JP2006513259A - ベータ−アミロイド生成および/または凝集に関連した疾病の防止、処置および診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、β−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患の防止、処置および診断に関する。より詳細には、本発明は、β−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患の防止、処置および診断における使用のための新規のβ−アミロイド(Aβ)およびアミロイド前駆体タンパク質(APP)ペプチドならびに前記AβおよびAPPペプチドを認識する新規の抗体を提供する。
本発明は、極めて特異な化学的性質を有するAβペプチド、即ち、ADの極めて早期で線維形成を刺激するアミロイド二量体の病変Aβペプチドとして同定されたN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドを提供する。それらのAβペプチドは、アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集を特徴とする疾患を防止ならびに処置するための方法における免疫応答の誘導のために使用し得る。従って、本発明は、β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントがN−末端短縮および/または翻訳後修飾を含有することを特徴とするβ−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントを含んでなる調製物に関する。
(a)N−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントを含んでなる調製物あるいはN−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントをコードする核酸調製物を動物に免疫する工程;
(b)工程(a)の免疫化によって生成される抗体を得る工程;
(c)N−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾β−アミロイド変異体の特異的認識に関して、工程(b)において得られる抗体をスクリーニングする工程、
を含んでなる、上記方法にさらに関する。
(a)本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントの調製物あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントをコードする核酸調製物を動物に免疫する工程;
(b)工程(a)の免疫化によって生成される抗体を得る工程;
(c)本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの特異的認識に関して、工程(b)において得られる抗体をスクリーニングする工程、
を含んでなる、上記方法にさらに関する。
(a)前記哺乳動物から得られるサンプルにおいて、本発明のN−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体に特異的な抗体の量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量と本発明のワクチンまたは治療組成物によるワクチン化または治療適用の前に哺乳動物に存在する前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体に特異的な抗体の量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がワクチン化または治療に応答しているかどうかを結論付ける工程であって、前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体に特異的な抗体の量の増加が、哺乳動物がワクチン化または治療に応答していることを示すものである工程、
を含んでなる、上記方法に関する。
(a)前記哺乳動物における本発明のN−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の量、本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの量、あるいは本発明の前記β−アミロイド変異体または前記APP可溶性フラグメントに特異的な抗体の量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量とコントロール哺乳動物における前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体、前記N−末端APP可溶性フラグメントあるいは前記抗体の量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患にかかり易いかどうか、哺乳動物がアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性にあるかどうか、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着が浄化されているかどうか、あるいは前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる、上記方法にさらに関する。
(a)本発明のワクチン組成物または治療組成物を前記哺乳動物に対して投与する工程;
(b)前記哺乳動物から得られる生物学的液体サンプルにおいて、本発明のN−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の量を決定する工程;
(c)工程(b)において決定される量とコントロール哺乳動物から得られる生物学的液体サンプルにおける前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の量とを比較する工程;
(d)工程(c)における比較から、前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる、上記方法に関する。
N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチド
本発明は、アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集を特徴とする疾患を防止ならびに処置するための組成物ならびに方法を提供する。本発明の方法は、極めて特異な化学的性質を有するAβペプチド、即ち、N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドに対する免疫応答の誘導を包含する。N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体は、アルツハイマー病変の臨床外段階におけるアミロイド沈着を刺激するAβの凝集した種である。それらは、はじめ、神経原線維変性および低レベルのアミロイド沈着の両方を伴う非痴呆個体の脳組織において同定されたが、それらは、神経原線維変性もアミロイド沈着も伴わない「純粋なコントロール」個体では認められなかった。従って、これらのN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体は、ADの臨床外段階(即ち、ブラアク(Braak)およびブラアク(Braak)、1991により記載のAD病変の可能な最も早い段階IおよびII、またはデラコウルテ(Delacourte)ら、1999に従うタウ病変段階1〜6)に対応し、アミロイド沈着の根源を形成する。これらのN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体は、タンパク質分解活性を生じる小膠細胞および星状膠細胞反応の影響をまだ受けていない脳組織において観察された。このことは、これらのN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体は後期のタンパク質分解活性の結果ではなく、それらは、APP代謝の異常な経路から生じるインサイチュ産物であるべきであることを示す。従って、これらのN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体は、アミドーシスの早期事象に関連する極めて最初の病理学的種とみなすことができる。
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
(配列番号144)
APP代謝の異常な経路からの結果としてのN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体の所見は、β様セクレターゼによる短縮切断から生じるC−末端テイルでの過剰なアミノ酸(即ち、Aβのアミノ酸1、2、3、4、5、6、7、8、または9より後方)を含有するN−末端APP可溶性フラグメントの存在を支持する。背景技術のセクションで考察したように、Aβは、β−およびγ−セクレターゼによるAPPのN−およびC−末端切断によってAPPから代謝される(図1)。APPは、3つのイソ型、APP695、APP751、およびAPP770で見出されており、それぞれヒトAPP遺伝子によってコードされる695、751、および770アミノ酸残基長ポリペプチドを指す(カング(Kang)ら、1987;ポンテ(Ponte)ら、1988;キタグチ(Kitaguchi)ら、1988)。本発明では、ヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)内のアミノ酸を、APP770イソ型の配列に従って番号を割り当てている(図1)。β−セクレターゼは、APPの671位と672位との間のβ−アミロイドペプチドのアミノ末端で切断する。しかし、このβ−セクレターゼがよりAβ配列側へ異常に切断すると、1個またはそれ以上のさらなるAβアミノ酸を有するN−末端APPフラグメントを生じる。従って、本発明は、N−末端APP可溶性フラグメントのC−末端がβ−アミロイドの1位、または1〜2位、1〜3位、1〜4位、1〜5位、1〜6位、1〜7位、1〜8位、もしくは1〜9位よりなることを特徴とする、APPのセクレターゼ切断によって得ることのできるN−末端APP可溶性フラグメントを含んでなる調製物に関する。本発明はまた、そのようなN−末端APP可溶性フラグメントのC−末端フラグメントに関する。特定の実施態様では、本発明は、N−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントが、配列番号1〜6、14〜18、27〜30、53〜55、66〜67、79、および166〜261よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなることをさらに特徴とする、上記の調製物に関する。
本明細書はまた、本発明のβ−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントをコードすることが可能であるか、あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントをコードすることが可能である核酸配列を含んでなる核酸調製物に関する。本発明の核酸は、DNAまたはRNAであることができる。DNA分子が転写および翻訳調節情報を含有する分子配列を含有し、そのような配列がポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に「作動可能に連結」する場合、該DNA分子は、本発明のβ−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントあるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントなどのポリペプチドを「発現することが可能」である。作動可能な連結は、調節DNA配列および発現させようとするDNA配列が、遺伝子発現を可能にするような方法で接続される連結である。遺伝子発現に必要な調節領域は、一般に、プロモーター領域ならびにRNAに転写される場合にタンパク質合成の開始をシグナル伝達するDNA配列を含む。そのような領域は、普通、転写および翻訳の開始に関与する5’−非コーディング配列を含む。プロモーター領域は、プロモーターがDNA配列の転写を生じることが可能であるならば、該DNA配列に作動可能に連結される。従って、本発明のβ−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントあるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントをコードする核酸セグメントは、目的の宿主において核酸セグメントの発現を可能にするプロモータおよびエンハンサーなどの調節エレメントに連結するべきである。血液細胞における発現のために、例えば、哺乳動物における免疫応答の誘導が所望される場合、軽もしくは重鎖免疫グロブリン遺伝子由来のプロモーターおよびエンハンサーエレメントまたはCMV主要即時早期プロモーターおよびエンハンサーが、直接発現に適切である。
別の実施態様では、本発明は、本発明のN−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体を特異的に認識する抗体の調製のための方法に関する。前記方法は、以下の工程:
