JP6634158B2 - 抗N3pGluアミロイドベータペプチド抗体及びその使用 - Google Patents
抗N3pGluアミロイドベータペプチド抗体及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6634158B2 JP6634158B2 JP2018529131A JP2018529131A JP6634158B2 JP 6634158 B2 JP6634158 B2 JP 6634158B2 JP 2018529131 A JP2018529131 A JP 2018529131A JP 2018529131 A JP2018529131 A JP 2018529131A JP 6634158 B2 JP6634158 B2 JP 6634158B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- clinical
- antibody
- seq
- amino acid
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 94
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 17
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 16
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 38
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 34
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 34
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 34
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 34
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 26
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 4
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 4
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000404883 Pisa Species 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 3
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 102200061553 rs63750231 Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXTAYKAGBXMACB-DPVSGNNYSA-N L-methionine sulfoximine Chemical compound CS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O SXTAYKAGBXMACB-DPVSGNNYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明のN3pGluAβ抗体は、本質的に次の通り発現させて精製することができる。配列番号12または13のLCアミノ酸配列をコードするDNA配列を含有するグルタミンシンテターゼ(GS)発現ベクター、及び配列番号11のHCアミノ酸配列をコードするDNA配列を使用して、電気穿孔法により、チャイニーズハムスター卵巣細胞株(CHO)をトランスフェクトする。発現ベクターは、SV初期(サルウイルス40E)プロモーターとGSについての遺伝子とをコードする。トランスフェクション後、細胞は、0〜50μMのL−メチオニンスルホキシミン(MSX)を用いたバルク選択を受ける。次に、選択されたバルクの細胞またはマスターウェルを無血清懸濁培養において規模拡大して、産生に使用する。
pE3−42Aβペプチドに対するまたはAβ1−40ペプチドに対するN3pGluAβ抗体の結合親和性及び動態を、Biacore(登録商標)3000(GE Healthcare)を用いた表面プラズモン共鳴によって測定する。結合親和性をBiacore(登録商標)CM5チップ上に固定したプロテインAを介してN3pGluAβ抗体を捕捉すること、及び100nMから出発して3.125nMまで2倍連続希釈するpE3−42AβペプチドまたはAβ1−40ペプチドを流すことによって測定する。本実験は、HBS−EP緩衝液(GE Healthcare BR100669、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%界面活性剤P20、pH7.4)において25℃で実施する。
ストレスをかけた条件(すなわち、温度上昇及び低pH)において抗体安定性を決定するために、本発明の抗体を含有する清澄化した培地をPBSまたは100mMのクエン酸ナトリウムを用いてそれぞれpH7.4またはpH5.0へ調整する。試料を密封し、65℃で60分間インキュベートした後、氷上で冷却する。試料中のタンパク質凝集物を遠心分離によって沈殿させ、透明な上清を新たなプレートへ移し、PBS緩衝液中への50倍希釈によってpH7.4へ中和させる。抗原(pE3−42)結合活性を測定し、ストレスをかけていない試料に対して算出して、残っている活性の百分率を決定する。
固定したPDAPP脳に由来する脳切片上でエクスビボ標的結合を決定するために、免疫組織化学的分析を、本発明の外来的に添加したN3pGluAβ抗体を用いて実施する。老齢PDAPPマウス(25か月齢)由来の凍結連続冠状断切片を本発明の20μg/mLの例示的なN3pGluAβ抗体(抗体Iまたは抗体II)とともにインキュベートする。ヒトIgGに特異的な二次HRP試薬を採用し、沈着したプラークをDAB−Plus(DAKO)を用いて可視化する。ビオチン化ネズミ3D6抗体後のStep−HRP二次抗体を陽性対照として用いた。陽性対照抗体(ビオチン化3D6)は、PDAPP海馬における有意な量の沈着したAβを標識し、本発明の例示的なN3pGluAβ抗体は、沈着物の部分集合を標識した。これらの組織学的研究は、本発明の例示的なN3pGluAβ抗体が、沈着したAβ標的をエクスビボで結合することを実証した。
エクスビボ食作用アッセイを実施して、本発明のN3pGluAβ抗体(抗体Iまたは抗体II)がプラークに関する小膠細胞の食作用を容易にすることができるかどうかを検討した。ヒトアルツハイマー病患者の脳由来の凍結切片(20μm)を本発明の10μg/mLの例示的なN3pGluAβ抗体または対照とともに37℃で24穴プレート中で1時間プレインキュベートする。1つの処置につき4つのウェルがある。次に、初代ネズミ小膠細胞(8×105個、C57/BL6系)を添加し、24時間インキュベートする。各ウェル中の組織を5.2Mグアニジン緩衝液で変性させ、Aβ1−42量をELISAによって評価する。Aβ量は複数の切片の全範囲にわたって変化し得るので、連続切片による対照を各検査ウェルについて与え、検査ウェルの量を当該連続切片の量に対して標準化する。
