CN111655230A - 使用可吞服药物递送装置递送到肠道组织中的凝血因子制剂 - Google Patents

使用可吞服药物递送装置递送到肠道组织中的凝血因子制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111655230A
CN111655230A CN201880085714.3A CN201880085714A CN111655230A CN 111655230 A CN111655230 A CN 111655230A CN 201880085714 A CN201880085714 A CN 201880085714A CN 111655230 A CN111655230 A CN 111655230A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formulation
dose
factor
coagulation
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880085714.3A
Other languages
English (en)
Inventor
米尔·伊姆兰
萨拉·安萨罗尼
瑞德黑卡·科鲁波鲁
乔尔·哈利斯
米尔·哈什姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rani Therapeutics LLC
Original Assignee
Rani Therapeutics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rani Therapeutics LLC filed Critical Rani Therapeutics LLC
Publication of CN111655230A publication Critical patent/CN111655230A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4836—Diagnosis combined with treatment in closed-loop systems or methods
    • A61B5/4839—Diagnosis combined with treatment in closed-loop systems or methods combined with drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
    • A61B5/6861—Capsules, e.g. for swallowing or implanting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7271—Specific aspects of physiological measurement analysis
    • A61B5/7285—Specific aspects of physiological measurement analysis for synchronising or triggering a physiological measurement or image acquisition with a physiological event or waveform, e.g. an ECG signal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0097—Micromachined devices; Microelectromechanical systems [MEMS]; Devices obtained by lithographic treatment of silicon; Devices comprising chips
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A61M5/14276—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body specially adapted for implantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/145—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
    • A61M5/148—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons flexible, e.g. independent bags
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
    • A61M5/172—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic
    • A61M5/1723—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0247—Pressure sensors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A61B5/02028—Determining haemodynamic parameters not otherwise provided for, e.g. cardiac contractility or left ventricular ejection fraction
    • A61B5/02035—Determining blood viscosity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A61M5/14276—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body specially adapted for implantation
    • A61M2005/14284—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body specially adapted for implantation with needle insertion means

Abstract

实施方案提供了用于在胃肠道内递送治疗剂(TA)如凝血因子(CF，例如因子8)的装置、制剂和方法。许多实施方案提供了可吞服的装置，例如，用于将TA递送至肠壁(IW)的胶囊。实施方案还提供了TA制剂，其被配置成容纳在胶囊内、从胶囊被推进到IW和/或周围组织(ST)中并降解，以将该TA释放到血流中从而产生治疗效果(例如，改善的凝血)。所述制剂能够可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的递送工具，其中在第一配置下该制剂被容纳在胶囊内，而在第二配置下该制剂被推出胶囊并进入到IW或ST(例如，腹腔)中。实施方案尤其可用于递送CF以供在这类CF在胃肠道内吸收不良和/或降解的情况下治疗凝血功能障碍(例如，血友病)。

Description

使用可吞服药物递送装置递送到肠道组织中的凝血因子制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月7日提交的第62/582,857号美国临时专利申请的权益和优先权，该临时申请的全部内容通过引用并入本文以用于所有目的。
本申请通过引用并入以下专利申请，这些申请的完整内容通过引用并入本文以用于所有目的：美国专利申请号15/260,260，提交于2016年9月8日，名称为“PCSK9AntibodyPreparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using ASwallowable Drug Delivery Device”；美国临时专利申请号61/571,642，提交于2011年6月30日，名称为“Therapeutic Agent Preparations for Delivery Into a Lumen of TheIntestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device”；美国临时专利申请号61/571,641，提交于2011年6月29日，名称为“Device,System and Method for the OralDelivery of Therapeutic Compounds”；美国专利申请号12/978,233，提交于2010年12月23日，名称为“Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery”；美国专利申请号12/978,164，提交于2010年12月23日，名称为“Therapeutic AgentPreparations for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using aSwallowable Drug Delivery Device”；美国专利申请号12/978,301，2010年12月23日，名称为“Swallowable Drug Delivery Device and Method of Delivery”；美国专利申请序号13/532,589，提交于2012年6月25日，名称为“Device,System And Methods For TheOral Delivery Of Therapeutic Compounds”；美国专利号8,809,269，名称为“Therapeutic Agent Preparations Comprising Insulin for Delivery into a Lumenof the Intestinal Tract using a Swallowable Drug Delivery Device”；美国临时专利申请号61/993,907，提交于2014年5月15日，名称为“Pharmaceutical Compositions AndMethods For Fabrication Of Solid Masses Comprising Polypeptides And/OrProteins”；美国临时专利申请号62/156,105，提交于2015年5月1日，名称为“Pharmaceutical Compounds And Methods For Fabrication Of Solid MassesComprising Polypeptides And/Or Proteins；美国临时专利申请号62/159,134，提交于2015年5月8日，名称为“Anti-Interleukin Antibody Preparations For Delivery IntoA Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；美国临时申请号62/215,586，提交于2015年9月8日，名称为“PCSK9Antibody PreparationsFor Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable DrugDelivery Device”。
发明背景
发明领域。本发明的实施方案涉及可口服递送的药物和其他治疗剂制剂以及用于将这些制剂递送至小肠的可吞服药物递送装置。更具体地，本发明的实施方案涉及用于治疗凝血功能障碍的可口服递送的药物制剂。再更具体地，本发明的实施方案涉及用于治疗血友病和von Willebrand病的可口服递送的固体药物制剂，包括凝血蛋白质如凝血因子VII、VIII、IX和X。
在过去十年，已经越来越多地研发了用于治疗包括例如各种凝血功能障碍在内的多种疾病的新药。遗憾的是，许多药物因为其不能口服而在应用上受到限制。这是由于许多原因，包括：口服耐受性不良伴包括胃刺激和出血在内的并发症；药物化合物在胃里的分解/降解；以及药物的不良、缓慢或不稳定的吸收。诸如静脉内递送和肌肉内递送等常规替代药物递送方法具有许多缺点，包括：针刺引起的疼痛和感染风险，对使用无菌技术的需求，以及对将静脉管线长时期保持在患者体内的需求和相关风险。虽然已采用了诸如可植入式药物递送泵等其他药物递送方法，但这些方法需要装置半永久性地植入，并且可能仍然具有静脉内递送的许多限制。因此，需要用于递送药物和其他治疗剂的改进的和/或替代的方法。
在人类群体中有若干遗传性出血障碍，如果不治疗，可能会致命。其中包括最常见的A型和B型血友病，它们是由患者外周血中凝血因子水平降低所致。它们还包括因子VII缺乏症和因子X缺乏症(也称为Stuart-Prower因子缺乏症)以及能与因子VIII结合的vonWillebrand因子的缺乏所引起的Von Willebrand病。A型血友病是最常见的血友病形式，是由凝血因子VIII(FVIII)缺乏引起的。B型血友病是由因子IX(F IX)的合成减少或活性降低的缺陷因子IX的合成引起的。目前的血友病治疗形式包括用重组或血浆来源的凝血因子如FVIII或FIX替代缺失或有缺陷的凝血因子。一般而言，通常静脉内注射这些因子。
然而，目前的血友病治疗形式存在许多问题和缺点。特别是，许多患者会产生针对替代凝血因子的抗体，从而降低其有效性，并可能导致严重的并发症，如下所述。其他问题包括需要去医生办公室/诊所进行注射，以及需要非常缓慢地向静脉内进行注射。另外，由于凝血因子通常是通过外周静脉内注射施用的，因此静脉较细者或儿童可能很难接受注射，因为很难找到静脉并且静脉容易塌陷。对于需要更频繁注射的儿童来说，这个问题尤其明显。另外，注射本身也会引起出血。
许多患者响应于接受各种凝血因子而产生抗体(称为“抑制物”或“抑制性抗体”)，这些抗体抑制或以其他方式阻碍凝血因子的作用。针对因子VIII的抑制物抗体的产生是A型血友病患者治疗中的严重并发症。约20％的A型血友病患者响应于治疗性输注因子VIII而产生抑制性抗体。这是由于所施用的较高剂量的因子VIII或其他凝血因子。在先前未曾治疗的、产生抑制物的A型血友病患者中，这些抑制物通常在治疗后一年内产生。另外，使因子VIII失活的自身抗体偶尔会在先前具有正常因子VIII水平的个体中产生。如果抑制物的滴度足够低，则可以通过增加因子VIII的剂量来治疗患者，尽管存在潜在的并发症。然而，通常抑制物的滴度高到无法被因子VIII压制。尽管存在可以消除或降低这些抗体的滴度的疗法，但是它们昂贵(例如，每名患者每年需要约一百万美元)、费时且涉及凝血因子的定期静脉内施用。而且，这些治疗仅在大约四分之三的患者中有效。
尽管过去已经研究了其他用于因子VIII替代疗法的给药途径，但并没有取得太大的成功。皮下(SC)给药受到可一次施用的活性成分的量的限制，这种量不能达到这些因子的治疗水平。也受到这些因子对蛋白酶介导的降解的敏感性的限制。另一个问题是，与IV相比，SC途径的免疫原性增加，这可能导致与IV注射途径相比，抑制性抗体的产生增加或更快。因此，需要无需注射而用于递送凝血因子如因子VII、VIII、IX和X的组合物和方法，并且以不引起抑制物抗体的产生或针对该凝血因子的其他免疫原性反应的方式进行。
发明内容
本发明的实施方案提供了用于将药物和其他治疗剂递送到身体各个位置的装置、系统、套件和方法。许多实施方案提供了一种用于在胃肠(GI)道和周围组织如腹腔内递送药物如凝血蛋白质和其他治疗剂的可吞服装置。本发明的特定实施方案提供了一种可吞服装置，诸如用于将凝血蛋白质和其他治疗剂递送到小肠壁和/或周围组织(例如，腹膜壁或腹腔)中的胶囊。这类凝血蛋白质(CP)可包括各种凝血因子(AKA凝血因子)，包括因子VII、VIII、IX、X和von Willebrand因子中的一种或多种。本发明的实施方案尤其可用于口服递送在胃肠道内吸收不良、耐受不良和/或降解从而使其生物活性丧失或降低的凝血蛋白质和其他治疗剂。另外，本发明的实施方案尤其可用于口服递送以前只能通过注射递送的、用于治疗血友病和其他凝血功能障碍的凝血因子和其他凝血蛋白质。此外，本发明的实施方案尤其可用于递送凝血因子如因子VIII，其没有或具有最少的破坏或降低凝血因子功效的抑制性抗体的产生。更进一步，本发明的实施方案尤其可用于将凝血因子和其他凝血蛋白质递送到肠壁和腹腔中，以供快速摄取到血流中。
在一个方面，本发明提供了递送至小肠壁和/或周围组织(例如，腹腔)或肠道中其他位置的治疗剂制剂，其包含治疗有效剂量的至少一种凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX、X、von Willebrand因子等)及其各自的类似物和衍生物。该制剂可具有形状和材料一致性，以便包含在可吞服胶囊(或类似装置)的实施方案中，并从胶囊递送到肠壁或周围组织(例如，腹膜壁和/或腹腔)中，以在肠壁或周围组织如腹腔内释放凝血因子(CF)的剂量。这样的形状可对应于各种组织穿透结构，包括具有尖端的组织穿透结构，如各种飞镖状或针状的形状或结构。对于递送到腹腔中的制剂的实施方案，针或其他尖端理想地具有直的或对称的垂直点或飞镖形状，以便能够穿透肠壁并进入腹腔，而不会以针的形状被任何不对称性所偏转。该制剂可以是固体、液体或粉末形式。优选地，包含CF的制剂为固体形式，以允许该制剂长时间储存，以及成形(例如，成为组织穿透形状，如针形)且具有抵靠该制剂施加以将其插入肠壁和/或周围组织如腹腔和/或腹膜壁中的机械力或其他力。根据各个实施方案，所述凝血因子可以选自凝结因子，包括因子VII、VIII、IX、X和Von Willebrand因子和/或其本领域已知的功能变体(例如，类似物和衍生物)中的一种或多种，这些变体保留了凝血因子的特有性质。
在另一方面，本发明提供了治疗血友病或其他凝血功能障碍的方法，其包括使用本文所述的可吞服胶囊的一个或多个实施方案向患者口服施用包含治疗有效量的凝血因子(例如，因子VIII)的制剂，从而治疗凝血功能障碍。在特定的实施方案中，本发明提供了口服递送以下一种或多种因子的方法：i)治疗量的因子VII，其用于治疗因子VII缺乏症、具有抑制物的先天性血友病、获得性血友病或Glanzmann血小板机能不全中的一种或多种；ii)治疗量的因子VIII，其用于治疗A型血友病；iii)治疗量的因子IX，其用于治疗B型血友病；iv)治疗量的因子X，其用于治疗X因子缺乏症；以及v)治疗量的von Willebrand因子，其用于治疗Von Willebrand病。另外，在下文更详细描述的特定实施方案中，可吞服胶囊可以被配置为将凝血因子制剂递送至没有派尔集合淋巴结的小肠区段。这种靶向递送至小肠的所需区段导致对凝血因子的免疫应答被抑制，包括诸如IgG的通用抗体和针对凝血因子的特异性抑制物抗体的产生受到抑制或最小化。在使用中，该方法的实施方案提供了以下益处：对递送的凝血因子的长期耐受性和功效得到改善，进而更好地长期控制患者的凝血功能障碍，而无需昂贵的治疗来消除抑制物抗体。
本发明还提供了治疗凝血功能障碍的方法，其包括选择患有血友病或其他凝血功能障碍的患者，并使用本文所述的可吞服胶囊的一个或多个实施方案向患者施用治疗有效量的凝血因子或其他凝血蛋白质。然后可以使用本领域已知的方法测量和监测凝血时间(例如，凝血酶原时间)以确定治疗的功效，然后可以调整所施用的凝血因子的剂量(例如，增加或减少)和/或给药频率。在替代或另外的实施方案中，本文所述的凝血因子的固体形式也可以由其他可吞服装置递送。
在其他方面，本发明提供了将治疗剂递送到小肠壁和/或周围组织如腹膜壁和腹腔中的方法，该方法包括吞服药物递送装置，该药物递送装置包含胶囊、致动器和治疗剂制剂的实施方案如CF或CP制剂(例如，包含一种或多种凝血因子的制剂)。致动器响应于小肠中的诸如pH等条件，以便促动治疗剂制剂向小肠壁和/或周围组织如腹膜壁中的递送。在具体实施方案中，致动器可包含位于胶囊上的释放元件或包衣，该释放元件或包衣由小肠中的选定pH所降解。一旦所述元件或包衣被降解，其即引发通过一种或多种递送手段，诸如通过一个或多个球囊的扩张，对治疗剂制剂的递送，所述一个或多个球囊可操作地耦合至一个或多个组织穿透构件，所述组织穿透构件含有所述治疗剂制剂并被配置用于在球囊扩张时穿透并推进到肠壁或周围组织中。在特定实施方案中，球囊或其他推进工具被配置用于将组织穿透构件穿过肠壁推进到腹腔内，其保留于其中。一旦组织穿透构件位于肠壁或周围组织如腹腔中，它们即降解，以将治疗剂释放到血流中。在组织穿透构件位于并保留于腹腔中的特定实施方案中，包含治疗剂制剂的组织穿透构件被配置为被腹腔内的组织液降解。由于治疗剂制剂直接递送到小肠壁或周围组织如腹膜壁或腹腔中，因此达到CF或其他治疗剂在血流或身体其他位置中的最高浓度所需的时间段(本文描述为tmax)短于在治疗剂非血管地注射到体内(诸如通过肌肉内注射或皮下注射)时达到这样的最高浓度所需的相应时间段。在各个实施方案中，通过使用本发明的一个或多个实施方案(诸如可吞服装置的实施方案)将治疗制剂插入到肠壁中而达到Cmax所需的时间段可以是通过使用治疗剂的非血管注射而达到Cmax所需的时间段的约80％、50％、30％、20％或者甚至10％。如本文所用的，术语“约”通常指在规定数值的5％以内，但在一些情况下可以更大或更小。在其他实施方案中，通过使用本发明的一个或多个实施方案(诸如可吞服装置的实施方案)将治疗制剂插入肠壁中所达到的Cmax可大于通过采取不将治疗剂插入肠壁中的常规治疗剂口服形式(例如，丸剂)所达到的Cmax。在各个实施方案中，通过使用本发明的一个或多个实施方案(诸如可吞服装置的实施方案)将治疗制剂插入肠壁中所达到的Cmax可以是当以丸剂或其他口服形式递送治疗剂时的5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在其他相关实施方案中，该组合物可以被配置为产生具有可选择的t1/2的治疗剂的长期释放(t1/2是使治疗剂在血流或体内其他位置中的浓度在已达Cmax之后达到其初始Cmax值的一半所需的时间段)。例如，所述可选择的t1/2可以是6小时，或9小时，或12小时，或15小时，或18小时，或24小时。
在另一方面，本发明提供了一种用于将药物或其他治疗剂制剂递送到小肠或大肠、腹膜或者胃肠道其他器官的壁中的可吞服装置。所述装置包括：胶囊，其大小被设定为被吞服并通过胃肠道；可展开的对准器，其安设于胶囊内，用于将胶囊的纵轴线与小肠的纵轴线对准；递送机构，其用于将治疗剂递送到肠壁中；以及展开构件，其用于使对准器或递送机构中的至少一个展开。胶囊壁可通过与胃肠道中的液体接触而降解，但亦可包括外包衣或外层，该外包衣或外层仅在小肠中所见的较高pH下降解，并用来防止下面的胶囊壁在胶囊到达小肠之前在胃内降解，在其到达小肠时通过包衣的降解而引发药物递送。在使用中，此类材料允许治疗剂在诸如小肠等肠道的选定部分中靶向递送。合适的外包衣可以包括各种肠溶衣，如丙烯酸(特定实例包括可从EVONIK industries得到的EUDRAGIT)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的各种共聚物。在特定的实施方案中，外包衣可被配置成在小肠上部(例如，十二指肠)或中部(空肠)中所见的pH下降解，使得治疗剂制剂被递送到相应部分，并避开含有派尔集合淋巴结的小肠下部(回肠)，派尔集合淋巴结是产生巨噬细胞和其他免疫相关细胞的集合淋巴小结。此类在十二指肠或空肠的pH下降解的包衣的实例可包括EUDRAGIT。通过将治疗剂递送至没有派尔集合淋巴结的小肠中的位置，使得随后的免疫应答，包括对特定治疗剂的各种抗体如对因子VIII的抑制物抗体的生成，得到抑制或最小化。因此在使用中，治疗剂的这种受控放置或递送到小肠的上部、中部或其他选定部分中可以抑制患者对特定治疗剂(例如，因子VIII或其他凝血因子)的免疫应答，从而导致口服递送的一定剂量的给定治疗剂的功效和耐受性与经由静脉内或皮下注射递送的治疗剂相比增加。
胶囊的另一实施方案包括至少一个导管、安放于至少一个导管中的一个或多个组织穿透构件、递送构件和致动机构。组织穿透构件通常包含空心针或其他类似的结构，并且具有内腔和用于穿透到肠壁中的可选择深度的组织穿透端。在各个实施方案中，所述装置可包括第二组织穿透构件和第三组织穿透构件，并且还设想到额外数目的组织穿透构件。每个组织穿透构件可包括相同或不同的药物。在具有多个组织穿透构件的优选实施方案中，组织穿透构件可对称地分布在胶囊的周边周围，以便在药物递送期间将胶囊锚固到肠壁上。在一些实施方案中，整个组织穿透构件或其一部分(例如，组织穿透端)可由药物制剂本身制成。在这些实施方案及相关实施方案中，药物制剂可具有被配置用于穿透肠壁并被保留在肠壁中的针、飞镖状结构或具有尖端的其他细长结构(具有或不具有倒钩)。
组织穿透构件可由各种可生物降解材料制成，以便在小肠内降解，从而提供在该组件被保持在肠壁中的情况下使组织穿透构件脱离肠壁的故障安全机制。这类可生物降解材料可对应于PGLA、麦芽糖或其他糖、聚乙烯、聚环氧乙烷或本领域已知的其他可生物降解聚合物中的一种或多种。另外，在这些实施方案及相关实施方案中，胶囊的可选择部分可由此类可生物降解材料制成，以便允许整个装置可控地降解成较小的片块。此类实施方案促进了装置通过胃肠道的穿过和排出。在特定实施方案中，胶囊可以包括可生物降解材料的接缝，该接缝可控地降解，以产生可选择的大小和形状的胶囊片块，以帮助穿过胃肠道。接缝可以是预加应力的、穿孔的或者以其他方式处理以加速降解的。使用可生物降解接缝在胃肠道中产生可吞服装置的受控降解的概念还可应用于其他可吞服装置，如可吞服相机，以促进穿过胃肠道并减小装置卡在胃肠道中的可能性。
递送构件被配置用于将药物从胶囊经组织穿透构件内腔推进到肠壁中。通常，递送构件的至少一部分可在组织穿透构件内腔中推进。递送构件可具有大小设定为适合在递送构件内腔之内的活塞结构或类似的结构。递送构件的远端(推进到组织中的端部)可具有柱塞元件，该柱塞元件推进组织穿透构件内腔中的药物并且还与内腔形成密封。柱塞元件可与递送构件成为一体或附接至递送构件。优选地，递送构件被配置成在针内腔中行进固定的距离，以便将固定剂量或计量剂量的药物递送到肠壁中。这可以通过选择递送构件直径(例如，该直径可以在远端逐渐缩小)、组织穿透构件直径(可在其远端缩小)、使用挡块和/或致动机构中的一种或多种来实现。对于具有由药物制成的组织穿透构件(例如，药物飞镖(drug dart))的装置的实施方案，递送构件适于将该飞镖推出胶囊并推入组织中。
递送构件和组织穿透构件可以被配置用于递送液体、半液体或固体形式或者全部三种形式的药物。固体形式的药物可以包括粉剂和丸粒。半液体可以包括浆剂或糊剂。药物可以包含于胶囊的空腔内，或者在液体或半液体的情况下，包含于封闭的储器内。在一些实施方案中，胶囊可以包括第一药物、第二药物或第三药物(或者更多的药物)。此类药物可以包含于组织穿透构件内腔之内(在固体或粉剂的情况下)或者包含于胶囊主体内单独的储器中。
致动机构可以耦合到组织穿透构件或者递送构件中的至少一个。该致动机构被配置用于将组织穿透构件向肠壁中推进可选择的距离，以及推进递送构件以便递送药物，然后将组织穿透构件从肠壁撤回。在各个实施方案中，致动机构可以包括预载弹簧机构，该预载弹簧机构被配置成通过释放元件来释放。合适的弹簧可以包括盘簧(包括锥形弹簧)和板簧，还设想到其他弹簧结构。在特定实施方案中，弹簧可以是锥形的，以便减小弹簧在压缩状态下的长度——甚至使弹簧的压缩长度达到大约若干个线圈(例如，两个或三个线圈)或者仅一个线圈的厚度。
在特定实施方案中，致动机构包含弹簧、第一运动转换器和第二运动转换器以及轨道构件。释放元件耦合至弹簧以保持弹簧处于压缩状态，以致释放元件的降解将弹簧释放。第一运动转换器被配置用于转换弹簧的运动，以便将组织穿透元件推入组织及撤出组织。第二运动转换器被配置用于转换弹簧的运动，以便将递送构件推入组织穿透构件内腔中。运动转换器由弹簧推动，并沿着用于引导转换器路径的杆或者其他轨道构件而游走。它们(直接地或间接地)接合组织穿透构件和/或递送构件，以产生所需的运动。它们理想地被配置用于将弹簧沿着其纵轴线的运动转换成组织穿透构件和/或递送构件的正交运动，但还设想到在其他方向上的转换。运动转换器可以具有楔形、梯形或者弯曲的形状，且还设想到其他的形状。在特定实施方案中，第一运动转换器可具有梯形的形状并且包括槽沟，该槽沟接合游走于槽沟中的组织穿透构件上的销钉。该槽沟可具有这样的梯形形状：其映射或者以其他方式对应于转换器的整体形状，并且用来在梯形的上坡部分期间推动组织穿透构件，然后在下坡部分期间将其拉回。在一种变化形式中，一个或全部两个运动转换器可以包含凸轮或凸轮状器件，该器件由弹簧来转动，并且接合组织穿透构件和/或递送构件。
在其他变化形式中，致动机构还可以包含诸如螺线管或压电器件等机电器件/机构。在一个实施方案中，压电器件可以包括具有非展开状态和展开状态的成形压电元件。该元件可被配置成在施加电压时进入展开状态，然后在移除电压时返回到非展开状态。该实施方案和相关的实施方案允许致动机构往复运动，以便既推进组织穿透构件，又在随后将其撤回。
