, 인터류킨-7의 혈청 역가가 환자의 혈류로의 응고인자의 방출에 대한 대응으로 최대 약 10% 증가되는 것인, 방법.
92. 항목 49에 있어서, 상기 응고인자에 대한 환자의 면역반응이 근육내 또는 피하 주사에 의한 응고인자의 전달에 비해 감소되는 것인, 방법.
93. 항목 92에 있어서, 상기 응고인자에 대한 환자의 면역반응이 근육내 또는 피하 주사에 비해 약 2배 내지 3배 범위의 양만큼 감소되는 것인, 방법.
94. 항목 49에 있어서, 상기 제제가 항응집제를 포함하는 것인, 방법.
95. 항목 94에 있어서, 상기 방출된 FVIII 또는 FVIIIA에 대한 저해 항체의 생성이 FVIII 또는 FVIIIA 분자의 응집 감소로 인해 최소화되는 것인, 방법.
96. 항목 94에 있어서, 상기 생체이용률, AUC 또는 Cmax 중 적어도 하나가 FVIII 또는 F 분자의 응집 감소로 인해 증가되는 것인, 방법.
97. 항목 96에 있어서, 상기 약동학적 매개변수 중 적어도 하나가 적어도 약 10% 증가되는 것인, 방법.
98. 항목 96에 있어서, 상기 항응집제가 아르기닌, 글루탐산, 류신, 트레할로오스 또는 Pluronic F68 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
99. 항목 49에 있어서, 상기 제제가 FVIII 또는 FVIIIA에 대한 복막벽의 투과성을 증강시키도록 구성된 작용제를 포함하는 것인, 방법.
100. 항목 99에 있어서, 상기 투과성 증강제가 히알루로니다아제인, 방법.
101. 항목 99에 있어서, 상기 투과성 증강제가 환자의 림프 조직으로의 FVIII 또는 FVIIIA의 흡수를 증강시키는 것인, 방법.
102. 항목 99에 있어서, 상기 생체이용률, AUC 또는 Cmax 중 적어도 하나가 복막벽의 투과성 증가로 인해 증가되는 것인, 방법.
103. 항목 102에 있어서, 상기 약동학적 매개변수 중 적어도 하나가 적어도 약 10% 증가되는 것인, 방법.
104. 항목 103에 있어서, 상기 약동학적 매개변수 중 적어도 하나가 적어도 약 8% 내지 12% 범위로 증가되는 것인, 방법.
본 발명의 이러한 및 다른 구현예 및 양태의 추가적인 세부사항이 첨부된 도면을 참조로 하기에 보다 상세하게 기재된다.
도 1a는, 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 보여주는 측면도이다.
도 1b는, 삼킬 수 있는 약물 전달 장치를 포함하는 시스템의 일 구현예를 보여주는 측면도이다.
도 1c는, 삼킬 수 있는 약물 전달 장치와 한 세트의 사용 설명서를 포함하는 키트의 일 구현예를 보여주는 측면도이다.
도 1d는, 약물 저장소를 포함하는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 보여주는 측면도이다.
도 2는, 조직 침투 부재를 조직으로 전진시키기 위한 스프링 장착된 작동 기구를 갖는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 예시하는 측면도이다.
도 3은, 제1 동작 변환기를 갖는 스프링 장착된 작동 기구를 갖는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 예시하는 측면도이다.
도 4는, 제1 동작 변환기와 제2 동작 변환기를 갖는 스프링 장착된 작동 기구를 갖는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 예시하는 측면도이다.
도 5는, 조직 침투 부재 및 전달 부재와, 제1 및 제2 동작 변환기의 맞물림(engagement)을 예시하는 투시도이다.
도 6은, 단일 조직 침투 부재와 이러한 조직 침투 부재를 전진시키는 작동 기구를 갖는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 예시하는 횡단면도이다.
도 7a는, 다수의 조직 침투 부재와 이러한 조직 침투 부재를 전진시키는 작동 기구를 갖는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 예시하는 횡단면도이다.
도 7b는, 전달 부위로 약제를 전달하고 전달 동안 장벽에 장치를 고정시키는 도 7a의 구현예의 조직 침투 부재의 전개를 예시하는 횡단면도이다.
도 8a 내지 도 8c는, 소장 내 약물 전달 장치의 배치 및 약물 전달을 위한 조직 침투 부재의 전개를 예시하는 측면도로서; 도 8a는, 조직 침투 부재의 전개 전 방출 요소가 온전한 상태인 소장 내 장치를 보여주고; 도 8b는, 방출 요소가 분해되고 조직 침투 부재가 전개된 소장 내 장치를 보여주고; 도 8c는, 조직 침투 부재가 후퇴되고 약물이 전달된 소장 내 장치를 보여준다.
도 9의 a는, 위장관에서 캡슐의 제어된 분해를 생성하도록 배치된 생분해성 이음매를 갖는 캡슐을 포함하는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예를 보여준다.
도 9의 b는, 위장관에서 더 작은 조각으로 분해된 이후의 도 9의 a의 구현예를 보여준다.
도 10은, 캡슐의 생분해를 가속화하기 위해 기공 및/또는 천공을 포함하는 생분해성 이음매를 갖는 캡슐의 일 구현예를 보여준다.
도 11은, 위장관 내 장치의 통과 및 약물 전달을 위한 장치의 작동을 포함하는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 일 구현예의 사용을 예시하는 측면도이다.
도 11a 내지 도 11e은, 응고인자 또는 다른 약물을 혈류로 방출시키기 위해 소장의 벽을 통해 복막강 내로 조직 침투 부재를 전달하는 것을 예시하는 측면도이다.
도 12의 a 및 도 12의 b는, pH 민감성 생분해성 코팅으로 코팅된 본체 및 캡을 포함하는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치의 캡슐의 일 구현예를 예시하는 측면도로서, 도 12의 a는, 조립되지 않은 상태의 캡슐을 보여주고, 도 12의 b는, 조립된 상태를 보여준다.
도 13a 및 도 13b는, 전개 풍선, 정렬기 풍선, 전달 풍선 및 여러 가지 연결 튜브를 함유하는 언폴딩된(unfolded) 다중 풍선 조립체의 구현예를 예시한 것으로; 도 13a는, 단일 돔 구성의 전개 풍선에 대한 조립체의 일 구현예를 보여주고; 도 13b는, 이중 돔 구성의 전개 풍선에 대한 조립체의 일 구현예를 보여준다.
도 13c은, 정렬기 풍선을 포함하는 본원에 기재된 풍선의 하나 이상의 구현예에 대해 사용될 수 있는 내포된(nested) 풍선 구성의 구현예를 예시하는 투시도이다.
도 14a 내지 도 14c는, 다구획 전개 풍선의 구현예를 예시하는 측면도로서; 도 14a는, 분리 밸브가 닫힌 팽창되지 않은 상태의 풍선을 보여주고; 도 14b는, 밸브가 열려 화학 반응물이 혼합되는 풍선을 보여주고; 도 14c는 팽창된 상태의 풍선을 보여준다.
도 15a 내지 도 15g는, 다중 풍선 조립체를 폴딩하는 방법을 예시하는 측면도로서, 각 도면의 폴딩 구성은 전개 풍선의 단일 돔과 이중 돔 두 가지 구성에 모두 적용되지만, 단, 도 15c는, 이중 돔 구성에 고유한 폴딩 단계에 관한 것이고; 도 15d는, 이중 돔 구성에 고유한 최종 폴딩 단계에 관한 것이고; 도 15e는, 단일 돔 구성에 고유한 폴딩 단계에 관한 것이고; 도 15f 및 도 15g는, 단일 돔 구성에 고유한 최종 폴딩 단계에 관한 직교도(orthogonal view)이다.
도 16a 및 도 16b는, 전달 조립체가 부착된 최종 폴딩된 다중 풍선 조립체의 구현예를 예시하는 직교도이다.
도 17a 및 17b는, 캡슐에 삽입된 최종 폴딩된 다중 풍선 조립체의 구현예를 예시하는 직교 투명도(orthogonal transparent view)이다.
도 18a는, 조직 침투 부재의 일 구현예의 측면도이다.
도 18b는, 조직 유지 특징부의 배치를 예시하는 조직 침투 부재의 일 구현예의 저면도이다.
도 18c는, 투관침(trocar) 팁과 역 테이퍼형 샤프트를 갖는 조직 침투 부재의 일 구현예의 측면도이다.
도 18d는, 별도의 약물 함유 섹션을 갖는 조직 침투 부재의 일 구현예의 측면도이다.
도 18e 및 도 18f는, 성형된 약물 함유 섹션을 갖는 조직 침투 부재의 일 구현예의 조립체를 보여주는 측면도이다. 도 18e는, 조립 전 조직 침투 부재와 성형된 약물 섹션을 보여주고; 도 18f는, 조립 후를 보여준다.
도 18g 내지 도 18i는, 조직액에서 조직 침투 부재의 분해 및/또는 용해를 증강시키기 위한 분해/용해 특징부를 갖는 조직 침투 부재의 구현예를 예시한 것으로; 도 18g는, 조직 침투 부재를 부분적으로 또는 전체적으로 통과하는 하나 이상의 구멍 형태의 분해/용해 특징부를 예시하는 투시도이고; 도 18h 및 도 18i는, 각각, 조직 침투 부재의 표면 상의 하나 이상의 홈(groove) 또는 채널 형태의 분해/용해 특징부를 예시하는 측면도 및 횡단면도이고; 도 18h는, 또한 조직 침투 부재가 침투하는 조직 부위에서의 신속한 용해, 및 출혈 방지 또는 감소를 위해 표면의 적어도 일부에 응고인자의 코팅이 배치된 조직 침투 부재의 일 구현예를 예시한다.
도 19는, 전달 조립체의 일 구현예를 조립하는 데 사용되는 구성요소 및 단계의 여러 가지 도면을 제공한다.
도 20a 내지 도 20i는, 약제를 장벽으로 전달하기 위한 삼킬 수 있는 장치의 일 구현예의 작동 방법을 예시하는 여러 가지 도면을 제공한다.
도 21은, 본원에 기재된 삼킬 수 있는 캡슐의 일 구현예를 사용한 치료제의 전달에 대한 약동학적 매개변수 및 혈장 농도-시간 곡선(혈장 농도-시간 프로파일 또는 혈장 농도-시간 곡선으로도 지칭됨)의 형상을 예시하는, 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
도 22는, 본원에 기재된 삼킬 수 있는 장치의 일 구현예를 사용한 PEG화된 FVIII(체중 1 kg 당 100 IU)의 전달에 대한 예측 혈장 농도-시간 프로파일이다.
도 23은, 본원에 기재된 삼킬 수 있는 캡슐의 일 구현예를 사용한 ESPEROCT(체중 1 kg 당 100 IU)의 전달에 대한 예측 혈장 농도-시간 프로파일이다.
도 24a 및 도 24b는, 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예에 의해 매일 전달된 알리로쿠맙(Alirocumab)(도 24b)과, 종래의 수단을 사용하여 매달 주사된 알리로쿠맙(도 24a)의 예측 혈장 농도-시간 프로파일이다.
도 25a는, PEG화된 FVIII의, 체중 1 kg 당 30 IU의 투여량으로의 IV 전달에 의해 달성된 FVIII 활성 대 시간과 비교한, 체중 1 kg 당 150 IU 및 체중 1 kg 당 300 IU의 투여량으로의 복강내(IP) 전달에 의해 달성된 FVIII 활성 대 시간의 플롯이다.
도 25b는, 도 25a에서 원으로 표시된 부분의 확대도이다.
도 26a 내지 도 26c는, 0일차 300 IU/kg의 투여량으로의 IP 전달에 대한(도 26a), 10일차 150 IU/kg의 투여량으로의 IP 전달에 대한(도 26b), 및 5일차 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 전달에 대한(도 26c), PEG화된 FVIII 농도 및 PEG화된 FVIII 활성 대 시간의 플롯이다.
도 27a는, 150 IU/kg 및 300 IU/kg의 투여량으로의 IP 전달, 및 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 경로 전달에 대한, PEG화된 FVIII 농도 대 시간의 플롯이다.
도 27b는, 도 27a에서 원으로 표시된 부분의 확대도이다.
도 28a는, PEG화된 FVIII의, 150 IU/kg 및 300 IU/kg의 투여량으로의 IP 전달, 및 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 경로 전달에 대한, 전혈 응고 시간(WBCT) 대 시간의 플롯이다.
도 28b는, 도 28a에서 원으로 표시된 부분의 확대도이다.
도 29는, PEG화된 FVIII의, 150 IU/kg 및 300 IU/kg의 IP 투여량으로의 IP 전달, 및 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 경로 전달에 대한, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 대 시간의 플롯이다.
도 30a 내지 도 30c는, 150 IU/kg 및 300 IU/kg의 IP 투여량으로의 IP 전달, 및 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 경로 전달에 대한, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(PD) 및 PEG화된 FVIII 활성(PK)의 PD-PK 플롯이다.
도 31은, 면역원성의 플롯이다.
본 발명의 구현예는 신체의 다양한 위치로 약제를 전달하기 위한 장지, 시스템 및 방법뿐 아니라, 상기 약제를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 "약제"라는 용어는, 1종 이상의 약물 또는 다른 치료제뿐 아니라, 1종 이상의 약학적 부형제를 포함할 수 있는 임의의 형태의 악용 제제를 나타낸다. 다수의 구현예는 소장의 벽을 포함하여 위장관 내로 약제를 전달하기 위한 삼킬 수 있는 장치를 제공한다. 특정 구현예는 소장 및/또는 복막 및/또는 복막강 또는 다른 위장기관의 벽으로 응고 장애 치료용 응고인자와 같은 약제를 전달하기 위한 캡슐과 같은 삼킬 수 있는 장치를 제공한다. 본원에 사용된 "위장관"이란, 식도, 위, 소장, 대장 및 항문을 나타내는 반면, "장관"은 소장과 대장을 나타낸다. 본원에 사용된 "복막"이라는 용어는, 내장 복막과 두정 복막 둘 중 하나 또는 둘 모두를 나타내며, 복막벽이라는 용어와 상호교환 가능하다. 나아가, 본원에 사용된 복막강이라는 용어는, 두정 복막과 내장 복막 사이의 공간을 나타낸다. 또한, 본원에 사용된 "약"라는 용어는, 매개변수, 변수, 치수 등(예를 들어, T½, Tmax, Cmax 등과 같은 약동학적 매개변수)에 대해 주어진 명시된 수치의 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는, 그렇지만 반드시, 5% 이내를 의미한다.
이제, 도 1 내지 도 11을 참조하면, 소장의 벽 및/또는 복막벽 또는 복막강과 같은 장관 내 전달 부위(DS)로 약제(100)의 전달을 위한 장치(10)의 일 구현예는, 적어도 하나의 가이드 튜브(30), 적어도 하나의 가이드 튜브에 배치되어 있거나 다르게는 여기에서 전진 가능한 하나 이상의 조직 침투 부재(40), 전달 부재(50), 작동 기구(60) 및 방출 요소(70)를 포함하는 캡슐(20)을 포함한다. 본원에서 제제(100)로도 기재되는 약제(100)는, 전형적으로 적어도 1종의 약물 또는 치료제(101)를 포함하며, 당업계에 공지된 1종 이상의 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 종합하여, 전달 부재(50) 및 기구(60) 중 하나 이상은 약제(100)를 장관의 벽으로 전달하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 본원에서 고려되는 다른 전달 수단에는, 하나 이상의 팽창 가능한 풍선(예를 들어, 전달 풍선(172)) 또는 본원에 기재된 다른 팽창 가능한 장치/부재가 포함된다.
장치(10)는 액체, 반액체 또는 고체 형태의 약제(100), 또는 상기 3가지 모든 형태로의 전달을 위해 구성될 수 있다. 고체 형태의 약제/제제(100)는 분말과 펠릿 둘 모두를 포함할 수 있다. 반액체 형태는 슬러리 또는 페이스트를 포함할 수 있다. 형태가 무엇이든, 제제(100)는 바람직하게는 약제가 장치 밖으로 나와 장벽(또는 위장관 내 다른 내강벽)으로 전진한 후, 장벽에서 분해되어 약물 또는 다른 치료제(101)를 방출할 수 있게 하는 형상 및 재료 일관성을 갖고, 다양한 구현예에서 상기 약물 또는 다른 치료제(101)는 본원에 기재된 바와 같은 혈우병 또는 다른 응고 장애의 치료를 위한 1종 이상의 응고인자에 해당할 수 있다. 예를 들어, A형 혈우병의 치료를 위한 제VIII인자, 및 B형 혈우병의 치료를 위한 제IX인자. 제제의 재료 일관성은 제제의 경도, 다공성 및 (체액 중) 용해도뿐 아니라, 장벽을 통해 복막강 내로 침투하기 위한 조직 침투 단부를 갖는 이의 형상 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 재료 일관성은 하기 중 하나 이상에 의해 달성될 수 있다: i) 제제를 제조하는 데 사용되는 압축력; ii) 당업계에 공지된 1종 이상의 약학적 붕해제의 사용; iii) 다른 약학적 부형제의 사용; iv) 제제의 입자 크기 및 분포(예를 들어, 미분화된 입자); 및 v) 미분화 및 당업계에 공지된 다른 입자 형성 방법의 사용. 제제(100)에 적합한 형상은 원통형, 입방형, 직사각형, 원추형, 구형, 반구형 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 형상은 제제(100)의 특정한 표면적 및 체적, 따라서 이 둘 사이의 비를 한정하도록 선택될 수 있다. 결국, 표면적 대 체적의 비는 위장관 내 장 또는 다른 내강벽 내에서 선택된 분해 속도를 달성하는 데 사용될 수 있다. 더 빠른 분해 속도를 달성하기 위해서는 더 큰 비(예를 들어, 단위 체적당 더 큰 표면적의 양)가 사용될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 특정 구현예에서, 표면적 대 체적의 비는 약 1:1 내지 100:1 범위일 수 있으며, 특정 구현예에서는 2:1, 5:1, 20:1, 25:1, 50:1 및 75:1(약 5% 이내)일 수 있다. 제제/약제(100)는 전형적으로 조직 침투 부재(40)의 내강(44) 내에 사전 패킹될 것이지만, 캡슐(20)의 내부(24) 내 또 다른 위치에, 또는 액체 또는 반액체의 경우에는 밀폐된 저장소(27) 내에 함유되어 있을 수 있다. 약제는 내강에 맞게 사전 성형되거나, 예를 들어 분말 형태로 패킹될 수 있다. 전형적으로, 장치(10)는 약제(100)의 일부로 단일 약물(101)을 전달하도록 구성될 것이다. 하지만, 일부 구현예에서, 장치(10)는 단일 또는 다중 약제(100)로 컴파운딩될 수 있는 제1, 제2 또는 제3 약물을 포함하는 다중 약물(101)을 전달하도록 구성될 수 있다. 다중 약제/약물을 갖는 구현예의 경우, 약제는 캡슐(20) 내 별도의 조직 침투 부재(40)에, 또는 별도의 구획 또는 저장소(27) 내에 함유되어 있을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제1 약물(101)을 함유하는 약제(100)의 제1 용량(102)은 침투 부재(들)(40)에 패킹될 수 있고, (동일하거나 상이한 약물(101)을 함유하는) 약제(100)의 제2 용량(103)은 도 1b의 구현예에 제시된 바와 같이 캡슐의 표면(25) 상에 코팅될 수 있다. 약제의 2가지 용량(102 및 103) 내 약물(101)은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 방식으로, 동일한 또는 상이한 약물의 바이모달(bimodal) 약동학적 방출이 달성될 수 있다. 약제(100)의 제2 용량(103)은 소장에서 방출되는 것을 보장하면서 약제(100)의 적시 방출도 달성하도록 장용 코팅(104)을 가질 수 있다. 장용 코팅(104)은 본원에 기재되어 있거나 당업계에 공지된 1종 이상의 장용 코팅을 포함할 수 있다.
약제(100)의 소장의 벽 및/또는 복막벽 또는 위장관 내 다른 위치로의 전달을 위한 시스템(11)은, 선택된 병태 또는 병태들의 치료를 위한 1종 이상의 약제(100)를 함유하는 장치(10)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 시스템은, 도 1b의 구현예에 제시된 바와 같이, 장치(10)와의 통신을 위해 본원에 기재된 휴대용 장치(13)를 포함할 수 있다. 시스템(11)은 또한 도 1c의 구현예에 제시된 바와 같이 포장재(12)에 포장된, 시스템(11)과 한 세트의 사용 설명서(15)를 포함하는 키트(14)로 구성될 수 있다. 상기 설명서는 식사 섭취와 같은 하나 이상의 사건, 또는 혈당, 콜레스테롤 등과 같은 생리학적 측정치와 관련하여 장치(10)를 복용해야 하는 시기를 환자에게 지시할 수 있다. 이러한 구현예에서, 키트(14)는 선택된 투여 기간, 예를 들어 치료하고자 하는 병태에 따라 1일, 1주 또는 몇주 동안의 약제(100)의 요법을 함유하는 다중 장치(10)를 포함할 수 있다.
캡슐(20)은 삼킬 수 있고 장관을 통과할 수 있는 크기를 갖는다. 상기 크기는 또한 전달하고자 하는 약물의 양뿐 아니라, 환자의 체중 및 성인 대 소아 적용에 따라 조정될 수 있다. 캡슐(20)은 가이드 튜브(30)에 맞는 크기의 하나 이상의 개구부(26)를 갖는 외부 표면(25)과 내부 체적(24)을 포함한다. 장치(10)의 다른 구성요소(예를 들어, 작동 기구 등)에 더하여, 내부 체적은 하나 이상의 구획 또는 저장소(27)를 포함할 수 있다. 캡슐(20)의 하나 이상의 부분은 다양한 생분해성 중합체(바람직한 구현예에서 PGLA를 포함할 수 있음)를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 생체적합성 중합체로 제조될 수 있다. 다른 적합한 생분해성 재료에는, 본원에 기재된 다양한 장용 재료뿐 아니라, 락티드, 글리콜리드, 락트산, 글리콜산, 파라-디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 카프로락톤, 이들의 블렌드 및 공중합체가 포함된다. 본원에 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 다양한 구현예에서, 캡슐(20)은 장관을 보다 더 용이하게 통과하는 더 작은 조각(23)으로 제어 가능하게 분해되도록 생분해성 재료의 이음매(22)를 포함할 수 있다. 또한, 다양한 구현예에서, 캡슐은 형광투시법, 초음파 또는 다른 의료 영상 기법을 사용하여 장치의 위치를 추적하기 위한 다양한 방사선비투과성(radio-opaque) 또는 반향성(echogenic) 재료를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 캡슐의 전부 또는 일부는, 도 1a 및 도 1b의 구현예에 제시된 바와 같이, 방사선비투과/반향성 마커(20m)를 포함할 수 있다. 사용 시, 이러한 재료는 위장관에서의 장치(10)를 추적할 수 있게 할 뿐 아니라, 위장관을 통과하는 장치의 통과 시간을 결정할 수 있게 한다.
바람직한 구현예에서, 조직 침투 부재(40)는 소장의 벽 및/또는 복막벽 또는 위장관의 다른 부분과 같은 조직으로 부재(40)의 전진을 안내하고 지원하는 역할을 하는 가이드 튜브(30) 내에 배치되어 있다. 조직 침투 부재(40)는 전형적으로 중공 바늘 또는 다른 유사 구조를 포함할 것이며, 장벽(IW)에 선택 가능한 깊이로 침투하기 위한 조직 침투 단부(45)와 내강(44)을 가질 것이다. 부재(40)는 또한 본원에 기재된 동작 변환기(90)와의 맞물림을 위한 핀(41)을 포함할 수 있다. 침투 깊이는 부재(40)의 길이, 본원에 기재된 동작 변환기(90)의 구성뿐 아니라, 일 구현예에서 본원에 기재된 핀(41)에 해당할 수 있는, 부재(40) 상의 스톱 또는 플랜지(flange)(40s)의 배치에 의해 제어될 수 있다. 약제(100)는 전형적으로 내강(44)을 통해 조직으로 전달될 것이다. 다수의 구현예에서, 내강(44)은 전달 부재(50) 또는 다른 전진 수단(예를 들어, 부재(40)의 접이식 구현예에 가해지는 힘에 의해)을 사용하여 내강 밖으로 전진하게 되는 목적하는 약제(100)로 사전 패킹되어 있다. 대안으로서, 약제(100)는 캡슐(20)의 또 다른 위치/구획에서 내강(44)으로 전진하게 될 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 침투 부재(40)의 전부 또는 일부는 약제(100) 자체(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 또는 제X인자와 같은 응고인자, 또는 다른 응고 단백질)로 제조될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 약제는 삽입 후 장벽(예를 들어, 소장의 벽) 또는 주변 조직(예컨대, 복막벽 또는 복막강)을 관통하여 거기서 유지되도록 구성된 뾰족한 단부를 갖는 바늘형 또는 다트형 구조(바브를 포함하거나 포함하지 않음) 또는 다른 가늘고 긴 구조를 가질 수 있다. 다트는 약제, 용량 및 장벽으로의 목적하는 침투 깊이에 따라 크기와 형상이 달라질 수 있다. 약제(100)는 약학 업계에 공지된 다양한 압축 성형 방법을 사용하여 다트, 펠릿 또는 다른 형상으로 형성될 수 있다.
다양한 구현예에서, 장치(10)는, 도 7a 및 도 7b의 구현예에 제시된 바와 같이, 제2(42) 및 제3(43) 조직 침투 부재(40)를 포함할 수 있으며, 추가적인 수도 고려된다. 각각의 조직 침투 부재(40)는 동일하거나 상이한 약제(100)를 전달하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조직 침투 부재(40)는 약제(100)의 전달 동안 캡슐을 장벽(IW)에 고정시키기 위해 캡슐(20)의 주변 둘레(21)에 실질적으로 대칭적으로 분포되어 있을 수 있다. 이러한 방식으로 캡슐(20)을 고정하는 것은, 약제의 전달 동안 일어나는 연동 수축에 의해 캡슐이 제자리를 벗어나거나 이동할 수 있는 가능성을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 고정력의 양은 소장의 연동 수축 동안 가해지는 전형적인 힘으로 조정될 수 있다. 고정은 조직 침투 부재(40)의 일부 또는 전부를 곡선 또는 아치형 형상으로 구성하는 방식으로 보다 용이해질 수 있다.
전달 부재(50)는 약제(100)를 조직 침투 부재 내강(44)을 통해 장벽(IW)으로 전진시키도록 구성되어 있다. 따라서, 전달 부재(50)의 적어도 일부는 조직 침투 부재 내강(44) 내에서 전진 가능하기 때문에, 상기 부재(50)는 전달 부재 내강(44) 내에 맞도록 구성된 크기 및 형상(예를 들어, 피스톤 유사 형상)을 갖는다.
일부 구현예에서, 전달 부재의 원위 단부(50d)(조직으로 전진하는 단부)는 조직 침투 부재 내강(44) 내에서 약물을 전진시키고 또한 내강과 밀봉부를 형성하는 플런저 요소(51)를 가질 수 있다. 플런저 요소(51)는 전달 부재(50)와 일체형이거나 이에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 전달 부재(50)는 고정된 또는 계량된 용량의 약물을 장벽(IW)으로 전달하기 위해 바늘 내강(44) 내에서 고정된 거리를 이동하도록 구성되어 있다. 이는 전달 부재의 직경(예를 들어, 직경은 말단으로 갈수로 가늘어짐), 조직 침투 부재의 직경(이는 원위 단부에서 좁아질 수 있음), 스톱 및/또는 작동 기구 중 하나 이상을 선택하는 방식으로 달성될 수 있다. 하지만 일부 구현예에서, 부재(50)의 스트로크(stroke) 또는 이동 거리는 위장관에서 감지된 하나 이상의 상태와 같은 다양한 인자에 반응하여 인시츄 조정될 수 있다. 인시츄 조정은 작동 기구(60)의 전기기계적 구현예와 결합된 논리 자원(logic resource)(29)(제어기(29c) 포함)의 사용을 통해 달성될 수 있다. 이는 약제의 가변 용량 및/또는 약제가 장벽으로 주사되는 거리의 변화를 허용한다.
작동 기구(60)는 조직 침투 부재(40) 또는 전달 부재(50) 중 적어도 하나에 결합될 수 있다. 작동 기구는 조직 침투 부재(40)를 장벽(IW)으로 선택 가능한 거리만큼 전진시킬 뿐 아니라, 전달 부재를 전진시켜 약제(100)를 전달한 후 조직 침투 부재를 장벽에서 후퇴시키도록 구성되어 있다. 다양한 구현예에서, 작동 기구(60)는 방출 요소(70)에 의해 방출되도록 구성된 스프링 장착된 기구를 포함할 수 있다. 적합한 스프링(80)은 코일(원추형 스프링 포함) 및 판 스프링 둘 모두를 포함할 수 있으며, 다른 스프링 구조도 고려된다. 특정 구현예에서, 스프링(80)은 스프링의 압축된 길이가 대략 수개(예를 들어, 2개 또는 3개)의 코일 또는 단 하나의 코일의 두께인 지점까지 압축된 상태로 스프링 길이를 줄일 수 있는 원추형일 수 있다.
특정 구현예에서, 작동 기구(60)는, 도 2, 도 4 및 도 8a 내지 도 8c의 구현예에 제시된 바와 같이, 스프링(80), 제1 동작 변환기(90), 제2 동작 변환기(94) 및 추적 부재(98)를 포함할 수 있다. 방출 요소(70)는 스프링(80)을 압축된 상태로 유지하도록 스프링에 결합되어 있기 때문에, 방출 요소가 분해되면 스프링이 방출된다. 스프링(80)은 래치 또는 다른 연결 요소(81)에 의해 방출 요소(70)에 결합될 수 있다. 제1 동작 변환기(90)는 조직 침투 부재(40)를 장벽 또는 다른 조직 안팎으로 전진 및 후퇴시키기 위해 스프링(80)의 동작을 변환시키도록 구성되어 있다. 제2 동작 변환기(94)는 전달 부재(50)를 조직 침투 부재 내강(44)으로 전진시키기 위해 스프링(80)의 동작을 변환시키도록 구성되어 있다. 동작 변환기(90 및 94)는 스프링에 의해 밀쳐지고, 변환기(90)의 추적 부재 내강(99)에 맞는 막대 또는 다른 추적 부재(98)를 따라 움직인다. 추적 부재(98)는 변환기(90)의 경로를 안내하는 역할을 한다. 변환기(90 및 94)는 목적하는 동작을 생성하도록 조직 침투 부재(40) 및/또는 전달 부재(50)에 (직접 또는 간접적으로) 맞물려 있다. 이들은 종축을 따르는 스프링(80)의 동작을 조직 침투 부재(40) 및/또는 전달 부재(50)의 직교식 동작으로 변환시키도록 구성된 형상 및 다른 특징을 갖지만, 다른 방향으로의 변환도 고려된다. 동작 변환기는 웨지, 사다리꼴 또는 곡선 형상을 가질 수 있으며, 다른 형상도 고려된다. 특정 구현예에서, 제1 동작 변환기(90)는, 도 2, 도 3 및 도 4의 구현예에 제시된 바와 같이, 사다리꼴 형상(90t)을 가질 수 있으며 슬롯에서 움직이는 조직 침투 부재 상의 핀(41)과 맞물려 있는 슬롯(93)을 포함한다. 슬롯(93)은 또한 변환기(90)의 전체적인 형상을 미러링하거나 다르게는 이에 대응하는 사다리꼴 형상(93t)을 가질 수 있다. 슬롯(93)은 사다리꼴의 오르막 부분(91)에서는 조직 침투 부재(40)를 밀고, 그 다음 내리막 부분(92)에서는 뒤로 끌어 당기는 역할을 한다. 하나의 변형에서, 동작 변환기(90 및 94) 중 하나 또는 둘 모두는 캠 또는 캠 유사 장치(도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 캠은 조직 침투 부재 및/또는 전달 부재(40 및 50)와 맞물리도록 스프링(80)의해 회전될 수 있다. 동작 변환기(90 및 94)를 비롯한 기구(60)의 하나 이상의 구성요소(및 장치(10)의 다른 구성요소)는, 선택된 양의 소형화가 캡슐(20) 내에 맞도록 당업계에 공지된 다양한 MEMS 기반 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 이들은 당업계에 공지된 다양한 생분해성 재료로 형성될 수 있다.
다른 변형에서, 작동 기구(60)는 또한 솔레노이드 또는 압전 소자와 같은 전기기계적 장치/기구를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 기구(60)에 사용되는 압전 소자는 비전개된 상태와 전개된 상태를 갖는 성형된 압전 요소를 포함할 수 있다. 이러한 요소는 전압의 인가 시 전개된 상태가 되고, 전압의 제거 또는 전압의 다른 변화 시 비전개된 상태로 되돌아가도록 구성될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예는 조직 침투 부재를 전진시킨 후 이를 뒤로 후퇴시키는 작동 기구(60)의 왕복 동작을 가능하게 한다. 압전 요소에 대한 전압은 캡슐 주위 소장의 연동 수축에 의한 캡슐(20)의 압축에 의해 발생하는 것과 같은 기계적 변형에 의해 전압을 생성하는 압전 기반 에너지 변환기 또는 배터리를 사용하여 생성될 수 있다. 압전 기반 에너지 변환기에 대한 추가 설명은 미국 특허출원 제12/556,524호에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 하나의 구현예에서, 조직 침투 부재(40)의 전개는 사실 압전 요소에 대한 전압을 생성하기 위한 기계적 에너지를 제공하는 소장 연동 수축으로부터 촉발될 수 있다.