本発明のN3pG抗体が血液脳関門を通過して、沈着したプラークへインビボで結合するN3pG抗体の能力を測定する。18か月齢のPDAPPトランスジェニックマウスにN3pGluAβ抗体(抗体Iまたは抗体II)または陰性対照IgGを用いた腹腔内注射を与える。1群あたり6匹のマウスは、1日目及び3日目に40mg/kgの抗体注射を1回受ける。インビボでの標的結合は、マウスを屠殺して組織化学的分析用に脳を回収する6日目に決定する。
ネズミ定常カッパ部及びIgG2a Fcへ融合した抗体のLCVR及びHCVRを有するキメラ代用抗体を用いて研究を行い、老齢PDAPPマウスにおけるインビボでのプラーク除去を評価した。老齢PDAPPマウス(22〜24か月齢、1群につきn=23)に12.5mg/kgのキメラ抗体IIまたは対照IgGを1週間に1回、7週間皮下注射する。対照の老齢PDAPPマウス(本研究の開始時に屠殺)を用いて、治療的処置の前にあらかじめ存在する沈着のレベルを評価する。
EpiScreen(商標)エクスビボヒトT細胞アッセイを用いて、本発明の例示的なN3pGluAβ抗体に応じてヒトCD4+T細胞の活性化(増殖、サイトカイン分泌)を測定する。EpiScreen(商標)は、欧州/北米及び世界の人口において発現するHLA−DRアロタイプ及びDQアロタイプの数及び頻度を最良に表す50名の健常ドナー由来の試料を利用する。2つの陽性対照を本アッセイに含んだ。すなわち、医院において高レベルの免疫原性(73%)を示す臨床的基準抗体であるヒト化A33、及びマイトジェン様タンパク質含有ネオ抗原であるKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)である。対応する緩衝液陰性対照も本アッセイに含んだ。
本発明のN3pGluAβ抗体を、生CHO細胞に対する非特異的結合については蛍光標識細胞分取(FACS)分析によって、ならびにヒト血清アルブミン、フィブロネクチン、及びヒトLDLに対する非特異的な結合については高感度で精確かつ正確な結果を広範な動的範囲にわたって提供するMeso Scale Discovery(MSD)技術を使用するアッセイによって研究する。
配列表
抗体I及び抗体II HCDR1(配列番号1)
KASGYTFTDYYIN
抗体I及び抗体II HCDR2(配列番号2)
WINPGSGNTKYNEKFKG
抗体I及び抗体II HCDR3(配列番号3)
TREGETVY
抗体I及び抗体II LCDR1(配列番号4)
KSSQSLLYSRGKTYLN
抗体II LCDR2(配列番号5)
YAVSKLDS
抗体I LCDR2(配列番号6)
YDVSKLDS
抗体I及び抗体II LCDR3(配列番号7)
VQGTHYPFT
抗体I及び抗体II HCVR(配列番号8)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSS
抗体I LCVR(配列番号9)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK
抗体II LCVR(配列番号10)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLDSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIK
抗体I及び抗体II重鎖(配列番号11)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTREGETVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
抗体I軽鎖(配列番号12)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWFQQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗体II軽鎖(配列番号13)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKSSQSLLYSRGKTYLNWLQQKPGKAPKLLIYAVSKLDSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号11の抗体重鎖を発現するための例示的なDNA(配列番号14)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGACTATTATATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTGGCAGTGGTAATACAAAGTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGAGAAGGCGAGACGGTCTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号12の抗体軽鎖を発現するための例示的なDNA(配列番号15)
GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCTAGTCAAAGCCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTACTTGAATTGGTTTCAGCAGAGGCCAGGCCAATCTCCAAGGCGCCTAATTTATGATGTTTCTAAACTGGACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACTGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCGTGCAAGGTACACACTACCCTTTCACTTTTGGCCAAGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
配列番号13の抗体軽鎖を発現するための例示的なDNA(配列番号16)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTCCTGTACAGTCGCGGAAAAACCTATTTGAACTGGCTCCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGTCTCCAAACTGGACAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGTGCAGGGTACACATTATCCTTTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