释放元件耦合到致动机构或与致动机构相耦合的弹簧之中的至少一个。在特定实施方案中，释放元件耦合到位于胶囊内的弹簧，以便保持弹簧处于压缩状态。释放元件的降解将弹簧释放，以促动致动机构。在许多实施方案中，释放元件包含被配置成在暴露于小肠或大肠中的化学条件如pH时会降解的材料。通常，将释放元件配置成在暴露于小肠内的例如大约7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、8.0或更高的选定pH时降解。然而，还可以将其配置成响应于小肠内的其他条件而降解，这些条件例如是摩尔渗透压浓度、小肠内容物的流体含量、内容物的粘度、菌群、压缩力、各种胆汁盐的存在和/或浓度等。在特定实施方案中，可以将释放元件配置成响应于小肠中的流体内的特定化学条件——诸如在摄食(例如，高脂肪或高蛋白膳食)之后出现的化学条件——而发生降解。
通过选择用于释放元件的材料、这些材料的交联量以及释放元件的厚度和其他尺寸，可以实现由小肠(或胃肠道中的其他位置)中的一种或多种条件(例如，pH、摩尔渗透压浓度、胆汁盐的存在等)而引起释放元件的生物降解。较少的交联量和/或较薄的尺寸可以增加降解速率，反之亦然。对于释放元件来说，合适的材料可以包括可生物降解材料，诸如被配置成在暴露于小肠内较高pH或其他条件时降解的各种肠溶材料。肠溶材料可以与一种或多种聚合物共聚合或者以其他方式与之相混合，以便除生物降解之外，还获得许多特定的材料性质。此类性质可包括但不限于刚度、强度、柔性和硬度。
在特定实施方案中，释放元件可以包括膜或插塞，该膜或插塞适合于导管之上或者以其他方式阻塞导管并将组织穿透构件保持在导管内部。在这些实施方案及相关实施方案中，组织穿透构件耦合到弹簧加载式致动机构，使得当释放元件充分降解时，其释放出组织穿透构件，而组织穿透构件随后弹出导管之外以穿透到肠壁中。在其他实施方案中，释放元件可以成形，以发挥将组织穿透构件保持就位的闩锁的功能。在这些实施方案及相关实施方案中，释放元件可以位于胶囊的外部或内部上。在内部实施方案中，胶囊和导管被配置成允许肠液进入胶囊内部以允许释放元件的降解。
在一些实施方案中，可以借助于传感器来促动致动机构，该传感器例如是pH传感器或其他化学传感器，这些传感器检测胶囊在小肠中的存在，并且向致动机构发送信号(或者向耦合到致动机构的电子控制器发送信号以促动该机构)。pH传感器的实施方案可以包括基于电极的传感器，或基于机械的传感器，诸如在暴露于小肠内的pH或其他化学条件时会萎缩或扩张的聚合物。在相关实施方案中，可扩张/可收缩传感器还可以通过使用源于传感器扩张或收缩的机械运动而构成致动机构本身。
根据用于检测装置处于小肠(或胃肠道内其他位置)之中的另一实施方案，传感器可以包括应变计或其他压力/力传感器，用来检测胶囊在肠道中特定位置内正经历的蠕动收缩的数目。在这些实施方案中，胶囊的大小理想地设定为在蠕动收缩期间被小肠紧握。胃肠道内的不同位置具有不同数目的蠕动收缩。小肠具有介于每分钟12次至9次之间的收缩，该频率沿肠的长度下行而逐渐降低。因此，根据一个或多个实施方案，对蠕动收缩的数目的检测不仅可以用来确定胶囊是否处于小肠内，而且还可以确定胶囊在肠内的相对位置。
在一些实施方案中，作为内部激活的药物递送的替代或补充，使用者可以借助于RF(射频)装置、磁装置或者本领域中公知的其他无线信号装置而外部地激活致动机构以递送药物。在这些实施方案及相关实施方案中，使用者可以使用手持装置(例如，手持式RF装置)，该手持装置不仅包括信号发送装置，而且还包括用于当所述装置处于小肠内或胃肠道中其他位置时通知使用者的装置。通过在可吞服装置上包含RF发射器以在装置处于小肠中或其他位置时向使用者发出信号(例如，通过用信号发送来自传感器的输入)，可以实现后一种实施方案。相同的手持装置还可被配置成当已经激活致动机构并且已经递送选定的药物时提醒使用者。以这种方式，向使用者提供药物已经得到递送的确认。在另一种方法中，可以使用外部声学传感器通过检测待激活的致动机构所独有的声音，例如，通过检测对于使用腔室(包括可操作地耦合至组织穿透构件的活塞和气缸机构)的实施方案可能发生的一个或多个特征频率声音来检测致动机构何时被激活。一种或多种前述方法允许使用者采用其他适当的药物/治疗剂，以及作出其他相关决定(例如，糖尿病患者是否进食和应当食用何种食物)。手持装置还可以配置用于向可吞服装置发送信号以超控(over-ride)致动机构，并以此来阻止、延迟或加速药物递送。在使用中，此类实施方案允许使用者基于其他症状和/或患者的行为(例如，进食、决定去睡觉、服用其他药物、锻炼等)而进行干预，以阻止、延迟或加速药物递送。
使用者还可以在吞服胶囊后的选定时间段外部地激活致动机构。该时间段可以与让食物移动经过使用者的胃肠道抵达胃肠道内诸如小肠等特定位置的典型通行时间或通行时间范围相关。外部激活可通过任何数目的装置来完成，包括无线电控制装置(例如，使用RF通信设备)、磁性装置(例如，通过使用微型磁开关或内置于可吞服装置中的释放装置，使用者利用外部磁性激活)或声学装置(例如，经由超声波传输装置和内置于可吞服装置中的声学接收装置和/或开关)。
本发明的另一方面提供了用于使用本文所述的可吞服装置的实施方案递送到小肠壁(包括周围组织，如腹膜壁或腹腔)或肠道内的其他壁中的治疗剂制剂，如各种凝血因子。该制剂包含治疗有效剂量的至少一种治疗剂，如凝血因子或其他凝血蛋白质。其也可以包含固体、液体或两者的组合，并且可以包括一种或多种药用赋形剂。该制剂具有形状和材料一致性，以便包含于可吞服胶囊的实施方案中，从胶囊递送到肠壁、腹膜、腹腔壁或其他周围组织中，并在该肠壁或周围组织如腹膜或腹腔内降解，并释放治疗剂剂量。在特定实施方案中，该制剂被配置为在腹膜液或腹腔液内降解，使得凝血因子或其他治疗剂沿着脏腹膜和/或壁腹膜的浆膜分散。该制剂还可以具有可选择的表面积与体积比，以增强或以其他方式控制该制剂在小肠壁或周围组织如腹膜(例如，脏腹膜)和腹腔或其他体腔中的降解速率。在各个实施方案中，制剂可被配置成耦合到诸如释放元件或致动机构等致动器，该致动器具有第一配置和第二配置，在第一配置下制剂被包含于胶囊中，在第二配置下制剂被推出胶囊并进入小肠和/或腹膜壁中。制剂中的药物或其他治疗剂的剂量可以从常规口服递送方法所需的剂量向下滴定，从而可以降低来自药物的潜在副作用。
通常，但不一定必须如此，制剂将被成形或以其他方式配置成包含于诸如空心针等组织穿透构件的内腔中，该组织穿透构件被配置用于被推出胶囊并进入小肠壁和/或腹膜(例如，脏腹膜)或腹腔中。制剂本身可以构成配置用于推进至小肠壁和/或腹膜壁或肠道中其他内腔中的组织穿透构件。组织穿透构件的这类配置可以包括具有尖头尖端的各种形状，包括例如针、飞镖和其他类似形状。在特定的实施方案中，组织穿透构件包括具有尖头尖端的各种细长形状。其还可以包括具有尖头尖端的各种等距形状，如三角形、具有尖端的正方形、具有尖头尖端的圆锥形或具有尖头尖端的半球形。
本发明的又一方面提供了使用可吞服药物递送装置的实施方案将药物和治疗剂递送到胃肠道的壁中的方法。此类方法可用于递送治疗有效量的多种药物和其他治疗剂。这些药物和治疗剂包括由于在胃中的化学分解而原本需要注射的许多大分子肽和蛋白质，例如，凝血因子、抗体、生长激素、甲状旁腺素、胰岛素、干扰素和其他类似的化合物。可以通过本发明实施方案递送的合适的药物和其他治疗剂包括各种凝血因子(例如，因子VIII)抗体、TNF抑制类抗体、化疗剂(例如，干扰素)、抗生素、抗病毒药、胰岛素及相关化合物、胰高血糖素样肽(例如，GLP-1、艾塞那肽)、甲状旁腺素、生长激素(例如，IFG和其他生长因子)、抗癫痫剂、免疫抑制剂以及诸如各种抗疟疾剂之类的抗寄生虫剂。可以针对患者的体重、年龄、状况和其他参数来滴定特定药物的剂量。
在本发明的各个方法实施方案中，可以使用可吞服药物递送装置的实施方案来递送多种药物以用于治疗多种状况或者用于治疗特定状况(例如，用于治疗HIV AIDS的蛋白酶抑制剂混合物)。在使用中，此类实施方案允许患者不必针对一种或多种特定状况而服用多种医药品(medication)。另外，此类实施方案提供一种用于确保使一种方案的两种或更多种药物大致同时被递送并吸收到小肠中并从而吸收到血流中的手段。由于化学成分、分子量等的差异，药物可通过肠壁以不同速率从肠吸收，因而导致不同的药代动力学分布曲线。本发明的实施方案通过大致同时将所需的药物混合物直接注射到肠壁中来解决该问题。这进而提高(例如，通过基本上同步，例如在5％的时间差范围内)所选药物的混合物的药代动力学参数(例如，通过实现不同药物的相似t1/2’)，因此改善所选药物混合物的功效。
在另一方面，本发明的各个实施方案提供了药物组合物，其包含固体成形物质，所述固体成形物质包含在哺乳动物体内具有生物活性的药物，如凝血因子或抗体，其中该凝血因子(或其他凝血蛋白质)的至少一部分生物活性在从诸如粉末的前体材料形成成形物质之后得以保持。对于凝血因子而言，生物活性可以对应于凝血过程的促进或加速，包括促进一种或多种凝血因子的活化(例如，对于因子VIII而言，促进因子X活化)。对于抗体而言，生物活性可以对应于对抗原的结合亲和力。生物活性可以与凝血因子(例如，未切割任何官能团)或其他凝血蛋白质或其他药物形成后的结构完整性相关(例如，通过将生物活性测定与化学测定相关联)，使得在组成水平上，选定百分比的凝血因子或其他凝血蛋白质(例如，基于重量)相对于前体材料的百分比在形成后得以保持。尽管也可以设想到其他工艺如非压缩模塑或3-D打印，但一般该形状可通过压缩工艺(例如，压缩模塑)来形成。药物可对应于肽、凝血因子或其他凝血蛋白质、免疫球蛋白或其他蛋白质，其中成形物质中药物的生物活性是压缩前生物活性的至少70％，更优选地，是压缩前生物活性的至少90％，并且更优选地是至少95％。这些数字还可对应于保留在成形物质中的药物相对于前体材料的重量百分比(例如，通过将生物活性测定与化学测定进行关联用于如上所述的重量组成)。在这些实施方案和相关实施方案中，成形物质可具有约1.00-1.15mg/mm3范围内的密度，并且在更优选的实施方案中，具有1.02和1.06mg/mm3的密度。该形状通常包括丸剂形状，但还可具有片剂、圆锥形、圆柱体、立方体、球体或其他类似形状。通常将丸剂或其他形式的成形物质插入到本文所述的组织穿透构件的实施方案中。
本发明的实施方案还提供了形成包含免疫球蛋白、凝血因子或其他凝血蛋白质的固体成形物质的方法，其中该成形物质通过前体材料的成形而形成，并且其中成形物质中的肽、凝血因子或其他凝血蛋白质的至少一部分生物活性(例如，抗原结合亲和力、特异性等)在形成后保留。在许多实施方案中，通过压缩前体材料来完成成形，其中选择压缩力以使蛋白质或多肽的生物活性降解最小化。还可以设想到其他成形方法，如非压缩模塑或3-D打印。通常，前体材料将包含含有药物和一种或多种赋形剂的粉末混合物。该前体材料还可包含液体、浆料或糊剂。赋形剂可包括润滑剂、粘结剂、填充剂等中的一种或多种。成形物质可以是片剂、微片剂、丸剂或块状的形式。根据一个或多个实施方案，使用成形工艺的实施方案产生的成形物质可具有另一种性质，诸如与蛋白质或肽的生物活性的最低水平相关的(用于配制成形物质的粉末的)密度或颗粒粒径。此外，相关性质可以一致地保持在给定批次的成形物质的选定范围内，以及批次之间的范围内。本文所述的固体物质的实施方案可被配置为与任何合适的药物递送系统组合使用，以经由用于待治疗的状况的任何合适的给药途径进行施用。这类给药途径可包括但不限于口服、舌下、胃肠外、静脉内、肌肉内、透皮、心室内、心内或颅内。例如，根据一个实施方案，含有凝血因子的微片剂(例如，含有因子VII、VIII等的微片剂)可以口服并递送到小肠中，其中该凝血因子被递送至小肠壁中，随后被递送至腹膜和腹腔中，在此处片剂溶解以释放凝血因子。在另一个实施方案中，可以将微片剂注射或以其他方式置于皮下(例如，肌肉内)，在其中微片剂溶解以将凝血因子或其他凝血蛋白质释放到血流中。
本发明的这些实施方案和方面以及其他实施方案和方面的进一步细节将参考附图在下面更加充分地描述。
附图说明
图1a是示出可吞服药物递送装置的一个实施方案的侧视图。
图1b是示出包括可吞服药物递送装置的系统的一个实施方案的侧视图。
图1c是示出包括可吞服药物递送装置和一套使用说明书的套件的一个实施方案的侧视图。
图1d是示出包括药物储器的可吞服药物递送装置的一个实施方案的侧视图。
图2是示出可吞服药物递送装置的一个实施方案的侧视图，该可吞服药物递送装置具有用于将组织穿透构件推入组织的弹簧加载式致动机构。
图3是示出可吞服药物递送装置的一个实施方案的侧视图，该可吞服药物递送装置具有弹簧加载式致动机构，该致动机构具有第一运动转换器。
图4是示出可吞服药物递送装置的一个实施方案的侧视图，该可吞服药物递送装置具有弹簧加载式致动机构，该致动机构具有第一运动转换器和第二运动转换器。
图5是示出第一和第二运动转换器与组织穿透构件和递送构件的接合的透视图。
图6是示出可吞服药物递送装置的一个实施方案的截面图，该可吞服药物递送装置具有单一组织穿透构件和用于推进该组织穿透构件的致动机构。
图7a是示出可吞服药物递送装置的一个实施方案的截面图，该可吞服药物递送装置具有多个组织穿透构件和用于推进所述组织穿透构件的致动机构。
图7b是示出图7a的实施方案的组织穿透构件的展开的截面图，该展开用于将医药品递送到递送部位以及在递送期间将该装置锚固在肠壁内。
图8a-图8c是示出药物递送装置在小肠中的定位和组织穿透构件用以递送药物而展开的侧视图；图8a示出了在组织穿透构件展开之前处于小肠中的装置，其中释放元件保持完整；图8b示出了在释放元件已降解并且组织穿透元件已展开时处于小肠中的装置；图8c示出了在组织穿透元件已缩回并且药物已得到递送时处于小肠中的装置。
图9a示出了包括胶囊的可吞服药物递送装置的一个实施方案，该胶囊具有可生物降解的接缝，该接缝被定位用于产生胶囊在胃肠道中的受控降解。
图9b示出了已经在胃肠道中降解成更小片块后的图9a的实施方案。
图10示出了具有包括用于加速胶囊生物降解的孔隙和/或孔眼的可生物降解接缝的胶囊的一个实施方案。
图11是示出对可吞服药物递送装置的实施方案的使用的侧视图，包括装置在胃肠道中的移行和该装置用以递送药物的操作。
图11a-11e是示出组织穿透构件通过小肠壁被递送到腹腔中以将凝血因子或其他药物释放到血流中的说明性递送的侧视图。
图12a和图12b是示出用于可吞服药物递送装置的胶囊的一个实施方案的侧视图，该胶囊包括帽和涂覆有pH敏感性可生物降解包衣的主体，图12a示出了处于未组装状态的胶囊，而图12b示出了处于已组装状态的胶囊。
图13a和图13b示出了未折叠的多球囊组装件的实施方案，所述多球囊组装件包括展开球囊、对准球囊、递送球囊和各种连接管；图13a示出了单拱顶配置的展开球囊的组装件的一个实施方案；而图13b示出了双拱顶配置的展开球囊的组装件的一个实施方案。
图13c是示出可用于包括对准器球囊在内的本文所述球囊的一个或多个实施方案的嵌套球囊配置的实施方案的透视图。
图14a-图14c是示出多隔室展开球囊的实施方案的侧视图；图14a示出了在分离阀关闭情况下处于未膨胀状态的球囊；图14b示出了在阀打开情况下的球囊和化学反应物的混合；而图14c示出了处于膨胀状态的球囊。
图15a-图15g是示出用于折叠多球囊组装件的方法的侧视图，每幅图中的折叠配置都适用于单拱顶配置和双拱顶配置的展开球囊，不同之处在于：图15c涉及为双拱顶配置所特有的折叠步骤；而图15d涉及为双拱顶配置所特有的最终折叠步骤；图15e涉及为单拱顶配置所特有的折叠步骤；而图15f和图15g是涉及为单拱顶配置所特有的最终折叠步骤的正交视图。
图16a和图16b是示出具有附接的递送组装件的最终折叠的多球囊组装件的实施方案的正交视图。
图17a和图17b是示出插入胶囊中的最终折叠的多球囊组装件的实施方案的正交透明视图。
图18a是组织穿透构件的一个实施方案的侧视图。
图18b是示出组织保持特征的放置的组织穿透构件的一个实施方案的仰视图。
图18c是具有套管针尖端和倒锥形轴杆的组织穿透构件的一个实施方案的侧视图。
图18d是具有单独的含有药物的区段的组织穿透构件的一个实施方案的侧视图。
图18e和图18f是示出具有成形的含有药物的区段的组织穿透构件的一个实施方案的组装的侧视图。图18e示出了组装之前的组织穿透构件和成形的药物区段；而图18f示出了组装之后的组织穿透构件和成形的药物区段。
图18g-18i示出了具有降解/溶解特征的组织穿透构件的实施方案，该特征用于增强组织穿透构件在组织液中的降解和/或溶解；图18g是示出部分或完全穿过组织穿透构件的一个或多个孔口形式的降解/溶解特征的透视图；图18g和图18i分别是侧视图和截面图，示出了组织穿透构件表面上的一个或多个凹槽或通道形式的降解/溶解特征。
图19提供了用于组装递送组装件的一个实施方案的组件和步骤的各种视图。
图20a-图20i提供了示出用于将医药品递送到肠壁的可吞服装置的实施方案的操作方法的各种视图。
图21a和图21b是阿利库单抗(Alirocumab)每天通过可吞服胶囊的实施方案递送(图21b)和每月使用常规手段通过注射递送(图21a)的模拟血浆浓度曲线。
具体实施方式
本发明的实施方案提供了用于将医药品递送到体内各个位置的装置、系统和方法以及包含该医药品的治疗组合物。如本文所用的，术语“医药品”是指任何形式的药用制剂，其可包括一种或多种药物或其他治疗剂以及一种或多种药用赋形剂。许多实施方案提供了用于在胃肠道内(包括向小肠壁中)递送医药品的可吞服装置。特定的实施方案提供了诸如胶囊等可吞服装置，用于将用于治疗凝血功能障碍的医药品如凝血因子递送到小肠壁和/或腹膜和/或腹腔或其他胃肠器官中。如本文所用的，“胃肠道”是指食管、胃、小肠、大肠和肛门，而“肠道”是指小肠和大肠。另外，如本文所用的，术语“腹膜”是指脏腹膜和壁腹膜之一或两者，并且可与术语腹膜壁互换。进一步如本文所用的，术语腹腔是指壁腹膜与脏腹膜之间的空间。而且，如本文所用的，术语“约”意指在参数、变量、尺寸等(例如，诸如t1/2、tmax、Cmax等药代动力学参数)的给定规定数值的10％以内，更优选地，尽管必要地，在5％以内。
现参见图1-图11，用于将医药品100递送到诸如小肠壁和/或腹膜壁或腹腔等肠道内的递送部位DS的装置10的实施方案包括胶囊20，胶囊20包括至少一个导管30、位于所述至少一个导管中或者能够以其他方式在所述至少一个导管内可推进的一个或多个组织穿透构件40、递送构件50、致动机构60和释放元件70。医药品100在本文中也称为制剂100，一般包含至少一种药物或治疗剂101，并且可包含一种或多种本领域已知的药用赋形剂。递送构件50和机构60中的一个或多个可共同构成用于将医药品100递送到肠道壁中的装置。本文设想到的其他递送工具包括一个或多个可扩张球囊(例如，递送球囊172)或本文描述的其他可扩张装置/构件。
装置10可被配置用于递送液体、半液体或固体形式的医药品100或所有三种形式的医药品100。固体形式的医药品/制剂100可包括粉剂和丸粒二者。半液体形式可包括浆剂或糊剂。无论何种形式，制剂100都理想地具有形状和材料一致性，从而允许医药品被推出该装置，进入肠壁(或胃肠道内的其他内腔壁)，然后在肠壁内降解以释放药物或其他治疗剂101，该药物或其他治疗剂101在各个实施方案中可对应于一种或多种本文所述的用于治疗血友病或其他凝血功能障碍的凝血因子。例如，用于治疗A型血友病的因子VIII和用于治疗B型血友病的因子IX。制剂的材料一致性可包括制剂(在体液中)的硬度、孔隙度和溶解度以及其具有用于穿过肠壁进入腹腔的组织穿透端的形状中的一项或多项。材料一致性可通过以下一项或多项来实现：i)用于制作该制剂的压实力；ii)本领域已知的一种或多种药用崩解剂的使用；iii)其他药用赋形剂的使用；iv)制剂的颗粒大小和分布(例如，微粉化颗粒)；以及v)微粉化和本领域已知的其他颗粒成型方法的使用。制剂100的合适形状可包括圆柱形、立方形、矩形、锥形、球形、半球形及其组合。另外，还可以选择形状以便限定制剂100的特定表面积和体积，从而限定这两者之比。表面积与体积之比进而可用于实现在胃肠道内的肠壁或其他内腔壁中的选定降解速率。较大的比率(例如，每单位体积较大的表面积量)可用于实现更快的降解速率，反之亦然。在特定的实施方案中，表面积与体积之比可在约1:1至100:1的范围之内，具体实施方案为2:1、5:1、20:1、25:1、50:1和75:1(约在5％以内)。制剂/医药品100通常将会预先装进组织穿透构件40的内腔44之内，但也可包含在胶囊20的内部24之中的另一位置处，或者在液体或半液体的情况下，包含在封闭的储器27内。该医药品可以预成形以便适合于内腔之内或者例如以粉剂形式进行包装。通常，装置10将被配置用于递送作为医药品100的一部分的单一药物101。然而在一些实施方案中，装置10可以被配置用于多种药物101的递送，所述多种药物101包括第一药物、第二药物或第三药物，它们可混合成单一的或多种医药品100。对具有多种医药品/药物的实施方案来说，医药品可包含于单独的组织穿透构件40之中或者包含在胶囊20内的单独隔室或储器27内。在另一实施方案中，包含第一药物101的第一剂量102的医药品100可装入穿透构件40中，而第二剂量103的医药品100(包含相同的或不同的药物101)可如图1b的实施方案中所示那样涂覆到胶囊的表面25上。两种医药品剂量102和103中的药物101可以是相同的或不同的。以这种方式，可以实现相同或不同药物的双峰药代动力学释放。第二剂量103的医药品100可具有肠溶衣104，以便确保其在小肠中释放并且还实现医药品100的延时释放。肠溶衣104可包括本文描述的或本领域中已知的一种或多种肠溶衣。
用于将医药品100递送到小肠壁和/或腹膜壁中或胃肠道内其他位置的系统11可包括装置10，装置10包含用于治疗一种或多种选定状况的一种或多种医药品100。在一些实施方案中，该系统可包括手持装置13，本文将装置13描述为用于如图1b的实施方案中所示那样与装置10进行通信。系统11还可配置成套件14，如图1c的实施方案中所示，套件14包括封装在包装12中的系统11和一套使用说明书15。这些说明书可向患者指出相对于诸如摄食或者对诸如血糖、胆固醇等生理测量的一个或多个事件，应于何时采用该装置10。在这样的实施方案中，套件14可包括多个装置10，它们包含用于选定的给药期(例如，根据所要治疗的状况为一天、一周或多周)的一个方案的医药品100。
胶囊20的大小设定为被吞服并穿过肠道。还可以根据待递送的药物的量和患者体重以及成人与儿科应用来调整大小。胶囊20包括内部容积24和外表面25，外表面25具有一个或多个孔口26，孔口26的大小适合于导管30。除装置10的其他组件(例如，致动机构等)之外，内部容积可包括一个或多个隔室或储器27。胶囊20的一个或多个部分可由本领域已知的各种生物相容性聚合物来制造，所述生物相容性聚合物包括各种可生物降解聚合物，其在优选实施方案中可包括PGLA(聚乳酸-共-羟基乙酸)。其他合适的可生物降解材料包括本文描述的各种肠溶材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、羟基乙酸、对二噁烷酮、己内酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯，及其掺合物和共聚物。如本文进一步详述的，在各个实施方案中，胶囊20可以包括可生物降解材料的接缝22，以便可控地降解成更容易穿过肠道的较小片块23。此外，在各个实施方案中，胶囊可包含各种不透射线的材料或回声材料，用于使用荧光透视、超声或其他医学成像方式来对装置进行定位。在特定实施方案中，整个胶囊或者其一部分可如图1a和图1b的实施方案中所示包含不透射线/回声标记20m。在使用中，此类材料不仅允许装置10在胃肠道中的定位，而且还允许对该装置穿过胃肠道的通行时间的确定。
在优选实施方案中，组织穿透构件40安放在导管30内，导管30有助于引导和支持构件40向诸如小肠壁和/或腹膜壁或胃肠道的其他部分等组织中的推进。组织穿透构件40通常将会包括空心针或其他类似结构，并且将会具有内腔44以及用于穿透到肠壁IW中可选择深度的组织穿透端45。构件40还可以包括销钉41，用于与本文所述的运动转换器90相接合。穿透深度可由构件40的长度、本文所述运动转换器90的配置以及挡块或凸缘40s在构件40上的放置来控制，挡块或凸缘40s在一个实施方案中可对应于本文所述的销钉41。医药品100通常将会穿过内腔44递送到组织中。在许多实施方案中，内腔44预先装有所需的医药品100，医药品100使用递送构件50或其他推进手段(例如，借助于向构件40的可坍缩实施方案施加的力)而被推出内腔。作为备选，医药品100可从胶囊20中的另一位置/隔室推入内腔44中。在一些实施方案中，整个组织穿透构件40或其一部分可由医药品100本身(例如，凝血因子，如因子VII、VIII、IX或X或其他凝血蛋白质)制成。在这些实施方案及相关实施方案中，医药品可具有针状或飞镖状结构(有倒钩或无倒钩)或具有尖头尖端的其他细长结构，其被配置用于在插入后穿透肠壁(例如，小肠壁)或周围组织如腹膜壁或腹腔并保持于其中。飞镖的大小和形状可以依据医药品、剂量和向肠壁中的期望穿透深度而定。医药品100可使用制药领域中已知的各种模压成型法形成飞镖形状、丸粒形状或其他形状。
在各个实施方案中，如图7a和图7b的实施方案中所示，装置10可包括第二42和第三43组织穿透构件40，且设想到额外的数目。每个组织穿透构件40可用于递送相同的或不同的医药品100。在优选实施方案中，组织穿透构件40可以基本上对称地围绕胶囊20的周边21分布，以便在医药品100的递送期间将胶囊锚固到肠壁IW上。以这种方式锚固胶囊20减小了胶囊被医药品递送期间发生的蠕动收缩所移位或移动的可能性。在特定实施方案中，可将锚固力的量调整成在小肠的蠕动收缩期间所施加的典型的力。通过将一些或所有组织穿透构件40配置成具有弯曲的形状或者弓形的形状，可进一步促进锚固。
递送构件50被配置用于推进医药品100穿过组织穿透构件内腔44并进入肠壁IW中。因此，递送构件50的至少一部分可在组织穿透构件内腔44中推进，因此构件50具有配置成适合在递送构件内腔44内的大小和形状(例如，活塞状的形状)。
在一些实施方案中，递送构件的远端50d(推进到组织中的一端)可具有柱塞元件51，柱塞元件51在组织穿透构件内腔44内推进医药品并且还与内腔形成密封。柱塞元件51可以与递送构件50成为一体或附接到递送构件50。优选地，递送构件50被配置用于在针内腔44内行进固定的距离，以便将固定剂量或计量剂量的药物递送到肠壁IW中。这可以通过选择递送构件的直径(例如，直径可以在远端逐渐变小)、选择组织穿透构件的直径(可在其远端缩窄)、使用挡块和/或致动机构中的一项或多项来实现。然而在一些实施方案中，构件50的行程或行进距离可响应于诸如胃肠道中的一种或多种感测到的状况等各种因素来原位做出调整。原位调整可通过使用与致动机构60的机电实施方案相耦合的逻辑资源29(包括控制器29c)来实现。这样允许将可变剂量的医药品注入肠壁中以及/或者改变医药品注入肠壁中的距离。
致动机构60可以耦合到组织穿透构件40或递送构件50中的至少一个。致动机构被配置用于将组织穿透构件40向肠壁IW中推进可选择的距离，以及推进递送构件以递送医药品100，然后从肠壁撤回组织穿透构件。在各个实施方案中，致动机构60可包括弹簧加载式机构，该弹簧加载式机构被配置成通过释放元件70来释放。合适的弹簧80可以包括盘簧(包括锥形弹簧)和板簧，还设想到其他弹簧结构。在特定实施方案中，弹簧80可以基本上是锥形，以便减小弹簧在压缩状态下的长度——甚至使弹簧的压缩长度达到约若干个线圈(例如，两个或三个线圈)或者仅一个线圈厚度的程度。
在特定实施方案中，如图2、图4和图8a-图8c的实施方案中所示，致动机构60可包括弹簧80、第一运动转换器90以及第二运动转换器94和轨道构件98。释放元件70耦合到弹簧80以将弹簧保持在压缩状态，使得释放元件的降解将弹簧释放。弹簧80可以通过闩锁或其他连接元件81耦合到释放元件70。第一运动转换器90被配置用于转换弹簧80的运动，以便将组织穿透构件40推入和撤出肠壁或其他组织。第二运动转换器94被配置用于转换弹簧80的运动，以便将递送构件50推入组织穿透构件内腔44中。运动转换器90和94由弹簧推动，并且沿着适合进入转换器90的轨道构件内腔99的杆或其他轨道构件98游走。轨道构件98有助于引导转换器90的路径。转换器90和94(直接地或间接地)接合组织穿透构件40和/或递送构件50以产生期望的运动。它们具有如下的形状和其他特性：该形状和其他特性被配置用于将弹簧80沿其纵轴线的运动转换成组织穿透构件40和/或递送构件50的正交运动，不过还设想到在其他方向上的转换。运动转换器可具有楔形、梯形或弯曲的形状，并且还设想到其他形状。在特定实施方案中，如图2、图3和图4的实施方案中所示，第一运动转换器90可具有梯形形状90t且包括槽沟93，槽沟93接合游走于该槽沟中的组织穿透构件上的销钉41。槽沟93还可具有映射或以其他方式对应于转换器90的整体形状的梯形形状93t。槽沟93有助于在梯形的上坡部分91期间推动组织穿透构件40，然后在下坡部分92期间将其拉回的作用。在一种变型中，运动转换器90和94之一或全部二者可包含凸轮或凸轮状器件(未示出)。凸轮可由弹簧80来转动，以便接合组织穿透构件40和/或递送构件50。包括运动转换器90和94在内的机构60的一个或多个组件(以及装置10的其他组件)可使用本领域已知的各种基于MEMS的方法来制造，以便允许选定量的微型化从而适合在胶囊10内。此外，如本文所述，它们还可由本领域已知的各种可生物降解材料形成。
