JP2011502139A - β−アミロイドペプチドに特異的な新しい抗体及び診断薬又は薬剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(i)細胞内レベルにおいて、AD患者におけるニューロンの細胞骨格は、進行的に破壊され、対らせん状細繊維(PHF)で構成される神経原繊維濃縮体(NFT)に置き換えられる;
(ii)細胞外レベルにおいて、アミロイド斑は、線維状β-アミロイド(Aβ)の沈着により形成される。
免疫化に用いられるペプチドは、βセクレターゼ_11切断部位(βセクレターゼはAPPタンパク質をGlu11にて切断する)の最初の5〜7ヒトアミノ酸である。にもかかわらず、Aβ11-xペプチドは、アミロイド沈着の非常に早期段階で観察されるAβペプチドではない(Sergeantら, ワクチン接種アプローチのための新しい標的としての前臨床アルツハイマー病における短形ベータアミロイドペプチド種Journal of Neurochemistry 85, 1581〜1591 (2003)。さらに、Aβ11-xは、βセクレターゼの切断により生成されるので、病理的な種ではなく、Aβ42のN-短縮形は、全長Aβ42及びAβ11-x種よりもかなり豊富である。
Aβ17-24に特異的なマウスモノクローナル抗体4G8;
Aβ15-30に特異的なウサギポリクローナル抗体Ab-1。
しかし、これら2つの抗体は特異的でなく、Aβ5-40及びAβ1-40を認識する。
本発明のさらなる目的は、AβのN-短縮ペプチドに対する免疫応答を生じるのに有用であり、よって、アルツハイマー病の予防又は治療に有用な合成ペプチドを提供することである。
本発明は、さらに、哺乳動物におけるアミロイド負荷を測定する方法にも関する。
本発明のさらなる目的は、Aβの形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病に対する感受性を哺乳動物において決定するか、β-アミロイドの形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病を発症する危険性を哺乳動物において決定するか、哺乳動物におけるβ-アミロイド沈着の浄化をスクリーニングするか、又は哺乳動物におけるβ-アミロイド負荷のレベルを予測するための方法を提供する。
本発明は、アルツハイマー病の予防又は治療を意図する薬剤又はワクチンの製造のための抗体の使用にも関する。
「ポリクローナル抗体」により、異なるB細胞株に由来する抗体を意味する。
「モノクローナル抗体」により、1種類のみの細胞、ハイブリドーマ細胞からの抗体を意味する。
「ハイブリドーマ」細胞により、抗体を連続的に生成する細胞融合体、すなわち、哺乳動物細胞と融合させた、無限に複製できる腫瘍細胞を意味する。
Fab及びF(ab')2フラグメントは、パパイン(Fabフラグメント)又はペプシン(F(ab')2フラグメント)のような酵素を用いるタンパク質分解切断により作製できる。
特に、記載される抗体は、Aβ1-42ペプチドに結合せず、よって、治療目的で用いたときに、Aβ1-42ペプチドに対する抗体を用いて観察される重篤な副作用を示さない(実施例5を参照)。
「遊離のN-末端」との表現は、遮蔽されていないN-末端、すなわちNH2末端を有するアミノ酸のことをいう。
用語「親和性」とは、Aβ8-xペプチドのN-末端領域への抗体の結合の強度、すなわち、抗体がAβ8-xペプチドのN-末端領域にどれほど堅く結合するかということである。
Aβ8-xペプチドのN-末端領域への本発明のモノクローナル抗体の親和性は、ブリッジングアッセイ試験により決定される(実施例3を参照)。1未満のOD値は、低い親和性を示し、1を超えると標的に対するモノクローナルの高い親和性を示す。
より好ましい実施形態において、抗体は、脳におけるAβ8-xペプチドの実質性アミロイド沈着を特異的に標的にし、血管性アミロイド沈着とは相互作用しない。
よって、実質性アミロイド沈着を特異的に標的にし、血管性アミロイド沈着を標的にしない本発明の抗体は、Aβ1-42ペプチドに対する抗体を用いて観察される重篤な副作用を示さないだろう(実施例5を参照)。
灰色の領域は、軽鎖(CDR-Lx)又は重鎖(CDR-Hx)の相補性決定領域に相当する。
好ましい実施形態において、上記で定義される抗体の可変領域の軽鎖及び重鎖のCDRは、以下のアミノ酸配列の1つを含む:
よって、記載されるCDR又は相同配列の少なくとも1つを含む任意の抗体、フラグメント、分子又はリガンドを用いることができる。
