CN116981471A - 血友病a的治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开总体上涉及使用含有因子VIII的可吞咽装置治疗血友病A，其中该装置被构造和配制成将治疗有效量的因子VIII递送到腹膜中并且实现期望的药代动力学和治疗结果。

Description

血友病A的治疗
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年2月24日提交的美国临时申请63/153,017的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及使用含有因子VIII的口服组合物治疗血友病A。更具体地，这些治疗使用如本文所公开的口服剂型(可吞咽装置)，这些口服剂型被构造和配制成将治疗有效量的因子VIII递送到腹膜中并实现期望的药代动力学和治疗结果。
背景技术
提供了以下讨论仅仅是为了帮助读者理解本公开，并且不承认以下讨论描述或构成其现有技术。
血友病A是一种遗传性出血病症，其中血液不能正常凝固。患有血友病A的人在损伤、手术或牙科手术之后将比正常人出血更多。这种病症可以是严重的、中度的或轻度的。在严重的情况下，轻微受伤后甚至在没有受伤的情况下也会出现大量出血(自发性出血)。出血进入关节、肌肉、脑或器官可引起疼痛、畸形和其他严重的并发症。血友病A是由具有低水平的称为因子VIII的蛋白质引起的，该因子是形成血凝块所需要的。血友病A主要影响男性，但也可发生在女性中。
该病症以X连锁隐性方式遗传，并且由编码因子VIII蛋白的F8基因的变化(突变)引起。血友病A的诊断通常通过临床症状和测量血液中凝血因子的量的特定实验室检测来进行。主要的治疗是替代疗法，在此期间将因子VIII缓慢滴入或注入静脉。实际上，注射或输注是当前护理标准。由于施用后因子VIII的短半衰期和该病症的慢性性质，此类注射/输注必须频繁地并且在患者的一生中给予。此外，用替代疗法治疗的患者仍可能经历病理性出血(通常称为″突破性出血″)。
尽管已经研究了因子VIII替代疗法的另选给药途径，但仍需要不需要注射或输注的治疗血友病A的方法。
发明内容
本文描述了使用含有因子VIII(FVIII)的口服剂型治疗血友病A，这些口服剂型被构造和配制成将治疗有效量的FVIII递送到腹膜中并实现期望的药代动力学和治疗结果。
在一个方面，本公开提供了治疗血友病A的方法，包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，该可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中该装置被构造成将FVIII递送到并穿过肠壁递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取可吞咽装置后穿透受试者的肠壁和/或被插入受试者的腹膜腔中。可吞咽装置可以设置在胶囊内。该方法可以有效地保护受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中突破性出血可以是自发性出血。
在一个方面，本公开提供了用于治疗血友病A的可吞咽装置，这些装置包含有效载荷，该有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中有效载荷呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中，从而将FVIII递送到受试者的腹膜腔中。通过将有效载荷递送到腹膜腔中，可以保护受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中突破性出血可以是自发性出血。
与根据任何实施方案的可吞咽装置相关的方法、用途和说明书可以包括或直接以选自每天两次、每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每7天一次的频率施用于受试者。
试剂盒可以包括根据任何实施方案的一个或多个可吞咽装置，以及用于摄取这些装置的说明书。
根据任何实施方案的可吞咽装置可以含有基于受试者的体重的约30IU/kg至约300IU/kg的FVIII剂量。
根据任何实施方案的可吞咽装置可含有约1,000IU至约12,000IU的FVIII剂量，包括3,000IU、6,000IU或9,000IU的FVIII剂量。FVIII剂量可以选自约75IU/kg、约100IU/kg、约125IU/kg、约150IU/kg、约175IU/kg、约200IU/kg、约225IU/kg、约250IU/kg、或约275IU/kg。基于受试者的体重，FVIII剂量可以是约50IU/kg至约250IU/kg、约50IU/kg至约200IU/kg、约50IU/kg至约150IU/kg、或约50IU/kg至约100IU/kg。剂量可以小于50IU/kg，诸如每天给予两次或更多次的剂量。
根据任何实施方案的可吞咽装置中的FVIII可以是长循环形式的FVIII。FVIII可以是重组人聚乙二醇化FVIII。
根据任何实施方案的可吞咽装置可以被构造成提供延迟/控制释放FVIII到受试者的腹膜腔中。例如，在一些实施方案中，装置可以包含多个有效载荷或FVIII剂量，并且可以被配置为在不同时间将有效载荷或剂量递送到受试者的腹膜腔中。被构造用于延迟/控制释放的装置包含2个、3个、4个或5个或更多个有效载荷或FVIII剂量。
根据任何实施方案的方法和用途中的任一者可以有效地维持受试者的止血或正常化凝血病持续选自至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时或至少96小时并且至多120小时的一段时间。
根据任何实施方案的方法和用途中的任一者可以有效地保护受试者免于突破性出血和/或自发性出血持续至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时并且至多120小时。
与静脉内施用相等的FVIII剂量相比，根据任何实施方案的方法和用途中的任一者可以在受试者中有效地将FVIII在受试者中维持在治疗水平持续相等或更长的时间段。
在本文公开的方法或用途中的任一者的具体实施方案中，包含FVIII的组合物是填充在构成实体组织穿透构件的中空、生物可降解微针中的干燥组合物。
如本文所述的可吞咽装置的任何实施方案可以是生物可降解的。
前面的一般性描述和下面的详细描述是以示例的方式提供的，并且旨在提供对受权利要求书保护的本公开的进一步解释，而不限制本公开或权利要求。通过以下对附图的简要描述和对本公开内容的详细描述，其他目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1、图2、图3和图4各自示出了如本文所公开的自定尺寸装置的具有至少两个非顺应区段和至少一个铰链的可膨胀组件的实施方案的示例。
图5A、图5B、图5C、图5D、图5E和图5F各自示出了如本文所公开的自定尺寸装置的具有至少两个非顺应区段和至少一个铰链的可膨胀组件的实施方案的示例。
图6示出了如本文所公开的自定尺寸装置的具有至少两个非顺应区段和至少两个铰链的可膨胀组件的实施方案的示例。
图7A和图7B示出了如本文所公开的自定尺寸装置的具有至少一个非顺应区段和至少两个铰链的可膨胀组件的实施方案的示例。
图8A和图8B示出了如本文所公开的自定尺寸装置的具有至少两个非顺应区段和至少两个铰链的可膨胀组件的实施方案的示例。
图9A和图9B各自示出了如本文所公开的胶囊的胶囊结构的实施方案的示例。
图10A示出了如本文所公开的自定尺寸装置的可膨胀组件在被折叠和/或卷起之前的实施方案的示例，以及如本文所公开的胶囊的实施方案的示例。
图10B示出了在将图10A的可膨胀组件设置在胶囊中之前处于折叠和/或卷起布置的实施方案中的可膨胀组件。
图10C示出了处于图10B的折叠和/或卷起布置中并且设置在胶囊内的图10A的可膨胀组件。
图11A、图11B和图11C示出了包括如本文所公开的自定尺寸装置的可吞咽胶囊的实施方案的示例，该自定尺寸装置包括在可降解胶囊内的可膨胀组件，在这些图中该装置正穿过管腔。
图11D、图11E和图11F示出了当可膨胀组件在管腔内膨胀时图11C的可膨胀组件在旋转视角下的进展。
图12示出了包括可膨胀组件的如本文所公开的自定尺寸装置的实施方案的示例，该可膨胀组件在管腔内处于完全伸展状态。
图13A示出了包括可膨胀组件的如本文所公开的自定尺寸装置的实施方案的示例，该可膨胀组件具有一个非顺应区段并且没有铰链。
图13B示出了包括可膨胀组件的自定尺寸装置的实施方案的示例，该可膨胀组件具有两个非顺应区段和一个铰链。
图14示出了腹膜内注射(IP注射)施用FVIII与如本文所公开的胶囊递送施用FVIII后的活化部分凝血活酶时间(aPTT)。
图15示出了IP注射施用FVIII后与如本文所公开的胶囊递送施用FVIII后的FVIII活性水平。
图16和图17示出了IP注射剂量与胶囊递送剂量数据的比较，特别是WBCT对FVIII活性作图(图16)和aPTT对FVIII活性作图(图17)。
图18示出了如本文所公开的包含可吞咽装置的胶囊的实施方案。插图A示出了完全组装的包肠溶衣的胶囊。示意图B示出了胶囊的各种部件和组件。
具体实施方式
患有血友病A的人面临频繁静脉内FVIII注射的终身负担。口服FVIII治疗的便利性将极大地改善这些患者的顺应性和生活质量。