방출 요소(70)는 전형적으로 작동 기구(60) 및/또는 작동 기구에 결합된 스프링에 결합될 것이지만; 다른 구성이 또한 고려된다. 바람직한 구현예에서, 방출 요소(70)는, 도 2의 구현예에 제시된 바와 같이, 스프링을 압축된 상태(85)로 유지하도록 캡슐(20) 내에 배치된 스프링(80)에 결합되어 있다. 방출 요소(70)가 분해되면 스프링(80)이 방출되어 작동 기구(60)가 작동한다. 따라서, 방출 요소(70)는 이와 같이 작동기(70a)로 작용할 수 있다(작동기(70)는 또한 스프링(80)과 기구(60)의 다른 요소를 포함할 수 있음). 하기에 추가로 설명되는 바와 같이, 방출 요소(70)와 작동기(70a)는 치료제 제제(100)가 캡슐(20) 내에 함유되어 있는 제1 구성과, 치료제 제제가 캡슐에서 소장의 벽 및/또는 복막벽 또는 복막강, 또는 장관의 다른 내강벽으로 전진하게 되는 제2 구성을 갖는다.
다수의 구현예에서, 방출 요소(70)는 pH와 같은 소장 또는 대장 내 화학적 조건에의 노출 시 분해되도록 구성된 재료를 포함한다. 전형적으로, 방출 요소(70)는 소장에서 선택된 pH, 예를 들어 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 8.0 또는 그 이상에 노출 시 분해되도록 구성되어 있다. 방출 요소는 또한, 예를 들어 7.0 내지 7.5와 같은 특정한 pH 범위 내에서 분해되도록 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 방출 요소(70)가 분해되는 pH(본원에서 분해 pH로 정의됨)는 선택된 pH에 해당하는 소장 내 위치에서 약물을 방출하도록 전달하고자 하는 특정 약물에 대해 선택될 수 있다. 나아가, 다중 약제(100)를 갖는 장치(10)의 구현예의 경우, 상기 장치는 제1 pH에서 분해되도록 구성된 제1 방출 요소(70)(제1 약물 전달을 위한 작동 기구에 결합되어 있음)와, 제2 pH에서 분해되도록 구성된 제2 방출 요소(70)(제2 약물 전달을 위한 작동 기구에 결합되어 있음)를 포함할 수 있다(다양한 수의 약물에 대해 추가적인 수의 방출 요소가 고려됨).
방출 요소(70)는 또한 소장(또는 다른 GI 위치) 내 다른 조건에 반응하여 분해되도록 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 방출 요소(70)는 식사(예를 들어, 지방, 전분 또는 단백질 함유 식사)의 소화 후 발생하는 것과 같은 소장 유체의 특정한 화학적 조건에 반응하여 분해되도록 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 약제(100)의 방출은 식사의 소화와 실질적으로 동기화되거나 다르게는 이와 시간이 맞춰질 수 있다.
방출 요소(70)의 생분해를 위해 다양한 접근법이 고려된다. 특정 구현예에서, 소장(또는 위장관 내 다른 위치) 내 하나 이상의 조건으로 인한 방출 요소(70)의 생분해는 하기 접근 방식 중 하나 이상에 의해 달성될 수 있다: i) 방출 요소 재료의 선택, ii) 이러한 재료의 가교량; 및 iii) 방출 요소의 두께 및 다른 치수. 가교량이 적고 치수가 더 얇을수록 분해 속도는 증가할 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 방출 요소에 적합한 재료는 장에서 더 높은 pH에의 노출 시 분해되도록 구성된 다양한 장용 재료와 같은 생분해성 재료를 포함할 수 있다. 적합한 장용 재료에는, 비제한적으로, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르뿐 아니라, 당업계에 공지된 다른 장용 재료가 포함된다. 선택된 장용 재료는 생분해에 더하여 다수의 다른 특정한 재료 특성을 얻기 위해 1종 이상의 다른 중합체와 공중합되거나 다르게는 혼합될 수 있다. 이러한 특성은, 비제한적으로, 강성, 강도, 유연성 및 경도를 포함할 수 있다.
대안적인 구현예에서, 방출 요소(70)는 가이드 튜브(30) 위에 끼워지거나 다르게는 이를 차단하고 가이드 튜브 내부에 조직 침투 부재(40)를 유지하는 필름 또는 플러그(70p)를 포함할 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 조직 침투 부재(40)는, 방출 요소가 충분히 분해될 때, 조직 침투 부재를 방출시킨 후 가이드 튜브에서 튀어나와 장벽에 침투하도록, 스프링 장착된 작동 기구에 결합되어 있다. 또 다른 구현예, 방출 요소(70)는 조직 침투 부재(40)를 제자리에 유지하는 래치로서 기능하도록 성형될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 방출 요소는 캡슐(20)의 외부 및 외부에 배치될 수 있다. 후자의 경우, 캡슐(20) 및/또는 가이드 튜브(30)는 방출 요소의 분해를 가능하게 하기 위해 캡슐 내부로의 장액의 진입을 허용하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 작동 기구(60)는 소장에서 캡슐의 존재를 감지하는 pH 센서(68) 또는 다른 화학 센서와 같은 센서(67)에 의해 작동될 수 있다. 이어서, 센서(67)는 작동 기구(60), 또는 작동 기구(60)에 결합된 전자 제어기(29c)에 신호를 보내어 기구를 작동시킬 수 있다. pH 센서(68)의 구현예는 전극 기반 센서를 포함할 수 있거나, 이는 소장 내 선택된 pH 또는 다른 화학적 조건에 노출 시 수축 또는 팽창하는 중합체와 같은 기계 기반 센서일 수 있다. 관련 구현예에서, 팽창성/수축성 센서(67)는 또한 센서의 팽창 또는 수축에 의한 기계적 동작을 사용하는 방식으로 작동 기구(60) 자체를 포함할 수 있다.
장치가 소장(또는 위장관 내 다른 위치)에 있다는 것을 감지하기 위한 또 다른 구현예에 따르면, 센서(67)는 장관 내 특정 위치 내에서 캡슐(20)에 적용되는 연동 수축의 횟수를 감지하기 위한 스트레인 게이지와 같은 압력/힘 센서를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 캡슐(20)은 바람직하게는 연동 수축 동안 소장에 의해 잡힐 수 있는 크기를 갖는다. 장관 내 다른 위치는 연동 수축의 횟수가 다르다. 소장은 분당 12회 내지 9회 수축하며, 이의 빈도는 장의 길이가 짧을수록 줄어든다. 따라서, 하나 이상의 구현예에 따르면, 연동 수축 횟수의 감지는 캡슐(20)이 소장에 있는지 여부 뿐 아니라, 장 내 상대적인 위치를 결정하는 데에도 사용될 수 있다. 사용 시, 이러한 및 관련 구현예는 소장 내 특정 위치에서의 약제(100)의 방출을 가능하게 한다.
(예를 들어, 방출 요소 및/또는 센서를 사용하는) 내부적으로 활성화된 약물 전달에 대한 대안 또는 보완으로서, 일부 구현예에서, 사용자는 RF, 자기 또는 당업계에 공지된 다른 무선 신호전달 수단을 통해 약제(100)를 전달하기 위해 작동 기구(60)를 외부적으로 활성화시킬 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 사용자는 장치(10)로부터 수신 신호(17)를 송신하기 위해, 도 1b의 구현예에 제시된 바와 같이, 휴대용 통신 장치(13)(예를 들어, 휴대폰과 같은 휴대용 RF 장치)를 사용할 수 있다. 이러한 구현예에서, 삼킬 수 있는 장치는 RF 송수신기 칩 또는 다른 유사 통신 장치/회로와 같은 송신기(28)를 포함할 수 있다. 휴대용 장치(13)는 신호전달 수단뿐 아니라, 장치(10)가 소장 또는 위장관의 다른 위치에 있을 때 사용자에게 알리는 수단을 포함할 수 있다. 이후의 구현예는 장치가 소장 또는 다른 위치에 있을 때 (예를 들어, 센서로부터의 입력을 신호로 전달하는 방식으로) 사용자에게 신호를 보내어 사용자가 이를 감지하도록 송신기(28)에 결합된 논리 자원(29)(예를 들어, 프로세서(29))의 사용을 통해 구현될 수 있다. 논리 자원(29)은 프로세스의 하나 이상의 양태를 제어하기 위해 제어기(29c)(하드웨어 또는 소프트웨어)를 포함할 수 있다. 동일한 휴대용 장치는 또한 작동 기구(60)가 활성화되어 선택된 약제(100)가 전달될 때, (예를 들어, 프로세서(29)와 송신기(28)를 사용하여) 사용자에게 알리도록 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 사용자는 약제(100)가 전달되었음을 확인한다. 이를 통해 사용자는 다른 적절한 약물/치료제를 복용할 수 있을 뿐 아니라, 다른 관련 결정(예를 들어, 당뇨병 환자의 경우, 식사를 해야 하는지 여부와 어떤 음식을 먹어야 하는 지에 대한 결정)을 내릴 수 있다. 휴대용 장치는 또한 작동 기구(60)를 무시하고 약제(100)의 전달을 막거나, 지연시키거나 또는 가속화하기 위해 삼킬 수 있는 장치(10)에 신호를 보내도록 구성될 수 있다. 사용 시, 이러한 구현예는, 다른 증상 및/또는 환자 행동(예를 들어, 식사, 취침 결정, 운동 등)에 기반하여 약제의 전달을 막거나, 지연시키거나 또는 가속화하는 데 사용자가 개입할 수 있게 한다. 사용자는 또한 캡슐을 삼킨 후 선택된 기간에 작동 기구(60)를 외부적으로 활성화시킬 수 있다. 상기 기간은 음식이 사용자의 위장관을 통해 소장과 같은 관의 특정 위치로 이동하는 전형적인 통과 시간 또는 통과 시간의 범위와 관련이 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 캡슐(20)은, 도 10a 및 도 10b의 구현예에 제시된 바와 같이, 위장관을 통한 통과를 용이하게 하는 선택 가능한 크기 및 형상의 캡슐 조각(23)을 생성하도록 제어 가능하게 분해되는 생분해성 재료의 이음매(22)를 포함할 수 있다. 이음매(22)는 또한, 도 10의 구현예에 제시된 바와 같이, 생분해를 가속화하기 위해 이음매로의 유체의 진입을 위한 기공 또는 다른 개구부(22p)를 포함할 수 있다. 이음매(22)의 생분해를 가속화하기 위한 다른 수단은, 또한 도 10의 구현예에 제시된 바와 같이, 이음매에 사전 응력을 가하는 것 및/또는 이음매에 천공(22f)을 포함시키는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 이음매(22)는 초음파 에너지, 예를 들어 고주파 초음파(HIFU)의 흡수에 의해 쉽게 분해되는 재료로 구성되고/되거나 이러한 구조를 가질 수 있기 때문에, 외부적으로 또는 내시경으로 (또는 다른 최소 침습 방법으로) 투여된 초음파를 사용하여 캡슐을 더 작은 조각으로 분해할 수 있다.
이음매(22)에 적합한 재료는 PGLA, 글리콜산 등과 같은 본원에 기재된 1종 이상의 생분해성 재료를 포함할 수 있다. 이음매(22)는 몰딩, 핫멜트 접합 등과 같은 중합체 분야에 공지된 다양한 접합 방법을 사용하여 캡슐 본체(20)에 부착될 수 있다. 또한, 생분해성 재료로 제조되는 캡슐(20)의 구현예의 경우, 이음매(22)의 더 빠른 생분해는 하기 중 하나 이상에 의해 달성될 수 있다: i) 더 빠르게 생분해 가능한 재료로 이음매를 제조하는 것, ii) 이음매에 사전 응력을 가하는 것, 또는 iii) 이음매를 천공하는 것. 위장관에서 삼킬 수 있는 장치의 제어된 분해를 생성하기 위해 생분해성 이음매(22)를 사용하는 개념은 또한 삼킬 수 있는 카메라(또는 다른 삼킬 수 있는 영상 장치)와 같은 다른 삼킬 수 있는 장치에 적용되어, 위장관을 통한 통과를 용이하게 하고 이러한 장치가 위장관에 박힐 가능성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 생분해성 이음매(22)의 구현예는 삼킬 수 있는 영상 장치 및 다른 삼킬 수 있는 장치에 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치(10)의 하나 이상의 구현예를 사용하여 위장관의 벽으로 약물 및 다른 치료제(약제(100)의 형태)를 전달하는 방법을 제공한다. 이러한 방법의 예시적인 구현예가 이제 설명될 것이다. 상기 기재된 약물 전달의 구현예는 소장(SI)에서 일어난다. 하지만, 이는 예시이며, 본 발명의 구현예는 위 및 대장을 포함하는 위장관 내 다수의 위치에 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 논의의 용이성을 위해, 삼킬 수 있는 약물 전달 장치(10)는 본원에서 때때로 캡슐(10)로 지칭될 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 다양한 구현예에서, 장치(10)는 장치(10)와 한 세트의 사용 설명서(15)를 포함하는 밀봉된 포장재(12) 내에 키트(11)로 포장될 수 있다. 환자가 휴대용 장치(13)를 사용하는 경우, 환자는 수동으로, 또는 상기 설명서(15) 또는 포장재(12) 상에 있는 바코드(18)(또는 다른 식별 표시(18))를 통해 데이터를 장치(13)에 입력하도록 지시받을 수 있다. 바코드가 사용되는 경우, 환자는 장치(13) 상의 바코드 판독기(19)를 사용하여 바코드를 스캔할 수 있다. 포장재(12)를 개봉하고, 설명서(15)를 일고, 임의의 필요한 데이터를 입력한 후, 환자는 삼킬 수 있는 약물 전달 장치(10)의 일 구현예를 삼킨다. 약물에 따라, 환자는 식사(이전, 도중 또는 이후) 또는 생리학적 측정과 함께 장치(10)를 복용할 수 있다. 캡슐(20)은, 도 11의 구현예에 제시된 바와 같이, 연동 작용에 의해 환자의 위(S)를 통해 소장(SI)으로 이동할 수 있는 크기를 갖는다. 소장에 이르게 되면, 방출 요소(70)는 소장의 염기성 pH(또는 소장에 고유한 다른 화학적 또는 물리적 조건)에 의해 분해되어, 본 발명의 하나 이상의 구현예에 따라 작동 기구(60)를 작동시키고 약제(100)를 소장(SI)의 벽으로 전달한다. 중공 바늘 또는 다른 중공 바늘 조직 침투 부재(40)를 포함하는 구현예의 경우, 약제 전달은 작동 기구(60)를 사용하여 부재(40)를 장벽(IW)의 점막으로 선택된 거리만큼 전진시킨 후, 전달 부재(50)의 전진에 의해 약제가 바늘 내강(44)을 통해 주입되도록 하는 방식으로 이루어진다. 전달 부재(50)가 후퇴한 후, 상기 부재(40)는 (예를 들어, 스프링의 반동에 의해) 장벽에서 분리되어 다시 캡슐의 본체 내로 되돌아온다. 다수의 바늘을 갖는 장치(10)의 구현예의 경우, 제2 또는 제3 바늘(42, 43)이 또한 동일한 약물 또는 별도의 약물(101)의 추가 용량을 전달하는 데 사용될 수 있다. 바늘 또는 다른 조직 침투 부재(40)의 전진은 실질적으로 동시에 또는 순서대로 이루어질 수 있다. 다수의 바늘을 사용하는 바람직한 구현예에서, 바늘 전진은 약물 전달 동안 소장에 장치(10)를 고정하기 위해 실질적으로 동시에 이루어질 수 있다. 이제 도 11a 내지 도 11e를 참조하면, 약물(101)이 응고인자(CF)를 포함하는 것을 비롯한 다수의 구현예에서, 작동 기구(50)를 포함하는 장치(10)는 바늘 또는 다른 조직 침투 부재(40)를 장벽(IW)을 통해 복막벽 또는 복막(P), 예를 들어 내장 복막(PV) 및 복막강(PC)으로 전진시키도록 구성되어 있다. 그곳에서 바늘이 복막강(PC) 내 장막액 및 다른 유체에 의해 분해되어 응고인자(CF)를 장막액 및 다른 복막강 유체로 방출하면, 차례로, 응고인자(CF) 또는 다른 약물(101)이 내장 복막과 두정 복막을 포함하는 복막의 혈관계로 확산되어 혈류로 들어가게 된다. 이러한 및 관련 구현예에서, 조직 침투 부재(140)를 복막강(PC) 내에 배치하는 것은 부재(140)가 대칭인 뾰족한 팁(145)을 갖도록 구성하는 것뿐 아니라, 반응물의 양을 증가시켜 부재(140)가 장벽(IW)을 통해 내장 복막(PV) 및 이어서 복막강(PC)으로 추진되는 것을 완료하는 데 필요한 증가된 압력을 생성하는 방식으로 용이해질 수 있다. 이는 또한 풍선(160) 내 반응물(165)의 양을 증가시켜 증가된 양의 가스(169)를 생성하고, 차례로, 부재(140)를 복막강 내로 추진하기 위한 가스 압력을 생성하는 방식으로 용이해질 수 있다. 조직 침투 부재(140)를 복막강(PC) 내로 전달하도록 구성된 장치(10)의 다양한 구현예에서, 반응물(165)의 양(중량으로)(예를 들어, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 등)은 부재(140)를 단지 장벽(IW)으로만 배치시키는 것보다 10% 내지 30% 범위로 증가될 수 있다.
약제 전달 후, 장치(10)는 대장(LI)을 포함하는 장관을 통과하고 결국 배출된다. 생분해성 이음매(22) 또는 다른 생분해성 부분을 갖는 캡슐(20)의 구현예의 경우, 캡슐은, 도 9의 a 및 도 9의 b의 구현예에 제시된 바와 같이, 장관을 통과하고 이로부터 배출되는 것을 용이하게 하도록 장관에서 더 작은 조각으로 분해된다. 생분해성 조직 침투 바늘/부재(40)를 갖는 특정 구현예에서, 바늘이 장벽에 박히게 되면, 바늘이 생분해되어 장벽에서 캡슐(20)이 방출된다.
센서(67)를 포함하는 장치(10)의 구현예의 경우, 기구(60)의 작동은 센서가 작동 기구(60) 및/또는 작동 기구에 결합된 프로세서(29) 또는 제어기(29c)에 신호를 보내는 방식으로 실행될 수 있다. 외부 작동 능력을 포함하는 장치(10)의 구현예의 경우, 사용자는 캡슐을 삼킨 후 선택된 기간에 작동 기구(60)를 외부적으로 활성화시킬 수 있다. 상기 기간은 음식이 사용자의 위장관을 통해 소장과 같은 관의 특정 위치로 이동하는 전형적인 통과 시간 또는 통과 시간의 범위와 관련이 있을 수 있다.
상기 방법의 하나 이상의 구현예는 다양한 질환 및 병태를 치료하기 위해 치료적 유효량의 다양한 약물 및 다른 치료제(101)를 함유하는 제제(100)를 전달하는 데 사용될 수 있다. 이에는, 위에서의 화학적 분해로 인해 다른 방법으로 주사를 필요로 하는 다수의 거대분자 펩타이드 및 단백질, 예를 들어 본원에 기재된 다양한 응고인자가 포함된다. 특정 약물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 또는 다른 매개변수에 대해 적정될 수 있다. 또한, 목적하는 또는 치료 효과를 달성하기 위한 약물(101)(예를 들어, 혈당 조절을 위한 인슐린)의 용량은, 본 발명의 하나 이상의 구현예에 의해 전달될 때, 약물(예를 들어, 위에서 소화되고 소장의 벽을 통해 흡수되는 삼킬 수 있는 환제)이 종래의 경구 전달에 의해 전달되는 데 필요한 양보다 적을 수 있다. 이는, 위에서의 산 및 다른 소화액에 의해 약물이 분해되지 않는다는 사실, 및 약물의 단지 일부가 아니라 전부가 소장의 벽 및/또는 복막벽(또는 장관, 예를 들어 대장, 위 내 다른 내강 등)으로 전달된다는 사실 때문이다. 약물(101)에 따라, 제제(100)로 전달되는 용량(102)은 목적하는 치료 효과(예를 들어, 혈당 조절, 발작 조절 등)를 달성하기 위해 종래의 경구 전달(예를 들어, 환제)에 의해 전달되는 용량의 100% 내지 5% 범위일 수 있으며, 훨씬 더 적은 양도 고려된다. 특정 용량 감량은 특정 약물, 종래의 경구 방법의 경우 위장관에서 일어나는 분해의 양, 본원에 기재된 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예를 사용한 투여 대비 투여 빈도, 치료하고자 하는 병태, 및 환자의 체중, 연령 및 상태에 따라 적정될 수 있다. (장관 내 분해 수준이 공지된) 일부 약물의 경우, 표준 용량 감량이 이용될 수 있다(예를 들어, 10% 내지 20%). 분해되기 쉽고 흡수가 불량한 약물의 경우 더 많은 양의 용량 감량이 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 섭취되는 용량이 감소되기 때문에, 장치(10)에 의해 전달되는 특정 약물 또는 약물들의 잠재적인 독성 및 다른 부작용(예를 들어, 위경련, 과민성 장, 출혈 등)이 감소될 수 있다. 이는 결국, 환자에서 중증도 및 부작용 발생률 둘 모두를 감소시키기 때문에, 환자 순응도를 개선시킨다. 약물(101)의 용량 감량을 이용하는 구현예의 추가의 이점에는, 환자가 약물에 대한 내성을 발달시키고(더 높은 용량을 필요로 함), 항생제의 경우, 환자가 박테리아의 내성 균주를 발달시킬 가능성을 감소시키는 것이 포함된다. 또한, 소장의 일부가 제거되거나 이의 작동(예를 들어, 소화) 길이가 실질적으로 단축되는 위 우회술 및 다른 조치를 받은 환자의 경우, 다른 수준의 용량 감량이 이루어질 수 있다.
단일 약물의 전달에 더하여, 삼킬 수 있는 약물 전달 장치(10)의 구현예 및 이의 사용 방법은 다수의 병태의 치료 또는 특정 병태의 치료를 위한 복수의 약물(예를 들어, HIV/AIDS의 치료를 위한 프로테아제 저해제)을 전달하는 데 사용될 수 있다. 사용 시, 이러한 구현예는 환자가 특정 병태 또는 병태들에 대해 다수의 약제를 복용해야 할 필요성을 없앨 수 있다. 또한, 이는 2종 이상의 약물 요법이 거의 동시에 소장, 및 이에 따라 혈류로 전달되어 흡수되는 것을 용이하게 하는 수단을 제공한다. 화학적 구성, 분자량 등의 차이로 인해, 약물들은 상이한 속도로 장벽을 통해 흡수되어, 상이한 약동학적 분포 곡선을 생성할 수 있다. 본 발명의 구현예는 목적하는 약물 혼합물을 실질적으로 동시에 주사하는 방식으로 이러한 문제를 해결한다. 이는 차례로, 약동학을 개선시키고, 이에 따라 선택된 약물 혼합물의 효능을 개선시킨다. 또한, 다수의 약물을 복용할 필요성을 없애는 것은 인지 또는 신체 능력이 손상된 환자를 비롯하여 하나 이상의 장기적인 만성 병태를 앓고 있는 환자에게 특히 유익하다.
다양한 적용 분야에서, 상기 방법의 구현예는 다수의 의학적 병태 및 질환에 대한 치료를 제공하기 위해 약물 및 치료제(101)를 포함하는 제제(100)를 전달하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예로 치료될 수 있는 의학적 병태 및 질환은, 비제한적으로, 암, 호르몬 병태(예를 들어, 갑상선기능저하증/갑상선기능항진증, 성장 호르몬 병태), 골다공증, 고혈압, 콜레스테롤 및 중성지방 상승, 당뇨병 및 다른 포도당 조절 장애, 감염(국소 또는 전신, 예를 들어 패혈증), 간질 및 다른 발작 장애, 골다공증, 관상동맥 부정맥(심방 및 심실 둘 모두), 관상동맥 허혈성 빈혈 또는 다른 유사 병태를 포함할 수 있다. 또 다른 병태 및 질환이 또한 고려된다.
다수의 구현예에서, 특정 질환 또는 병태의 치료는 응고인자 또는 다른 응고 단백질 또는 다른 치료제(또는 좌제와 같은 다른 비경구 전달 형태)를 주사할 필요없이, 소장의 벽 및/또는 복막벽 또는 위장관의 다른 부분으로 전달되는 치료제(들)에만 의존하여 수행될 수 있다. 유사하게, 환자는 종래의 경구 형태의 약물 또는 다른 치료제를 복용할 필요가 없으며, 다시 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예를 사용하여 소장의 벽 및/또는 복막벽으로 전달하는 것에만 의존할 수 있다. 다른 구현예에서, 소장의 벽 및/또는 복막벽으로 전달되는 치료제(들)는(은) 주사되는 용량의 작용제(들)와(과) 함께 전달될 수 있다. 예를 들어, 환자는 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예를 사용하여 일일 용량의 치료제를 복용할 수 있지만, 며칠마다 또는 환자의 상태가 이를 필요로 하는 경우(예를 들어, 고혈당) 주사되는 용량을 복용해야 할 필요가 있다. 이는 전형적으로 경구 형태로 전달되는 치료에 대해서도 동일하게 적용된다(예를 들어, 환자는 삼킬 수 있는 캡슐을 복용하고, 필요에 따라 종래의 경구 형태의 작용제를 복용할 수 있음). 이러한 구현예에서 전달되는 투여량(예를 들어, 삼킨 용량과 주사된 용량)은 필요에 따라 (예를 들어, 적절한 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있는 표준 용량 반응 곡선 및 다른 표준 약동학적 방법을 사용하여) 적정될 수 있다. 또한, 종래의 경구 수단에 의해 전달될 수 있는 치료제를 사용하는 구현예의 경우, 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예를 사용하여 전달되는 용량은, 위 또는 장관의 다른 부분 내에서 분해되지 않거나 거의 분해되지 않기 때문에 작용제의 경구 전달을 위해 통상적으로 제공되는 투여량 미만으로 적정될 수 있다(여기서 다시 표준 용량 반응 곡선 및 다른 표준 약동학적 방법이 적용될 수 있음).
다양한 질환 및 병태의 치료를 위한 1종 이상의 약물 또는 다른 치료제(101)를 함유하는 제제(100)의 다양한 구현예가 이제 투여량을 참조로 기재될 것이다. 특정 치료제 및 각각의 투여량을 포함하는 이러한 구현예는 예시적이며, 제제(100)는 장치(10)의 다양한 구현예를 사용하여 장관의 내강벽(예를 들어, 소장벽)으로 전달되도록 구성된 본원에 기재된 다수의 다른 치료제(및 당업계에 공지된 것들)를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 투여량은 기재된 것보다 많거나 적을 수 있으며, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 조정될 수 있다.
일 군의 구현예에서, 치료제 제제(100)는 하나 이상의 성장 장애의 치료 및 상처 치유를 위한 치료적 유효 용량의 성장 호르몬을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제제(100)는 약 0.1 mg 내지 4 mg 범위, 특히 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 4 mg, 1 mg 내지 2 mg, 및 2 mg 내지 4 mg 범위의 치료적 유효량의 성장 호르몬을 함유할 수 있으며, 더 큰 범위도 고려된다. 특정 용량은 하기 인자 중 하나 이상에 기반하여 적정될 수 있다: i) 치료하고자 하는 특정 병태 및 이의 중증도(예를 들어, A형 혈우병, 폰빌레브란트병 등); ii) 환자의 체중; iii) 환자의 연령; 및 iv) 투여량 빈도(예를 들어, 1일 1회 대 1일 2회).
본원에 기재된 본 발명의 일부 구현예에서 사용하기 위해, 공지된 약물 전달 시스템의 약물 전달 조성물 및 구성요소가 이용되고/되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 약물 패치와 함께 피부 표면을 통한 약물 전달에 사용되는 미세바늘 및 다른 미세구조는 본원에 기재된 캡슐 내에서 변형될 수 있고 이에 포함될 수 있으며, 약물 제제를 소장의 벽 및/또는 복막벽과 같은 위장관의 내강벽으로 대신 전달하는 데 사용될 수 있다. MicroCor™ 미세 전달 시스템 기술(micro delivery system technology)과 같은 적합한 중합체 미세바늘 구조는 Corium(California)에서 상업적으로 입수 가능할 수 있다. 약물 제형 또는 구성요소를 포함하는 MicroCor™ 패치 전달 시스템(patch delivery system)의 다른 구성요소가 또한 본원에 기재된 캡슐에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 바람직한 약물 방출 특징을 갖는 목적하는 형상(예컨대, 본원에 기재된 방출 가능한 조직 침투 형상)을 생성하기 위해, 중합체 또는 다른 약물-전달 매트릭스와 선택된 약물 및 다른 약물 제제 구성요소의 조합을 제형화하는 데 상업적으로 이용 가능한 다양한 공급업체가 있다. 이러한 공급업체는, 예를 들어 Corium, SurModics of Minnesota, BioSensors International of Singapore 등을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 치료용 조성물의 다양한 구현예의 하나의 이점 및 특징은, 삼킬 수 있는 캡슐 또는 다른 삼킬 수 있는 장치에 밀폐되어 있거나 다르게는 이에 함유되어 있기 때문에, 응고인자(예를 들어, 제VIII인자) 또는 다른 생물학적(예를 들어, 펩타이드 또는 단백질) 약물 페이로드가 위장(GI)관에서의 펩티다아제 및 프로테아제의 작용에 의한 분해 및/또는 가수분해로부터 보호된다는 점이다. 이러한 효소는 생태계 전반에 걸쳐 도처에 존재한다. 위장관은 식단 중에 있는 복합 단백질 및 펩타이드를 더 작은 단편으로 분해하고, 이후 장에서 흡수되는 아미노산을 방출하는 기능을 하는 프로테아제가 특히 풍부하다. 본원에 기재된 장치 및 조성물은 이러한 GI 프로테아제의 작용으로부터 치료용 펩타이드, 응고인자 또는 다른 단백질을 보호하고, 펩타이드 또는 단백질 페이로드를 장의 벽으로 직접 전달하도록 설계되어 있다. GI 프로테아제의 작용으로부터 단백질 또는 펩타이드 페이로드를 보호하는 역할을 하는 본원에 기재된 조성물의 다양한 구현예에는 2가지 특징이 있다. 첫 번째로, 특정 구현예에서, 전개 엔진과 기계를 함유하는 캡슐 쉘은 위의 낮은 pH에서 용해되는 것을 방지하는 캡슐의 외부 표면 상의 pH 민감성 코팅으로 인해, 십이지장 및 십이지장 아래 장 단편에 도달할 때까지 용해되지 않는다. 두 번째로, 특정 구현예에서, 중공 중합체 마이크로-스피어(micro-spear)(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥시드, 말토오스, 실리콘 등)는 실제 치료용 펩타이드 또는 단백질을 함유하고; 중합체 마이크로-스피어는 외부 캡슐 쉘이 용해되는 즉시 장 점막에 침투하도록 설계되어 있으며; 마이크로-스피어 자체가 장 근육벽에서 서서히 용해되어 약물 페이로드를 방출한다. 따라서, 펩타이드, 응고인자 또는 다른 단백질 페이로드는 GI 프로테아제의 작용에 노출되지 않기 때문에, 위장관에서 단백질분해를 통한 분해를 거치지 않는다. 이는 결국, 상기 접근법 중 하나 또는 둘 모두가 사용되지 않고 펩타이드 또는 단백질이 GI 프로테아제에 노출되는 경우 예상되는 것에 비해 치료용 펩타이드 또는 단백질의 높은 생체이용률에 기여한다. 특히, 분자 상의 특정 수용체 또는 다른 표적 영역에 결합하는 화합물을 포함하는 조성물의 구현예의 경우, 이러한 접근법은 목적하는 수용체에 결합할 수 있는 화합물의 결합 친화성 및 특이성을 보존한다.
본 발명의 구현예에 의해 제공되는 응고인자 또는 다른 응고 단백질은 다양한 응고 장애를 치료하는 데 특히 유용하다. 치료될 수 있는 특정 응고 장애에는, A형 혈우병, B형 혈우병 및 폰빌레브란트병이 포함된다. 이러한 구현예는 정맥내, 피하 또는 근육내 주사와 비교하여 유리한, 특정한 약동학적 특성을 갖는 응고인자 및 다른 응고 단백질의 전달을 유도한다. 이는 또한 하기 이점 중 하나 이상을 제공하는 투여량의 사용을 허용한다: (피하 및/또는 근육내 주사와 비교하여) 높은 치료가능비(therapeutic ratio), 알레르기 반응(예를 들어, 아나필락시스쇼크; 근육통, 및 신경인지적 및 안과적 사례 포함) 발생률 감소, 및 면역원성 및/또는 면역원성 반응 감소. 하나의 구현예에서, 알레르기 반응 발생률 감소는, 표준 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내 등)에 의해 응고인자 또는 다른 응고 단백질이 투여된 환자 집단에서의 이러한 발생률을 전형적인 화합물의 경구 전달이 이루어진 경우의 발생률과 비교하고, 해당 발생률 감소를 사용하여 응고인자(예를 들어, 제VIII인자) 또는 다른 응고 단백질 중 하나 이상에 대한 환자 집단의 공지된 알레르기 반응 발생률 감소 예측을 모델링하는 방식으로 결정될 수 있다.