在其他变化形式中，致动机构60还可包括诸如螺线管或压电器件等机电器件/机构。在一个实施方案中，机构60中使用的压电器件可包括具有非展开状态和展开状态的成形的压电元件。该元件可被配置用于在施加电压时进入展开状态，然后在移除电压或电压发生其他变化时返回到非展开状态。这个实施方案和相关的实施方案允许致动机构60的往复运动，以便推进组织穿透构件，然后将其撤回。用于压电元件的电压可使用电池或基于压电的能量转换器来生成和获得，该能量转换器通过诸如由胶囊周围的小肠的蠕动收缩引起的胶囊20的压缩而发生的机械变形等机械变形来生成电压。关于基于压电的能量转换器的进一步描述可见于序号为12/556,524的美国专利申请，该申请出于所有目的而通过引用完全并入本文。在一个实施方案中，组织穿透构件40的展开实际上可由小肠的蠕动收缩来引发，小肠的蠕动收缩提供了用于生成压电元件的电压的机械能。
释放元件70通常将会耦合到致动机构60和/或与致动机构相耦合的弹簧；然而，还设想到其他配置。在优选实施方案中，如图2的实施方案中所示，释放元件70耦合到安放在胶囊20内的弹簧80，以便将弹簧保持在压缩状态85。释放元件70的降解将弹簧80释放，以便促动致动机构60。相应地，释放元件70可因此发挥致动器70a的作用(致动器70还可包括弹簧80和机构60的其他元件)。如以下进一步说明的，释放元件70和致动器70a具有第一配置和第二配置，在第一配置下，治疗剂制剂100包含在胶囊20中，在第二配置下，治疗剂制剂从胶囊被推进到小肠壁和/或腹膜壁或腹腔或肠道内的其他内腔壁中。
在许多实施方案中，释放元件70包含被配置成在暴露于小肠中或大肠中的诸如pH等化学条件时会降解的材料。通常，释放元件70被配置成在暴露于小肠中选定的pH(例如，7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、8.0或更大)时降解。释放元件还可被配置成在特定的pH范围内降解，例如，该范围例如为7.0至7.5。在特定实施方案中，可以针对待递送的特定药物来选择使释放元件70降解的pH(本文定义为降解pH)，以便在小肠中对应于选定pH的位置处释放药物。此外，对具有多种医药品100的装置10的实施方案来说，该装置可包括被配置成在第一pH下降解的第一释放元件70(耦合到用于递送第一药物的致动机构)和被配置成在第二pH下降解的第二释放元件70(耦合到用于递送第二药物的致动机构)(还设想到额外数目的释放元件用于不同数目的药物)。
还可以将释放元件70配置成响应于小肠(或其他GI位置)中的其他状况而降解。在特定实施方案中，释放元件70可被配置成响应于小肠中的流体中的特定化学条件而降解，该条件例如是摄食(例如，含有脂肪、淀粉或蛋白质的一餐)后出现的化学条件。通过这种方式，医药品100的释放可以基本上与一餐的消化同步或者以其他方式定时。
设想到多种方法用于释放元件70的生物降解。在特定实施方案中，由小肠(或胃肠道中的其他位置)中的一种或多种状况引起的释放元件70的生物降解可通过以下途径中的一项或多项来实现：i)用于释放元件的材料选择；ii)这些材料的交联量；以及iii)释放元件的厚度和其他尺寸。更少的交联量和/或较薄的尺寸可增加降解的速率，反之亦然。用于释放元件的合适材料可包括诸如各种肠溶材料等可生物降解材料，此类材料被配置成在暴露于肠中的较高pH时降解。合适的肠溶材料包括但不限于以下材料：醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯以及本领域已知的其他肠溶材料。选定的肠溶材料可与一种或多种其他聚合物共聚合或以其他方式组合，以便除生物降解之外还获得许多其他特定材料性质。这样的性质可包括但不限于刚度、强度、柔性和硬度。
在备选实施方案中，释放元件70可包括膜或插塞70p，该膜或插塞70p适合在导管30之上或者以其他方式阻塞导管30，并将组织穿透构件40保持在导管内部。在这些实施方案和相关实施方案中，组织穿透构件40耦合到弹簧加载式致动机构，以便当释放元件充分降解时，其使组织穿透构件释放，组织穿透构件然后弹出导管以穿透到肠壁中。在又一些其他实施方案中，释放元件70可成形以发挥将组织穿透构件40保持就位的闩锁的功能。在这些实施方案和相关实施方案中，释放元件可位于胶囊20的外部或内部上。在后一种情况下，胶囊20和/或导管30可被配置用于允许肠液进入胶囊内部，从而允许释放元件的降解。
在一些实施方案中，可借助于传感器67，如pH传感器68或检测胶囊在小肠中的存在的其他化学传感器，来促动致动机构60。传感器67然后可以向致动机构60或与致动机构60相耦合的电子控制器29c发送信号，以促动该机构。pH传感器68的实施方案可包括基于电极的传感器，或者其可以是基于机械的传感器，诸如在暴露于小肠中选定的pH或其他化学条件时萎缩或扩张的聚合物。在相关实施方案中，可扩张/可收缩传感器67还可以通过使用由传感器的扩张或收缩产生的机械运动而构成致动机构60本身。
根据用于检测装置位于小肠中(或胃肠道中的其他位置)的另一实施方案，传感器67可包括用于检测胶囊20在肠道中的特定位置内正经历的蠕动收缩的数目的压力/力传感器，如应变计(在这样的实施方案中，胶囊20的大小理想地设定成由小肠在蠕动收缩期间紧握)。胃肠道内的不同位置具有不同数目的蠕动收缩。小肠具有介于每分钟12次至9次的收缩，其中该频率沿着肠的长度下行而逐渐降低。因此，根据一个或多个实施方案，对蠕动收缩的数目的检测不仅可以用于确定胶囊20是否处于小肠之中，而且还可确定其在肠内的相对位置。在使用中，这些实施方案和相关的实施方案允许医药品100在小肠中特定位置处的释放。
作为对内部激活的药物递送(例如，使用释放元件和/或传感器)的替代或补充，在一些实施方案中，使用者可以借助于RF装置、磁性装置或本领域已知的其他无线信号发送装置而外部地激活致动机构60来递送医药品100。在这些实施方案和相关实施方案中，使用者可使用如图1b的实施方案中所示的手持通信装置13(例如，诸如手机等手持RF装置)来从装置10发送接收信号17。在这样的实施方案中，可吞服装置可以包括诸如RF收发器芯片或其他类似的通信器件/电路等发射器28。手持装置13不仅可以包括信号发送装置，而且还可以包括用于在装置10处于小肠中或胃肠道中的其他位置时通知使用者的装置。后一实施方案可通过使用逻辑资源29(例如，处理器29)来实现，逻辑资源29耦合到发射器28，以便发送检测信号并且在装置位于小肠中或其他位置时发信号给使用者(例如，通过用信号发送来自传感器的输入)。逻辑资源29可包括控制器29c(在硬件或在软件中)以控制该过程的一个或多个方面。相同的手持装置还可被配置用于在致动机构60已经激活并且选定的医药品100已得到递送时提醒使用者(例如，使用处理器29和发射器28)。通过这种方式，向使用者提供医药品100已被递送的确认。这允许使用者采用其他合适的药物/治疗剂以及做出其他的相关决定(例如，糖尿病患者是否进食和应当食用什么食物)。该手持装置还可被配置用于向可吞服装置10发送信号以便超控致动机构60，从而阻止、延迟或加速医药品100的递送。在使用中，这样的实施方案允许使用者基于其他症状和/或患者的行为(例如，进食、决定去睡觉、锻炼等)而进行干预以阻止、延迟或加速医药品的递送。使用者还可以在吞服胶囊后的选定时间段外部地激活致动机构60。该时间段可以与让食物移动穿过使用者的胃肠道到达胃肠道内诸如小肠等特定位置的典型通行时间或通行时间范围相关。
在特定实施方案中，如图10a和图10b的实施方案中所示，胶囊20可以包括可生物降解材料的接缝22，接缝22可控地降解以产生可选择大小和形状的胶囊片块23，从而促进穿过胃肠道。如图10的实施方案中所示，接缝22还可包含用于让流体进入该接缝中以加速生物降解的孔隙或其他开口22p。还如图10的实施方案中所示，用于加速接缝22的生物降解的其他手段可以包括对接缝预加应力和/或在接缝中包括孔眼22f。在又一些其他实施方案中，接缝22可由易于通过吸收超声(例如，高频率超声(HIFU))能量而降解的材料构建而成，以及/或者具有易于通过吸收超声能量而降解的结构，从而允许使用通过外部或内镜(或其他微创方法)施用的超声使胶囊降解为更小的片块。
用于接缝22的合适材料可包括本文所述的一种或多种可生物降解材料，如PGLA和羟基乙酸等。可以使用诸如模塑、热熔接合等聚合物领域公知的各种连结方法将接缝22附接到胶囊主体20。除了也由可生物降解材料制成的胶囊20的实施方案之外，可以通过以下一种或多种手段来实现接缝22的更快速的生物降解：i)由更快生物降解材料制造接缝，ii)对接缝预加应力，或iii)对接缝穿孔。使用可生物降解接缝22来产生可吞服装置在胃肠道中的受控降解的概念还可适用于诸如可吞服相机(或其他可吞服成像装置)等其他可吞服装置，以促进穿过胃肠道并降低这样的装置卡在胃肠道中的可能性。因此，可生物降解接缝22的实施方案可以适合于可吞服成像装置和其他可吞服装置。
本发明的另一方面提供了使用可吞服药物递送装置10的一个或多个实施方案将药物和其他治疗剂(以医药品100的形式)递送到胃肠道壁中的方法。现将对这样的方法的示例性实施方案进行描述。所描述的药物递送实施方案发生在小肠SI中。然而应当理解，这只是示例性的，并且本发明的实施方案可用于在包括胃和大肠在内的胃肠道中的许多位置中递送药物。为便于讨论，本文中有时会将可吞服药物递送装置10称为胶囊。如上所述，在各个实施方案中，装置10可包装成处于密封包装12内的套件11，套件11包括装置10和一套使用说明书15。如果患者正在使用手持装置13，则患者可被指示要手动地或经由位于说明书15或包装12上的条形码18(或其他识别标记18)向装置13中输入数据。如果使用条形码，则患者将会使用装置13上的条形码读取器19来扫描该条形码。在打开包装12、阅读说明书15并输入任何所需的数据后，患者吞下可吞服药物递送装置10的实施方案。根据药物，患者可随膳食(例如，餐前、用餐期间或餐后)或者生理测量一起服用装置10。如图11的实施方案中所示，胶囊20的大小被设定用于穿过胃肠道并行进经过患者的胃S，并通过蠕动动作而进入小肠SI中。根据本发明的一个或多个实施方案，一旦释放元件70处于小肠中，其就因小肠中的碱性pH(或小肠所特有的其他化学或物理条件)而降解，以便促动致动机构60，以及将医药品100递送到小肠SI的壁中。对于包括空心针或其他中空组织穿透构件40的实施方案，通过使用致动机构60将构件40向肠壁IW的粘膜中推进选定的距离，然后通过递送构件50的推进而经由针内腔44将医药品注入，来实现医药品递送。递送构件50撤回，然后构件40撤回到从肠壁脱离的胶囊主体内(例如，通过弹簧的弹回)。对于具有多个针的装置10的实施方案，还可以使用第二针42或第三针43来递送额外剂量的相同药物或单独的药物101。针或其他组织穿透构件的推进可以基本上同时进行或依次进行。在使用多个针的优选实施方案中，针的推进可以基本上同时进行，以便在药物递送期间将装置10锚固在小肠中。现在参见图11A-E，在许多实施方案中，包括其中药物101包含凝血因子CF的那些实施方案，装置10(包括致动机构50)被配置成使针或其他组织穿透构件40通过肠壁IW和腹膜壁或腹膜P，例如脏腹膜PV推进，并进入腹腔PC。一旦到达，针就会被腹腔PC中的浆膜液和其他流体降解，从而将凝血因子CF释放到浆膜液和其他腹腔液中，进而通过凝血因子CF或其他药物101向腹膜(包括脏腹膜和壁腹膜)脉管系统中的扩散而释放到血流中。在这些以及相关的实施方案中，可以通过将构件140配置为具有对称的尖头尖端145，以及增加反应物的量以产生增加的压力，用于推动构件140穿过肠壁TW和脏腹膜PV，然后进入腹腔PC中，来促进组织穿透构件140向腹腔PC中的定位。还可以通过增加球囊160中反应物165的量，以产生增加量的气体169，进而产生用于将构件140推入腹腔中的气压，来对其进行促进。相对于将构件140仅定位到肠壁IW中，在配置为用于将组织穿透构件140递送到腹腔PC中的装置10的各个实施方案中，按重量计的反应物165的量(例如，碳酸氢钾、碳酸氢钠等)可以在10％至30％的范围内增加。
在医药品递送后，装置10然后穿过包括大肠LI在内的肠道，并最终排出体外。对于具有可生物降解接缝22或其他可生物降解部分的胶囊20的实施方案，如图9a和图9b的实施方案中所示，胶囊在肠道中降解成更小的片块，从而促进穿过肠道并从其排出。在具有可生物降解的组织穿透针/构件40的特定实施方案中，如果针卡在肠壁中，则该针会生物降解，从而将胶囊20从该壁上释放下来。
对于包括传感器67的装置10的实施方案，可以通过由传感器向致动机构60和/或与致动机构相耦合的处理器29或控制器29c发送信号来实现机构60的促动。对于包括外部致动能力的装置10的实施方案，使用者可在吞服胶囊后的选定时间段外部地激活致动机构60。该时期段可以与让食物移动通过使用者的胃肠道到达胃肠道内诸如小肠等特定位置的典型通行时间或通行时间范围相关。
上文方法的一个或多个实施方案可用于递送包含治疗有效量的多种药物和其他治疗剂101的制剂100来治疗多种疾病和状况。这些药物和治疗剂101包括因在胃内的化学分解而原本需要注射的许多大分子肽和蛋白质，包括，例如，本文所述的各种凝血因子。特定药物的剂量可针对患者的体重、年龄或其他参数来滴定。另外，用于在通过本发明的一个或多个实施方案递送时实现所需效果或治疗效果的药物101(例如，用于血糖调节的胰岛素)的剂量可低于该药物在通过常规口服(例如，在胃中消化并通过小肠壁吸收的可吞服丸剂)递送的情况下所需的量。这是由于药物不被胃中的酸和其他消化液所降解，以及全部的而非仅一部分的药物递送到小肠壁和/或腹膜壁(或肠道中的其他内腔，例如大肠、胃等)中。根据药物101，为了实现所需的治疗效果(例如，血糖调节、癫痫调节等)，在制剂100中递送的剂量102的范围可以是通过常规口服递送(例如，丸剂)而递送的剂量的100％至5％，并且还设想甚至更低的量。特定的剂量减少可基于特定药物、对于常规口服方法在胃肠道中发生降解的量、相对于使用本文所述可吞服胶囊的实施方案给药的给药频率、待治疗的状况以及患者的体重、年龄和状况来滴定。对于一些药物(在肠道中的降解程度已知)，可以采用标准的剂量减小(例如，10％-20％)。更大量的剂量减小可用于更易于降解且吸收性差的药物。通过这种方式，由于摄入的剂量降低，因此可以减小由装置10递送的一种或多种特定药物的潜在毒性和其他副作用(例如，胃痉挛、肠易激、出血等)。这进而由于患者在副作用的严重程度和发生率上均得到减小而提高了患者依从性。采用对药物101的剂量减小的实施方案的额外益处包括降低患者产生耐药性(需要更高剂量)的可能性，以及在抗生素的情况下，降低患者产生细菌的耐药菌株的可能性。另外，对于经受胃旁路手术以及其中小肠的区段已被移除或者其工作(例如消化)长度实际上被缩短的其他手术的患者，可以实现其他程度的剂量减小。
除了递送单一药物之外，还可以使用可吞服药物递送装置10的实施方案及其使用方法来递送用于多种状况的治疗或用于特定状况的治疗的多种药物(例如，蛋白酶抑制剂，用于治疗HIV/AIDS)。在使用中，这样的实施方案允许患者摒弃必须针对一种或多种特定状况采用多种医药品的必要性。另外，它们提供用于促使一个方案的两种或更多种药物被递送并吸收到小肠中，从而在大致相同时间吸收到血流中的手段。由于化学组成和分子量等的差异，药物可能以不同的速率经肠壁吸收，从而导致不同的药代动力学分布曲线。本发明的实施方案通过基本上同时地注射期望的药物混合物而解决了这个问题。这进而改善了选定的药物混合物的药代动力学，并因此改善了其疗效。此外，消除服用多种药物的需要对患有一种或多种长期慢性状况的患者(包括认知能力或行动能力受损的患者)特别有益。
在各种应用中，以上方法的实施方案可用于递送包含药物和治疗剂101的制剂100，以提供对许多医学状况和疾病的治疗。可利用本发明的实施方案进行治疗的医学状况和疾病可以包括但不限于：癌症、激素病症(例如，甲状腺机能减退/甲状腺机能亢进、生长激素病症)、骨质疏松、高血压、胆固醇及甘油三酯升高、糖尿病和其他血糖调节障碍、感染(局部感染或全身感染，例如败血症)、癫痫和其他癫痫发作、骨质疏松、(房性和室性)冠心病心律不齐、冠状动脉缺血性贫血或其他类似的状况。还设想到其他状况和疾病。
在许多实施方案中，特定疾病或状况的治疗可以在不需要注射凝血因子或其他凝血蛋白质或其他治疗剂(或者诸如栓剂等其他非口服递送形式)，而是仅仅依靠递送到小肠壁和/或腹膜壁或者胃肠道的其他部分中的治疗剂的情况下来进行。类似地，患者不需要服用常规口服形式的药物或者其他治疗剂，而是可以再次仅仅依靠使用可吞服胶囊的实施方案向小肠壁和/或腹膜壁中的递送。在其他实施方案中，递送到小肠壁和/或腹膜壁中的治疗剂可以协同注射剂量的药剂一起递送。例如，患者可以使用可吞服胶囊的实施方案来施用每日剂量的治疗剂，但仅需每隔几天或者当患者的状况需要时(例如，高血糖症)施用注射剂量。对于传统上以口服形式递送的治疗剂同样如此(例如，患者可以服用可吞服胶囊，并根据需要而服用常规口服形式的药剂)。这样的实施方案中递送的剂量(例如，吞服剂量和注射剂量)可根据需要来滴定(例如，使用标准剂量响应曲线，并且可以使用其他药代动力学方法来确定适当的剂量)。另外，对于使用可通过常规口服手段来递送的治疗剂的实施方案，可以将使用可吞服胶囊的实施方案递送的剂量滴定为低于一般针对药剂的口服递送而给定的剂量，这是因为药剂在胃或肠道的其他部分中存在很少的降解或者不存在降解(本文再次可以应用标准剂量响应曲线和其他药代动力学方法)。
现将参考剂量来描述包含用于治疗各种疾病和状况的一种或多种药物或其他治疗剂101的制剂100的各个实施方案。应当认识到，这些实施方案，包括特定的治疗剂和相应剂量，都是示例性的，并且制剂100可以包含本文描述的(以及本领域已知的)被配置用于使用装置10的各个实施方案向肠道中的内腔壁(例如，小肠壁)中递送的多种其他治疗剂。剂量可以大于或小于所描述的剂量，并且可以使用本文描述或者本领域已知的一种或多种方法来调整。
在一组实施方案中，治疗剂制剂100可以包含治疗有效剂量的生长激素，其用于治疗一种或多种生长障碍以及创伤愈合。在一个实施方案中，制剂100可以包含范围在大约0.1-4mg的治疗有效量的生长激素，特定范围为0.1-1、1-4、1-2和2-4mg，并且还设想更大的范围。特定剂量可以基于下列因素中的一项或多项来滴定：i)待治疗的具体状况及其严重程度(例如，高胆固醇血症或血脂异常的水平和具体类型)；ii)患者的体重；iii)患者的年龄；以及iv)剂量频率(例如，每日一次与每日两次)。
可以采用并且/或者更改已知的药物递送系统的药物递送组合物和组分，以便用于本文所述发明的一些实施方案。例如，可以更改用于利用药物贴片通过皮肤表面来递送药物的微针及其他微结构，并将其包括在本文所述的胶囊内，并且替代地将其用于将药物制剂递送到诸如小肠壁和/或腹膜壁等胃肠道内腔壁中。合适的聚合物微针结构可从美国加利福尼亚州的Corium购得，如MicroCorTM微递送系统技术。MicroCorTM贴片递送系统的其他组分，包括药物配方或组分，也可并入到本文所述的胶囊中。或者，可从市场获得多个提供商来配制出聚合物或其他药物递送基质与选定药物及其他药物制剂组分的组合，以便产生具有期望的药物释放特性的期望形状(诸如本文所述的可释放式组织穿透形状)。这样的提供商例如可包括Corium、美国明尼苏达州的SurModics、新加坡的BioSensorsInternational等。
本文所述治疗组合物的各个实施方案的一个优点和特征在于，通过封闭或以其他方式包含在可吞服胶囊或其他可吞服装置中，凝血因子(例如，因子VIII)或其他生物制剂(例如肽或蛋白质)药物有效负载得到保护而免于由胃肠(GI)道中肽酶和蛋白酶的作用造成的降解和/或水解。这些酶普遍存在于生命系统之中。胃肠道特别富含蛋白酶，其功能在于将人的饮食中的复杂的蛋白质和肽分解成较小的片段，并释放出随后从肠中被吸收的氨基酸。本文所述的装置和组合物被设计用于保护治疗肽、凝血因子或其他蛋白质免受这些GI蛋白酶的作用，以及用于将肽或蛋白质有效负载直接递送至肠壁中。在本文所述组合物的各个实施方案中存在两个特征用于保护蛋白质或肽有效负载免受GI蛋白酶的作用。第一，在某些实施方案中，由于胶囊外表面上的防止其在胃里的低pH下溶解的pH敏感性包衣，容纳展开引擎和机器的胶囊壳直到抵达十二指肠段或下十二指肠段时才溶解。第二，在某些实施方案中，中空的聚合物微矛状体(例如，聚乙烯、聚环氧乙烷、麦芽糖、硅氧烷等)包含实际的治疗肽或蛋白质；聚合物微矛状体被设计用于当外胶囊壳一溶解就穿透肠肌；并且所述微矛状体本身在肠肌壁中缓慢溶解以释放药物有效负载。因此，肽、凝血因子、其他蛋白质有效负载不暴露于GI蛋白酶的作用，因而不遭受经胃肠道中蛋白水解的降解。这相对于当不使用上述方法中的一种或两种并且将肽或蛋白质暴露于GI蛋白酶时所预期的那样，进而有助于治疗肽或蛋白质的高生物利用度。特别是对于包含结合分子上的特定受体或其他靶区域的化合物的组合物的实施方案，此类方法保持该化合物的结合亲和力和特异性，从而允许其结合所需受体。
本发明实施方案提供的凝血因子或其他凝血蛋白质尤其可用于治疗各种凝血功能障碍。可被治疗的具体凝血功能障碍包括A型和B型血友病和von Willebrand病。这类实施方案导致递送具有特定药代动力学性质的凝血因子和其他凝血蛋白质，该递送优于静脉内、皮下或肌肉内注射。它们还允许使用提供一种或多种以下益处的剂量，包括更高的治疗比、降低的变态反应(包括例如，过敏性休克；肌痛以及神经认知事件和眼科事件)发生率以及降低的免疫原性和/或免疫原性反应(相比于皮下和/或肌肉内注射)。在一个实施方案中，可以通过将经由标准注射(例如，肌肉内、静脉内等)施用凝血因子或其他凝血蛋白质的患者群体的这类发生率与传统化合物口服递送的这类发生率进行比较来确定变态反应发生率的降低，随后使用该降低针对一种或多种凝血因子(例如，因子VIII)或其他凝血蛋白质对患者群体中已知变态反应发生率的经预测的降低进行建模。
剂量
根据一个或多个实施方案，尽管不是必须的，但使用可吞服胶囊的一个或多个实施方案施用的凝血因子或其他凝血蛋白质的剂量通常是治疗有效量。如本文所用的，短语“治疗有效量”是指凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX、X)或其他凝血蛋白质的剂量，其导致：i)给定凝血功能障碍的凝血的一种或多种临床测量值(例如，凝血时间，如凝血酶原时间)的可检测改善；或ii)抑制、预防、减轻或延迟凝血功能障碍如血友病(A型或B型)或vonWillebrand病的症状的凝血因子或其他凝血蛋白质剂量。根据各个实施方案，通过本发明实施方案递送的凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX和X)的治疗有效量可以在约1000至10,000IU的范围内，具体实施方案为1400、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、50000、6000、7000、7500、8000、9000、9100和9500IU。对于以重量计确定药物剂量的实施方案，凝血因子的治疗有效量可以在约0.1至10mg的范围内，具体实施方案为约1.5至10mg、1至5mg、1至3mg、约0.03至1.73mg、约0.02至1.15mg和约0.34至约1mg，也考虑其他范围。可以选择具体剂量，并取决于待递送的具体凝血因子中的一种或多种(例如，因子VII、VIII等)、待治疗的状况、临床情况(例如，预防与急性出血)、患者的体重、年龄和性别。表1列出了在各种临床情况下分别用因子VIII和IX治疗A型和B型血友病的示例性剂量，其单位为IU/kg患者体重。在本文中更详细地描述了用于这些和其他凝血功能障碍和其他状况(例如脑出血)的其他剂量。
表1：用于治疗和/或预防A型和B型血友病患者出血的因子VIII(F8)和因子IX(F9)的示 例性剂量。
Figure BDA0002573216590000371
根据各个实施方案，可以基于凝血时间测量，如凝血酶原时间测量，来滴定(即，调节)具体凝血因子(如表1中描述的那些)的剂量。因此，例如，对于较长的凝血时间，可以增加凝血因子的剂量，而对于较短的凝血时间，可以降低剂量。以这种方式，可以针对给定患者在其治疗过程中优化通过本发明实施方案递送的凝血因子的剂量，并考虑诸如生长、饮食和可能影响其血液的凝结/凝血性质(包括凝血时间)的其他医药品等状况。在特定实施方案中，可以向患者提供具有不同剂量的特定凝血因子(例如，因子VIII)的可吞服胶囊清单，然后基于凝血时间测量从该清单中选择要使用的剂量。在特定实施方案中，可以向患者提供表格或其他信息，以供基于凝血时间或相关测量来选择特定剂量的凝血因子。根据一些实施方案，该表格或其他信息可以电子地存储在蜂窝电话、平板计算机或其他计算设备中的一个或多个的存储器或逻辑资源中以及云中。
在相关或另外的实施方案中，可以使用凝血酶原时间或其他凝血时间测量为给定患者和凝血功能障碍选择凝血因子的最佳来源。例如，对于因子VIII，可以使用凝血酶原时间，基于哪一种产生凝血时间并将凝血时间维持在正常生理范围内，例如25至30秒，来选择血浆来源的因子VIII与本文所述的遗传修饰的因子VIII分子。
将凝血因子和其他凝血蛋白质递送至肠壁或肠道中其他位置的益处。
在使用中，提供凝血因子或其他凝血蛋白质向肠壁和/或腹膜壁以及邻近组织(例如，腹膜壁或腹腔)或肠道中其他目标部位(例如，大肠)递送以用于治疗一种或多种上述状况的本发明实施方案提供了许多优于注射形式凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX和X)的益处。这样的益处可以包括但不限于：i)较高的治疗比；ii)包括以下一种或多种的不良反应的发生率和严重程度降低：过敏性休克或其他变态反应(包括在注射部位处的变态反应)、在注射部位的青肿和出血、鼻咽炎、上呼吸道感染、流感、背痛、肌痛、神经认知事件和眼科事件；以及免疫原性和/或免疫原性反应降低，该免疫原性反应包括发展出本文所述的抑制性抗体。这些益处是由以下一个或多个原因引起的：i)通过本发明实施方案递送的剂量小得多；ii)剂量是每日递送而非每周或每月递送的；以及iii)剂量是口服而非血管内递送的。
在许多实施方案中，通过本发明实施方案口服递送的凝血因子或其他凝血蛋白质的剂量的治疗比可以显著高于通过注射(例如，每周、每两周或每月静脉内、肌肉内或皮下注射等)递送的凝血因子如因子VIII的治疗比。在各个实施方案中，术语“显著地”相当于治疗比增加两倍或更大的量，例如七至三十倍或更大的量。对于当注射(例如，静脉内、肌肉内或皮下等)时通常以每周剂量每两至三天递送的凝血因子，如因子VII、VIIII、IX或X，当使用本发明提供的可吞服装置以每日口服剂量递送时，治疗比(例如，中毒剂量/有效剂量)可增加3至7倍；而在凝血因子的每月注射剂量的情况下，当通过本发明实施方案以每日口服剂量递送时，治疗比可增加30倍。此外，当在一天中多次给予口服剂量的凝血因子(或其他凝血蛋白质)时，可以获得增加。在免疫原性/免疫应答(相对于肌肉内和/或皮下注射)、变态反应和其他不良反应中的一种或多种的发生率中，可以看到类似的改善(例如，2、3、30倍或甚至更多倍)。免疫原性/免疫应答是由身体产生针对施用的凝血蛋白质/凝血因子的抗体(例如，抑制性抗体)，所述抗体中和或以其他方式减弱凝血因子或其他凝血蛋白质的临床功效。变态反应的发生率和严重程度降低至二分之一至三十分之一是由于抗体以日剂量而非每周剂量或甚至更低频率的期限给予，这倾向于使免疫系统脱敏(变态反应的程度可以利用本领域已知的方法测定，并且可与本领域已知的一种或多种体外检测相关联)。类似地，免疫原性(包括产生针对一种或多种凝血因子如因子VIII的抑制性抗体)的降低程度可以是降低至二分之一至低达三十分之一或更低。这是由于以下三种因素：1)剂量并非以皮下和/或肌肉内递送(其倾向于加剧此类应答)；2)剂量以小得多的量递送，例如，根据注射剂量是否每周、每两周、每月等递送而为七分之一至低达三十分之一；以及3)如上所述，凝血因子(或其他凝血蛋白质)的剂量被递送至小肠的上部，从而避开了派尔集合淋巴结以及随后免疫细胞和其他免疫应答的产生。可以使用本领域已知的一种或多种免疫学分析方法来测量例如针对所递送的凝血因子(例如，因子VIII)或其他凝血蛋白质生成的抗体的产量和/或被患者自身抗体(例如，抑制物抗体)中和的所施用凝血因子的百分比，来量化对给予的凝血因子(例如，因子VIII等)的免疫应答的量。在这些实施方案和相关实施方案中，凝血因子(或其他凝血蛋白质)的剂量和剂量方案可以被配置成在患者中产生最小的免疫应答，其中最小意指小于被患者的自身抗体中和的所递送的凝血因子(或其他凝血蛋白质)的10％，并且更优选小于5％。
在其他实施方案中，可以通过测量在以每日口服剂量和每两天或每三天、每两周或每月静脉内剂量施用时针对给予的凝血因子(例如，因子VIII)的抗体的血清滴度的差异，来量化对所施用的凝血因子(或其他凝血蛋白质)的免疫应答和/或变态反应。在这些实施方案及相关实施方案中，凝血因子(或其他凝血蛋白质)的剂量和剂量方案可以被配置用于在患者中产生最小的免疫应答，其中最小意指针对所施用凝血因子(例如，因子VIII)的患者自身抗体(例如，抑制物抗体)的血清浓度增加少于10％，并且更优选地增加少于5％。
在相关的方法中，可以针对给予的凝血因子的剂量和给药来测量细胞因子(例如，白介素，如白介素7)和/或白细胞的血清滴度。在这些实施方案及相关实施方案中，凝血因子或其他凝血蛋白质的剂量和剂量方案可以被配置用于在患者中产生最小的免疫应答，其中最小意指一个或多个患者的白细胞和/或特定细胞因子(例如，白介素7)的血清浓度增加少于10％，并且更优选地增加少于5％。在相关的实施方案中，可以通过使用白细胞分类的变化(例如，在变态反应中出现的嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞百分比的增加)来量化免疫应答。在这些实施方案及相关实施方案中，凝血因子或其他凝血蛋白质的剂量和剂量方案可以被配置用于在患者中产生最小的免疫应答，其中最小意指患者的总白细胞计数中特定类型的白细胞(例如，嗜酸性粒细胞)的百分比变化小于10％。