(a)N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドを含んでなる免疫原性調製物あるいは前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドをコードする核酸調製物を動物に免疫する工程;
(b)工程(a)の免疫化によって生成される抗体を得る工程;
(c)N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の特異的認識に関して、工程(b)において得られる抗体をスクリーニングする工程、
を含んでなる。
(a)本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントの調製物あるいは本発明の前記N−末端APP可溶性フラグメントまたはその前記C−末端フラグメントをコードする核酸調製物を動物に免疫すること;
(b)工程(a)の免疫化によって生成される抗体を得ること;
(c)本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの特異的認識に関して、工程(b)において得られる抗体をスクリーニングすること、
を含んでなる。
上記のように、本発明は、哺乳動物において、前記哺乳動物における免疫応答の誘導によるβ−アミロイド形成および/または凝集を特徴とする疾患を防止ならびに処置するための調製物ならびに方法を提供する。従って、本発明はまた、上記のN−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾Aβペプチドを含んでなるか、上記のN−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾Aβペプチドに特異的な抗体またはT細胞を含んでなるか、あるいは上記のN−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾Aβペプチドをコードする核酸を含んでなるワクチン組成物あるいは治療組成物を提供する。
本発明の別の局面は、上記のN−末端短縮および/または翻訳後修飾ペプチドの調製物を含んでなるか、上記の本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントの調製物を含んでなるか、あるいは、前記ペプチドまたはフラグメントを特異的認識する抗体を含んでなる診断および療法診断(theranostic)キットに関する。
(a)前記哺乳動物から得られるサンプルにおいて、N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドに特異的な抗体あるいは反応性T細胞の量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量と本発明のワクチンまたは治療組成物によるワクチン化または治療適用の前に哺乳動物に存在する前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドに特異的な抗体あるいは反応性T細胞の量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がワクチン化または治療に応答しているかどうかを結論付ける工程であって、前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチドに特異的な抗体あるいは反応性T細胞の量の増加が、哺乳動物がワクチン化または治療に応答していることを示すものである工程、
を含んでなる。
(a)前記哺乳動物から得られるサンプルにおいて、N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチド、本発明のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントに特異的な抗体あるいは反応性T細胞の量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量とコントロール哺乳動物における前記抗体または反応性T細胞の量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患にかかり易いかどうか、あるいは哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性にあるかどうかを結論付ける工程であって、前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβペプチド、本発明の前記N−末端APP可溶性フラグメントまたはその前記C−末端フラグメントに特異的な抗体あるいは反応性T細胞の量の増加が、哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患にかかり易いかあるいは該疾患を発展する危険性にあることを示すものである工程、
を含んでなる。
−検出すべきN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントと免疫学的複合体を形成する抗体(1次抗体);
−検出すべきN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントを特異的に認識する抗体(2次抗体);
−前記2次抗体への特異的タグ付けまたは結合のいずれかのためのマーカー;
−1次抗体とN−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾Aβ変異体またはN−末端APP可溶性フラグメントとの間、2次抗体と1次抗体−N−末端短縮および/もしくは翻訳後修飾Aβ変異体または−N−末端APP可溶性フラグメント複合体との間ならびに/あるいは結合2次抗体とマーカーとの間の免疫学的反応を行うための適切な緩衝溶液;
−おそらく、標準化目的のために、精製されたN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは精製されたN−末端APP可溶性フラグメント(またはそのC−末端フラグメント)、
を含んでなる。
(a)前記哺乳動物におけるN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体の量あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量とコントロール哺乳動物におけるN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患にかかり易いかどうか、哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性にあるかどうか、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着が浄化されているかどうか、あるいは前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる。