これらの研究(いわゆる親和性成熟法)では、CDR1、CDR2、CDR3又はフレームワーク領域内の重鎖及び軽鎖の遺伝子の配列を、オリゴヌクレオチド媒介部位特異的突然変異誘発、カセット突然変異誘発、誤りの多いPCR、DNAシャッフリング又は大腸菌(E. coli)のミューテータ株のような方法を用いて変更することにより、1次抗体の等価物を作製している(Vaughan, T. J.ら, 1998, Nature Biotechnology, 16: 535〜539; Adey, N. B.ら, 1996, 第16章, pp. 277〜291, "Phage Display of Peptides and Proteins", Kay, B. K.ら編, Academic Press)。1次抗体の配列を変更するこれらの方法は、2次抗体の親和性の改善をもたらした(Gram, H.ら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 : 3576〜3580; Boder, E. T.ら, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 10701〜10705; Davies, J.及びRiechmann, L., 1996, Immunotechnolgy, 2: 169〜179; Thompson, J.ら, 1996, J. Mol. Biol., 256: 77〜88; Short, M. K.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277: 16365〜16370; Furukawa, K.ら, 2001, J. Biol. Chem., 276: 27622〜27628)。
「ヒト化抗体」により、マウス抗体からの最小限のマウス部分がヒト抗体に移植された、遺伝子工学的に作製された抗体を意味する。一般的に、ヒト化抗体は、5〜10%がマウスで、90〜95%がヒトである。
ヒト化抗体は、マウス及びキメラ抗体を用いたときに見られるHAMA (マウス抗体に対するヒト抗体)及びHACA (キメラ抗体に対するヒト抗体)応答に対抗し、これらに対するヒト免疫系の応答が最小限であるか又はないという利点を有する。
BCCM / LMBP Plasmid Collection
Department of Molecular Biology
Ghent University
'Fiers-Schell-Van Montagu' building
Technologiepark 927
B-9052 Gent - Zwijnaarde
BELGIUM
に、以下の受領番号で寄託されている:
TeiA 1.6又は2.6F4C2 (IGH521) --> LMBP 6594CB
TeiA 1.7又は2.8A3F8 (IGH522) --> LMBP 6595CB
TeiA 1.8又は1.3B12H3 (IGH523) --> LMBP 6596CB
TeiA 2b.6又は2.13E5E4 (IGH524) --> LMBP 6597CB
TeiA 1.1又は3.46B10E7 (IGH 525) --> LMBP 6598CB
「ペプチド調製物」により、N-短縮Aβペプチドの遊離のN-末端を模倣する遊離のN-末端を有する短い合成ペプチドを意味する。
(ここで、KLHは、システインにジスルフィド結合により結合するキーホールリンペットヘモシアニンである)。Aβに相当する配列に下線を付し、グリシンであるスペーサアミノ酸がそのあとに続く。Aβ8-xは、IGP-2119 (PG127) 表2に類似している。
「Aβ8-x分岐ペプチド」の表現は、KLHに結合するための末端システインを含むペプチドスペーサと連結されたAβ8-xペプチドのことをいう。
「ウェスタンブロット」とは、組織ホモジネート又は抽出物のサンプル中の特定のタンパク質を検出する方法である。
(i) 上記で定義される抗体を用いて、哺乳動物の体液中のN-末端短縮Aβ8-xのレベルを定量する工程と、
(ii) 上記の哺乳動物の抗体のレベルを、対照哺乳動物で得られたものと比較する工程と、
(iii) N-末端短縮Aβ8-xレベルが対照哺乳動物において測定されたレベルに対して変更されている、特に対照哺乳動物において測定されたレベルより高いとの条件で、工程(ii)から、上記の哺乳動物が、神経疾患に罹患しているかを導き出す工程。
好ましい実施形態において、上記の方法の哺乳動物は、ヒトであり、より好ましくは哺乳動物はヒトの成人である。