与更长的剂量间隔(例如，每两天或每三天、每两周或每月剂量)相比，以每日剂量通过常规注射手段(例如，通过静脉内、肌肉内或皮下注射)递送各种凝血因子或其他凝血蛋白质的剂量而实现的另一益处是，特定凝血因子或其他凝血蛋白质的患者血浆浓度曲线随时间的波动减小，这进而导致更平滑的血浆浓度曲线。使用在附录1中更详细说明的药代动力学模型，生成了在每两周递送周期和每日剂量(其从每两周剂量向下滴定)的方式递送阿利库单抗(图21a和图21b)的血浆浓度曲线。从图中可见，对于通过本发明实施方案口服递送的阿利库单抗，曲线的每日波动量要低得多。还使用附录2中详细示出和描述的公式计算了这些抗体中每一个的被称为“％稳态波动”的值。该值反映给定药物的血浆浓度的每日波动量。如以下表2所示，与皮下注射相比，当通过本发明实施方案以每日剂量递送抗体时，特定抗体的血浆浓度的稳态波动的计算量显著降低(66.3％至0.39％)。结果是阿利库单抗的稳态波动降低约170倍。该模型还被用于显示两种抗白介素抗体的稳定血浆波动的降低：苏金单抗(Secukinumab)和Brodalumab(如为了所有目的通过引用完全并入本文的序号为15/150,379的美国专利申请所述)，结果显示在表3中。在这些情况下，稳定波动降低是171至216x。因此，该模型一致地显示，与使用皮下注射每两周或每月给予相比，当使用本发明实施方案以每日剂量给予药物时，给定药物(例如，凝血因子)的稳定血浆浓度(波动)降低170％至216％。使用这种模型，预期本文所述的各种凝血因子的％稳态波动具有相似的绝对值(例如，0.12％至0.39％)和降低。这类降低的益处还包括以下一个或多个：降低的不良事件风险、降低的变态反应和免疫原性(例如，降低的针对特定凝血因子如因子VIII的抑制性抗体的发生率和量)；以及患者保持在给定凝血因子的治疗范围内的时间段更长，从而允许该凝血因子更好且更一致地治疗预期的凝血功能障碍，例如血友病。降低的稳态波动还可以用来量化患者对特定凝血因子的免疫应答的降低，如抑制物抗体的量的降低。这样的降低可以是成比例的(例如，直接比例、分数比例等)或为一阶或二阶比例的形式。
表2
使用药物的常规皮下给药与通过本发明实施方案的每日给药，阿利库单抗的血浆/血清浓度的％稳态波动。
Figure BDA0002573216590000411
表3
使用药物的常规皮下给药与通过本发明实施方案的每日给药，苏金单抗和Brodalumab的血浆/血清浓度的％稳态波动。
Figure BDA0002573216590000421
包含因子VIII的治疗组合物的实施方案
如上所述，本发明的各个实施方案提供了包含凝血因子如因子VIII的治疗组合物，其用于治疗凝血功能障碍，如A型或B型血友病。
现在将对因子VIII化合物进行简要说明。因子VIII(在本文中也称为FVIII或F8)是一种糖蛋白，其放大凝血信号传导级联，从而允许在受伤后及时凝结。编码FVIII的基因位于X染色体Xq28的长臂上{Thompson,2003#37}，由26个外显子组成，这些外显子由大小不同的内含子穿插。FVIII被合成为19个氨基酸长的信号肽和2332个氨基酸的序列。它主要由肝脏产生。肾脏、脾脏和淋巴细胞产生较少量的FVIII。培养的人类细胞系均无法表达FVIII，FVIII目前使用以人FVIII cDNA遗传修饰的中国仓鼠卵巢细胞、幼仓鼠肾细胞或人胚胎肾细胞产生。
FVIII分子由三种不同类型的结构域组成：彼此同源且对于催化活性必不可少的A1、A2和A3结构域；在物种间高度可变并且被高度糖基化，但对于蛋白质的促凝活性不是必不可少的B结构域{Kaufman,1997#36}；以及参与结合其他凝血因子(FIX和FX)和磷脂的C1、C2结构域。
FVIII由其在内质网(ER)内核糖体上的mRNA产生，然后在ER内腔中切割信号肽，并在B结构域上用富含甘露糖残基的寡糖对蛋白质进行糖基化。内腔中也发生与包括Bip(免疫球蛋白结合蛋白)、钙联接蛋白和钙网蛋白在内的ER伴侣蛋白的附接，Bip将FVIII聚集体转运到细胞质中进行降解。B结构域的缺失增加FVIII的分泌，这可能是因为其与Bip的结合受到抑制。在Bip从蛋白质上解离后，另一种伴侣蛋白ERGC-53负责FVIII易位至高尔基体。ERGC-53与B结构域上的甘露糖残基结合。在高尔基体中，FVIII经历进一步的糖基化、二硫键形成和折叠。由于两个肽键在B结构域内裂解，因此所得到的分泌的蛋白质是由重链和轻链形成的异二聚体。血友病患者中的一些错义突变导致FVIII分泌减少，这是因为该蛋白质转运至细胞溶质以供从ER降解增加，以及因为高尔基体降解增加。
循环FVIII通过在B结构域上发生的与Von Willebrand因子(VWF)的结合而稳定。在正常受试者中，循环FVIII的半衰期约为18小时。重组FVIII在血友病受试者中的半衰期为10至20小时，这取决于血型和VWF水平。静脉给药1-2小时后，可以检测到FVIII的最大活性。FVIII通过与低密度脂蛋白相关受体蛋白(LRP)结合而从循环中除去，LRP是肝脏的多配体内吞受体{Saenko,1999#39}。
在本发明实施方案中使用的，包括用于制剂100的因子VIII，通常包含人因子VIII，并且可以是天然存在的形式或重组形式。前者包括来源于人血浆的因子VIII。后者包括野生型因子VII的变体，该变体与野生型的活性相比具有相同或更高的生物活性，但是与野生型因子VIII的不同在于一个或多个氨基酸的插入、缺失或置换。
通过本发明实施方案递送的因子VIII的类型
本发明的各个实施方案涉及递送多种不同类型的可用的因子VIII替代疗法。首先是血浆来源的浓缩凝血因子。通常，从合并的人血浆中提取这种血浆来源的凝血因子，并纯化以使病原体(例如，ALPHANATE和HUMATEP)污染最小化。其次是通过重组DNA技术在哺乳动物细胞系中产生的重组人凝血因子VIII，从而产生全长人因子VIII蛋白(例如HELIXATE、KOGENATE、RECOMBINATE和ADVATE)。第三是已从野生型形式修饰而来的重组人因子VIII，最常见的修饰是B结构域缺失(例如REFACTO、AFSTYLA和NOVOEIGHT)。最后，一些产品包含通过Fc融合或PEG化修饰的野生型重组因子VIII或类似物，以延长其循环半衰期(ADYNOVATE和ELOCTATE)。
现在将简要描述上述类型的因子VIII。
ADVATE
ADVATE(抗血友病因子(重组)，可从Shire Corporation获得)是一种纯化的糖蛋白，由2,332个氨基酸组成，是由遗传工程化的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系合成的，但不含血浆或白蛋白。用于产生ADVATE的CHO细胞系衍生自用于RECOMBINATE生物合成的CHO细胞系。就其生化和物理化学特性及其非临床体内药理学而言，ADVATE已被证明与RECOMBINATE相当。CHO细胞合成的rAHF对凝血的生物学作用与人抗血友病因子(hAHF)相同。在结构上，该重组蛋白具有与在AHF(人类)中发现的相似的异质重链和轻链组合。ADVATE被配制成无菌、无热原的静脉内注射用粉剂。Von Willebrand因子(VWF)与因子VIII共表达，并且有助于使其在培养中稳定。最终产品含有不超过2ng VWF/IU rAHF。ADVATE的比活性为4000至10000国际单位/毫克蛋白质。对于预防，可以每隔一天(每周3至4次)每kg体重使用20-40IU的因子VIII。
ADYNOVATE
ADYNOVATE(可从Shire Corporation获得)是重组全长人凝血因子VIII(2,332个氨基酸，分子量(MW)为280kDa，与一个或多个聚乙二醇分子(MW 20kDa)共价缀合。ADYNOVATE的治疗活性源自其母体原料药ADVATE，ADVATE是通过重组DNA技术从CHO细胞系产生的。使用一系列色谱柱从培养基中纯化ADVATE。然后将ADVATE分子与主要靶向赖氨酸残基的聚乙二醇共价缀合。因子VIII分子的聚乙二醇化延长其半衰期，从而降低了维持循环中的治疗活性水平所需的注射频率。对于常规预防，在每周两次55IU/kg的负荷剂量后，每周两次40-50IU/kg体重，以增加基线活性。必须为每名患者分别确定精确和定制的给药方案。Adynovate是在单次使用小瓶中的冻干粉末，具有不同的强度。
ALPHANATE
ALPHANATE(可从Grifols Biologics,Inc.获得)是从合并的人血浆中纯化的与Von Willebrand因子复合的因子VIII的无菌、冻干浓缩物。提取的蛋白质经历几个过程和化学处理，以确保无菌和病毒载量最小化。这两种因子的促凝血活性均以国际单位(IU)报告。通过添加人白蛋白使最终产品稳定。该产品中一个IU的因子VIII大约等于1ml新鲜人血浆的因子VIII活性。该产品的比活性为至少5IU/mg蛋白质。为了预防A型血友病，应由经验丰富的医生根据具体情况确定IU剂量和输注频率。在12名成年重度A型血友病患者中评价了药代动力学曲线，平均半衰期为17.9±9.6小时，输注后10分钟为96.7±14.5％。输注后10分钟的恢复率也被确定为2.4±0.4IU FVIII升高/dL血浆每IU输注的FVIII/kg体重。
ELOCTATE
ELOCTATE可从Biogen Corporation获得。ELOCTATE中的活性成分是B结构域缺失的重组因子VIII，Fc融合蛋白(BDD-rFVIIIFc)。BDD-rFVIIIFc是一种重组蛋白，其由与人免疫球蛋白G1(IgG1)Fc结构域序列共价连接的人凝血因子VIII的B结构域缺失类似物组成。该分子的因子VIII部分具有90kDa重链和80kDa轻链(类似于内源因子VIII)，它们通过来自中央B结构域的(908个中的)14个氨基酸连接。FVIII部分具有与内源因子VIII相当的翻译后修饰。该分子的Fc结构域包含IgG1的铰链、CH2和CH3区。BDD-rFVIIIFc包含1890个氨基酸，表观分子量为220kDa。大部分表达的蛋白质被切割成双链分子；然而，ELOCTATE还可以包含至多39％的单链、未加工形式。已显示这两种分子具有可比的因子VIII活性。该蛋白质由人胚胎肾细胞系产生并从细胞培养基中纯化。Eloctate以无菌、无热原的冻干粉末形式提供，用无菌水进行重建和静脉内注射。它以不同的强度提供。对于常规预防：建议每4天50IU/kg。必须根据患者的反应调整剂量，间隔3-5天以25-65IU/kg范围内的剂量给药。
HUMATE-P
HUMATE-P(可从CLS Behring获得)是因子VIII(FVIII)和von Willebrand因子(VWF)的经纯化的无菌、冻干的浓缩物，用于治疗A型血友病和VW病患者。Humate-P从合并的人血浆的冷不溶性部分中纯化。VWF或FVIII的一个国际单位(IU)大约等于1.0mL新鲜合并的人血浆中VWF或FVIII的活性量。根据单个患者的PK，可以每6、8或12小时重复一次给药。
HELIXATE FS和KOGENATE FS
HELIXATE FS(可从CLS Behring获得)和KOGENATE FS(可从Bayer公司获得)是通过将全长人凝血因子VIII引入幼仓鼠肾细胞中而产生的。然后纯化所得的因子VIII蛋白质，其不含来自动物来源的蛋白质。该产品的生物活性与血浆来源的人因子VIII相同。Helixate FS和Kogenate的活性药物成分相同，因为这两种API均由Bayer生产，HelixateFS由CLS Behring根据两家公司之间的协议进行分销。这两种药物的推荐预防给药方案是成人每周3次25IU/kg，儿童每隔一天25IU/Kg。
RECOMBINATE
RECOMBINATE(可从Baxter Healthcare Corporation获得)是一种糖蛋白，由被遗传工程改造为共表达人因子VIII和Von Willebrand因子(VWF)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系合成。该CHO细胞系将重组因子VIII(rFVIII)分泌到细胞培养基中。利用一系列色谱柱从培养基中纯化与VWF复合的因子VIII。由CHO细胞产生的合成rFVIII具有与人因子VIII相同的生物学作用。在结构上，该蛋白质具有与人因子VIII中所见相似的重链和轻链组合。RECOMBINATE被配制成浓缩重组因子VIII的无菌、无热原、冻干粉末制剂，用于静脉内注射。该制剂的一个国际单位(RJ)含有约1.5μg因子VIII蛋白质。最终产品含有不超过2ng rVWF/IU rFVIII，这在Von Willebrand病患者中没有任何临床上相关的影响。该产品不含防腐剂。假设患者的基线<1％，则一个IU的该产品导致因子VIII峰值活性为患者基线的两倍。因此，为了使患者中的FVIII活性增加X％，IU剂量应约为(X*Kg)/2。在一项涉及69名患者的PK研究中，RECOMBINATE的循环平均半衰期为14.6±4.9小时(n＝67)。使用RECOMBINATE观察到的实际基线恢复率为123.9±47.7IU/dL(n＝23)，使用RECOMBINATE计算的实际恢复率与预期恢复率之比为121.2±48.9％。
通过本发明实施方案递送因子VIII产物。
如本文所述，包括可吞服装置10和治疗制剂100的本发明各个实施方案可适于口服递送因子VIII替代疗法以治疗各种凝血功能障碍。根据一个实施方案，使用装置10的实施方案用于口服递送因子VIII的前瞻性预防给药方案将对应于每天口服一个丸剂，并且将基于活性药物成分制造商的建议来计算每个丸剂的IU量。其他实施方案涉及更频繁的(例如，每天两次)或更不频繁的(每2、3、5、7天或其他天数一次)递送。下文描述了针对特定类型的因子VIII的更具体的给药方案。
特定类型的因子VIII的给药方案
Helixate FS和Kogenate FS的推荐剂量为每周三次(大约每两天一次)25IU/kg。对于这些化合物，70Kg成人的总剂量为每两天1750IU，当使用口服装置10/胶囊20的实施方案口服递送时，这将转化为每天875IU。Helixate FS和Kogenate FS均具有4000IU/mg的比活性，因此，875IU的每日剂量将转化为约0.22mg的因子VIII，其容易通过每天口服一个胶囊20来递送。每4天以50IU/Kg的剂量施用Eloctate。因此，70Kg正常体重的成人的总剂量为每4天3500IU，这对应于采用胶囊20的实施方案口服递送时的每天每个胶囊约875IU。因为Eloctate的比活性为4000-10020IU/mg蛋白质，因此每日剂量范围0.22-0.00mg可以通过单个口服胶囊施用。Afstyla和Adynovate的推荐剂量为每两天或每三天约20-50IU/kg。
70Kg成人的范围将是：每两天/三天1400-3500IU，这对应于在每两天进行施用时每天约700-1750IU，或者每三天进行施用时每天约467-1167IU。因此，这些剂量将对应于当采用装置10的实施方案口服递送时467-1750IU的每日剂量(取决于患者和活性成分)。对于比活性为7400-16000IU/mg因子VIII的Afstyla，通过每天一个口服装置递送范围为0.03-0.24mg的剂量。最后，对于比活性为2700-8000IU/mg的Adynovate，通过一个胶囊20口服递送的每日剂量范围将是0.06-0.65mg。所有这些剂量都可以增加(例如加倍)，以解决特定给药途径(例如，递送至腹腔内)的生物利用度降低的问题。即使当剂量加倍时，每天一个口服装置10/胶囊20也足以施用治疗剂量的因子VIII。
对于某些因子VIII产品(例如，
Figure BDA0002573216590000481
)，在处方信息中报告了1毫克因子VIII蛋白质的比活性，有助于计算使用胶囊10的实施方案进行施用以实现所需治疗效果(例如，改善的凝血、缩短的凝血时间等)的药物重量(例如，mg)。例如，Advate的建议给药方案为每隔一天20-40IU/kg。对于70Kg的成人，这相当于每隔一天1400-2800IU以及每天700-1400IU。由于Advate的比活性为4000-10,000IU/mg蛋白质(例如，因子VIII)，因此，以mg为单位的药物的治疗范围为0.07-0.14mg(考虑以IU为单位的剂量和10,000IU/mg的最高因子活性)或0.175-0.35mg(考虑以IU为单位的剂量和4000IU/mg的最低因子活性)。这些剂量可以通过每天一个口服装置10/胶囊20来施用。对于每日给药方案为40-225IU/kg，因此对于70kg成人为280-15750IU的ReFacto的类似计算，如果因子活性为9110IU/mg，则将转化为0.03-1.73mg的每日剂量范围，而如果因子活性为13700IU/mg，则将转化为0.02-1.15mg。每天一粒胶囊可以递送这些治疗范围。NovoEight的因子比活性为8340IU/mg，给药方案为每隔一天20-60IU/kg，其中考虑了将最低和最高剂量组合在一个范围内的用于儿童和成人的整个预防给药范围。对于成人，根据一个或多个实施方案，NovoEight的每日低剂量为2800IU/天：(例如，假设70Kg患者X 2X 20IU/kg)，高剂量为8400IU/天(假设70Kg X 2X 60IU/kg)。当转化为毫克时，当使用胶囊20的实施方案或本发明实施方案所考虑的其他口服递送手段口服递送时，剂量范围将为每天约0.34至约1mg。装置10和胶囊20的各个实施方案可以容易地被配置成通过产生包含此类剂量的针40、140来递送任何上述剂量的因子VIII产品。特别是，单个针40或140可被配置成包含这些剂量中的任何一个。
说明对因子VIII和其他凝血因子的给药进行调整的实施方案
在各个实施方案中，可以针对给定来源或批次的因子或本文所述的任何凝血因子的效力(以IU/mg表示)进行调整。因此，例如，为了增加效力(例如，对于因子VIII或其他凝血因子增加IU/mg)，可以降低每个胶囊的mg，从而导致所需胶囊的数目减少。另外，对于通过口服装置10的实施方案经由口服给药途径递送的给定凝血因子的生物利用度与通过IV输注递送的药物的生物利用度相比的降低，可以进行剂量补偿。特别是，对于递送至胃肠道中特定位置(如小肠壁、腹膜或腹腔中的一个或多个)的口服装置10内凝血因子的这类生物利用度降低，可以进行补偿。例如，在通过口服装置10的实施方案将因子VIII(或本文所述的其他凝血因子)递送至腹腔的情况下，生物利用度约为IV输注的因子VIII的生物利用度的50％。参见“Intravascular of VWF and Factor VIII following IntraperitonealInjection and differences from Intravenous and Subecutaneous Injection inMice.”Q.Shi.等人,Hemophilia(2012),18,639-646，其通过引用全文并入本文以用于所有目的。因此，相对于生物利用度的其他降低，就每个胶囊中药物的mg数或服用的胶囊数而言，因子VIII的任何所述剂量可以加倍或增加另一个量。
包含因子VII的治疗组合物的实施方案
如上所述，本发明的各个实施方案提供了包含凝血因子如因子VII的治疗组合物，其用于治疗各种凝血功能障碍，如先天性和获得性血友病。因此，现在将对因子VII化合物进行简要说明。因子VII(描述为EC 3.4.21.21，凝血因子VII，活化的凝血因子Vila，以前称为前转变素)是导致血液在凝血级联中凝结的蛋白质之一。在缺乏因子VII的血友病患者以及对一种或多种凝血因子(包括因子VIII)产生抑制性抗体的患者中，因子VII用作替代疗法。它也已在标签外用于控制创伤患者的出血和治疗脑出血。它是丝氨酸蛋白酶类的酶，由肝细胞产生，并分泌到循环中。分泌的糖蛋白是质量约为50KD的406个氨基酸的单链，通过蛋白水解裂解和其他机理转化为其活性形式。若干因子可导致因子VII的蛋白水解裂解，包括因子IXa、因子Xa、因子XIIa或凝血酶。在38至60个氨基酸的序列发生蛋白水解后，FVII被转化为通过二硫键连接的两条链，其包含活化形式或FVIIa。轻链(152aa)包含表皮生长因子以及结合钙离子的磷脂和羧基化谷氨酸残基的结构域，而重链(254aa)包含催化因子IX和X被激活为其活化形式的丝氨酸蛋白酶活性。
如本文所用的，术语“因子VII”包括未切割的FVII(酶原)和被称为因子VIIa的因子VII的活化形式。因子VII的各个实施方案也可以对应于包含人野生型人因子VII的1-460多肽序列的多肽(如美国专利4,784,950中所公开的)，或来源于另一物种(例如牛、猪、犬、鼠)的FVII。本发明的实施方案设想和递送的FVII的其他形式可包含可能存在的因子VII的天然等位基因变异，以及任何形式或程度的糖基化或其他翻译后修饰。术语“因子VII”还包括与野生形式的活性相比具有相同或更高生物活性的因子VII的变体，这些特定的变体包括由于一个或多个氨基酸的插入、缺失或置换而不同于野生型因子VIIa的多肽。术语“因子VII的生物活性”包括例如在活化血小板表面上生成凝血酶的能力。
用于在具有抑制物的血友病患者中治疗出血发作的因子VIIa的典型剂量为每2-6小时重复90μg/kg，直到实现止血。13.3-22μg/kg的剂量用于FVII替代疗法，而20-160μg/kg用于创伤和脑内出血患者。遗憾的是，因子VIIA的半衰期较短，为2-4小时，因此需要频繁IV注射。虽然正在研究皮下注射作为静脉内注射的替代方法以延长因子VIIA的半衰期，但是因子VII通过皮下注射的生物利用度仅为21％至30％。考虑到这种低生物利用度，皮下注射对于因子VII来说不是一种非常有效或实用的给药途径。这样，通过可吞服递送装置10的实施方案递送因子VII或VIIa具有一些明显的优点，包括生物利用度增加以及不需要在一天中多次输注或者这种需要减少。后一因素由于不需要去医院或家庭输注而大大改善了患者的生活质量。
通过本发明实施方案递送因子VII产品。
根据一个实施方案，使用装置10的实施方案口服递送因子VII的前瞻性预防给药方案将对应于每天口服一个丸剂，并且将基于活性药物成分制造商的建议来计算每个丸剂的IU量。其他实施方案考虑更频繁的(例如，每天两次)或更不频繁的(每2、3、5、7天或其他天数一次)递送。装置10的实施方案可以递送的因子VII的具体剂量可以在约10-90μg/kg的范围内，对于获得性血友病患者，具体剂量范围为每两至三小时70-90μg/kg，对于先天性因子VII缺乏症患者为每四至六小时15-30μg/kg，对于具有抑制物的先天性A型或B型血友病患者为每两小时90μg/kg，或者对于Glanzmann血小板机能不全患者为每两至四小时90μg/kg。在出血发作期间施用前述病症的剂量，直至达到止血(例如，出血停止和/或显著减少)。对于具有抑制物的先天性A型或B型血友病患者，在达到止血后，可以每三至六小时施用90μg/kg的剂量，以维持先前给药所达到的止血栓子。还可以考虑将先前的剂量转换为单位名称为IU的活性单位。
通过本发明实施方案递送的因子VII的类型
通过包括在治疗制剂100中的本发明实施方案，可以递送多种类型的因子VII。在各个实施方案中，在治疗制剂100中包含的因子VII的类型通常包括人因子VII或VIIa，并且可以是天然存在的形式或重组形式。前者包括来源于人血浆的VII因子或VIIa。后者包括野生型因子VII或VIIa的变体，该变体与野生形式的活性相比具有相同或更高的生物活性，但是与野生型因子VII或VIIa的不同在于一个或多个氨基酸的插入、缺失或置换。可以被本发明实施方案使用的因子VII的特定商业类型包括但不限于以下描述的
Figure BDA0002573216590000511
和
Figure BDA0002573216590000512
这些和其他形式的因子VII可以以多种方式获得/生产，例如，来自人血浆的不可冷冻沉淀的部分，或来自细胞或转基因动物的基因工程。根据特定的实施方案，在非人转基因哺乳动物的乳汁中产生人因子VII，该动物被遗传工程改造为产生该蛋白质。优选地，它是转基因兔或山羊的乳汁。由乳腺分泌因子VII允许将其分泌到转基因哺乳动物的乳汁中，涉及对因子VH-组织依赖性表达的控制。这类控制方法是本领域公知的。使用允许将蛋白质表达到动物特定组织的序列进行表达控制。这些包括启动子序列WAP、β-酪蛋白、β-乳球蛋白和信号肽序列。特别地，在欧洲专利EP0 264 166中描述了从转基因动物的乳汁中提取目的蛋白质的方法。
NOVOSEVEN和NOVSEVEN RT
根据一个或多个实施方案，通过装置10的实施方案递送的因子VII的类型可以对应于人因子VIIa的重组形式
Figure BDA0002573216590000521
(可从NovoNordisk Corporation获得)，其已经获得FDA批准用于血友病患者的不受控制的出血。它也可以对应于NovoSeven的变型，被称为
Figure BDA0002573216590000522
RT，其也可以从NovoNordisk获得。特别是，Novaseven RT被制造为室温，使其无需冷藏即可储存。在相关或另外的实施方案中，它可以对应于因子VIIa的生物类似物，例如可从Aryogen Pharmed获得的
Figure BDA0002573216590000523
现在将提供NovaSeven的简要说明，该说明也适用于Novaseven RT。NovoSeven是一种维生素K依赖性糖蛋白，由406个氨基酸残基组成(MW 50K道尔顿)。尽管是重组形式，但NovoSeven在结构上类似于人血浆来源的因子VIIa。当比较血友病和先天性因子VII缺乏症的治疗给药时，NovaSeven的药代动力学曲线有所不同。根据NovoNordisk在NovaSeven处方信息中报告的临床研究，NovoSeven的单剂量药代动力学(17.5、35和70μg/kg)在15名A型或B型血友病患者中表现出剂量比例行为。稳态时的表观分布体积中值为103mL/kg(范围为78-139)。清除率中值为33mL/kg/hr(范围为27-49)。停留时间中值为3.0小时(范围为2.4-3.3)，且t1/2为2.3小时(范围为1.7-2.7)。体内血浆恢复率中值为44％(30-71％)。在治疗因子VII缺乏症的临床研究中，剂量为15和30μg/kg体重的NovoSeven的单剂量药代动力学显示，所使用的两种剂量之间在以下不依赖于剂量的参数方面无显著性差异：总体清除率(70.8-79.1mL/hr x kg)，稳态分布体积(280-290mL/kg)，平均停留时间(3.75-3.80hr)，和半衰期(2.82-3.11hr)。体内血浆平均恢复率约为20％(18.9％-22.2％)。
NovaSeven和NovoSevenRT的给药方案
现在将描述NovaSeven和NovasevenRT对获得性血友病和先天性因子VII缺乏症患者的剂量方案以及每种凝血功能障碍的原理。这些方案适用于NovaSeven和NovaSevenRT。NovaSenven或NovaSevenRT用于治疗血友病患者的推荐剂量为70-90μg/kg患者体重，每2-3小时重复一次，直至实现止血。因此，对于70kg的患者，所需的剂量为每2-3小时4.9-6.3mgNovaSevenrFVIIa。考虑到FVII通过腹膜内递送的生物利用度约为50％，对于70kg的患者，平均剂量为每2-3小时9.8-12.6mg。对于配置为携带约3mg至9mg药物的胶囊20的实施方案，这相当于每2至3小时约1至3个胶囊。
对于先天性VII因子缺乏症患者，NovaSeven或NovaSevenRT的推荐剂量为每4小时15-30μg/kg体重。因此，对于70kg的患者，所需的药物剂量为每4小时1.05-2.10mg。考虑到因子VII通过腹膜内递送的生物利用度降低(50％)，NovaSeven或NovaSevenRT的所需剂量为每四小时约2.10-4.20mg。对于配置为携带约1mg至4mg药物的胶囊20的实施方案，这相当于每4小时约1至2个胶囊。
包含因子IX的治疗组合物的实施方案
如本文所讨论的，本发明的各个实施方案提供了包含凝血因子如因子IX的治疗组合物，其用于治疗各种凝血功能障碍，如先天性和获得性血友病。因此，现在将对因子IX化合物进行简要说明。凝血因子IX(FIX)是凝血级联中的关键组成部分，并且是导致对损伤的止血反应的原因物质。它在肝脏中以单链糖蛋白的形式合成，分子量为57,000。FIX缺乏会导致B型血友病。FIX在内在凝血途径中被活化的因子IX(FIXa)激活。FIXa与因子VIIIc组合，通过将因子X(FX)活化为Xa来促进凝血级联，从而导致凝血酶原转化为凝血酶，导致血纤蛋白凝块的形成。FIX的激活包括两(2)个步骤，首先是内部肽键被裂解，导致形成由二硫键桥接的双链中间体。然后，重链的氨基末端区域中的第二个具体肽键被裂解，形成活化的因子IX(FIXa)。FIX疗法已显示可以暂时恢复血友病患者的止血。市场上目前有几种FIX替代产品和疗法。它们包括：Alphanine SD、Alprolin、Bebulin、Bebulin VH、Benefix、Idelvion、Ixinity、Immunine、Mononine、Profilnine SD、Proplex和Rixubis。下面简要介绍五(5)种上述类型的因子IX。