本公开提供了使用可吞咽装置治疗血友病A的方法，该可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中该装置被构造成将FVIII递送到并穿过肠壁或递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取可吞咽装置后穿透受试者的肠壁和/或被插入受试者的腹膜腔中。可吞咽装置可以设置在胶囊内。
I.定义
应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在进行限制。
除非另外定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有本领域一般技术人员通常理解的含义。除非另外指明，基于本文提供的指导，本领域普通技术人员已知的材料和/或方法可用于实施本文所述的方法。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数术语″一个/种″和″该/所述″包含复数指代物。除非明确如此说明，否则以单数形式引用对象并不意在指″有且仅有一个″，而是指″一个或多个″。
如本文所用，术语″如″、″诸如″、″例如″、″比如″、、″又如″、″…的示例″、″以示例的方式″和″等″指示一个或多个非限制性示例的列表在之前或之后；应当理解，未列出的其他示例也在本公开的范围内。
如本文所用，当与数值一起使用时，术语″基本上″和″约″是指所述数值以及至多并且包括该数值的正负10％。例如，″约10″应被理解为″10″和″在9和11之间并且包括9和11的范围内″两者。
如本文所用，形式为″A/B″或形式为″A和/或B″的短语是指(A)、(B)或(A和B)；形式为″A、B和C中的至少一者″的短语是指(A)、(B)、(C)、(A和B)、(A和C)、(B和C)或(A、B和C)。
如本文所用，术语″包含″、″含有″和″包括″旨在表示组合物和方法包括所述要素，但不排除其他要素。
如本文所用，短语″治疗有效量″就FVIII而言是指提供特定药理学效果的FVIII剂量，在需要这种治疗的受试者中施用药物以便获得该特定药理学效果。治疗有效量可以在患有血友病A的受试者中有效地降低出血发作或事件(例如，突破性出血或自发性出血)的风险，减少、改善或消除出血发作或事件和/或改善凝血功能(例如，实现止血或正常化凝血病)。需要强调的是，治疗有效量的FVIII在治疗每个个体受试者的血友病A中并不总是有效的，即使这种剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。本领域技术人员可以根据治疗具体受试者所需的标准实践来调整被认为是治疗有效量的量。治疗有效量可以基于例如受试者的年龄和体重、和/或受试者的总体健康、和/或被治疗的受试者的病况的严重性而变化。治疗有效量可以预防出血发作或事件，诸如突破性出血。
当用于FVIII和血友病A的治疗时，术语″治疗水平″是指受试者中循环FVIII的量，其足以提供正常化凝血病或止血和/或降低突破性出血发生的风险或速率。
术语″突破性出血″是指尽管用FVIII或用于治疗血友病A的另一种药物进行预防性治疗而仍发生的出血。″自发性出血″是一种在没有任何损伤或明显原因的情况下发生的突破性出血。
术语″止血″是指减慢和停止血液流动的生理过程，诸如停止通过血管壁的血液流动、停止出血或停止流血。
术语″正常化凝血病″是指通过全血凝固时间(WBCT)测量的血友病受试者可接受的凝固时间。应当指出的是，″正常化凝血病″可能不同于血液学家所描述的″正常化凝血″。例如，非血友病患者可以具有8分钟至12分钟的″正常″WBCT，而血友病患者的20分钟的WBCT可以被本领域技术人员认为是″标准化凝固″。
术语″个体″、″受试者″和″患者″在本文中可互换使用，并且指代任何单独的动物受试者(例如，牛、犬、猫、马或人类)。在具体的实施方案中，受试者、个体或患者是人。
术语″组件/组分(component)″在本文中是指一组一个或多个项目中的一个项目，它们一起构成所讨论的装置、组合物或系统。组分可以是固体、粉末、凝胶、等离子体、流体、气体或其他构造。例如，装置可以包括多个组装在一起以构成装置的固体组件，并且还可以包括设置在装置中的流体组件。又如，组合物可以包括单个组分、或两个或更多个组分，它们混合在一起以制备组合物。组合物可以呈流体、浆液、粉末或固体(例如，呈浓缩或合并的形式，诸如片剂或微片)的形式。装置或系统可以包括一种或多种组合物和/或一种或多种其他组分。
术语″设计(design)″或其语法变体(例如，″设计(designing)″或″被设计(designed)″)在本文中是指基于例如公差的估计(例如，组件公差和/或制造公差)和预期会遇到的环境条件(例如，温度、湿度、外部或内部环境压力、外部或内部机械压力、来自外部或内部机械压力的应力、产品使用年限或保质期，或者，在引入身体的情况下，生理、身体化学、体液或组织的生物成分、体液或组织的化学成分、pH、物种、饮食、健康、性别、年龄、血统、疾病或组织损伤)；应当理解，实际公差和递送之前和/或之后的环境条件可影响特性，使得具有相同设计的不同组件、装置、组合物或系统可以具有关于那些特性的不同的实际值。设计还包括制造之前或之后的变化或修改。
与组件、装置、组合物或系统相关的术语″制造(manufacture)″或其语法变体(例如，″制造(manufacturing)″或″制造(manufactured)″)在本文中是指制造或组装组件、装置、组合物或系统。制造可以全部或部分手工和/或全部或部分以自动化方式进行。
术语″结构化(structured)″或其语法变体(例如，″结构(structure)″或″结构化(structuring)″)在本文中是指根据概念或设计或其变体或对其的修改(无论这类变化或修改发生在制造之前、期间或之后)而制造的组件、装置、组合物或系统，无论这类概念或设计是否以书面形式记录。
术语″降解(degrade)″或其语法变体(例如，″降解(degrading)″、″降解的(degraded)″、″可降解的(degradable)″和″降解(degradation)″)在本文中是指弱化、部分降解或完全降解，诸如通过溶解、化学降解(包括生物降解)、分解、化学改性、机械降解或崩解，其还包括但不限于溶解、破碎、变形、皱缩或收缩。
术语″不可降解″是指在预期环境中的至少预期持续时间内，预期降解将是最小的，或在某个可接受的设计百分比内。
术语″FVIII组合物″和″FVIII的组合物″在本文中可互换使用并且是指包括一种或多种组分的组合物，其中组分中的至少一个组分是FVIII。FVIII组合物可以包括例如作为唯一活性剂或包括一种或多种另外的活性剂的FVIII。
术语″FVIII″可以指来源于人血浆的FVIII或重组FVIII。
如本文所用，″延迟剂″是指包含在组合物中以减慢一种或多种其他组分从组合物中的释放速率的组分。延迟剂可以是例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚乙二醇(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(l-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)、另一种聚合物或水凝胶。
如本文所用，FVIII的″长循环形式″或″长效形式″是指用延迟剂修饰的形式，该延迟剂延长FVIII的体内半衰期(例如，循环)。″长循环形式的FVIII″可以包括与PEG、PLA、PGA、PEO、PLLA、PDLA或另一种聚合物、水凝胶或其他延迟剂中的任一者缀合的FVIII。
本文可以使用各种缩写来表示标准单位，诸如分升(dl)、毫升(ml)、微升(μl)、国际单位(IU)、厘米(em)、毫米(mm)、纳米(nm)、英寸(in)、千克(kg)、克(gm)、毫克(mg)、微克(μg)、纳克(ng)、毫摩尔(mM)、摄氏度(℃)、华氏度(°F)、毫托(mTorr)、小时(hr)、分钟(min)、秒(s或sec)毫秒(ms)、微秒(μs)或纳秒(ns)。
II.血友病A
血友病A，也称为因子VIII(因子8)缺陷或经典血友病，是由缺失的或缺陷的FVIII(一种凝血蛋白)引起的遗传性病症。尽管它从父母传递给儿童，但是发现约1/3的病例没有先前的家族史。然而，血友病A是一种可遗传疾病。血友病的基因携带在X染色体上，因此血友病A以X连锁隐性方式遗传。
约60％的血友病A的病例被认为是严重的，这意味着受试者的FVIII水平低于1％。约15％的病例被认为是中度的(FVIII水平为1％-5％)，约25％的病例被认为是轻度的(FVIII水平为5％-30％)。FVIII的″正常″范围是例如大于50％的水平。本文公开的技术可以治疗轻度、中度和/或严重血友病A。
患有血友病A的人比其他人出血更久。出血可在内部发生，进入关节和肌肉，或在外部发生，来自小切口、牙科手术或损伤。患有轻度血友病A的人通常仅在严重损伤、创伤或手术后才经历出血。在许多情况下，轻度血友病直到损伤、手术或拔牙导致长期出血时才被诊断出来。第一次发作可能直到成年后才发生。患有轻度血友病的女性经常经历严重的月经出血，并且在分娩后可能出血(大量出血)。患有中度血友病A的人倾向于在损伤后发生出血发作并且可能偶尔经历自发性出血。患有严重血友病A的人在损伤后经历出血，并且可能发生频繁的自发性出血发作-在没有明显原因的情况下发生的出血-经常进入他们的关节和肌肉中。