(a)前記哺乳動物から得られるサンプルにおいて、N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量とコントロール哺乳動物から得られる組織サンプルにおけるN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントの量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患にかかり易いかどうか、哺乳動物がβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性にあるかどうか、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着が浄化されているかどうか、あるいは前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる。
(a)上記のワクチン組成物または治療組成物を前記哺乳動物に対して投与する工程;
(b)前記哺乳動物から得られる生物学的液体サンプルにおいて、N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の量を決定する工程;
(c)工程(b)において決定される量とコントロール哺乳動物から得られる生物学的液体サンプルにおける前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の量とを比較する工程;
(d)工程(c)における比較から、前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる。
(a)抗原−抗体複合体を産生させるのに適切な条件下で、サンプル中に存在するN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントとN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントを特異的に認識する抗体とを接触させる工程;ならびに
(b)抗体とN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントとの間に生じた免疫学的結合を検出する工程、
を含んでなるイムノアッセイによって決定される。
(a)抗原−抗体複合体を産生させるのに適切である条件下で、サンプル中に存在する前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントを、前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明の前記N−末端APP可溶性フラグメントを認識する抗体(1次抗体または捕捉抗体)に接触させる工程;
(b)抗原−抗体複合体を産生させるのに適切である条件下で、前記N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明の前記N−末端APP可溶性フラグメントと前記1次抗体との間で形成された複合体を、N−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメントを特異的に認識する別の抗体(2次抗体または検出抗体)に接触させる工程;
(c)抗原−抗体複合体を、前記2次抗体への特異的タグ付けまたは結合のいずれかのためのマーカーと接触させる工程であって、前記マーカーは、当業者に既知の任意の可能なマーカーである工程;
(d)おそらくまた、標準化目的のために、抗体を、両方の抗体に反応性である精製されたN−末端短縮および/または翻訳後修飾Aβ変異体あるいは本発明のN−末端APP可溶性フラグメント(またはそのC−末端フラグメント)に接触させる工程、
を含んでなるサンドイッチELISAによって検出することができる。
1.材料および方法
患者
本研究において使用したすべての脳剖検材料は、INSERM U422(仏国、リール(Lille,France))由来であった。5例のAD症例および5例の非痴呆症例については、すでに記載している(デラコウルテ(Delacourte)ら、2002;デラコウルテ(Delacourte)ら、(1999))。5例のAD症例は、アルツハイマー病の神経病理学的評価のための診断基準に関するナショナル・インスティテュート・オン・エイジング・アンド・ザ・レーガン・インスティテュート・ワーキング・グループ(the National Institute on Aging and the Reagan Institute Working Group)により確立されたADの神経病理学的診断基準(ヘイマン(Hyman)およびトロジアノウスキー(Trojanowski)、1997)を満たした。5例の非痴呆症例は、ブラアク(Braak)およびブラアク(Braak)(1991)に従う神経原線維段階IおよびII、またはデラコウルテ(Delacourte)ら(1999;2002)に従うタウ病変段階1〜6およびブラアク(Braak)およびブラアク(Braak)(1991)の神経病理学的段階に従うアミロイド沈着の段階Bに対応する。剖検では、一方の脳半球を凍結保存して、生化学的分析に使用し、他方の半球を、神経病理学的検査および組織化学の両方のためにホルマリン固定した。
Aβペプチドのアミノ末端領域を、WO2(Abeta、GmBH、独国(Germany))および6E10(セネテック(Senetek)米国、ミズーリ州(MO,USA))抗体で分析した。これらは、それぞれ、Aβのアミノ酸配列5〜8および4〜13を認識する。Aβx−42種は、21F12抗体およびADA42抗血清を使用して研究した。Aβx−40種は、抗血清ADA40で分析した(デラコウルテ(Delacourte)ら、2002)。