用語「感度」は、方法が検出できるAβ8-42ペプチドの検出の程度のことをいう(Neurobiology of aging, 第19巻、第2号、p109〜116, 1998: 「ADの分子及び生化学的マーカー」に関するワーキンググループの合意報告(Consensus report of the working group on: "Molecular and biochemical markers of AD)を参照)。このワーキンググループは、ADの診断キットについての基準を設定し、感度及び特異性が>80%であるべきであると述べている。
「脳脊髄液」又は「CSF」の用語は、脳脊髄液全体又は当業者に公知のその画分の派生物を含むことを意図する。つまり、脳脊髄液サンプルは、脳脊髄液の種々の分画された形態を含むことができるか、又は保存もしくは特定のアッセイにおける処理を容易にするために加えられた種々の希釈液を含み得る。このような希釈液は当業者に公知であり、種々のバッファー、防腐剤などを含む。
(i) 哺乳動物において、上記で定義される抗体を用いて、ペプチドAβ8-xの量を決定する工程と、
(ii) 工程(i)で決定された量を、対照哺乳動物におけるAβ8-xペプチドのN-末端領域に特異的な抗体の量と比較する工程と、
(iii) 工程(ii)の比較から、哺乳動物が、β-アミロイド形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病に感受性であるか、哺乳動物が、β-アミロイド形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病を発症する危険性を有するか、哺乳動物におけるβ-アミロイド沈着が浄化されたか、又は哺乳動物におけるβ-アミロイドがどのレベルであるかを結論付ける工程。
「組織」により、脳組織を意味する。
好ましい実施形態において、上記のキットは、上記で定義される抗体に結合する、好ましくは標識された2次抗体をさらに含む。
投与の用量及び頻度も、処置が予防用又は治療用であるかに基づいて変動し得る。
好ましい実施形態において、上記で定義される治療用組成物は、1 mg/kg/日〜200 mgの抗体の投与量を個体に投与するのに適切である。
脳へ送達する別の様式は、本発明による抗体を、個体の脳へ直接注入することによる。
本発明のワクチン又は治療用組成物は、本発明の特定のN-末端短縮Aβ8-xペプチドに対する免疫応答を誘発する。
本明細書で用いる場合、「疾患を予防する」との用語は、疾患の開始の阻害若しくは逆行、疾患の初期の徴候(すなわち、Aβ変異体の形成及び/又は凝集)の阻害若しくは逆行、疾患の臨床上の症状の発現の阻害を意味する。
本明細書で用いる場合、「疾患を治療する」との用語は、疾患を実質的に阻害すること、疾患の進行を実質的に遅延させるか若しくは逆行させること、疾患の臨床上の症状を実質的に緩和すること、又は疾患の臨床上の症状の発現を実質的に妨げることを含む。
用語「βアミロイド負荷の浄化」とは、βアミロイド負荷が脳組織から除去されることを意味する。Aβペプチドに対するワクチン接種を用いてAD患者の脳のアミロイド沈着を浄化することは、治療の前途を開く新しいアプローチである(Schenkら, 2001, アルツハイマー病のためのベータ-アミロイドを用いる免疫療法:新しい領域(Immunotherapy with beta-amyloid for Alzheimer's disease: a new frontier.) DNA Cell Biol. 20: 679〜681)。
二重APPスウェーデンロンドン×プレセニリン1 (Swedish London x Presenilin 1)トランスジェニックマウス(Blanchardら, 2003 Exp Neurology 184:247; WO0120977)に、3週間ごとに、50μgのN-Trunc 8ペプチドを注射した(図2A)。免疫化の全期間は21週間であった。陰性及び陽性の対照として、一連のマウスに、それぞれ、リン酸緩衝生理食塩水又は凝集Aβ1-42ペプチドを注射した。抗体の力価は、Trunc 8ペプチドに対する直接ELISAにより決定した(図2B)。
DNA配列分析の結果を、適切なオープンリーディングフレームをアミノ酸配列に翻訳し、コンセンサス抗体重鎖及び軽鎖フレームワーク領域と整列させることにより評価した。
生の配列データ(DNAクロマトグラム)を、Sequencing Analysis Software v5.2 (Applied Biosystems)及びKB basecaller v1.2 (Applied Biosystem)を用いて作製し、Sequencher 4.1.2を用いて解釈及び編集した。一般的に、二本鎖配列決定の結果を組み立て、コンセンサス配列をInnogenetics Lotus Notes Custom Sequencing Service Request (CSSR)データベースにつなぎ、割り当てられたCSSRプロジェクト番号で保存した。