血友病A的大多数常规治疗集中于替换缺失的蛋白FVIII，因此人可以形成凝块，并且因此减少或消除与该病症相关的出血。因此，治疗血友病A的主要药物是浓缩的FVIII产品。这种蛋白质替代疗法一般注射或输注到手臂或手的静脉中，或通过胸部的端口注射或输注。为了在血流中维持足够的凝血因子以防止出血，患有严重血友病(或中度血友病，并且可能是轻度血友病)的患者通常被开出常规治疗方案的处方，称为预防。这意味着人们将以规律的时间表输注他们的药物；例如，每天多次、每天一次、每隔一天一次或每三天一次，取决于FVIII在体内持续多长时间。这种类型的预防是当前用于在需要治疗的受试者中治疗血友病A的护理标准，并且它被认为是对于大多数患有严重血友病A的人的最佳疗法。尽管当前护理标准是注射和输注，许多受试者仍将经历突破性出血，这是自发发生的或作为损伤的结果，即使受试者正在接受预防。实际上，控制突破性出血的预防和时间长度被认为是治疗血友病A中成功的量度，并且当前的疗法留有显著的改进空间。
III.治疗方法和药物用途
治疗血友病A的当前护理标准需要终身、定期注射和/或输注FVIII以替代缺失的或缺陷的蛋白。此外，甚至当前标准的FVIII替代疗法(即，预防)也不能长时间地预防突破性出血。本公开通过提供有效地将FVIII递送到被治疗的受试者的腹膜腔中并且长时间地预防突破性出血的口服施用途径来解决该限制。所公开的剂量、给药时间表和方案提供了血友病A的有效预防性治疗和控制，如通过止血和/或正常化凝血病所证明的，并且所公开的治疗比当前护理标准更方便并且侵入性更小。
本公开提供了用含有FVIII的口服剂型(例如，可吞咽装置)治疗血友病A的方法。本公开还提供了用含有FVIII的口服剂型保护患有血友病A的受试者免于突破性出血(例如，降低突破性出血的风险)的方法。本公开提供了所述含有FVIII的口服剂型用于治疗血友病A和/或保护患有血友病A的受试者免于突破性出血的用途。
用于本文所述方法中的剂型可以是可吞咽装置(即，口服剂型)，该可吞咽装置被构造成将因子VIII递送到并穿过肠壁或递送到患有血友病A的受试者的腹膜腔中。一般来讲，这些装置包含有效载荷，该有效载荷由包含FVIII的组合物形成或含有包含FVIII的组合物。有效载荷可以被成形为实体组织穿透构件，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入并穿过肠壁或插入受试者的腹膜腔中，从而将FVIII递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以由组合物形成或者可以含有组合物。装置可以被包含在可生物降解的胶囊中。装置可以是可生物降解的。下文更详细地描述了此类装置的具体实施方案。在美国授权前公开2019/0133937和美国授权前公开2020/0222318中公开了适用于实践本文公开的方法和用途的此类装置的其他实施方案，它们的全部内容以引用方式整体并入本文。
因此，本公开提供了本文公开的实施方案中的任一实施方案的含FVIII的胶囊/装置，其用于治疗血友病A和/或保护患有血友病A的受试者免于突破性出血和/或自发性出血。本公开还提供了本文公开的实施方案中的任一实施方案的含有FVIII的胶囊/装置的前述实施方案中的任一实施方案用于治疗血友病A和/或保护患有血友病A的受试者免于突破性出血和/或自发性出血的用途。
以下部分提供了关于FVIII组合物、剂量、剂量方案/时间表、临床终点和所公开的方法和用途的进一步实施方案的更多细节。
更具体地，本公开提供了治疗血友病A的方法，包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，该可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷由包含FVIII的组合物形成或含有包含FVIII的组合物。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中。口服施用此类可吞咽装置可以例如以每1至3天一次的频率或更低频率重复。有效载荷可以由包含FVIII的组合物形成或者可以含有包含FVIII的组合物。有效载荷被保护免受胃肠(GI)道环境的影响(例如，被保护免受由于到达有效载荷的流体的进入而导致的降解)，直到有效载荷被注射到对尖锐刺激不敏感的小肠壁中，因此受试者不会因注射而感到疼痛。
本公开还提供了治疗血友病A的方法，包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，该可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷含有包含FVIII的组合物。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中，从而将FVIII递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以由组合物形成或者可以含有组合物。在一个实施方案中，基于受试者的体重，装置含有约30IU/kg至约300IU/kg的FVIII剂量。
本公开还提供了保护患有血友病A的受试者免于突破性出血的方法，包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，该可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷含有包含FVIII的组合物。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中，从而将FVIII递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以由组合物形成或者可以含有组合物。该方法可以有效地保护受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中突破性出血可以是自发性出血。
本公开还提供了含有包含FVIII的组合物的可吞咽装置，该可吞咽装置用于治疗血友病A或保护患有血友病A的受试者免于突破性出血。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中，从而将FVIII递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以由组合物形成或者可以含有组合物。突破性出血可以是自发性出血。装置可以以每1至3天或更低频率的频率施用。基于受试者的体重，装置可包含约30IU/kg至约300IU/kg的FVIII剂量。作为治疗的结果，受试者可以被保护免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时。
由于多种原因，所公开的方法和用途提供了对血友病A的当前护理标准治疗的显著改进。例如，当前没有用于血友病A的口服施用治疗；相反，当前的治疗是通过注射施用。因此，本公开的方法和用途可以满足未满足的需要。另外，所公开的方法和用途可以允许更方便的给药方案或时间表。本文的示例显示如本文所公开的装置的单次施用可向受试者提供3天、4天或5天或更多天的针对突破性出血、自发性出血事件的保护和针对血友病A的症状的一般保护。然而，为了方便起见，装置可以每天施用一次，以便建立每天的常规，从而简化以提高依从性。重要的是，FVIII的过量给药通常不是问题，因此甚至可以每天递送更高的剂量。因此，除非另外指明，否则所公开的方法和用途包括每日施用(每天一次)。然而，所公开的方法和用途还包括每天多次、每隔一天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每7天一次(每周一次)施用。
所公开的方法和用途包括包含长效形式的FVIII(例如，聚乙二醇化的FVIII)的FVIII组合物，并且还包括延迟释放有效载荷，该延迟释放有效载荷被构造成一次释放包含在有效载荷内的第一剂量的FVIII组合物并且稍后释放包含在有效载荷内的另一剂量的FVIII组合物。例如，延迟释放有效载荷可以包括多种FVIII组合物，诸如一种FVIII组合物(长效或非长效)或多种不同的FVIII组合物(例如，一种或多种长效FVIII组合物以及一种或多种非长效FVIII组合物)的多种情况，其中多种FVIII组合物中的每一者在不同时间从延迟释放有效载荷释放。PCT/US2020/054559中公开了合适的延迟/控制释放有效载荷和包含它们的装置的示例，其全部内容以引用方式整体并入本文。与单剂量的有效载荷相比，这种含有在不同时间释放的多种FVIII组合物的延迟释放有效载荷可以将包括延迟释放有效载荷的装置的摄取之间的时间段的持续时间增加数天或数周。另选地，装置可以被配置为从多个有效载荷或剂量中频繁地递送一个有效载荷或剂量，以便模拟一个连续的给药方案。对于这些实施方案中的任一实施方案，装置可以包含多个有效载荷或FVIII剂量，并且装置可以被构造成在不同时间将有效载荷或剂量递送到受试者的腹膜腔中。被构造用于延迟/控制释放的装置包含2个、3个、4个或5个或更多个有效载荷或FVIII剂量。