제VIII인자 투여량의 구현예
하나 이상의 구현예에 따르면, 삼킬 수 있는 캡슐의 하나 이상의 구현예를 사용하여 투여된 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 투여량은, 반드시는 아니지만 통상적으로, 치료적 유효량이다. 본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 구절은, i) 주어진 응고 장애의 응고에 대한 하나 이상의 임상 측정치(예를 들어, 프로트롬빈 시간과 같은 응고 시간)의 검출 가능한 개선을 유도하는 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자, 제X인자) 또는 다른 응고 단백질의 용량; 또는 ii) 혈우병(A형 또는 B형) 또는 폰빌레브란트병과 같은 응고 장애의 증상을 저해하거나, 예방하거나, 경감시키거나 또는 지연시키는 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 용량을 의미한다. 다양한 구현예에 따르면, 본 발명의 구현예에 의해 전달되는 치료적 유효량의 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 및 제X인자)는 약 1000 IU 내지 10,000 IU 범위일 수 있으며, 특정 구현예에서는 1400 IU, 1500 IU, 2000 IU, 2500 IU, 3000 IU, 3500 IU, 4000 IU, 4500 IU, 50000 IU, 6000 IU, 7000 IU, 7500 IU, 8000 IU, 9000 IU, 9100 IU 및 9500 IU일 수 있다. 약물의 투여량이 체중에 의해 결정되는 구현예의 경우, 응고인자의 치료적 유효량은 약 0.1 mg 내지 10 mg 범위일 수 있고, 특정 구현예에서는 약 1.5 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 5 mg, 1 mg 내지 3 mg, 약 0.03 mg 내지 1.73 mg, 약 0.02 mg 내지 1.15 mg 및 약 0.34 mg 내지 약 1 mg 범위일 수 있으며, 다른 범위도 또한 고려된다. 특정 용량은 전달하고자 하는 특정 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자 등), 치료하고자 하는 병태, 임상 환경(예를 들어, 예방 대 급성 출혈), 환자 체중, 연령 및 성별 중 하나 이상에 따라 선택될 수 있다. 표 1에는, 다양한 임상 환경에서, 각각, 제VIII인자와 제IX인자로의 A형 혈우병과 B형 혈우병의 치료를 위한 환자 체중 1 kg 당 IU 단위의 예시적인 투여량이 열거되어 있다. 이러한 및 다른 응고 장애, 및 다른 병태(예를 들어, 뇌출혈)에 대한 다른 투여량은 본원에 보다 상세하게 기재되어 있다.
Figure pct00001
다양한 구현예에 따르면, 특정 응고인자(예컨대, 표 1에 기재된 것들)의 투여량은 프로트롬빈 시간 또는 전혈 응고 시간과 같은 응고 시간 측정치에 기반하여 적정(즉, 조정)될 수 있다. 따라서, 예를 들어 환자가 더 긴 응고 시간을 나타내는 경우에는 응고인자의 용량이 증가될 수 있고, 더 짧은 응고 시간을 나타내는 경우에는 상기 용량이 감소될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 구현예에 의해 전달되는 응고인자의 투여량은 치료 과정에 걸쳐 주어진 환자에 대해 최적화될 수 있으며, 응고 시간을 포함하여 혈액의 응고/응혈 특성에 영향을 미칠 수 있는 성장, 식이 및 다른 약제와 같은 조건을 고려할 수 있다. 특정 구현예에서, 환자는 상이한 용량의 특정 응고인자(예를 들어, 제VIII인자)를 갖는 본 발명의 삼킬 수 있는 캡슐의 목록을 제공받은 후, 응고 시간 측정치에 기반하여 목록에서 사용할 용량을 선택할 수 있다. 특정 구현예에서, (삼킬 수 있는 캡슐의 목록으로부터) 응고 시간 또는 관련 측정치에 기반하여 응고인자의 특정 용량을 선택하기 위한 표 또는 다른 정보가 환자에게 제공될 수 있다. 일부 구현예에 따르면, 표 또는 다른 정보는 휴대폰, 태블릿 또는 다른 컴퓨터 장치뿐 아니라, 클라우드(Cloud) 중 하나 이상의 메모리 또는 논리 자원에 전자적으로 저장될 수 있다.
관련 또는 추가적인 구현예에서, 프로트롬빈 시간 또는 다른 응고 시간 측정치는 주어진 환자 및 응고 장애에 대한 응고인자의 최적의 공급원을 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제VIII인자의 경우, 프로트롬빈 시간은 정상적인 생리학적 범위 내의 응고 시간(예를 들어 25초 내지 30초)을 나타내고 이를 유지하는지에 기반하여, 혈장 유래 제VIII인자 대 본원에 기재된 유전자 변형된 제VIII인자 분자를 선택하는 데 사용될 수 있다.
소장 또는 다른 위장 내강벽으로의 조직 침투 부재의 침투에 의한 국소 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 구현예.
다양한 구현예에서, 조직 침투 부재(40, 140)는 구체적으로 소장 및/또는 복막으로의 조직 침투 부재의 삽입으로 인한 임의의 출혈 가능성을 감소시키도록 구성될 수 있다. 이제 도 18h를 참조하면, 특정 구현예에서, 이는 조직 침투 부재가 들어가는 조직 부위(예를 들어, 소장, 복막 등)에서 응고인자가 즉시 방출되도록, 조직 침투 부재(140)의 표면(140s)의 전부 또는 일부에 걸쳐 응고인자(101)(예를 들어, 제VIII인자)의 신속 용해 층 또는 코팅(101c)을 배치하는 방식으로 달성될 수 있다. 이는 응고인자가 해당 부위에서 신속하게 응고를 개시하도록 하기 때문에, 해당 부위 또는 근처 부위에서 임의의 출혈을 예방하거나 최소화한다. 추가적인 또는 대안적인 구현예에서, 당업계에 공지된 (하기 기재된) 하나 이상의 급속 지혈제가 또한 단독으로, 또는 조직 침투 부재(140)에 의해 전달되는 응고인자(들)(예를 들어, 제VIII 응고인자)와(과) 조합으로 조직 침투 부재(TPM)(140)의 표면 코팅(101c)에 사용될 수 있다. 이제 도 15g, 도 20h 및 도 20i를 참조하면, 또 다른 추가적인 또는 대안적인 구현예에서, 1종 이상의 응고인자(101)(예를 들어, 제VIII인자)는 전달 풍선(172)의 전부 또는 일부 상에 코팅될 수 있기 때문에, 풍선이 팽창되어 TPM(140)이 소장(SI)의 조직 또는 다른 위치(예를 들어, 복막벽 등)로 삽입될 때, 앞면(172f)이 소장의 벽(또는 다른 GI 내강벽)과 접촉하게 되어 TPM의 진입점이 응고인자 또는 급속 지혈제와 같은 응고인자로 코팅되게 된다. 바람직하게는, 응고인자(101)의 코팅(101c)은 풍선(172)의 앞면(172f) 중앙 부분에 위치하고/하거나 이러한 위치에서 가장 많은 양의 활성 성분 또는 두께를 갖는다. 추가적인 또는 대안적인 구현예에서, 전개 풍선(130)의 크기 및 압력은 또한, 응고인자의 일정량이 소장벽의 폐쇄막(tight junction)을 포함하는 내피 표면 내로 약간 침투할 수 있도록 구성될 수 있다. 이러한 방식으로, 응고인자는 소장벽 내에 존재하여 조직 침투 부재의 침투 즉시 응고를 개시한다. 추가적인 또는 대안적인 구현예에서, TPM(140) 또는 전달 풍선(172) 상에 코팅된 응고인자는 의료 분야에 공지된 급속 지혈제(RHA)를 포함할 수 있다. 이러한 RHA는 TPM(140)에 의해 전달된 응고인자(환자에게 결핍된 것)에 더하여, TPM(140) 또는 풍선(130) 상에 자체적으로 코팅될 수 있다. 이러한 RHA는 인자 농축제, 점막접착제 또는 응혈원 보충제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 RHA에 대한 보다 완벽한 목록 및 설명은 문헌[Khoshmohabat et al.: Overview of Agents Used for Emergency Hemostasis. Trauma Mon. 2016 Feb 6;21(1)]에서 확인할 수 있으며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에서 참조로서 인용된다.
응고인자 및 다른 응고 단백질을 장벽 또는 장관 내 다른 위치로 전달하는 이점.
사용 시, 상기 병태 중 하나 이상의 치료를 위해 응고인자 또는 다른 응고 단백질을 장의 벽 및/또는 복막벽 및 인접 조직(예를 들어, 복막벽 또는 복막강) 또는 장관 내 다른 표적부위(예를 들어, 대장)로 전달하는 것을 제공하는 본 발명의 구현예는, 주사된 형태의 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 및 제X인자)에 비해 다수의 이점을 제공한다. 이러한 이점은, 비제한적으로, i) 더 높은 치료가능비; ii) 치료 범위 또는 창 내에서 CF의 보다 일관된 유지; 및 iii) 아나필락시스쇼크 또는 다른 알레르기 반응(주사 부위의 알레르기 반응 포함), 주사 부위의 멍 및 출혈, 비인두염, 상기도 감염, 인플루엔자, 요통 근육통, 신경인지적 사례 및 안과적 사례 중 하나 이상을 포함하는 이상 반응의 발생률 및 중증도 감소; 및 본원에 기재된 저해 항체의 발달을 포함하는 면역원성 및/또는 면역원성 반응 감소를 포함할 수 있다. 이러한 이점은 하기 중 하나 이상에서 기인한 것이다: i) 본 발명의 구현예에 의해 전달되는 훨씬 적은 용량; ii) 용량이 매주 또는 매달 투여되는 것이 아니라 매일 전달됨; 및 iii) 용량이 혈관내로 전달되는 것이 아니라 경구로 전달된다는 사실.
다수의 구현예에서, 본 발명의 구현예에 의해 경구로 전달되는 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 투여량 치료가능비는, (예를 들어, 매주, 격주 또는 매달 기준으로 정맥내, 근육내 또는 피하 등으로) 주사에 의해 전달되는 제VIII인자와 같은 응고인자의 치료가능비보다 유의하게 증가될 수 있다. 다양한 구현예에서, "유의하게"라는 용어는, 2배 이상, 예를 들어 7배 내지 30배 이상의 양으로의 치료가능비의 증가에 해당한다. (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 등으로) 주사될 때 전형적으로 1주에 2일 내지 3일마다 전달되는 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 또는 제X인자와 같은 응고인자의 경우, 치료가능비(예를 들어, 독성 용량/유효 용량)는 본 발명에 의해 제공되는 삼킬 수 있는 장치를 사용하여 일일 경구 용량으로 전달될 때 3배 내지 7배 범위만큼 증가될 수 있지만, 매달 주사되는 용량의 응고인자의 경우, 치료가능비는 본 발명의 구현예에 의해 일일 경구 용량으로 전달될 때 30배만큼 증가될 수 있다. 나아가, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 경구 용량이 하루에 여러 번 제공되는 경우에도 증가될 수 있다. (근육내 및/또는 피하 주사 대비) 면역원성/면역반응, 알레르기 반응 및 다른 이상 반응 중 하나 이상의 발생률에서도 유사한 개선(예를 들어, 2배, 3배, 30배 또는 그 이상만큼)을 확인할 수 있다. 면역원성/면역반응은, 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 임상 효능을 중화시키거나 다르게는 감소시키는 투여된 응고 단백질/응고인자에 대한 항체(예를 들어, 저해 항체)의 체내 생성이다. 알레르기 반응의 발생률 및 중증도가 2배 내지 최대 30배만큼의 감소한 것은, 면역계를 둔감하게 만드는 경향이 있는 격주 또는 그 보다 덜 빈번한 기간이 아닌 일일 투여로 항체가 제공된다는 사실에서 기인한다(알레르기 반응의 정도는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있고, 당업계에 공지된 하나 이상의 시험관내 시험과 연관지을 수 있음). 유사하게, 제VIII인자와 같은 하나 이상의 응고인자에 대한 저해 항체의 생성을 포함하는 면역원성 감소 정도는 2배 내지 30배 이상만큼 감소될 수 있다. 이는 하기 3가지 인자로 인한 것이다: 1) 용량이 (이러한 반응을 악화시키는 경향이 있는) 피하 및/또는 근육내로 전달되지 않음; 2) 예를 들어 주사되는 용량이 매주, 격주, 매달 등으로 전달되는지에 따라 7배 내지 30배만큼 용량이 훨씬 적은 양으로 전달됨, 및 3) 상기 논의된 바와 같이 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 용량이 페이어 패치를 회피할 수 있는 소장의 상부로 전달되어, 후속되는 면역세포의 생성 및 다른 면역반응의 생성을 피할 수 있음. 주어진 응고인자(예를 들어, 제VIII인자 등)에 대한 면역반응의 양은, 예를 들어 전달된 응고인자(예를 들어, 제VIII인자) 또는 다른 응고 단백질에 대해 생성된 항체(예를 들어, 저해 항체)의 생산량 및/또는 환자 자신의 항체(예를 들어, 저해 항체)에 의해 중화되는 투여된 응고인자의 백분율을 측정하기 위해 당업계에 공지된 하나 이상의 면역학적 분석 방법을 사용하여 정량화될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 투여량 및 투여 요법은 환자에서 최소 면역반응을 생성하도록 구성될 수 있으며, 여기서 최소란 전달된 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만이 환자 자신의 항체에 의해 중화된다는 것을 의미한다.
다른 구현예에서, 투여된 응고인자(또는 다른 응고 단백질)에 대한 면역반응 및/또는 알레르기 반응은 일일 경구 투여로 투여된 경우와, 2일 또는 3일마다, 격주로 또는 매달 정맥내 투여로 투여된 경우의, 주어진 응고인자(예를 들어, 제VIII인자)에 대한 항체의 혈청 역가 차이를 측정하는 방식으로 정량화될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 투여량 및 투여 요법은 환자에서 최소 면역반응을 생성하도록 구성될 수 있으며, 여기서 최소란 투여된 응고인자(예를 들어, 제VIII인자)에 대한 환자 자신의 항체(예를 들어, 저해 항체)의 혈청 농도의 10% 미만의 증가, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 증가를 의미한다.
관련 접근법에서, 주어진 응고인자의 용량 및 투여에 대한 사이토카인(예를 들어, 인터류킨 7과 같은 인터류킨) 및/또는 백혈구의 혈청 역가가 측정될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 투여량 및 투여 요법은 환자에서 최소 면역반응을 생성하도록 구성될 수 있으며, 여기서 최소란 환자의 백혈구 및/또는 특정 사이토카인(예를 들어, 인터류킨 7) 중 하나 이상의 혈청 농도의 10% 미만의 증가, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 증가를 의미한다. 관련 구현예에서, 면역반응은 백혈구 차이의 변화(예를 들어, 알레르기 반응에서 발생하는 호산구 또는 호염기구의 증가%)를 사용하여 정량화될 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 투여량 및 투여 요법은 환자에서 최소 면역반응을 생성하도록 구성될 수 있으며, 여기서 최소란 환자의 총 백혈구 수 중 특정 유형의 백혈구(예를 들어, 호산구) 백분율의 10% 미만의 변화를 의미한다.
다양한 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 용량을 종래의 주사 수단(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사)을 통해 일일 투여로 전달하는 방식이 투여간 간격이 더 긴 투여(예를 들어, 2일 또는 3일마다, 격주 또는 매달 투여)에 비해 달성되는 또 다른 이점은, 특정 응고인자 또는 다른 응고 단백질에 대한 환자의 혈장 농도 프로파일의 변동 감소이며, 이는 결국 시간 경과에 따라 훨씬 더 평활한 혈장 농도를 얻을 수 있다. 부록 1에 보다 상세하게 설명된 약동학적 모델을 사용하여, 전달 기간 동안 알리로쿠맙의 격주 전달(도 24a) 대 일일 투여(격주 용량에서 하향 적정됨)(도 24a)에 대한 혈장 농도 곡선을 생성하였다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 곡선에서 일일 변동량은 본 발명의 구현예에 의해 경구로 전달되는 알리로쿠맙의 경우에 훨씬 적다. 또한, 부록 2에 상세하게 제시되고 기재된 방정식을 사용하여 이러한 항체 각각에 대해 "정상 상태 변동%"로 공지된 값을 계산하였다. 상기 값은 주어진 약물의 혈장 농도의 일일 변동량을 반영한다. 하기 표 2에 제시된 바와 같이, 특정 항체의 혈장 농도에 대해 계산된 정상 상태 변동량은 항체가 피하 주사로 전달되는 경우에 비해 본 발명의 구현예에 따라 일일 용량으로 전달되는 경우에 유의하게 감소했다(66.3%에서 0.39%로). 결과적으로, 알리로쿠맙에 대한 정상 상태 변동은 약 170배 감소했다. 상기 모델을 또한 2가지 항인터류킨 항체: 세쿠키누맙(Secukinumab)과 브로달루맙(Brodalumab)(미국 특허출원 제15/150,379호에 기재되어 있음, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 대한 정상 상태 혈장 변동의 감소를 보여주는 데 사용하였으며, 결과는 표 3에 제시되어 있다. 이러한 경우, 정상 상태 변동의 감소는 171배 내지 216배였다. 따라서, 상기 모델은, 약물이 피하 주사를 사용하여 격주로 또는 매달 제공되는 경우에 비해 본 발명의 구현예를 사용하여 일일 용량으로 제공되는 경우에, 주어진 약물(예를 들어, 응고인자)에 대한 정상 상태 혈장 농도의 170% 내지 216%의 감소를 일관되게 보여준다. 이러한 모델을 사용하여, 유사한 절대값(예를 들어, 0.12% 내지 0.39%) 및 정상 상태 변동%의 감소가 본원에 기재된 다양한 응고인자에 대해 예측된다. 이러한 감소의 이점에는 하기 중 하나 이상이 포함된다: 이상사례 위험 감소, 알레르기 반응 및 면역원성의 감소(예를 들어, 발병률 감소 및 제VIII인자와 같은 특정 응고인자에 대한 저해 항체의 생성량 감소); 뿐만 아니라, 응고인자가 의도된 응고 장애, 예를 들어 혈우병을 더 우수하고 더 일관되게 치료할 수 있도록 주어진 응고인자에 대한 치료 범위 내에 환자가 유지되는 기간의 연장. 정상 상태 변동의 감소는 또한 저해 항체 수의 감소와 같은 특정 응고인자에 대한 환자의 면역반응의 감소를 정량화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 감소는 비례적(예를 들어, 직접 비례, 부분 비례 등)이거나, 1차 또는 2차 비례의 형태일 수 있다.
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제VIII인자를 포함하는 치료용 조성물의 구현예
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 다양한 구현예는 A형 혈우병 또는 B형 혈우병과 같은 응고 장애의 치료를 위한 제VIII인자와 같은 응고인자를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다.
이제 제VIII인자 화합물에 대한 간략한 설명이 제공될 것이다. 제VIII인자(본원에서 FVIII 또는 FVIII로도 지칭됨)는 응고 신호전달 캐스케이드를 증폭시켜 손상 시 적시에 응고되는 것을 가능하게 하는 당단백질이다. FVIII를 인코딩하는 유전자는 X염색체 Xq28의 긴 아암에 위치하고{Thompson, 2003 #37} 26개의 엑손으로 구성되어 있으며, 이에는 다양한 크기의 인트론이 삽입되어 있다. FVIII는 19개 아미노산 길이 신호 펩타이드와 2332개 아미노산 서열로 합성된다. 이는 주로 간에서 생성된다. 신장, 비장 및 림프구는 적은 양의 FVIII를 생성한다. 배양된 인간 세포주는 현재 인간 FVIII cDNA로 유전자 변형된 인간 배아 신장 세포, 새끼 햄스터 신장 세포 또는 중국 햄스터 난소 세포를 사용하여 생산된 FVIII를 발현시킬 수 없다.
FVIII 분자는 3가지 상이한 유형의 도메인으로 구성되어 있다: 서로 상동이고 촉매 활성에 필수적인 A1, A2 및 A3 도메인; 종에 따라 고도로 가변적이고 심하게 당화되어 있지만, 단백질의 응고촉진 활성에 필수적이지는 않은 B 도메인{Kaufman, 1997 #36}, 및 다른 응고 인자(FIX 및 FX) 및 인지질과의 결합에 관여하는 C1, C2 도메인.
FVIII가 소포체(ER) 내부 리보솜 상의 mRNA로부터 생성된 후, 신호 펩타이드가 ER 내강에서 절단되고, 단백질이 만노오스 잔기가 풍부한 올리고당으로 B-도메인 상에 당화된다. Bip(면역글로불린 결합 단백질), 칼넥신(calnexin) 및 칼레티쿨린(calreticulin)을 포함하는 ER 샤페론에의 부착이 또한 내강에서 일어나며, Bip는 분해를 위해 FVIII 응집체를 시토졸로 수송한다. B-도메인의 결실은, 아마도 이의 Bip에의 결합이 저해되기 때문에, FVIII의 분비를 증가시킨다. 또 다른 샤페론인 ERGC-53은 Bip가 단백질에서 해리된 후 FVIII를 골지로 수송하는 역할을 한다. ERGC-53은 B-도메인 상의 만노오스 잔기에 결합한다. 골지에서, FVIII는 추가의 당화, 이황화 결합 형성 및 폴딩을 거친다. 2개의 펩타이드 결합이 B-도메인 내에서 절단되기 때문에, 수득되는 분비된 단백질은 중쇄와 경쇄로 형성된 이종이량체이다. 혈우병 환자에서 일부 미스센스 돌연변이는 ER에서의 분해를 위한 시토졸로의 단백질 수송 증가 및 골지 분해의 증가로 인해 FVIII의 분비를 감소시킨다.
순환 FVIII는 B-도메인 상에서 일어나는 폰빌레브란트인자(VWF)와의 결합에 의해 안정화된다. 순환 FVIII의 반감기는 정상 대상에서 대략 18시간이다. 혈우병 대상에서 재조합 FVIII의 반감기는 혈액형과 VWF 수준에 따라 10시간 내지 20시간 범위이다. FVIII의 최대 활성은 정맥내 투여 1시간 내지 2시간 후에 검출 가능하다. FVIII는 간 다중리간드 세포내이입 수용체인 저밀도 지질단백질 관련 수용체 단백질(LRP)에의 결합을 통해 순환계에서 제거된다{Saenko, 1999 #39}.
제제(100)를 포함하는 본 발명의 구현예에서 사용되는 제VIII인자는 전형적으로 인간 제VIII인자를 포함하며, 자연 발생 형태 또는 재조합 형태일 수 있다. 자연 발생 형태에는 인간 혈장에서 유래한 제VIII인자가 포함된다. 재조합 형태에는 야생형의 활성과 비교하여 동일하거나 더 높은 생물학적 활성을 갖지만, 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환에 의해 야생형 제VIII인자와 상이한 야생형 제VII인자의 변이체가 포함된다.
본 발명의 구현예에 의해 전달되는 제VIII인자의 유형
본 발명의 다양한 구현예는 다수의 상이한 유형의 이용 가능한 제VIII인자 대체 요법의 전달을 고려한다. 첫 번째는, 혈장 유래 농축 제VIII인자이다. 전형적으로, 이러한 혈장 유래 제VIII인자는 풀링된 인간 혈장에서 추출되고, 병원체로 인한 오염을 최소화하기 위해 정제된다(예를 들어, ALPHANATE 및 HUMATE-P). 두 번째는, 재조합 DNA 기술을 통해 포유동물 세포주에서 생성된 재조합 인간 제VIII인자로, 전장 인간 제VIII인자 단백질로 생성된다(예를 들어, HELIXATE®, KOGENATE®, RECOMBINATE® 및 ADVATE®). 세 번째는, 야생형 버전에서 변형된 재조합 인간 제VIII인자로서, 여기서 가장 일반적인 변형은 B-도메인 결실이다(예를 들어, REFACTO, AFSTYLA 및 NOVOEIGHT). 최종적으로, 일부 제품은 T½로도 공지된 순환 반감기를 증가시키도록 변형된 야생형 또는 재조합 형태, 또는 이의 유사체인 제VIII인자를 함유한다. 이러한 변형의 예에는 PEG화 및 Fc 융합이 포함된다. PEG화는 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 사슬의 약물 또는 다른 치료제에의 공유결합형 커플링이다. PEG는 비독성이며 생체적합성이다. PEG의 이러한 및 다른 재료 특성으로 인해, 이는 제VIII인자 또는 다른 응고인자와 같은 불안정한 바이오치료제(bio-therapeutics)를 포함하는 불안정한 약물 분자의 순환 반감기를 증가시키는 데 적합하다. 특히, PEG 중합체의 친수성은 물 분자와의 결합을 가능하게 하여 PEG화된 약물의 표면에 걸쳐 물층을 형성한다. 이는 바이오의약품의 유체역학적 반경을 증가시키고, 신장 청소를 방해하여 이를 감소시킨다. 또한, PEG화는 단백질분해, 옵소닌화(opsonizing) 단백질의 결합, 및 제거 수용체(clearance receptor) 또는 RES와 같은 세포 표면과의 상호작용에 대한 입체 장벽을 제공한다. FVIII와 같은 치료용 단백질을 함유하는 지질 입자의 PEG화는, 단백질에 공유결합으로 부착시키는 방식으로 중요한 기능을 변경할 위험 없이 입자에 PEG의 유익한 보호 효과를 부여하는 대안적인 옵션이다. 입자 자체 내에서, FVIII는 내강에 캡슐화되거나 지질 이중층에 삽입된다. 단백질은 VWF와의 회합과 같은 필요한 분자간 상호작용에 참여할 수 있는 생체내 입자에서 방출된다. 이제, 상기 언급된 유형의 제VIII인자에 대한 간략한 설명이 기재될 것이다.
본 발명의 구현예에 의해 전달되는 안정화된 제VIII인자의 구현예
특정 구현예에서, 본 발명은 약물의 순환 반감기, 및 따라서 이의 AUC 및 생체이용률 중 하나 이상을 증가시키기 위해, 안정화된 형태의 제VIII인자(또는 응고인자)를 포함하는 응고 장애의 치료를 위한 치료 제제를 제공한다. 안정화는 하기 접근법 중 하나 또는 둘 모두에 의해 달성될 수 있다: i) 제공된 유형의 제VIII인자(예를 들어, 야생형 또는 재조합)와 안정화제의 화학적 복합체 형성 방법, 또는 ii) 제VIII인자를 포함하는 치료 제제(100)에 안정화제를 포함하는 부형제를 포함시키는 방법. 화학적 복합체화 방법의 예에는, PEG화(FVIII 분자가 PEG 분자와 복합체를 형성함) 또는 Fc-융합이 포함되며, 이들 둘 모두는 본원에 보다 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어 폰빌레브란트인자 또는 1종 이상의 히드로겔을 비롯한 화학적 복합체 형성을 위한 다른 안정화제가 또한 고려될 수 있다.
다양한 구현예에서, 안정화제/부형제는 치료 제제(101) 형성 동안 제VIII인자 제품과 불균질하게 혼합될 수 있다. 대안적으로, 이는 코팅으로 적용될 수 있다. 안정화 부형제의 예에는, 칼슘, 폰빌레브란트인자, 알부민, 및 헤파린 및 DFP(디이소프로필 플루오로포스페이트)와 같은 비킬레이트화(non-chelating) 프로테아제 저해제가 포함된다. 특정 구현예에서, 제VIII인자를 갖는 제제(101)에 포함된 안정화 부형제는 헤파린, DFP 및 칼슘의 조합을 포함할 수 있다. 폰빌레브란트인자(VWF)의 경우, 특정 구현예에서, 이는 특정 제VIII인자와 대략 1:1 비로 혼합될 수 있기 때문에, TPM(140) 내 제VIII인자의 대부분이 VWF와 빠르게 결합하여 FVIII:VWF 복합체를 형성하며, 이는 장 및/또는 복막벽을 통과하는 동안 FVIII의 안정성을 보호한다. 칼슘의 경우, 약물 섹션(142)이 조직(예를 들어, 소장의 벽, 또는 복막벽 또는 복막강)에서 용해되어 복막벽을 통해 간문맥 또는 다른 혈관계를 통과할 때, 혈액에서 통상 확인되는 칼슘 농도(예를 들어 8.6 mg/dl 내지 10.3 mg/dl)를 함유하는 유체로 둘러싸여 있도록 이러한 화학물질을 충분한 양으로 포함하는 것이 바람직하다. mm 범위로의 TPM(140)의 작은 크기와 전형적으로 여기에 함유된 제VIII인자의 소량(1 mg 내지 3 mg)을 고려할 때, 이러한 목적을 달성하기 위해 TPM(140)에 포함되는 칼슘의 양은 2 mg 미만일 수 있으며, 특정 구현예의 경우 1 mg, 0.5 mg 및 0.254 mg의 칼슘일 수 있다. 사용 시, 안정화된 형태의 제VIII인자의 전달은, 약물의 필요한 투여량 및 투여 빈도 중 하나 또는 둘 모두를 감소시킨다. 또한, 환자의 제VIII인자 혈장 농도가 목적하는 치료 범위 내에서 장기간 유지되기 때문에 출혈 발생률이 감소한다.
항응집제를 포함하는 제VIII인자 제제의 구현예.
다양한 구현예에서, 안정화제/부형제는 생체내에서, 및/또는 동결건조, 또는 FVIII 또는 FVIIIA 치료 제제의 제조에 사용되는 다른 생산 공정 동안 FVIII 또는 FVIIIA 분자의 응집을 감소시키거나 없애도록 구성된 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 이제 하기 기재될 몇 가지 이점을 제공한다. 재조합 제VIII인자(rFVIII)는 A형 혈우병의 치료를 받고 있는 환자의 25% 내지 30%에서 면역원성을 발달시킬 가능성이 있다. 면역원성의 주요 원인은 제조 공정 동안 또는 생체내에서의 응집체 형성이다. 따라서, 본 발명의 구현예는 FVIII, FVIIIA 제제(101)를 제조하고/하거나 약물 부분(142)(미세정제로도 지칭됨)을 제조하는 데 사용되는 제조(동결건조) 공정 동안 압축력, 및 다른 힘 또는 반응으로 인한 응집으로부터 제VIII인자 단백질을 보호할 수 있는 작용제를, FVIII, FVIIIA(또는 본원에 기재된 다른 응고인자)를 포함하는 치료제에 포함시키는 것을 고려한다. 제제(101)에 부형제로서 포함될 수 있는 이러한 항응집제의 예에는, 아르기닌(양으로 하전됨), 글루탐산(음으로 하전됨) 및 류신(비극성임)과 같은 아미노산이 포함된다. 이러한 작용제는 단백질-단백질 상호작용 및 제형 내 구성요소 간 추가적인 수소 결합 상호작용을 방지하는 방식으로 동결건조 및 저장 동안 rFVIII를 안정화시킬 수 있다. 항응집제의 또 다른 예에는, 비이온성 계면활성제인 Pluronic F-68이 포함된다. 특히, Pluronic F-68은 동결건조 및 미세정제 제조 공정(약물 섹션(142) 및/또는 TPM(14)을 압축하거나 다르게는 형성하는 데 사용되는 공정) 동안 응력으로부터 FVIII를 보호하는 기능을 한다.
투과성 증강제를 포함하는 제VIII인자 제제의 구현예.
FVIII의 큰 크기를 고려할 때, 막 투과성, 특히 장막 또는 다른 복막의 투과성은 장치(10) 및 캡슐(20)의 구현예에 의한 복강내 전달 동안 림프계로 단백질이 흡수되는 것을 증강시키는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 구현예는 복막을 가로지르는 FVIII의 흡수를 촉진시키기 위해 치료 제제(101) 및/또는 약물 부분(142)에 막 투과성 증강제를 첨가하는 것을 고려한다. 이러한 투과성 증강제의 하나의 예에는 히알루로니다아제가 포함된다. 이러한 화합물은, TPM(140) 및/또는 약물 부분(142)의 용해/생분해에 의해 형성된 FVIII 또는 FVIIIA의 용액이 분해됨에 따라 복막의 더 큰 영역에 걸쳐 확산되게 한다. 히알루론산은 또한 공장내로 주사/전달된 형태의 FVIII, FVIIIA 또는 다른 응고인자 제제(101)의 확산 능력 및 생체이용률을 증강시킬 수 있다. 이는 차례로, 이와 같이 전달된 FVIII, FVIIIA 또는 다른 응고인자의 Cmax, 생체이용률 및 AUC 중 하나 이상의 개선으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 히알루로니다아제의 첨가가 FVIII의 흡수를 10% 정도까지 증가시키는 경우, Cmax, 및 PEG화된 FVIII에 대해 이전에 정의된 AUC는 이에 비례하여 증가할 것이다. 이러한 증가는 PEG화된 FVIII의 생체이용률의 8% 내지 12% 증가로 반영될 것이다. 하기 표 4는, 본원에 기재된 다양한 안정화, 항응집 및 투과성 증강제에 대한 약물 부분(142)/제제(101) 중 FVIII 또는 FVIIIA 분자(또는 본원에 기재된 다른 응고인자) 대 부형제의 예시적인 중량비를 제공한다.