N3pGluAβ(配列番号17)
[pE]FRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
Claims (22)
- 配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変部(LCVR)と、配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖可変部(HCVR)と、を含む、ヒトN3pGluAβを結合する抗体。
- 配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)と、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖(HC)と、を含む、請求項1に記載の抗体。
- 各LCのアミノ酸配列が配列番号12であり、かつ各HCのアミノ酸配列が配列番号11である、2つのLCと、2つのHCと、を含む、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体と、1つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、Aβの沈着を特徴とする疾患に罹患している患者を治療するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態に罹患している患者を治療するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、前駆AD、軽度AD、中等度AD、及び重度ADから選択される容態に罹患している患者を治療するための医薬組成物。
- 臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態に罹患している患者を治療するための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前駆AD、軽度AD、中等度AD、及び重度ADから選択される容態に罹患している患者を治療するための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態と診断された患者における認知低下を遅延させるための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、前駆AD、軽度AD、中等度AD及び重度ADから選択される容態と診断された患者における認知低下を遅延させるための医薬組成物。
- 臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態と診断された患者における認知低下を遅延させるための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前駆AD、軽度AD、中等度AD及び重度ADから選択される容態と診断された患者における認知低下を遅延させるための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- Aβの沈着を特徴とする疾患の治療における使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態の治療における使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 前駆AD、軽度AD、中等度AD、及び重度ADから選択される容態の治療における使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態と診断された患者における認知低下を遅延させる上での使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 前駆AD、軽度AD、中等度AD及び重度ADから選択される容態と診断された患者における認知低下を遅延させる上での使用のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- Aβの沈着を特徴とする疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 臨床または非臨床アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床または非臨床脳アミロイド血管症から選択される容態の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 前駆AD、軽度AD、中等度AD及び重度ADから選択される容態の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662279268P | 2016-01-15 | 2016-01-15 | |
US62/279,268 | 2016-01-15 | ||
PCT/US2017/012795 WO2017123517A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-01-10 | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019507107A JP2019507107A (ja) | 2019-03-14 |
JP6634158B2 true JP6634158B2 (ja) | 2020-01-22 |
Family
ID=57966094
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018529131A Active JP6634158B2 (ja) | 2016-01-15 | 2017-01-10 | 抗N3pGluアミロイドベータペプチド抗体及びその使用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9944696B2 (ja) |
EP (1) | EP3402817B1 (ja) |
JP (1) | JP6634158B2 (ja) |
KR (1) | KR102141969B1 (ja) |
CN (2) | CN108473566B (ja) |
AR (1) | AR107290A1 (ja) |
AU (1) | AU2017207250B2 (ja) |
BR (1) | BR112018011308A2 (ja) |
CA (1) | CA3007000C (ja) |
EA (1) | EA037784B1 (ja) |
ES (1) | ES2968255T3 (ja) |
IL (1) | IL259748B2 (ja) |
JO (1) | JOP20170004B1 (ja) |
MX (1) | MX2018008557A (ja) |
TW (1) | TWI634126B (ja) |