RNA単離、RT-PCR、クローニング及び寄託
表1は、それぞれのハイブリドーマ/MAbについてのRNA抽出に用いた細胞の起源と供給源とを示し、それぞれの重鎖又は軽鎖抗体について、具体的なクローン可能なPCRフラグメントをうまくもたらしたプライマーの対応する組み合わせを示す。
それぞれの可変領域について、DNA配列解析及びその後のアラインメントにより、それぞれのハイブリドーマ/MAbについての可能性のあるコンセンサスが明らかになった。相補性決定領域(CDR)は、全てのクローンについて同一であり、1つの可変領域を特定する。
コンセンサス配列中で印を付した相補性決定領域(CDR)が、Kabatの定義(Reczkoら, 1995)からの公共で利用可能な規則又はモデリングのための公共で利用可能な解析ツール(Honeggerら 2001)の組に基づいて割り当てられた。CDRは、調査のため/非公式的な使用のみのために印をつける。
ハイブリドーマIGH524から単離されたMAb TeiA 2b.6 (2.13E5E4)の重鎖及び軽鎖について得られた結果は、わずかなあいまいさ及び/又は主にフレームワーク領域での違いがあるだけで、明確であった。完全な可変領域を決定し、両方の成熟抗体鎖のN-末端(CDR1の最大部分を含む)は、精製抗体のN-末端アミノ酸配列決定により確認した。
MAb TeiA 1.6 (2.6F4C2, IGH521)、TeiA 1.7 (2.8A3F8, IGH522)、TeiA 1.8 (1.3B12H3, IGH523)及びTeiA 1.1 (3.46B10E7, IGH525)の全ての重鎖及び軽鎖についての結果も明確であった。クローニングされたPCR産物の8つの配列を整列させ、同一配列が少ないほうから3番目までの配列が、コンセンサス配列を導く。完全可変領域を、ハイブリドーマIGH524から得られた配列とのアラインメントにより決定した。
15匹のBalb-Cマウスに、5つの短い合成Aβペプチド(マウスあたりKLH-結合ペプチド50μg)を注射した。1匹のマウスは、未詳の理由により死亡した。ペプチドは、それぞれAβ1-8、Aβ5-13、Aβ6-14、Aβ8-15及びAβ9-17の最初の8つのN-末端残基に相当する(表2を参照)。ペプチドは、KLHと結合するためのC-末端残基も含有していた。5回の注射の後に、血清の力価を、ペプチド混合物の「コーティングアッセイ」で測定した。ペプチドを、ストレプトアビジン-ビオチン標識ペプチド複合体として(ペプチド(IGP-2258、表2を参照)又はBSA (ウシ血清アルブミン)-ペプチド複合体として(PG-Nr表2を参照)被覆し、HRPと結合した抗マウス抗体(Jacksonヤギ抗マウスHRP、Cat No 115-035-071)を検出に用いた。力価は低かったが(示さず)、最初のマウスを屠殺し、融合を行った。特異的抗体を分泌するハイブリドーマは単離されなかった。
Aβ8-15に相当するペプチドは、5つの混合物のうち、より免疫原性であり、3つのさらなるペプチドを、よって、合成した。1つはTヘルパーエピトープ(PGPGP (Livingstonら, 2002);IGP-2406 (表2)及びKLHと結合するためのC-末端システイン残基と融合したAβ1-8に相当する。他のペプチドは、別のTヘルパーエピトープ(DGDGD (McMillanら, 1983);IGP-2258 (表2)も含んでいた。最後に、結合のためのC-末端システインを含有する分岐ペプチドも合成した(IGP-2407 (表2)。
これらのTeiA抗体の、Aβに対する特異性をさらに実証するために、2つのアプローチを用いた:(1) ヒトアルツハイマー脳のギ酸抽出物の2Dゲル解析、及び(2) SELDIアプローチ(Merchantら, 2000)で用いた、N-末端が異なる「全長」合成Aβペプチドの混合物(Anaspec)。
これらのアプローチの結果を、図6及び7に示す。脳組織サンプリング及び2D解析は、Sergeantら(2003)に実質的に記載されるようにして行った。
受動免疫化の副作用の1つは、微小出血が頻繁であることである。微小出血数のこのような増加は、注射された抗体が血管壁内で凝集Aβペプチドに固定化されることにより説明されるだろう(Parisら, 2000; Pfeiferら, 抗Aβ受動免疫療法後の脳出血(Cerebral Hemorrhage After Passive Anti-Aβ Immunotherapy), Science 15 November 2002; Vol. 298. no. 5597, p. 1379)。つまり、短縮Aβ種も元来の標的である。なぜなら、これらはアミロイド脈管障害においては主に見出されないからである。図8A及び8Bに示すように、近傍のヒトAD脳切片上では、通常のAβ抗体が実質性及び血管性の両方のアミロイド沈着を標識する(A、それぞれ矢印及び矢じり、6E10抗体)。