側頭、前頭、頭頂、および後頭皮質由来の脳組織サンプルを、すでに記載の通り(デラコウルテ(Delacourte)ら、2002)に処理した。ギ酸(プロラボ(Prolabo)、フォンテナイ(Fontenay)s/Bois、仏国(France))抽出脳組織ホモジネート(100μL)を窒素下でエバポレートし、400μlの2次元電気泳動溶解緩衝液(7M尿素、2Mチオ尿素、4%トリトン(Triton)X−100、20mM DTTおよび0.6%ファーマライト(Pharmalytes)TM pH3〜10)に溶解した。サンプルを音波処理し、IPGストリップpH4〜7(バイオラド(BioRad)、仏国、マルヌス・ラ・コケット(Marnes la Coquette,France))をサンプルで15時間平衡化した(サージャント(Sergeant)ら、2002)。製造者(バイオラド(BioRad)、仏国、マルヌス・ラ・コケット(Marnes la Coquette,France))の指示に従って、プロテアン(Protean)IEF細胞を使用して、等電点電気泳動を実施した。先に記載(サージャント(Sergeant)ら、2002)のように、ポリペプチドを、トリス−トリシン(Tris−Tricine)ゲル上で分離した。製造者の指示に従って、マルチフォア(Multiphor)トランスファー・ユニット(アマシャム−ファルマシア・バイオテック(Amersham−Pharmacia Biotech)、仏国、サクレイ(Saclay,France))を使用し、ゲルを免疫検出に移すか、または質量分析解析のために、クマシー・ブリリアント・ブルー(Coomassie Brilliant Blue)G250(シグマ(Sigma)、仏国(France))で染色した。等電点、分子量、および各Aβペプチド変異体の量は、マラニー(Melanie)III 2−Dゲル解析ソフトウェア(ジーンバイオ(Genebio)、スイス、ジュネーブ(Geneva,Switzerland))を使用して決定した。
クマシー・ブルー(Coomassie Blue)染色ペプチドのスポットを1mm2のゲル片に切断し、25mMトリス(Tris)−HCl pH9中50%CH3CNで2回洗浄した。ゲル片をスピード−バック(Speed−Vac)中で脱水し、次いで、3μlのトリス(Tris)−HCl pH9中10ngのエンドプロテイナーゼ(Endoproteinase)Lys−C(EC3.4.21.19、ロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ(Roche Molecular Biochemicals)、仏国、メイライン(Meylan,France))で1晩ゲル内消化した。得られる消化したペプチドを、50%CH3CNおよび1%トリフルオロ酢酸(TFA)10μl中に回収した。次いで、サンプルを乾燥飛沫(dry−droplet)法で調製した。1mlのペプチド混合物を、新たに溶解したα−シアノ−4−ヒドロキシシナモン酸0.5ml(50%CH3CNおよび0.1%TFA中5mg/ml)と混合し、サンプルプレート上にスポットした。次いで、乾燥スポットを5μlの0.1%TFAで洗浄した。次のパラメータ:ポジティブモード、反射面、電圧20kV、グリッド61%、遅延引き出し90ns、低質量ゲート500amuに設定したMALDI−TOFボイジャー(Voyager)−DE−STR(アップライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems)、カリフォルニア州、パロアルト(Palo Alto,CA))で質量分析を実施した。サンプルを吸着/イオン化するのに必要なレーザーエネルギーを、良好なシグナル/ノイズ比に匹敵する低値に保持した。トリプシン処理したリゾチーム由来の[M+H+]モノアイソトピックイオンを使用して、スペクトルを外部較正した。
臨床外症例の脳組織におけるアミロイド負荷の量が低いため、本発明者らはまず、十分に発展したアルツハイマー病の症例において大量に見出されたAβペプチドを特徴付けた(デラコウルテ(Delacourte)ら、2002)。アルツハイマー脳におけるアミロイドβペプチド(Aβ)よりなる凝集体は、すでに記載されている(デラコウルテ(Delacourte)ら、2002;カルバック(Kalback)ら、2002)ように、純粋なギ酸においてのみ可溶性である。そのようなギ酸可溶性Aβ種を2次元ゲル(2−D)電気泳動で分離し、Aβx−40およびAβx−42種の両方が存在することが示された特異的Aβ抗体のパネルを使用して、特徴付けた(図2;Aβ−40およびAβ−42パネル)。ギ酸可溶性Aβの総量でその後の質量分析が可能であったアルツハイマー病(AD)患者の脳組織でさらなる特徴付けを実施した。10個のAβスポットを2−D電気泳動で分離(図2;クマシー・ブルー(Coomassie Blue)パネル)し、そのうち9個を質量分析で同定した(表3)。それらは、すべて単量体のAβに対応した。免疫検出された8kDaの二量体種は少量しか存在せず、質量分析解析は行えなかった。完全長Aβペプチドは、スポット1およびスポット2に対応した(表3)。スポット3〜7および9〜10は、Aβのアミノ末端短縮および翻訳後修飾変異体に対応した(表3)。主要な短縮変異体は、アミノ酸2〜5位および8〜10位で開始するAβよりなる。特徴付けられた翻訳後修飾は、3位のピログルタミル化およびメチル化であった(表3)。興味深いことに、スポット6、7、9、および10は、同様のAβ変異体を含有したが、2つのスポットとして分離されたことから、未知の修飾が存在することが示唆される。
その後、アミロイドーシスの第1の工程で凝集するAβ種を、非痴呆患者の脳組織において調べた。本発明者らは、微量〜低量のAβを有する5例の症例について研究した。Aβ凝集体は、排他的に、Aβ42種からなり(図3;Aβ40およびAβ42パネル)、アルツハイマー病変の臨床外段階では、Aβ40種がまったく存在しないことを示す。AβのN−末端領域に対する抗体は、完全長Aβペプチドに対応する単一のスポットのみを検出した(図3;N−末端(5−8)およびN−末端(4−13)パネル)。さらに、Aβ42特異的抗体21F12は、スポット4、5、6、および10(図3;Aβ42パネル)ならびに二量体を標識した。アルツハイマー脳としての非痴呆患者の脳におけるAβ42種は、3−ピログルタミル、4、5、8、および9位で開始するN−末端短縮変異体に対応した。N−末端Aβ抗体によるAβ二量体の染色が認められなかった(図3および図4;N−末端(5−8)パネル)ことは、Aβ二量体が、排他的にN−末端短縮Aβ42種からなることを実証する(図3および図4;Aβ42パネル)。
1.抗体の作製
ミリポア(Millepore)9050合成機上で、異なるN−末端短縮を有するペプチドを合成した。さらなるグリセリン残基をスペーサーとして添加し、マレイミド化学を使用して、カルボキシ末端で結合するためのシステイン残基(表4)を添加した。ペプチドをKLH(キーホールリンペットヘモシニアン、ピアス(Pierce)カタログ番号77606)にコンジュゲートし、ウサギにおける抗血清の作製のための免疫原として使用した(ペプチドあたり2羽のウサギ;表5)。被覆のためにBSA(ICN、カタログ番号810667)にコンジュゲートしたペプチドおよび検出のためのHRP−結合ペプチド(西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベーリンガー(Boehringer)、カタログ番号814407)により、ELISAにおいて力価を決定した。力価は、EC50値として表し、他のペプチド免疫化とは力価で比較することが可能である(表5)。さらなる研究に使用するための抗血清の選択は、高力価または特異性に基づいた。