WO (1) | WO2017123517A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201901207B (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI798751B (zh) | 2016-07-01 | 2023-04-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗-N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途 |
TW201827467A (zh) | 2016-11-03 | 2018-08-01 | 比利時商健生藥品公司 | 焦穀胺酸類澱粉蛋白-β之抗體及其用途 |
JOP20190247A1 (ar) * | 2017-04-20 | 2019-10-20 | Lilly Co Eli | أجسام بيتا ببتيد النشوانية المضادة لـ N3pGlu واستخداماتها |
SG11202110504XA (en) * | 2019-03-26 | 2021-10-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | ANTIBODIES TO PYROGLUTAMATE AMYLOID-ß AND USES THEREOF |
IL300059A (en) | 2020-07-23 | 2023-03-01 | Othair Prothena Ltd | Anti-Abata antibodies |
WO2022150735A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Eli Lilly And Company | Anti-n3pglu amyloid beta antibodies and uses thereof |
TW202300518A (zh) | 2021-03-12 | 2023-01-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途 |
TW202300517A (zh) | 2021-03-12 | 2023-01-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 抗類澱粉β抗體及其用途 |
WO2022251048A1 (en) | 2021-05-24 | 2022-12-01 | Eli Lilly And Company | Anti-amyloid beta antibodies and uses thereof |
CA3236547A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Marcio Chedid | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
TW202336034A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-16 | 美商美國禮來大藥廠 | 靶向介白素-34之化合物及方法 |
AU2022376930A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-05-02 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
CA3236504A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Eli Lilly Company | Compounds and methods targeting interleukin-34 |
CN117327168A (zh) * | 2022-06-24 | 2024-01-02 | 厦门大学 | B2M-GluN1封闭肽、其药物组合物及用途 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7122374B1 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-17 | Takaomi Saido | Amyloid beta-protein 3(pE)-42 antibodies and uses thereof |
JP2006513259A (ja) | 2002-07-24 | 2006-04-20 | イノジェネティックス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | ベータ−アミロイド生成および/または凝集に関連した疾病の防止、処置および診断 |
EP1666061A1 (en) | 2003-09-09 | 2006-06-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of antibody |
SG190665A1 (en) | 2004-07-30 | 2013-06-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
CA2657681C (en) | 2006-07-14 | 2019-03-19 | Ac Immune S.A. | Humanized antibodies against beta amyloid protein |
CA2723995A1 (en) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Affiris Ag | Compounds for treating symptoms associated with parkinson's disease |
JP2011527338A (ja) | 2008-07-09 | 2011-10-27 | ユニバーシティー オブ チューリッヒ | 神経新生を促進する方法 |
CN102131519B (zh) | 2008-07-21 | 2016-01-13 | 前体生物药物股份公司 | 诊断抗体测定 |
US8795664B2 (en) * | 2010-06-04 | 2014-08-05 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin | Monoclonal antibodies targeting amyloid beta oligomers |
PL3042917T3 (pl) * | 2010-08-12 | 2018-07-31 | Eli Lilly And Company | Przeciwciała przeciwko peptydowi beta amyloidu N3pGlu i ich zastosowanie |
AU2014233615B2 (en) * | 2010-08-12 | 2016-08-11 | Eli Lilly And Company | Anti-N3pGlu Amyloid Beta Peptide Antibodies And Uses Thereof |