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ADVATE(항혈우병인자(재조합)(rAHF), Shire Corporation에서 입수 가능함)는, 유전자 조작된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에 의해 합성되었지만 혈장 또는 알부민을 함유하지 않는, 2,332개 아미노산으로 이루어진 정제된 당단백질이다. ADVATE의 생산에 이용되는 CHO 세포주는 RECOMBINATE의 생합성에 사용된 것에서 유도된 것이다. ADVATE는 비임상 생체내 약리학뿐 아니라 생화학적 및 물리화학적 특성에 있어서 RECOMBINATE와 유사성을 나타냈다. CHO 세포에 의해 합성된 rAHF는 응고에 있어서 인간 항혈우병인자(hAHF)와 동일한 생물학적 효과를 나타낸다. 구조적으로, 재조합 단백질은 인간 항혈우병인자에서 발견되는 바와 같이 불균질 중쇄와 경쇄의 유사한 조합을 갖는다. ADVATE는 정맥내 주사용 멸균, 비발열성 분말로 제형화되어 있다. 폰빌레브란트인자(VWF)는 제VIII인자와 동시에 발현되며, 배양물에서 이를 안정화시키는 데 도움을 준다. 최종 생성물에는 rAHF 1 IU 당 2 ng 이하의 VWF가 함유되어 있다. ADVATE의 비활성(specific activity)은 단백질 1 mg 당 4000 IU(국제 단위, International Unit) 내지 10000 IU이다. 예방의 경우, 체중 1 kg 당 20 IU 내지 40 IU의 제VIII인자가 격일로(주 3회 내지 4회) 사용될 수 있다.
PEG화된 FVIII
ADYNOVATE® PEG화된 FVIII(Shire Corporation에서 입수 가능함)는, 재조합 전장 인간 제VIII 응고인자(하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자(MW 20 kDa)와 공유결합으로 접합된 분자량이 MW 280 kDa인 2,332개의 아미노산)이다.
ESPEROCT
NovoNordisk에서 입수 가능한 ESPEROCT®는, 화학명 40-kDa 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자와 접합된 인간 제VIII 응고인자(FVIII)의 재조합 유사체이다. ESPEROCT의 공식 화학명은 투록토코그 알파 페골(turoctocog alfa pegol)(N8-GP로 약어화됨)이며, 투록토코그 알파의 PEG화된 버전이다. 이는 2019년 2월에 FDA 승인을 받았다. N8-GP는 출혈 에피소드의 빈도를 감소시키는 일상적 예방, 출혈 에피소드의 주문형 치료 및 제어, 및 수술기주위(perioperative) 출혈 관리를 위해 A형 혈우병을 앓고 있는 모든 연령의 성인 및 아동에서의 사용을 위한 적응증을 갖는다. 기본적으로, N8-GP는 투록토코그 알파와 동일하며, 자연 발생 B-도메인의 N-말단의 10개 아미노산과 C-말단의 11개 아미노산을 코딩하는 서열로 만들어진 절단된 B-도메인을 갖는 재조합 인간 제VIII 응고인자(rFVIII)이다. 투록토코그 알파는 임의의 인간 또는 동물 유래 물질의 첨가 없이 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생산된다[11]. 분비 동안, 일부 rFVIII 분자는 720번 아미노산 중쇄(HC)의 C-말단에서 절단되고, 이러한 위치에서 C-말단에 결합하는 단클론 항체는 온전한 rFVIII의 단리를 가능하게 하는 정제 공정에 사용된다. 이는 Novo Nordisk에서 개발되었으며, 2013년 10월 16일자로 미국 FDA 승인을 받았다. 하지만, 투록토코그 알파와 N8-GP의 본질적인 차이는, 40-kDa 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기가 일반적인 투록토코그 알파 rFVIII 구조의 절단된 B-도메인 내 특정 O-글리칸에 특이적으로 부착된다는 점이다. 일반적인 투록토코그 알파 rFVIII 구조에 대한 이러한 변형은 N8-GP의 생체내 반감기를 연장시키고, A형 혈우병을 앓고 있는 환자에서 제VIII인자 대체 요법을 위한 연장된 반감기를 갖는 제VIII인자 분자로 전환시킨다. N8-GP는 성인 및 청소년의 경우 4일마다 1회 주사, 또는 아동의 경우 3일 내지 4일마다(주 2회) 1회 주사의 고정 투여 요법을 통해 중증 A형 혈우병을 앓고 있는 사람들에서 효과적인 일상적 예방을 제공하는 것으로 나타났다. 나아가, N8-GP는 효과적인 예방을 제공했으며, 1.18의 낮은 평균 연간 출혈률(ABR)을 유지했다. 또한, N8-GP는 또한 출혈 에피소드의 치료 및 제어, 및 수술기주위 출혈 관리에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 임상 시험 및 연령 그룹 전반에 걸쳐, N8-GP는 잘 용인되는 것으로 나타났고, 안전성 문제는 확인되지 않았다. N8-GP의 전반적인 안전성 프로파일은 다른 지속성 FVIII 제품에 대해 보고된 바와 유사하다.[
ALPHANATE
ALPHANATE®(Grifols Biologics, Inc.에서 입수 가능함)는, 풀링된 인간 혈장에서 정제된 폰빌레브란트인자와 복합체를 형성한 제VIII인자의 멸균, 동결건조된 농축물이다. 추출된 단백질은 멸균성과 바이러스 부하 최소화를 보장하기 위해 몇 가지 공정과 화학적 처리에 적용된다. 두 가지 인자의 응고 촉진 활성은 국제 단위(IU)로 보고되어 있다. 최종 제품은 인간 알부민의 첨가에 의해 안정화된다. 이러한 제품에서 제VIII인자 1 IU는 신선한 인간 혈장 1 ml의 제VIII인자 활성과 거의 동등하다. 제품의 비활성은 단백질 1 mg 당 적어도 5 IU이다. 혈우병 환자의 예방의 경우, IU 단위의 용량 및 주입 빈도는 숙련된 의사에 의해 사례별로 결정되어야 한다. 약동학적 프로파일은 중증 A형 혈우병을 앓고 있는 12명의 성인 환자에서 평가되었으며, 평균 반감기는 주입 10분 후 17.9 ± 9.6시간, 96.7 ± 14.5%였다. 주입 10분 후 회복은 체중 1 kg 당 주입된 FVIII의 IU에 대하여, 혈장 1 dL 당 2.4 ±0.4 IU의 FVIII 상승으로 결정되었다.
ELOCTATE
ELOCTATE®는 Biogen Corporation에서 입수 가능하다. ELOCTATE의 활성 성분은 B-도메인 결실된 재조합 제VIII인자, Fc 융합 단백질(BDD-rFVIIIFc)이다. BDD-rFVIIIFc는 인간 면역글로불린 G1(IgG1) Fc 도메인 서열에 공유결합으로 연결된 인간 제VIII 응고인자의 B-도메인 결실된 유사체로 이루어진 재조합 단백질이다. 분자의 제VIII인자 부분은 중앙 B-도메인의 (908개 중) 14개 아미노산에 의해 연결된 90 kDa 중쇄와 80 kDa 경쇄(내인성 제VIII인자와 유사함)를 갖는다. FVIII 부분은 내인성 제VIII인자와 유사한 번역 후 번역을 갖는다. 분자의 Fc 도메인은 IgG1의 힌지, CH2 및 CH3 영역을 함유한다. BDD-rFVIIIFc는 겉보기 분자량이 220 kDa인 1890개 아미노산을 함유한다. 발현된 단백질의 대부분은 2개 사슬 분자로 절단되지만; ELOCTATE는 또한 단일 사슬의 미처리된 형태를 최대 39% 함유할 수 있다. 두 가지 분자는 유사한 제VIII인자 활성을 갖는 것으로 나타났다. 단백질은 인간 배아 신장 세포주로 생산되며, 세포 배양 배지에서 정제된다. ELOCTATE는 재구성 및 IV 주사용 멸균수와 함께 멸균, 비발열성, 동결건조된 분말로 공급된다. 이는 상이한 강도로 이용 가능하다. 일상적 예방의 경우: 4일마다 50 IU/kg이 권장된다. 용량은 환자 반응에 따라 3일 내지 5일 간격의 25 IU/kg 내지 65 IU/kg 범위의 용량으로 조정되어야 한다.
HUMATE-P
HUMATE®-P(CLS Behring에서 입수 가능함)는, A형 혈우병과 VW 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 제VIII인자(FVIII)와 폰빌레브란트인자(VWF)의 정제된, 멸균성, 동결건조된 농축물이다. HUMATE-P는 풀링된 인간 혈장의 한랭 불용성 분획에서 정제된 것이다. VWF 또는 FVIII 1 IU는 신선한 풀링된 인간 혈장 1.0 mL 중 VWF 또는 FVIII의 활성량과 거의 동등하다. 개별 환자의 PK에 따라, 투여는 6시간, 8시간 또는 12시간마다 반복될 수 있다.
HELIXATE FS 및 KOGENATE FS
HELIXATE® FS(CLS Behring에서 입수 가능함) 및 KOGENATE® FS(Bayer Corporation에서 입수 가능함)는 전장 인간 제VIII인자를 새끼 햄스터 신장 세포에 도입하는 방식으로 생산된다. 이어서, 생산된 제VIII인자 단백질은 정제되며, 동물성 단백질은 함유하지 않는다. 이러한 제품의 생물학적 활성은 혈장 유래 인간 제VIII인자와 동일하다. HELIXATE FS와 KOGENATE FS는 모두 Bayer에서 생산되고, HELIXATE FS는 Bayer와 CLS Behring의 계약에 따라 CLS Behring에서 유통되기 때문에, HELIXATE FS와 KOGENATE FS는 약학적 활성 성분이 동일하다. 두 약물에 대해 권장되는 예방 투여 요법은 성인의 경우 주 3회 25IU/kg이고, 아동의 경우 격일로 25 IU/kg이다.
RECOMBINATE
RECOMBINATE®(Baxter Healthcare Corporation에서 입수 가능함)는, 인간 제VIII인자와 폰빌레브란트인자(VWF)를 동시 발현하도록 유전자 조작된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에 의해 합성된 당단백질이다. CHO 세포주는 재조합 제VIII인자(rFVIII)를 세포 배양 배지로 분비한다. VWF와 복합체를 형성한 제VIII인자는 일련의 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 배양 배지에서 정제된다. CHO 세포에 의해 생산된 합성된 rFVIII는 인간 제VIII인자와 동일한 생물학적 효과를 나타낸다. 구조적으로, 상기 단백질은 인간 제VIII인자에서 발견되는 바와 유사한 중쇄와 경쇄의 조합을 갖는다. RECOMBINATE는 정맥내 주사용 농축된 재조합 제VIII인자의 멸균, 비발열성, 동결건조된 분말 제제로 제형화되어 있다. 이러한 제형 1 IU에는 제VIII인자 단백질이 약 1.5 μg 함유되어 있다. 최종 제품에는 rFVIII 1 IU 당 2 ng 이하의 재조합 VWF(rVWF)가 함유되어 있으며, 이는 폰빌레브란트병을 앓고 있는 환자에서 임의의 임상적 관련 효과를 나타내지 못할 것이다. 상기 제품에는 보존제가 함유되어 있지 않다. 이러한 제품 1 IU는, 환자의 기준선이 <1%라고 가정할 때, 환자 기준선보다 2배 더 높은 제VIII인자 피크 활성을 야기한다. 따라서, 환자에서 FVIII 활성을 X % 증가시키기 위해서, IU 용량은 대략 (X*kg)/2가 되어야 한다. 69명의 환자가 참여한 PK 연구에서, RECOMBINATE의 평균 순환 반감기는 14.6 ± 4.9시간(n=67)이었다. RECOMBINATE를 이용한 경우 관찰된 실제 기준선 회복은 123.9 ± 47.7 IU/dL(n=23)였고, RECOMBINATE를 이용한 경우 실제 회복 대 예측 회복의 계산된 비는 121.2 ± 48.9%였다.
본 발명의 구현예를 통한 제VIII인자 제품의 전달.
본원에 기재된 바와 같이, 삼킬 수 있는 장치(10)와 치료 제제(100)를 포함하는 본 발명의 다양한 구현예는 다양한 응고 장애의 치료를 위한 제VIII인자 대체 요법의 경구 전달을 위해 적용될 수 있다. 하나의 구현예에 따르면, 장치(10)의 구현예를 사용하여 제VIII인자를 경구 전달하기 위한 전향적 예방적 투여 요법은 경구로 1일 1개의 환제에 해당할 수 있으며, 환제 당 IU의 양은 약학적 활성 성분 제조업체의 권고에 기반하여 계산될 수 있다. 다른 구현예는 더 빈번한(예를 들어, 1일 2회) 또는 덜 빈번한(2일, 3일, 5일, 7일 또는 다른 일수마다 1회) 전달을 고려한다. 특정 유형의 제VIII인자에 대한 보다 구체적인 투여 요법이 하기 기재된다.
특정 유형의 제VIII인자에 대한 투여 요법
HELIXATE® FS와 KOGENATE® FS는 주 3회(대략 2일에 1회) 25 IU/kg의 권장 용량을 갖는다. 이러한 화합물의 경우, 70 kg 성인에 대한 총 용량은 2일마다 1750 IU일 수 있으며, 이는 경구 장치(10)/캡슐(20)의 구현예를 이용하여 경구로 전달될 때 하루에 875 IU로 번역될 수 있다. HELIXATE FS와 KOGENATE FS의 비활성은 모두 단백질 1 mg 당 4000 IU이기 때문에, 875 IU의 일일 용량은 하루에 단일 경구 캡슐(20)로 용이하게 전달되는 제VIII인자 약 0.22 mg으로 번역될 수 있다. ELOCTATE는 4일마다 50 IU/kg의 용량으로 투여된다. 따라서, 70 kg의 정상 체중 성인에 대한 총 용량은 4일마다 3500 IU일 수 있으며, 이는 캡슐(20)의 구현예를 이용하여 경구로 전달될 때 하루에 캡슐 당 875 IU에 해당할 수 있다. ELOCTATE의 비활성은 단백질 1 mg 당 4000 IU 내지 10020 IU이기 때문에, 0.22 mg 내지 0.00 mg 범위의 일일 용량이 단일 경구 캡슐로 투여될 수 있다. AFSTYLA와 PEG화된 FVIII의 권장 투여량은 2일 또는 3일마다 약 20 IU/kg 내지 50 IU/kg이다.
따라서, 70 kg의 성인에 대한 범위는 2일/3일마다 1400 IU 내지 3500 IU일 수 있으며, 이는 투여가 2일마다 이루어지는 경우 하루에 약 700 IU 내지 1750 IU, 또는 투여가 3일마다 이루어지는 경우 하루에 467 IU 내지 1167 IU에 해당할 수 있다. 따라서, 이러한 투여량은 장치(10)의 구현예를 이용하여 경구로 전달될 때, (환자 및 활성 성분에 따라) 467 IU 내지 1750 IU의 일일 용량에 해당할 수 있다. 비활성이 제VIII인자 1 mg 당 7400 IU 내지 16000 IU인 AFSTYLA의 경우, 0.03 mg 내지 0.24 mg의 용량 범위가 하루에 하나의 경구 장치로 전달될 수 있다. 최종적으로, 비활성이 2700 IU/mg 내지 8000 IU/mg인 PEG화된 FVIII의 경우, 단일 캡슐(20)로 경구로 전달되는 일일 용량 범위는 0.06 mg 내지 0.65 mg일 수 있다. 모든 이러한 용량은 특정 투여 경로(예를 들어, 복강내 전달 대 IV 주사)의 생체이용률 감소를 고려하여 조정, 예를 들어 증량될 수 있다(예를 들어, 2배, 3배, 4배 등). 용량이 2배, 3배 등으로 증량되는 경우에도, 단일 장치인 일일 경구 장치(10)/캡슐(20)이 제VIII인자의 치료 용량을 투여하는 데 충분할 수 있다.
일부 제VIII인자 제품(예를 들어, ADVATE®, REFACTO®, NOVOEIGHT®)의 경우, 제VIII인자 단백질 1 mg의 비활성은 처방 정보에 보고되어 있기 때문에, 목적하는 치료 효과(예를 들어, 응고 개선, 응고 시간 단축 등)를 달성하기 위해 장치(10)의 구현예를 사용하여 투여될 수 있는 약물의 중량(예를 들어, mg)을 계산하는 것을 용이하게 한다. 예를 들어, ADVATE의 권장 투여 요법은 격일로 20 IU/kg 내지 40 IU/kg이다. 70 kg 성인의 경우, 이는 격일로 1400 IU 내지 2800 IU, 및 하루에 700 IU 내지 1400 IU에 해당한다. ADVATE의 비활성이 단백질(예를 들어, 제VIII인자) 1 mg 당 4000 IU 내지 10,000 IU이기 때문에, mg 단위 약물의 치료 범위는 (IU로의 용량과 10,000 IU/mg의 최고 인자 활성을 고려할 때) 0.07 mg 내지 0.14 mg 범위, 또는 (IU로의 용량과 4000 IU/mg의 최저 인자 활성을 고려할 때) 0.175 mg 내지 0.35 mg 범위일 수 있다. 이러한 용량은 하루에 하나의 경구 장치(10)/캡슐(20)로 투여될 수 있다. 일일 투여 요법이 40 IU/kg 내지 225 IU/kg, 따라서 70 kg 성인의 경우 280 IU 내지 15750 IU인 REFACTO에 대한 유사한 계산은, 인자 활성이 9110 IU/mg인 경우 0.03 mg 내지 1.73 mg의 일일 용량 범위로, 및 인자 활성이 13700 IU/mg인 경우 0.02 mg 내지 1.15 mg으로 번역될 수 있다. 하루에 하나의 캡슐로 이러한 치료 범위를 전달할 수 있다. NOVOEIGHT의 인자 비활성은 8340 IU/mg이고 투여 요법은 격일로 20 IU/kg 내지 60 IU/kg이며, 이는 최저 및 최고 용량이 단일 범위로 조합된 아동 및 성인에 대한 전체 예방 용량 범위를 고려한 것이다. 성인의 경우, 하나 이상의 구현예에 따르면, NOVOEIGHT의 일일 저용량은 1일 2800 IU(예를 들어, 70 kg 환자 X 2 X 20 IU/kg 가정)이고, 고용량은 1일 8400 IU(70 kg X 2 X 60 IU/kg 가정)일 수 있다. mg 단위로 변환할 때, 용량 범위는, 본 발명의 구현예에 의해 고려되는 캡슐(20) 또는 다른 경구 전달 수단의 구현예를 사용하여 경구로 전달되는 경우, 하루에 약 0.34 mg 내지 약 1 mg일 수 있다. 장치(10) 및 캡슐(20)의 다양한 구현예는 이러한 용량을 함유하는 바늘 또는 다른 형태의 조직 침투 부재(40, 140)를 생성하는 방식으로, 임의의 상기 언급된 용량의 제VIII인자 제품을 전달하도록 용이하게 구성될 수 있다. 특히, 단일 바늘 또는 다른 형태의 조직 침투 부재(40 또는 140)는 임의의 이러한 용량을 함유하도록 구성될 수 있다.
제VIII인자 및 다른 응고인자의 용량 조정을 설명하는 구현예
다양한 구현예에서, 제VIII인자 또는 본원에 기재된 임의의 응고인자의 주어진 공급원 또는 배치의 효능(IU/mg로 표시됨) 변화에 대해 조정이 이루어질 수 있다. 따라서, 예를 들어 효능이 증가되는 경우(예를 들어, 제VIII인자 또는 다른 응고인자 1 mg 당 IU의 증가), 캡슐 당 mg이 감소될 수 있으며, 필요한 캡슐의 수가 감소될 수 있다. 또한, IV 주입으로 전달될 때의 약물의 생체이용률에 비해, 경구 장치(10)의 구현예로 경구 투여 경로를 통해 전달되는 주어진 응고인자의 생체이용률이 감소되는 경우에 투여량에 대한 허용량이 만들어질 수 있다. 특히, 소장벽, 복막 또는 복막강 중 하나 이상과 같은 위장관 내 특정 위치로 전달되는 경구 장치(10) 내 응고인자의 이와 같이 감소된 생체이용률에 대한 허용량이 만들어질 수 있다. 예를 들어, 경구 장치(10)의 일 구현예에 의한 복막강으로의 제VIII인자(또는 본원에 기재된 다른 응고인자)의 전달의 경우, 생체이용률은 IV 주입된 제VIII인자의 생체이용률의 대략 50%일 수 있다. 문헌["Intravascular of VWF and Factor VIII following Intraperitoneal Injection and differences from Intravenous and Subcutaneous Injection in Mice." Q. Shi. et. al., Hemophilia (2012), 18, 639-646] 참조(상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨). 따라서, 캡슐 당 약물의 mg 또는 복용된 캡슐 갯수의 관점에서 제VIII인자의 임의의 기재된 투여량은 생체이용률의 다른 감소에 대해 두배가 되거나 또 다른 양으로 증가될 수 있다.
제VII인자를 포함하는 치료용 조성물의 구현예
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 다양한 구현예는 선천성 및 후천성 혈우병과 같은 다양한 응고 장애의 치료를 위한 제VII인자와 같은 응고인자를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 따라서, 이제 제VII인자 화합물에 대한 간략한 설명이 제공될 것이다. 제VII인자(EC 3.4.21.21, 제VII 혈액응고인자, 제VIIa 활성화된 혈액응고인자로 기재됨, 이전에 프로콘버틴(proconvertin)으로 공지되었음)는 응고 캐스케이드에서 혈액을 응고시키는 단백질 중 하나이다. 제VII인자는 제VII인자 결핍증을 앓고 있는 혈우병 환자뿐 아니라, 제VIII인자를 비롯한 하나 이상의 응고인자에 대한 저해 항체를 발달시키는 환자에서 대체 요법으로 사용된다. 이는 또한 외상 환자에서 출혈을 제어하고 뇌출혈을 치료하기 위해 오프 라벨(off label)로 사용되어 왔다. 이는 세린 프로테아제 계열의 효소이며, 간세포에서 생성되고 순환계로 배출된다. 배출된 당단백질은 질량이 대략 50 kDa인 406개 아미노산의 단일 사슬이며, 이는 단백질분해 절단 및 다른 메커니즘에 의해 활성 형태로 전환된다. 제IXa인자, 제Xa인자, 제XIIa인자 또는 트롬빈을 포함하는 몇 가지 인자는 제VII인자의 단백질분해 절단을 유도할 수 있다. 38개 내지 60개 아미노산 서열의 단백질분해 후, FVII는 활성화된 형태 또는 FVIIa를 포함하는 이황화 결합으로 연결된 2개의 사슬로 전환된다. 경쇄(152 aa)는 내피 성장 인자 및 비정상 인지질 결합을 위한 도메인과 칼슘 이온에 결합하는 카르복실화된 글루탐산 잔기를 함유하며, 중쇄(254aa)는 제IX인자와 제X인자의 이들의 활성화된 형태로의 활성화를 촉진시키는 세린 프로테아제 활성을 함유한다.
본원에 사용된 "제VII인자"라는 용어는, 절단되지 않은 FVII(지모겐)과 제VIIa인자로도 공지된 활성화된 형태의 제VII인자를 모두 포함한다. 또한, 제VII인자의 다양한 구현예는 인간 야생형 인간 제VII인자의 1개 내지 406개 폴리펩타이드 서열을 포함하는 폴리펩타이드(미국 특허 제4,784,950호에 개시되어 있음), 또는 또 다른 종(예를 들어, 소, 돼지, 개, 쥐)에서 유래된 FVII에 해당할 수 있다. 본 발명의 구현예에 의해 고려되고 전달되는 FVII의 다른 형태는 존재할 수 있는 제VII인자의 천연 대립유전자 변이체, 및 임의의 형태 또는 정도의 당화 또는 다른 번역 후 변형을 포함할 수 있다. "제VII인자"라는 용어는 또한 야생형의 활성과 비교하여 동일하거나 더 높은 생물학적 활성을 갖는 제VII인자의 변이체를 포함하며, 이러한 특정 변이체에는 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환에 의해 야생형 제VIIa인자와 상이한 폴리펩타이드가 포함된다. "제VII인자의 생물학적 활성"이라는 용어는, 예를 들어 활성화된 혈소판의 표면에 트롬빈을 생성하는 능력을 포함한다.
저해제를 동반한 혈우병 환자의 출혈 에피소드 치료를 위한 제VIIa인자의 전형적인 용량은, 지혈이 달성될 때까지, 2시간 내지 6시간마다 반복되는 90 μg/kg이다. FVII 대체 요법의 경우에는 13.3 μg/kg 내지 22 μg/kg의 용량이 사용되고, 외상 및 뇌내출혈 환자의 경우에는 20 μg/kg 내지 160 μg/kg의 용량이 사용된다. 불행하게도, 제VIIA인자의 반감기는 2시간 내지 4시간으로 짧기 때문에, 빈번한 IV 주사가 필요하다. 제VIIA인자의 반감기를 연장시키기 위해 정맥내 주사에 대한 대안으로 피하 주사가 조사되고 있지만, 피하 주사를 통한 제VII인자의 생체이용률은 21% 내지 30%에 불과하다. 이러한 낮은 생체이용률을 고려할 때, 피하 주사는 제VII인자에 대한 매우 효율적이거나 실용적인 투여 경로가 아니다. 이와 같이, 삼킬 수 있는 전달 장치(10)의 구현예에 의한 제VII인자 또는 제VIIa인자의 전달은 생체이용률 증가, 및 하루 동안 다중 주입의 필요성 감소 또는 제거를 포함하는 일부 명백한 이점을 나타낸다. 후자의 이점은 환자가 병원을 방문하거나 집에서 주입할 필요를 없애기 때문에 환자의 삶의 질을 유의하게 개선시킨다.
본 발명의 구현예를 통한 제VII인자 제품의 전달.
하나의 구현예에 따르면, 장치(10)의 구현예를 사용하여 제VII인자를 경구로 전달하기 위한 전향적 예방적 투여 요법은 경구로 하루에 하나의 환제에 해당할 수 있으며, 환제 당 IU의 양은 약학적 활성 성분 제조업체의 권고에 기반하여 계산될 수 있다. 다른 구현예는 더 빈번한(예를 들어, 1일 2회) 또는 덜 빈번한(2일, 3일, 5일, 7일 또는 다른 일수마다 1회) 전달을 고려한다. 장치(10)의 구현예에 의해 전달될 수 있는 제VII인자의 특정 투여량은 후천성 혈우병을 앓고 있는 환자의 경우 2시간 내지 3시간마다 약 10 μg/kg 내지 90 μg /kg 범위(특정 용량 범위는 70 μg/kg 내지 90 μg/kg임), 선천성 제VII인자 결핍증을 앓고 있는 환자의 경우 4시간 내지 6시간마다 15 μg/kg 내지 30 μg/kg 범위, 저해제를 동반한 선천성 A형 혈우병 또는 B형 혈우병을 앓고 있는 환자의 경우 2시간마다 90 μg/kg, 또는 글랜즈만 혈소판무력증을 앓고 있는 환자의 경우 2시간 내지 4시간마다 90 μg/kg일 수 있다. 지혈이 달성될 때까지(예를 들어, 출혈이 멈추고/멈추거나 유의하게 감소됨), 이전 조건의 투여량이 출혈 에피소드 동안 투여된다. 저해제를 동반한 선천성 A형 혈우병 또는 B형 혈우병을 앓고 있는 환자의 경우, 지혈이 달성된 후, 이전 투여에 의해 달성된 지혈 플러그(hemostatic plug)를 유지하기 위해 90 μg /kg의 용량이 3시간 내지 6시간마다 투여될 수 있다. 이전 투여량을 IU 단위 표시를 이용하여 활성 단위로 변환시키는 것도 허용될 수 있다.
본 발명의 구현예에 의해 전달되는 제VII인자의 유형
다수의 유형의 제VII인자가 치료 제제(100)에 포함되어 본 발명의 구현예에 의해 전달되는 데 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 치료 제제(100)에 포함되는 제VII인자의 유형은 전형적으로 인간 제VII인자 또는 제VIIa인자를 포함할 것이며, 자연 발생 형태 또는 재조합 형태일 수 있다. 자연 발생 형태에는 인간 혈장에서 유래한 제VII인자 또는 제VIIa인자가 포함된다. 재조합 형태에는 야생형의 활성과 비교하여 동일하거나 더 높은 생물학적 활성을 갖지만, 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환에 의해 야생형 제VII인자 또는 제VIIa인자와 상이한 야생형 제VII인자 또는 제VIIa인자의 변이체가 포함된다. 본 발명의 구현예에 의해 사용될 수 있는 특정 시판 유형의 제VII인자에는, 비제한적으로, 하기 기재되는 NOVOSEVEN®, NOVOSEVENRT® 및 ARYOSEVEN®가 포함된다. 이러한 및 다른 형태의 제VII인자는 다양한 방식으로, 예를 들어 인간 혈장의 비(非)한랭침전성 분획으로부터, 또는 세포 또는 형질전환 동물의 유전자 조작에 의해 수득/생산될 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 인간 제VII인자는 이러한 단백질을 생산하기 위해 유전자 조작된 비인간 형질전환 포유동물의 젖에서 생산된다. 바람직하게는, 이는 형질전환 토끼 또는 염소의 젖이다. 형질전환 포유동물의 젖으로 분비되는 것을 가능하게 하는 유선에 의한 제VII인자의 분비는, 제VII인자-조직 의존적 방식의 발현 제어를 포함한다. 이러한 제어 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 발현 제어는 동물의 특정 조직으로 단백질의 발현을 가능하게 하는 서열을 사용하여 수행된다. 이에는, 프로모터 서열 WAP, 베타-카제인, 베타-락토글로불린 및 신호 펩타이드 서열이 포함된다. 특히, 형질전환 동물의 젖에서 관심 단백질을 추출하는 방법은 유럽 특허 EP 0 264 166에 기재되어 있다.
NOVOSEVEN 및 NOVOSEVEN RT
하나 이상의 구현예에 따르면, 장치(10)의 구현예에 의해 전달되는 제VII인자의 유형은 혈우병 환자의 제어되지 않는 출혈에 대해 FDA 승인을 받은, 재조합 형태의 인간 제VIIa인자인 NOVOSEVEN®(NovoNordisk Corporation에서 입수 가능함)에 해당할 수 있다. 이는 또한 마찬가지로 NovoNordisk에서 입수 가능한 NOVOSEVEN® RT로도 공지된 NOVOSEVEN의 변이체에 해당할 수 있다. 특히, NOVOSEVENRT는 실온에서 제조되기 때문에 냉장 없이 보관이 가능하다. 관련 또는 추가적인 구현예에서, 이는 Aryogen Pharmed에서 입수 가능한 ARYOSEVEN®과 같은 제VIIa인자의 바이오시밀러(biosimilar)에 해당할 수 있다.
NOVOSEVEN에 대한 간략한 개요가 제공될 것이며, 이러한 개요는 또한 NOVOSEVENRT®에도 적용된다. NOVOSEVEN은 406개 아미노산 잔기로 이루어진 비타민 K 의존성 당단백질이다(MW 50 K 달톤). 재조합 형태이지만, NOVOSEVEN은 인간 혈장 유래 제VIIa인자와 구조적으로 유사하다. NOVOSEVEN의 약동학적 프로파일은 혈우병 대 선천성 제VII인자 결핍증의 치료를 위한 용량을 비교할 때 가변적이다. NOVOSEVEN에 대한 처방 정보에서 NovoNordisk에 의해 보고된 임상 연구에 따르면, NOVOSEVEN의 단회용량 약동학(17.5 μg/kg, 35 μg/kg 및 70 μg/kg)은 A형 혈우병 또는 B형 혈우병을 앓고 있는 15명의 대상에서 용량 비례 거동을 나타냈다. 정상 상태에서의 평균 겉보기 분포 체적은 103 mL/kg(78 mL/kg 내지 139 mL/kg 범위)였다. 평균 청소율은 33 mL/kg/hr(27 mL/kg/hr 내지 49 mL/kg/hr 범위)였다. 평균 체류 시간은 3.0시간(2.4시간 내지 3.3 시간 범위)이었고, T½는 2.3시간(1.7시간 내지 2.7시간 범위)이었다. 평균 생체내 혈장 회복율은 44%(30% 내지 71% 범위)였다. 제VII인자 결핍증의 치료를 위한 임상 연구에서, 체중 1 kg 당 15 μg 및 30 μg의 용량으로의 NOVOSEVEN의 단회용량 약동학은, 용량 의존적 매개변수와 관련하여 사용된 2가지 용량 사이에 유의한 차이를 나타내지 않았다: 총 체내 청소율(70.8 mL/hr x kg 내지 79.1 mL/hr x kg), 정상 상태 분포 체적(280 mL/kg 내지 290 mL/kg), 평균 체류 시간(3.75시간 내지 3.80시간) 및 반감기(2.82시간 내지 3.11시간). 평균 생체내 혈장 회복율은 대략 20%(18.9% 내지 22.2%)였다.
NOVOSEVEN 및 NOVOSEVENRT의 투여 요법
이제, 후천성 혈우병 및 선천성 제VII인자 결핍증을 앓고 있는 환자에 대한 NOVOSEVEN 및 NOVOSEVEN RT의 투여 요법이 각 응고 장애에 대한 근거와 함께 기재될 것이다. 이러한 요법은 NOVOSEVEN과 NOVOSEVENRT 둘 모두에 적용된다. 혈우병을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 NOVOSEVEN 또는 NOVOSEVENRT의 권장 용량은, 지혈이 달성될 때까지, 2시간 내지 3시간마다 반복되는 환자 체중 1 kg 당 70 μg 내지 90 μg이다. 따라서, 70 kg 환자의 경우, 필요한 용량은 2시간 내지 3시간마다 4.9 mg 내지 6.3 mg의 NOVOSEVEN rFVIIa일 수 있다. 복강내 전달을 통한 FVII의 생체이용률이 약 50%라는 것을 고려하면, 70 kg 환자에 대한 평균 용량은 2시간 내지 3시간마다 9.8 mg 내지 12.6 mg 범위일 수 있다. 약 3mg 내지 9mg의 약물을 운반하도록 구성된 캡슐(20)의 구현예의 경우, 이는 2시간 내지 3시간마다 약 1개 내지 3개의 캡슐에 해당한다.