短縮8抗体(B、ここではTeiA1.6)を用いて、実質性アミロイド沈着だけが標識されるが(B、矢印)、血管性アミロイド沈着は標識されない(B、矢じり)。
TeiA抗体の治療効率を示すために、これらを、脳にアミロイド斑を有するトランスジェニックマウスの海馬に注入し、投与の7日後に、大脳のアミロイドペプチド斑負荷を、免疫組織化学により定量した。簡単に、定位条件下で、1又は2μgの抗体を、ThyAPPSLxPS1M146Lマウス(Blanchardら, 2003 Exp Neurology 184:247; WO0120977)の右海馬に注射した(片側注射)。注射した抗体は、2つの市販の通常のAβ抗体(4G8及び6E10)、並びにTeiA抗体TeiA 1.1、1.6、1.8及び2b6であった。
よって、TeiA抗体は、アルツハイマー病患者におけるアミロイド負荷に対して良好な治療効果を提供できた。
Claims (31)
- Aβ8-xペプチド(xは11〜42である)のN-末端領域に特異的に結合し、かつAβ1-40もAβ1-42も認識しない抗体。
- Aβ8-xペプチドの遊離のN-末端に高い特異性を示す請求項1に記載の抗体。
- Aβ8-xペプチドと高い親和性を示す請求項1又は2に記載の抗体。
- 脳のAβ8-xペプチドの実質性アミロイド沈着を特異的に標的にし、血管性アミロイド沈着と相互作用しない請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- xが15〜42である、特にモノクローナル抗体である請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 放射線核種、フラワー、酵素標識、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤及びハプテンからなる群より選択される化合物で標識されている請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒト化抗体である請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
- 2007年8月23日に、BCCM / LMBP Plasmid Collectionに、以下の受託番号:
TeiA 1.6又は2.6F4C2 (IGH521) --> LMBP 6594CB
TeiA 1.7又は2.8A3F8 (IGH522) --> LMBP 6595CB
TeiA 1.8又は1.3B12H3 (IGH523) --> LMBP 6596CB
TeiA 2b.6又は2.13E5E4 (IGH524) --> LMBP 6597CB
TeiA 1.1又は3.46B10E7 (IGH 525) --> LMBP 6598CB
で寄託された請求項10に記載のハイブリドーマ。 - アミロイド沈着を減少させ、抗体を単離するのに有効な抗体産生を上昇させる免疫応答を生じ:
Aβ8-x模倣ペプチド:SGYGVHHGC-KLH
からなるペプチド調製物。 - Aβ8-xペプチドのN-末端領域に特異的に結合し、Aβ1-42を認識せず(xは11〜42、特に15〜42である)、高い特異性を示す請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体の調製方法であって、適切な動物をAβ8-xペプチド及びTヘルパーエピトープ、特にTヘルパーエピトープと融合させたAβ8-xペプチド、又はAβ8-x分岐ペプチド、特にAβ8-15ペプチドを用いて免疫化する工程を含む方法。
- 前記抗体が、Aβ8-15ペプチドのN-末端領域に特異的に結合し、Aβ1-42を認識せず、Aβ8-15ペプチドに対して、ウェスタンブロットにより測定されるような高い親和性を示す請求項13に記載の抗体の調製方法。
- 請求項13又は14で定義される方法により得られるような、Aβ8-xペプチドのN-末端領域に特異的に結合する抗体。
- (i) 請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の抗体を用いて、哺乳動物の体液中のN-末端短縮Aβ8-xのレベルを定量する工程と、
(ii) 前記哺乳動物の抗体のレベルを、対照哺乳動物で得られたものと比較する工程と、