WO2012021475A2 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2015175769A1 (en) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Biogen Ma Inc. | Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples |
-
2017
- 2017-01-03 JO JOP/2017/0004A patent/JOP20170004B1/ar active
- 2017-01-04 TW TW106100110A patent/TWI634126B/zh active
- 2017-01-04 AR ARP170100014A patent/AR107290A1/es active IP Right Grant
- 2017-01-10 AU AU2017207250A patent/AU2017207250B2/en active Active
- 2017-01-10 EP EP17703491.5A patent/EP3402817B1/en active Active
- 2017-01-10 JP JP2018529131A patent/JP6634158B2/ja active Active
- 2017-01-10 ES ES17703491T patent/ES2968255T3/es active Active
- 2017-01-10 MX MX2018008557A patent/MX2018008557A/es unknown
- 2017-01-10 KR KR1020187019854A patent/KR102141969B1/ko active IP Right Grant
- 2017-01-10 CN CN201780006700.3A patent/CN108473566B/zh active Active
- 2017-01-10 US US15/402,268 patent/US9944696B2/en active Active
- 2017-01-10 CN CN202210627760.XA patent/CN114891100B/zh active Active
- 2017-01-10 WO PCT/US2017/012795 patent/WO2017123517A1/en active Application Filing
- 2017-01-10 BR BR112018011308A patent/BR112018011308A2/pt unknown
- 2017-01-10 EA EA201891286A patent/EA037784B1/ru unknown
- 2017-01-10 CA CA3007000A patent/CA3007000C/en active Active
- 2017-01-10 IL IL259748A patent/IL259748B2/en unknown
-
2019
- 2019-02-26 ZA ZA2019/01207A patent/ZA201901207B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JOP20170004B1 (ar) | 2022-09-15 |
CA3007000A1 (en) | 2017-07-20 |
CN114891100A (zh) | 2022-08-12 |
TW201739761A (zh) | 2017-11-16 |
CN108473566A (zh) | 2018-08-31 |
US9944696B2 (en) | 2018-04-17 |
TWI634126B (zh) | 2018-09-01 |
ZA201901207B (en) | 2022-05-25 |
WO2017123517A1 (en) | 2017-07-20 |
AU2017207250A1 (en) | 2018-06-07 |
IL259748B (en) | 2022-11-01 |
EP3402817A1 (en) | 2018-11-21 |
AU2017207250B2 (en) | 2019-04-18 |
KR20180086268A (ko) | 2018-07-30 |
EA201891286A1 (ru) | 2018-12-28 |
JP2019507107A (ja) | 2019-03-14 |
IL259748B2 (en) | 2023-03-01 |
CN114891100B (zh) | 2024-05-03 |
CN108473566B (zh) | 2022-06-17 |
IL259748A (en) | 2018-07-31 |
EA037784B1 (ru) | 2021-05-20 |
KR102141969B1 (ko) | 2020-08-06 |
US20170204171A1 (en) | 2017-07-20 |
AR107290A1 (es) | 2018-04-18 |
EP3402817B1 (en) | 2023-10-18 |
BR112018011308A2 (pt) | 2018-11-27 |
MX2018008557A (es) | 2018-09-18 |
CA3007000C (en) | 2021-07-27 |
ES2968255T3 (es) | 2024-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6634158B2 (ja) | 抗N3pGluアミロイドベータペプチド抗体及びその使用 | |
JP7227312B2 (ja) | 抗N3pGluアミロイドベータペプチド抗体およびその使用 | |
RU2760334C2 (ru) | Моноклональные антитела к альфа-синуклеину для предотвращения агрегации тау-белка | |
KR101991681B1 (ko) | 항-phf-타우 항체 및 그의 용도 | |
US20120253017A1 (en) | Stem cell targeting | |
JP2019525920A (ja) | 併用療法 | |
EA041243B1 (ru) | Антитела к бета-амилоидному пептиду n3pglu и их применение | |
JP2024503724A (ja) | 免疫調節抗体およびその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180605 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6634158 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |