JP2010500407A - Hiv−1の複数の株及びサブタイプを治療及び予防するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
HIV−1の短時間な変異性は、ユニバーサルなHIV−1治療用免疫原性組成物及び予防用免疫原性組成物を作製するための試みを挫折させてきた。しかしながら、HIV−1にコードされ、HIV−1感染細胞によって分泌され、そして非感染CD4+ T細胞に取り込まれるTatと呼ばれるトランス活性化タンパク質は、大規模なHIV−1複製に必要不可欠なものである。休止期CD4+ T細胞は、HIV−1複製を持続させる主体「組織」であるが、HIV−1複製を容認せず、Tatの活性化がそれを許容させる。したがって、循環Tatタンパク質が、HIV−1ウイルス血症の維持に必要とされる必須経路を免疫学的に阻止するための有望な標的を提供する。
本明細書に記載の組成物及び方法は、当該技術分野におけるこの必要性に取り組むための予防剤及び/又は治療剤として有用である。
本明細書に記載の組成物及び方法は、ヒト被験者において複数の株及びサブタイプのHIV−1感染の治療、進行抑制、及び予防に使用するための、治療用及び予防用免疫原性組成物に関する当該技術分野における必要性に取り組むものである。1つの態様では、これらの組成物は、あらゆる種類のHIV−1株及びサブタイプに対して有効な製剤並びに治療的及び予防的療法の適用を包含する。「ユニバーサルな」HIV−1予防用及び治療用免疫原性組成物、即ち複数のHIV−1株及びサブタイプ、特に、最も頻繁に発生するそれらの株及びサブタイプのTatタンパク質を阻止する上で有効な組成物を作製するために、発明者は複数の課題を克服した。本明細書に記載の組成物は、(1)免疫原性エピトープのペプチド配列内に変動性を組み込んでユニバーサルな組成物を作製し;(2)ヒトへの使用に許容可能な強力な免疫原性部分を作製し;そして(3)注射用蒸留水で容易に再構成される凍結乾燥産物として提供することができる、水性溶媒に可溶性の免疫原を作製する。単一免疫原では、複数のHIV−1 Tatサブタイプ及び株に対し、B細胞応答とともに、ヘルパーT細胞応答を同時に高める選択配列を、自発的に抗原性を補強する特に望ましいリポタンパク質と組み合わせ、得られる配列を修飾して水溶性を高める。この組み合わせは、並外れて高い、持続的レベルの抗HIV−1 Tat抗体力価をin vivoで引き出す組成物を生ずる。
I. 組成物
1つの態様では、自発的に抗原性を補強する免疫原性組成物は、HIV−1 Tatペプチドを使用する特異的に設計されたさまざまな免疫原の混合物を含み、複数のHIV−1株のTatタンパク質に対する幾何学的平均力価が50,000より大きく、300,000より大きく、そして100万より大きい抗HIV−1 Tat抗体を組成物が誘導することを可能にする。本明細書で用いるような各「免疫原」は、天然には発生しないが、合成技術、例えば核酸又はアミノ酸の化学合成技術によって作製することができる組成物である。この化学合成は完全に拡張性があり、多量の免疫原を作製するための比較的安価なプロセスを可能にする。当該技術分野に熟練した者の選択で、組換えDNAの調製及び発現も利用し、免疫原のある部分を構築することも可能である。
式I: R2−(R1−HIV−1 TatのB細胞エピトープ)、あるいは
式II: R2−(HIV−1 TatのB細胞エピトープ−R1)、あるいは
式IIIa: R2−K(HIV−1 TatのB細胞エピトープ)−R1、あるいは
式IIIb: R2−K(R1)−HIV−1 TatのB細胞エピトープ。
A. HIV−1 Tatのエピトープ1成分
上記免疫原のHIV−1 TatのB細胞エピトープは式IVの免疫優勢エピトープ:
V−D−P−Xaa7−L−Xaa9−P−W−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16(配列番号1)である。式IVでは、Xaa7はアミノ酸R、K、N、又はSのうちの1つである。Xaa9はアミノ酸E又はDである。Xaa12はK又はNである。アミノ酸Xaa13〜Xaa16は、免疫原に含まれる任意の隣接配列を表す。Xaa13〜Xaa16の1個以上のアミノ酸は存在しなくともよい。これらのアミノ酸は免疫原性を高めるが、免疫優勢エピトープの本質的部分ではない。したがって、式IVのHIV−1 Tatのエピトープは、本明細書において、Xaa13〜Xaa16が存在しないか又はこれら4残基が存在するいずれかをさまざまに表すことができる。したがって、ある態様では、Xaa13は存在しないかHであり、Xaa14は存在しないかPであり、Xaa15は存在しないかGであり、そしてXaa16は存在しないかSである。