所公开的方法和用途还提供了需要比常规注射或输注更低剂量的益处。因此，为了用于所公开的方法和用途，装置可包含约1,000IU至约12,000IU的FVIII剂量。例如，剂量可以是约1,000IU、约1,500IU、约2,000IU、约2,500IU、约3,000IU、约3,500IU、约4,000IU、约4,500IU、约5,000IU、约5,500IU、约6,000IU、约6,500IU、约7,000IU、约7,500IU、约8,000IU、约8,500IU、约9,000IU、约9,500IU、约10,000IU、约10,500IU、约11,000IU、约11,500IU或约12,000IU。在具体的实施方案中，装置可以含有3,000IU、6,000IU或9,000IU的FVIII剂量。
适用于本文所公开的方法和用途的剂量可以基于所治疗的受试者的体重。例如，FVIII剂量可以选自约75IU/kg、约80IU/kg、约85IU/kg、约90IU/kg、约95IU/kg、约100IU/kg、约105IU/kg、约110IU/kg、约115IU/kg、约120IU/kg、约125IU/kg、约130IU/kg、约135IU/kg、约140IU/kg、约145IU/kg、约150IU/kg、约155IU/kg、约160IU/kg、约165IU/kg、约170IU/kg、约175IU/kg、约180IU/kg、约185IU/kg、约190IU/kg、约195IU/kg、约200IU/kg、约205IU/kg、约210IU/kg、约215IU/kg、约220IU/kg、约225IU/kg、约230IU/kg、约235IU/kg、约240IU/kg、约245IU/kg、约250IU/kg、约255IU/kg、约260IU/kg、约265IU/kg、约270IU/kg或约275IU/kg。在具体的实施方案中，基于受试者的体重，FVIII剂量可以是约50IU/kg至约250IU/kg、约50IU/kg至约200IU/kg、约50IU/kg至约150IU/kg、或约50IU/kg至约100IU/kg。在进一步具体的实施方案中，FVIII剂量可以是50IU/kg至150IU/kg。当剂量基于受试者的体重时，本公开考虑所有不同体重的患者，诸如20kg至150kg。例如，非肥胖成人受试者可以是50kg至90kg或60kg至80kg。肥胖成人受试者可以更多在100kg至150kg的范围内。小儿受试者(例如，小于18岁的受试者)可以是20kg至60kg。
在一些实施方案中，包含FVIII的组合物是填充在构成实体组织穿透构件的中空、生物可降解微针内部的干燥组合物。然而，包含FVIII的组合物的形式不受特别限制。例如，在一些实施方案中，包含FVIII的组合物可以是形成构成实体组织穿透构件的生物可降解微针的干燥组合物。在美国授权前公开2019/0133937和美国授权前公开2020/0222318中更详细地描述了此类实施方案，它们的全部内容以引用方式整体并入本文。
可以使用适用于在待治疗的受试者中的任何形式的FVIII。如上所述，FVIII可以是长循环(长效)形式的FVIII，诸如聚乙二醇化的FVIII。其他部分可以用于增加FVIII的半衰期。例如，长循环形式的FVIII可以包括与PLA、PGA、PEG、PEO、PLLA、PDLA或另一种聚合物或水凝胶缀合的FVIII。附加地或另选地，FVIII可以是重组FVIII，诸如重组人FVIII。FVIII可以是重组人聚乙二醇化FVIII。FVIII可以来源于人血浆。
所公开的方法和用途已经令人惊讶地显示在单次施用如本文所公开的可吞咽装置后，在延长的时间量内维持止血以及防止突破性出血和/或自发性出血。例如，经治疗的受试者可以在如本文所公开的单次施用后维持止血或正常化凝血病持续选自至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时并且至多120小时或更长的时间段。附加地或另选地，在如本文所公开的单次施用后，经治疗的受试者可以被保护免于突破性出血和/或自发性出血持续至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时并且至多120小时或更长。
还令人惊讶的是，与静脉内施用相等的FVIII剂量相比，所公开的方法和用途可以将FVIII在受试者中维持在治疗水平持续相等或更长的时间段。例如，在如本文所公开的单次施用后，所公开的方法和用途可以将FVIII在受试者中维持在治疗水平持续至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时、和/或至多120小时或更长。
所公开的方法和用途可包括维持FVIII暴露足以降低突破性出血的风险或预防突破性出血的治疗方案(例如，给药时间表)。例如，在如本文所公开的单次施用后，突破性出血可以被预防至少72小时并且至多120小时或更长时间。例如，在如本文所公开的单次施用后，经治疗的受试者可以不经历突破性出血持续至少72小时、至少78小时、至少84小时、至少90小时、至少96小时、至少102小时、至少108小时、至少114小时、120小时或更长。
IV.用于递送FVIII的口服剂型
一般来讲，所公开的方法和用途预期用于治疗受试者的血友病A。在人类受试者中，人类的年龄和大小不受限制，并且可以包括小儿、成人和老年受试者，以及处于、高于或低于正常体重或身高范围的受试者。
如上所述，本文所述的方法中使用的剂型是可吞咽装置，这些可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷由包含FVIII的组合物制成或含有包含FVIII的组合物。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中，从而将FVIII递送到受试者的肠壁或腹膜腔中。有效载荷可以由组合物形成或者可以含有组合物。下文更详细地描述了此类装置的具体实施方案。在美国授权前公开2019/0133937和美国授权前公开2020/0222318中公开了适用于实践本文公开的方法和用途的此类装置的其他实施方案，它们的全部内容以引用方式整体并入本文。本文公开或参考的任何装置可以任选地设置在胶囊内。通常，用于形成装置的组件的材料被分类为食品级、食品添加剂、活性或非活性食品成分或GRAS(由FDA公认为安全的)。装置(包括任何胶囊壳)可以是可生物降解的。
图18图解地示出了根据本公开的实施方案的可吞咽装置。如图所示，该装置设置在胶囊内，该胶囊可以是任何合适尺寸的可吞咽胶囊，诸如000尺寸的HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊，或者诸如图18的插图A中所示的胶囊。胶囊可以具有肠溶衣，诸如肠溶聚合物(例如，在消化道内的目标pH下溶解的聚合物)。例如，可以选择肠溶衣以在pH＞6时溶解，以避免在胃的酸性环境中溶解。
在其中将装置掺入包肠溶衣的胶囊中的那些实施方案中，在胶囊离开胃并进入十二指肠后，小肠的较高肠pH溶解肠溶衣和胶囊壳，将装置内部和其中所含的组分暴露于肠液。
装置可以含有实现将有效载荷递送到肠壁中的机构。在一个实施方案中，该机构包括一个致动器，当装置处于一个目标递送部位(诸如在小肠内)时该致动器被触发。
在图18的实施方案中，装置含有密封的聚乙烯球囊(标记为密封球囊)、递送构造(标记为微量注射器)以及呈两种反应物和阀形式的致动器，所有这些一起构成实现将有效载荷递送到肠壁中的机构。在该实施方案中，微量注射器含有有效载荷(标记为微针)。标记为反应物A和反应物B(例如，柠檬酸和碳酸氢钾)的两种反应物在初始状态下通过阀(标记为反应阀)分离。当暴露于诸如肠液的流体时(例如，在胶囊降解之后)，阀的一部分降解并且允许两种反应物混合，这导致气体(例如，二氧化碳或其他无害气体)的形成，该气体使球囊膨胀。球囊的膨胀使微量注射器垂直于肠的长轴对准，并且在球囊中建立压力，该压力足以提供将微针从微量注射器弹出并将微针注射到肠壁中并穿过肠壁所需的力。在微针展开后，球囊放气，并且球囊和其他组件通过正常的肠运动经GI道排出。
一般来讲，实现将有效载荷递送到肠壁中的机构可以包括各种机械、电、机电和/或化学组件。例如，弹簧、杠杆和/或各种可移动组件可以一起构成该机构。
有效载荷可以被设置在保护外壳内，直到刚好在有效载荷被递送到肠壁中之前(例如，以ms或μs计)。例如，在图18的实施方案中，微针可以在初始状态下密封在微量注射器内，并且当从微量注射器排出到肠壁中时，可以刺穿或破坏微量注射器上的密封物以穿出微量注射器。
在穿过肠壁并进入腹膜腔后，有效载荷在潮湿组织环境中溶解或降解以将FVIII组合物释放到腹膜腔内的脉管系统中。有效载荷可以是其中设置有FVIII组合物的中空装置，或者有效载荷本身由FVIII组合物形成(例如，可以将FVIII组合物压缩成期望的尺寸和形状)。在一个实施方案中，将FVIII组合物压缩成圆柱形微片或其他形状的微片。在一个实施方案中，将未压缩或压缩形式的FVIII组合物置于可降解壳内，并且含有微片的壳是有效载荷。在一个实施方案中，壳近似针状。有效载荷的降解可以在注射入肠壁的1分钟、2分钟、3分钟、4分钟或5分钟内发生，或更长时间。有效载荷的性质(例如，结构或材料)可以延迟FVIII从有效载荷的释放。
装置可以包括可检测的标记物，诸如放射性标记，以在装置行进通过受试者的GI道时帮助跟踪该装置。标记物的示例包括但不限于硫酸钡(其分散指示流体进入装置内部和即将递送有效载荷)和铋，标记物任选地可以被包括在装置中所含的组分上或组分中以用射线照相跟踪组分沿GI道的运输以及确认组分的排泄。
在一个实施方案中，该实施方案可以类似于图18中所示的实施方案，球囊是自定尺寸的。关于包括自定尺寸球囊的实施方案，球囊在本文中被称为″可膨胀组件″。