得られる抗体の特異性は、「架橋アッセイ」によって決定した。架橋アッセイの原理を図5に示す。BSAにコンジュゲートした異なるペプチドを被覆に使用し、HRPコンジュゲートペプチドを使用して、検出を実施した(表4)。図6に示されるように、抗血清は、それらの対応するペプチドにのみ反応性であり、重複配列を有する他のペプチドには反応性を示さなかった。このことは、抗体が主にペプチドのN−末端に対するものであることを示唆する。
これらの粗抗血清を架橋アッセイにさらに使用して、コントロール症例(2)、臨床外段階1および2、ならびに末期AD(S10)由来のギ酸脳抽出物におけるN−末端短縮ペプチドの量を決定した(表6;Delacourte)ら、2002)。
1.プロテインチップ(ProteinChip)(登録商標)アレイの調製およびSELDI−TOF解析
ヒトAβペプチド(4D7A3;インノジェネティクス(Innogenetics)カタログ番号BR032D)のC−末端(特にx−42に対する)に特異的なモノクローナル抗体を使用して、CSFサンプルを抗体捕捉に使用した。4D7A3抗体またはコントロールマウスIgGをPS20プロテインチップ(ProteinChip)(登録商標)アレイ(シファーゲン(Ciphergen)カタログ番号C553−0045)上に結合させることによって、アフィニティーアレイを調製した。プロテインチップ(ProteinChip)を5μlのPBSで予め湿潤させた後、PBS中1mg/ml抗体の3μlアリコートを加湿チャンバ内で3時間、室温でインキュベートし、アレイへの共有結合を可能にした。スポットに対し、PBS/0.1%トリトン(Triton)X−100で2回、PBSで1回、アレイの洗浄を実施した。次いで、PBS中10mg/ml BSAの3μlを2時間、室温でインキュベートすることによって、未反応部位をブロックした。PBS/0.5%トリトン(Triton)X−100で2回、生じた過剰のBSAを洗浄除去し、続いて、PBSで3回洗浄した。次いで、アレイを、100μlの容積のCSFを適用した96ウェルバイオプロセッサーに配置した。サンプルを1晩、4℃、一定の振盪でインキュベートした。CSFを捨てた後、プロテインチップ(ProteinChip)アレイをバイオプロセッサーから取り出し、スポットに対して、PBS/0.1%トリトン(Triton)X−100で3回、続いて、PBSで3回洗浄および5mMヘペス(Hepes)で2回洗浄した。アレイを乾燥した後、0.5%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)、50%(v/v)アセトニトリル(ACN) 中α−シアノ−4−ヒドロキシシナモン酸(CHCA;シファーゲン(Ciphergen)カタログ番号C300−0001)の20%飽和溶液の0.8μlを各スポットに適用した。プロテインチップ(ProteinChip)リーダー(モデルPBS II;シファーゲン(Ciphergen))上で、質量解析を実施した。
異なる神経学的疾患の161例の患者から得られるCSFサンプルに対して研究を行った。以下の患者群を臨床パラメータ(表7)に基づいて識別した:コントロール患者(コントロール)、レビー小体型痴呆(DLB;マクケイス(McKeith)ら、1996)を患う患者、後にADを発展した軽度の認識障害の患者(MCI−AD;ピーターセン(Petersen)ら、1999)、ADを発展しなかった認識障害患者(コグン(Cogn);ワーランド(Wahlund)ら、2003)、パーキンソン病を患う患者(PD;ラングストン(Langston)ら、1992)、およびアルツハイマー病を患う患者(マックハン(McKhann)ら、1984)。ADを患う患者を、MMSE評価(ホルスタイン(Folstein)ら、1975)に基づいて、さらに3つのグループに分けた:軽度(Mild)AD(MMSE 24−28)、中等度(Mod)AD(MMSE 17−23)および重度(Sev)AD(MMSE 2−16)。3つのCSFサンプルを、各神経学的疾患グループから選択した(分析には少なくとも200μl利用可能である)。これらのCSFサンプルを、Aβ42のカルボキシ末端に特異的な抗体である4D7A3で被覆したシファーゲン(Ciphergen)由来の免疫チップ上で稼動させた。1−42とは異なるそれらのAβ42ペプチドの分析を表8に示す。データは、酸化されたN−末端短縮Aβペプチド8−42および5−42がCSF中で検出され、ADの臨床症状がまだ観察されない極めて早期のADにおいてでもADに特異的であることを示唆している。
ヒト変異型アミロイド前駆体タンパク質(APP)遺伝子を含有するトランスジェニックマウスなどの任意の動物供給源の脳組織または任意の組織において、N−末端短縮Aβ種の有無について研究した(ゲイムス(Games)ら、1995;ヒアオ(Hsiao)ら、1996、スターヒラー−ピアラット(Sturchler−Pierrat)ら、1997;モエチャーズ(Moechars)ら、1999;タケウチ(Takeuchi)ら、2000;カワラバヤシ(Kawarabayashi)ら、2001;利用可能なトランスジェニックモデルのより完全なリストについては、http://www.alzforum.org/home.aspを参照のこと)。これらのトランスジェニック動物におけるアミロイド沈着は加齢依存性であるため、脳は、異なる段階、例えば、モエチャーズ(Moechars)ら(1999)のトランスジェニックマウスにおいて極めて早期(6ヶ月)、早期(9ヶ月)、中期(15ヶ月)、および後期(21ヶ月)で試験する必要がある。
アービット E.(Arbit E.)、チェウング N.K.(Cheung N.K.)、エー S.D.(Yeh S.D.)、ダグヒグヒャン F.(Daghighian F.)、サング J.J.(Shang J.J.)、コードン−カルド C.(Cordon−Cardo C.)、ペントロー K.(Pentlow K.)、カネテ A.(Canete A.)、フィン R.(Finn R.)、ラルソン S.M.(Larson S.M.)(1995) ヒト脳腫瘍におけるジシアロガングリオシドGD2を標的とするモノクローナル抗体の定量的研究(Quantitative studies of monoclonal antibody targeting to disialogangliosid GD2 in human brain tumors.)Eur. J. Nucl. Med. 22: 419−426.