Mononine(CSL Behring)
Figure BDA0002573216590000541
是人类来源的因子IX形式，可从CLS Behring获得。通过使用免疫亲和色谱法从外源血浆来源的蛋白质中纯化。具体而言，使用针对FIX的鼠单克隆抗体作为捕获和提取FIX的亲和配体。Mononine通过静脉内输注。Mononine中FIX的剂量取决于患者的体重和所需的FIX(IU/dL)。1ml的Mononine制剂由100IU(每IU表示一个活性FIX)的FIX、甘露醇、聚山梨酯80、组氨酸、氢氧化钠和/或盐酸组成。
Behring对使用Mononine治疗B型血友病进行了两项临床研究(患者，n＝81)，在Mononine的处方信息中进行了报告(参见http://labeling.cslbehring.com/pi/us/mononine/en/mononine-prescribing-information.pdf)。研究评价了Mononine的安全性和功效。向B型血友病患者输注含有不同量但显著量的其他肝脏依赖性凝血蛋白质(例如，因子II、VII和X)的FIX复合物浓缩物导致FIX恢复率的范围约为0.57-1.1IU/dL升高每IU/kg体重，因子IX的血浆半衰期约为23小时至31小时。五(5)名患者(6％)报告了不良反应。对36名受试者施用的剂量在71至161IU/kg的范围内。随着Mononine剂量增加，平均恢复率趋于下降：剂量>75-95IU/kg(n＝38)时为1.09±0.52K，剂量>95-115IU/kg(n＝21)时为0.98±0.45K，剂量>115-135IU/kg(n＝2)时为0.70±0.38K，剂量>135-155IU/kg(n＝1)时为0.67K，且剂量>155IU/kg(n＝5)时为0.73±0.34K。在接受这些高剂量治疗的36名受试者中，只有一名(2.8％)报告了可能与Mononine有关的不良经历(“集中注意力困难”；受试者康复)。任何患者都没有观察到或报告血栓形成并发症。一小部分患者表现出超敏反应。包括过敏。其他反应包括但不限于头痛、恶心、发热、发冷、潮红、呕吐、麻刺感、嗜睡和荨麻疹。剂量方案取决于施行小手术和/或大手术的患者止血期间的FIX水平。Mononine的药代动力学(PK)和药效学(PD)数据未见报道。
Idelvion(CSL Behring)
可从CLS Behring获得的Idelvion是因子IX的重组形式，其与重组白蛋白融合。该药物的这种融合形式使Idelvion中的因子IX的半衰期延长到数倍于血浆来源的FIX的半衰期。例如，对于单剂量75IU/kg Idelvion，t1/2被确定为104小时。Cmax被确定为82IU/dL，而清除率(Cl)为0.84ml/h/kg。平均分布体积(Vss)被确定为1.20dL/kg。总体而言，在比较单次和重复给药时，Idelvion的PK参数相似。对于常规预防，患者(>12岁)的剂量为每7天约25-40IU/kg体重。用于控制和预防出血发作的剂量取决于各种参数(例如体重、所需的FIX升高)以及患者的状况。
Rixubis(Baxter pharmaceuticals)
Rixubis(也称为BAX326)是可从Baxter Pharmaceuticals获得的凝血因子IX的重组形式，其用于治疗成人和儿童的血友病。BAX326是在悬浮培养中使用重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞克隆开发的。其氨基酸序列与pdFIX(Immunine)的Ala-148等位基因形式相同，并且其结构和功能特征也相似。通过亲和色谱法纯化分泌FIX的CHO细胞系。Rixubis的比活性被确定为>200IU/毫克蛋白质。Rixubis的制剂由L-组氨酸、氯化钠、氯化钙、甘露醇、蔗糖和聚山梨酯80组成。给药后，Rixubis可增加FIX的血浆水平，并通过缩短aPTT(体外促凝血酶原激酶时间)来暂时纠正血友病患者的凝血缺陷。平均Cmax被确定为0.95IU/dL，而平均清除率(Cl)为6.0ml/kg/hr。平均表观分布体积(Vss)为178.6mL/kg。半衰期被测得为25.4小时。上面的PK数据用于Rixubis的重复给药。对于12岁以上的患者，推荐剂量为0.7IU的血浆(正常值的0.7％)。
AlphaNine SD(Alpha Therapeutic Corporation)
凝血因子IX(人)——
Figure BDA0002573216590000551
SD是一种纯化的、经溶剂去污剂处理的、过滤病毒的、来源于人血浆的因子IX制剂。它含有至少150IU的因子IX/mg蛋白质；低于检测限的因子VII(前转变素)、因子II(凝血酶原)和因子X(StuartPrower因子)(每IU因子IX小于0.04因子VII单位、小于0.05因子II单位和小于0.05因子X单位)。AlphaNine SD是一种无菌的冻干制剂，仅供静脉内给药。每个小瓶是单剂量容器。AlphaNine SD标出以国际单位(IU)表示的因子IX效力。AlphaNine SD制剂含有0.04单位的肝素、0.2mg右旋糖、1.0μg聚山梨酯80和0.10μg磷酸三(正丁酯)/IU因子IX。不含防腐剂。AlphaNine SD是因子IX的纯化制剂，其含有不少于150IU因子IX活性/mg总蛋白质。AlphaNine SD含有非治疗水平的因子II、因子VII和因子X。
BeneFIX(Pfizer)
BeneFIX，凝血因子IX(重组)，是通过重组DNA技术产生的纯化蛋白质。该产品被配制成无菌、无热原、冻干粉末制剂，旨在重建以用于静脉内注射。它可以在一次性小瓶中使用，该小瓶包含以国际单位(IU)表示的因子IX活性的标示量。每个小瓶含有标称250、500、1000、2000或3000IU的重组凝血因子IX。使用针对世界卫生组织(WHO)因子IX浓缩物国际标准的体外一阶段凝血测定来确定效力(以IU为单位)。1IU是1mL合并的正常人血浆中存在的因子IX活性量。在冻干药物产品重建后，赋形剂的浓度为氯化钠、L-组氨酸、0.8％蔗糖、甘氨酸和聚山梨酯80。BeneFIX的比活性大于或等于200IU/毫克蛋白质。它具有与人因子IX的Ala148等位基因形式相同的一级氨基酸序列，并具有与内源性因子IX相似的结构和功能特征。BeneFIX由广泛表征的遗传工程化中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系产生。该CHO细胞系将重组因子IX分泌到确定的细胞培养基中，并通过色谱纯化工艺纯化重组因子IX。
具体类型的因子IX的给药方案
因子IX的标准给药方案可以使用以下公式来计算：体重(kg)x因子IX血浆浓度的期望增加量(例如，％或IU/dL血浆)x因子IX实际增加的倒数(每IU/kg体重的IU/dL血浆)。对于因子IX缺乏症患者的每日预防处理，Mononine的推荐给药方案为每24小时20-30IU/kg。因此，对于70kg的成人，这相当于1400-2100IU。另外，Mononine中因子IX的比活性约为190IU/mg。70kg患者所需的因子IX的重量范围为每天约7mg至10.6mg。包括胶囊20的口服递送装置10的实施方案可被配置成根据胶囊中包含的组织穿透构件140的数目，每个丸剂递送3-9mg治疗剂(例如，凝血因子)。使用含有约3mg药物的胶囊20的实施方案，这相当于每天约3-4个胶囊，对于每个丸剂4mg，这相当于每天2-3个胶囊。在各个实施方案中，期望的递送剂量可以通过被配置为递送第一剂量(例如，5mg)的因子IX的第一胶囊和可以被配置为递送第二剂量(例如，2mg)的第二胶囊来实现。多个装置10的这类实施方案可以被配置为用于递送因子IX或本文所述的其他凝血因子的每日给药方案。以上计算是基于市售形式的因子IX的效力(例如，IU/mg)。如以上针对因子VIII所述，可以进行调整以解决腹膜内给药与静脉内注射相比降低的药物生物利用度。
一些重组形式的因子IX，如Rixubis，每周两次以40-60IU/kg体重(例如，70kg受试者，2800IU–4200IU)的剂量施用。据报道，Rixubis的比活性为200IU/mg(剂量为0.25mg/kg)。因此，这相当于每两周14mg–21mg的因子IX蛋白质。使用剂量范围为3至7mg的胶囊10的实施方案，这相当于每周两次约2至7个胶囊。还考虑到其他施用时间表，包括每天施用。因此，例如，对于每个胶囊3mg剂量和每周21mg，患者每天可服用1个胶囊。对于3mg胶囊和每周42mg，这相当于每天2个胶囊。
对于长效Idelvion或Alprolix(其比活性为55-84IU/mg)，药物的给药频率较低。建议初始剂量为75IU/kg/周(对于70kg患者，约为70mg/周)，可以逐渐增加至100IU/kg(对于70kg患者，相当于约100mg/周)。对于AlphaNine，用于70kg患者的剂量将转换为2800IU(70kg患者，每周18.6mg AlphaNine)。类似的剂量可以复制到其他FIX，如BeneFIX。例如，进行Benefix(FIX)治疗(2000IU)的70kg患者需要10mg蛋白质。剂量方案将取决于患者的预防。Pfizer在其处方信息中报告，对于常规预防，BeneFIX每周两次以72.5IU/kg的剂量施用，这相当于约0.36mg/kg患者体重。对于70kg患者，这继而相当于每周两次约25mg或每周50mg的剂量。对于具有8-9mg药物的胶囊(使用多个组织穿透构件)，这相当于每周两次约3个胶囊，或者如果每天施用，则相当于每天约1个胶囊。
如上文针对因子VIII所述。可以容易地调整因子IX产物的剂量，以解决当在腹腔中递送时上述任何市售形式的因子IX的生物利用度降低的问题。
包含因子X的治疗组合物的实施方案
如上所述，本发明的各个实施方案提供了包含因子X的治疗组合物，其用于治疗各种凝血功能障碍，如先天性和获得性血友病。因此，现在将对因子X化合物进行简要说明。因子X(EC 3.4.21.6)是一种参与凝血级联的丝氨酸蛋白酶。它是在肝脏中合成的维生素K依赖性蛋白质。FX基因(F10)长22kb，位于F7基因下游2.8kb的13q34-ter处。编码序列与其他维生素K依赖性蛋白质同源，分为八个外显子，每个外显子编码蛋白质中的特定结构域：外显子1编码信号肽，外显子2编码前肽和Gla结构域，外显子3编码芳香族氨基酸堆叠结构域，外显子4和5各自编码表皮生长因子样区域，外显子6编码激活域，外显子7和8编码催化域。FX的成熟2链形式由139个氨基酸的轻链和重链通过二硫键连接组成。轻链含有GLA结构域和两个表皮生长因子结构域；重链含有催化性丝氨酸蛋白酶结构域。完整的59kDa 2链蛋白质在血浆中以10μg/ml的浓度循环。
因子X的活性形式(称为FXa)是一种催化性丝氨酸蛋白酶，其当酶原在重链中裂解时产生，释放出52个残基的激活肽，该激活肽含有His236、Asp228和Ser379催化位点。激活经由在磷脂表面上具有钙离子的组织因子:FVIIa复合物通过外在途径发生。在磷脂表面上存在钙离子的情况下，内在途径激活通过丝氨酸蛋白酶FIXa及其辅因子FVIIIa发生。因子Xa是凝血酶原的最重要的激活物，其裂解凝血酶原以生成与FVa、Ca++和磷脂复合的凝血酶。FXa还可以激活FV和FVIII(Brown DL 2008)。通过与抗凝血酶形成复合物可以抑制FXa，该复合物从循环中迅速清除。
因子X缺乏是常染色体隐性的，影响全球总人口的1/500000至1/1000000。该缺乏分为两类：I型是FX蛋白的水平和活性都降低；II型是该蛋白的水平不受影响但活性降低。根据功能性FX循环水平，症状的严重程度范围从轻度到中度到重度。
目前用于FX缺乏的疗法是采用从人血浆中提取的复合物的替代疗法。含有以不同的量与其他凝血因子复合的FX的市售产品包括因子X P(CSL Behring)和Coadex(BDIPharma)。现在将描述这些化合物中的每一种以及给药方案和原理。
Coagadex
Coagadex由BDI Pharma制造。Coagadex含有约100IU/mL的凝血因子X和以下非活性成分：氯化物、磷酸盐、柠檬酸盐、蔗糖和钠。Coagadex的比活性通常为80-137IU/毫克蛋白质。治疗的剂量和持续时间取决于因子X缺乏症的严重程度、出血部位和程度以及患者的临床状况。可以使用以下公式计算出达到所需的因子X水平体内峰值增加的剂量：剂量(IU)＝体重(kg)x所需因子X升高(IU/dL)x 0.7。因此，对于70kg患者，待施用的因子X剂量被确定为1960IU，其中所需的因子X升高估计为约40％。因子X的血浆水平在10％至40％之间被描述为具有止血效果。基于24至40小时的半衰期，如果需要继续治疗，每24小时施用因子X通常是足够的。
基于以上估计，已确定1960IU的因子X蛋白的量为14.3mg，其中凝血因子X的比活性被认为是137IU因子X/mg蛋白质。考虑到腹膜内递送的生物利用度与静脉内给药相比约为50％(要求腹膜内递送的剂量加倍)，对于70kg患者，所需剂量被转换为每24小时约28.6mg。对于体重50kg的患者，剂量约为20mg，而对于体重80kg的患者，剂量为33mg。有鉴于此，对于每个胶囊具有约4至9mg药物(例如，包含在两至三个组织穿透构件140中)的装置10/胶囊20的实施方案，为20至33mg的剂量范围。这相当于每24小时约2至8个胶囊。
因子X P(Behring)
CLS Behring生产的因子X P是粉末和溶剂的形式，用于含有约600-1200IU人凝血因子X的注射溶液。该制剂还包含600IU人凝血因子IX，因子IX是血友病治疗中的关键凝血因子。因子X的比活性在4-60IU因子X/mg蛋白质和3-38IU因子/mg蛋白质之间不等。治疗的剂量和持续时间取决于因子X缺乏症的严重程度、出血部位和程度以及患者的临床状况。因子X所需剂量的计算基于以下经验发现：每kg体重1单位FX使血浆因子X活性提高正常活性的约1.5％。使用以下公式确定所需的剂量：剂量(IU)＝体重[kg]x所需因子X升高[％或IU/dl]x0.7。因此，对于70kg患者，待施用的因子X剂量被确定为1960IU，其中所需的因子X升高估计为约40％。因子X的血浆水平在10％至40％之间被描述为具有止血效果。基于因子X的半衰期在24至40小时之间，如果需要继续治疗，每24小时施用FX通常是足够的。基于以上估计，已确定1960IU的因子X蛋白的量为32.6mg，其中凝血因子X的比活性被认为是60IU因子X/mg蛋白质。考虑到腹膜内递送的生物利用度与静脉内给药相比约为50％，对于70kg患者，所需剂量被转换为每24至40小时约65.2mg药物。对于每个胶囊具有约5至9mg药物的装置10/胶囊20的实施方案，这相当于每24至40小时约7个胶囊。
本文描述的凝血因子或其他凝血蛋白质的生物等效物的实施方案
本发明的各个实施方案还考虑了蛋白质的组成和用途，所述蛋白质包括具有不同于本文所述凝血因子(例如，包括因子VII、VIIa、VIII、IX和X)的氨基酸序列的蛋白质及其类似物和衍生物。因子VII和VIIa的合适的类似物及其制备方法包括在序号为12/354,509的美国专利申请中描述的那些，该申请出于所有目的通过引用并入本文。因子VIII的合适的类似物及其制备方法包括在美国专利5,112,950中描述的那些，该专利出于所有目的通过引用并入本文。因子IX的合适的类似物及其制备方法包括在序号为12/302,167的美国专利申请中描述的那些，该申请出于所有目的通过引用并入本文。因子X的合适的类似物及其制备方法包括在美国专利6,905,846中描述的那些，该专利出于所有目的通过引用并入本文。当与亲本凝血蛋白质(例如，因子VIII)的氨基酸序列进行比较时，此类变异类似物凝血因子可包括氨基酸(例如，亮氨酸对赖氨酸等)的一个或多个添加、缺失或置换，但在变体在凝血级联中发挥作用的能力方面，仍然表现出与所述凝血蛋白质基本上等同的生物活性(例如，凝血功能)。在特定实施方案中，所述变体可包括因子VIII分子的B结构域中的缺失。所述变体还可包括通过Fc融合或PEG化对因子VIII分子的修饰，选择此类变异以延长所选因子VIII分子的循环半衰期。可以使用类似的方法来延长因子VII、IX和X中的一种或多种的循环半衰期。
用于将凝血因子或其他凝血蛋白质递送至肠壁或周围组织的药代动力学指标
将一种或多种凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX、X等)或其他凝血蛋白质递送至肠壁(例如，小肠)或周围组织(例如，腹膜组织)的本发明实施方案也提供了关于一种或多种药代动力学指标的益处。在这方面的药代动力学指标包括但不限于，Cmax，药物在施用后的峰值血浆浓度；tmax，达到Cmax的时间；以及t1/2，药物的血浆浓度在已达Cmax之后达到其Cmax值的一半所需的时间。这些指标可使用本领域中已知的标准药代动力学测量技术来测量。例如，在一种方法中，可以从通过使用可吞服装置或通过非血管注射进行的凝血因子或其他凝血蛋白质或其他治疗剂给药时开始并在此之后按设定的时间间隔(例如，1分钟、5分钟、1/2小时、1小时等)采取血浆样品。然后可以使用可适合于特定药物的诸如GC-质谱法、LC-质谱法、HPLC或各种ELISA(酶联免疫吸附测定)等一种或多种适当的分析方法来测量血浆中的药物浓度。然后可以使用来自血浆样品的测量值制作浓度-时间曲线(本文中亦称为浓度曲线)。浓度曲线的峰对应于Cmax，而Cmax出现的时间则对应于tmax。该曲线中浓度在已达Cmax之后达到其最大值(即，Cmax)的一半之处的时间对应于t1/2，该值亦称为药物的消除半衰期。用于确定Cmax的起始时间在非血管注射的情况下可基于进行注射时的时间，并可基于可吞服装置的实施方案将一个或多个组织穿透构件(含有药物)推进到小肠或胃肠道内其他位置(例如，大肠)中的时间点。在后一种情况下，该时间可以使用一种或多种手段来确定，该手段包括响应于外部控制信号(例如，RF信号)而将组织穿透构件展开到肠壁中的可吞服装置的遥控实施方案，或者当组织穿透构件已经展开时发送RF信号或其他可在体外检测到的信号的可吞服装置的实施方案。还设想到用于检测组织穿透构件展开到小肠中的其他手段，诸如一种或多种医学成像方式，包括例如超声或荧光透视。在这些研究中的任一个中，可以使用适当的动物模型，例如狗、猪、大鼠等，以便模拟人体药代动力学响应。
因此，各个实施方案提供包含凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX或X)或其他凝血蛋白质或其他治疗剂的治疗组合物100(本文中亦称制剂)。该组合物适于在口服摄入后插入到肠壁中，其中在插入后，该组合物将凝血因子或其他凝血蛋白质从肠壁释放到血流中，以比血管外注射剂量的凝血因子或其他凝血蛋白质更快地达到Cmax，也就是说，插入形式的凝血因子或其他凝血蛋白质达到Cmax的时间段短于(例如，更小的tmax)血管外注射的凝血因子或其他凝血蛋白质剂量达到Cmax的时间段。注意，为了实现这些结果，递送到肠壁中的组合物内的凝血因子或其他凝血蛋白质的剂量与通过血管外注射而递送的剂量可以是但并非必须是相当的。在各个实施方案中，该组合物被配置为达到凝血因子或其他凝血蛋白质的tmax是凝血因子的血管外注射剂量的tmax的约80％、或50％、或30％、或20％、或10％(例如，通过将凝血因子从肠壁或周围组织(例如，腹膜组织)释放到血流中)。凝血因子的此类血管外注射剂量例如可以是皮下注射或肌肉内注射。在某些实施方案中，通过向肠壁或周围组织中的插入来递送凝血因子或其他凝血蛋白质而获得的Cmax远大于当口服递送凝血因子或其他凝血蛋白质而不将其插入肠壁(例如，通过凝血因子或其他凝血蛋白质的丸剂或其他常规口服形式递送)时所获得的Cmax，诸如为5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些实施方案中，凝血因子(或其他凝血蛋白质)组合物被配置用于产生凝血因子(或其他凝血蛋白质)的长期释放，其可以包括在约1至60天范围内的时期，其特定实施方案为6至12小时、6至24小时、12至24小时、12至36小时、1至2天、1至3天、1至5天、1至10天、1至20天、两天、三天、五天、七天、十天、15天、20天、30天、40天、45天、50天和60天。另外，该组合物可被配置用于产生具有可选择的t1/2的凝血因子(或其他凝血蛋白质)的长期释放。例如，可选择的t1/2可以是6小时，或9小时，或12小时，或15小时，或18小时、24小时、36小时、48小时和60小时。
可根据诸如体重、年龄、状况、正在服用的其他药物等因素，针对特定患者使用任何适当剂量的凝血因子(或其他凝血蛋白质)。例如，施用的凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX或X)或其他凝血蛋白质的剂量范围可以是约1至10mg，其特定范围为1-5mg、1-4mg、2-4mg、2-5mg和2-3mg，并且单个剂量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg。当皮下施用时，凝血因子在血流中的tmax通常为约130小时。因此，当以本文所述的治疗性凝血因子(例如，因子VIII)组合物来施用时，凝血因子的tmax将得以缩短，例如，缩短至凝血因子进行皮下注射时tmax的约80％、或50％、或30％、或20％、或10％。
各个实施方案还提供适合于在口服摄入后插入到肠壁和/或腹膜壁中的凝血因子(或其他凝血蛋白质)组合物，其中在插入后，该组合物将凝血因子(或其他凝血蛋白质)从肠壁或周围组织(例如，腹膜组织)释放到血流中，以达到比不插入肠壁的口服摄入剂量的凝血因子(或其他凝血蛋白质)的t1/2更大的t1/2。例如，插入肠壁中的剂量的t1/2可以是不插入肠壁中的剂量的100倍或50倍或10倍或5倍。
根据一个或多个实施方案，所述凝血因子(或其他凝血蛋白质)可以是固体形式，如被配置成在肠壁如小肠壁或腹膜壁中降解的固体形式组合物。而且，该固体形式组合物可具有，例如，组织穿透特征，如尖头尖端。在一个或多个实施方案中，该固体形式凝血因子(例如，因子VIII)组合物可以是具有尖头尖端的轴杆(如针或飞镖)的形式，从而允许组合物穿透并插入到肠壁或腹膜壁中。该凝血因子(或其他凝血蛋白质)组合物可以包含至少一种可生物降解材料，并且/或者可以包含至少一种药用赋形剂，包括可生物降解聚合物如PGLA或糖如麦芽糖。在其他实施方案中，该凝血因子(或其他凝血蛋白质)可以呈包装或以其他方式制造成组织穿透构件实施方案的半固体或液体形式。
本文所述的凝血因子(或其他凝血蛋白质)组合物的各个实施方案可适合于在可吞服胶囊中口服递送。在某些实施方案中，这样的可吞服胶囊可适合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的机构，该凝血因子(或其他凝血蛋白质)组合物在第一配置下被容纳在胶囊内，并且在第二配置下被推出胶囊并推入到肠壁和/或周围组织(例如，腹膜组织)中。这样的可操作地耦合的机构可以包含可扩张构件、可扩张球囊、阀、组织穿透构件、耦合至可扩张球囊的阀或者耦合至可扩张球囊的组织穿透构件中的至少一个。
在一些实施方案中，凝血因子(例如，因子VII、VIII、IX或X)或其他凝血蛋白质可被配置用于在组织穿透构件的内腔中递送，并且/或者凝血因子(或其他凝血蛋白质)组合物可以成形为可推进到肠壁中的组织穿透构件。该组织穿透构件的大小可设定成完全包含于肠壁内，并且/或者其可包括用于穿透肠壁的组织穿透特征，并且/或者其可包括用于将组织穿透构件保持于肠壁内的保持特征。例如，保持特征可包括倒钩。在一些实施方案中，组织穿透构件被配置用于由对组织穿透构件的表面施加的力(例如机械力)推进到肠壁或周围组织(例如，腹膜组织)中。理想地，组织穿透构件具有足够的刚度和/或断裂强度，以通过施加机械力或其他力(例如，电磁力)来完全推进到肠壁中和/或穿透构件表面。在各个实施方案中，组织穿透构件的断裂强度/刚度可以在约1磅至20磅、7磅至20磅或8磅至12磅的范围内，且单个实施方案为7磅、8磅、9磅、10磅和11磅。可以通过选择组织穿透构件的一种或多种材料和直径来实现该断裂强度。在许多实施方案中，该组织穿透构件被配置成可操作地耦合至可扩张球囊或在扩张时施加力的其他可扩张构件。在一些实施方案中，该组织穿透构件被配置成直接耦合至施加力的结构(例如，弹簧、轴杆等或乃至可扩张装置)。在这些实施方案及相关实施方案中，该组织穿透构件被配置成当力的方向改变时从施加力的结构上脱离。
除上文所述之外，本发明的各个方面还提供了用于递送医药品100的可吞服递送装置的其他实施方案。根据一个或多个此类实施方案，可吞服递送装置可以包括一个或多个可扩张球囊或其他可扩张装置，用于将包含医药品100的一个或多个组织穿透构件递送到肠如小肠的壁中。现参见图12-图20，用于将医药品100递送到胃肠(GI)道中的递送部位DS的装置110的另一实施方案可包括：胶囊120，其大小设定为被吞服并穿过肠道；展开构件130；含有医药品100的一个或多个组织穿透构件140；可展开对准器160；和递送机构170。在一些实施方案中，医药品100(本文中亦称为制剂100)本身可构成组织穿透构件140。可展开对准器160安放于胶囊内，并被配置用于将胶囊与肠如小肠对准。通常，这将会需要使胶囊的纵轴线与肠的纵轴线对准；然而，还设想到其他对准。递送机构170被配置用于将医药品100递送到肠壁中，并且通常将会包括递送构件172，如可扩张构件。展开构件130被配置用于展开对准器160或递送机构170中的至少一个。如本文将进一步描述的，整个胶囊壁或其一部分可通过与胃肠道中的液体相接触而降解，以便允许这些液体触发由装置110对医药品100的递送。本文所用的，“胃肠道”是指食管、胃、小肠、大肠和肛门，而“肠道”是指小肠和大肠。本发明的各个实施方案可被配置和布置用于医药品100向肠道以及整个胃肠道中的递送。
包括组织穿透构件140的装置110可被配置用于递送液体、半液体或固体形式的医药品100或者所有三种形式的组合。无论何种形式，医药品100都理想地具有材料一致性，从而允许将医药品推出装置110，推入肠壁(小肠或大肠)或胃肠道中的其他内腔壁中，然后在肠壁或周围组织(例如，腹膜或其他腹腔)内降解，以将药物或其他治疗剂101释放到壁或周围组织中，然后进入血流中。医药品100的材料一致性可包括制剂(在体液如小肠壁或腹腔中所见的体液中，例如浆膜液中)的硬度、孔隙度和溶解度中的一个或多个。医药品100的材料一致性可通过选择和使用以下一项或多项来实现：i)用于制作制剂的压实力；ii)使用本领域已知的一种或多种药用崩解剂；iii)使用其他药用赋形剂；iv)制剂(例如，微粉化颗粒)的颗粒大小和分布；以及v)使用本领域已知的微粉化和其他颗粒成型方法。
胶囊120的大小设定为被吞服并穿过肠道。还可以根据待递送的药物的量和患者体重以及成人与儿科应用来调整尺寸。通常，胶囊将会具有管状形状，该管状形状具有与维生素相似的弯曲端。在这些实施方案和相关实施方案中，胶囊长度120L可在0.5-2英寸的范围内，并且直径120D可在0.1-0.5英寸的范围内，并且设想到其他尺寸。胶囊120包括胶囊壁121w，胶囊壁121w具有外表面125和限定内部空间或容积124v的内表面124。在一些实施方案中，胶囊壁121w可包括大小设定为用于组织穿透构件140向外推进的一个或多个孔口126。除了装置110的其他组件(例如，可扩张构件等)之外，内部容积可包括一个或多个隔室或储器127。
胶囊可由制药领域中已知的各种可生物降解明胶材料制成，但是还可包括各种肠溶衣120c，肠溶衣120c被配置用于保护帽以免在胃中(由于酸等原因)降解，然后后续在小肠或肠道其他区域中所见的较高pH下降解。在各个实施方案中，胶囊120可由多个部分形成，所述多个部分中的一个或多个可以是可生物降解的。在许多实施方案中，胶囊120可由两个部分120p——如主体部分120p”(在此为主体120p”)和帽部分120p’(在此为帽120p’)——形成，其中帽例如通过在主体之上或之下滑动(还设想到其他布置)而装配到主体上。一个部分，如帽120p’，可包括被配置成在高于第一pH(例如，pH 5.5)下降解的第一包衣120c’，而第二部分，如主体120p”，可包括被配置成在高于第二较高pH(例如，6.5)下降解的第二包衣120c”。胶囊120的内表面124和外表面125都涂覆有包衣120c’和120c”，使得胶囊的任一部分在其接触具有选定pH的流体之前将会基本上得到保存。对于主体120p”的情况而言，这允许维持主体120p”的结构完整性，以便保持球囊172处于主体部分内部并且不展开，直到球囊130已经扩张为止。包衣120c’和120c”可包括各种基于甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的包衣，诸如由Evonik Industries以商品名EUDRAGIT生产的包衣。胶囊120的这些和其他双包衣配置允许处于胶囊120的一个部分中的机构在处于胶囊的其他部分中的机构之前得到促动。这是因为肠液会首先进入较低pH包衣已经降解的那些部分，从而促动对这类流体起反应的触发器(例如，可降解阀)。在使用中，胶囊120的此类双包衣实施方案提供了向小肠中的特定位置(或者胃肠道中的其他位置)靶向递送药物，以及改善递送过程中的可靠性。这是因为诸如对准器160等特定组件的展开可被配置成开始于小肠的上部区域(例如，十二指肠)中，从而允许胶囊在肠内对准以便最佳地递送药物(例如，递送到肠壁中)，以及提供足够的时间来展开/促动其他组件，以实现在胶囊仍然处于小肠中或其他选定位置时向肠壁中递送药物。