선천성 제VII인자 결핍증을 앓고 있는 환자의 경우, NOVOSEVEN 또는 NOVOSEVENRT의 권장 용량은 4시간마다 체중 1 kg 당 15 μg 내지 30 μg이다. 따라서, 70 kg 환자의 경우, 필요한 약물 용량은 4시간마다 1.05 mg 내지 2.10 mg 범위이다. 복강내 전달을 통한 제VII인자의 감소된 생체이용률(50%)을 고려하면, NOVOSEVEN 또는 NOVOSEVENRT의 필요 용량은 4시간마다 약 2.10 mg 내지 4.20 mg일 수 있다. 약 1 mg 내지 4 mg의 약물을 운반하도록 구성된 캡슐(20)의 구현예의 경우, 이는 4시간마다 약 1개 내지 2개의 캡슐에 해당한다.
제IX인자를 포함하는 치료용 조성물의 구현예
본원에 논의된 바와 같이, 본 발명의 다양한 구현예는 선천성 및 후천성 혈우병과 같은 다양한 응고 장애의 치료를 위한 제IX인자와 같은 응고인자를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 따라서, 이제 제IX인자 화합물에 대한 간략한 설명이 제공될 것이다. 제IX 응고인자(FIX)는 응고 캐스케이드에서 중요한 구성요소이며, 손상에 대한 지혈 반응의 원인 인자이다. 이는 분자량이 57,000인 단일 사슬 당단백질로 간에서 합성된다. FIX 결핍은 B형 혈우병으로 이어진다. FIX는 내인성 응고 경로에서 활성화된 제IX인자(FIXa)에 의해 활성화된다. 제VIIIc인자와 조합된 FIXa는 제X인자(FX)를 제Xa인자로 활성화시켜, 프로트롬빈을 피브린 혈전의 형성을 유도하는 트롬빈으로 전환시키는 방식으로 응고 캐스케이드를 전파시킨다. FIX의 활성화는 2개의 단계를 포함하며, 먼저, 내부 펩타이드 결합이 절단되어 이황화 결합(들)에 의해 브릿지된 2개 사슬 중간체가 형성된다. 이어서, 중쇄의 아미노 말단 영역에 있는 두 번째 특정 펩타이드 결합이 절단되어, 활성화된 제IX인자(FIXa)가 형성된다. FIX 요법은 혈우병으로 고통받고 있는 환자의 지혈을 일시적으로 회복시키는 것으로 나타났다. 현재 시판되고 있는 몇 가지 FIX 대체 제품 및 요법이 있다. 이에는, 하기가 포함된다: Alphanine SD, Alprolin, Bebulin, Bebulin VH, Benefix, Idelvion, Ixinity, Immunine, Mononine, Profilnine SD, Proplex 및 Rixubis. 상기 언급된 제IX인자의 유형 중 5가지에 대한 간략한 설명이 하기에 제시된다.
Mononine(CSL Behring)
Mononine®는, CLS Behring에서 입수 가능한 인간 유래 제IX인자이다. 이는 면역친화성 크로마토그래피를 사용하여 외부 혈장 유래 단백질로부터 정제된 것이다. 구체적으로, FIX에 대한 쥣과 단클론 항체를 친화성 리간드로 사용하여 FIX를 포획하고 추출한다. Mononine은 정맥내로 주입된다. Mononine 중 FIX의 투여량은 환자의 체중 및 목적하는 FIX에 따라 달라진다(IU/dL). Mononine 1 ml 제형은 FIX 100 IU(각각의 IU는 하나의 활성 FIX를 나타냄), 만니톨, 폴리소르베이트 80, 히스티딘, 수산화나트륨 및/또는 염산으로 이루어져 있다.
B형 혈우병의 치료를 위한 Mononine의 사용에 대해 Behring에서 수행한 2가지 임상 연구(환자, n = 81)가 있으며, 이는 Mononine의 처방 정보에 보고되어 있다(http://labeling.cslbehring.com/pi/us/mononine/en/mononine-prescribing-information.pdf 참조). 상기 연구에서는 Mononine의 안전성 및 효능 평가 둘 모두를 평가하였다. 다양하지만 유의한 양의 다른 간 의존성 혈액 응고 단백질(예를 들어, 제II인자, 제VII인자 및 제X인자)을 함유하는 FIX 복합체 농축물을 B형 혈우병 환자에게 주입하면, 체중 1 kg 당 IU에 대하여 대략 1 dL 당 0.57 IU 내지 1.1 IU 상승 범위의 FIX 회복과, 대략 23시간 내지 31시간 범위의 제IX인자에 대한 혈장 반감기가 얻어진다. 5명의 환자(6%)에서 부작용이 보고되었다. 36명의 대상에게 투여된 용량은 1 kg 당 71 IU 내지 161 IU 범위였다. 평균 회복율은 Mononine의 용량이 증가함에 따라 감소하는 경향이 있었다: >75 IU/kg 내지 95 IU/kg의 용량에서(n=38) 1.09 ± 0.52 K, >95 IU/kg 내지 115 IU/kg의 용량에서(n=21) 0.98 ± 0.45 K, >115 IU/kg 내지 135 IU/kg의 용량에서(n=2) 0.70 ± 0.38 K, >135 IU/kg 내지 155 IU/kg의 용량에서(n=1) 0.67 K, 및 >155 IU/kg의 용량에서(n=5) 0.73 ± 0.34 K. 이러한 고용량을 투여받은 36명의 대상 중에서, 단 한 명(2.8%)에서만 Mononine과 관련 가능성이 있는 부작용이 보고되었다("집중하기 어려움"; 환자는 회복되었음). 어떠한 환자에서도 혈전성 합병증이 관찰되거나 보고되지 않았다. 소수의 환자는 과민반응을 나타냈다. 아나플락시스 포함. 다른 반응에는, 비제한적으로, 두통, 메스꺼움, 발열, 오한, 홍조, 구토, 저림, 혼수 및 두드러기가 포함된다. 투여 요법은 경미한 및/또는 중대한 수술을 받은 환자의 지혈 중 FIX 수준에 따라 달라진다. Mononine에 대한 약동학(PK) 및 약력학(PD) 데이터는 보고되어 있지 않다.
Idelvion(CSL Behring)
CLS Behring에서 입수 가능한 Idelvion은 재조합 알부민과 융합된 재조합 형태의 제IX인자이다. 이러한 약물의 융합된 형태는 Idelvion에서 제IX인자의 반감기를 혈장 유래 FIX의 반감기보다 몇 배로 증가시킨다. 예를 들어, 단회용량의 75 IU/kg Idelvion의 경우, T½는 104시간으로 결정되었다. Cmax는 82 IU/dL로 결정되었으며, 청소율(Cl)은 0.84 ml/h/kg였다. 평균 분포 체적(Vss)은 1.20 dL/kg으로 결정되었다. 전반적으로, Idelvion의 PK 매개변수는 단회 투여와 반복 투여를 비교할 때 유사하였다. 일상적 예방의 경우, 환자(12세 초과)에 대한 투여량은 7일마다 체중 1 kg 당 약 25 IU 내지 40 IU이다. 출혈 에피소드의 제어 및 예방을 위한 투여량은 다양한 매개변수(예를 들어, 체중, 목적하는 FIX 상승)뿐 아니라, 환자의 상태에 따라 달라진다.
Rixubis(Baxter pharmaceuticals)
Rixubis®(BAX326로도 공지됨)는, 성인 및 아동의 혈우병 치료에 사용되는 Baxter pharmaceuticals에서 입수 가능한 재조합 형태의 제IX 응고인자이다. BAX326은 현탁 배양에서 재조합 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 클론을 사용하여 개발되었다. 이의 아미노산 서열은 Ala-148 대립유전자 형태의 pdFIX(Immunine)와 동일하며, 이의 구조와 기능 특징도 유사하다. FIX를 분비하는 CHO 세포주는 친화성 크로마토그래피로 정제된다. Rixubis의 비활성은 단백질 1 mg 당 >200 IU로 결정되었다. Rixubis 제형은 L-히스티딘, 염화나트륨, 염화칼슘, 만니톨, 수크로오스 및 폴리소르베이트 80으로 이루어져 있다. 투여 후, Rixubis는 FIX의 혈장 수준을 증가시키고, (시험관내 트롬보플라스틴 시간) aPTT를 감소시키는 방식으로 혈우병 환자에서의 응고 결함을 일시적으로 교정한다. 평균 Cmax는 0.95 IU/dL로 결정되었으며, 평균 청소율(Cl)은 6.0 ml/kg/hr이었다. 평균 겉보기 분포 체적(Vss)은 178.6 mL/kg이었다. 반감기는 25.4시간으로 측정되었다. 상기 PK 데이터는 Rixubis의 반복 투여에 대한 것이다. 권장 용량은 12세 초과의 환자의 경우 혈장의 0.7 IU(정상치의 0.7%)이다.
Alphanine SD(Alpha Therapeutic Corporation)
제IX 응고인자(인간)인 AlphaNine® SD는, 인간 혈장에서 유래된 제IX인자의 정제되고, 용매 세제 처리되고, 바이러스 여과된 제제이다. 이에는, 단백질 1 mg 당 최소 150 IU의 제IX인자; 검출 한계 미만의 제VII인자(프로콘버틴), 제II인자(프로트롬빈) 및 제X인자(스튜어트-프라워인자)(제IX인자 1 IU 당 제VII인자 0.04 단위 미만, 제II인자 0.05 단위 미만, 및 제X인자 0.05 단위 미만)가 함유되어 있다. Alphanine SD는 정맥내 투여 전용의 멸균, 동결건조된 제제이다. 각각의 바이알은 단회용량 용기이다. Alphanine SD는 국제 단위(IU)로 표시되는 제IX인자 효능으로 표지된다. Alphanine SD 제형에는 제IX인자 1 IU 당 헤파린 0.04 단위, 덱스트로오스 0.2 mg, 폴리소르베이트 80 1.0 μg 및 트리(n-부틸)포스페이트 0.10 μg이 함유되어 있다. 보존제는 함유되어 있지 않다. Alphanine SD는 총 단백질 1 mg 당 150 IU 이상의 제IX인자 활성을 함유하는 제IX인자의 정제된 제형이다. Alphanine SD는 비(非)치료 수준의 제II인자, 제VII인자 및 제X인자가 함유되어 있다.
BeneFIX(Pfizer)
제IX 응고인자(재조합)인 BeneFIX®는, 재조합 DNA 기술에 의해 생산된 정제된 단백질이다. 상기 제품은 정맥내 주사용으로 재구성되는 멸균, 비발열성, 동결건조된 분말 제제로 제형화되어 있다. 이는 국제 단위(IU)로 표시되는 표지된 양의 제IX인자 활성을 함유하는 1회용 바이알로 이용 가능하다. 각 바이알에는, 공칭 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU 또는 3000 IU의 재조합 제IX 응고인자가 함유되어 있다. 효능(단위: IU)은 제IX인자 농축물에 대한 세계보건기구(WHO) 국제 표준에 대한 시험관내 1단계 응고 검정을 사용하여 결정된다. 1 IU는 풀링된 정상 인간 혈장 1 mL에 존재하는 제IX인자 활성의 양이다. 동결건조된 약물 제품의 재구성 후, 부형제의 농축물은 염화나트륨, L-히스티딘, 0.8% 수크로오스, 글리신 및 폴리소르베이트 80이다. BeneFIX의 비활성은 단백질 1 mg 당 200 IU 이상이다. 이는 Ala148 대립유전자 형태의 인간 제IX인자와 동일한 1차 아미노산 서열을 갖고, 내인성 제IX인자와 유사한 구조 및 기능 특징을 갖는다. BeneFIX는 광범위하게 특징분석되어 있는 유전자 조작된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에 의해 생산된다. CHO 세포주는 재조합 제IX인자를 정의된 세포 배양 배지로 분비하고, 재조합 제IX인자는 크로마토그래피 정제 공정으로 정제된다.
특정 유형의 제IX인자에 대한 투여 요법
제IX인자에 대한 표준 투여 요법은 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다: 체중 (kg) x 제IX인자의 목적하는 혈장 농도 증가 (예를 들어, % 또는 혈장 1 dL 당 IU) x 제IX인자의 실제 증가의 역수 (체중 1 kg 당 IU에 대한 혈장 1 dL 당 IU). 제IX인자 결핍증 환자의 일일 예방적 치료의 경우, Mononine의 권장 투여 요법은 24시간마다 1 kg 당 20 IU 내지 30 IU이다. 따라서, 70 kg 성인의 경우, 이는 1400 IU 내지 2100 IU에 해당한다. 또한, Mononine에서 제IX인자의 비활성이 대략 190 IU/mg이기 때문이다. 70 kg 사람에게 필요한 제IX인자의 양(중량)은 하루에 대략 7 mg 내지 10.6 mg 범위일 수 있다. 캡슐(20)을 포함하는 경구 전달 장치(10)의 구현예는 캡슐에 함유된 조직 침투 부재(140)의 수에 따라 환제 당 3 mg 내지 9 mg의 치료제(예를 들어, 응고인자)를 전달하도록 구성될 수 있다. 약 3 mg의 약물을 함유하는 캡슐(20)의 구현예를 사용하면, 이는 하루에 약 3개 내지 4개 캡슐에 해당하며, 환제 당 4mg을 함유하는 경우에는, 하루에 약 2개 내지 3개 캡슐에 해당한다. 다양한 구현예에서, 목적하는 전달 용량은 제IX인자의 제1 용량(예를 들어, 5 mg)을 전달하도록 구성된 제1 캡슐과, 제2 용량(예를 들어, 2 mg)을 전달하도록 구성된 제2 캡슐에 의해 달성될 수 있다. 다중 장치(10)의 이러한 구현예는 제IX인자 또는 본원에 기재된 다른 응고인자의 전달을 위한 일일 투여 요법으로 구성될 수 있다. 상기 계산은 상업적으로 입수 가능한 형태의 제IX인자의 효능(예를 들어, IU/mg)을 기반으로 한다. 제VIII인자에 대해 상기 기재된 바와 같이, 정맥내 주사에 비해 복강내 투여에 대해 감소된 약물의 생체이용률을 고려하여 조정이 이루어질 수 있다.
Rixubis와 같은 일부 재조합 형태의 제IX인자는 체중 1 kg 당 40 IU 내지 60 IU의 투여량(예를 들어, 70 kg 대상의 경우, 2800 IU 내지 4200 IU)으로 주 2회 투여된다. Rixubis의 비활성은 200 IU/mg(투여량, 0.25 mg/kg)으로 보고되어 있다. 따라서, 이는 격주로 14 mg 내지 21 mg의 제IX인자 단백질에 해당한다. 3 mg 내지 7 mg의 용량 범위를 갖는 장치(10)의 구현예를 사용하면, 이는 주 2회 약 2개 내지 7개 캡슐에 해당한다. 1일 1회를 포함하는 다른 투여 계획이 또한 고려된다. 따라서, 예를 들어 캡슐당 3 mg 및 주당 21 mg인 경우, 환자는 하루에 1개 캡슐을 복용할 수 있다. 3 mg의 캡슐 및 주당 42 mg인 경우, 이는 하루에 2개의 캡슐에 해당한다.
지속 작용성 Idelvion 또는 Alprolix(이의 비활성은 55 IU/mg 내지 84 IU/mg임)의 경우, 약물의 투여는 덜 빈번해진다. 주당 1 kg 당 75 IU의 초기 용량(70 kg 환자의 경우, 주당 약 70 mg)이 권장되며, 이는 점진적으로 1 kg 당 100 IU까지(이는 70 kg 환자의 경우, 주당 약 100 mg에 해당함) 증가될 수 있다. 알파닌의 경우, 70 kg 환자의 투여량은 2800 IU(70 kg 환자, 주당 18.6 mg의 알파닌)로 번역될 것이다. 유사한 투여량이 BeneFIX와 같은 다른 FIX에 동일하게 적용된다. 예를 들어, Benefix(FIX) 요법(2000 IU)을 받는 70 kg의 사람은 단백질 10 mg이 필요할 수 있다. 투여 요법은 환자의 예방에 따라 달라질 수 있다. Pfizer는, 일상적 예방의 경우, BeneFIX를 72.5 IU/kg의 투여량으로 주 2회 투여하였으며, 이는 환자 체중 1 kg 당 약 0.36 mg에 해당하는 것이라고 처방 정보에 보고하였다. 70kg 환자의 경우, 이는 결국 주당 2회 약 25 mg 내지 또는 주당 50 mg에 해당한다. 8mg 내지 9mg의 약물을 갖는 캡슐의 경우(다중 조직 침투 부재 사용), 이는 주 2회 약 3개 캡슐, 또는 매일 투여되는 경우 하루에 약 1개의 캡슐에 해당한다.
제VIII인자에 대해 상기 기재된 바와 같이, 복막강으로 전달될 때 상기 상업적으로 입수 가능한 임의의 형태에서 제IX인자의 생체이용률이 감소된 것을 고려하여 제IX인자 제품의 투여량 조정이 용이하게 이루어질 수 있다.
제X인자를 포함하는 치료용 조성물의 구현예
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 다양한 구현예는 선천성 및 후천성 혈우병과 같은 다양한 응고 장애의 치료를 위한 제X인자를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 따라서, 이제 제X인자 화합물에 대한 간략한 설명이 제공될 것이다. 제X인자(EC 3.4.21.6)는 응고 캐스케이드에 관여하는 세린 프로테아제이다. 이는 간에서 합성되는 비타민 K 의존성 단백질이다. FX 유전자(F10)는 길이가 22 kb이고, F7 유전자의 2.8 kb 다운스트림인 13q34-ter에 위치한다. 코딩 서열은 다른 비타민 K 의존성 단백질과 상동이고 8개 엑손으로 나뉘며, 이들은 각각 단백질 내 특정 도메인을 인코딩한다: 엑손 1은 신호 펩타이드를 인코딩하고, 엑손 2는 프로펩타이드와 감마-카르복시글루탐산(Gla) 도메인을 인코딩하고, 엑손 3은 방향족 아미노산 스택 도메인을 인코딩하고, 엑손 4와 엑손 5는 각각 내피성장인자 유사 영역을 인코딩하고, 엑손 6은 활성화 도메인을 인코딩하고, 엑손 7과 엑손 8은 촉매 도메인을 인코딩함. FX의 성숙 2-사슬 형태는 이황화 결합에 의해 연결된 139개 아미노산의 경쇄와 중쇄로 이루어져 있다. 경쇄는 Gla 도메인과 2개의 내피성장인자 도메인을 함유하고; 중쇄는 촉매 세린 프로테아제 도메인을 함유한다. 완전한 59 kDa 2-사슬 단백질은 10 μg/ml의 농도로 혈장에서 순환한다.
제X인자의 활성 형태(FXa로도 공지됨)는 지모겐이 중쇄에서 절단될 때 생성되어, His236, Asp228 및 Ser379 촉매 부위를 함유하는 52-잔기 활성화 펩타이드를 방출하는 촉매 세린 프로테아제이다. 활성화는 인지질 표면 상의 칼슘 이온과 함께 조직인자:FVIIa 복합체를 통한 외인성 경로를 통해 일어난다. 내인성 경로 활성화는 인지질 표면 상의 칼슘 이온 존재 하에서 세린 프로테아제 FIXa와 이의 보조인자 FVIIIa를 통해 일어난다. 제Xa인자는 프로트롬빈의 가장 중요한 활성화제로서, 프로트롬빈을 절단하여 FVa, Ca++ 및 인지질과의 복합체 형태로 트롬빈을 생성한다. FXa는 또한 FV와 FVIII를 활성화시킬 수 있다(Brown DL 2008). FXa는 안티트롬빈과 복합체를 형성하는 방식으로 저해되며, 상기 복합체는 순환계에서 빠르게 제거된다.
제X인자 결핍증은 상염색체 열성이며, 일반적으로 전세계 인구 500000명 중 1명 내지 1000000명 중 1명에게 영향을 미친다. 결핍증에는 2가지 부류가 있다: FX 단백질의 수준과 활성 모두가 감소되는 I형과, 단백질의 수준은 영향을 받지 않지만 활성이 감소되는 II형. 증상은 기능성 FX 순환 수준에 따라 경증 내지 중증도 및 중증에 이르는 광범위한 중증도에 속한다.
FX 결핍증의 현재 치료법은 인간 혈장에서 추출된 복합체를 이용하는 대체 요법이다. 다양한 양의 다른 응고 인자와 복합체를 형성한 FX를 함유하는 상업적으로 입수 가능한 제품에는 Factor X P(CSL Behring)와 Coagadex(BDI Pharma)가 포함된다. 이제, 이러한 화합물 각각에 대한 설명이 투여 요법 및 근거와 함께 하기에 기재될 것이다.
Coagadex
Coagadex®는 BDI Pharma에서 제조된 것이다. Coagadex에는 대략 100 IU/mL의 제X 응고인자와 하기 비활성 성분이 함유되어 있다: 클로라이드, 포스페이트, 시트레이트, 수크로오스 및 나트륨. Coagadex의 비활성은 전형적으로 단백질 1 mg 당 80 IU 내지 137 IU이다. 치료 용량과 치료 기간은 제X인자 결핍증의 중증도, 출혈의 위치와 정도, 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 제X인자 수준의 목적하는 생체내 피크 증가를 달성하기 위한 용량은 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다: 용량 (IU) = 체중 (kg) x 목적하는 제X인자 상승 (IU/dL) x 0.7. 따라서, 70 kg 환자의 경우, 투여되는 제X인자 투여량은 1960 IU로 결정되었으며, 여기서 목적하는 제X인자 상승은 약 40%로 추정되었다. 10% 내지 40%의 제X인자 혈장 수준이 지혈에 효과가 있는 것으로 설명되었다. 24시간 내지 40시간의 반감기에 기반하여, 지속적인 치료가 필요한 경우 24시간마다 제X인자의 투여가 일반적으로 충분할 것이다.
상기 추정에 기반하여, 1960 IU로의 제X인자 단백질의 양은 14.3 mg으로 결정되었으며, 여기서 제X 응고인자의 비활성은 단백질 1 mg 당 137 IU의 제X인자인 것으로 간주되었다. 복강내 전달의 생체이용률이 IV 투여에 비해 약 50%인 것을 고려하면(복강내 전달을 위한 투여량은 2배가 되어야 함), 70 kg 환자의 경우 필요한 투여량은 24시간마다 약 28.6 mg으로 번역된다. 체중이 50 kg인 환자의 경우 용량은 약 20 mg일 것이고, 체중이 80인 환자의 경우 용량은 33 mg일 것이다. 이러한 20 mg 내지 33 mg의 용량 범위를 고려할 때, 장치(10)/캡슐(20)의 구현예는 캡슐 당 약 4 mg내지 9 mg의 약물을 갖는다(예를 들어, 2개 내지 3개의 조직 침투 부재(140)에 함유되어 있음). 이는 24시간마다 약 2개 내지 8개 캡슐에 해당한다.
Factor X P(Behring)
CLS Behring에서 제조된 Factor X P®는, 약 600 IU 내지 1200 IU의 인간 제X 응고인자를 함유하는 주사용액용 분말과 용매로 제공된다. 제형은 또한 600 IU의 인간 제IX 응고인자(혈우병 치료에서의 핵심 응고인자)로 이루어져 있다. 제X인자의 비활성은 단백질 1 mg 당 4 IU 내지 60 IU의 제X인자 내지 단백질 1 mg 당 3 IU 내지 38 IU의 인자로 가변적이다. 치료 용량과 치료 기간은 제X인자 결핍증의 중증도, 출혈의 위치와 정도, 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 제X인자의 필요 용량 계산은 체중 1 kg 당 1 단위의 FX가 혈장 제X인자 활성을 정상 활성의 대략 1.5%만큼 상승시킨다는 경험적 발견에 기반한다. 필요한 투여량은 하기 식을 사용하여 결정된다: 용량 (IU) = 체중 [kg] x 목적하는 제X인자 상승 [% 또는 IU/dl] x 0.7. 따라서, 70 kg 환자의 경우, 투여되는 제X인자 투여량은 1960 IU로 결정되었으며, 여기서 목적하는 제X인자 상승은 약 40%로 추정되었다. 10% 내지 40%의 제X인자 혈장 수준이 지혈에 효과가 있는 것으로 설명되었다. 제X인자의 반감기가 24시간 내지 40시간이라는 것에 기반하여, 지속적인 치료가 필요한 경우 24시간마다 FX의 투여가 일반적으로 충분할 것이다. 상기 추정에 기반하여, 1960 IU로의 제X인자 단백질의 양은 32.6 mg으로 결정되었으며, 여기서 제X 응고인자의 비활성은 단백질 1 mg 당 60 IU의 제X인자인 것으로 간주되었다. 복강내 전달의 생체이용률이 IV 투여에 비해 약 50%인 것을 고려하면, 70 kg 환자의 경우 필요한 투여량은 24시간 내지 40시간마다 약 65.2 mg의 약물로 번역된다. 캡슐 당 약 5 mg 내지 9 mg의 약물을 갖는 장치(10)/캡슐(20)의 구현예의 경우, 이는 24시간 내지 40시간마다 약 7개 캡슐에 해당한다.
응고인자 또는 본원에 기재된 다른 응고 단백질의 생물학적등가물의 구현예
본 발명의 다양한 구현예는 또한 본원에 기재된 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIIa인자, 제VIII인자, 제IX인자 및 제X인자 포함), 및 이의 유사체 및 유도체와 다른 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함하지만, 그럼에도 불구하고 특정 응고인자(예를 들어, 제VIII인자)의 생체활성의 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내, 및 보다 더욱 바람직하게는 2% 이내인 동일하거나 동등한 수준의 생체활성(예를 들어, 응고 기능) 등가물을 갖는 응고 단백질 또는 다른 단백질의 조성물 및 용도를 고려한다. 제VII인자와 제VIIa인자에 대한 적합한 유사체 및 이들의 제조 방법은 미국 특허출원 제12/354,509호에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 제VIII인자에 대한 적합한 유사체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제5,112,950호에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 제IX인자에 대한 적합한 유사체 및 이의 제조 방법은 미국 특허출원 제12/302,167호에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 제X인자에 대한 적합한 유사체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제6,905,846호에 기재된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 이러한 변이형 유사체 응고인자는 모체 응고 단백질(예를 들어, 제VIII인자)의 아미노산 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있지만(예를 들어, 류신 대 리신 등), 응고 캐스케이드에서 기능하는 변이체의 능력의 관점에서 여전히 상기 기재된 응고 단백질과 본질적으로 동등한 생물학적 활성(예를 들어, 응고 기능)을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 변이체는 제VIII인자 분자의 B-도메인에 결실을 포함할 수 있다. 변이체는 또한 Fc 융합 또는 PEG화를 통한 제VIII인자 분자의 변형을 포함할 수 있으며, 이러한 변형은 선택된 제VIII인자 분자의 순환 반감기를 증가시키도록 선택된다. 제VII인자, 제IX인자 및 제X인자 중 하나 이상의 순환 반감기를 증가시키기 위해 유사한 접근법이 사용될 수 있다.
응고인자 또는 다른 응고 단백질의 장벽 또는 주변 조직으로의 전달을 위한 약동학적 매트릭스.
하나 이상의 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자, 제X인자 등) 또는 다른 응고 단백질을 장벽(예를 들어, 소장) 또는 주변 조직(예를 들어, 복막 조직)으로 전달하는 본 발명의 구현예는 또한 하나 이상의 약동학적 매트릭스에 관한 이점을 제공한다. 이러한 관점에서 주목해야 할 약동학적 매트릭스에는, 비제한적으로, 투여 후 약물의 피크 혈장 농도인 Cmax; Cmax에 도달하는 데 걸리는 시간인 Tmax; 및 약물 혈장 농도가 Cmax에 도달한 후 Cmax 값의 절반에 도달하는 데 필요한 시간인 T½이 포함된다. 이러한 매트릭스는 당업계에 공지된 표준 약동학적 측정 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 하나의 접근법에서, 삼킬 수 있는 장치의 사용 또는 비혈관 주사에 의해 응고인자 또는 다른 응고 단백질 또는 다른 치료제의 투여를 시작하고, 그 후에 설정된 시간 간격(예를 들어, 1분, 5분, 30분, 1시간 등)에서 혈장 샘플을 취할 수 있다. 이어서, 응고인자와 같은 특정 약물에 대해 적용될 수 있는 GC-Mass Spec, LC-Mass Spec, HPLC 또는 다양한 ELISA(효소 결합 면역흡착 검정)와 같은 하나 이상의 적절한 분석 방법을 사용하여 혈장 중 약물 농도를 측정할 수 있다. 또한, 다양한 활성 검정을 사용하여 약물 농도(약동학)의 품질을 측정하고, 또한 약물의 약력학을 측정할 수 있다. 응고인자에 대한 이러한 검정의 하나의 그룹은 프로트롬빈 시간과 같은 응고 시간 측정을 포함한다. 이어서, 혈장 샘플의 측정치를 사용하여 (직접적으로 유도되고/되거나 생체활성을 통해 간접적으로 유도된) 농도 대 시간 곡선(본원에서 농도 프로파일로도 지칭됨)을 생성할 수 있다. 농도 곡선의 피크는 Cmax에 해당하고, 이것이 발생하는 시간은 Tmax에 해당한다. 농도가 최대값(즉, Cmax)에 도달한 후 Cmax의 절반에 도달하는 곡선에서의 시간은 T½에 해당하며, 이러한 값은 또한 약물의 제거 반감기로도 공지되어 있다. Cmax의 결정을 위한 시작 시간은 비혈관 주사의 경우 주사가 이루어지는 시간과, 삼킬 수 있는 장치의 구현예가 하나 이상의 조직 침투 부재(약물을 함유함)를 소장 또는 위장관 내 다른 위치(예를 들어, 대장)로 전진시키는 시점을 기준으로 할 수 있다. 후자의 경우, 이러한 시간은 외부 제어 신호(예를 들어, RF 신호)에 대한 응답으로 조직 침투 부재를 장벽으로 전개시키는 삼킬 수 있는 장치의 원격 제어 구현예, 또는 조직 침투 부재가 전개될 때 신체 외부에서 검출 가능한 RF 또는 다른 신호를 보내는 삼킬 수 있는 장치의 구현예를 포함하는 하나 이상의 수단을 사용하여 결정될 수 있다. 소장으로의 조직 침투 부재 전개를 검출하는 다른 수단, 예를 들어 초음파 또는 형광투시법을 포함하는 하나 이상의 의료 영상 기법이 고려된다. 이러한 연구 중 어느 하나에서, 인간 약동학적 반응을 모델링하기 위해, 예를 들어 개, 돼지, 래트 등과 같은 적절한 동물 모델이 사용될 수 있다.
따라서, 다양한 구현예는 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 또는 제X인자), 또는 다른 응고 단백질 또는 다른 치료제를 포함하는 치료용 조성물(100)(본원에서 제제로도 지칭됨)을 제공한다. 상기 조성물은 경구 섭취 후 장벽으로 삽입되도록 적용되며, 여기서 삽입 시, 상기 조성물은 응고인자 또는 다른 응고 단백질을 장벽으로부터 혈류로 방출하여, 혈관외 주사된 용량의 응고인자 또는 다른 응고 단백질보다 더 빠르게 Cmax를 달성하며, 즉, 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 삽입된 형태에 대한 Cmax를 혈관외로 주사된 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 용량보다 더 짧은 기간에(예를 들어, 더 작은 Tmax)에 달성한다. 이러한 결과를 달성하기 위해 장벽으로 전달되는 상기 조성물 중 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 용량과 혈관외 주사로 전달되는 용량은, 반드시는 아니지만, 유사할 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 조성물은 (예를 들어, 장벽 또는 주변 조직(예를 들어, 복막 조직)으로부터 혈류로의 응고인자의 방출에 의한) 응고인자 또는 다른 응고 단백질에 대한 Tmax를, 혈관외 주사된 응고인자 용량에 대한 Tmax의 약 80% 또는 50% 또는 30% 또는 20% 또는 10%로 달성하도록 구성되어 있다. 이러한 혈관외 주사된 응고인자 용량은, 예를 들어 피하 주사 또는 근육내 주사에 의한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 장벽 또는 주변 조직으로의 삽입에 의한 응고인자 또는 다른 응고 단백질의 전달에 의해 달성되는 Cmax는, 응고인자 또는 다른 응고 단백질이 장벽으로의 삽입 없이, 예를 들어 환제 또는 다른 종래의 경구 형태의 응고인자 또는 다른 응고 단백질에 의해 경구로 전달되는 경우 달성되는 Cmax 보다 실질적으로 더 크며, 예컨대 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배 또는 심지어 100배 더 크다. 일부 구현예에서, 응고인자(또는 다른 응고 단백질) 조성물은 약 1일 내지 60일 범위의 기간, 특정 구현예의 경우 6시간 내지 12시간, 6시간 내지 24시간, 12시간 내지 24시간, 12시간 내지 36시간, 1일 내지 2일, 1일 내지 3일, 1일 내지 5일, 1일 내지 10일, 1일 내지 20일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 15일, 20일, 30일, 40일, 45일, 50일 및 60일의 기간을 포함할 수 있는 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 장기간 방출을 생성하도록 구성되어 있다. 또한, 상기 조성물은 선택 가능한 T½를 갖는 응고인자(또는 다른 응고 단백질)의 장기간 방출을 생성하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 선택 가능한 T½는 6시간, 또는 9시간, 또는 12시간, 또는 15시간 또는 18시간, 24시간, 36시간, 48시간 및 60시간일 수 있다.