Claims (28)
- β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントがN−末端短縮および/または翻訳後修飾を含有することを特徴とする、β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントを含んでなる調製物。
- N−末端短縮β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントがβ−アミロイドの2、3、4、5、6、7、8、9または10位で開始し、翻訳後修飾がメチル化またはピログルタミル化であることをさらに特徴とする、請求項1に記載の調製物。
- ピログルタミル化が、β−アミロイドの3位で開始するN−末端短縮β−アミロイド変異体の3位に存在することをさらに特徴とする、請求項2に記載の調製物。
- β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントが配列番号1〜165よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の調製物。
- β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントがさらなる修飾を含み、その結果、二次元ゲル電気泳動において、前記さらなる修飾を伴わないβ−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントにより得られるスポットと比較して、β−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントの分離したスポットが生じることをさらに特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の調製物。
- N−末端APP可溶性フラグメントのC−末端がβ−アミロイドの1位、1〜2位、1〜3位、1〜4位、1〜5位、1〜6位、1〜7位、1〜8位、もしくは1〜9位よりなることを特徴とする、APPのセクレターゼ切断によって得ることのできるN−末端APP可溶性フラグメントを含んでなる調製物、またはそのC−末端フラグメントを含んでなる調製物。
- N−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントが配列番号1〜6、14〜18、27〜30、53〜55、66〜67、79、および166〜261よりなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなることをさらに特徴とする、請求項6に記載の調製物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のβ−アミロイド変異体またはそのN−末端フラグメントをコードすることが可能な核酸配列を含んでなる、核酸調製物。
- 請求項6または7のいずれか1項に記載のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントをコードすることが可能な核酸配列を含んでなる、核酸調製物。
- N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体を特異的に認識する抗体の調製のための方法であって、以下の工程:
(a)請求項1〜5に記載の調製物または請求項8に記載の核酸調製物を動物に免疫する工程;
(b)工程(a)の免疫化によって生成される抗体を得る工程;
(c)N−末端短縮および/または翻訳後修飾β−アミロイド変異体の特異的認識に関して、工程(b)において得られる抗体をスクリーニングする工程、
を含んでなる、上記方法。 - 請求項10に記載の方法によって得ることのできる抗体。
- 請求項6または7のいずれか1項に記載のN−末端APP可溶性フラグメントを特異的に認識する抗体の調製のための方法であって、以下の工程:
(a)請求項6もしくは7のいずれか1項に記載のN−末端APP可溶性フラグメントまたはそのC−末端フラグメントの調製物あるいは請求項9に記載の核酸調製物を動物に免疫する工程;
(b)工程(a)の免疫化によって生成される抗体を得る工程;
(c)請求項6または7のいずれか1項に記載のN−末端APP可溶性フラグメントの特異的認識に関して、工程(b)において得られる抗体をスクリーニングする工程、
を含んでなる、上記方法。 - 請求項12に記載の方法によって得ることのできる抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物を含んでなるか、請求項11に記載の抗体を含んでなるか、もしくは請求項8に記載の核酸調製物を含んでなる、ワクチン組成物または治療組成物。
- アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患の防止のための予防ワクチンとしての使用のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物、請求項11に記載の抗体、または請求項8に記載の核酸調製物。
- アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患の処置のための治療薬としての使用のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物、請求項11に記載の抗体、または請求項8に記載の核酸調製物。
- アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患の防止のための予防ワクチンの製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物、請求項11に記載の抗体、または請求項8に記載の核酸調製物の使用。
- アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を処置のための治療薬の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物、請求項11に記載の抗体、または請求項8に記載の核酸調製物の使用。
- アルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患の哺乳動物における防止ならびに/あるいは処置のための方法であって、前記方法は、請求項14に記載のワクチン組成物もしくは治療組成物の前記哺乳動物への投与を含んでなる、上記方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物を含んでなるか、請求項6もしくは7のいずれか1項に記載の調製物を含んでなるか、または請求項11もしくは13のいずれか1項に記載の抗体を含んでなる診断あるいは療法診断キット。