(iii) バイオマーカーレベルが対照哺乳動物において測定されたレベルに対して変更されている、特に対照哺乳動物において測定されたレベルより高いとの条件で、工程(ii)から、前記哺乳動物が、神経疾患に罹患しているかを導き出す工程と
を含む、哺乳動物におけるインビトロのアミロイド負荷を測定する方法。 - 前記哺乳動物がヒトである請求項16に記載の方法。
- Aβ8-42に対する前記抗体の特異性及び感度が、63%より高く、好ましくは約63〜約100%、より好ましくは約75%〜85%、より好ましくは85%〜100%である請求項16又は17に記載の方法。
- 前記体液が、脳脊髄液(CSF)又は血液である請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
- (i) 哺乳動物において、請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の抗体を用いて、ペプチドAβ8-xの量を決定する工程と、
(ii) 工程(i)で決定された量を、対照哺乳動物におけるAβ8-xペプチドのN-末端領域に特異的な抗体の量と比較する工程と、
(iii) 工程(ii)の比較から、哺乳動物が、β-アミロイド形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病に感受性であるか、哺乳動物が、β-アミロイド形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病を発症する危険を有するか、哺乳動物におけるβ-アミロイド沈着が浄化されたか、又は哺乳動物におけるβ-アミロイドがどのレベルであるかを結論付ける工程と
を含む、β-アミロイド形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病に対する感受性を哺乳動物において決定するため、β-アミロイド形成及び/又は凝集を伴う疾患、例えばアルツハイマー病を発症する危険性を哺乳動物において決定するため、哺乳動物におけるβ-アミロイド沈着の浄化をスクリーニングするため、又は哺乳動物におけるβ-アミロイド負荷のレベルを予測するための方法。 - Aβ8-xペプチドのN-末端領域に特異的な抗体の量が、前記哺乳動物から得られる組織サンプルについて決定される請求項20に記載の方法。
- 少なくとも1種のバッファーと、少なくとも1種の検出化合物、請求項1〜9又は15のいずれか1項で定義される少なくとも1つのN-短縮Aβ8-x特異的抗体とを含むキット。
- 請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の抗体に結合する好ましくは標識された2次抗体をさらに含む請求項22に記載のキット。
- 活性成分としての請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の抗体、又はN-短縮Aβペプチドの遊離のN-末端を模倣する遊離のN-末端を有する合成ペプチドを、医薬的に許容され得るビヒクルと組み合わせて含む治療用組成物。
- 1 mg/kg/日〜200 mg/kg/日の抗体の投与量を個体に投与するのに適切である請求項24に記載の治療用組成物。
- 活性成分としての請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の抗体、そのフラグメント若しくは誘導体、又はN-短縮Aβペプチドの遊離のN-末端を模倣する遊離のN-末端を有する合成ペプチドを、医薬的に許容され得るビヒクルと組み合わせて含むワクチン組成物。
- 1 mg/kg/日〜200 mg /kg/日の抗体の投与量を個体に投与するために適切である請求項26に記載のワクチン組成物。
- 請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体の、アルツハイマー病の予防又は治療を意図する薬剤又はワクチンの製造のための使用。
- 請求項1〜9又は15のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体の、βアミロイド負荷の浄化を意図する薬剤又はワクチンの製造のための使用。
- 請求項24〜27のいずれか1項に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるβ-アミロイド負荷を浄化する方法。
- 請求項24〜26のいずれか1項に記載の治療用組成物又はワクチン組成物の、アルツハイマー病に罹患したか又はそれを発症する可能性がある哺乳動物における免疫応答を誘発するための使用。
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