R2−(R1−配列番号15)、
R2−(R1−配列番号16)、
R2−(R1−配列番号17)、
R2−(R1−配列番号18)、
R2−(R1−配列番号19)、
R2−(R1−配列番号20)、
R2−(R1−配列番号21)、
R2−(R1−配列番号22)、
R2−(R1−配列番号32)、
R2−(R1−配列番号33)、
R2−(R1−配列番号34)、
R2−(R1−配列番号35)、
R2−(R1−配列番号36)、
R2−(R1−配列番号37)、
R2−(R1−配列番号38)、及び
R2−(R1−配列番号39)。
R2−(配列番号15−R1アミド)、
R2−(配列番号16−R1アミド)、
R2−(配列番号17−R1アミド)、
R2−(配列番号18−R1アミド)、
R2−(配列番号19−R1アミド)、
R2−(配列番号20−R1アミド)、
R2−(配列番号21−R1アミド)、
R2−(配列番号22−R1アミド)、
R2−(配列番号32−R1アミド)、
R2−(配列番号33−R1アミド)、
R2−(配列番号34−R1アミド)、
R2−(配列番号35−R1アミド)、
R2−(配列番号36−R1アミド)、
R2−(配列番号37−R1アミド)、
R2−(配列番号38−R1アミド)、及び
R2−(配列番号39−R1アミド)。
B. ユニバーサルTヘルパー配列R1
本明細書に記載の免疫原性組成物の免疫原の他の成分は、免疫原中のB細胞エピトープ、即ちHIV−1 Tatの免疫優勢エピトープの免疫原性を高めるために用いるユニバーサルTヘルパーエピトープである。「Tヘルパーエピトープ」という用語は、1種以上のクラスII MHC分子との関連でTヘルパーリンパ球を活性化するアミノ酸鎖を意味することを意図するものであり、免疫原のHIV−1 Tatのエピトープに対する抗体応答を高める。特定の態様では、免疫原のTヘルパーエピトープ成分は、大部分の個体に存在するTヘルパー細胞によって認識されるものである。これは、多くの、大部分の、又は全てのHLAクラスII分子に結合するペプチドを選択することによって達成することができる。これらは、「HLAで緩く拘束された」又は「無差別」Tヘルパー配列として知られている。特に、無差別T細胞エピトープは、上記式においてR1部分として用いられる。選択した免疫原の式に応じて、R1配列は、HIV−1 TatのB細胞エピトープに、エピトープのアミノ端又はカルボキシ端において直接又は任意のリンカー及び/又は極性荷電配列を介して連結することができる。
C. リポペプチドキャップ成分R2
本明細書に記載の免疫原の他の成分はリポペプチド成分であり、好ましくは「リポペプチドキャップ」(R2)であり、本明細書に記載のようなHIV−1予防用及び治療用免疫原性組成物に必要とされる、GMTが50,000より大きく、又は300,000より大きく、又は1,000,000より大きい抗体を誘導するために免疫原の他の成分と協調して作用する。リポペプチドは、ウイルス抗原に対するCTLをプライミングし、また、特定抗原に対する液性抗体応答をin vivoで高めることが可能な物質として同定されている。したがって、免疫原のR2部分は、以下に記載のように、それにCys及び任意に1〜10個以下の中性アミノ酸リンカー残基及び/又は任意に荷電極性アミノ酸の配列を結合させた望ましいリポペプチド成分の中から選択される。1つの態様では、R2リポペプチドは、直接、又はその任意のリンカー及び/又は極性荷電アミノ酸を介して、免疫原のアミノ端のα−アミノ基に結合している。即ちR1 T細胞ヘルパー配列のアミノ端に結合しているか、又はR1が異なる位置にある場合は直接HIV−1 Tatのエピトープに結合している。免疫原の他の態様では、R2リポペプチドは、直接、そのCysを介して、又はその任意の1〜10個以下の中性アミノ酸リンカー残基及び/又は任意に荷電極性アミノ酸の配列を介して、R1とHIV−1 Tatのエピトープの第1N端アミノ酸残基とのあいだに位置付けられたK残基のε−アミノに結合している。更なる態様では、免疫原のR2リポペプチドキャップは、直接、そのCysを介して、又はその任意の1〜10個以下の中性アミノ酸リンカー残基及び/又は任意に荷電極性アミノ酸の配列を介して、免疫原のC端、即ちHIV−1 Tatのエピトープ又はR1のC端に位置付けられたK残基のε−アミノに連結している。更なる態様では、免疫原のR2リポペプチドキャップは、直接、そのCysを介して、又はその任意の1〜10個以下の中性アミノ酸リンカー残基及び/又は任意に荷電極性アミノ酸の配列を介して、B細胞エピトープ又はR1のN端に直接連結しているK残基に連結している。この構造では、B細胞エピトープ又はR1は、そのカルボキシ端を介して、K残基のε−アミノ基に連結することができる(式IIIa又は式IIIbを参照されたい)。
D. 任意のリンカー及び極性配列
R2キャップはそのCysを介して直接連結することができ、T細胞ヘルパー配列R1は、免疫原のHIV−1 TatのB細胞エピトープ成分にいずれの順序でも直接連結することができるが、リンカーを任意に導入して、R2リポペプチドキャップ成分のC末端を各免疫原の他のいずれかの成分に連結することが望ましい。他の態様では、リンカーアミノ酸又は配列は、B細胞エピトープとR1ヘルパー配列とのあいだにも用いられる。他の態様では、アミノ酸配列は、免疫原の式に応じて、免疫原の1つの成分を他の成分へカップリングするためにR1ヘルパー配列又はB細胞ペプチドのN端又はC端に結合した任意のリンカーとして用いるか、又は免疫原のアミノ端又はカルボキシ端に位置付けられる。
E. 特異的態様
式I、式II、式IIIa、又は式IIIbの免疫原の特異的態様を以下の実施例で使用し、以下の免疫原も含める。1つの態様では、各免疫原において、R2は、チオールグリセリル基を介してシステインに連結した2単位のパルミチン酸及び−S−S−残基のアミノ酸リンカー配列で形成され、−S−S−残基はR2をR1 Tヘルパー配列の第1アミノ酸に連結している。R1は、−S−のアミノ酸リンカーを有するQ−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L(配列番号47)であり、−S−はHIV−1 Tatの免疫優勢B細胞エピトープのN端アミノ酸残基に連結しており、B細胞エピトープは上記のようにTatのアミノ酸7位(R/K/N/S)、アミノ酸9位(E/D)、及びアミノ酸12位(K/N)に異なるアミノ酸の選択肢を含有する。したがって、式Iの1つの免疫原は以下のように規定される:
配列番号48:Pam2C−S−S−Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L−S−V−D−P−(R/K/N/S)−L−(E/D)−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド。
配列番号60:Pam2C−S−K−K−K−K−S−Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L−S−V−D−P−(R/K/N/S)−L−(E/D)−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド。
配列番号61:Pam2C−S−S−Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L−S−K−K−K−K−S−V−D−P−(R/K/N/S)−L−(E/D)−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド。
配列番号62:Pam2C−S−K−K−K−K−S−Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L−S−K−K−K−K−S−V−D−P−(R/K/N/S)−L−(E/D)−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド。
配列番号49:NAc(Pam2C−S−S−Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L−S−V−D−P−(R/K/N/S)−L−(E/D)−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド。更なる態様では、上記を反映したPam2Cを含有する態様と平行して極性配列を包含する。
配列番号50:同一可変アミノ酸残基を有する、Pam3C−S−S−Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L−S−V−D−P−(R/K/N/S)−L−(E/D)−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド。更なる態様では、上記を反映したPam2Cを含有する態様と平行して極性配列を包含する。
II. 免疫原及び免疫原性組成物の作製方法
免疫原は、HIV−1 Tatの免疫優勢エピトープアミノ酸7位、9位、及び12位に「ゆらぎ」を含有する上記式にしたがい、固相又は溶液中で化学合成を行うことによって調製することができる。いずれの合成技術も当該技術分野に熟練した者に周知である。例えば、そのような技術は、Atherton&Shepard、『固相ペプチド合成』(IRL出版、オックスフォード、1989);Stewart&Young、『固相ペプチド合成』第2版(Pierce Chemical社、1984);及びHoubenweyl、“Methoden der organischen Chemie”[有機化学方法]、E.Wunschにより出版、第15−I巻及びII巻、シュトゥットガルト、1974などの慣用のテキストに、また、本明細書にその全体が援用される以下の記事:P E Dawsonら(Science 1994;266(5186):776−9);G G Kochendoerferら(1999;3(6):665−71);P E Dawsonら(Annu.Rev.Biochem.2000;69:923−60)に記載されている。各種の自動合成装置又はコンピュータプログラム可能な合成装置が市販されており、公知のプロトコールにしたがって使用することができる。更に、個々のペプチドエピトープを化学連結により結合させてより大きいペプチドを作製することができ、これらは依然として本明細書に記載の式I又は式IIの免疫原の範囲内である。
III. 治療用/予防用の医薬組成物及び方法
式I、式II、式IIIa、又は式IIIbの上記免疫原を含有する医薬組成物は、HIV−1感染の治療処置に及び/又は予防用免疫原性組成物として有用である。各種態様では、医薬組成物は、上記式I、式II、式IIIa、又は式IIIbの複数の異なる免疫原、及び医薬的に許容可能な担体を含有する、自発的に抗原性を補強する免疫原性組成物を使用する。上記のようにして調製した未精製免疫原性ペプチド免疫原の混合物は、許容可能な担体、このましくは水性担体に溶解又は懸濁させることが望ましい。
IV. 実施例
A. 実験用免疫原
複数の異なるTatペプチド成分(太字)、T細胞ヘルパー配列(イタリック体及び太字)、リンカーアミノ酸(イタリック体のみ)、及びPam2C−又はPam3C−リポタンパク質キャップを含有する上記のような各種免疫原性組成物を下式にしたがい調製した(NAc(Pam2)C−S−Sでキャップされた式は、この式によって記載されるPam2C及びPam3Cでキャップされた免疫原と同様に調製されるはずであることに注意されたい)。
上で考察した免疫原と比較するため、上記合成手順を使用して、以下の実施例に用いる他の免疫原も調製した。そのような「対照」免疫原は、Tatエピトープ1へ融合したT細胞ヘルパー配列のみを含有する免疫原であり、即ち以下の式である。
A. 免疫
動物はHarlan Laboratoriesから購入し、Molecular Diagnostic Services社にて免疫前に少なくとも1週間順応させた。BALBc及びC57BL6/BALBc F1マウスを用いた。示したように、ルイスラットを用いた。
B. 組換え全長Tat
rTat−His6はATG Laboratories社によって作製された。コンセンサスHIV−1 Tat HXBIII配列を部位特異的突然変異誘発法で修飾し、8種の全長(1〜72アミノ酸)免疫優勢Tat変異体を作製し、これらを上記表1にREK、KEK、SEK、NEK、NEN、NDN、KEN、NEN、及びSENとして特定した。
抗Tat力価を測定するために慣用のELISA法で血清をアッセイした。簡潔に言えば、Maxisorpイムノプレートを2ng/ウェルのrTatでコーティングし、22℃で1時間又は4℃で一晩インキュベーションした。0.1%Triton X−100緩衝液で徹底洗浄後、1%ウシ血清アルブミン(BSA)でブロッキングし、再洗浄し、血清希釈を適用し、22℃で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、プレートをTriton X−100緩衝液で再度徹底洗浄し、1/10,000希釈のヤギ抗マウスIgG−西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合体(又はラット若しくはウサギに適切な試薬)を適用した。次にプレートを22℃で1時間インキュベーションし、その後徹底洗浄し、ABTSを用いてシェーカーテーブル上で室温にて45分間現像した。405nmにて吸光度を測定した。血清が欠如している対照ウェルを測定し、滴定終点は、ODが平均+8SDより高い最低希釈の逆数とした。
A. 実験用免疫原で免疫した動物と対照免疫原で免疫した動物との幾何学的平均抗体力価(GMT)の比較
図1は、2種の一般的エピトープ1変異体、V−D−P−R−L−E−P−W−K(配列番号7)及びV−D−P−N−L−E−P−W−N(配列番号11)を含有する2種のrTatに対する、免疫マウス由来免疫血清の幾何学的平均力価(GMT)を示すグラフである。図1のX軸の下に特定した免疫原は、実施例1に記載のようにして合成し、その実施例で特定されている。Tヘルパー配列として用いる免疫原は、ヒトに用いるために記載した破傷風トキソイド無差別Tヘルパー配列(Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L;配列番号47)又は無差別ヒトDR結合のために操作したPADRE Tヘルパー配列(Xaa1−K−Xaa2−V−A−A−W−T−L−K−A−A−Xaa3;配列番号46)であり、式中、Xaa1及びXaa3はそれぞれD−アラニンであり、Xaa2はL−シクロヘキシルアラニンである。PADRE含有免疫原に関するデータは図面に示していない。
B. 実験用免疫原で免疫した動物のrTat変異体に対するGMT
実施例1の式
C. 実験用免疫原のブースター用量のGMTに対する効果
2匹のマウスを、第0日に1mgの腹腔内プライミング用量、その後第2週に1mgの腹腔内ブースター、そして第30週に0.3mgの腹腔内第2ブースターというプロトコールにて、実験用免疫原Pam2C−S−S−マウスTヘルパー配列−V−D−P−(R/K/N/S)−L−E−P−W−(K/N)−H−P−G−S−アミド(配列番号3;Tatアミノ酸残基7及び12が「ゆらぎ」)で免疫した。全長Tat変異体REK(配列番号15)及びNEN(配列番号19)に対して血清を滴定した。力価は第4週〜第16週に幾分低下し、第28週にわたって80,000にて安定に維持され、その後、第30週の0.3mgブースト後2週間顕著な上昇を示した。図3は、2匹のマウス血清に関するこれらの結果を示すグラフである。
A. バイオアッセイ
HIV−1は、休止期CD4+ T細胞へ入ることができるが、T細胞が活性化されないと複製することができない。Tatはヒト末梢血単核細胞(PBMC)においてCD4+ T細胞を活性化する。このTat誘導性の活性化及びHIV−1複製に対する寛容性は、Liら、1997、Proc Natl Acad Sci USA 94:8116において考察されているように、抗Tat抗体によって阻害することができた。以下のようにして実施した、ヒトPBMCにおけるHIV−1複製に対するTat誘導性の寛容性の抗体による阻害に関するバイオアッセイは、これらの観察に基づいている。
B. 抗体による遊離Tat濃度の阻害
毒素の抗体処理は、高親和性抗体による毒素の結合が前提となっており、遊離毒素濃度を低下させ、それにより毒素に関連する毒性をブロックする(Nowalowskiら、2002、Proc Natl Acad Sci USA 99:11346)。これは、in vitroでもin vivoでも当てはまる(前記)。したがって、抗Tat Mab及び免疫抗Tat血清による遊離Tat濃度の低下を測定するためのアッセイを行い、独立した手順により、HIV−1複製をin vivoで制御するために必要な力価の上記概算値を検証した。
A. 免疫
動物は、Harlan Laboratoriesから購入し、Molecular Diagnostic Services社にて免疫前に少なくとも1週間順応させた。BALBc及びC57BL6/BALBc F1マウスを用いた。記載のようにルイスラットを用いた。実施例1に記載のようにして調製した免疫原を緩衝生理食塩水中に取り、マウス及びラットに腹腔内注射し、カニクイザルに皮下投与した。第0日及び第2週(第14日)に動物を免疫原で免疫し、第4週(第28日)に滴定のため血清を採取した。用量/動物を抗Tat力価とともに表4に記載する。
ラット及びサルに関して10.0mg/動物の最適用量を同定した。匹敵する用量/動物を用いたところ、サルにおける力価はラットよりも大きく、ラットにおける力価はマウスよりも大きかった。毒性は用量/kgに関係するようであるが、免疫原性は関係しないようである。Pam2Cでキャップされた免疫原は、Pam3Cでキャップされた免疫原よりも高い力価を誘導することがわかった。
A. 免疫
動物は、Harlan Laboratoriesから購入し、Molecular Diagnostic Services社にて免疫前に少なくとも1週間順応させた。BALBc及びC57BL6/BALBc F1マウスを用いた。実施例1に記載のようにして調製したPam2Cでキャップされた免疫原を緩衝生理食塩水に取り、腹腔内注射した。1.0mg/マウスのPam2Cでキャップされた免疫原を3回注射することによりマウスを免疫し、第1ブースト前、及び表5による各ブーストの2週間後に力価を測定した。表5に示すように血清を採取した。
3週毎の連続的注射が最高の力価を提供した。表4のデータ(実施例5を参照されたい)に基づき、このプロトコールがラット及びサルにおいて更に高い力価でさえ誘導することが予想される。
実施例6のプロトコールにしたがい、実施例1の式
A. Tat枯渇アッセイ
抗体を保持するがrTatの拡散は容認する膜の欠如により、Tat枯渇を測定するための古典技術を使用することはできなかった。簡潔に言えば、このアッセイは、rTatへ曝露する抗体でコーティングしたビーズを使用し、インキュベーションする。抗体は溶液中のTat量に応じてTatに結合する。したがって、このアッセイは、血清中の抗体が全長組換えTatの量を枯渇させるのはどのウェルかを測定する。
B. 結果
図10はアッセイの結果を反映している。10%の血清は上清中でおよそ90%のTatに結合することがわかった。同様に、1%の血清は上清中でおよそ50%のTatに結合することがわかった。
本明細書に記載のようなPam2Cys又はPam3Cys又はNAc(Pam2)Cとともに設計した免疫原は、水性溶媒に不溶であることがわかった。全3種のリポペプチドキャップを有するリポペプチドの水性溶媒への溶解性を達成するため、これら免疫原をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、リン酸緩衝生理食塩水で希釈して5〜10%DMSOとした。これは乳白色の幾分混濁した溶液を生じ、これを動物へ注射した。
1群あたり3匹のラットを、Pam3Cのリンカーに隣接した極性荷電配列(即ち−S−K−K−K−K−S−)を有する式
Claims (42)
- 複数の免疫原を含む、自発的に抗原性を補強する免疫原性組成物であって、各免疫原は:
(a) アミノ酸配列V−D−P−Xaa7−L−Xaa9−P−W−Xaa12−Xaa13−Xaa14−Xaa15−Xaa16−アミド(配列番号1)を有するHIV−1 TatのB細胞エピトープ、式中、Xaa7はR、K、N、及びSから成る群より選択され、Xaa9はE及びDから成る群より選択され、Xaa12はK及びNから成る群より選択され、Xaa13は存在しないかHであり、Xaa14は存在しないかPであり、Xaa15は存在しないかGであり、そしてXaa16は存在しないかSである;
(b) ユニバーサルTヘルパー配列;
(c) ジパルミトイル−S−グリセリルシステイン、N−アセチル(ジパルミトイル−S−グリセリルシステイン)、及びトリパルミトイル−S−グリセリルシステインから成る群より選択されるリポペプチドキャップ、
を含み、
ここで、組成物中の各免疫原は、HIV−1 Tatのエピトープのアミノ酸位置Xaa7、Xaa9、又はXaa12におけるアミノ酸変異によって他の免疫原と異なっている、前記免疫原性組成物。 - 式R2−(R1−HIV−1 TatのB細胞エピトープ)を有し、式中、R2はリポペプチドであり、R1はTヘルパー配列である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 式R2−(HIV−1 TatのB細胞エピトープ−R1)、又は
R2−K(HIV−1 TatのB細胞エピトープ)−R1、又は
R2−K(R1)−HIV−1 TatのB細胞エピトープ、
を有し、式中、R2はリポペプチドであり、R1はTヘルパー配列である、請求項1に記載の免疫原性組成物。 - 1〜10個の中性アミノ酸のリンカー配列を更に含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- リンカー配列が、R2のCysに結合してR2を免疫原の他の成分に連結しているか、又は免疫原の他の成分間に位置付けられる、請求項4に記載の免疫原性組成物。
- そのリンカー配列を有するR2が、R1のアミノ端のα−アミノ官能基に連結している、請求項4に記載の免疫原性組成物。
- R2が、R1とHIV−1 Tatのエピトープのアミノ端とのあいだに位置付けられたK残基のε−アミノに連結している、請求項2に記載の免疫原性組成物。
- R2が、HIV−1 TatのエピトープのC端に位置付けられたK残基のε−アミノに連結している、請求項2に記載の免疫原性組成物。
- 各免疫原が、1個以上の中性リンカーアミノ酸が隣接していてもよく、且つ(a)R2のカルボキシ端の部分としての位置;(b)R1の遊離アミノ端の位置;(c)B細胞エピトープの遊離アミノ端の位置;(d)R1のカルボキシ端の位置;(e)B細胞エピトープのカルボキシ端の位置;(f)KとR1とのあいだに介在する位置;及び(g)KとB細胞エピトープとのあいだに介在する位置、から成る群より選択される位置に位置付けられた荷電極性アミノ酸の配列を更に含む、請求項2又は3に記載の免疫原性組成物。
- リンカーが、−S−、−S−S−、−G−、及び−G−S−から成る群より選択される、請求項2又は4に記載の免疫原性組成物。
- 極性配列が、K、E、D、及びRから成る群より個別に選択される4〜8個のアミノ酸の配列を含み、リンカーアミノ酸が隣接していてもよい、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 極性配列が、−K−K−K−K−、−S−K−K−K−K−S−、G−K−K−K−K−G、S−K−K−K−K−K−K−S、及びG−K−K−K−K−K−K−G(配列番号65、64、70、69、及び71)から成る群より選択される、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- R1配列が:
(a) Q−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−Xaa(配列番号6)、式中、Xaaは存在しないかLであり、任意のアミノ酸リンカーを有する;
(b) Xaa1−K−Xaa2−V−A−A−W−T−L−K−A−A−Xaa3(配列番号46)、式中、Xaa1及びXaa3はそれぞれD−アラニンであり、Xaa2はL−シクロヘキシルアラニンである;及び
(c) F−N−N−F−T−V−S−F−W−L−R−V−P−K−V−S−A−S−H−L−E−(配列番号23)、
から成る群より選択される、請求項2又は3に記載の免疫原性組成物。 - HIV−1 Tatの免疫優勢B細胞エピトープの1〜16種以下の異なる変異体を含有する免疫原を含む、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- V−D−P−R−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号15)、
V−D−P−K−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号16)、
V−D−P−N−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号18)、
V−D−P−S−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号17)、
V−D−P−K−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号21)、
V−D−P−N−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号19)、
V−D−P−S−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号22)、及び
V−D−P−N−L−D−P−W−N−H−P−G−S(配列番号20)、
から成る群より選択される、HIV−1 Tatの1〜8種の異なる免疫優勢B細胞エピトープ変異体を含有する免疫原を含む、請求項14に記載の免疫原性組成物。 - V−D−P−R−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号15)、
V−D−P−K−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号16)、
V−D−P−N−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号18)、
V−D−P−S−L−E−P−W−K−H−P−G−S(配列番号17)、
V−D−P−K−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号21)、
V−D−P−N−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号19)、
V−D−P−S−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号22)、
V−D−P−N−L−D−P−W−N−H−P−G−S(配列番号20)、
V−D−P−R−L−D−P−W−K−H−P−G−S(配列番号32)、
V−D−P−K−L−D−P−W−K−H−P−G−S(配列番号33)、
V−D−P−N−L−D−P−W−K−H−P−G−S(配列番号34)、
V−D−P−S−L−D−P−W−K−H−P−G−S(配列番号35)、
V−D−P−R−L−E−P−W−N−H−P−G−S(配列番号36)、
V−D−P−R−L−D−P−W−N−H−P−G−S(配列番号37)、
V−D−P−K−L−D−P−W−N−H−P−G−S(配列番号38)、及び
V−D−P−S−L−D−P−W−N−H−P−G−S(配列番号39)、
から成る群より選択される、1〜16種の異なる変異体を含有する免疫原を含む、請求項14に記載の免疫原性組成物。 - 各免疫原において、R2は、ジパルミトイル−S−グリセリルシステイン、又はN−アセチル−(ジパルミトイル−S−グリセリルシステイン)、又はトリパルミトイル−S−グリセリルシステインから成る群より選択され;R2は、−S−S−残基のアミノ酸リンカー配列を更に含み;そしてR1は、B細胞エピトープに連結している−S−アミノ酸リンカーを有するQ−Y−I−K−A−N−S−K−F−I−G−I−T−E−L(配列番号47)である、請求項2、15、又は16に記載の免疫原性組成物。
- 極性アミノ酸配列−K−K−K−K−(配列番号65)が、リンカー残基−S−S−のあいだに位置付けられる、請求項17に記載の免疫原性組成物。
- 免疫被験者において、HIV−1 Tatの複数の免疫優勢エピトープ変異体配列に対する幾何学的平均力価が300,000より大きい抗HIV−1 Tat抗体を誘導する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 幾何学的平均力価(GMT)が500,000より大きい、請求項19に記載の免疫原性組成物。
- 幾何学的平均力価(GMT)が100万より大きい、請求項19に記載の免疫原性組成物。
- 幾何学的平均力価(GMT)が300万より大きい、請求項19に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の自発的に抗原性を補強する免疫原性組成物、及び好適な医薬担体又は賦形剤を含む医薬組成物であって、免疫被験者において、HIV−1 Tatの複数の免疫優勢エピトープ変異体配列に対する幾何学的平均力価が300,000より大きい抗HIV−1 Tat抗体を誘導する、前記医薬組成物。
- 幾何学的平均力価が1,000,000より大きい、請求項23に記載の医薬組成物。
- 複数のHIV−1株及びサブタイプに対する抗HIV−1 Tat抗体のin vivo産生を誘導する方法であって、有効な抗体誘導量の請求項23又は24に記載の医薬組成物で被験者を免疫することを含み、前記有効な量は、HIV−1 Tatの複数の免疫優勢B細胞エピトープ変異体配列に対する幾何学的平均力価が300,000より大きい抗HIV−1 Tat抗体を誘導する、前記誘導方法。
- 幾何学的平均力価が1,000,000より大きい、請求項25に記載の誘導方法。
- 幾何学的平均力価が3,000,000より大きい、請求項25に記載の誘導方法。
- 初回プライミング有効量の組成物、その後ブースター有効量の組成物を被験者へ投与することを含む、請求項25に記載の誘導方法。
- プライミング量の少なくとも3週間後に第1ブースター有効量を被験者へ投与することを含む、請求項28に記載の誘導方法。
- プライミング量及び第1ブースター量の後に定期的に第2ブースター有効量を被験者へ投与することを含む、請求項29に記載の誘導方法。
- 有効量が10mg以下である、請求項25〜31のいずれか1項に記載の誘導方法。
- 有効量が1mg以下である、請求項25〜31のいずれか1項に記載の誘導方法。
- 有効量が0.1mg以下である、請求項25〜31のいずれか1項に記載の誘導方法。
- プライミング有効量が10mg未満の単位投薬量であり、2回のブースター有効量が第3週及び第6週に同一有効量で投与され、GMTが100,000より大きい、請求項29に記載の誘導方法。
- プライミング有効量が10mg未満の単位投薬量であり、2回のブースター有効量が第3週及び第6週に同一有効量で投与され、GMTが1,000,000より大きい、請求項29に記載の誘導方法。
- 請求項1に記載の免疫原性組成物を作製する方法であって、固相合成法を用いて免疫原を合成し、そしてXaa7、Xaa9、及びXaa12で示される変異体アミノ酸を等モル量で単一合成混合物中に導入することを含む、前記作製方法。
- 複数のHIV−1株及びサブタイプに対する抗HIV−1 Tat抗体のin vivo産生を誘導するための医薬の製造における、請求項1に記載の免疫原性組成物の使用。
- 組成物の用量が1mg以下である、請求項37に記載の使用。
- 組成物の用量が0.1mg以下である、請求項37に記載の使用。
- 抗HIV−1 Tat抗体の幾何学的平均力価が100,000より大きい、請求項37に記載の使用。
- 抗HIV−1 Tat抗体の幾何学的平均力価が500,000より大きい、請求項37に記載の使用。
- 抗HIV−1 Tat抗体の幾何学的平均力価が1,000,000より大きい、請求項37に記載の使用。
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