체중, 연령, 병태, 복용 중인 다른 약물 등과 같은 인자에 따라, 특정 환자에 대한 임의의 적절한 용량의 응고인자(또는 다른 응고 단백질)가 사용될 수 있다. 예를 들어, 투여되는 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 또는 제X인자) 또는 다른 응고 단백질의 용량은 약 1 mg 내지 10 mg 범위일 수 있고, 특정 범위는 1 mg 내지 5 mg, 1 mg 내지 4 mg, 2 mg 내지 4 mg, 2 mg 내지 5 mg 및 2 mg 내지 3 mg이며, 개별 용량은 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg 및 10 mg이다. 피하로 투여되는 경우, 혈류에서 응고인자의 Tmax는 전형적으로 약 130시간이다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 치료 응고인자(예를 들어, 제VIII인자) 조성물로 투여되는 경우, 응고인자의 Tmax는, 예를 들어 피하로 주사될 때의 응고인자에 대한 Tmax의 약 80%, 또는 50%, 또는 30%, 또는 20%, 또는 10%로 단축될 것이다.
다양한 구현예는 또한 경구 섭취 후 장벽 및/또는 복막벽으로 삽입되도록 적용된 응고인자(또는 다른 응고 단백질) 조성물을 제공하며, 여기서 삽입 시, 상기 조성물은 응고인자(또는 다른 응고 단백질)를 장벽 또는 주변 조직(예를 들어, 복막 조직)으로부터 혈류로 방출하여, 장벽으로 삽입되지 않는 경구 섭취된 용량의 응고인자(또는 다른 응고 단백질)에 대한 T½보다 큰 T½를 달성한다. 예를 들어, 장벽으로 삽입되는 용량에 대한 T½는 장벽으로 삽입되지 않는 용량보다 100배 또는 50배 또는 10배 또는 5배 더 클 수 있다.
하나 이상의 구현예에 따르면, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)는 소장의 벽 또는 복막벽과 같은 장벽에서 분해되도록 구성된 고체 형태 조성물과 같은 고체 형태일 수 있다. 또한, 하나 이상의 구현예에 따르면, 고체 형태 조성물은 뾰족한 팁과 같은 조직 침투 특징부를 포함할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 고체 형태 응고인자(예를 들어, 제VIII인자) 조성물은, 조성물이 장벽 또는 복막벽을 관통하여 이에 삽입되게 할 수 있는, 바늘 또는 다트와 같은 뾰족한 팁을 갖는 샤프트의 형태일 수 있다. 응고인자(또는 다른 응고 단백질) 조성물은 적어도 하나의 생분해성 재료를 포함할 수 있고/있거나, PGLA와 같은 생분해성 중합체 또는 말토오스와 같은 당을 포함하는 적어도 1종의 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 응고인자(또는 다른 응고 단백질)는 조직 침투 부재의 구현예에 매입되거나 다르게는 이로 제조되는 반고체 또는 액체 형태일 수 있다.
본원에 기재된 응고인자(또는 다른 응고 단백질) 조성물의 다양한 구현예는 삼킬 수 있는 캡슐로 경구 전달되도록 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 삼킬 수 있는 캡슐은 제1 구성과 제2 구성을 갖는 기구에 작동 가능하게 결합되도록 조정될 수 있으며, 응고인자(또는 다른 응고 단백질) 조성물은 제1 구성에서 캡슐 내에 함유되어 있고, 제2 구성에서 캡슐 밖으로 나와 장벽 및/또는 주변 조직(예를 들어, 복막 조직)으로 전진한다. 이러한 작동 가능하게 결합된 기구는 팽창 가능한 부재, 팽창 가능한 풍선, 밸브, 조직 침투 부재, 팽창 가능한 풍선에 결합된 밸브, 또는 팽창 가능한 풍선에 결합된 조직 침투 부재 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 응고인자(예를 들어, 제VII인자, 제VIII인자, 제IX인자 또는 제X인자) 또는 다른 응고 단백질은 조직 침투 부재의 내강 내에서 전달되도록 구성될 수 있고/있거나, 응고인자(또는 다른 응고 단백질) 조성물은 장벽으로 전진 가능한 조직 침투 부재로 성형될 수 있다. 조직 침투 부재는 장벽 내에 완전히 함유될 수 있는 크기일 수 있고/있거나, 장벽을 관통하기 위한 조직 침투 특징부를 포함할 수 있고/있거나, 조직 침투 부재를 장벽 내에 유지하기 위한 유지 특징부를 포함할 수 있다. 유지 특징부는, 예를 들어 바브를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 침투 부재는 조직 침투 부재의 표면에 힘(예를 들어, 기계적인 힘)을 가하여 장벽 또는 주변 조직(예를 들어, 복막 조직)으로 전진시키도록 구성되어 있다. 바람직하게는, 조직 침투 부재는 기계적인 힘 또는 다른 힘(예를 들어, 전자기적인 힘)을 가하여 장벽 및/또는 침투 부재의 표면으로 완전히 전진시키는 데 충분한 강성 및/또는 컬럼 강도를 갖는다. 다양한 구현예에서, 조직 침투 부재의 컬럼 강도/강성은 약 1 lb 내지 20 lb, 7 lb 내지 20 lb, 또는 8 lb 내지 12 lb 범위일 수 있으며, 개별 구현예에서는 7 lb, 8 lb, 9 lb, 10 lb 및 11 lb일 수 있다. 컬럼 강도는 조직 침투 부재의 재료 선택 및 직경 중 하나 이상의 선택에 의해 달성될 수 있다. 다수의 구현예에서, 조직 침투 부재는 팽창 시 힘을 가하는 팽창 가능한 풍선 또는 다른 팽창 가능한 부재에 작동적으로 결합되도록 구성되어 있다. 일부 구현예에서, 조직 침투 부재는 힘을 가하는 구조(예를 들어, 스프링, 샤프트 등 또는 팽창 가능한 장치)에 직접 결합되도록 구성되어 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 조직 침투 부재는 힘의 방향이 변할 때 힘을 가하는 구조에서 분리되도록 구성되어 있다.
본 발명의 다양한 양태는 또한 상기 기재된 것들에 더하여 약제(100)의 전달을 위한 삼킬 수 있는 전달 장치의 다른 구현예를 제공한다. 하나 이상의 이러한 구현예에 따르면, 삼킬 수 있는 전달 장치는 약제(100)를 포함하는 하나 이상의 조직 침투 부재를 소장과 같은 장의 벽으로 전달하는 데 사용되는 하나 이상의 팽창 가능한 풍선 또는 다른 팽창 가능한 장치를 포함할 수 있다. 도 12 내지 도 20을 참조하면, 약제(100)를 위장(GI)관 내 전달 부위(DS)로 전달하기 위한 장치(110)의 또 다른 구현예는, 삼켜져 장관을 통과할 수 있는 크기를 갖는 캡슐(120), 전개 부재(130), 약제(100)를 함유하는 하나 이상의 조직 침투 부재(140), 전개형 정렬기(160) 및 전달 기구(170)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제(100)(본원에서 제제(100)로도 지칭됨)는 그 자체에 조직 침투 부재(140)를 포함할 수 있다. 전개형 정렬기(160)는 캡슐 내에 배치되어 있고, 캡슐을 소장과 같은 장과 정렬시키도록 구성되어 있다. 전형적으로, 이는 캡슐의 종축을 장의 종축과 정렬하는 것을 수반할 것이지만; 다른 정렬도 또한 고려된다. 전달 기구(170)는 약제(100)를 장벽으로(일부 구현예에서는 복막으로)으로 전달하도록 구성되어 있으며, 전형적으로 팽창 가능한 풍선 또는 다른 팽창 가능한 부재와 같은 전달 부재(172)를 포함할 것이다. 전개 부재(130)는 정렬기(160) 또는 전달 기구(170) 중 적어도 하나를 전개시키도록 구성되어 있다. 본원에 추가로 기재되는 바와 같이, 캡슐 벽의 전부 또는 일부는 위장관 내 액체와의 접촉에 의해 분해될 수 있기 때문에, 이러한 액체가 장치(110)에 의한 약제(100)의 전달을 촉발시킬 수 있다. 본원에 사용된 "위장관"이란, 식도, 위, 소장, 대장 및 항문을 나타내는 반면, "장관"은 소장과 대장을 나타낸다. 본 발명의 다양한 구현예는 약제(100)를 장관뿐 아니라 전체 위장관으로 전달하도록 구성되고 배열될 수 있다.
조직 침투 부재(140)를 포함하는 장치(110)는 액체, 반액체 또는 고체 형태의 약제(100)(예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 응고인자) 또는 상기 3가지 모든 형태의 조합을 전달하도록 구성될 수 있다. 형태가 무엇이든, 약제(100)는 바람직하게는 약제가 장치(110) 밖으로 나와 장벽(소장 또는 대장) 또는 위장관 내 다른 내강벽으로 전진한 후, 장벽 또는 주변 조직(예를 들어, 복막 또는 다른 복막강) 내에서 분해되어 약물 또는 다른 치료제(101)를 벽 또는 주변 조직, 이어서 혈류로 방출할 수 있게 하는 재료 일관성을 갖는다. 약제(100)의 재료 일관성은 제제의 경도, 다공성 및 (소장의 벽 또는 복막강에서 발견되는 것들과 같은 체액, 예를 들어 장막액에서의) 용해도 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 약제(100)의 재료 일관성은 하기 중 하나 이상의 선택 및 사용에 의해 달성될 수 있다: i) 제제를 제조하는 데 사용되는 압축력; ii) 당업계에 공지된 1종 이상의 약학적 붕해제의 사용; iii) 다른 약학적 부형제의 사용; iv) 제제의 입자 크기 및 분포(예를 들어, 미분화된 입자); 및 v) 미분화 및 당업계에 공지된 다른 입자 형성 방법의 사용.
캡슐(120)은 삼킬 수 있고 장관을 통과할 수 있는 크기를 갖는다. 상기 크기는 또한 전달하고자 하는 약물의 양뿐 아니라, 환자의 체중 및 성인 대 소아 적용에 따라 조정될 수 있다. 전형적으로, 캡슐은 비타민과 유사한 곡선형 단부를 갖는 튜브형일 것이다. 이러한 및 관련 구현예에서, 캡슐 길이(120L)는 0.5인치 내지 2인치 범위일 수 있고, 직경(120D)은 0.1인지 내지 0.5인치 범위일 수 있으며, 다른 치수도 고려된다. 캡슐(120)은 내부 공간 또는 체적(124v)을 한정하는 외부 표면(125)과 내부 표면(124)을 갖는 캡슐 벽(121w)을 포함한다. 일부 구현예에서, 캡슐 벽(121w)은 조직 침투 부재(140)의 외부로의 전진에 적합한 크기를 갖는 하나 이상의 개구부(126)를 포함할 수 있다. 장치(110)의 다른 구성요소(예를 들어, 팽창 가능한 부재 등)에 더하여, 내부 체적은 하나 이상의 구획 또는 저장소(127)를 포함할 수 있다.
캡슐은 약학 분야에 공지된 다양한 생분해성 젤라틴 재료로 제조될 수 있지만, (산 등으로 인한) 위에서의 분해로부터 캡을 보호하고, 이후 소장 또는 장관의 다른 영역에서 확인되는 더 높은 pH에서 분해되도록 구성된 다양한 장용 코팅(120c)을 포함할 수도 있다. 다양한 구현예에서, 캡슐(120)은 여러 부분으로 형성될 수 있으며, 그 중 하나 이상은 생분해성일 수 있다. 다수의 구현예에서, 캡슐(120)은 본체 부분(120p")(본원에서 본체(120p"))과 캡 부분(120p')(본원에서 캡(120p'))과 같은 2개의 부분(120p)으로 형성될 수 있으며, 여기서 캡은, 예를 들어 본체 위 또는 아래로 미끄러지는 방식으로(다른 배열이 또한 고려됨) 본체에 끼워진다. 캡(120p')과 같은 하나의 부분은, 첫 번째 pH(예를 들어, pH 5.5)보다 높은 pH에서 분해되도록 구성된 제1 코팅(120c')을 포함할 수 있고, 본체(120p")와 같은 두 번째 부분은 두 번째 더 높은 pH(예를 들어, 6.5)보다 높은 pH에서 분해되도록 구성된 제2 코팅(120c")을 포함할 수 있다. 캡슐(120)의 내부(124)와 외부(125) 표면은 코팅(120c' 및 120c")으로 코팅되어, 캡슐의 어느 한 부분이 선택된 pH를 갖는 유체와 접촉할 때까지 실질적으로 보존될 것이다. 본체(120p")의 경우, 이는 풍선(172)을 본체 부분 내부에 유지시키고 풍선(130)이 팽창할 때까지 전개되지 않도록, 본체(120p")의 구조적 무결성이 유지되게 한다. 코팅(120c' 및 120c")은 Evonik Industries에서 상표명 EUDRAGIT로 제조된 것들과 같은 다양한 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트 기반의 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐(120)의 이러한 및 다른 이중 코팅 구성은 캡슐(120)의 한 부분에 있는 기구가 캡슐의 다른 부분에 있는 기구보다 먼저 작동되는 것을 가능하게 한다. 이는, 장액이 먼저, pH가 더 낮은 코팅이 분해되어 이러한 유체에 반응성인 트리거(trigger)(예를 들어, 분해 가능한 밸브)를 작동시키는 부분으로 들어간다는 사실 때문이다. 사용 시, 캡슐(120)에 대한 이러한 이중 코팅 구현예는 소장(또는 위장관 내 다른 위치) 내 특정 위치로 표적화된 약물 전달뿐 아니라, 이러한 전달 과정에서의 신뢰성 개선을 제공한다. 이는, 정렬기(160)와 같은 특정 구성요소의 전개가 소장의 상부 영역(예를 들어, 십이지장)에서 시작되도록 구성될 수 있어, 캡슐이 약물의 최적 전달을 위해 장 내에(예를 들어, 장벽에) 정렬될 수 있도록 할 뿐 아니라, 캡슐이 소장 또는 다른 선택된 위치에 있는 동안 장벽으로의 약물 전달을 달성하기 위해 다른 구성요소의 전개/작동을 위한 충분한 시간을 제공할 수 있기 때문이다.
상기 논의된 바와 같이, 캡슐(120)의 하나 이상의 부분은 다양한 생분해성 중합체(바람직한 구현예에서는 셀룰로오스, 젤라틴 재료 및 PGLA를 포함할 수 있음)를 비롯한 당업계에 공지된 다양한 생체적합성 중합체로 제조될 수 있다. 다른 적합한 생분해성 재료에는, 본원에 기재된 다양한 장용 재료뿐 아니라, 락티드, 글리콜리드, 락트산, 글리콜산, 파라-디옥사논, 카프로락톤, 트리메틸렌 카르보네이트, 카프로락톤, 이들의 블렌드 및 공중합체가 포함된다.
다양한 구현예에서, 캡슐의 벽(120w)은 위장관 내 액체, 예를 들어 소장 내 액체와의 접촉에 의해 분해되도록 구성되어 있다. 바람직한 구현예에서, 캡슐 벽은 위를 통과하는 동안에는 온전하게 유지된 후, 소장에서 분해되도록 구성되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 이는 소장에서 확인되는 더 높은 pH에서만 분해되고, 캡슐이 소장에 도달하기 전 기저 캡슐 벽이 위 내에서 분해되는 것을 보호하는 기능을 하는 캡슐 벽(120w) 상의 외부 코팅 또는 층(120c)을 사용하여 달성될 수 있다(이러한 점에서, 약물 전달 과정은 본원에 기재된 바와 같이 코팅의 분해에 의해 개시됨). 사용 시, 이러한 코팅은 소장(예를 들어 소장의 벽 포함)과 같은 장관의 선택된 부분에의 치료제의 표적화된 전달을 가능하게 한다.
캡슐(20)과 유사하게, 다양한 구현예에서, 캡슐(120)은 형광투시법, 초음파, MRI 등과 같은 당업계에 공지된 하나 이상의 의료 영상 기법을 사용하여 장치의 위치를 추적하기 위한 다양한 방사선비투과, 반향성 또는 다른 재료를 포함할 수 있다. 이러한 재료는 하나 이상의 의료 영상 기법을 사용하여 장관 내 캡슐의 시각적 표시를 용이하게 제공하도록 캡슐 상에 별개의 밴드 또는 다른 형상으로 배열될 수 있다. 이는 또한 의사가 캡슐이 전개되었는지 여부를 식별할 수 있도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에 따르면, 마커는, 풍선 또는 다른 팽창 가능한 부재가 팽창될 때 마커가 찢겨져 영상화 시 더 이상 영상으로 식별할 수 없고/없거나 상이한 형상을 갖게 되도록 캡슐의 중앙 영역 주위에 배치될 수 있다.
본원에 추가로 논의되는 바와 같이, 다수의 구현예에서, 전개 부재(130), 전달 부재(172) 또는 전개형 정렬기(160) 중 하나 이상은, 캡슐(120) 내에 맞는 형상 및 크기를 갖는 팽창 가능한 풍선에 해당할 수 있다. 따라서, 논의의 용이성을 위해, 전개 부재(130), 전달 부재(172) 및 전개형 정렬기(160)는 이제 풍선(130, 160 및 172)으로 지칭될 것이지만; 다양한 팽창 가능한 장치를 포함하는 다른 장치가 또한 이러한 요소로 고려되며, 이에는, 예를 들어 다양한 형상 기억 장치(예를 들어, 형상 기억 생분해성 중합체 스파이어(spire)로 제조된 팽창 가능한 바스켓), 팽창 가능한 압전 장치, 및/또는 캡슐(120)의 내부 체적(124v)에 해당하는 팽창된 형상 및 크기를 갖는 화학적으로 팽창 가능한 장치가 포함될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상은 의료 장치 분야에 공지된 다양한 중합체를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 중합체는 저밀도 PE(LDPE), 선형 저밀도 PE(LLDPE), 중밀도 PE(MDPE) 및 고밀도 PE(HDPE), 및 당업계에 공지된 다른 형태의 폴리에틸렌에 해당할 수 있는 하나 이상의 유형의 폴리에틸렌(PE)을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌을 사용하는 하나 이상의 구현예에서, 상기 재료는 당업계에 공지된 중합체 조사 방법을 사용하여 가교될 수 있다. 특정 구현예에서, 방사선 기반 가교는 풍선 재료의 순응도를 감소시키는 방식으로 풍선의 팽창된 직경과 형상을 제어하는 데 사용될 수 있다. 방사선의 양은 특정량의 가교를 달성하고, 차례로 주어진 풍선에 대한 특정량의 순응도를 생성하도록 선택될 수 있으며, 예를 들어 더 견고하고 덜 유연한 풍선 재료를 생성하기 위해서는 조사가 증가될 수 있다. 다른 적합한 중합체는 PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트), 실리콘 및 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172)은 또한 의사가 풍선의 위치 및 물리적 상태(예를 들어, 팽창되지 않음, 팽창됨 또는 천공됨)를 확인할 수 있도록 황산바륨과 같은 당업계에 공지된 다양한 방사선비투과 재료를 포함할 수 있다. 풍선(130, 160 및 172)은 거의 캡슐(120)의 내부 체적(124v)에 해당하는 형상과 크기를 갖도록 풍선 카테터 분야에 공지된 다양한 풍선 블로잉 방법(예를 들어, 몰드 블로잉(mold blowing), 프리 블로잉(free blowing) 등)을 사용하여 제조될 수 있다. 다양한 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상 및 다양한 연결 특징부(예를 들어, 연결 튜브)는 단일 몰드에서 형성된 일체형 구조(unitary construction)를 가질 수 있다. 이러한 일체형 구조를 이용한 구현예는, 장치(110)의 하나 이상의 구성요소 사이에서 더 적은 연결부가 만들어지기 때문에 개선된 제조 가능성(manufacturability)과 신뢰성의 이점을 제공한다.
풍선(130, 160 및 172)에 적합한 형상에는, 테이퍼형 또는 곡선형 단부를 갖는 다양한 원통형 형상(이러한 형상의 예에는 핫도그가 포함됨)이 포함된다. 일부 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상의 팽창된 크기(예를 들어, 직경)는, 캡슐이 팽창력으로 인해(예를 들어, 후프 응력(hoop stress)으로 인해) 분리될 수 있도록 하기 위해 캡슐(120)보다 더 클 수 있다. 다른 관련 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상의 팽창된 크기는, 팽창될 때, 다음과 같은 결과를 유도할 수 있다: i) 캡슐(120)이 소장의 벽과 충분히 접촉하게 되어 캡슐 주위 소장의 수축을 야기하는 연동 수축을 유발할 수 있게 함, 및/또는 ii) 소장의 주름이 제거될 수 있게 함. 이러한 두 가지 결과는 모두, 캡슐/풍선 표면과 장벽 사이의 접촉을 개선시켜, 조직 침투 부재(40)가 캡슐 및/또는 전달 풍선(172)의 선택된 영역에 걸쳐 전달되게 한다. 바람직하게는, 풍선(130, 160 및 172)의 벽은 얇을 수 있고, 이의 벽 두께는 약 0.005" 내지 0.0001" 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.005" 내지 0.0001" 범위, 특정 구현예에서는 약 0.004", 0.003", 0.002", 0.001" 및 0.0005"일 수 있다. 또한, 다양한 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상은, 도 13c의 구현예에 제시된 바와 같이, 팽창 챔버(160IC)와 연장된 핑거(160EF)를 갖는 내포된 풍선 구성을 가질 수 있다. 팽창 챔버(160IC)를 연결하는 연결 배관(163)은 가스(168)의 통과만 허용하도록 좁을 수 있지만, 풍선(130)의 2개의 반쪽을 결합하는 연결 배관(36)은 물의 통과를 허용하도록 더 클 수 있다.
상기 제시된 바와 같이, 정렬기(160)는 전형적으로 팽창 가능한 풍선을 포함할 것이며, 논의의 용이성을 위해, 이제 정렬기 풍선(160) 또는 풍선(160)으로 지칭될 것이다. 풍선(160)은 상기 기재된 재료와 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 팽창되지 않은 상태와 팽창된 상태(전개된 상태로도 지칭됨)를 갖는다. 팽창되거나 전개된 상태에서, 풍선(160)은 캡슐(120)에 대한 소장(SI)의 연동 수축에 의해 가해진 힘이 캡슐(120)의 종축(120LA)을 소장(SI)의 종축(LAI)과 평행하게 정렬시키는 역할을 하도록 캡슐(120)의 길이를 연장시킨다. 이는 차례로, 조직 침투 부재(140)의 장벽(IW)으로의 침투를 증강시키고 최적화하기 위해 조직 침투 부재(140)의 샤프트를 장벽(IW)의 표면과 수직으로 정렬시키는 역할을 한다. 캡슐(120)을 소장에 정렬시키는 역할에 더하여, 정렬기(160)는 또한 전달 풍선 및/또는 기구가 캡슐에 의해 방해받지 않도록 전달 풍선(172)의 팽창 전 전달 기구(170)를 캡슐(120) 밖으로 밀어내도록 구성되어 있다. 사용 시, 정렬기(160)의 이러한 밀어내는 기능은 약물 전달이 일어나기 전 캡슐의 특정 부분(예를 들어, 전달 기구 위에 놓인 부분)이 분해될 때까지 기다릴 필요가 없기 때문에, 치료제의 전달에 대한 신뢰성을 개선시킨다.
풍선(160)은 풍선(160)과 풍선(130)의 결합을 위한 튜브(163)와 풍선(160)과 풍선(172)의 결합을 위한 튜브(164)를 포함할 수 있는 중합체 튜브 또는 다른 유체 결합부(162)에 의해, 풍선(130 및 172)을 포함하는 장치(110)의 하나 이상의 구성요소에 유체 결합될 수 있다. 튜브(163)는 풍선(160)이 풍선(130)으로부터의 압력(예를 들어, 풍선(130) 내에서 화학 반응물의 혼합물을 생성한 압력)에 의해 확장/팽창되도록 하고/하거나, 다르게는 풍선(130)과 풍선(160) 사이의 액체 통과를 허용하여 풍선(130)과 풍선(160) 중 하나 또는 둘 모두의 팽창을 위한 가스 생성 화학 반응을 개시하도록 구성되어 있다. 튜브(164)는 풍선(160)에 의해 풍선(172)이 팽창되도록 풍선(160)을 풍선(172)에 연결한다. 다수의 구현예에서, 튜브(164)는 풍선(160)에 의한 풍선(172)의 팽창을 제어하기 위해 선택된 압력에서 개방되도록 구성된 제어 밸브(155)를 포함하거나 이에 결합되어 있다. 따라서, 튜브(164)는 밸브에 연결되는 근위 부분(164p)과 밸브에서 이어지는 원위 부분(164d)을 포함할 수 있다. 전형적으로, 근위 및 원위 부분(164p 및 164d)은 하기 기재되는 바와 같은 밸브 하우징(158)에 연결될 것이다.
밸브(155)는 밸브 하우징(158)의 챔버(158c) 내에 배치되는 (대안적으로, 이는 배관(164) 내 직접 배치될 수 있음) 재료(157)의 삼각형 또는 다른 형상의 섹션(156)을 포함할 수 있다. 섹션(157)은 배관(164) 및/또는 밸브 챔버(158c)를 통한 가스의 통과를 허용하기 위해 선택된 압력에서 기계적으로 분해되도록(예를 들어, 찢어지거나, 잘리거나, 박리되는 것 등) 구성되어 있다. 밸브(155)에 적합한 재료(157)는 밀랍 또는 다른 형태의 왁스, 및 선택 가능한 밀봉력/파열압을 갖는 의료 분야에 공지된 다양한 접착제를 포함할 수 있다. 밸브 피팅부(158)는 전형적으로, 재료(157)의 섹션(156)이 챔버(158c)의 벽을 함께 밀봉하거나 다르게는 유체의 챔버 통과를 방해하도록 (도 13b의 구현예에 제시된 바와 같이) 배치되는 (생분해성 재료로 제조된) 얇은 원통형 구획을 포함할 것이다. 밸브(155)의 방출 압력은 섹션(156)의 크기와 형상뿐 아니라, (예를 들어, 접착 강도, 전단 강도 등과 같은 특성에 대한) 재료(157)의 선택 중 하나 이상의 선택을 통해 제어될 수 있다. 사용 시, 제어 밸브(155)는 풍선(172)이 팽창되기 전 풍선(160)이 완전히 또는 다르게는 실질적으로 팽창되도록, 풍선(160 및 172)의 순차적인 팽창을 가능하게 한다. 이는 차례로, 조직 침투 부재(140)의 전개가 캡슐(120)에 의해 방해받지 않도록, 풍선(172)이 팽창하기 전, 풍선(160)이 풍선(172)을 전달 기구(170)의 나머지 부분과 함께 (전형적으로 본체 부분(120p')으로부터) 캡슐(120) 밖으로 밀어낼 수 있게 한다. 사용 시, 이러한 접근법은 부재의 장벽(IW)으로의 전진이 캡슐 벽(120w)에 의해 방해받지 않기 때문에, 목적하는 침투 깊이를 달성하고 캡슐(120) 내에 함유된 더 많은 수의 침투 부재(140)를 전달할 수 있다는 두 가지 관점에서, 조직 침투 부재(140)의 장벽(IW)으로의 침투에 대한 신뢰성을 개선시킨다.
상기 기재된 바와 같이, 정렬기 풍선(160)의 팽창된 길이(160l)는 장의 연동 수축에 의해 캡슐(120)이 소장의 축방향과 정렬될 수 있게 하는 데 충분하다. 정렬기(160)에 적합한 팽창된 길이(160l)는 정렬기(160)의 팽창 전 캡슐(120)의 길이(120l)의 약 ½배 내지 2배의 범위를 포함할 수 있다. 정렬기 풍선(160)에 적합한 형상은 핫도그 유사 형상과 같은 다양한 가늘고 긴 형상을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 풍선(160)은 제1 섹션(160')과 제2 섹션(160")을 포함할 수 있으며, 여기서 제1 섹션(160')의 팽창은 전달 기구(170)를 캡슐(120) 밖으로(전형적으로 제2 섹션(160") 밖으로) 전진시키도록 구성되어 있고, 전달 풍선(172)을 팽창시키는 데 사용된다. 이러한 및 관련 구현예에서, 제1 및 제2 섹션(160' 및 160")은, 제1 섹션(160')이 먼저 팽창되어 기구(170)를 캡슐 밖으로(전형적으로 본체 부분(120p')으로부터) 밀어내고 제2 섹션(160")이 팽창되어 전달 부재(172)를 팽창시키는, 망원경 스타일 팽창을 갖도록 구성될 수 있다. 이는 제1 섹션(160')을 제2 섹션(160")보다 작은 직경과 체적을 갖도록 구성하는 방식으로 달성될 수 있으며, 여기서 제1 섹션(160')이 (체적이 더 작기 때문에) 먼저 팽창되고, 제1 섹션(60')이 실질적으로 팽창될 때까지 제2 섹션(160")은 팽창되지 않는다. 하나의 구현예에서, 이는 최소 압력이 섹션(160')에 도달될 때까지 가스가 섹션(160")을 통과하는 것을 허용하지 않는, 섹션들(160' 및 160")을 연결하는 (상기 기재된) 제어 밸브(155)의 사용을 통해 용이해질 수 있다. 일부 구현예에서, 정렬기 풍선은 전개 풍선으로부터의 물 또는 다른 액체와의 혼합물에 대해 반응하는 화학 반응물을 함유할 수 있다.
다수의 구현예에서, 전개 부재(130)는 전개 풍선(130)으로 공지된 팽창 가능한 풍선을 포함할 것이다. 다양한 구현예에서, 전개 풍선(130)은 가스의 사용, 예를 들어 화학물질로부터 가스(169)의 생성에 의해 정렬기 풍선(160)의 전개/팽창을 용이하게 하도록 구성되어 있다. 가스는 산(166)(예를 들어, 시트르산) 및 염기(166)(예를 들어, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 등)와 같은 고체 화학 반응물(165)이 물 또는 다른 수성 액체(168)와 혼합된 후의 반응에 의해 생성될 수 있다. 반응물의 양은 풍선(130, 160 및 72) 중 하나 이상에 선택된 압력을 생성하도록 화학양론적 방법을 사용하여 선택될 수 있다. 반응물(165)과 액체는 풍선(130 및160)에 별도로 저장된 후, 소장 내 pH 조건과 같은 촉발 사건에 대응하여 합쳐질 수 있다. 반응물(165)과 액체(168)는 어느 하나의 풍선에 저장되지만, 바람직한 구현예에서, 액체(168)는 풍선(130)에 반응물(165)은 풍선(160)에 저장될 수 있다. 반응 개시용 액체(168) 및/또는 생성 가스(169)의 통과를 허용하기 위해, 풍선(130)은 전형적으로 하기 기재되는 분해 가능한 밸브(150)와 같은 분리 수단(150)을 또한 포함하는 연결기 튜브(163)에 의해 정렬기 풍선(160)에 결합될 수 있다. 풍선(130)이 액체를 함유하는 구현예의 경우, 튜브(163)는 풍선(160)을 팽창시킬 뿐 아니라 풍선(172)도 팽창시킬 수 있는 목적하는 양의 가스를 생성하기 위해, 풍선(130)에서 풍선(60)으로 충분한 물의 통과를 허용하는 데 충분한 직경을 갖는다. 또한, 풍선(130)이 액체를 포함하는 경우, 풍선(130)과 튜브(163) 중 하나 또는 둘 모두는 하기 중 하나 이상에 의해 풍선(160)으로의 액체의 통과를 허용하도록 구성되어 있다: i) 노출된 풍선(130) 대한 소장의 연동 수축에 의해 풍선(130)에 가해진 압축력; 및 ii) 모세관 작용에 의한 튜브(163)를 통한 액체의 위킹(wicking).
튜브(163)는 전형적으로 밸브가 분해될 때까지 풍선(160)의 내용물(예를 들어, 반응물(165))에서 풍선(130)의 내용물(예를 들어, 물(158))을 분리하는, 분해 가능한 분리 밸브 또는 다른 분리 수단(150)을 포함할 것이다. 밸브(150)는 소화관에서 다양한 액체와 함께 물에 노출 시 밸브가 열리도록, 액상수에 의해 분해 가능한 말토오스와 같은 재료로 제조될 수 있다. 이는 또한 장액에서 확인되는 더 높은 pH에 반응하여 분해될 수 있는 재료, 예컨대 메타크릴레이트계 코팅으로 제조될 수 있다. 밸브는 바람직하게는 풍선(130) 위로 돌출되어 있고/있거나, 다르게는 캡(120p')이 분해될 때 밸브(150)가 캡슐에 들어가는 장액에 노출되도록 충분히 노출되어 있는 튜브(163) 상의 위치에 배치되어 있다. 다양한 구현예에서, 밸브(150)는 캡(120p')이 분해되면 장액에 확실하게 노출될 수 있게, 풍선(130)의 표면에 놓이도록 또는 (도 16a 및 도 16b의 구현예에 제시된 바와 같이) 심지어 그 위에 돌출되도록 배치될 수 있다. 본 발명의 다양한 구현예는 분리 밸브(150)에 대한 다수의 구조, 예를 들어 빔 유사 구조(여기서 밸브는 튜브(163) 및/또는 연결 섹션(136)을 아래로 누르는 빔을 포함함) 또는 칼라(collar)형 구조(여기서 밸브는 튜브(163) 및/또는 연결 섹션(136) 위에 놓이는 칼라를 포함함)를 제공한다. 또 다른 밸브 구조가 또한 고려된다.
풍선(130)(또는 다른 팽창 가능한 전개 장치(130))는 전개된 상태와 비전개된 상태를 갖는다. 전개된 상태에서, 전개 풍선(130)은 캡슐의 단부 형상에 해당하는 돔 형상(130d)을 가질 수 있다. 전개된 풍선(130)에 대한 다른 형상(130s), 예컨대 구형, 튜브형 등이 또한 고려된다. 반응물(165)은 전형적으로 적어도 2가지 반응물(166 및 167), 예를 들어 시트르산과 같은 산과 중탄산나트륨과 같은 염기를 포함할 것이다. 아세트산과 같은 다른 산과 수산화나트륨과 같은 다른 염기를 포함하는 다른 반응물(165)이 또한 고려된다. 밸브 또는 다른 분리 수단(150)이 열릴 때, 반응물들은 액체와 혼합되어, 정렬기 풍선(160) 또는 다른 팽창 가능한 부재를 팽창시키는 이산화탄소와 같은 가스를 생성한다.
도 13b에 제시된 대안적인 구현예에서, 전개 풍선(130)은 실제로 튜브(36) 또는 다른 연결 수단(136)(예를 들어, 연결 섹션)에 의해 연결된 제1 및 제2 풍선(130' 및 130")을 포함할 수 있다. 연결 튜브(136)는 전형적으로 상기 기재된 바와 같은 액체 및/또는 소장에서 확인되는 염기성 pH(예를 들어, 5.5 또는 6.5)와 같은 특정 pH를 갖는 액체에 의해 분해될 수 있는 분리 밸브(150)를 포함할 것이다. 2개의 풍선(130' 및 130")은 팽창된 상태에 있을 때, 이들이 캡슐의 단부에 끼워질 수 있도록 각각 하프돔(half dome) 형상(130hs)을 가질 수 있다. 하나의 풍선은 화학 반응물(들)(165)(예를 들어, 중탄산나트륨, 시트르산 등)을 함유할 수 있고 다른 하나는 액상수(168)를 함유할 수 있기 때문에, 밸브가 분해될 때, 2가지 구성요소가 혼합되어 하나 또는 2개의 풍선(130' 및 130"), 및 차례로 정렬기 풍선(160)을 팽창시키는 가스를 형성한다. 치료제를 복막강으로 전달하도록 구성된 장치(10)의 구현예의 경우, 발생된 압력을 증가기시키 위해 풍선(130' 또는 130")에 반응물의 추가량이 첨가될 수 있다.
또 다른 대안적인 구현예에서, 풍선(130)은 다수의 구획(130c)을 갖도록 형성되거나 구성된 다구획 풍선(130mc)을 포함할 수 있다. 전형적으로, 구획(130c)은, 도 14a의 구현예에 제시된 바와 같이, 분리 밸브(150) 또는 다른 분리 수단(150)에 의해 분리되는 적어도 제1 및 제2 구획(134 및 135)을 포함할 것이다. 다수의 구현예에서, 구획(134 및 135)은 이들 사이에(여기에는 전형적으로 분리 밸브(150)가 배치됨) 적어도 작은 연결 섹션(136)을 가질 것이다. 도 14a의 구현예에 제시된 바와 같이, 액체(168), 전형적으로 물은 제1 구획(134) 내에 배치되고, 하나 이상의 반응물(165)(이는 전형적으로 고체이지만, 액체가 사용될 수도 있음)은 제2 구획(135)에 배치될 수 있다. (예를 들어, 소장 내 유체에 의해 야기되는 분해에 의해) 밸브(150)가 열려 액체(168)가 구획(135)으로 들어갈 때(또는 그 반대의 경우, 또는 둘 모두), 반응물(들)(165)은 액체와 혼합되어 이산화탄소와 같은 가스(169)를 생성하며, 이러한 가스는 풍선(130)을 팽창시키고, 차례로 풍선(160 및 172) 중 하나 이상을 팽창시키는 데 사용될 수 있다.
반응물(165)은 전형적으로 적어도 제1 및 제2 반응물(166 및 167), 예를 들어 시트르산과 같은 산과 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 염기를 포함할 것이다. 본원에 논의된 바와 같이, 다양한 구현예에서, 이들은 풍선(130)(구획(134 및 135) 또는 반부(130' 및 130") 포함) 및 풍선(160) 중 하나 이상에 배치될 수 있다. 불활성 가스 부산물을 생성하는 산과 염기의 다른 조합을 포함하는 추가의 반응물이 또한 고려된다. 시트르산과 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨을 사용하는 구현예의 경우, 2가지 반응물 사이의 비(예를 들어, 시트르산 대 중탄산칼륨)는 약 1:1 내지 약 1:4일 수 있으며, 특정 비는 약 1:3일 수 있다. 바람직하게는, 고체 반응물(165)에는 흡수된 물이 없거나 거의 없다. 따라서, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 반응물 중 하나 이상은 풍선(130) 내에 배치되기 전 (예를 들어, 진공 건조에 의해) 사전 건조될 수 있다. 아세트산과 같은 다른 산과 염기를 포함하는 다른 반응물(165)이 또한 고려된다. 반응물의 조합을 포함하는 특정 반응물(165)의 양은 특정 화학 반응에 대해 공지된 화학량론적 방정식뿐 아니라, 풍선의 팽창된 체적과 이상 기체 법칙(ideal gas law)(예를 들어, PV=nRT)을 사용하여 특정 압력을 생성하도록 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 반응물의 양은 i) 장벽으로 특정 침투 깊이를 달성하고; 풍선(130, 160 및172) 중 하나 이상에 대한 특정 직경을 생성하고; iii) 장벽(IW)에 대해 선택된 양의 힘을 가하기 위해, 풍선(130, 160 및172) 중 하나 이상에 선택된 압력을 생성하도록 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 반응물(예를 들어, 시트르산 및 중탄산칼륨)의 양과 비는, 풍선(130, 160 및172) 중 하나 이상에 10 psi 내지 15 psi 범위의 압력을 달성하도록 선택될 수 있으며, 더 크거나 작은 압력도 고려된다. 다시, 이러한 압력을 달성하기 위한 반응물의 양과 비는 공지된 화학량론적 방정식을 사용하여 결정될 수 있다.
가스(169)를 생성하기 위해 화학 반응물(165)을 사용하는 본 발명의 다양한 구현예에서, 화학 반응물은, 단독으로 또는 전개 풍선(130)과 조합으로, 정렬기 풍선(160)과, 전달 풍선(172)을 포함하는 전달 기구(170) 중 하나 또는 둘 모두를 전개시키는 전개 엔진(180)을 포함할 수 있다. 전개 엔진(180)은 또한 2개의 전개 풍선(130 및 130")(도 13b에 제시된 바와 같은 이중 돔 구성), 또는 도 14a에 제시된 바와 같은 다구획 풍선(130mc)을 사용하는 구현예를 포함할 수 있다. 팽창 가능한 압전 재료(전압에 인가에 의해 팽창됨), 스프링, 및 다른 형상 기억 재료 및 다양한 열팽창 가능한 재료를 사용하는 것과 같은 다른 형태의 전개 엔진(180)이 또한 본 발명의 다양한 구현예에 의해 고려된다.
팽창 가능한 풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상은 또한 전형적으로 팽창 후 풍선을 수축시키는 역할을 하는 수축 밸브(159)를 포함할 것이다. 수축 밸브(159)는 특정 풍선 내 가스 배출을 위한 개구부 또는 채널을 생성하기 위해, 풍선의 구획 중 하나에서 소장 내 유체 및/또는 액체에의 노출 시 분해되도록 구성된 생분해성 재료를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수축 밸브(159)는 수축 밸브가 분해되기 전 풍선(130, 160 및 172)의 팽창을 위한 충분한 시간을 허용하도록 하기 위해 밸브(150)보다 느린 속도로 분해되도록 구성되어 있다. 구획화된 풍선(130)의 다양한 구현예에서, 수축 밸브(159)는, 도 14a의 구현예에 제시된 바와 같이, 풍선의 단부(131)에 배치된 분해 가능한 섹션(139)에 해당할 수 있다. 이러한 및 관련 구현예에서, 분해 가능한 섹션(139)이 액체에의 노출에 의해 분해될 때, 풍선 벽(132)은 찢어지거나 다르게는 분리되어 신속한 수축을 확실히 보장한다. 다수의 분해 가능한 섹션(139)은 풍선 벽(132) 내 다양한 위치에 배치될 수 있다.
풍선(172)의 다양한 구현예에서, 수축 밸브(159)는, 도 13b의 구현예에 제시된 바와 같이, (정렬기 풍선에 결합되는 단부의 반대편인) 전달 풍선(172)의 단부(172e)에 부착된 튜브 밸브(173)에 해당할 수 있다. 튜브 밸브(173)는 소장 내 유체와 같은 유체에의 노출 시 분해되는 말토오스 또는 다른 당과 같은 재료(173m)로 선택된 위치(173l)에서 막혀있는 내강을 갖는 중공 튜브(173t)를 포함한다. 튜브(173t)에서 방해 재료(173m)의 위치(173l)는, 방해 재료가 용해되어 밸브(173)가 열리기 전, 전달 풍선(172)을 팽창시키고 조직 침투 부재(40)를 장벽(IW)으로 전달하는 데 충분한 시간을 제공하도록 선택된다. 전형적으로, 이는 튜브(173t)의 단부(173e)에 근접할 것이지만, 액체가 재료(173m)에 도달하기 전 튜브 내강에 위킹되도록 하는 시간을 허용할 만큼은 아니다. 하나 이상의 구현예에 따르면, 수축 밸브(173)가 열리면, 이는 전달 풍선(172)을 수축시키는 것뿐 아니라, 정렬기 풍선(160) 및 전개 풍선(130)을 팽창시키는 역할을 하는 데, 이는 다수의 구현예에서, 3가지 모두가 유체로 연결되어 있기 때문이다(정렬기 풍선은 전달 풍선(172)에 유체로 연결되어 있고, 전개 풍선(130)은 정렬기 풍선(160)에 유체로 연결되어 있음). 수축 밸브(173)의 개방은, 수축 밸브가 소장 내 액체에 잘 노출되도록, 정렬기 풍선(160)의 팽창에 의해 캡슐(120)이 외부로 나오게 되는 전달 풍선(172)의 단부(172e)에 수축 밸브를 배치하는 방식으로 용이해질 수 있다. 유사한 튜브 수축 밸브(173)는 또한 정렬기 풍선(162)과 전개 풍선(130) 중 하나 또는 둘 모두에 배치될 수 있다. 이러한 후자의 2가지 경우, 튜브 밸브 내 방해 재료는 전달 풍선(172)의 팽창과 조직 침투 부재(140)의 장벽으로의 전진을 위한 충분한 시간을 허용하기 위해 시간 경과에 따라 분해되도록 구성될 수 있다.
또한, 보험용 수축을 위한 추가 백업으로, 풍선(예를 들어, 풍선(130, 160, 172))이 완전히 팽창될 때 이와 접촉하여 천공 요소(182)에 의해 천공되도록, 하나 이상의 천공 요소(182)가 캡슐의 내부 표면(124)에 부착될 수 있다. 천공 요소(182)는 뾰족한 팁을 갖는 표면(124) 위에 짧은 돌출부를 포함할 수 있다. 풍선 수축을 위한 수단의 또 다른 대안적인 또는 추가적인 구현예에서, 조직 침투 부재(140) 중 하나 이상은 풍선(172)의 벽(172w)에 직접 결합될 수 있고, 풍선이 분리될 때 그 과정에서 풍선 벽이 찢겨 풍선에서 떼어지도록 구성될 수 있다.
이제, 조직 침투 부재(140)에 대한 논의가 제시될 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 조직 침투 부재(140)는 다양한 약물 및 다른 치료제(101), 1종 이상의 약학적 부형제(예를 들어, 붕해제, 안정화제 등), 및 1종 이상의 생분해성 중합체로 제조될 수 있다. 후자의 재료는 침투 부재에 목적하는 구조 및 재료 특성(예를 들어, 장벽으로 삽입을 위한 컬럼 강도, 또는 약물의 방출을 제어하기 위한 다공도 및 소수성)을 부여하도록 선택될 수 있다. 이제, 도 18a 내지 도 18f를 참조하면, 다수의 구현예에서, 침투 부재(140)는, 도 18a의 구현예에 제시된 바와 같이, 장벽의 조직에 용이하게 침투하기 위해 샤프트(144)와 바늘 팁(145) 또는 다른 뾰족한 팁(145)을 갖도록 형성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 팁(145)은, 도 18c의 구현예에 제시된 바와 같이, 투관침 형상을 갖는다. 팁(145)은 팁의 경도 및 조직 침투 특성을 증가시키는 수크로오스 또는 다른 당과 같은 다양한 분해 가능한 재료를 (팁의 본체 내에 또는 코팅으로서) 포함할 수 있다. 장벽 또는 주변 조직(예를 들어, 복막벽 또는 복막강)에 배치되면, 침투 부재(140)는 벽 조직 내 장액 및/또는 복막강 내 장막액에 의해 분해되고, 이에 따라 약물 또는 다른 치료제(101)가 이러한 유체에 용해되어 혈류로 흡수된다. 조직 침투 부재가 복막강에 배치되어 있는 구현예의 경우, 조직 침투 부재는 공동 내 장막액을 포함하는 공동 내 유체에 의해 분해되도록 구성되어 있으며, 이러한 공동에서 응고인자 또는 다른 치료제는 내장 및 두정 복막벽을 가로질러 혈류로 수송된다. 조직 침투 부재(140)의 크기, 형상 및 화학 조성 중 하나 이상은 약물(101)의 용해 및 흡수를 수 초, 수 분 또는 수 시간 내에 가능하게 하도록 선택될 수 있다. 용해 속도는 약학 분야에 공지된 다양한 붕해제를 사용하는 것을 포함하는 다양한 수단을 통해 제어될 수 있다. 붕해제의 예에는, 비제한적으로, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 다양한 전분과 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 다양한 가교 중합체가 포함된다. 붕해제의 선택은 구체적으로 소장의 벽 및/또는 복막 또는 복막강 내 유체 및 환경에 따라 조정될 수 있다. 특정 구현예에서, 조직 침투 부재(140)는 응고인자 또는 다른 치료제(101)의 혈류로의 방출을 증강시키기 위해, 복막강(PC) 내 장막액 및 다른 유체 중 조직 침투 부재(140)의 분해 및/또는 용해를 가속화하거나 다르게는 증강시키도록 구성된 분해 또는 용해 특징부(147)(본원에서 특징부(147))를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 특징부(147)는, 도 18g에 제시된 바와 같이, 조직 침투 부재(140)에 부분적으로 또는 전체적으로 걸쳐있는 개구부 또는 구멍(148)에 해당할 수 있다. 구멍 또는 개구부(149)는 조직액(예를 들어, 장막액)의 부재(140)의 내부(140i)로의 진입을 허용한다. 특징부(147)는 또한, 도 18h 및 도 18i에 제시된 바와 같이, 부재(140)의 표면(140s) 상의 하나 이상의 채널 또는 홈(149)에 해당할 수 있다. 채널 또는 홈(149)은 조직액과 접촉할 수 있는 부재(140)의 표면적을 증강시켜, 조직 침투 부재의 용해 및/또는 분해 속도를 증강시킨다. 추가적인 또는 관련 구현예에서, 개구부(148) 또는 홈(149)을 포함하는 특징부(147)는, 조직 침투 부재가 복막강(PC)에 배치될 때 본체에 의해 조직 침투 부재(140)에 가해진 기계적인 힘에 의해 더 작은 조각으로 용이하게 파괴 또는 파쇄될 수 있게 하기 위해, 기계적으로 약한 지점(예를 들어, 홈(149)의 경우 이음매)의 역할을 하도록 배치 및 구성될 수 있다. 이러한 힘은 내부 기관(예를 들어, 장)의 움직임으로 인한 힘뿐 아니라, 복부 근육계의 수축 또는 호흡에 의한 복벽의 움직임으로 인한 힘 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 사용 시, 이러한 분해 특징부(147)는, 조직액과 접촉되는 표면적을 증강시키고, 또한 침투 부재가 조직액과 접촉되는 표면적이 훨씬 더 넓은 더 작은 조각으로 쉽게 부서지도록 하는 방식으로, 조직 침투 부재의 용해 및/또는 분해 속도를 증강시킨다. 반드시는 아니지만 바람직하게는, 하나 이상의 특징부(147)는, 부재(140)가 환자의 신체로부터 가해지는 힘에 의해 파괴되는 것을 가능하게 하지만, 여전히 조직 침투 부재가 뾰족한 팁(145) 반대편에 있는 조직 침투 부재의 단부(140e)에 가해지는 기계적인 힘에 의해 캡슐(20)로부터 전진하기에 충분한 컬럼 강도를 갖도록 배치되어 있고 다르게는 구성되어 있다. 이러한 힘은 전달 부재(50) 또는 작동 기구(60)의 구성요소에 의해 가해진다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 분해/용해 특징부(147)를 갖는 조직 침투 부재(140)의 이러한 컬럼 강도는 0.1 lb 내지 1 lb 범위일 수 있다.
조직 침투 부재(140)는 또한 전형적으로 전진 후 장벽(IW) 또는 복막의 조직 내에 침투 부재를 유지하도록 바브 또는 훅과 같은 하나 이상의 조직 유지 특징부(143)를 포함할 것이다. 유지 특징부(143)는, 도 18a 및 도 18b의 구현예에 제시된 바와 같이, 2개 이상의 바브와 같은 조직 유지를 증강시키기 위해 다양한 패턴(143p)이 대칭으로 배열되어 있거나, 다르게는 부재 샤프트(144) 주위와 이를 따라 분포되어 있을 수 있다. 또한, 다수의 구현예에서, 침투 부재는 또한 전달 기구(170) 상의 결합 구성요소에의 부착을 위한 오목한 부분(recess) 또는 다른 메이팅(mating) 특징부(146)를 포함할 것이다.
조직 침투 부재(140)는 바람직하게는 플랫폼(175)(또는 전달 기구(170)의 다른 구성요소)에 분리 가능하게 결합되도록 구성되어 있기 때문에, 조직 침투 부재(140)가 장벽으로 전진한 후, 상기 침투 부재가 풍선에서 분리된다. 분리 가능성은 하기를 포함하는 다양한 수단에 의해 구현될 수 있다: i) 플랫폼(175) 내 개구부(174)와 부재 샤프트(144) 사이의 꼭 맞음(snugness) 또는 끼워 맞춰짐; ii) 침투 부재(140) 상의 조직 유지 특징부(143)의 구성과 배치; 및 iii) 장벽으로의 샤프트(144)의 침투 깊이. 이러한 인자 중 하나 이상을 사용하여, 침투 부재(140)는 풍선 수축(여기서 유지 특징부(143)는 풍선이 수축하거나 다르게는 장벽으로부터 후퇴할 때 조직에 침투 부재(140)를 유지함) 및/또는 소장의 연동 수축에 의해 캡슐(120)에 가해지는 힘의 결과로서 분리되도록 구성될 수 있다.
특정 구현예에서, 장벽(IW)에서 조직 침투 부재(140)의 분리 가능성과 유지는, 도 18c의 구현예에 제시된 바와 같이, 조직 침투 부재 샤프트(144)가 역 테이퍼(inverse taper)(144t)를 갖도록 구성하는 방식으로 증강될 수 있다. 샤프트(144) 상의 테이퍼(144t)는 장벽으로부터의 연동 수축력이 샤프트에 적용될 때 샤프트가 안쪽으로 힘을 받도록(예를 들어, 안쪽으로 압착되도록) 구성되어 있다. 이는, 샤프트 테이퍼(144t)에 의해 측면으로 가해진 연동력(PF)이 샤프트를 장벽 안쪽으로 밀어 넣도록 작용하는 직교력(orthogonal force, OF)으로 변환되기 때문이다. 사용 시, 이러한 역 테이퍼형 샤프트 구성은 풍선(172)의 수축 시 플랫폼(175)(또는 전달 기구(170)의 다른 구성요소)에서 분리되도록 조직 침투 부재(140)를 장벽 내에 유지시키는 역할을 한다. 추가적인 구현예에서, 역 테이퍼형 샤프트를 갖는 조직 침투 부재(140)는 또한 일단 삽입되면 장벽(IW) 내 조직 침투 부재의 유지를 추가로 증강시키기 위해 하나 이상의 유지 특징부(143)를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 다양한 구현예에서, 조직 침투 부재(140)는 다수의 약물 및 다른 치료제(101)로 제조될 수 있다. 또한, 하나 이상의 구현예에 따르면, 조직 침투 부재는 전적으로 약물(101)(예를 들어, 제VIII인자와 같은 응고인자)로 제조될 수 있거나, 다른 구성요소, 예를 들어 다양한 약학적 부형제(예를 들어, 결합제, 보존제, 붕해제 등), 목적하는 기계적 특성을 부여하는 중합체 등을 가질 수 있다. 나아가, 다양한 구현예에서, 하나 이상의 조직 침투 부재(140)는 다른 조직 침투 부재와 동일하거나 상이한 약물(101)(또는 다른 치료제)을 운반할 수 있다. 전자의 구성은 다량의 특정 약물(101)(예를 들어, 특정 응고인자)의 전달을 가능하게 하지만, 후자는 2가지 이상의 상이한 약물이 장벽으로 거의 동시에 전달되도록 하여, 다중 약물의 실질적 동시 전달을 필요로 하는 약물 치료 요법을 용이하게 한다. 다중 전달 조립체(178)(예를 들어, 풍선(172)의 각 면에 하나씩, 2개)를 갖는 장치(110)의 구현예에서, 제1 조립체(178')는 제1 약물(101)을 갖는 조직 침투 부재를 운반하고, 제2 조립체(178")는 제2 약물(101)을 갖는 조직 침투 부재를 운반할 수 있다.
전형적으로, 조직 침투 부재(140)에 의해 운반되는 약물 또는 다른 치료제(101)는 조직 침투 부재(140)를 형성하기 위해 생분해성 재료(105)와 혼합될 것이다. 재료(105)는 PGLA, 셀룰로오스, 및 말토오스와 같은 당과 같은 하나 이상의 생분해성 중합체, 또는 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 다른 생분해성 재료를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 침투 부재(140)는 약물(101)과 생분해성 재료(105)의 실질적 불균질 혼합물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 조직 침투 부재(140)는, 도 18d의 구현예에 제시된 바와 같이, 실질적으로 생분해성 재료(105)로 형성된 부분(141)과 치료제(101)(예를 들어, 제VIII인자 또는 다른 응고인자(CF))를 함유하거나 이로 형성된 별도의 섹션(142)을 포함할 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 섹션(142)은 약물(101)을 함유하는 펠릿, 슬러그(slug), 원통 또는 다른 형상의 섹션(142)에 해당할 수 있다. 성형된 섹션(142)은, 도 18e 및 도 18f의 구현예에 제시된 바와 같이, 이후에 침투 부재(140) 내 공동(142c)에 삽입되는 별도의 섹션으로 사전 형성될 수 있다. 대안적으로, 섹션(142)은 약물 제제(100)를 공동(142c)에 첨가하는 방식으로 형성될 수 있다. 약물 제제(100)가 공동(142c)에 첨가되는 구현예에서, 제제는 공동(142c)에 부어지거나 주사되는 분말, 액체 또는 겔로 첨가될 수 있다. 성형된 섹션(142)은 약물(101) 자체로, 또는 약물(101)과 하나 이상의 결합제, 보존제, 붕해제 및 다른 부형제를 함유하는 약물 제제로 형성될 수 있다. 적합한 결합제에는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 당업계에 공지된 다른 결합제가 포함된다. 다양한 구현예에서, PEG 또는 다른 결합제는 섹션(142)의 약 10 중량% 내지 90 중량% 범위를 차지할 수 있으며, 인슐린 제제에 대한 바람직한 구현예는 약 25 중량% 내지 90 중량%이다. 조직 침투 부재(140)에서 결합제로 사용될 수 있는 다른 부형제는, 예를 들어 PLA, PLGA, PGLA, 시클로덱스트린, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 말토오스, 덱스트린, 수크로오스 및 PGA, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 섹션(142) 내 부형제의 중량%에 대한 추가의 정보는 표 5에서 확인할 수 있다. 논의의 용이성을 위해, 섹션(142)은 표에서 펠릿으로 지칭되지만, 표 5의 데이터는 또한 본원에 기재된 섹션(142)의 다른 구현예에도 적용 가능하다.
다양한 구현예에서, 조직 침투 부재(140)의 중량은 약 10 mg 내지 15 mg 범위일 수 있으며, 더 크거나 작은 중량도 고려된다. 말토오스로 제조된 조직 침투 부재(140)의 구현예에서, 중량은 약 11 mg 내지 14 mg 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 약물(101) 및 목적하는 전달 용량에 따라, 부재(140) 내 약물의 중량%는 약 0.1% 내지 약 15% 범위일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 이러한 중량 백분율은 말토오스 또는 PGLA로 제조된 부재(140)의 구현예에 해당하지만, 이는 또한 부재(140)의 제조에 사용되는 임의의 생분해성 재료(105), 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥시드(PEO) 및 다른 유사 재료에도 적용 가능하다. 부재(140) 내 약물 또는 다른 치료제(101)의 중량%는 약물의 구조적 및 화학량론적 안정성을 제공하고, 혈액 또는 다른 신체 조직에서 약물의 목적하는 농도 프로파일을 달성하기 위해서 뿐 아니라, 목적하는 용량에 따라 조정될 수 있다. 당업계에 공지된 (예를 들어, 아레니우스 방정식(Arrhenius equation)을 사용하는) 다양한 안정성 시험 및 모델 및/또는 공지된 약물 화학 분해 속도를 사용하여 중량% 범위에서 특정 조정을 수행할 수 있다. 표 5에는, 조직 침투 부재(140)에 의해 전달될 수 있는 인슐린 및 다수의 다른 약물에 대한 용량 및 중량% 범위가 열거되어 있다. 일부 경우에, 표 5에는 범위뿐 아니라 용량에 대한 단일 값도 열거되어 있다. 이러한 값이 예시이며, 청구범위에 있는 값들을 비롯한 본원에 언급된 다른 값들이 또한 고려된다는 것을 이해해야 한다. 나아가, 본 발명의 구현예는 또한, 예를 들어 ± 1, ± 5, ± 10, ± 25, 및 훨씬 더 큰 변동을 포함하는, 이러한 값 주위의 변동을 고려한다. 이러한 변동은 특정 값 또는 값의 범위를 청구하는 구현예의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 표 5에는, 또한 다양한 약물 및 다른 치료제에 대한 섹션(142) 내 약물의 중량%가 열거되어 있다. 다시, 섹션(142)은 임의의 수의 형상을 가질 수 있지만, 논의의 용이성을 위해 펠릿으로 지칭된다. 또한, 일부 구현예에 따르면, 표 5에 열거된 약물의 양은 조직 침투 부재(140) 전반에 걸쳐 분산될 수 있고, 섹션(142)에 함유되어 있을 필요가 없다.
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조직 침투 부재(140)는 하나 이상의 중합체와 당업계에 공지된 약품 제조 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물(101)(생분해성 재료(105) 포함 또는 미포함)은 고체 형태일 수 있으며, 몰딩, 압축, 또는 하나 이상의 결합제가 첨가되는 다른 유사 방법을 사용하여 조직 침투 부재(140)의 형상으로 형성될 수 있다. 3-D 프린팅 및 관련 제조 방법의 사용이 또한 고려된다. 대안적으로, 약물(101) 및/또는 약물 제제(100)는 고체 또는 액체 형태일 수 있으며, 혼합물과 함께 액체 형태의 생분해성 재료(105)에 첨가된 후, 몰딩 또는 중합체 분야에 공지된 다른 형성 방법을 사용하여 침투 부재(140)로 형성된다. 일부 구현예에서, 조직 침투 부재는, 장벽(또는 복막강과 같은 주변 조직)에서의 분해 속도가 느려 조직의 내부로 침투하여 약물이 혈류로 방출되는 속도를 늦추는 외부 층 또는 코팅을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 외부 코팅 또는 층의 생분해 속도는 내부 코어의 생분해 속도보다 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 500% 또는 1000% 더 느릴 수 있다. 사용 시, 조직 침투 부재(140)의 더 느리게 분해되는 외부 코팅의 이러한 구현예는 약물(101)의 지연된 방출을 가능하게 한다. 이러한 구현예는 연장된 기간에 걸쳐 약물, 예를 들어 다양한 응고인자뿐 아니라 인슐린의 치료 수준을 유지하는 것이 바람직한 상황에서 특히 유용하다.
바람직하게는, 약물 또는 다른 치료제(101)와 분해 가능한 재료(105)를 포함하는 조직 침투 부재(140)의 구현예는 다양한 펩타이드 및 단백질(응고 단백질 포함)과 같은 약물을 포함하는 약물의 어떠한 실질적인 열분해도 생성하지 않는 온도에서 형성된다. 이는 당업계에 공지된 실온 경화 중합체와 실온 몰딩 및 용매 증발 기술의 사용을 통해 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 조직 침투 부재 내에서 열적으로 분해되는 약물 또는 다른 치료제의 양은 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 보다 더욱 바람직하게는 1% 미만이다. 특정 약물에 대한 열분해 온도(들)는(은) 공지되어 있거나 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있으며, 이러한 온도는 약물 열분해 온도 및 관련 수준을 최소화하기 위해 특정 중합체 처리 방법(예를 들어, 몰딩, 경화, 용매 증발 방법 등)을 선택하거나 조정하는 데 사용될 수 있다.
전달 기구(170)에 대한 설명이 제공될 것이다. 전형적으로, 상기 기구는, 도 16a 및 도 16b의 구현예에 제시된 바와 같이, 전달 풍선(172)에 부착되는 전달 조립체(178)(조직 침투 부재(140)를 함유함)를 포함할 것이다. 전달 풍선의 팽창은 조직 침투 부재(140)를 장벽으로 삽입하기 위해 전달 조립체(172)를 캡슐 밖으로 꺼내 장벽(IW)으로 맞물리게 하는 기계적인 힘을 제공한다. 다양한 구현예에서, 전달 풍선(172)은 연접식 아코디언형 본체(172b)에 의해 연결된 2개의 비교적 편평한 면(172f)을 갖는 가늘고 긴 형상을 가질 수 있다. 편평한 면(172f)은 조직 침투 부재(TPM)(140)를 장벽으로 삽입하기 위해 풍선(172)의 팽창 시 장벽(IW)으로 밀어붙이도록 구성될 수 있다. TPM(140)(그 자체로 또는 하기 기재되는 전달 조립체(178)의 일부로)은 장벽(IW)의 반대쪽 면에 TPM(140)을 함유하는 약물의 삽입을 가능하게 하기 위해 풍선(172)의 한쪽 또는 양쪽 면(172f) 상에 배치될 수 있다. 풍선(172)의 면(172f)은 TPM(140)을 함유하는 다수의 약물을 각각의 면에 배치할 수 있도록 충분한 표면적을 가질 수 있다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 응고를 치료하기 위한 응고인자(CF)(예를 들어, 제VIII인자)의 전달을 위한 장치(10)의 구현예의 경우, 면(172f)의 전부 또는 일부는, 압력에 의해 TPM(들)이 들어가는 IW 내 부위에 응고인자를 적용하여 해당 부위에서 임의의 출혈을 방지하거나 감소시키기 위해 응고인자 또는 다른 급속 지혈제의 코팅(101c)을 가질 수 있다.
이제 도 19를 참조하여, 전달 조립체(178)의 조립에 대한 설명이 제공될 것이다. 제1 단계(300)에서, 하나 이상의 조직 침투 부재(140)는 지지 플랫폼(175)(플랫폼(175)으로도 공지됨)에 해당할 수 있는 생분해성 전진 구조체(175)에 분리 가능하게 결합될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 플랫폼(175)은, 단계(300)에 제시된 바와 같이, 조직 침투 부재(140)(부재(140)로도 공지됨)의 삽입을 위한 하나 이상 개구부(174)를 포함한다. 개구부(174)는 풍선(172)의 팽창 전에는 플랫폼(175)에서 부재(140)의 삽입 및 유지를 가능하게 하지만, 장벽으로 침투 시에는 플랫폼에서 분리될 수 있는 크기를 갖는다. 이어서, 지지 플랫폼(175)은, 단계(301)에 제시된 바와 같이, 운반 구조체(176) 내에 배치될 수 있다. 운반 구조체(176)는 공동 또는 개구부(176c)를 한정하는 측벽(176s)과 바닥벽(176b)을 갖는 우물 구조체(176)에 해당할 수 있다. 플랫폼(175)은 바람직하게는 접착제 또는 당업계에 공지된 다른 접합 방법을 사용하여 바닥벽(176b)의 내부 표면에 부착되어 있다. 우물 구조체(176)는 다양한 중합체 재료를 포함할 수 있으며, 중합체 가공 분야에 공지된 진공 형성 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 다수의 구현예에서, 개구부(176o)는, 단계(302)에 제시된 바와 같이, 보호 필름(177)으로 덮힐 수 있다. 보호 필름(177)은, 하기 기재되는 바와 같이, 습도와 산화로부터 조직 침투 부재(140)를 보호하는 장벽으로서 기능하지만, 여전히 조직 침투 부재(140)가 필름을 관통하는 것을 가능하게 하도록 선택된 특성을 갖는다. 필름(177)은 소장에서 생분해성이고/이거나 소화관을 불활성으로 통과하도록 구성된 다양한 물 및/또는 산소 불투과성 중합체를 포함할 수 있다. 이는 또한 주어진 물질, 예를 들어 산소, 수증기 등에 대한 불투과성을 위해 선택된 특정 층을 갖는 여러 겹(multi-ply) 구조를 가질 수 있다. 사용 시, 보호 필름(177)을 이용하는 구현예는 조직 침투 부재(140)에서의 치료제(101)의 저장수명, 및 차례로 장치(110)의 저장수명을 증가시키는 역할을 한다. 종합적으로, 지지 플랫폼(175)이 부착된 조직 침투 부재(140), 우물 구조체(176) 및 필름(177)은 전달 조립체(178)를 포함할 수 있다. 조직 침투 부재(40) 또는 다른 약물 전달 수단 내에 함유된 1종 이상의 약물 또는 치료제(101)를 갖는 전달 조립체(178)는 사전 제조되고, 저장된 후, 이후에 장치(110)의 제조에 사용될 수 있다. 조립체(178)의 저장수명은 밀봉된 조립체(178)의 공동(176c)에 질소와 같은 불활성 가스를 충전시키는 방식으로 추가로 증강될 수 있다.
이제, 도 16a 및 도 16b를 다시 참조하면, 조립체(178)는 풍선(172)의 한쪽 또는 양쪽 면(172f)에 배치될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조립체(178)는 풍선(172)의 팽창 시 장벽(IW)의 반대쪽 면에 힘의 실질적으로 동등한 분포를 제공하기 위해 (도 16a에 제시된 바와 같이) 양쪽 면(172f)에 배치되어 있다. 조립체(178)는 접착제 또는 중합체 분야에 공지된 다른 접합 방법을 사용하여 면(172f)에 부착될 수 있다. 풍선(172)의 팽창 시, TPM(140)은 필름(177)을 관통하여 장벽(IW)에 들어가며, 풍선(172)의 수축 시 플랫폼(175)에서 분리되도록 유지 요소(143) 및/또는 TPM(140)의 다른 유지 특징부(예를 들어, 역 테이퍼형 샤프트(144t))에 의해 유지된다.
다양한 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172) 중 하나 이상은 캡슐의 내부 체적(124v) 내 공간을 보존하기 위해 폴딩된, 감긴 또는 다른 목적하는 구성으로 캡슐(120) 내부에 패킹될 수 있다. 폴딩 단계는 사전 형성된 주름 또는 다른 폴딩 특징부, 또는 의료 풍선 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 구현예에서, 풍선(130, 160 및 172)은 하기 중 하나 이상을 달성하기 위해 선택된 배향으로 폴딩될 수 있다: i) 공간을 보존함, ii) 특정 팽창된 풍선의 목적하는 배향을 생성함; 및 iii) 목적하는 풍선 팽창 순서를 용이하게 함. 도 15a 내지 도 15f에 제시된 구현예는 폴딩 방법 및 다양한 폴딩 배열의 구현예를 예시한다. 하지만, 이러한 폴딩 배열 및 결과적인 풍선 배향은 예시적이며, 다른 것들이 또한 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이러한 및 관련 구현예에서, 폴딩 단계는 수동으로, 자동화 기계로 또는 이들 두 가지의 조합으로 수행될 수 있다. 또한, 다수의 구현예에서, 폴딩 단계는, 도 13a 및 도 13b의 구현예에 제시된 바와 같이, 풍선(130, 160 및 170); 밸브 챔버(158) 및 여러 가지 연결 배관(162)을 포함하는 단일 다중풍선 조립체(7)(본원에서 조립체(7))의 사용을 통해 용이해질 수 있다. 도 13a는 풍선(130)에 대한 단일 돔 구조를 갖는 조립체(7)의 일 구현예를 보여주며, 도 13b는 풍선(130)에 대한 이중 풍선/돔 구성을 갖는 조립체(7)의 일 구현예를 보여준다. 조립체(7)는 다양한 진공 형성 방법 및 중합체 가공 분야에 공지된 다른 관련 방법을 사용하여 목적하는 형상으로 진공 형성되는 얇은 중합체 필름을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 중합체 필름은 두께가 약 0.003" 내지 약 0.010" 범위인 폴리에틸렌 필름을 포함하며, 특정 구현예에서 필름 두께는 0.005"이다. 바람직한 구현예에서, 조립체는 조립체의 하나 이상 구성요소(예를 들어, 풍선(130,160) 등)를 접합시킬 필요가 없도록 일체형 구조로 제조된다. 하지만, 조립체(7)가 중합체/의료 장치 분야에 공지된 다양한 접합 방법을 사용하여 접합되는 다수의 부분(예를 들어, 반부) 또는 구성요소(예를 들어, 풍선)로 제조되는 것이 또한 고려된다.
이제 도 15a 내지 도 15f, 도 16a 및 도 16b, 및 도 17a 및 도 17b를 참조하면, 첫 번째 폴딩 단계(210)에서, 풍선(160)이 밸브 피팅부(158) 상으로 폴딩되며, 이러한 과정에서 풍선(172)이 밸브 피팅부(158)의 반대쪽으로 뒤집어지게 된다(도 15a 참조). 이어서, 단계(211)에서, 풍선(172)이 풍선(160)과 밸브(158)의 폴딩된 조합에 직각으로 폴딩된다(도 15b 참조). 이어서, 단계(212)에서, 풍선(130)의 이중 돔 구현예의 경우, 풍선(130)의 2개의 반부(130' 및 130")가 서로에 대해 폴딩되어 밸브(150)가 노출된 상태가 된다(도 15c 참조, 풍선(130)의 단일 돔 구현예의 경우, 이는 그 자체 상에 폴딩됨(도 15e 참조)). 폴딩된 풍선(130)이 밸브 피팅부(158)와 풍선(160)의 반대쪽으로 180° 폴딩되는 최종 폴딩 단계(213)가 수행되어, 도 15e에 제시된 이중 돔 구성에 대한 최종 폴딩된 조립체(8)와 도 15e 및 도 15f에 제시된 단일 돔 구성에 대한 최종 폴딩된 조립체(8')가 생성된다. 이어서, 하나 이상 전달 조립체(178)가 단계(214)에서 조립체(8)(전형적으로 풍선(72)의 2개의 면(72f))에 부착되어 (도 16a 및 도 16b의 구현예에 제시된 바와 같이) 최종 조립체(9)가 생성되고, 이후에 캡슐(120)에 삽입된다. 삽입 단계(215) 후, 삽입된 조립체(9)를 갖는 장치(110)의 최종 조립된 버전은 도 17a 및 도 17b에 제시되어 있다.
이제 도 20a 내지 도 20i를 참조하면, 응고인자(예를 들어, 제VIII인자) 또는 다른 응고 단백질과 같은 약제(101)를 소장 또는 대장의 벽, 복막 또는 복막강과 같은 위장관 내 부위로 전달하기 위해 장치(110)를 사용하는 방법에 대한 설명이 제공될 것이다. 단계 및 이의 순서는 예시적이며, 다른 단계 및 순서가 또한 고려된다는 것을 이해해야 한다. 장치(110)가 소장(SI)에 들어간 후, 도 20b의 단계(400)에 제시된 바와 같이, 캡 코팅(120c')이 상부 소장의 염기성 pH에 의해 분해되어 캡(120p')의 분해를 야기한다. 이어서, 도 20c의 단계(401)에 제시된 바와 같이, 밸브(150)가 소장 내 유체에 노출되어 밸브의 분해가 시작된다. 이어서, 단계(402)에서, 도 20d에 제시된 바와 같이, 풍선(130)이 (가스(169)의 생성으로 인해) 팽창한다. 이어서, 단계(403)에서, 도 20e에 제시된 바와 같이, 풍선(160)의 섹션(160')이 팽창하기 시작하여 조립체(178)를 캡슐 본체 밖으로 밀어내기 시작한다. 이어서, 단계(404)에서, 도 20f에 제시된 바와 같이, 풍선(160)의 섹션(160' 및 160")이 완전히 팽창되어 조립체(178)를 캡슐 본체 밖으로 완전히 밀어내 캡슐 길이(120l)를 연장시키며, 이는 캡슐 횡축(120AL)을 소장(LAI)의 횡축에 정렬시키는 역할을 한다. 이러한 시간 동안, 밸브(155)는 풍선(60)의 증가된 압력에 의해 (풍선이 완전히 팽창되었고, 가스(169)가 나갈 다른 장소가 없다는 사실로 인해) 기능이 상실되기 시작한다. 이어서, 단계(405)에서, 도 20g에 제시된 바와 같이, 밸브(155)가 완전히 열리고 풍선(172)이 팽창하여, 완전히 노출된 조립체(178)(본체(120p") 밖으로 완전히 밀려나옴)를 방사상 외측으로 장벽(IW)으로 밀어넣는다. 이어서, 단계(406)에서, 도 20h에 제시된 바와 같이, 풍선(172)이 계속 팽창하여 조직 침투 부재를 장벽(IW)으로 전진시킨다. 이어서, 단계(407)에서, 풍선(172)이 (풍선(160 및 130)과 함께) 수축되어 후퇴하고, 조직 침투 부재는 장벽(IW)에 유지된 채 남게 된다. 또한, 캡슐의 본체 부분(120p")은 장치(110)의 다른 생분해성 부분과 함께 (코팅 (120c")의 분해로 인해) 완전히 분해되게 된다. 분해되지 않은 임의의 부분은 소화로 인한 연동 수축에 의해 소장을 통해 말단으로 운반되고, 궁극적으로는 배출된다.
이제 도 21 내지 도 23을 참조하면, 다양한 구현예에서, 소장의 벽 또는 주변 조직으로의 전달을 위한 치료 제제 및 관련 방법은, Cmax(205) 또는 Tmax(206) 또는 기준점으로서의 다른 약동학적 값(207)을 갖는 선택된 형상(203)을 갖는 치료제의 혈장/혈액 농도 대 시간 프로파일(200)을 생성하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도 21에 예시된 바와 같이, 주어진 약물의 혈장 농도 대 시간 프로파일(200)은 상승 부분(210)의 시간 길이 대 하강 부분(220)의 시간 길이를 선택된 비로 갖는 상승 부분(210)과 하강 부분(220)을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 이는 상승 부분 동안 치료제의 전달 전 농도(204)에서 Cmax 수준(205)으로 가는 데 걸리는 시간(208)(이러한 시간은 Tmax 시간(206)에 해당함)(상승 시간(208)으로도 기재됨), 대 하강 부분(210) 동안 Cmax 수준(205)에서 전달 전 농도(204)로 되돌아가는 데 걸리는 시간인 시간(209)(하강 시간(209)으로도 기재됨)의 비이다. 다양한 구현예에서, 상승 시간(208) 대 하강 시간(209)의 비는 약 1 대 20, 1 대 10 및 1 대 5 범위일 수 있다. PEG화된 형태의 제VIII인자를 포함하는 치료 제제의 특정 구현예에서, 프로파일(200)에서 상승 시간 대 하강 시간의 비는 약 1 대 11이다(Tmax가 10.4시간이고 곡선의 하강 부분의 마지막 지점(FVIII의 수준이 0에 가깝지만 0 초과인 것으로 가정됨)이 60시간임을 보여주는 도 22 참조, Tmax가 7.2시간이고 곡선의 하강 부분의 마지막 지점이 84시간임을 보여주는 도 23 참조). 또 다른 비가 고려된다. ADVATE, 또는 다른 비복합체/비접합 형태의 제VIII인자 또는 다른 응고인자와 같이 반감기가 더 짧은 응고인자 제제를 포함하는 치료 제제의 구현예의 경우, 상승 기간 대 하강 시간의 비는, 치료제가 분해되거나 다르게는 신체에서 더 빨리 제거될 것이기 때문에, 더 작을 것으로 예상된다.
부록/실시예
본 발명의 다양한 구현예가 하기 실시예 및 부록을 참조로 추가로 예시된다. 이러한 실시예 및 부록은 단지 예시 목적으로 제시되며, 본 발명은 그 안의 정보 또는 세부사항에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1: 본원에 기재된 삼킬 수 있는 장치의 구현예를 사용한 인간에서 제VIII인자 전달의 생체내 모델링
본원에 기재된 삼킬 수 있는 장치의 구현예를 사용하여 PEG화된 FVIII 및 ESPEROCT의 공장내(intrajejunal) 전달에 대한 제VIII인자의 인간 혈장 농도 대 시간 곡선(혈장-시간 곡선 또는 혈장 농도 프로파일로도 기재됨)과, 비제한적으로 Tmax, T½, 곡선하면적(AUC) 및 절대 생체이용률(F, %로 표시됨)을 포함하는 다양한 약동학적 매개변수를 결정하기 위해 약동학적 모델을 개발하였다. 상기 모델은 각 약물에 대한 전달 용량을 체중 1 kg 당 100 IU으로 가정하였다. 일반적으로 PEG화된 FVIII(예를 들어, ADYNOVATE) 및 특히 ESPEROCT에 대한 수치 결과는, 각각, 표 6 및 표 7에 제시되어 있다. 생체이용률을 제외하고, 각 매개변수의 범위는 공칭값의 ± 25%(± 10의 더 좁은 범위 포함)로 가정하였다. PEG화된 FVIII 및 특히 ESPEROCT혈장 농도-시간 곡선은, 각각, 도 22 및 도 23에 제시되어 있다. 각 곡선에 대한 ± 25% 범위는 점선 형식으로 표시되어 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 2: 개에서의 PEG화된 FVIII의 생체내 전달 연구
목적: 본 연구의 목적은 본원에 기재된 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예 및/또는 변형을 통해 제VIII인자를 복막강으로 전달하는 개념 입증 연구로서, 혈우병에 걸린 개에서 제VIII인자 분자의 복막 전달을 설명하고 복막에서 전달의 생체이용률을 평가하기 위한 것이었다. PEG화된 FVIII를 제VIII인자 분자를 대표하는 것으로 사용하였다.
재료 및 방법
A형 혈우병 개(아이리시 세터)에게 PEG화된 FVIII를 정맥내(IV) 및 복강내(IP)로 투여하였다. 본 연구는 투여량, 전달 시간(일) 및 전달 유형(IP 대 IV)에 따라 달라지는 3개의 파트로 나뉘어졌다(파트 1, 파트 2, 파트 3). 투여량은 본 실시예에 대해 IU/kg의 단위로 표시되었으며, 여기서 kg은 체중 1 kg 당 kg을 나타내는 것으로 이해된다.
파트 1에서, 개는 0일차에 IP 경로로 300 IU/kg을 투여받았고(IP 첫 번째 용량); 파트 2에서, 개는 5일차에 IV 경로로 30 IU/kg을 투여받았고(IV 두 번째 용량); 파트 3에서, 개는 10일차에 IP 경로로 150 IU/kg을 투여받았다(IP 세 번째 용량). 이러한 투여량, 시간 및 전달 방식은 임의의 저해 항체가 발달하기 전 IP 경로에 대한 약동학이 무엇인지를 확인하고, 용량 반응 데이터가 유도될 수 있는지를 확인하기 위해 선택되었다. 약동학(PK), 약력학(PD) 및 각 전달 경로에 대한 면역원성을 평가하기 위해, 각각에 대한 특정 매개변수(예를 들어, Tmax, Cmax, AUC 등)를 결정하는 것을 포함하여 다양한 시험을 사용하였다. 사용된 시험은 하기 표 8에 요약되어 있다.
Figure pct00008
결과
3개의 파트에서의 혈장 PEG화된 FVIII 농도 수준(제VIII인자에 대한 항체-항원 ELISA에서 유도됨) 및/또는 활성 수준(예를 들어, 제VIII인자의 생체활성)을 시간에 대해 플롯팅하고, 도 25a, 도 25b, 도 26a 내지 도 26c, 도 27a 및 도 27b에 제시하였다.
도 25a는, 3개의 파트에 대한 FVIII 활성 대 시간의 플롯이다. 도 25b는, 도 25a에서 원으로 표시된 부분의 확대도이다. 도 26a 내지 도 26c는, 3개의 파트에 대해 PEG화된 FVIII 농도를 PEG화된 FVIII 활성과 비교한 플롯이다. 도 27a는, FVIII 농도의 플롯이다. 도 27b는, 도 27a에서 원으로 표시된 부분의 확대도이다. 이러한 플롯 및 데이터의 추가 분석에 기반하여, 결과로 얻은 약동학적 매개변수의 목록을 표 9에 제시하였다.
Figure pct00009
도 28a는, 체중 1 kg 당 150 IU(본원에서 IU/kg로도 지칭됨, 여기서 단위는 체중에 대한 것임을 이해해야 함) 및 300 IU/kg의 투여량으로의 PEG화된 FVIII의 IP 전달을, 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 전달 경로와 비교한 전혈 응고 시간 대 시간의 플롯이다. 또한, 정상적인 응고를 제공하고 자발적인 출혈로부터의 보호를 제공하는 데 고려되는 응고 시간의 수준이 표시되어 있다. 도 28b는, 도 28a에서 원으로 표시된 부분의 확대도이다. 상기 플롯은, 두 가지의 투여량으로의 PEG화된 FVIII의 IP 전달이 IV 투여량에 의해 달성된 것보다 훨씬 더 긴 최대 36시간 동안 정상화된 응고병증(응고)의 기간을 제공했음을 보여준다.
도 29는, PEG화된 FVIII의, 150 IU/kg 및 300 IU/kg의 투여량으로의 IP 전달, 및 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 경로 전달에 대한, aPTT (활성화된 트롬보플라스틴 시간) 대 시간의 플롯이다. 또한, 정상적인 개 혈장과 제VIII인자 결핍 혈장에 대한 aPTT가 표시되어 있다. 상기 플롯은, IP 전달이 72시간이 넘는 시간 동안 응고 효과를 생성할 수 있었음을 보여준다. 대조적으로, IV 투여는 일시적 응고 효과만을 생성했다.
상기 도면의 플롯으로부터 명백한 바와 같이, PEG화된 FVIII의 IP 첫 번째 용량은 PD 반응과 일치하는 확고한 PK 곡선을 생성하였다. 최대 72시간 동안 PEG화된 FVIII의 활성 수준이 유지되었다.
인간 FVIII에 노출된 A형 혈우병 개는 FVIII에 대한 저해제(항-FVIII 항체)를 빠르게 발달시킬 수 있으며, 이는 또한 개 FVIII를 중화시킬 수 있다. 플롯과 도면의 데이터는, PEG화된 FVIII의 활성을 감소시키는 저해제의 존재가 IP 첫 번째 용량과 관련이 있을 가능성이 없음을 나타낸다. 5일차에 IP 첫 번째 용량의 1/10로 전달된 IV 두 번째 용량의 경우(IV 두 번째 용량의 30 IU/kg 대 IP 첫 번째 용량의 300 IU/kg), IP 첫 번째 용량과 비교하여 1/20 미만의 FVIII 활성을 생성하였다. 면역원성 데이터에 따르면, 5일차 이후에 저해제가 발달했으며, 며칠 이내에 1 베테스다(Bethesda) 단위(1 BU, 정상 혈장에서 FVIII 활성의 50%를 중화시키는 저해의 양을 나타냄)보다 큰 저해 수준을 넘어섰다. IV 두 번째 용량에 대한 FVIII 활성의 감소는 적어도 부분적으로 저해제에 기인한 것이었다. IP 첫 번째 용량(300 IU/kg)의 절반이었던 10일차에 전달된 IP 세 번째 용량(150 IU/kg IP)은, IP 첫 번째 용량과 비교하여 1/20의 FVIII 수준을 나타냈으며, 10일차까지 1 BU 보다 큰 저해(50% 초과의 저해를 나타냄)에 영향을 받았다.
도 30a 내지 도 30c는, 300 IU/kg 및 150 IU/kg의 IP 투여량으로의 전달, 및 30 IU/kg의 투여량으로의 IV 경로 전달에 대한, aPTT(PD 평가) 및 PEG화된 FVIII 활성(PK 평가)의 PD-PK 플롯이다. 상기 플롯은, PEG화된 FVIII의 복강내 전달에 대한 약력학적 효과와 약동학적 효과의 탁월한 상관관계가 있음을 보여준다.
도 28a 및 하기 표 10의 모든 데이터는, PEG화된 FVIII의 2가지 IP 투여량 150 IU/kg 및 300 IU/kg이 모두 지속된 기간 동안 정상화된 응고병증을 나타냈으며, 300 IU/kg의 투여량은 30 IU/kg의 IV 투여량보다 2배 초과의 기간 동안 응고병증을 지속시켰음을 보여준다.
Figure pct00010
결론: 연구 결과에 따르면, IP 전달을 통한 PEG화된 제VIII인자의 전달이 IV 전달과 비교하여 필적하거나 개선된 결과를 나타냈다. 특히, IP 전달 경로는 IV 경로보다 긴 기간 동안 응고 시간을 낮추는 것으로 나타났다. 또한, 혈장에서의 FVIII 활성 및 농도 수준은 유사한 경향을 갖는 것으로 나타났다. 나아가, PEG화된 FVIII의 IP 전달은 A형 혈우병 응고병증을 정상화시키는 데 매우 효과적일 뿐 아니라 최대 72시간 동안 혈장에서 제VIII인자 활성이 검출되는 지속된 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 수반되는 응고병증은 최대 36시간 동안 정상화되었다(36시간에 수행된 응고 시험을 기반으로 함; 48시간 또는 72시간에 응고 시험이 수행되지 않았지만, 최대 72시간 동안 주목할 만한 FVIII가 혈장에서 검출 가능하였음). PEG화된 FVIII의 IP 전달에 대한 추정 생체이용률은 상세한 PK-PD 분석을 기반으로 높았으며(33% 내지 100%), (7일차 이후 도 31에 제시된 바와 같이) FVIII 수준을 약 50%(1 베데스다 단위) 이상 감소시켰던 저해제를 고려하는 것뿐 아니라 2개의 PK 매개변수와 3개의 PD 매개변수 추적을 기반으로 탁월한 PK(약동학)-PD(약력학) 상관관계가 있었다. 따라서, 검출된 FVIII 수준은 항약물 항체의 발달로 인해 첫 번째 용량의 전달 후 감소되었을 가능성이 있다.
이러한 연구 결과에 기반하여, 일반적으로 비경구로 전달되는 분자(예를 들어, 적어도 PEG화된 FVIII 크기 이하의 분자)는 양호한 생체이용률로 성공적으로 복강내로 전달될 수 있을 것으로 예상된다.
부록 1 알리로쿠맙 혈청 농도 대 시간의 모델링
삼킬 수 있는 캡슐의 구현예 대 종래의 피하 주사 또는 다른 주사 방법에 의해 전달된 알리로쿠맙 혈청 농도 대 시간을 모델링하는 데 하기 가정 및/또는 데이터를 사용하였다:
피하 투여 스케쥴은 매주 150 mg, SC(피하), 2주마다이며, 이는 본 발명의 구현예를 사용하여 하루에 대략 21.4 mg의 일일 투여 스케쥴에 해당한다.
단클론 항체는 Regeneron/Sanofi에서 입수하였다. 이는 저밀도 지질단백질(LDL)을 낮추기 위해 프로단백질 전환효소인 서브틸리신(subtilisin)/켁신(kexin) 9형(PCSK9)을 표적으로 한다.
약동학적 매개변수는 논문[Lunven, C., Paehler, T., Poitiers, F., et al. "A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of Alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects." Cardiovascular Therapeutics, 2014, 32:297.301]에서 얻었다.
ka는 보고되어 있지 않지만, Tmax가 4.3일이 되도록 0.5 일-1을 선택하였다.
연구는 3개의 상이한 주사 부위에 대한 PK 매개변수를 보고하였고, 3개 모두 유사하다는 것이 확인되었다. 이러한 단일 모의실험의 경우, 사용된 매개변수는 3개의 평균이었다.
본 발명의 구현예를 사용하여 모의실험된 일일 투여에 대해 정상 상태에 도달할 때, 약물 농도는 10.06 mg/L 내지 20.05 mg/L 범위였고, 결과적으로 평균 15.06 mg/L이었다.
본 발명의 구현예를 사용하는 경우, 대략 10.5 mg의 용량으로의 일일 투여는 종래의 주사 수단(예를 들어, 피하, 근육내 등)에 의해 제공되는 대략 150 mg의 격주 용량에 해당하였다. 종래의 주사 수단을 사용한 격주 투여에 대한 약동학적 프로파일은 도 24a에 제시되어 있다. 이에 비해, 삼킬 수 있는 캡슐의 구현예를 사용한 일일 투여에 대한 약동학적 프로파일은 도 24b에 제시되어 있다. 2개의 약동학적 프로파일에서 볼 수 있는 바와 같이, 일일 투여는 목적하는 목표 정상 상태 수준까지 상승하는 동안 및 정상 상태 수준에 도달했을 때 모두 약물 농도의 일일 변동을 크게 감소시켰다. 특히, 정상 상태에 도달했을 때, 알리로쿠맙의 농도는 15.41 mg/L 내지 15.47 mg/L 범위였고, 평균 정상 상태 농도는 15.44 mg/L였으며, 이는 2주마다 피하 주사한 경우의 15.06 값보다 높은 값이었다. 약물 농도의 이러한 낮은 일일 변화는 이상사례 및 항약물 항체 형성을 예방할 수 있고, 더 높은 최저 농도는 알리로쿠맙의 생물학적 활성이 유지된다는 것을 보장한다.
부록 2: 알리로쿠맙 혈청 농도의 정상 상태 변동 계산에 사용된 모델 및 연산.
정상 상태 변동%는 시간 경과에 따라 약물(들)에 대한 환자의 혈장/혈청 농도에 얼마나 큰 변화가 있었는지를 나타내는 지표이다. 여러 가지 이유로 정상 상태 변동을 최소화시키는 것이 바람직하다. 첫 번째로, 약리학적 활성에 필요한 것보다 큰 약물 농도는 이상사례를 초래할 가능성이 있다. 제VIII인자 또는 다른 응고인자로 인한 경우, 이러한 이상사례에는 응고 사실의 생화학적 효과를 저해하거나 다르게는 감소시키는 항약물 항체 생성의 발달이 포함된다. 약물에 대한 항약물 항체를 발달시키는 환자는 해당 약물에 더 이상 반응하지 않을 것이기에, 다른 요법을 받아야 한다. 한편, 약리학적 활성에 필요한 것보다 낮은 약물 농도 또한 바람직하지 않다. 이러한 기간 동안 약리학적 활성이 없을 가능성이 높기 때문에, 약물 효능이 낮아진다. 표적화된 장애를 효과적으로 치료하기 위해 약리학적 활성을 지속적이고 일정한 수준으로 유지하는 것이 이상적이다.
Figure pct00011
표 11에 제시된 항체에 대한 정상 상태 변동%를 계산하였다. 부록 1에 기재된 기존 약동학적 모의실험을 사용하여 값을 결정하였다. 정상 상태 변동%를 계산하는 데 사용된 특정 공식은 하기 제시되는 바와 같다:
Figure pct00012
상기 방정식은 최고 정상 상태 농도(Css,peak)와 최저 정상 상태 농도 (Css,trough) 사이의 차이를 계산하고 평균 정상 상태 농도 (Css,avg)로 나누어, 평균 정상 상태 약물 농도를 기준으로 한 혈청 약물 농도의 변화%를 산출한다. 정상 상태 변동은 단일 투여 기간 동안 혈청 약물 농도가 얼마나 변할 지 예상할 수 있는 정량적 척도로서의 역할을 한다.
데이터로부터, 본 발명의 구현예를 사용한 일일 투여는 동일한 약물에 대한 피하 투여보다 훨씬 낮은 정상 상태 변동을 허용한다는 것이 명백하다. 덜 빈번하고 덜 강렬한 이상사례 및 약리학적 활성 유지와 같은 예상되는 이점에 더하여, 본 발명의 구현예를 사용한 주사를 통한 소장으로의 투여는 피하 투여에서 발생할 수 있는 주사 부위 반응을 회피한다.
결론
본 발명의 다양한 구현예에 대한 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 이는 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하고자 하는 것이 아니다. 다수의 변형, 변화 및 개선이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 장치 및 (예를 들어, 조직 침투 부재 형태의) 치료 제제의 구현예는 다양한 소아 및 신생아 적용뿐 아니라, 다양한 수의학적 적용을 위해 크기가 조정되고 달리 조정될 수 있다(예를 들어, 치료 제제에 대해 투여량이 조정됨). 또한, 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 장치 및 방법에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 예를 들어, 제VIII인자 및 PEG화된 제VIII인자와 같은 응고인자의 경우, 유사체 및 유도체를 포함하는 개시된 응고인자에 대한 생물학적 등가물이 구체적으로 고려된다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되며, 하기 첨부된 청구범위에 포함된다.
하나의 구현예로부터의 요소, 특징 또는 작용은 다른 구현예로부터의 하나 이상의 요소, 특징 또는 작용과 용이하게 재조합되거나 이로 치환되어, 본 발명의 범위에 속하는 다수의 추가적인 구현예를 형성할 수 있다. 나아가, 다른 요소와 조합된 것으로 제시 또는 기재된 요소는, 다양한 구현예에서, 독립 요소로 존재할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 구현예는 또한 요소, 특징부, 화학물질, 치료제, 특징, 값, 단계 등이 긍정적으로 인용되었을 지라도 상기 요소, 특징부, 화학물질, 치료제, 특징, 값 또는 단계의 배제 또는 부정적인 인용을 고려한다. 따라서, 본 발명의 범위는 기재된 구현예의 세부사항에 제한되지 않으며, 대신 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (20)

  1. 환자의 응고 장애 치료를 위한 치료 제제로서, 상기 치료 제제는 안정화된 형태의 제VIII인자(FVIII)를 환자의 체중 1 kg 당 75 IU 초과의 투여량으로 포함하고, 환자의 장벽을 통해 환자의 복막강 내로 삽입되며, 여기서 상기 치료 제제는 FVIII를 혈류로 방출시키도록 구성되는, 치료 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정화된 제VIII인자가 PEG화된 제VIII인자를 포함하는, 치료 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 PEG화된 제VIII인자가 체중 1 kg 당 75 IU 내지 체중 1 kg 당 400 IU 범위로 치료 제제에 존재하는, 치료 제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 PEG화된 제VIII인자가 체중 1 kg 당 150 IU 내지 체중 1 kg 당 300 IU 범위로 치료 제제에 존재하는, 치료 제제.
  5. 제1항에 있어서, 고형 조직 침투 부재 내에 포함되어 있으며, 상기 고형 조직 침투 부재는 이에 힘을 가하는 것에 의해 장벽에 침투하도록 구성되어 있는 것인, 치료 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 6시간 내지10시간 범위인, 치료 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cmax가 약 2.4 IU/ml 내지 4.0 IU/ml 범위인, 치료 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 곡선하면적(AUC)이 60 (IU*h)/mL 내지 70 (IU*h)/mL 범위인, 치료 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비가 1:4 내지 1:8 범위인, 치료 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 안정화된 FVIII가, 폰빌레브란트인자(Von Willebrand factor)와 화학적으로 복합체를 형성한 FVIII를 포함하는, 치료 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 안정화된 FVIII가, Fc-융합에 의해 변형된 FVIII를 포함하는, 치료 제제.
  12. 환자의 응고 장애를 치료하는 방법으로서,
    안정화된 제VIII인자(FVIII)를 체중 1 kg 당 75 IU 초과의 투여량으로 제공하는 단계; 및
    환자의 장벽을 통해 환자의 복막강 내로 FVIII를 전달하는 단계를 포함하며,
    여기서 FVIII가 혈류로 방출되어 응고 장애를 치료하는, 응고 장애를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 안정화된 제VIII인자가 고형 조직 침투 부재로서 제공되고, 상기 환자의 장벽을 통해 안정화된 제VIII인자를 전달하는 단계가 장치의 경구 섭취 후 장치로부터 고형 조직 침투 부재가 전달되도록 고형 조직 침투 부재에 힘을 가하여 환자의 장벽을 통해 고형 조직 침투 부재를 침투시키는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 FVIII의 혈류로의 방출이 T½, Tmax, Cmax, 곡선하면적(AUC), 생체이용률 또는 상승곡선 부분 대 하강곡선 부분의 비로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 약동학적 매개변수로 특징지어지는 혈장 농도-시간 곡선을 생성하는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 안정화된 제VIII인자가 PEG화된 제VIII인자를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 PEG화된 제VIII인자가 체중 1 kg 당 75 IU 내지 체중 1 kg 당 400 IU 범위로 치료 제제에 존재하는, 제제.
  17. 제15항에 있어서, 상기 PEG화된 제VIII인자가 체중 1 kg 당 150 IU 내지 체중 1 kg 당 300 IU 범위로 치료 제제에 존재하는, 제제.
  18. 제15항에 있어서, 상기 Tmax가 6시간 내지10시간 범위인, 방법.
  19. 제15항 또는 제18항에 있어서, 상기 Cmax가 약 2.4 IU/ml 내지 4.0 IU/ml 범위인, 방법.
  20. 제15항, 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 곡선하면적(AUC)이 60 (IU*h)/mL 내지 70 (IU*h)/mL 범위인, 방법.
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