- それぞれ請求項14に記載のワクチン組成物もしくは治療組成物によるワクチン化もしくは治療適用により哺乳動物において誘導される免疫応答の測定のための診断薬または療法診断薬として使用される請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物。
- それぞれ請求項14に記載のワクチン組成物もしくは治療組成物によるワクチン化もしくは治療適用により哺乳動物において誘導される免疫応答の測定のための診断または療法診断キットの製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物の使用。
- それぞれ請求項14に記載のワクチン組成物もしくは治療組成物によるワクチン化もしくは治療適用により哺乳動物において誘導される免疫応答の測定のための方法であって、以下の工程:
(a)前記哺乳動物から得られるサンプルにおいて、請求項1〜5のいずれか1項に記載のβ−アミロイド変異体に特異的な抗体の量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量と請求項14に記載のワクチンまたは治療組成物によるワクチン化または治療適用の前に哺乳動物に存在する前記β−アミロイド変異体に特異的な抗体の量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がワクチン化または治療に応答しているかどうかを結論付ける工程であって、前記β−アミロイド変異体に特異的な抗体の量の増加が、哺乳動物がワクチン化または治療に応答していることを示すものである工程、
を含んでなる、上記方法。 - 哺乳動物におけるアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患に対する感受性を決定するためか、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性を決定するためか、あるいは哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着のクリアランスのスクリーニングのためか、あるいは哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷のレベルを予想するための診断薬あるいは療法診断薬として使用される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物、請求項11または13のいずれか1項に記載の抗体、あるいは請求項6または7のいずれか1項に記載の調製物。
- 哺乳動物におけるアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患に対する感受性を決定するためか、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性を決定するためか、あるいは哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着のクリアランスのスクリーニングのためか、あるいは哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷のレベルを予想するための診断あるいは療法診断キットの製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の調製物、請求項11または13のいずれか1項に記載の抗体、あるいは請求項6または7のいずれか1項に記載の調製物の使用。
- 哺乳動物におけるアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患に対する感受性を決定するためか、あるいは哺乳動物におけるアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性を決定するためか、あるいは哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着のクリアランスのスクリーニングのためか、あるいは哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷のレベルを予想するための方法であって、以下の工程:
(a)前記哺乳動物における請求項1〜5のいずれか1項に記載のβ−アミロイド変異体の量、請求項6もしくは7のいずれか1項に記載のN−末端APP可溶性フラグメントの量、または前記β−アミロイド変異体または前記APP可溶性フラグメントに特異的な抗体の量を決定する工程;
(b)工程(a)において決定される量とコントロール哺乳動物における前記β−アミロイド変異体、前記N−末端APP可溶性フラグメント、または前記抗体の量とを比較する工程;
(c)工程(b)における比較から、哺乳動物がアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患にかかり易いかどうか、哺乳動物がアルツハイマー病などのβ−アミロイド形成および/または凝集に関連する疾患を発展する危険性にあるかどうか、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着が浄化されているかどうか、あるいは前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる、上記方法。 - β−アミロイド変異体の量、N−末端APP可溶性フラグメントの量または前記β−アミロイド変異体もしくは前記N−末端APP可溶性フラグメントに特異的な抗体の量が、前記哺乳動物から得られる組織サンプルに対して決定されることをさらに特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷のレベルを予想するための請求項27に記載の方法であって、前記方法は、以下の工程:
(a)請求項14に記載のワクチン組成物または治療組成物を前記哺乳動物に対して投与する工程;
(b)前記哺乳動物から得られる生物学的液体サンプルにおいて、請求項1〜5のいずれか1項に記載β−アミロイド変異体の量を決定する工程;
(c)工程(b)において決定される量とコントロール哺乳動物から得られる生物学的液体サンプルにおける前記β−アミロイド変異体の量とを比較する工程;
(d)工程(c)における比較から、前記哺乳動物におけるβ−アミロイド負荷はどのレベルであるかを結論付ける工程、
を含んでなる、上記方法。
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