在一些实施方案中，可膨胀组件包括多个区段。在可膨胀组件的膨胀配置中，区段中的至少一个是非顺应的，并且区段中的至少一个是顺应的。顺应是指区段可以容易变形的状态，而非顺应是指区段抵抗变形的状态。
在没有约束的情况下，每个区段将膨胀到完全伸展状态，并且可膨胀组件将达到其最大尺寸，这可能取决于例如用于形成可膨胀组件的材料和/或所实施的膨胀模块的容量(例如，对于通过充气的膨胀来说，最大尺寸可能受对可从膨胀模块获得的充气力的限制，或受可膨胀组件的一种或多种材料的拉伸因子影响)。膨胀模块是实现将有效载荷递送到肠壁中的机构的一部分。
每个顺应区段以类似于铰链的方式操作，因此为了方便起见将被称为铰链。在可膨胀组件的完全伸展状态(其中每个区段完全伸展)，每个铰链具有基本上小于每个非顺应区段的相应设计尺寸的至少一个设计尺寸(宽度、长度和/或圆周)。
随着可膨胀组件膨胀，可膨胀组件将达到某个形状，这个形状反映可膨胀组件施加在GI道的管腔内部的力与管腔抵抗可膨胀组件的力之间的平衡。换句话说，可膨胀组件可能不会完全伸展，并且如果受到管腔的约束，将倾向于围绕铰链弯曲。这种弯曲是由于与非顺应区段的相应尺寸相比，铰链的尺寸较小，这在可膨胀组件的膨胀配置中导致与不顺应区段的刚度相比，铰链的刚度较低。
以这种方式，可膨胀组件膨胀直到非顺应区段(在下文中可以称为NCS)被压靠在管腔内壁上以将可膨胀组件保持在适合将FVIII组合物递送到管腔壁的位置，持续至少足以完成这类递送的时间。然后可以使可膨胀组件放气。
可膨胀组件可以在放气后移除，可以留在原位降解，或可以被允许通过管腔。可膨胀组件可以由可降解材料构成，使得可膨胀组件在暴露于目标部位处的环境之后的设计时间段之后降解。
在一些实施方案中，自定尺寸球囊装置特别适用于避免递送受到管腔中存在的物质的影响。例如，自定尺寸球囊装置可以具有通过可膨胀组件的快速膨胀来将物质推开和/或将物质压靠在管腔壁上的能力，从而膨胀到适合用于递送技术和待递送FVIII的组合物的期望递送率的程度而并不进一步膨胀。对于被构造成用于递送到GI管腔内的自定尺寸球囊装置，无论受试者处于进食状态还是禁食状态，自定尺寸球囊装置都可以完成这类递送(也就是说，无论GI管腔中是否有消化物质，这类递送得以完成)。
图1到图4示出了处于完全伸展状态的可膨胀组件的实施方案的示例，其中可膨胀组件伸展而没有受限于最大尺寸(这可能取决于例如用于可膨胀组件的一种或多种材料和膨胀模块的能力等)。为了便于讨论，指示了任意分配的xyz参考系，并且图1到图4的可膨胀组件在xy参考平面中示出。每个可膨胀组件在所示xy平面中包括两个NCS和一个铰链。
参考图1，可膨胀组件100包括由铰链110分开的NCS105和NCS106。在这个实施方案的这个视图中，如图1A所示，NCS105的尺寸x1大于NCS106的尺寸x3，并且x1和x3均大于铰链110的尺寸x2。换句话说，x1/x3＞1、x1/x2＞1、x3/x2＞1。此外，在这个实施方案的这个视图中，NCS105的尺寸y1大于NCS106的尺寸y2。然后，在这个视图中，NCS105比NCS106更高和更长。
通常，可膨胀组件(例如，可膨胀组件100)的细长形状将导致可膨胀组件具有与可膨胀组件所在的管腔的中心轴线对齐的长尺寸(例如，长度L)。
在图1所示出的实施方案中，因为铰链110比NCS105和NCS106窄得多(分别为x2＜＜x1和x2＜＜x3)，NCS105和NCS106可以在xy平面中围绕铰链110朝向或远离彼此弯曲，如标记有A和B的箭头所指示，这可允许可膨胀组件100适应不均匀的管腔表面和/或不一致的管腔直径。
参考图2，可膨胀组件200包括由铰链210分开的NCS205和NCS206。在这个视图中，可膨胀组件200类似于图1所示的可膨胀组件100。NCS205的尺寸x4大于NCS206的尺寸x6，并且x4和x6均大于铰链210的尺寸x5；NCS205的尺寸y3大于NCS206的尺寸y4。然而，如图2所示的x5是如图1所示的x2的大致三倍；因此，NCS205和NCS206可能具有在xy平面中朝向或远离彼此弯曲的能力，其小于NCS105和NCS106在xy平面中朝向或远离彼此弯曲的能力，同时仍然保持一定的灵活性以允许可膨胀组件200适应不均匀的管腔表面和/或不一致的管腔直径。
通过比较图1和图2可以看出，铰链(例如，铰链110或铰链210)的尺寸可以被设计成具有期望的宽度。可膨胀组件的宽度和其他尺寸可以被设计成例如适用于特定应用，以最小化用于构造可膨胀组件的材料的量，以降低制造成本，或提高制造速度。
参考图3，可膨胀组件300包括由铰链310分开的NCS305和NCS 306。NCS305的尺寸x7大于NCS306的尺寸x9，并且x7和x9均大于铰链310的尺寸x8。在这个实施方案中，NCS305的尺寸y5大致等于NCS 306的尺寸y6，从而示出了尺寸的另一种变化。
参考图4，可膨胀组件400包括由铰链410分开的NCS 405和NCS 406。在这个实施方案中，NCS 405的尺寸x10小于NCS 406的尺寸x12，x10和x12均略大于铰链410的尺寸x11，并且NCS 405的尺寸y7是NCS 406的尺寸y8的大致两倍，从而示出了尺寸的另一种变化。
NCS和铰链的其他比较尺寸在本公开的范围内。例如，铰链在xy平面中的尺寸可以大于NCS在这个平面中的尺寸。此外，在特定区段(NCS或铰链)内z方向上的尺寸可以有所不同。
图5A到图5F示出了可膨胀组件的实施方案的示例，例如图1、图2、图3、图4的可膨胀组件100、200、300或400中的一者或多者在旋转(本文中，旋转到yz平面)时观察分别可能看到的样子。为了便于参考图5A到图5F，非顺应区段被称为NCS 505、506，而顺应区段被称为铰链510。
NCS 505和NCS 506可以在yz平面中围绕铰链510朝向或远离彼此弯曲，这可以允许可膨胀组件适应各种管腔直径和形状。
如图5A到图5F中可以看出，可膨胀组件的形状可以在旋转(例如，侧)视角中变化，与未旋转(例如，前)视角的情况一样。例如，NCS 505、NCS 506中的一者(或两者)可以具有基本上平坦、稍微圆润、相当圆润或其他曲率的表面。
从上面的讨论中将显而易见，各个区段中的每个(每个NCS和每个铰链)都可以被设计成具有期望的绝对尺寸以及与其他区段相比的期望尺寸。例如，铰链在xy平面中的宽度可以等于或大于特定NCS在同一xy平面中的宽度，而在yz平面中的宽度基本上小于该特定NCS在该yz平面中的宽度。
关于可膨胀组件的实施方案的一些示例查看图1到图4和图5A到图5F，很明显，根据本公开，对于具有两个非顺应区段(NCS)和一个顺应区段(铰链)的可膨胀组件可以有多种设计。在各种实施方案中，根据本公开的可膨胀组件更一般地具有一个或多个NCS以及一个或多个铰链。
自定尺寸装置的可膨胀组件可以被构造成在两个或更多个平面的每一平面中具有一个或多个区段。例如，在图1中的第一xy平面中示出的可膨胀组件100可以被构造成在第二xy平面中具有额外的NCS和/或铰链区段，使得如在yz平面中观察，可膨胀组件100形成Y形、X形或其他多叉形。叉可以包括一个或多个NCS或没有NCS，和/或一个或多个铰链或没有铰链。
可膨胀组件可以包括削弱特征以使其在铰接区域中更加顺应。
图6示出了具有所示视角中的两个NCS(NCS 605和NCS 606)的可膨胀组件600。可膨胀组件600限定开口615，该开口在这个实施方案中示出为椭圆形。换句话说，可膨胀组件600包括示为开口615的弱化特征。开口615中材料的省略留下了两个铰链，铰链610和铰链611。完全伸展的铰链610和611各自具有基本上小于NCS 605和NCS 606的相应设计尺寸的至少一个设计尺寸(宽度、长度和/或圆周)，这提供了铰链610、611相对于NCS 605、NCS 606的顺应性的增加。在这个实施方案中，可膨胀组件600将倾向于围绕铰链610、611弯曲。铰链610、611可以具有相似或不同的尺寸。当旋转到不同的视角时，可膨胀组件600可以具有多种形状，包括图5A到图5F中所示出的形状。
图7A和图7B示出了具有单个NCS 705和两个铰链(铰链710和铰链711)的可膨胀组件700。可膨胀组件700在图7中的xy平面中示出，并且在图7B中的yz平面中示出，以使得铰链711隐藏在铰链710后面。在这个实施方案中，铰链710、711本身操作以对管腔的内表面施加压力，同时还提供顺应性。
图8A和图8B示出了具有三个NCS(NCS 805、NCS 806和NCS 807)以及两个铰链(铰链810和铰链811)的可膨胀组件800。可膨胀组件800在图8中的xy平面中示出，并且在图8B中的yz平面中示出，以使得铰链811隐藏在铰链810后面，并且NCS 807隐藏在NCS 806后面。
如从图7A和图8A中可以看出，可膨胀组件700和可膨胀组件800在所示的xy平面中看起来相似。然而，当旋转90度时(例如，分别如图7B和图8B所示的yz平面中所示)，可以看出NCS 806和NCS 807(图8B)膨胀以具有z方向的尺寸，该尺寸基本上大于铰链710和711(图7B)的对应尺寸。
可膨胀组件可以设置在胶囊内。
图9A和图9B示出了胶囊的实施方案的示例。在图9A中，胶囊900包括圆柱形主体905和安装在主体905上或主体905中的两个端盖910。胶囊900的三个组件(圆柱形主体905、第一端盖910和/或第二端盖910)中的至少一个组件是可降解的。端盖910可以粘附或压装在主体905上或中，以将端盖910保持在适当位置。在图9B中，胶囊950包括装配在一起的部分920和部分921。部分920、921中的至少一个部分是可降解的。部分920、921可以粘附或压装在一起。胶囊尺寸的示例包括000、00和0个胶囊尺寸。与如图9A、图9B所示不同的胶囊形状也可以使用，诸如球形或卵形，或不规则形状，或关于第一轴线对称并且关于垂直于第一轴线的第二轴线不对称的形状(例如，蛋形)，或具有至少一个扁平侧的形状。
在一些实施方案中，自定尺寸装置包括在可膨胀组件上和/或在胶囊上(当包括胶囊时)的可降解涂层。
在一些实施方案中，将涂层直接施涂到可膨胀组件上以完成自定尺寸装置的制造，代替将可膨胀组件设置在胶囊壳内。涂层可以完全覆盖和密封可膨胀组件，或者可以覆盖可膨胀组件的一部分。例如，涂层可能在某些条件下降解以暴露自定尺寸球囊装置的一个或多个可降解组件。继而，一个或多个可降解组件在暴露后降解，诸如引发可膨胀组件的膨胀，或在使用气体使可膨胀组件膨胀的实施方案中，释放气体并因此在递送FVIII组合物后使可膨胀组件放气。
可膨胀装置和/或胶囊上的涂层可以是或可以包括不透明材料(例如，以使内容物不被看到)、有色材料(例如，以提供用于识别包含在自定尺寸装置中的FVIII组合物的颜色编码)，和/或包括明显味道或气味的材料(例如，非期望的味道或气味以打击兴趣，或期望的味道或气味以激发兴趣)，每一种都充分溶解或降解以允许自定尺寸装置将FVIII组合物递送到目标递送部位处。
涂层和/或胶囊的全部或部分可被设计成在目标部位处预期的条件下经过一定时间长度后降解，例如在放置后设计时间段之后，或在存在特定的化学物质的情况下，或在pH、温度或对胶囊施加的压力或前述的组合的某些值或范围下。在实施方案中，胶囊被设计成外部触发时破裂，例如无线发送的触发导致胶囊内的机构撕裂或破坏胶囊。
根据本公开的自定尺寸装置的一些实施方案可以用于通过摄取将FVIII治疗组合物递送到GI管腔壁中。自定尺寸装置可以包括胶囊。自定尺寸装置可包括位于胶囊和/或可膨胀组件上的涂层(例如，如上所述的涂层)，该涂层被设计成在GI道内的特定位置(例如，胃或肠内)降解。在实施方案中，胶囊和/或涂层的全部或部分被设计成在存在特定化学物质的情况下，或在GI道内靶位点处预期的条件下(例如，在pH、温度或对胶囊施加的压力或前述的组合的某些值或范围下)某个时长之后降解。在实施方案中，涂层包括改善吞咽性的材料，例如瓜尔胶或黄原胶。
图10A至图10C示出了组装自定尺寸装置1050的示例，该自定尺寸装置是如本文所述的可吞咽装置。图10A示出了可膨胀组件1000的实施方案和胶囊壳1010的实施方案。可膨胀组件1000的外部尺寸可以比胶囊1000的内部尺寸大几倍。例如，可膨胀组件1000的实施方案的最长尺寸可以是胶囊壳1010的内部长度的二到五倍。可膨胀组件的外部尺寸与胶囊的内部尺寸的其他比率在本公开的范围内。图10B示出了折叠和/或卷起成小于胶囊壳1010的内部尺寸的布置1001的可膨胀组件1000。如图所示，布置1001在这个实施方案中以折纸样式的复杂布置折叠和/或卷起。图10C示出了设置在胶囊1010中的布置1001和组装在一起的胶囊壳1010(例如，如图9A中，其中端盖910装配在主体905上或主体905中，或者如图9B中，其中部分920、921装配在一起)。装置1050包括可膨胀组件1000(处于布置1001中)和胶囊壳1010，并且可以包括未示出的其他组件，诸如膨胀模块、递送组件、一个或多个涂层，以及放气阀。
图11A到图11F示出了如何将装置1050提供给GI道中的目标递送部位并且定位可膨胀组件1000以将FVIII治疗组合物递送到GI管腔1110的管腔壁1111中的示例。返回参考图11A到图11C，从大致垂直于装置1050的行进方向(由箭头指示)的视角示出装置1050，而图11A到图11C中的装置1050示出为好像看向管腔1110中(例如，与图11A到图11C的视角成大致90度)。
图11A示出了管腔1110内的装置1050，该装置显示为处于松弛状态(例如，在蠕动收缩之间)。在这个实施方案中，装置1050的外径小于GI道中这个点处的管腔1110的内径。装置1050穿过管腔1110，例如通过蠕动、流体动力学和/或重力的操作。
图11B示出了在到达设计的目标部位之后或在遇到代表设计的目标部位的条件(例如，pH)之后，随着装置1050继续穿过管腔1110，胶囊壳1010降解(或被触发破裂或降解)。例如，关于肠内的递送，目标部位可以在一般区域(例如，小肠)、更具体的区域(例如，空肠)或特定的组织区域(例如，已经被标记的组织区域)。
图11C示出，在胶囊壳1010降解之后(或同时)，可膨胀组件1000开始从其折叠和/或卷起的布置展开。
图11D示出了大部分展开的可膨胀组件1000，并且图11E示出了膨胀时(例如，通过膨胀模块)的可膨胀组件1110。
图11F示出了膨胀后的可膨胀组件1000。在这个实施方案中，如果不受管腔1110约束，可膨胀组件1000将能够膨胀直到参考线1120大致为直线。然而，管腔1110对可膨胀组件1000施加力，这导致可膨胀组件1000在铰链1002处弯曲。然后，可膨胀组件1000的NCS1003和NCS1004压靠管腔1110的管腔壁(例如，在管腔的相对侧)并且定位可膨胀组件1000以将FVIII治疗组合物递送到管腔壁处或管腔壁中。铰链1002也可以压在管腔壁上。在实施方案中，蠕动可以使处于其膨胀状态的可膨胀组件1000移动通过管腔1110。在实施方案中，可膨胀组件1000可以具有足够的内部压力(与表面张力相结合)以将可膨胀组件1000牢固地保持在大致相同的位置，即使在蠕动期间也是如此。在实施方案中，可膨胀组件1000包括表面粗糙度或表面突起以帮助维持可膨胀组件1000的位置。
可膨胀组件的膨胀可以通过任何合适的膨胀模块来完成。在实施方案中，弹簧机构从压缩状态释放以展开坚固或柔软材料的填充件以向外推动并且因此使可膨胀组件膨胀。在实施方案中，将两种或更多种反应物混合在一起以形成气体并因此使可膨胀组件膨胀。在实施方案中，材料快速燃烧以产生气体并且因此使可膨胀组件膨胀。其他膨胀模块也在本公开的范围内。
图12示出了管腔1200，其中定位了包括可膨胀组件1250的自定尺寸装置1210。在这个实施方案中，管腔1200抵靠可膨胀组件1250的力不足以基本上使可膨胀组件1250的铰链1251弯曲，因此可膨胀组件1250处于大致完全伸展状态。换句话说，可膨胀组件1250的铰链1251的弯曲在这个管腔1200中的这个位置处可忽略不计。
可膨胀组件1250可以通过产生气体而膨胀，并且可以包括阀1255以将气体从可膨胀组件1250内释放到管腔1200中以使可膨胀组件1250放气。阀1255可以包括一个或多个组件。在实施方案中，阀1255是夹管阀，该夹管阀在存在流体(例如，生物物质)的情况下降解以露出由可膨胀组件1250限定的端口或开口。在实施方案中，阀1255是可膨胀组件1250中的端口或开口上的一块材料或涂层，并且该块材料或涂层被设计成在可膨胀组件1250递送FVIII治疗组合物之后的一段时间内降解。在实施方案中，阀门1255被手动打开。
FVIII治疗组合物(或多种治疗组合物)可以以任何构造(例如，作为固体、流体、浆液或粉末)储存在可膨胀组件1250内。治疗组合物可以以任何构造(例如，作为固体、流体、浆液或粉末)递送。在一些实施方案中，治疗组合物的两种或更多种组分在递送之前在可膨胀组件1250内混合。在实施方案中，可膨胀组件1250包括入口，诸如入口1260，该入口限定藉以递送治疗组合物的开口1261。在包括组织穿透构件的实施方案中，组织穿透构件可以通过入口递送。
FVIII治疗组合物被主动释放，使得FVIII治疗组合物被强制地从可膨胀组件1250排出并且通过管腔1200以及更远(例如，通过黏膜、粘膜下层、肌层、浆膜和管腔1200的外壁，并且进入腹膜腔中)；在这样的实施方案中，FVIII治疗组合物可以通过一个或多个入口诸如入口1260释放。
FVIII治疗组合物可以通过递送机构从可膨胀组件1250中强制排出。例如，关于固体组合物(例如，片剂、丸剂或尖的形式)，FVIII治疗组合物可以通过弹簧机构被排出，该弹簧机构被释放以将固体组合物从可膨胀组件1250中快速排出，或者通过活塞机构的方式，其中活塞通过弹簧机构或气体膨胀移动以将固体组合物快速推出可膨胀组件1250。
在一些实施方案中，藉以递送FVIII治疗组合物的可膨胀组件1250的表面沿大致5mm至20mm的拉伸接触管腔1200的壁。
在一些实施方案中，FVIII治疗组合物从可膨胀组件1250从多个表面递送。此类实施方案可以包括多于一个组织穿透构件，其由FVIII组合物形成或包含FVIII组合物。
图13A示出了包括可膨胀组件1305的自定尺寸装置1300的实施方案，该可膨胀组件包括一个NCS1310并且没有铰链。图13B示出了包括可膨胀组件1355的自定尺寸装置1350的实施方案，该可膨胀组件包括两个NCS(NCS 1360和NCS1361)以及位于其间的铰链1365。关于这些实施方案，可膨胀组件1305的宽度W1与可膨胀组件1355的宽度W2相似，而可膨胀组件1305的高度H1小于可膨胀组件1355的高度H2。
由于NCS1310的不顺应，根据相同设计构造的多个装置1300(图13A)在管腔中完全充气时将具有大致相同的NCS1310的最大圆周(在yz平面中)，使得可膨胀组件1305并不能显著适应各种不同的管腔圆周。因此，不同尺寸的装置1300可能适用于不同的动物物种和/或物种内的不同受试者。相反，根据相同设计构造的多个装置1350(图13B)在管腔中完全充气时可能不具有相同的最大圆周(在yz平面中)，因为每个装置1350甚至在充气时都将调整到由于铰链1365的柔韧性(不顺应、弯曲)而充气的管腔的尺寸。相对于管腔内的装置1350的最大圆周是指装置1350在管腔内采取的形状的最大圆周(例如，部分伸展的形状或完全伸展的形状)。
已经制备了类似于装置1300、1350的图示的装置设计。为了便于参考，图13A和图13B中使用的附图标号表示用于在以下讨论中描述这些试验装置。对于这些试验装置，膨胀模块包括两种反应物(碳酸氢钠和柠檬酸)和将两种反应物分开的可生物降解夹管阀1370。阀1370被设计成降解反应物并允许反应物混合以产生二氧化碳，从而对可膨胀组件1305或可膨胀组件1355充气。
对于各种试验，根据三个示例性设计中的一者构造试验装置：装置A、装置B和装置C。装置A和装置B类似于器件1300(图13A)，装置C类似于器件1350(图13B)。
装置A在完全充气且不受约束时具有大致65mm的最大圆周(在yz平面中)。装置B在完全充气且不受约束时具有大致68mm的最大圆周(在yz平面中)。为了清楚起见，装置A和装置B具有相似的形状和相似的宽度(装置A的宽度和装置B的宽度大约等于W1)，但装置B比装置A高(例如，装置A的高度等于H1并且装置B的高度大于H1)。装置C在完全充气且不受约束时具有大致80mm的最大圆周(在yz平面中)。
在膨胀时，装置A的可膨胀组件1305的内部容积V1是大致8立方厘米(cc)，而装置C的可膨胀组件1355的内部容积V2是大致4cc。可膨胀组件1355的体积减小部分是由于装置1350的NCS1360和NCS1361各自并且共同具有比装置1300的NCS1310更小的圆周(在yz平面中)。即使可膨胀组件1355的总高度H2大于装置A的可膨胀组件1305的总高度H1，也实现了装置C的可膨胀组件1355的体积减小。可膨胀组件1355的更大高度允许部署在更大的直径管腔中。与可膨胀组件1305中实现相同内部压力需要的反应物的量相比，可膨胀组件1355的较小体积允许减少需要的反应物的量。
在一些实施方案中，递送机构1375可以包括活塞，该活塞通过二氧化碳对活塞的压力递送FVIII治疗组合物，使活塞快速移动并将FVIII组合物的固体形式喷射到管腔的壁中。在包括组织穿透构件的实施方案中，组织穿透构件可以通过活塞递送。
在一些实施方案中，增加可膨胀组件(装置A与装置B相比)的圆周可以提高一组受试者的递送率。然而，特定人体的递送率可能会受到无铰链装置的最大圆周(在yz平面中)的影响，因此，对于某些治疗，在治疗开始之前或开始时每个人可能会使用多个装置(每个都有不同的最大圆周)进行测试，以识别哪种装置尺寸最适合这个人使用。
在一些实施方案中，包括铰链的可膨胀组件(例如，装置C)的单一尺寸和设计可以成功地用于高比例的受试者。对于结构类似于装置C的装置，表明无论受试者是被喂食还是在摄取装置前禁食几个小时，递送率都是一致的。
将铰链添加到可膨胀组件允许使用尺寸一致的装置。根据本公开的铰接式可膨胀组件的单一设计可以将FVIII的组合物以高递送率递送到管腔内壁的选定圆周范围内的管腔中。在一个实施方案中，装置被设计成在人的小肠内递送，并且选择范围是约10mm至约100mm，或约20mm至约80mm。在一些实施方案中，适用于各种动物物种的GI道(例如，胃、小肠、大肠、结肠)的任何不同位置的自定尺寸装置被设计成具有约5mm至约500mm的选择范围。可以选择其他范围，并且可以为体内不同类型的管腔或其他类型的管腔选择不同的范围。
在一些实施方案中，可膨胀组件被设计成具有从第一视角可以看到的至少一个铰链和从第一视角旋转的从第二视角可以看到的多个铰链，使得可膨胀组件的三个或更多个区段(NCS和/或铰链区段)中的每一个区段接触设置有可膨胀组件的管腔。这个结构可以允许多个铰链的顺应性以使可膨胀组件适应更宽的选择范围的管腔圆周。
使用铰链的设计概念的另一个好处是，与不使用铰链的可膨胀组件相比，可膨胀组件的总表面积可以减小，同时仍然允许将单个自定尺寸装置设计用于以下各种各样的管腔、各种各样的动物物种，以及物种内的各种各样的受试者的应用中。因此，可能需要减少材料的量；材料的减少以及反应物的量的减少可能会导致成本节约。
在一些实施方案中，可膨胀组件是始终使用一种类型的材料来构造。在实施方案中，可膨胀组件是使用两种或更多种不同材料来构造。在一些实施方案中，可膨胀组件的顺应性水平可以基于可膨胀组件的某些区域处的材料厚度来调整。在一些实施方案中，可膨胀组件的顺应性水平可以通过在可膨胀组件的某些区域添加相同材料或不同材料的层来调整。可以用于构造可膨胀组件的材料的示例包括聚酯、聚对苯二甲酸Z二二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、交联聚合物、硅树脂、聚氨酯或其他弹性体或聚合物。
在一些实施方案中，递送机构(例如，递送机构1375)包括直接或以其他方式可操作地联接到有效载荷以在有效载荷的表面上施加力以将其推进到管腔壁中的推进装置(例如活塞或杆)。当可膨胀组件膨胀时，递送机构可以与管腔壁有效接触或以其他方式紧密定位在管腔壁附近，使得有效载荷直接喷射到管腔壁中，在递送机构的表面与管腔壁之间具有最小间隙或没有间隙，这可以提高自定尺寸装置的递送率。在包括组织穿透构件的实施方案中，组织穿透构件可以通过推进装置递送。
在一些实施方案中，自定尺寸装置包括可拆卸地联接到活塞的有效载荷，使得在有效载荷推进到管腔壁之后，有效载荷从活塞分离。在包括组织穿透构件的实施方案中，有效载荷可以形成在组织穿透构件中或包含在组织穿透构件内并且可拆卸地联接到活塞。
可以选择特定材料以赋予有效载荷期望的结构和材料性质(例如，用于插入管腔壁的柱强度，或用于控制有效载荷崩解并因此控制FVIII治疗组合物释放的孔隙率和/或亲水性)。例如，当有效载荷形成为组织穿透构件时，某些材料可能更适合，而当有效载荷包含在组织穿透构件内时，其他材料可能更适合。在实施方案中，有效载荷的尖端包括或涂有可降解材料，诸如蔗糖、麦芽糖或其他糖，以增加尖端的硬度和组织刺穿性质。一旦位于管腔壁内，有效载荷可被组织内的间质液降解，从而FVIII治疗组合物溶解并被吸收到血流中。可以选择有效载荷的性质，诸如大小、形状和化学成分，以允许药物在几秒钟、几分钟或几小时内溶解和吸收。溶解率可以通过各种赋形剂来控制，例如崩解剂(例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠或交联聚合物例如羧甲基纤维素)。崩解剂的选择可以针对管腔壁内的环境(例如，血流和蠕动收缩的平均次数)进行具体调整。
有效载荷可以完全由FVIII组合物制成，或者可以限定包括FVIII组合物的空腔。自定尺寸装置可以包括并递送一种或多种有效载荷，其中的每种有效载荷可以含有与另一种有效载荷相同或不同的FVIII组合物。每种有效载荷可以具有不同的性质；例如，两种有效载荷可以被设计成同时递送各自的组合物(例如，一种组合物的两个示例，或两种不同组合物中的每种组合物的一个的示例)，或者可以设计成在不同的时间递送各自的组合物(例如，以提供随后的剂量相同的FVIII组合物或随后提供不同的FVIII组合物)。
虽然已经描述和说明了具体实施方案，但是应当理解，一个实施方案的组件或特性可以与来自其他实施方案的一个或多个组件或特性组合或被其替代。此外，对于对组件、特性、成分、特征、动作、步骤等的任何正面叙述，本公开特别涵盖了不包括该组件、值、特性、成分、特征、动作、步骤等。还应当理解，图示可以不必按比例绘制。由于制造过程等方面的变量，本公开中的艺术再现与实际设备之间可能存在差异。本公开还可以具有其他未具体说明的实施方案。因此，说明书和附图被认为是说明性的而不是限制性的。
给出以下实施例以说明本发明。然而，应当理解的是，本发明并不限于这些实施例中描述的具体条件或细节。
实施例
实施例1-因子VIII胶囊装置的制备
将聚乙二醇化的重组人FVIII的溶液冻干以获得粉末。在无菌条件下使用冻干粉末制造微片，目标剂量为3,000IU/微片。在每个处理步骤使用标准生色测定法评估FVIII活性，以确保生物学活性保持高并且不会因重新配制和微压片而大幅降解。将FVIII微片掺入胶囊内的装置中，如上参考图18所述，其中呈中空微针形式的有效载荷含有单个微片，并且胶囊装置含有单个有效载荷。装载FVIII的胶囊装置在州际间运输并在2℃-8℃下储存一周。胶囊装置的FVIII活性在制造当天和一周后测定。一周后的FVIII活性与其制造时基本相同。
实施例2-口服递送的因子VIII使血友病A犬中的止血正常化
第一只血友病A犬接受FVIII的直接腹膜内(IP)注射。通过IP注射递送的剂量为约150IU/kg聚乙二醇化的FVIIIIP注射的FVIII提供与通过可吞咽胶囊装置和如本文公开的方法进行的胶囊递送的FVIII的测试的比较(参考)数据；接下来描述该测试。
如实施例1制备可口服摄取的胶囊装置，其中微片由聚乙二醇化的人重组FVIII(约2,650IU)组成。在开始研究前一周将胶囊运输到研究地点并储存在2℃-8℃。将胶囊口服施用于第二只清醒的血友病A犬。该犬为16.8kg；因此，剂量为约158IU/kg，相当于上述IP注射的FVIII所用的约150IU/kg。为了跟踪胶囊穿过GI道的转运以及确定用于开始连续血液样品收集的部署时间(T＝0)，在摄取胶囊后当胶囊在胃中时每30分钟进行一次腹部X射线成像，然后一旦胶囊在小肠中就每5分钟至15分钟进行一次腹部X射线成像。跟踪并记录胃排空时间(GET)和肠部署时间(IDT)。从摄取胶囊的时间到确认离开胃并进入小肠的时间测量GET。从确认胶囊进入小肠的时间到微针被递送到肠壁并因此递送到腹膜腔的时间测量IDT。GET为60分钟，并且IDT为50分钟。
对于IP注射剂量和可吞咽胶囊装置递送剂量，在7天内将系列血液样品(10ml)收集到柠檬酸钠处理的管中，以通过测量FVIII水平和活性来评估药代动力学(PK)参数的变化，并且通过评估全血凝固时间(WBCT)、血栓弹力图(TEG)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)来评估药效学(PD)参数的变化。通过Chromogenix用FVIII测定法进行PK评估。
表1总结并解释了为该研究进行的PK和PD测试。
表1-研究终点
将来自可吞咽胶囊装置递送的FVIII剂量的PK和PD参数与来自IP注射的FVIII剂量的PK和PD参数进行比较。对于每个测试，T＝0是关于胶囊递送剂量的可吞咽装置的微针递送到肠壁中并因此递送到腹膜腔的时间，以及关于IP注射剂量的注射时间。
胶囊递送剂量和IP注射剂量均使凝血病正常化持续至多3天(图14)，伴随血浆FVIII浓度和活性的变化(图15)。根据本文公开的方法和用途，PK和PD的时间进程和模式随胶囊递送的FVIII施用而变化，类似于IP注射的FVIII施用后的情况。犬在整个研究期间保持正常和健康(除了预先存在的血友病A病况)。
表2显示了胶囊递送的FVIII剂量(″胶囊″FVIII施用途径)和IP注射的FVIII剂量(″IP″FVIII施用途径)的TEG参数。WBCT测定与TEG数据结果密切对应并支持TEG数据结果。
表2-通过IP注射和胶囊递送施用FVIII后的血栓弹力图参数
如从以上讨论和附图中呈现的数据可见，根据本文公开的方法和用途施用的单次胶囊递送的FVIII剂量在血友病A的犬模型中恢复止血标志物至少3天。数据和附图还显示IP注射还恢复了血友病A犬的止血，其方式显示出与PK和PD参数变化的开始和时间过程具有惊人的相似性。
PK-PD分析表明，FVIII有效载荷被成功地递送到腹膜空间中，如通过IP注射剂量与胶囊递送剂量的惊人的相似性所显示的，诸如WBCT对FVIII活性作图(图16)和aPTT对FVIII活性作图(图17)。
这些数据强调了本文公开的方法的令人惊讶的优点，特别是当与需要频繁静脉内注射FVIII的当前护理标准相比时。

Claims (24)

1.一种治疗血友病A的方法，所述方法包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，所述可吞咽装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中所述装置被构造成将所述FVIII递送到所述受试者的腹膜腔中，所述施用以每天两次、每天一次、每两天一次或每三天一次的频率进行。
2.一种治疗血友病A的方法，所述方法包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，所述可吞咽装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中所述装置被构造成将所述FVIII递送到所述受试者的腹膜腔中，其中所述装置含有约30IU/kg至约300IU/kg的FVIII剂量。
3.一种治疗血友病A的方法，所述方法包括向患有血友病A的受试者口服施用可吞咽装置，所述可吞咽装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中所述装置被构造成将所述FVIII递送到所述受试者的腹膜腔中，其中所述方法有效地保护所述受试者免于突破性出血至少72小时并且至多120小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述突破性出血是自发性出血。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述装置每天施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述装置含有约1,000IU至约12,000IU的FVIII剂量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述装置含有3,000IU、6,000IU或9,000IU的FVIII剂量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述包含FVIII的组合物是填充在构成实体组织穿透构件的中空、生物可降解微针中的干燥组合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述FVIII是长循环形式的FVIII。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述FVIII是重组人聚乙二醇化FVIII。
11.根据权利要求2至4或6至10中任一项所述的方法，其中所述方法包括以选自每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每7天一次的频率向所述受试者施用所述装置。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述FVIII剂量选自约75IU/kg、约100IU/kg、约125IU/kg、约150IU/kg、约175IU/kg、约200IU/kg、约225IU/kg、约250IU/kg或约275IU/kg。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述FVIII剂量为约50IU/kg至约250IU/kg、约50IU/kg至约200IU/kg、约50IU/kg至约150IU/kg、或约50IU/kg至约100IU/kg。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法有效地维持所述受试者的止血或正常化凝血病持续选自至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时或至少96小时并且至多120小时的一段时间。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法有效地保护所述受试者免于突破性出血和/或自发性出血持续至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时并且至多120小时。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中与静脉内施用相等的FVIII剂量相比，所述方法有效地将FVIII在所述受试者中维持在治疗水平持续相等或更长的时间段。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有效载荷呈实体组织穿透构件的形式，所述实体组织穿透构件被构造成在口服摄取所述可吞咽装置后穿透所述受试者的肠壁和/或被插入所述受试者的腹膜腔中。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述装置包含多个有效载荷或FVIII剂量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述装置被构造成在不同时间将一个或多个有效载荷或剂量递送到所述受试者的所述腹膜腔中。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述装置包含2个、3个、4个或5个或更多个有效载荷或FVIII剂量。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述可吞咽装置包含在胶囊内。
22.一种用于治疗血友病A的可吞咽装置，所述装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中所述装置被构造成将所述FVIII递送到所述受试者的腹膜腔中，其中治疗包括以每天两次、每天一次、每两天一次或每三天一次的频率施用所述可吞咽装置。
23.一种用于治疗血友病A的可吞咽装置，所述装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中所述装置被构造成将所述FVIII递送到所述受试者的腹膜腔中，其中所述装置含有基于所述受试者的体重约30IU/kg至约300IU/kg的FVIII剂量。
24.一种用于治疗血友病A的可吞咽装置，所述装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子VIII(FVIII)的组合物形成或含有包含因子VIII(FVIII)的组合物，其中所述装置被构造成将所述FVIII递送到所述受试者的腹膜腔中，从而保护所述受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中所述突破性出血任选地是自发性出血。
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