如以上所论述的，胶囊120的一个或多个部分可由本领域已知的各种可生物降解聚合物制成，所述可生物降解聚合物包括各种可生物降解聚合物，在优选实施方案中可包括纤维素、明胶材料和PGLA(聚乳酸-共-羟基乙酸)。其他合适的可生物降解材料包括本文所述的各种肠溶材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、羟基乙酸、对二噁烷酮、己内酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯，及其掺合物和共聚物。
在各个实施方案中，胶囊的壁120w被配置成可通过与胃肠道中的液体(例如，小肠中的液体)相接触而降解。在优选实施方案中，胶囊壁被配置成在穿过胃期间保持完好，但随后在小肠中降解。在一个或多个实施方案中，这可以通过在胶囊壁120w上使用外包衣或外层120c来实现，外包衣或外层120c仅在小肠中所见的较高pH下降解，并有助于保护下面的胶囊壁免于在胶囊到达小肠(此时如本文所述，药物递送过程由包衣的降解引发)之前在胃内降解。在使用中，这样的包衣允许治疗剂在诸如小肠等肠道选定部分中靶向递送，包括例如递送至小肠壁中。
与胶囊20类似，在各个实施方案中，胶囊120可包括各种不透射线的材料、回声材料或其他材料，以用于使用诸如荧光透视、超声、MRI等一种或多种本领域中已知的医学成像方式来对装置进行定位。这样的材料可以以不同的带或其他形状布置在胶囊上，以便使用一种或多种医学成像方式来容易地提供胶囊在肠道中的视觉指示。它们也可以被配置成允许医师辨别胶囊是否已经展开。例如，根据一个实施方案，可将标记放置在胶囊的中心区域周围，使得当球囊或其他可扩张构件扩张时，该标记被撕开，并且在成像时不再可辨认，并且/或者在成像时具有不同的形状。
如本文进一步论述的，在许多实施方案中，展开构件130、递送构件172或可展开对准器160中的一个或多个可以对应于形状和大小被设定用于适合在胶囊120内的可扩张球囊。因此，为了便于论述，现在将会把展开构件130、递送构件172和可展开对准器160称为球囊130、160和172；然而应当理解，还设想到用于这些元件的、包括各种可扩张装置在内的其他装置，并且这些装置可以例如包括具有与胶囊120的内部容积124v相对应的扩张形状和大小的各种形状记忆装置(例如，由形状记忆式可生物降解聚合物螺旋部制成的可扩张篮)、可扩张压电装置和/或可化学扩张装置。
球囊130、160和172中的一个或多个可包含医疗装置领域中已知的各种聚合物。在优选实施方案中，这样的聚合物可包括一种或多种类型的聚乙烯(PE)，该聚乙烯可对应于低密度PE(LDPE)、线性低密度PE(LLDPE)、中密度PE(MDPE)和高密度PE(HDPE)以及本领域已知的其他形式的聚乙烯。在使用聚乙烯的一个或多个实施方案中，可使用本领域已知的聚合物辐照方法对材料进行交联。在特定实施方案中，可以使用基于辐射的交联来通过降低球囊材料的柔顺度而控制球囊的膨胀直径和形状。可以选择辐射的量来实现特定量的交联，进而为给定的球囊产生特定量的柔顺度，例如，可以使用增加的辐照来产生更硬的、更低柔顺度的球囊材料。其他合适的聚合物可包括PET(聚对苯二甲酸乙二酯)、硅氧烷和聚氨基甲酸酯。在各个实施方案中，球囊130、160和172还可包括诸如硫酸钡等本领域已知的各种不透射线材料，以允许医生探明球囊的位置和物理状态(例如，未膨胀、已膨胀或刺穿)。球囊130、160和172可使用球囊导管领域中已知的各种球囊吹制法(例如，模具吹制、无模吹制等)制成，以具有大致与胶囊120的内部容积124v相对应的形状和大小。在各个实施方案中，球囊130、160和172中的一个或多个以及各个连接特征(例如，连接管)可具有由单一模具形成的整体构造。采用这样的整体构造的实施方案由于在装置110的一个或多个组件之间所必须制出的接合处较少而提供了可制造性和可靠性得到改善的益处。
球囊130、160和172的合适形状包括具有锥形或弯曲端部的各种圆柱形形状(这样的形状的示例包括热狗形)。在一些实施方案中，球囊130、160和172中的一个或多个的膨胀大小(例如，直径)可大于胶囊120，以便致使胶囊因膨胀力(例如，由于环向应力)而裂开。在其他相关的实施方案中，球囊130、160和172中的一个或多个的膨胀大小可以是这样的：当膨胀时i)胶囊120与小肠壁充分接触以便引起蠕动收缩，从而导致小肠围绕胶囊收缩；和/或ii)允许消除小肠的褶皱。这些结果都允许改善胶囊/球囊表面与肠壁之间的接触，以便将在胶囊和/或递送球囊172的选定区域上递送组织穿透构件140。理想地，球囊130、160和172的壁将会是薄的，并且可以具有在0.005-0.0001”范围内，更优选地在0.005-0.0001范围内的壁厚，特定实施方案为0.004、0.003、0.002、0.001和0.0005。另外，在各个实施方案中，球囊130、160或172中的一个或多个可具有嵌套的球囊配置，该嵌套的球囊配置具有膨胀室160IC和伸长的指状物160EF，如图13c的实施方案中所示。连接膨胀室160IC的连接管道163可以是狭窄的，以便仅允许气体168通过；而将球囊130的两个半部耦合起来的连接管道36可以更大，以便允许水通过。
如上所述，对准器160通常将会包含可扩张球囊，并且为了便于讨论，现在将其称为对准器球囊160或球囊160。球囊160可使用如上所述的材料和方法制造而成。该球囊具有未扩张状态和扩张状态(亦称为展开状态)。在其扩张状态或展开状态下，球囊160延长胶囊120的长度，使得由小肠SI的蠕动收缩而对胶囊120施加的力有助于将胶囊120的纵轴线120LA以平行的方式与小肠SI的纵轴线LAI对准。这进而有助于将组织穿透构件140的轴杆以垂直的方式与肠壁IW的表面对准，以增强和优化组织穿透构件140向肠壁IW中的穿透。除了有助于将胶囊120在小肠中对准之外，对准器160还被配置用于在递送球囊172膨胀之前将递送机构170推出胶囊120，使得递送球囊和/或机构不会受到胶囊的阻碍。在使用中，由于不必在能够发生药物递送之前等待胶囊的特定部分(例如，覆盖在递送机构上面的部分)降解，因此对准器160的这种推出功能改善了递送治疗剂的可靠性。
球囊160可借助于聚合物管或其他流体耦合件162而流体耦合到包括球囊130和172在内的装置110的一个或多个组件，聚合物管或其他流体耦合件162可包括用于耦合球囊160和130的管163以及用于耦合球囊160和球囊172的管164。管163被配置用于允许球囊160由来自球囊130的压力(例如，球囊130内的化学反应物的混合物所生成的压力)所扩张/膨胀，并且/或者以其他方式允许液体在球囊130与160之间通过，以便引发用于使球囊130和160之一或全部二者膨胀的生成气体的化学反应。管164将球囊160连接到球囊172，以便允许球囊172通过球囊160而膨胀。在许多实施方案中，管164包括或者耦合至控制阀155，控制阀155被配置用于在选定的压强下打开，以便控制球囊172通过球囊160而得到的膨胀。管164因此可包含连接至阀的近端部164p和从阀引出的远端部164d。通常，近端部164p和远端部164d将如下所述连接到阀罩158。
阀155可包含放置在阀罩158的腔室158c内(或者，其可直接放置在管道164内)的材料157的三角形或其他形状的区段156。区段157被配置成在选定压强下机械降解(例如，撕裂、剪断、分层等)，以便允许气体通过管164和/或阀室158c。用于阀155的合适材料157可包括蜂蜡或者医学领域中已知的、具有可选择密封力/爆破压强的其他形式的蜡和各种粘合剂。阀配件158通常将包含薄圆柱形隔室(由可生物降解材料制成)，在该隔室中放置材料157的区段156(如图13b的实施方案中所示)，以便将腔室158c的壁密封在一起或者以其他方式阻碍流体穿过腔室。阀155的释放压强可通过对区段156的大小和形状中的一个或多个的选择以及对材料157(例如，针对诸如粘合强度、抗剪强度等性质)的选择而得到控制。在使用中，控制阀155允许球囊160和172顺序膨胀，使得球囊160在球囊172膨胀之前被完全膨胀或者基本上膨胀。这进而允许球囊160在球囊172膨胀之前将球囊172连同递送机构170的其余部分一起推出胶囊120(通常从主体部分120p’推出)，使得组织穿透构件140的展开不受胶囊120的阻碍。在使用中，由于组织穿透构件140向肠壁IW中的推进不受胶囊壁120w的阻碍，因此这样的方法在实现期望的穿透深度和递送胶囊120中所包含的更多数目的穿透构件140方面均改善了组织穿透构件140向肠壁IW中的穿透的可靠性。
如上文所述，对准器球囊160的膨胀长度160l足以使胶囊120由于肠的蠕动收缩而变得与小肠的横轴线对准。对准器160的合适的膨胀长度160l可以包括介于胶囊120在对准器160膨胀之前的长度120l的大约1/2至两倍之间的范围。对准器球囊160的合适的形状可以包括各种细长形状，诸如热狗状的形状。在特定实施方案中，球囊160可包括第一区段160’和第二区段160”，其中第一区段160’的扩张被配置用于将递送机构170从胶囊120中推出(通常从其中推出)，而第二区段160”用于使递送球囊172膨胀。在这些实施方案和相关实施方案中，第一区段160’和第二区段160”可被配置成具有伸缩套筒样式的膨胀，其中第一区段160’首先膨胀以将机构170推出胶囊(通常从主体部分120p’推出)，然后第二区段160”膨胀以使递送构件172膨胀。这可以如下实现：将第一区段160’配置成具有比第二区段160”更小的直径和体积，以使得第一区段160’首先膨胀(由于其较小的体积)，而第二区段160”在第一区段160’已基本上膨胀之前不膨胀。在一个实施方案中，这可以通过使用连接区段160’和160”的控制阀155(如上所述)而得到促进，控制阀155不允许气体通入区段160”直至区段160’中已达到最小压强。在一些实施方案中，对准器球囊可含有化学反应物，该化学反应物在与来自展开球囊的水或其他液体相混合时起反应。
在许多实施方案中，展开构件130将会包含被称为展开球囊130的可扩张球囊。在各个实施方案中，展开球囊130被配置用于通过使用气体(例如由化学品生成气体169)来促进对准器球囊160的展开/扩张。气体可通过随后与水或其他水性液体168相混合的诸如酸166(例如，柠檬酸)和碱166(例如，碳酸氢钾、碳酸氢钠等)等固态化学反应物165的反应而生成。反应物的量使用化学计量法来选择，以在球囊130、160和172中的一个或多个中产生选定的压强。反应物165和液体可以分开储存在球囊130和160中，然后响应于诸如小肠中的pH条件等触发事件而被汇集在一起。反应物165和液体168可储存在任一球囊中，然而在优选实施方案中，液体168储存在球囊130中，而反应物165储存在球囊160中。为了允许液体168通过以开始反应和/或产生气体169，球囊130可借助于连接管163耦合至对准器球囊160，连接管163通常还包括分离装置150，诸如下文所述的可降解阀150。对于球囊130含有液体的实施方案，管163具有足够的直径来允许足够的水从球囊130流通到球囊160，以产生期望的气体量来使球囊160膨胀，也使球囊172膨胀。另外，当球囊130含有液体时，球囊130和管163之一或全部二者被配置用于允许液体通过以下方式中的一个或多个而流通至球囊160：i)由小肠在暴露的球囊130上的蠕动收缩而施加到球囊130的压缩力；以及ii)通过毛细管作用经由管163对液体的芯吸。
管163通常将会包括可降解的分离阀或其他分离装置150，该可降解的分离阀或其他分离装置150将球囊130的内容物(例如，水158)与球囊160的内容物(例如，反应物165)相分离直到阀降解为止。阀150可由诸如麦芽糖等材料制成，该材料可被液态水降解，使得阀在暴露于消化道中的水以及各种液体时打开。阀还可以由可响应于小肠液中存在的较高pH而降解的材料制成，诸如基于甲基丙烯酸酯的包衣。阀理想地安放在管163上的突出至球囊130上方和/或以其他方式充分暴露的位置处，以使得在帽120p’降解时阀150暴露于进入胶囊的肠液。在各个实施方案中，阀150可安放成位于球囊130的表面上或者甚至突出至球囊130的上方(如图16a和图16b的实施方案中所示)，使得一旦帽120p’降解，阀150就明显地暴露于肠液。本发明的各个实施方案提供了分离阀150的多种结构，例如，梁状结构(其中阀包含压在管163和/或连接区段136上的梁)或者套环式结构(其中阀包含位于管163和/或连接区段136之上的套环)。还设想到其他阀结构。
球囊130(或其他可扩张展开装置130)具有展开状态和未展开状态。在展开状态下，展开球囊130可以具有与胶囊的端部形状相对应的拱顶形状130d。还设想到展开球囊130的其他形状130s，如球形、管形等。反应物165通常将会包括至少两种反应物166和167，例如，诸如柠檬酸等酸和诸如碳酸氢钠等碱。还设想到包括其他酸(例如，乙酸)和其他碱(例如，氢氧化钠)的其他反应物165。当阀或其他分离装置150打开时，反应物在液体中混合并产生诸如二氧化碳等气体，该气体使对准器球囊160或其他可扩张构件扩张。
在图13b中所示的替代实施方案中，展开球囊130可实际上包含通过管136或其他连接装置136(例如，连接区段)连接的第一球囊130’和第二球囊130”。连接管136通常将包括分离阀150，分离阀150可通过如上所述的液体和/或具有诸如小肠中所见的碱性pH等特定pH(例如5.5或6.5)的液体而降解。两个球囊130’和130”可各自具有半拱顶形状130hs，从而允许它们在处于扩张状态时适合到胶囊的端部中。一个球囊可含有(一种或多种)化学反应物165(例如，碳酸氢钠、柠檬酸等)，而另一球囊含有液态水168，使得当阀降解时，两种组分混合以形成气体，该气体使球囊130’和130”之一或全部二者膨胀，进而使对准器球囊160膨胀。对于配置用于将治疗剂递送到腹腔中的胶囊10的实施方案，可以将额外量的反应物添加到球囊130’或130”中以增加产生的压力。
在另一替代实施方案中，球囊130可包含多隔室球囊130mc，多隔室球囊130mc形成为或以其他方式构造为具有多个隔室130c。通常，隔室130c将至少包括第一隔室134和第二隔室135，第一隔室134和第二隔室135由分离阀150或其他分离装置150所分离，如图14a的实施方案中所示。在许多实施方案中，隔室134和135将于其间至少具有小连接区段136，小连接区段136在通常放置分离阀150之处。如图14a的实施方案中所示，可以在第一隔室134内安设液体168(通常为水)，而在第二隔室135中安设一种或多种反应物165(通常为固体，但亦可使用液体)。当阀150打开(例如，由于小肠内的流体所造成的降解)时，液体168进入隔室135(反之亦然，或者二者同时发生)，反应物165与该液体混合并产生诸如二氧化碳等气体169，气体169使球囊130扩张，进而可用于使球囊160和172中的一个或多个扩张。
反应物165通常将至少包括第一反应物166和第二反应物167，例如，诸如柠檬酸等酸和诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱。如本文所讨论的，在各个实施方案中，可将第一反应物和第二反应物放置在球囊130(包括隔室134和135或者半部130’和130”)和球囊160中的一个或多个中。还设想到另外的反应物，包括产生惰性气体副产物的酸和碱的其他组合。对于使用柠檬酸和碳酸氢钠或碳酸氢钾的实施方案，这两种反应物(例如，柠檬酸与碳酸氢钾)之间的比率可以在约1:1至约1:4的范围内，特定比率约为1:3。理想地，固体反应物165具有很少的吸附水或者没有吸附水。因此，诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾等反应物中的一种或多种可以在放置于球囊130内之前被预先干燥(例如，通过真空干燥)。还设想到其他反应物165，包括其他酸(例如，乙酸)和碱。包括反应物组合在内的特定反应物165的量可以使用针对特定化学反应的已知的化学计量方程以及球囊的膨胀体积和理想气体定律(例如，PV＝nRT)来选择，以便产生特定的压强。在特定的实施方案中，可以选择反应物的量来产生所选定的压强，使球囊130、160和172中的一个或多个：i)实现向肠壁中的特定穿透深度；ii)以及产生球囊130、160和172中的一个或多个的特定直径；以及iii)对肠壁IW施加选定量的力。在特定实施方案中，可以选择反应物(例如，柠檬酸和碳酸氢钾)的量和比率，以在球囊130、160和172中的一个或多个中实现处于10-15psi的范围内的压强，还设想到更小或更大的压强。再一次地，可以使用已知的化学计量方程来确定用于实现这些压强的反应物的量和比率。
在使用化学反应物165产生气体169的本发明各个实施方案中，化学反应物独自或与展开球囊130相结合可以构成展开引擎180，用于展开对准器球囊160和包括递送球囊172的递送机构170之一或全部二者。展开引擎180还可包括使用两个展开球囊130和130”(如图13b中所示的双拱顶配置)或如图14a中所示的多隔室球囊130mc的实施方案。本发明的各个实施方案还设想到展开引擎180的其他形式，诸如使用可扩张压电材料(其通过施加电压而扩张)、弹簧和其他形状记忆材料以及各种可热膨胀材料。
可扩张球囊130、160和172中的一个或多个还将通常包括排气阀159，排气阀159有助于在球囊膨胀之后使球囊缩小。排气阀159可以包含可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成在暴露于小肠中的流体和/或球囊隔室之一内的液体时降解，以便创造出用于特定球囊内的气体逸出的开口或通道。理想地，排气阀159被配置成以与阀150相比更缓慢的速率降解，以允许足够的时间用于球囊130、160和172在排气阀降解之前的膨胀。如图14a的实施方案中所示，在隔室化的球囊130的各个实施方案中，排气阀159可对应于安放于球囊端部131上的可降解区段139。在该实施方案和相关的实施方案中，当可降解区段139因暴露于所述液体而降解时，球囊壁132撕裂或以其他方式裂开，从而提供高可靠性的快速缩小。可以将多个可降解区段139放置在球囊壁132内的各个位置。
如图13b的实施方案中所示，在球囊172的各个实施方案中，排气阀159可对应于附接至递送球囊172的端部172e(与耦合至对准器球囊的一端相对)的管阀173。管阀173包含具有内腔的中空管173t，该内腔在选定的位置173l处被诸如麦芽糖或其他糖等材料173m所阻塞，材料173m在暴露于诸如小肠中的流体等流体时降解。阻塞材料173m在管173t中的位置173l被选择用于为递送球囊172提供足够的时间，以在阻塞材料溶解从而打开阀173之前膨胀，并将组织穿透构件140递送到肠壁IW中。通常，该位置将会靠近管173t的端部173e，但并不完全处于端部173e，以便允许时间让液体在到达材料173m之前必须芯吸到管内腔中。根据一个或多个实施方案，一旦排气阀173打开，其不仅用于使递送球囊172缩小，而且还用于使对准器球囊160和展开球囊130缩小，这是因为在许多实施方案中，所有三个球囊都是流体相连的(对准器球囊流体连接到递送球囊172，并且展开球囊130流体连接到对准器球囊160)。通过将排气阀173放置在因对准器球囊160的膨胀而被挤出胶囊120的递送球囊172的端部172e上以使得排气阀良好地暴露于小肠中的液体，可以促进排气阀173的打开。类似的排气管阀173还可安放于对准器球囊162和展开球囊130之一或全部两者上。在这后两种情况中，管阀中的阻塞材料可被配置成在一段时间内降解，以便允许足够的时间用于递送球囊172的膨胀和组织穿透构件140向肠壁中的推进。
另外，作为确保缩小的另一种备选，可将一个或多个穿刺元件182附接至胶囊的内表面124，使得当球囊(例如，球囊130、160、172)完全膨胀时，所述球囊接触穿刺元件182并被穿刺元件182刺穿。穿刺元件182可包含自表面124突出的具有尖头尖端的短突出物。在用于球囊缩小的装置的另一替代或附加实施方案中，组织穿透构件140中的一个或多个可直接耦合至球囊172的壁172w，并且被配置成在它们脱离时从球囊上撕掉，从而在该过程中撕裂球囊。
现将对组织穿透构件140作出讨论。在一个或多个实施方案中，组织穿透构件140可由各种药物和其他治疗剂101、一种或多种药用赋形剂(例如，崩解剂、稳定剂等)以及一种或多种可生物降解聚合物制造。后几种材料被选择用于向穿透构件赋予期望的结构和材料性质(例如，用于向肠壁中的插入的裂断强度，或者用于控制药物的释放的孔隙度和亲水性)。现在参见图18a-图18f，在许多实施方案中，如图18a的实施方案中所示，穿透构件140可以形成为具有轴杆144和针尖端145或者其他尖头尖端145，以便容易地穿透肠壁的组织。在优选实施方案中，尖端145具有如图18c的实施方案中所示的套管针形状。尖端145可包含(在尖端的主体内或者作为包衣的)各种可降解材料，如蔗糖或者增加尖端的硬度和组织穿透性质的其他糖。一旦穿透构件140放置于肠壁或周围组织(例如，腹膜壁或腹腔)中，穿透构件140即由壁组织内的组织液和/或腹腔内的浆膜液所降解，使得药物或其他治疗剂101溶解在这些流体中并被吸收到血流中。对于组织穿透构件位于腹腔中的实施方案，该组织穿透构件被配置成被腹腔中的流体降解，所述流体包括腹腔内的浆膜液，然后将凝血因子或其他治疗剂穿过脏腹膜和壁腹膜壁转运到血流中。可以选择组织穿透构件140的大小、形状和化学组成中的一个或多个以允许药物101在数秒、数分钟乃至数小时内溶解和吸收。溶解速率可通过多种手段，包括通过使用制药领域中已知的各种崩解剂来控制。崩解剂的示例包括但不限于诸如羟基乙酸淀粉钠等各种淀粉和诸如羧甲基纤维素等各种交联聚合物。崩解剂的选择可以针对小肠壁和/或腹膜或腹腔内的流体和环境来具体调整。在特定实施方案中，组织穿透构件140可以包括降解或溶解特征147(在此称为特征147)，特征147被配置为加速或以其他方式增强组织穿透构件140在腹腔PC中的浆膜液和其他流体中的降解和/或溶解，以增强凝血因子或其他治疗剂101向血流中的释放。在特定实施方案中，特征147可以对应于如图18g所示的部分或全部穿过组织穿透构件140的孔口或孔洞148。孔洞或孔口149允许组织液(例如，浆膜液)进入构件140的内部140i。特征147还可以对应于构件140的表面140s上的一个或多个通道或凹槽149，如图18h和18i所示。通道或凹槽149增大了构件140上可用于与组织液接触的表面积，因此提高了组织穿透构件的溶解和/或降解速率。在另外的或相关的实施方案中，包括孔口148或凹槽149的特征147可以被定位并配置成用作机械弱点(例如，在凹槽149的情况下为接缝)，以允许当其定位在腹腔PC中时，组织穿透构件容易地被身体施加到组织穿透构件140上的机械力断裂或破裂成较小的片块。这样的力可以包括来自内脏(例如肠)运动的力以及来自因腹部肌肉收缩或呼吸引起的腹壁运动的力中的一个或多个。在使用中，这样的降解特征147通过增大与组织液接触的表面积，以及通过允许穿透构件容易破碎成具有与组织液接触的甚至更大表面积的较小片块，来提高组织穿透构件的溶解和/或降解速率。理想地，尽管不是必须地，一个或多个特征147被定位并以其他方式配置成使得它们在允许构件140被从患者身体施加的力破坏的同时，仍然允许组织穿透构件具有足够的断裂强度，以通过施加到与尖头尖端145相对的组织穿透构件的端部140e上的机械力从胶囊20推进。这样的力由递送构件50或致动机构60的组件施加。在各个实施方案中，具有一个或多个降解/溶解特征147的组织穿透构件140的这种断裂强度可以在0.1至1磅的范围内。
组织穿透构件140通常还将包括诸如倒钩或挂钩等一个或多个组织保持特征143，用于在推进后将穿透构件保持在肠壁IW或腹膜的组织内。保持特征143可以布置成各种图案143p以增强组织保持，如围绕和沿着构件轴杆144对称地或以其他方式分布的两个或更多个倒钩，如图18a和图18b的实施方案中所示。另外，在许多实施方案中，穿透构件还将包括凹陷或其他配合特征146，用于附接至递送机构170上的耦合组件。
组织穿透构件140理想地配置成可脱离地耦合至平台175(或递送机构170的其他组件)，使得在组织穿透构件140向肠壁中推进之后，穿透构件从球囊上脱离。可脱离性可以通过多种方式实现，包括：i)平台175中的开口174与构件轴杆144之间的贴合或配合；ii)组织保持特征143在穿透构件140上的配置和放置；以及iii)轴杆144向肠壁中的穿透深度。利用这些因素中的一个或多个，可将穿透构件140配置成由于球囊缩小(其中在球囊缩小或者以其他方式被向回拉离肠壁时，保持特征143将穿透构件140保持在组织中)和/或小肠的蠕动收缩所施加于胶囊120上的力而脱离。
在具体实施方案中，可以通过将组织穿透构件轴杆144配置成具有如图18c的实施方案中所示的倒锥形部144t来增强组织穿透构件140在肠壁IW中的可脱离性和保持。轴杆144上的锥形部144t被配置成使得来自肠壁的蠕动收缩力在轴杆上的施加会导致轴杆被向内推动(例如，向内挤压)。这是由于轴杆的锥形部144t将横向施加的蠕动力PF转换成作用于迫使轴杆向内进入肠壁中的正交力OF。在使用中，这样的倒锥形轴杆配置有助于将组织穿透构件140保持在肠壁内，以便在球囊172缩小时从平台175(或递送机构170的其他组件)脱离。在另外的实施方案中，具有倒锥形轴杆的组织穿透构件140还可包括一个或多个保持特征143，以便组织穿透构件一旦插入就进一步增强其在肠壁IW内的保持。
如上所述，在各个实施方案中，组织穿透构件140可由许多药物和其他治疗剂101制成。另外，根据一个或多个实施方案，组织穿透构件可完全由药物101(例如，凝血因子，如因子VIII)制成，或者也可具有其他组成组分，例如，各种药用赋形剂(例如，粘结剂、防腐剂、崩解剂等)、赋予期望的机械性质的聚合物等。此外，在各个实施方案中，一个或多个组织穿透构件140可承载与其他组织穿透构件相同或不同的药物101(或其他治疗剂)。前一种配置允许递送较大量的特定药物101(例如，特定的凝血因子)，而后一种配置允许大致同时将两种或更多种不同药物递送到肠壁中，以促进需要基本上并发递送多种药物的药物治疗方案。在具有多个递送组装件178(例如，两个递送组装件，在球囊172的每个面上各一个)的装置110的实施方案中，第一组装件178’可承载具有第一药物101的组织穿透构件，并且第二组装件178”可承载具有第二药物101的组织穿透构件。
通常，由组织穿透构件140所承载的药物或其他治疗剂101将会与可生物降解材料105相混合以形成组织穿透构件140。材料105可包括一种或多种可生物降解聚合物，例如PGLA、纤维素，以及诸如麦芽糖等糖或者本文所述或本领域已知的其他可生物降解材料。在这样的实施方案中，穿透构件140可包含药物101与可生物降解材料105的基本上不均匀的混合物。或者，如图18d的实施方案中所示，组织穿透构件140可包括基本上由可生物降解材料105形成的部分141和由药物101形成或含有药物101的单独区段142。在一个或多个实施方案中，区段142可对应于药物101的丸状、块状、圆柱形或其他成形区段142s。如图18e和图18f的实施方案中所示，成形区段142s可以预先形成为单独区段，然后插入到组织穿透构件140中的空腔142c中。或者，区段142s可通过将药物制剂100添加到空腔142c而形成。在实施方案中，在将药物制剂100添加到空腔142c的情况下，制剂可作为浇注或注射到空腔142c中的粉末、液体或凝胶来添加。成形区段142s可由药物101本身所形成，或者由含有药物101和一种或多种粘结剂、防腐剂、崩解剂及其他赋形剂的药物制剂所形成。合适的粘结剂包括聚乙二醇(PEG)和本领域公知的其他粘结剂。在各个实施方案中，PEG或其他粘结剂可构成区段142s的约10％-90％的重量百分比，并且用于胰岛素制剂的优选实施方案为约25-90％的重量百分比。其他可用于组织穿透构件140中的粘结剂的赋形剂可以包括例如PLA、PLGA、环糊精、纤维素、甲基纤维素、麦芽糖、糊精、蔗糖和PGA及其组合。关于区段142中的赋形剂的重量百分比的更多信息可见表4。为便于讨论，在该表中将区段142称为丸粒，但表中的数据还可适用于本文所述的区段142的其他实施方案。
在各个实施方案中，组织穿透构件140的重量可介于约10至15mg之间，但还设想到更大和更小的重量。对于由麦芽糖制成的组织穿透构件140的实施方案，重量的范围可介于约11至14mg之间。在各个实施方案中，根据药物101和期望的递送剂量，构件140中的药物的重量百分比的范围可介于约0.1％至约15％之间。在示例性实施方案中，这些重量百分比对应于由麦芽糖或PGLA制成的构件140的实施方案，然而，它们还可适用于在构件140的制造中所使用的任何可生物降解材料105，例如，聚乙烯和其他类似材料。可以根据期望的剂量，以及为了提供药物的结构和化学计量稳定性，并且还为了实现药物在血液或身体其他组织中的期望的浓度曲线，来调整构件140中的药物或其他治疗剂101的重量百分比。可以使用本领域已知的各种稳定性试验和模型(例如，使用阿伦尼乌斯方程)和/或已知的药物化学降解速率来在重量百分比范围内作出具体调整。表4列出了可通过组织穿透构件140递送的胰岛素和多种其他药物的剂量和重量百分比范围。在一些情况下，该表列出了剂量的范围以及单一值。应当理解，这些值是示例性的，并且还考虑到在本文中所记载的其他值，包括权利要求书中的那些值。此外，本发明的实施方案还考虑到在这些值周围的变动，例如包括±1、±5、±10、±25以及甚至更大的变动。这样的变动被认为落入宣称特定值或值的范围的实施方案的范围之内。该表还针对各种药物和其他治疗剂，列出了药物在区段142中的重量百分比。另外，区段142可以具有任何数目的形状，但是为了便于讨论，被称为丸粒。另外，根据一些实施方案，表4中列出的药物的量可以分散在整个组织穿透构件140中，并且不必包含在区段142中。
表4
Figure BDA0002573216590000801
Figure BDA0002573216590000811
组织穿透构件140可使用本领域已知的一种或多种聚合物和医药制造技术来制造。例如，药物101(具有或不具有可生物降解材料105)可以是固体形式，然后使用模塑、压实或其他类似的方法，添加一种或多种粘结剂而形成为组织穿透构件140的形状。还考虑到3-D打印和相关制造方法的使用。或者，药物101和/或药物制剂100可以是固体或液体形式，然后被添加到液体形式的可生物降解材料105中，该混合物然后使用模塑或聚合物领域中已知的其他成型方法形成穿透构件140。在一些实施方案中，该组织穿透构件可具有外层或包衣，该外层或包衣在肠壁(或周围组织，如腹腔)中的降解速率比组织穿透构件的内部主体更慢，以便减缓药物释放至血流中的速率。在各个实施方案中，该外部包衣或外层的生物降解速率可以比内核的生物降解速率慢10％、25％、50％、100％、200％、500％或1000％。在使用中，组织穿透构件140的较慢降解外包衣的这类实施方案允许药物101的延迟释放。这类实施方案尤其可用于需要长期维持药物治疗水平的情况，例如对于各种凝血因子以及胰岛素。
理想地，包含药物或其他治疗剂101和可降解材料105的组织穿透构件140的实施方案在不产生包括诸如各种肽和蛋白质(包括凝血蛋白质)等药物在内的药物的任何显著热降解的温度下形成。这可以通过使用本领域已知的室温固化聚合物、室温模塑和溶剂蒸发技术来实现。在特定的实施方案中，组织穿透构件内的热降解的药物或其他治疗剂的量理想地按重量计约小于10％，且更优选地小于5％，且更进一步优选地小于1％。特定药物的热降解温度是已知的，或者可以使用本领域已知的方法来确定，然后可使用该温度来选择和调整特定的聚合物加工方法(例如，模塑、固化、溶剂蒸发方法等)，以使温度和相关联的药物热降解程度最小化。
将要提供对递送机构170的描述。通常，如图16a和图16b的实施方案中所示，该机构将包含附接至递送球囊172的递送组装件178(含有组织穿透构件140)。递送球囊的膨胀提供机械力，用于从胶囊向外接合递送组装件172并进入肠壁IW中，以便将组织穿透构件140插入到肠壁中。在各个实施方案中，递送球囊172可具有细长形状，该细长形状具有通过铰接式手风琴状主体172b连接的两个相对平坦的面172f。平坦面172f可配置成在球囊172扩张时压抵在肠壁(IW)上，以便将组织穿透构件(TPM)140插入肠壁中。TPM 140(自身或者如下所述作为递送组装件178的一部分)可安放在球囊172的一个或全部两个面172f上，以允许含有药物的TPM 140插入在肠壁IW的相对侧上。球囊172的面172f可具有足够的表面积，以允许多个含有药物的TPM 140放置在每个面上。
现在参见图19，将要提供对递送组装件178的组装的描述。在第一步骤300中，可将一个或多个组织穿透构件140可脱离地耦合至可生物降解的推进结构175，推进结构175可对应于支撑平台175(又称为平台175)。在优选实施方案中，平台175包括用于如步骤300所示插入组织穿透构件140(又称为构件140)的一个或多个开口174。开口174的大小设定为允许构件140在球囊172扩张之前插入并保持在平台175中，同时允许所述构件在其穿透到肠壁中时与平台脱离。支撑平台175然后可如步骤301所示安放在承载结构176内。承载结构176可对应于孔结构176，孔结构176具有限定了空腔或开口176c的侧壁176s和底壁176b。平台175理想地使用本领域已知的粘合剂或其他连结方法附接至底壁176b的内表面。孔结构176可包含各种聚合物材料，并且可使用聚合物加工领域中已知的真空成型技术而形成。如步骤302所示，在许多实施方案中，可使用保护膜177来覆盖开口176o。保护膜177具有被选择以发挥屏障作用的性质，以便如下文所述保护组织穿透构件140免受湿气和氧化的影响，同时仍然允许组织穿透构件140穿透所述膜。膜177可包含各种不透水和/或不透氧的聚合物，所述聚合物理想地被配置成可在小肠中生物降解和/或惰性地通过消化道。所述膜还可具有多层构造，该多层构造具有为了对于例如氧、水蒸气等给定物质的不透性而选择的特定层。在使用中，采用保护膜177的实施方案有助于增加组织穿透构件140中的治疗剂101的保存期限，进而增加装置110的保存期限。支撑平台175附接的组织穿透构件140、孔结构176和膜177可共同地构成递送组装件178。具有包含于组织穿透构件140或其他药物递送工具内的一种或多种药物或治疗剂101的递送组装件178可以预先制造、储存，随后在以后的时间用于装置110的制造。组装件178的保存期限可通过用诸如氮气等惰性气体填充经密封的组装件178的空腔176c而进一步提高。
回顾参见图16a和图16b，组装件178可安放在球囊172的一个或全部两个面172f上。在优选实施方案中，组装件178安放在全部两个面172f上(如图16a中所示)，以便在球囊172扩张时提供对肠壁IW的相对侧的基本上相等的力分布。组装件178可使用聚合物领域中已知的粘合剂或其他连结方法附接至面172f。当球囊172扩张时，TPM 140贯穿膜177，进入肠壁IW并由保持元件143和/或TPM 140的其他保持特征(例如，倒锥形轴杆144t)保持在该处，使得TPM 140在球囊172缩小时从平台175脱离。
在各个实施方案中，可将球囊130、160和172中的一个或多个以折叠、收拢或其他期望的配置装在胶囊120内部，以节省胶囊的内部容积124v内的空间。可以使用预制褶痕或者医用球囊领域中已知的其他折叠特征或方法来完成折叠。在特定的实施方案中，可在选定的取向上折叠球囊130、160和172，以实现以下各项中的一个或多个：i)节省空间；ii)产生特定的膨胀球囊的期望取向；和iii)促进期望顺序的球囊膨胀。图15a-图15f中所示的实施方案示出了折叠方法和各种折叠布置的实施方案。然而应当认识到，这种折叠布置和由此产生的球囊取向是示例性的，还可以使用其他的布置和球囊取向。在该实施方案和相关的实施方案中，可以手动、通过自动化机器或者两者相结合来实现折叠。另外，在许多实施方案中，如图13a和图13b的实施方案中所示，通过使用包含球囊130、160、170；阀室158和各种连接管道162的单一多球囊组装件7(在此称为组装件7)可以使折叠变得容易。图13a示出了具有球囊130的单一拱顶构造的组装件7的实施方案，而图13b示出了具有球囊130的双球囊/拱顶配置的组装件7的实施方案。组装件7可使用聚合物薄膜制成，该聚合物薄膜使用聚合物加工领域中已知的各种真空成型和其他相关方法而真空成型为期望的形状。合适的聚合物膜包括聚乙烯膜，该聚乙烯膜的厚度在约0.003”至约0.010”的范围内，一个具体实施方案为0.005”。在优选实施方案中，将组装件制造成具有整体构造，以便不再需要连结该组装件的一个或多个组件(例如，球囊130、160等)。然而，还设想到由随后使用聚合物/医疗装置领域中已知的各种连结方法连结的多个部分(例如，多个半部)或组件(例如，球囊)来制成组装件7。
现在参见图15a-图15f、图16a-图16b和图17a-图17b，在第一折叠步骤210中，将球囊160折叠到阀配件158上，其中在此过程中球囊172被翻折到阀配件158的相对侧(参见图15a)。然后，在步骤211中，将球囊172折叠成与球囊160和阀158的折叠组合呈直角(参见图15b)。然后，在针对球囊130的双拱顶实施方案的步骤212中，将球囊130的两个半部130’和130”折叠到彼此之上，使阀150保持露出(参见图15c，对于球囊130的单拱顶实施方案，折叠到其自身之上，参见图15e)。最终的折叠步骤213可以通过将折叠的球囊130折叠180°至阀配件158和球囊160的相对侧来完成，以产生图15e中所示的双拱顶配置的最终折叠组装件8以及图15e和图15f中所示的单拱顶配置的最终折叠组装件8’。然后在步骤214中将一个或多个递送组装件178附接至组装件8(通常附接至球囊172的两个面172f)，以产生最终组装件9(图16a和图16b的实施方案中所示)，最终组装件9随后插入到胶囊120中。在插入步骤215后，具有插入的组装件9的装置110的最终组装形式在图17a和图17b中示出。
现在参见图20a-图20i，将提供使用装置110将医药品101如凝血因子(例如，因子VIII)或其他凝血蛋白质递送到胃肠道中的部位(如小肠或大肠壁、腹膜或腹腔)的方法。应当认识到，步骤及其次序是示例性的，还设想到其他步骤和次序。如图20b中的步骤400所示，在装置110进入小肠SI后，帽包衣120c’被上部小肠中的碱性pH所降解，从而造成帽120p’的降解。如图20c中的步骤401所示，阀150随后暴露于小肠中的流体，从而造成阀开始降解。然后，如图20d中所示，在步骤402中，球囊130(由于气体169的生成)扩张。然后，如图20e中所示，在步骤403中，球囊160的区段160’开始扩张，从而开始将组装件178从胶囊主体中推出。然后，如图20f中所示，在步骤404中，球囊160的区段160’和160”变得完全膨胀，以将组装件178完全从胶囊主体中推出，从而使胶囊长度120l伸长，以便有助于将胶囊横轴线120AL与小肠的横轴线LAI对准。在此期间，阀155开始由于球囊160中增大的压强而停止作用(由于球囊已经完全膨胀，并且没有其他让气体169离开之处)。然后，如图20g中所示，在步骤405中，阀155已经完全打开，从而使球囊172膨胀，球囊172随后将现已完全暴露的组装件178(已经被完全推出主体120p”)径向向外推入肠壁IW中。然后，如图20h中所示，在步骤406中，球囊172继续扩张现以将组织穿透构件推进到肠壁IW中。然后，在步骤407中，球囊172(连同球囊160和130)已经缩小从而拉回，并将组织穿透构件保持于肠壁IW中。另外，胶囊的主体部分120p”连同装置110的其他可生物降解部分一起已经完全降解(由于包衣120c”的降解)。任何未降解的部分都通过消化引起的蠕动收缩而被经过小肠向远端运送，最终被排出。
附录/实施例
参考以下附录/实施例进一步阐明本发明的各个实施方案。应当理解，这些实施例仅仅是为了说明的目的，而本发明不限于其中的信息或细节。
附录1：阿利库单抗血清浓度相对于时间的建模
以下假设和/或数据用于将阿利库单抗血清浓度相对于时间建模：
皮下给药时间表是每周150mg、SC(皮下)、每两周一次，这对应于使用本发明实施方案的每日约21.4mg的每日给药时间表。
单克隆抗体从Regeneron/Sanofi获得。其靶向前蛋白质转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)以降低低密度脂蛋白(LDL)。
药代动力学参数获自以下论文：Lunven,C.,Paehler,T.,Poitiers,F.等人,"Arandomized study of the relative pharmacokinetics,pharmacodynamics,and safetyof Alirocumab,a fully human monoclonal antibody to PCSK9,after singlesubcutaneous administration at three different injection sites in healthysubjects."Cardiovascular Therapeutics,2014,32:297.301。
ka未有报道，但选择0.5天-1以使得Tmax为4.3天。
该研究报道了三个不同注射部位的PK参数，并且发现所有三个部位都是相当的。对于这种单一模拟，所使用的参数是三者的平均值。
当使用本发明的实施方案达到模拟的每日给药的稳态时，药物浓度范围为10.06mg/L至20.05mg/L，导致平均值为15.06mg/L。
当使用本发明的实施方案时，每日给药剂量约为每日10.5mg，这大约相当于每两周150mg的剂量。
对于使用本发明的实施方案的每日给药，可以以每日较小的量给药，并且获得图21b中所示的药代动力学曲线。
一旦达到稳态，阿利库单抗的浓度范围为15.41mg/L至15.47mg/L，平均稳态浓度为15.44mg/L，高于每两周皮下注射的值——15.06。
药物浓度的这种较小的逐日变化可以防止不良事件和抗药物抗体形成，并且较高的谷浓度确保阿利库单抗的生物活性得到维持。
附录2：用于计算阿利库单抗血清浓度的稳态波动的模型和计算。
％稳态波动是一个指标，其提供了患者的血浆/血清药物浓度随时间推移有何变化的指示。由于多种原因，希望稳态波动最小化。首先，高于药理学活性所需的药物浓度更可能导致不良事件。对于因子VIII或其他凝血因子的原因，此类不良事件包括抗药物抗体产生的发展，该抗体抑制或以其他方式减轻了凝血因子的生化作用。对药物产生抗药物抗体的患者将不再对该药物产生反应，并且必须采用不同的方案。另一方面，也不希望低于药理学活性所需的药物浓度。在这些时期内没有药理学活性的几率更大，因此药物疗效较低。理想的是保持恒定的、稳定水平的药理学活性，以便有效地治疗目标病症。
表2
阿利库单抗的稳态波动％
Figure BDA0002573216590000871
计算是针对表2中所示的抗体的％稳态波动进行的。使用附录1中描述的现有药代动力学模拟来确定数值。用于计算％稳态波动的具体公式如下所示：
Figure BDA0002573216590000881
以上方程式计算峰值稳态浓度(Css，峰)与谷值稳态浓度(Css，谷)之间的差值，并除以平均稳态浓度(Css，平均)，以产生血清药物浓度相对于平均稳态药物浓度的变化百分比。稳态波动作为一种定量测量，可以预计在单一给药期间内血清药物浓度多大变化。
从数据可以明显看出，与皮下给药相比，使用本发明的实施方案的每日给药使相同药物的稳态波动低得多。除了频次低、不良事件不强和维持药理学活性的预期益处之外，使用本发明的实施方案通过注射至小肠中的给药避免了在皮下给药中可能发生的注射部位反应。
结论
为了说明和描述，已经介绍了本发明的各个实施方案的前文描述。这并非旨在将本发明限于所公开的确切形式。许多修改、改变和改进对本领域中技术人员将是显而易见的。例如，可以将装置和治疗制剂(例如，呈组织穿透构件的形式)的实施方案的大小设定成和以其他方式(例如，针对治疗制剂调整剂量)使其适于各种儿科和新生儿应用以及各种兽医应用。另外，本领域技术人员将会认识到，或者仅使用常规实验就能确定本文所述具体装置和方法的许多等同物。例如，对于凝血因子如因子VIII，特别考虑了所公开的凝血因子的生物等效物，包括类似物和衍生物。此类等同物被视为落入本发明的范围内，并由所附权利要求书覆盖。
来自一个实施方案的元件、特性或行动可以容易地与来自其他实施方案的一个或多个元件、特性或行动重新组合或由其取代，以在本发明的范围内形成众多另外的实施方案。此外，所示或所述的与其他元件组合的元件亦可在各个实施方案中作为独立的元件存在。更进一步地，本发明的实施方案还考虑到排除或负面引用元件、特征、化学品、治疗剂、特性、值或步骤，无论所述元件、特征、化学品、治疗剂、特性、值、步骤等在何处被正面引用。因此，本发明的保护范围不限于所描述的实施方案的具体细节，而是仅由所附权利要求书所限定。

Claims (139)

1.一种用于治疗患者的凝血功能障碍的治疗制剂，所述制剂包含固体形式的凝血因子，所述制剂被成形为固体组织穿透构件，所述固体组织穿透构件被配置为在口服摄入后通过对所述组织穿透构件施加力而穿透患者的肠壁并插入到患者的腹腔中，其中在插入后，所述组织穿透构件保留在腹腔中，在其中其在腹腔的浆膜液中降解，以将所述凝血因子释放到血流中，从而治疗所述凝血功能障碍。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件被构造成具有尖端的轴杆。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述组织穿透构件具有飞镖状或针状结构。
4.根据权利要求2所述的制剂，其中所述尖端是直的。
5.根据权利要求2所述的制剂，其中所述组织穿透构件包括降解特征，所述降解特征被配置为增强所述组织穿透构件在腹腔的浆膜液中的降解速率。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述降解特征包括所述组织穿透构件中的孔口。
7.根据权利要求5所述的制剂，其中所述降解特征包括所述组织穿透构件的表面中的通道。
8.根据权利要求5所述的制剂，其中所述降解特征被定位成使得组织穿透构件具有足够的断裂强度，以通过在所述组织穿透构件的端部上施加机械力而被推进穿过肠壁并进入腹腔中。
9.根据权利要求5所述的制剂，其中所述降解特征被定位和配置成通过患者身体施加到腹腔的力来促进所述组织穿透构件的断裂或破裂。
10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述力为机械力。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝血因子包括因子VIII(F8)或因子VIII类似物(F8A)。
12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述F8或F8A来源于人血浆。
13.根据权利要求11所述的制剂，其中所述F8或F8A是重组修饰的F8或F8A。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述重组修饰的F8或F8A是从F8的野生型形式修饰而来的。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述重组修饰的F8或F8A在F8或F8A分子的B结构域中包括缺失。
16.根据权利要求13所述的制剂，其中所述重组修饰的F8或F8A已经被修饰，以延长F8或F8A分子的循环半衰期。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述重组修饰的F8或F8A已经通过Fc融合或PEG化而被修饰。
18.根据权利要求11所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约400至10,000IU的范围内。
19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量约为875IU。
20.根据权利要求18所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约467至1167IU的范围内。
21.根据权利要求18所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约700至1750IU的范围内。
22.根据权利要求13所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约0.01至3mg的范围内。
23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约0.07至0.14mg的范围内。
24.根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约0.175至0.35mg的范围内。
25.根据权利要求22所述的制剂，其中所述制剂中的F8或F8A的剂量在约0.34至1mg的范围内。
26.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝血因子包括因子VII(F7)或因子VII类似物(F7A)。
27.根据权利要求26所述的制剂，其中所述F7或F7A来源于人血浆。
28.根据权利要求26所述的制剂，其中所述F7或F7A是重组修饰的F7或F7A。
29.根据权利要求28所述的制剂，其中所述重组修饰的F7或F7A是从F7的野生型形式修饰而来的。
30.根据权利要求26所述的制剂，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约0.03至3mg的范围内。
31.根据权利要求26所述的制剂，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约1.5至10mg的范围内。
32.根据权利要求26所述的制剂，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约4.9至6.3mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是获得性血友病。
33.根据权利要求26所述的制剂，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约1.5至2.1mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是先天性因子VII缺乏症。
34.根据权利要求26所述的制剂，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约400至10,000IU的范围内。
35.根据权利要求34所述的制剂，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约500至2,000IU的范围内。
36.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝血因子包括因子IX(F9)或因子IX类似物(F9A)。
37.根据权利要求36所述的制剂，其中所述F9或F9A来源于人血浆。
38.根据权利要求36所述的制剂，其中所述F9或F9A是重组修饰的F9或F9A。
39.根据权利要求38所述的制剂，其中所述重组修饰的F9或F9A是从F9的野生型形式修饰而来的。
40.根据权利要求36所述的制剂，其中所述制剂中的F9或F9A的剂量在约0.03至3mg的范围内。
41.根据权利要求36所述的制剂，其中所述制剂中的F9或F9A的剂量在约400至10,000IU的范围内。
42.根据权利要求41所述的制剂，其中所述制剂中的F9或F9A的剂量在约500至2,000IU的范围内。
43.根据权利要求41所述的制剂，其中所述固体剂量CF中的F9或F9A的剂量在约7至10.6mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是B型血友病。
44.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝血因子包括因子X(F10)或因子X类似物(F10A)。
45.根据权利要求44所述的制剂，其中所述F10或F10A是重组修饰的F10或F10A。
46.根据权利要求44所述的制剂，其中所述F10或F10A来源于人血浆。
47.根据权利要求45所述的制剂，其中所述重组修饰的F10或F10A是从F10的野生型形式修饰而来的。
48.根据权利要求45所述的制剂，其中所述制剂中的F10或F10A的剂量在约0.03至3mg的范围内。
49.根据权利要求45所述的制剂，其中所述制剂中的F10或F10A的剂量在约20至33mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是因子10缺乏症。
50.根据权利要求44所述的制剂，其中所述制剂中的F10或F10A的剂量在约400至10,000IU的范围内。
51.根据权利要求50所述的制剂，其中所述制剂中的F10或F10A的剂量在约500至2,000IU的范围内。
52.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝血因子从肠壁释放到血流中，从而达到Cmax的时间段短于血管外注射剂量的所述凝血因子达到Cmax的时间段。
53.根据权利要求52所述的制剂，其中从所述组织穿透构件释放的所述凝血因子的tmax为所述血管外注射剂量的凝血因子的tmax的约50％。
54.根据权利要求52所述的制剂，其中从所述组织穿透构件释放的所述凝血因子的tmax为所述血管外注射剂量的凝血因子的tmax的约10％。
55.根据权利要求52所述的制剂，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉内注射。
56.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂适于插入到小肠壁中。
57.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂适于以可吞服胶囊口服递送。
58.根据权利要求57所述的制剂，其中所述制剂适于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的递送工具，所述制剂在所述第一配置下被包含于所述胶囊内，而在所述第二配置下被推出所述胶囊并进入肠壁。
59.根据权利要求58所述的制剂，其中所述递送工具包括至少一个具有扩张状态和未扩张状态的可扩张球囊，并且所述第一配置包括所述未扩张状态，且所述第二配置包括所述扩张状态。
60.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在肠壁、腹膜壁或腹腔内降解，以将凝血因子释放到血流中。
61.根据权利要求1所述的制剂，其中所述可生物降解材料包含PGLA、聚环氧乙烷、糖或麦芽糖。
62.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含至少一种药用赋形剂。
63.根据权利要求62所述的制剂，其中所述至少一种药用赋形剂包含粘结剂、防腐剂或崩解剂中的至少一种。
64.根据权利要求63所述的制剂，其中所述粘结剂包含PEG。
65.根据权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在肠壁、腹膜或腹腔内降解，以将凝血因子释放到血流中。
66.根据权利要求65所述的制剂，其中所述可生物降解材料包含麦芽糖或PGLA或聚环氧乙烷。
67.根据权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件中的凝血因子的重量百分比为约0.1％至12％。
68.根据权利要求1所述的制剂，其中所述组织穿透构件包括保持特征，该保持特征用于在所述组织穿透构件插入之后将所述组织穿透构件保持在肠壁内。
69.根据权利要求1所述的制剂，其中所述凝血因子包含在所述组织穿透构件中的成形区段中。
70.根据权利要求69所述的制剂，其中所述成形区段具有圆柱形状或丸粒形状。
71.根据权利要求1所述的制剂，其中通过插入到肠壁中来递送所述制剂所达到的Cmax远大于当口服递送所述制剂而不插入到肠壁中时所达到的Cmax。
72.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂被配置用于产生凝血因子的长期释放。
73.根据权利要求72所述的制剂，其中所述制剂被配置用于产生凝血因子的长期释放，以便产生可选择的t1/2。
74.根据权利要求73所述的制剂，其中所述t1/2约为12至36小时。
75.一种治疗患者的凝血功能障碍的方法，该方法包括：
提供固体形式的凝血因子(CF)剂量，该固体剂量CF被成形为组织穿透构件；
在口服摄入后，通过对所述组织穿透构件施加力，将所述固体剂量CF通过肠壁穿透到腹腔中，使得所述组织穿透构件被递送到腹腔中；以及
将治疗有效剂量的CF从腹腔中的所述固体剂量CF释放到血流中，以治疗所述凝血功能障碍。
76.根据权利要求75所述的方法，其中通过使所述固体剂量CF在腹腔的浆膜液中降解，将治疗有效剂量的CF释放到血流中。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述组织穿透构件包括降解特征，所述降解特征被配置为增强所述组织穿透构件在腹腔的浆膜液中的降解速率。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述降解特征包括所述组织穿透构件中的孔口或所述组织穿透构件的表面中的通道。
79.根据权利要求75所述的方法，其中所述固体剂量凝血因子被所述患者摄取。
80.根据权利要求76所述的方法，其中所述固体剂量凝血因子在可吞服胶囊中提供。
81.根据权利要求75所述的方法，其中所述力为机械力。
82.根据权利要求75所述的方法，其中所述CF从所述固体剂量CF中的释放通过腹腔内的组织液对所述固体剂量CF的生物降解而发生。
83.根据权利要求75所述的方法，其中所述凝血因子是因子VII(F7)或因子VII类似物(F7A)。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F7或F7A的剂量在约1.5至10mg的范围内。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约4.9至6.3mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是获得性血友病。
86.根据权利要求83所述的方法，其中所述制剂中的F7或F7A的剂量在约1.5至2.1mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是先天性因子VII缺乏症。
87.根据权利要求75所述的方法，其中所述凝血因子是因子VIII(F8)或因子VIII类似物(F8A)，并且待治疗的凝血功能障碍是A型血友病。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述F8或F8A来源于人血浆。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述F8或F8A是重组修饰的F8或F8A。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述重组修饰的F8或F8A是从F8的野生型形式修饰而来的。
91.根据权利要求89所述的方法，其中所述重组修饰的F8或F8A在F8或F8A分子的B结构域中包括缺失。
92.根据权利要求89所述的方法，其中所述重组修饰的F8或F8A已被修饰，以延长F8或F8A分子的循环半衰期。
93.根据权利要求87所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F8或F8A的剂量在约400至10,000IU的范围内。
94.根据权利要求87所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F8或F8A的剂量约为8-13IU/Kg患者体重。
95.根据权利要求87所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F8或F8A的剂量在约0.01至3mg的范围内。
96.根据权利要求75所述的方法，其中所述凝血因子是因子IX(F9)或因子IX类似物(F9A)，并且待治疗的凝血功能障碍是B型血友病。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F9或F9A的剂量约为6-12IU/Kg患者体重。
98.根据权利要求96所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F9或F9A的剂量在约0.01至3mg的范围内。
99.根据权利要求96所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F9或F9A的剂量在约7至10.6mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是B型血友病。
100.根据权利要求75所述的方法，其中所述凝血因子是因子X(F10)或因子X类似物(F10A)，并且待治疗的凝血功能障碍是B型血友病。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F10或F10A的剂量在约0.01至3mg的范围内。
102.根据权利要求100所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F10或F10A的剂量在约20至33mg的范围内，并且待治疗的凝血功能障碍是因子10缺乏症。
103.根据权利要求100所述的方法，其中所述固体剂量CF中的F10或F10A的剂量约为10-50IU/Kg患者体重。
104.根据权利要求76所述的方法，其中当被所述患者每日摄取时，所述固体剂量CF导致所述患者中CF血浆浓度的稳态波动百分比在约0.12％至约0.39％的范围内。
105.根据权利要求75所述的方法，其中所述周围组织是腹膜壁或腹腔。
106.根据权利要求75所述的方法，其中所述周围组织是腹腔，所述方法进一步包括：将所述凝血因子从腹腔释放到血流中。
107.根据权利要求75所述的方法，其进一步包括对所述患者进行检测，以确定待递送至所述患者的优选凝血因子。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述检测是凝血时间检测。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述凝血时间检测是凝血酶原时间检测。
110.根据权利要求107所述的方法，其中所述优选凝血因子基于在所述患者中具有最少或严重程度最低的副作用来选择。
111.根据权利要求75所述的方法，其进一步包括：监测所述患者中的凝血时间。
112.根据权利要求111所述的方法，其进一步包括：响应于在所述患者中监测到的凝血时间来调整所述凝血因子的剂量。
113.根据权利要求111所述的方法，其中使用凝血酶原时间检测来监测凝血时间检测。
114.根据权利要求111所述的方法，其进一步包括：当所述患者的凝血时间降至阈值水平以下时，减少口服摄入的凝血因子的剂量。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述阈值水平在约25至30秒的范围内。
116.根据权利要求75所述的方法，其中从所述固体剂量凝血因子释放到血流中的所述凝血因子达到Cmax的时间段短于血管外注射剂量的凝血因子所达到Cmax的时间段。
117.根据权利要求75所述的方法，其进一步包括将所述固体剂量凝血因子递送至小肠的区段，其中所述患者对所递送的凝血因子的免疫应答降低。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述小肠区段包括没有派尔集合淋巴结的区段。
119.根据权利要求117所述的方法，其中所述凝血因子是因子VIII(F8)，并且针对所释放的F8的抑制物抗体的产生被最小化或消除。
120.根据权利要求118所述的方法，其中所述小肠区段是十二指肠或空肠。
121.根据权利要求117所述的方法，其中响应于所述凝血因子释放到患者的血流中，针对所述凝血因子的患者抑制物抗体的血清滴度增加不超过约10％。
122.根据权利要求117所述的方法，其中响应于所述凝血因子释放到患者的血流中，白介素7的血清滴度增加不超过约10％。
123.根据权利要求75所述的方法，其中与通过肌肉内或皮下注射递送所述凝血因子相比，所述患者对所述凝血因子的免疫应答降低。
124.根据权利要求123所述的方法，其中与肌内或皮下注射相比，患者对凝血因子的免疫反应降低约2-3倍的量。
125.一种通过缩短患者的凝血时间来治疗患者的凝血功能障碍的方法，该方法包括：
提供固体形式的凝血因子(CF)剂量，该固体剂量CF被成形为组织穿透构件；
在口服摄入后，通过对所述组织穿透构件施加力，将所述固体剂量CF穿透到患者的肠壁中，使得所述组织穿透构件被递送到患者的腹腔中；
在腹腔中将所述CF从所述固体剂量CF释放到血流中，以缩短患者的凝血时间；
监测患者的凝血时间；以及
响应于在患者中监测到的凝血时间，调整所述固体剂量中CF的剂量。
126.根据权利要求125所述的方法，其中通过所述固体剂量CF在腹腔的浆膜液中的降解来发生从所述固体剂量CF释放所述CF。
127.根据权利要求125所述的方法，其中调整所述固体剂量中CF的剂量，以将患者的凝血时间维持在选定范围内。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述凝血时间是凝血酶原时间，并且所选定的范围是约25至30秒。
129.根据权利要求125所述的方法，其中所述患者对所述CF的免疫应答最小。
130.根据权利要求129所述的方法，其中响应于所述CF向所述患者的血流中的释放，所述患者的血清中的白细胞计数增加不超过约10％。
131.根据权利要求125所述的方法，其中响应于所述CF向所述患者的血流中的释放，针对所述CF的患者抗体的血清滴度增加不超过约10％。
132.根据权利要求125所述的方法，其中响应于所述CF向所述患者的血流中的释放，白介素-7的血清滴度增加不超过约10％。
133.根据权利要求125所述的方法，其中与通过静脉内、肌肉内或皮下注射递送所述CF相比，所述患者对所述CF的免疫应答降低。
134.根据权利要求133所述的方法，其中与肌肉内或皮下注射相比，所述患者对所述CF的免疫应答降低的量在约2至30倍的范围内。
135.根据权利要求125所述的方法，其中所述力为机械力。
136.根据权利要求125所述的方法，其中所述凝血功能障碍是因子VII缺乏症，并且所述CF是因子VII。
137.根据权利要求125所述的方法，其中所述凝血功能障碍是A型血友病，并且所述CF是凝血因子VIII。
138.根据权利要求125所述的方法，其中所述凝血功能障碍是B型血友病，并且所述CF是因子IX。
139.根据权利要求125所述的方法，其中所述凝血功能障碍是因子X缺乏症，并且所述CF是因子X。
CN201880085714.3A 2017-11-07 2018-11-07 使用可吞服药物递送装置递送到肠道组织中的凝血因子制剂 Pending CN111655230A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762582857P 2017-11-07 2017-11-07
US62/582,857 2017-11-07
PCT/US2018/059707 WO2019094521A1 (en) 2017-11-07 2018-11-07 Clotting factor preparations for delivery into tissue of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111655230A true CN111655230A (zh) 2020-09-11

Family

ID=66328074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880085714.3A Pending CN111655230A (zh) 2017-11-07 2018-11-07 使用可吞服药物递送装置递送到肠道组织中的凝血因子制剂

Country Status (7)

Country Link
US (3) US10603275B2 (zh)
EP (1) EP3706720A4 (zh)
JP (2) JP7370974B2 (zh)
CN (1) CN111655230A (zh)
AU (1) AU2018366110A1 (zh)
CA (1) CA3082043A1 (zh)
WO (1) WO2019094521A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
WO2018213588A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Massachusetts Institute Of Technology Tissue anchoring articles
US11541015B2 (en) 2017-05-17 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Self-righting systems, methods, and related components
CA3082043A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Rani Therapeutics, Llc Clotting factor preparations for delivery into tissue of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2019222570A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Systems for electrical stimulation
US10842885B2 (en) 2018-08-20 2020-11-24 Ucl Business Ltd Factor IX encoding nucleotides
JP2022523121A (ja) 2019-02-01 2022-04-21 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 液体注入のためのシステムおよび方法
WO2020180745A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Rani Therapeutics, Llc Devices, systems, and methods for delivering therapeutic agents into a stomach wall
CN114007638A (zh) * 2019-05-03 2022-02-01 拉尼医疗有限公司 使用可吞咽药物递送设备递送到肠道中的凝血因子制剂
CN114423471A (zh) * 2019-05-29 2022-04-29 因库博实验室有限责任公司 用于施用治疗制剂的设备和方法
US11541216B2 (en) 2019-11-21 2023-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for manufacturing tissue interfacing components
KR20220128387A (ko) * 2020-01-14 2022-09-20 라니 테라퓨틱스, 엘엘씨 장관에서의 약물 전달을 위한 삼킬 수 있는 장치
JP2023513214A (ja) * 2020-02-18 2023-03-30 ラニ セラピューティクス， エルエルシー 胃腸管の壁への治療製剤の注入
US20230233821A1 (en) * 2020-06-12 2023-07-27 Novo Nordisk A/S Ingestible device having a spike assembly
CA3211459A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Rani Therapeutics, Llc Treatments for hemophilia a

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040185105A1 (en) * 2001-10-25 2004-09-23 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CN103025319A (zh) * 2010-03-10 2013-04-03 因卡伯实验室有限责任公司 用于利用可吞咽式药剂递送装置递送到肠道内腔中的治疗剂制剂
US20130165372A1 (en) * 2010-12-23 2013-06-27 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8721620B2 (en) * 2009-12-24 2014-05-13 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
US20150185235A1 (en) * 2012-07-25 2015-07-02 Biogen Idec Ma Inc. Blood Factor Monitoring Assay and Uses Thereof
US20170051051A1 (en) * 2014-05-15 2017-02-23 Rani Therapeutics, Llc Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins
US20170281734A1 (en) * 2013-03-15 2017-10-05 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii polypeptide formulations

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR860984B (en) 1985-04-17 1986-08-18 Zymogenetics Inc Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells
DE122007000007I2 (de) 1986-04-09 2010-12-30 Genzyme Corp Genetisch transformierte Tiere, die ein gewünschtes Protein in Milch absondern
FR2619314B1 (fr) 1987-08-11 1990-06-15 Transgene Sa Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
AT405517B (de) 1997-02-27 1999-09-27 Immuno Ag Faktor x-deletionsmutanten und analoge davon
WO2003099324A1 (fr) 2002-05-23 2003-12-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent neutralisant l'inhibiteur du facteur tissulaire et agent neutralisant la preparation du facteur viii active de coagulation sanguine
CN104593348A (zh) 2006-05-24 2015-05-06 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内半寿期的因子ix类似物
WO2008009634A2 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Novo Nordisk Health Care Ag Factor viia analogues with increased activity for treating thrombocytopenia
US8948870B2 (en) 2008-09-09 2015-02-03 Incube Labs, Llc Energy harvesting mechanism
US9284367B2 (en) * 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) * 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) * 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8764733B2 (en) * 2010-12-23 2014-07-01 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809271B2 (en) * 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9149617B2 (en) 2010-12-23 2015-10-06 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9402807B2 (en) * 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) * 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) * 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) * 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) * 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) * 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) * 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) * 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) * 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
MY180714A (en) 2011-07-08 2020-12-07 Bioverativ Therapeutics Inc Factor viii chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof
US20150080309A1 (en) 2012-04-24 2015-03-19 Nova Nordisk A/S Compounds Suitable for Treatment of Haemophilia
JP2017521479A (ja) 2014-05-15 2017-08-03 ラニ セラピューティクス， エルエルシー ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の薬学的組成物およびそれを製造するための方法
US11548940B2 (en) 2014-05-15 2023-01-10 Rani Therapeutics, Llc Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10689460B2 (en) 2014-05-15 2020-06-23 Incube Labs, Llc PCSK9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CA2956412A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Csl Limited Factor viii formulation
US10265405B2 (en) 2014-11-18 2019-04-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Polymers for delivery of factor VIII and/or factor IX
JP6877469B2 (ja) 2016-06-24 2021-05-26 モガム・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチＭｏｇａｍ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｖｉｉｉおよびｖｗｆ因子を含むキメラタンパク質、ならびにそれらの使用
CA3082043A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Rani Therapeutics, Llc Clotting factor preparations for delivery into tissue of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2020142538A1 (en) * 2018-12-31 2020-07-09 Incube Labs, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
CN114007638A (zh) 2019-05-03 2022-02-01 拉尼医疗有限公司 使用可吞咽药物递送设备递送到肠道中的凝血因子制剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040185105A1 (en) * 2001-10-25 2004-09-23 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US8721620B2 (en) * 2009-12-24 2014-05-13 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
CN103025319A (zh) * 2010-03-10 2013-04-03 因卡伯实验室有限责任公司 用于利用可吞咽式药剂递送装置递送到肠道内腔中的治疗剂制剂
US20130165372A1 (en) * 2010-12-23 2013-06-27 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US20150185235A1 (en) * 2012-07-25 2015-07-02 Biogen Idec Ma Inc. Blood Factor Monitoring Assay and Uses Thereof
US20170281734A1 (en) * 2013-03-15 2017-10-05 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii polypeptide formulations
US20170051051A1 (en) * 2014-05-15 2017-02-23 Rani Therapeutics, Llc Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018366110A1 (en) 2020-06-04
CA3082043A1 (en) 2019-05-16
WO2019094521A1 (en) 2019-05-16
US20230000765A1 (en) 2023-01-05
JP2023174880A (ja) 2023-12-08
JP2021502352A (ja) 2021-01-28
US20190133937A1 (en) 2019-05-09
EP3706720A1 (en) 2020-09-16
US20200222318A1 (en) 2020-07-16
US11464737B2 (en) 2022-10-11
US11826464B2 (en) 2023-11-28
US10603275B2 (en) 2020-03-31
EP3706720A4 (en) 2021-08-18
JP7370974B2 (ja) 2023-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11826464B2 (en) Clotting factor preparations for delivery into tissue of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US20220118056A1 (en) Clotting factor preparations for delivery into tissue of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US20200247906A1 (en) Pcsk9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
EP2726091B1 (en) Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
AU2016320867B2 (en) PCSK9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US20200289620A1 (en) Therapeutic agent preparations and methods for drug delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
KR20210124228A (ko) 삼킬 수 있는 약물 전달 장치를 사용하여 장관의 내강으로 약물을 전달하기 위한 치료제 제제 및 방법
US20240130965A1 (en) Clotting factor preparations for delivery into tissue of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US20230374155A1 (en) Pcsk9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination