TWI843040B

TWI843040B - 抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途

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Publication number: TWI843040B
Application number: TW111101008A
Authority: TW
Inventors: 亞當Ｓ費雷雪; 馬克明通; 約翰蘭德爾二世希姆斯; 裘大衛史帕斯
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2021-01-11
Filing date: 2022-01-10
Publication date: 2024-05-21

Abstract

本發明係關於使用抗N3pGlu Aβ抗體治療或預防特徵在於Aβ沉積於腦中之疾病。可治療或預防之疾病包括例如阿茲海默氏症、唐氏症候群及類澱粉腦血管病變。在一些態樣中，本發明係關於適用於此類治療之劑量及給藥方案。在一些態樣中，本發明亦關於對使用抗N3pGlu Aβ抗體治療或預防特徵在於Aβ沉積於腦中之疾病起反應的人類個體。本發明亦關於具有一或兩個 APOE4對偶基因之人類個體。

Description

抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途

本發明係關於用抗N3pGlu Aβ抗體預防或治療疾病之方法，其中該疾病之特徵在於個體之類澱粉β(Aβ)沈積。本發明亦關於適用於治療或預防特徵在於Aβ沈積之疾病之抗N3pGlu Aβ抗體的劑量及給藥方案。本發明之一些態樣係關於治療或預防個體之特徵在於Aβ沈積的疾病，其中該等個體係基於以下而選擇：i)其全腦中之tau含量/負擔(全域tau)，ii)其在腦之部分中(例如在不同腦葉中)的tau含量/負擔，及/或iii)個體基因體中一或兩個APOE4對偶基因的存在。可使用本文所揭示之抗體、給藥方案或方法治療或預防之疾病包括例如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及類澱粉腦血管病變(CAA)。本發明亦關於減緩患有早期症狀性阿茲海默氏症(視情況，在中間腦tau負擔存在下)之個體的疾病進展。本發明亦關於減緩AD之疾病進展。可在具有AD神經病理學及輕度認知障礙或輕度失智階段疾病之證據(視情況在腦tau負荷存在下)的患者開始用本發明之抗N3pG Aβ抗體治療。在一些實施例中，腦tau負荷為極低、低、中等或高tau。

治癒AD係社會最重要的未滿足需求之一。類澱粉-β肽以腦類澱粉斑塊形式積聚為阿茲海默氏症之早期且必要事件，導致神經退化及因此臨床症狀發作，諸如認知及功能障礙(Selkoe,「The Origins of Alzheimer Disease：A is for Amyloid」,JAMA 283：1615-7(2000)；Hardy等人，「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease：Progress and Problems on the Road to Therapeutics」,Science 297：353-6(2002)；Masters等人，「Alzheimer's Disease」,Nat.Rev.Dis.Primers 1：15056(2015)；及Selkoe等人，「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease at 25 years」,EMBO Mol.Med.8：595-608(2016))。

類澱粉β係由稱為類澱粉前驅蛋白(APP)之較大醣蛋白的蛋白水解裂解形成。APP是一種在許多組織中表達的主體膜蛋白，但尤其在神經元突觸中。APP經γ-分泌酶裂解以釋放Aβ肽，其涵蓋一組大小在37至49個胺基酸殘基範圍內之肽。Aβ單體聚集成各種類型之高階結構，包括寡聚物、基原纖維及類澱粉原纖維。類澱粉寡聚物為可溶的且可在整個腦中擴散，而類澱粉原纖維較大且不可溶且可進一步聚集以形成類澱粉斑塊。在人類患者中發現之類澱粉斑塊包括Aβ肽之異質混合物，其中一些包括N端截短且進一步可包括N端修飾，諸如N端焦麩胺酸殘基(pGlu)。

因對增加或減少Aβ沈積不常見變異體的研究，驗證類澱粉斑塊在驅動疾病進展中的作用(Fleisher等人，「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred：A Cross-sectional Study」,JAMA Neurol 72：316-24(2015)；Jonsson等人，「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer's Disease and Age-related Cognitive Decline」,Nature 488：96-9(2012))。另外，疾病早期類澱粉斑塊的存在提高輕度認知障礙 (MCI)進展為AD失智之可能性(Doraiswamy等人，「Amyloid-β Assessed by Florbetapir F18 PET and 18-month Cognitive Decline：A Multicenter Study」,Neurology 79：1636-44(2012))。假設旨在移除Aβ斑塊之干預或療法減緩AD之臨床進展。

一些已知抗Aβ抗體包括巴匹珠單抗(bapineuzumab)、更汀蘆單抗(gantenerumab)、阿杜卡努單抗(aducanumab)、GSK933776、索拉珠單抗(solanezumab)、克雷內治單抗(crenezumab)、泊尼株單抗(ponezumab)及侖卡奈單抗(lecanemab)(BAN2401)。靶向Aβ之抗體已在臨床前及臨床研究兩者中展示作為阿茲海默氏症之治療劑的前景。儘管有此前景，但許多靶向類澱粉之抗體在多項臨床試驗中未能滿足治療指標。抗類澱粉臨床試驗之歷史跨越幾乎二十年，且就大部分而言使人對此類療法有效治療AD之潛能產生懷疑(Aisen等人，「The Future of Anti-amyloid Trials」,The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 7：146-151(2020)，Budd等人，「Clinical Development of Aducanumab,an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」,The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4(4)：255-263(2017)及Klein等人，「Gantenerumab Reduces Amyloid-β Plaques in Patients with Prodromal to Moderate Alzheimer's Disease：A PET Substudy Interim Analysis」,Alzheimer's Research & Therapy 11.1：1-12(2019))。

在人類患者中發現之類澱粉斑塊包括Aβ肽之異質混合物。N3pGlu Aβ(亦稱為N3pG Aβ、N3pE Aβ、Aβ pE3-42或Aβp3-42)為Aβ肽之截短形式且僅發現於類澱粉斑塊中。N3pGlu Aβ在人類Aβ之N端處缺少前兩個胺基酸殘基，且在Aβ之第三胺基酸位置處具有衍生自麩胺酸之焦麩胺酸。儘管N3pGlu Aβ肽為腦中所沈積之Aβ的次要組分，但研究表明N3pGlu Aβ肽具有侵襲性聚集特性且在沈積級聯早期積聚。藉由長期持續投與針對發現於斑塊中之Aβ(包括N3pGlu Aβ)的抗體進行被動免疫接種已在各種動物模型之腦中展示破壞Aβ聚集體且促進斑塊清除。

針對N3pGlu Aβ之抗體在此項技術中已知。舉例而言，美國專利第8,679,498號(其以全文引用之方式併入本文中，包括其中所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體)揭示抗N3pGlu Aβ抗體及用此等抗體治療疾病，諸如阿茲海默氏症的方法。

多奈單抗(Donanemab)(揭示於美國專利第8,679,498號中)為針對僅存在於腦類澱粉斑塊中之類澱粉β(N3pGlu Aβ)抗原決定基之第三胺基酸的焦麩胺酸修飾的抗體。多奈單抗之作用機制為靶向及移除現有類澱粉斑塊，類澱粉斑塊為AD之一個關鍵病理標誌。AD之第二關鍵病理標誌為存在含有過磷酸化tau蛋白之細胞內神經原纖維纏結。Aβ有可能觸發tau病理學，其中Aβ與tau之間的更複雜且協同的相互作用在後期階段表現且驅動疾病進展(Busche等人，「Synergy Between Amyloid-β and Tau in Alzheimer's disease」,Nature Neuroscience 23：1183-93(2020))。

多奈單抗之治療及預防策略包括靶向例如具有現有腦類澱粉負荷之早期症狀性AD患者中之類澱粉斑塊所特有的N3pGlu Aβ。此基本原理係基於AD之類澱粉假設，其表明Aβ之產生及沈積為AD致病機制中之早期且必要事件。參見例如Selkoe,「The Origins of Alzheimer Disease：A is for Amyloid」,JAMA 283：1615-1617(2000)。此假設之臨床支持來自以下論證：實質Aβ含量在AD症狀出現之前升高，且得到過度產生腦Aβ之AD基因變異體及防止Aβ產生之基因變異體支持。參見例如Jonsson等人，「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer's Disease and Age-related Cognitive Decline」,Nature 488(7409)：96-99(2012)及Fleisher等人，「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred：A Cross-sectional Study」,JAMA Neurol.72：316-24(2015)。

然而，長期持續投與Aβ抗體存在顯著問題。投與Aβ抗體已導致人類之不良事件，諸如類澱粉相關影像異常(ARIA)，暗示血管性水腫及腦溝積液(ARIA-E)、微出血及含鐵血黃素沈積(ARIA-H)、輸注部位反應及免疫原性風險。參見例如Piazza及Winblad,「Amyloid-Related Imaging Abnormalities(ARIA)in Immunotherapy Trials for Alzheimer's Disease：Need for Prognostic Biomarkers？」Journal of Alzheimer's Disease,52：417-420(2016)；Sperling等人，「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Bapineuzumab：A Retrospective Analysis」,The Lancet Neurology 11.3：241-249(2012)；Brashear等人，「Clinical Evaluation of Amyloid-related Imaging Abnormalities in Bapineuzumab Phase III Studies」,J.of Alzheimer's Disease 66.4：1409-1424(2018)；Budd等人，「Clinical Development of Aducanumab,an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」,The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4：255(2017)。

儘管此類不良事件之確切原因尚未知曉，但一般咸信抗體治療經由與腦血管類澱粉相互作用破壞血腦障壁，且此破壞導致障壁滲漏且患者表現水腫。已假定若干可能的作用機制，例如自血管壁移除類澱粉使神經血管單元不穩定，神經血管單元中之局部發炎/浸潤，由於回應於實質斑塊清除或AQP-4在神經血管單元中星形細胞末端足突起中定位改變而間質可溶性Aβ含量較高而增加的腦血管類澱粉含量。

若干治療性類澱粉靶向抗體已展現ARIA-E之劑量-反應相關增加。參見例如Brashear等人，「Clinical Evaluation of Amyloid-related Imaging Abnormalities in Bapineuzumab Phase III Studies」,J.of Alzheimer's Disease 66.4：1409-1424(2018)；Budd等人，「Clinical Development of Aducanumab,an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」,The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4：255(2017)。在一些情況下，攜帶脂蛋白元E之ε-4對偶基因(在本文中稱為APOE4、apoE4或ApoE-ε4)之患者中，ARIA-E之發生率較高。

為了降低ARIA-E不良事件之比率同時維持斑塊清除，一些抗體治療程序實施劑量滴定方案，其包括在達到其有效劑量之前約6個月之時段內的多次劑量遞增(3至4步)。參見例如Budd等人，「Clinical Development of Aducanumab,an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」,The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4：255(2017)及Klein等人，「Gantenerumab Reduces Amyloid-β Plaques in Patients with Prodromal to Moderate Alzheimer's Disease：a PET Substudy Interim Analysis」,Alzheimer's Research & Therapy 11.1：101(2019)。此類治療方案可能不完全清除類澱粉斑塊或可能延遲類澱粉斑塊之清除。

因此，需要適當地治療個體而不引起或增加成問題的不良事件之改良劑量、給藥方案或方法。

本發明之一個態樣提供規避成問題的不良事件(諸如伴有血管性水腫之ARIA)之劑量及給藥方案，該等不良事件已在接受結合至沈積類澱粉之治療性抗體的患者中觀測到且對於一些臨床開發程序造成劑量限制。

本發明之抗體選擇性結合至主要在沈積類澱粉斑塊中發現之N3pGlu Aβ。相對於其他Aβ肽物種，其中大部分為全長Aβ_1-42，沈積實質斑塊中N3pGlu Aβ肽之盛行率極低(約1%至2%)。因此，相對於其他結合斑塊之Aβ抗體，本發明之抗體的結合位點總數顯著較低。對CAA，沿CNS血管沈積之類澱粉的生物化學分析展現類似的N3pGlu肽之低盛行率(約2%)。

出人意料地，本發明之抗體不需要在長持續時間內進行多次劑量遞增。在一些情況下，抗體可達到有效劑量而不引起較高的不良事件發生率。此外在一些情況下，如本文所描述，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體及其給藥方案促進快速腦類澱粉清除，同時使在抗類澱粉抗體之情況下觀測到的ARIA不良事件之發生率及/或嚴重程度降至最低。

本發明之本發明改良劑量、給藥方案及方法的有益效果可為例如因為抗體快速清除實質斑塊，同時與血管類澱粉之總結合較低(例如歸因於N3pGlu肽之較低盛行率)。換言之，本發明之本發明改良劑量、給藥方案及方法的有益效果可歸因於以下之組合：i)其靶向實質/血管斑塊及達成快速類澱粉斑塊降低之能力及ii)實質及血管類澱粉沈積物兩者中所發現之抗體結合位點的相對缺乏。臨床研究已展現，使用本發明之本發明改良劑量、給藥方案及方法治療阿茲海默氏症患者引起沈積類澱粉(諸如類澱粉斑塊)自個體之腦快速清除。儘管本發明之抗體的目標抗原決定基之盛行率很低，但在一系列劑量下，類澱粉清除速率比來自其他類澱粉靶向治療性抗體之公開資料(Budd等人，The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4：255(2017)及Klein等人，Alzheimer's Research & Therapy 11.1：101(2019))顯著更快。

本文所描述之給藥方案有助於本發明抗體快速移除腦類澱粉，同時使在此類治療性抗體之情況下觀測到之ARIA不良事件的發生率及/或嚴重程度降至最低。此外，如本文所揭示之給藥方案在早期提供大量類澱粉移除(例如截至52週，約60%之個體具有『類澱粉陰性』掃描)。本文所描述之給藥方案有助於抗N3pGlu Aβ抗體快速移除實質斑塊，同時與血管類澱粉之總結合較低(歸因於N3pGlu肽之較低盛行率)。

如上文所提及，靶向類澱粉斑塊之抗體，諸如靶向Aβ之抗體已在臨床前及臨床研究兩者中展示作為阿茲海默氏症之治療劑的前景。儘管有此前景，但靶向類澱粉之抗體在多項臨床試驗中未能滿足治療指標。抗類澱粉臨床試驗之歷史跨越幾乎二十年，且就大部分而言使人對此類療法有效治療AD之潛能產生懷疑(Aisen等人，「The Future of Anti-amyloid Trials」,The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 7 146-151(2020))。迄今為止，僅少數AD治療經審批通過。治療阿茲海默氏症之一項挑戰在於其仍主要基於症狀(例如類似於精神疾病)而非基於腦病理學進行診斷及治療。另一攻擊為在臨床試驗期間面臨之複製性危機，其中即使臨床試驗幾乎相同地設計，但通常亦難以獲得可複製結果。此由兩個主要因素造成。第一，大部分試驗基於症狀而非病理學設定入選準則。因此，其最終使潛在病理學水準廣泛變化之非均質群體，或更差，患有不同潛在疾病之患者入選。因此，此等患者中之AD以極其不同的速率進展，且例如藉由平均值之標準差量測的組內變異性在AD中試驗非常大。此外，群體異質性問題由結果量測中之個體內雜訊複雜化。

確定具有Aβ斑塊之個體是否將對抗N3pGlu Aβ抗體治療起反應具有獨特挑戰性。此部分係因為罹患Aβ斑塊之個體之間的生理及臨床異質性，且因為個體仍主要根據其症狀診斷。舉例而言，確定患有輕微認知症狀(諸如記憶減退)之患者是否罹患前驅或臨床前阿茲海默氏症且可在不久的將來進展為AD失智對於臨床醫師而言仍為一項挑戰。

AD臨床試驗安慰劑群體在認知及功能減退之軌跡方面廣泛變化(Veitch等人，「Understanding Disease Progression and Improving Alzheimer's Disease Clinical Trials：Recent Highlights from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative」,Alzheimer's & Dementia 15.1：106-152(2019))，咸信其係由於試驗群體中之異質性(Devi等人，「Heterogeneity of Alzheimer's Disease：Consequence for Drug Trials？」Alzheimer's Research & Therapy 10.1：1-3(2018))。此放大了鑑別及治療可受益於特定治療之個體的問題。正確鑑別患者是否可對抗N3pGlu Aβ抗體治療起反應的任務對於例如以下至關重要：及時轉診至記憶診所、正確且早期AD診斷、起始對症療法、未來計劃及起始疾病改善治療。

歷史上，已藉由臨床特徵，諸如認知測試評分範圍及自我報告之記憶問題選擇試驗群組。多年失敗之後，此項技術之專家提倡在疾病過程早期測試抗類澱粉疾病改善療法(DMT)(Aisen等人2020)。然而，儘管靶向阿茲海默氏症早期階段之患者，但若干抗類澱粉DMT之臨床研究未能滿足其指標。舉例而言，克雷內治單抗之III期臨床試驗(Cread試驗)招募患有前驅至輕度AD之患者。此研究之結果僅僅為負面的。在治療與安慰劑組之間或前驅與輕度AD子組內，兩個指標(主要及次要)均未發現差異(clinicaltrials.gov處NCT03114657；治療劑：克雷內治單抗.Alzforum.AC Immune SA,Genentech,Hoffmann-La Roche；2019[2020年9月7日引用].可獲自：alzforum.org/therapeutics/crenezumab)。類似地，評定更汀蘆單抗在前驅AD患者中之功效及安全性的II/III期臨床試驗(SCarlet RoAD試驗)終止，因為在試驗中獲得對主要及次要指標之功效的機率低(Ostrowitzki等人，「A Phase III Randomized Trial of Gantenerumab in Prodromal Alzheimer's Disease」,Alzheimer's research & therapy 9.1：1-15(2017))。

因此，需要正確鑑別個體是否將對類澱粉靶向治療劑起反應之改良方法。

Doody等人，「Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」,NEJM,370；4,311-321(2014)指示「在APOE ε4攜帶者與非攜帶者之間[未]觀測到對功效量度之明顯差異性治療效果」。現已發現，向具有一或兩個APOE4對偶基因的人類個體(例如APOE4之異型接合或同型接合攜帶者)投與抗N3pGlu Aβ抗體在與彼等對偶基因中之一或多者的非攜帶者相比時提供未預期且出人意料的功效。因此，本發明之一些實施例涉及向具有該對偶基因之患者投與抗N3pGlu Aβ抗體劑量作為減緩彼等患者之認知減退的手段。特定言之，已發現，當患者投與抗N3pGlu Aβ抗體時，APOE4攜帶者中之效果大於非攜帶者中之效果。此意謂當使用各種臨床量測且以各種指標量測時，具有APOE4之投與抗N3pGlu Aβ抗體的患者比非攜帶者展現更少認知減退。

在針對存在類澱粉病理學而選擇的所有治療性臨床試驗中，在基線處，攜帶者較年輕且具有較高類澱粉負荷及較高tau病理學。安慰劑組跨所有量表之臨床減退不因攜帶者狀態而不同。對於安慰劑組，攜帶者狀態之比較展示類澱粉無顯著縱向變化，然而，攜帶者與非攜帶者相比具有朝向更大tau變化之趨勢。在治療時類澱粉之相對縱向變化展示非攜帶者比攜帶者減少更多。應考慮之一個假設為APOE與tau之相互作用。已知類澱粉沈積濃縮且含有嵌入斑塊內之APOE。最近，已展示APOE亦與tau纏結分離。動物資料進一步表明APOE與tau相互作用。另外，APOE中之罕見突變似乎保護個體(攜帶體染色體顯性PSEN1突變)遠超出典型發作之年齡，儘管腦類澱粉負荷相當大但tau負擔相對低。在一些實施例中，本發明展示APOE亦在類澱粉相互作用以外影響tau，且在攜帶者中，tau變化速率可能較快。此外，治療影響可能對與臨床進展更直接相關的tau進展產生更大影響。Tau進展及擴散與低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1，亦稱為α-2-巨球蛋白受體、脂蛋白元E受體或分化簇91)相關。參見Rauch等人，「LRP1 is a Master Regulator of Tau Uptake and Spread」,Nature 580(7803)：381-385(2020)，其以全文引用之方式併入本文中。最近報導，LRP1似乎經由APOE介導之機制促進tau內化及降解。參見Cooper等人，「Regulation of Tau Internalization,Degradation,and Seeding by LRP1 Reveals Multiple Pathways for Tau Catabolism」,Journal of Biological Chemistry 100715(2021)，其以全文引用之方式併入本文中。

本發明之一個態樣係基於以下發現：具有低或中度tau、極低至中度tau或不具有高tau之阿茲海默氏症患者對用抗N3pGlu Aβ抗體治療起反應，且具有高tau含量之患者即使臨床上分類為臨床前或早期階段AD，亦可能無法用抗N3pGlu Aβ抗體有效治療。本發明之另一態樣係基於以下發現：具有一或兩個APOE4對偶基因之阿茲海默氏症患者對用抗N3pGlu Aβ抗體治療起反應。本發明之又一態樣係基於以下發現：具有一或兩個APOE4對偶基因及低或中度tau、極低至中度tau或不具有高tau之阿茲海默氏症患者對用抗N3pGlu Aβ抗體治療起反應。

鑑別對用抗N3pGlu Aβ抗體治療反應最大之個體解決了20多年來發現臨床上有效抗類澱粉治療的問題且反映了此項技術中之重大進展。本發明之一些態樣係關於基於患者之腦病理學診斷及治療患者。基於患者之腦病理學選擇患者不僅在臨床試驗提供更均質群體且減少雜訊以確保高度可複製結果，而且其亦確保正確鑑別AD之階段及其進展。正確鑑別AD之階段使得可例如及時轉診至記憶診所、正確且早期AD診斷、起始對症療法、未來計劃及起始疾病改善治療。

本發明之一些態樣提供給藥方案，其中罹患特徵在於腦中Aβ斑塊之疾病的人類個體在兩步中投與抗N3pGlu Aβ抗體。在第一步中，向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量(或低劑量)，其中各第一劑量(低劑量)約每4週投與一次(亦即，以每四週一次之頻率)。在投與一或多次第一劑量之後約四週，人類個體在第二步中投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量(或高劑量)，其中各第二劑量(高劑量)每四週投與一次。

本發明之一些態樣係關於基於以下鑑別個體之AD階段/進展：i)人類個體之腦中的全域或整體tau負擔或ii)tau在個體之腦或其部分中之擴散。在一些態樣中，可i)在不確定個體之AD階段/進展的情況下或ii)無關於個體之AD階段/進展向該個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。

在一些實施例中，可基於個體腦中(例如全腦中或腦之部分中)tau之存在量對患者進行分層/鑑別/選擇/治療。在一些實施例中，可基於個體腦中(例如全腦中或腦之部分中)tau之存在量及一或兩個APOE4對偶基因之存在對患者進行分層/鑑別/選擇/治療。

在其他實施例中，基於AD進展階段(例如基於tau在腦中之擴散)對患者進行分層/鑑別/選擇/治療。舉例而言，在一些階段期間，AD患者中之tau負擔隔離至額葉或不包括後外側顳葉區(PLT)之顳葉的區。AD之另一階段為其中AD患者中之tau負擔限於後外側顳葉(PLT)或枕葉區。AD之又一階段為AD患者中之tau負擔存在於頂葉或楔前葉區或額葉中，伴有PLT或枕葉區中之tau負擔時。在一些實施例中，可基於AD進展階段(例如基於tau在腦中之擴散)及一或兩個APOE4對偶基因之存在對患者進行分層/鑑別/選擇/治療。

基於腦中tau之量、腦之部分中之AD進展及/或一或兩個APOE4對偶基因之存在對患者進行分層可用於確定例如患者是否將對抗N3pGlu Aβ抗體治療起反應。基於腦中tau之量、腦之部分中之AD進展及/或一或兩個APOE4對偶基因之存在對患者群體進行分層/選擇亦有助於解決在臨床試驗之設計及執行期間面臨的患者異質性及可複製性問題。

本發明之其他態樣提供對人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的治療或預防起反應的人類個體。在本發明之此態樣的一些實施例中，反應性人類個體包括具有低至中度tau負擔、極低至中度tau 負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因之人類個體。在本發明之此態樣的一些實施例中，反應性人類個體不包括具有高tau負擔之人類個體。在本發明之此態樣的一些實施例中，反應性人類個體不包括具有高tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因之人類個體。

在一些實施例中，向反應性人類個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體以治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病。在一些實施例中，向人類個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體以治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病。在一些實施例中，無關於人類個體之腦tau含量，向人類個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體，以治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病。

在一個態樣中，本發明係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊之疾病的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在本發明之此態樣的一些實施例中，人類個體無關於其腦tau含量投與抗N3pGlu Aβ抗體。本發明之一些態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊之疾病的方法，其包含向該個體投與抗N3pGlu Aβ抗體以減少腦中之Aβ斑塊。

在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的腦中之類澱粉沈積物、類澱粉β斑塊或Aβ負荷降低或減少。在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的腦中之tau含量降低或減少。在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的血漿tau含量降低或減少。在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體減緩tau病理生理學之積聚，如藉由腦tau PET及/或血漿p-Tau所量測。

在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的腦中之神經纖毛輕鏈(NfL)含量降低或減少。在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的血漿或腦脊髓液(CSF)中之Aβ_42/40比率增加。在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的血液中之膠質原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein；GFAP)降低或減少。在一些實施例中，此類治療引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的P-tau 217含量降低或減少。

本發明之另一態樣係關於一種用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊之疾病的抗N3pGlu Aβ抗體，其中抗N3pGlu Aβ抗體係用於投與一或多次約100mg至約700mg之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次，接著在投與該一或多次第一劑量之後四週投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之一態樣係關於一種減少人類阿茲海默氏症(AD)個體之腦中之類澱粉β斑塊的方法，其包含向該個體投與三次700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量以每四週一次之頻率投與；及在投與三次第一劑量之後四週，以每四週一次之頻率向個體投與一或多次1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量；其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。

本發明之另一態樣係關於一種用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊之疾病的抗N3pGlu Aβ抗體，其中投與一或多次約100mg至約700mg抗體之第一劑量且各第一劑量約每4週投與一次，接著在投與一或多次第一劑量之後四週投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量且各第二劑量約每4週投與一次，且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於抗N3pGlu Aβ抗體在製造用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊的疾病之藥劑中的用途，其中投與一或多次約100mg至約700mg抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次，接著在投與一或多次第一劑量之後四週投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防個體之臨床或臨床前阿茲海默氏症、唐氏症候群或臨床或臨床前CAA的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防臨床前AD(具有AD病理學證據之無認知障礙個體)、前驅AD(有時亦稱為Aβ相關輕度認知障礙、MCI或歸因於AD之MCI)、輕度AD、中度AD及重度AD的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種減緩患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的認知或功能減退的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種減少患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的Aβ斑塊或Aβ負荷的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種減緩患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的功能減退的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種預防患有特徵在於Aβ斑塊之疾病之患者的記憶喪失、認知減退或功能減退的方法，其包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種減緩人類阿茲海默氏症個體之疾病進展的方法，其包含向該個體投與抗N3pGlu Aβ抗體以使疾病進展減緩至少15%，如藉由整合阿茲海默氏症評定量表(Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale；iADRS)所量測，該投與包含i)向個體投與三次700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量以每四週一次之頻率投與；及ii)在投與三次第一劑量之後四週，以每四週一次之頻率投與一或多次1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量；且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。

本發明之另一態樣係關於一種減緩人類阿茲海默氏症個體之疾病進展的方法，其包含向該個體投與抗N3pGlu Aβ抗體以使疾病進展減緩至少20%，如藉由臨床失智評定量表-加總記分(Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes；CDR-SB)所量測，該投與包含：i)向個體投與三次700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量以每四週一次之頻率投與；及ii)在投與三次第一劑量之後四週，以每四週一次之頻率投與一或多次1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量；且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。

本發明之另一態樣係關於以下之方法：在具有AD病理學證據之無臨床症狀個體或無認知障礙個體中i)減少或預防腦類澱粉β積聚，ii)減少或預防tau積聚，iii)預防或延遲記憶喪失之發作，iv)預防或延遲認知減退，v)預防或延遲功能減退，或vi)預防或延遲AD症狀性階段之發作。該方法包括：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在一些實施例中，以每四週一次之頻率向患者投與三次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，且在投與一或多次第一劑量之後約四週，以每四週一次之頻率向患者投與六次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之劑量。在一些實施例中，以每四週一次之頻率向患者投與三次約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，且在投與一或多次第一劑量之後約四週，以每四週一次之頻率向患者投與六次約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之劑量。在一些實施例中，個體無認知障礙，具有AD病理學之證據。在一些實施例中，個體無臨床症狀，具有AD病理學之證據。

本發明之一些態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊之疾病的方法，其中人類個體無臨床症狀。此方法包括：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在一些實施例中，以每四週一次之頻率向患者投與三次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，且在投與一或多次第一劑量之後約四週，以每四週一次之頻率向患者投與六次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之劑量。在一些實施例中，以每四週一次之頻率向患者投與三次約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，且在投與一或多次第一劑量之後約四週，以每四週一次之頻率向患者投與六次約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之劑量。

在一些實施例中，已知無臨床症狀個體具有阿茲海默氏症致病基因突變。在本發明中，「已知具有阿茲海默氏症致病基因突變之無臨床症狀個體」包括已知具有PSEN1 E280A阿茲海默氏症致病基因突變(派薩(Paisa)突變)(一種引起體染色體顯性阿茲海默氏症之基因突變)，或由於攜帶一或兩個APOE4對偶基因而罹患AD之風險較高的患者。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔，該方法包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定具有一或兩個APOE4對偶基因及極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔，該方法包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔；及若人類個體具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔，則i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因；及若人類個體具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，則i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ 抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定不具有高tau負擔，該方法包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定不具有高tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，該方法包含：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有高tau負擔；及若人類個體不具有高tau負擔，則：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定人類個體是否具有高tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因；及若人類個體具有一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔，則：i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中人類個體已經確定具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中人類個體已經確定具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔；及若人類個體具有低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔，則：向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有一或兩個APOE4對偶基因及低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔；及若人類個體具有一或兩個APOE4對偶基因及低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔，則：向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中人類個體已經確定不具有高tau負擔。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中人類個體已經確定具有一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有高tau負擔；及若人類個體不具有高tau負擔，則：向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否具有一或兩個APOE4對偶基因及高tau負擔；及若人類個體具有一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔，則：向人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體。

在一些態樣中，抗N3pGlu Aβ抗體可用於在人類腦之不同部分中(例如在人類個體之不同腦葉中)減少tau負擔、防止tau負擔進一步增加或減緩tau積聚速率。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體用於減少以下、防止以下進一步增加或減緩以下之速率：人類腦額葉中之tau負擔/積聚。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，額葉中之tau積聚減緩至少30%至70%。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，額葉中之tau積聚減緩至少50%。在一些實施例中，在投與抗N3pGlu Aβ抗體之前，個體在額葉腦區中具有陰性tau PET成像掃描。在一些實施例中，在投與抗N3pGlu Aβ抗體之後76週，個體在額葉區中具有小於0.4 SUVr之腦tau含量，其中腦tau含量藉由tau PET成像掃描量測。

在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體用於減少以下、防止以下進一步增加或減緩以下之速率：人類腦頂葉中之tau負擔/積聚。在一些實施例中，在投與抗N3pGlu Aβ抗體之後76週，個體在頂葉中具有小於0.06 SUVr之tau含量增加，其中腦tau含量藉由tau PET成像掃描量測。

在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體用於減少以下、防止以下進一步增加或減緩以下之速率：人類腦枕葉中之tau負擔/積聚。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體用於減少以下、防止以下進一步增加或減緩以下之速率：人類腦顳葉中之tau負擔/積聚。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體用於減少以下、防止以下進一步增加或減緩以下之速率：後外側顳葉中之tau負擔/積聚。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在腦顳葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦顳葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，人類個體在後外側顳葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗 N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在腦枕葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦枕葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在腦頂葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦頂葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約 100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在腦額葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦額葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在腦後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在腦後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中具有tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中具有tau負擔，以及在腦PLT或枕葉區中具有tau負擔及/或iii)具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否在i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中具有tau負擔，伴有腦PLT或枕葉區中之tau負擔及/或iii)具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區 (HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定i)具有隔離至額葉之tau負擔或ii)在不包括腦後外側顳葉區(PLT)之顳葉的區中具有tau負擔及/或iii)具有一或兩個APOE4對偶基因，其中該方法包含向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。本發明之另一態樣係關於一種治療或預防特徵在於類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含確定人類個體是否i)具有隔離至額葉之tau負擔或ii)在不包括腦後外側顳葉區(PLT)之顳葉的區中具有tau負擔及/或iii)具有一或兩個APOE4對偶基因，及向人類個體投與抗N3pGlu Aβ。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

在一些實施例中，發明係關於一種選擇人類個體以治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法。在一些實施例中，基於人類個體之腦中之全域(整體)tau的量來選擇人類個體。舉例而言，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者在腦中具有極低至中度tau及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。在另一實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者在腦中具有低至中度tau(或中等tau)及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。在另一實施例中，人類個體被排除在特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的治療或預防之外，因為患者在腦中具有高tau。在一些實施例中，基於人類個體之腦中之AD進展來選擇人類個體。舉例而言，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者具有存在於腦額葉中之tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。在另一實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者具有存在於腦頂葉中之tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。舉例而言，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者具有存在於腦枕葉中之tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。舉例而言，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者具有存在於腦顳葉中之tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者具有存在於腦後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中之tau負擔及/或具有一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者具有存在於i)頂葉或楔前葉區中、ii)額葉區中之tau負擔，以及腦PLT或枕葉區中之tau負擔及/或，iii)具有一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，選擇人類個體以治療或預防特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病，因為患者i)具有隔離至額葉之tau負擔ii)在不包括腦後外側顳葉區(PLT)之顳葉的區中具有tau負擔及/或iii)具有一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，向人類個體投與i)一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

在一些實施例中，已確定本發明之各個態樣中所描述之個體具有後外側顳葉tau負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，已確定本發明之各個態樣中所描述之個體具有後外側顳葉及枕葉tau負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，已確定本發明之各個態樣中所描述之個體具有後外側顳葉、枕葉及頂葉tau負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，已確定本發明之各個態樣中所描述之個體具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉tau負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，已確定本發明之各個態樣中所描述之個體具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因。在一些實施例中，已確定本發明之各個態樣中所描述之個體具有後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉tau負擔，對應於基於PET成像，大於1.46 SUVr之神經tau負擔。在一些實施例中，如藉由tau PET成像所量測，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體將個體之額葉tau在72週內之增加限制為小於0.04 SUVr。

在一些實施例中，人類腦或其部分(例如腦葉全腦)中之tau負擔可用於確定是否應中斷抗N3pGlu Aβ抗體之投與。舉例而言，tau移除速率減緩、tau含量減少之停止、tau含量進一步增加之防止或腦中tau積聚速率減緩可用作確定投與抗N3pGlu Aβ抗體之持續時間的度量標準。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體，直至存在tau移除速率減緩、tau含量減少之停止、tau含量進一步增加之防止、腦中tau積聚速率減緩，或顳葉、枕葉、頂葉或額葉中tau積聚速率減緩。

在一些實施例中，人類腦中之類澱粉β負擔可用於確定是否應中斷抗N3pGlu Aβ抗體之投與。舉例而言，Aβ移除速率減緩、Aβ含量減少之停止、Aβ含量進一步增加之防止或腦中Aβ積聚速率減緩可用作確定投與抗N3pGlu Aβ抗體之持續時間的度量標準。在一些實施例中，若個體腦中之Aβ斑塊截至24週到達到正常含量或個體腦中之Aβ斑塊含量停止降低，則停止投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，在停止投與抗N3pGlu Aβ抗體之後，個體腦中之Aβ斑塊含量維持在正常含量下至少52週。在一些實施例中，截至24週，投與抗N3pGlu Aβ抗體使個體腦中之Aβ斑塊含量減少至正常含量。在一些實施例中，個體腦中之Aβ斑塊含量維持在正常含量下再持續至少52週。

在一些實施例中，存在於人類個體之腦之部分中的tau負擔可用於選擇最佳治療方案或用於與抗N3pGlu Aβ抗體組合投與治療模態。舉例而言，類澱粉陽性人類個體之腦額葉中tau負擔之存在可用作確定人類個體是否將受益於投與單獨的抗N3pGlu Aβ抗體或其與抗tau抗體之組合的度量標準。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體與抗tau抗體之組合可用於減少以下、防止以下進一步增加或減緩以下之速率：人類腦之不同部分中(例如人類個體之不同腦葉中)的tau積聚。在一些實施例中，人類腦之不同部分中(例如人類個體之不同腦葉中)的tau負擔可用於i)追蹤患者對治療之反應或ii)何時可能需要重新起始治療。在一些實施例中，本發明之各種態樣中所描述之抗體、方法或給藥方案引起：i)人類個體之腦中的Aβ 斑塊減少及/或ii)減緩人類個體之認知減退或功能減退。在一些實施例中，本文在此方法中所描述之抗體、方法或給藥方案引起類澱粉斑塊減少。

本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體i)包括以下，ii)可經以下置換，或iii)與以下一起使用：抗N3pGlu Aβ抗體，諸如：

●抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1(LCDR1)、具有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區2(LCDR2)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的輕鏈互補決定區3(LCDR3)或與SEQ ID NO：5之輕鏈互補決定區1(LCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO：6之輕鏈互補決定區2(LCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO：7之輕鏈互補決定區3(LCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列；

●抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的重鏈互補決定區1(HCDR1)、具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈互補決定區2(HCDR2)及具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的重鏈互補決定區3(HCDR3)或與SEQ ID NO：8之重鏈互補決定區1(HCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO：9之重鏈互補決定區2(HCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO：10之重鏈互補決定區3(HCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列；

●抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO：5之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1(LCDR1)、具有SEQ ID NO：6之胺基酸序列的輕鏈互補決定區2(LCDR2)、具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的輕鏈互補決定區3 (LCDR3)、具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的重鏈互補決定區1(HCDR1)、具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈互補決定區2(HCDR2)及具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的重鏈互補決定區3(HCDR3)，或與SEQ ID NO：5之輕鏈互補決定區1(LCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO：6之輕鏈互補決定區2(LCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO：7之輕鏈互補決定區3(LCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO：8之重鏈互補決定區1(HCDR1)具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO：9之重鏈互補決定區2(HCDR2)具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO：10之重鏈互補決定區3(HCDR3)具有至少95%同源性的胺基酸序列；

●抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：LCVR及HCVR，其中該LCVR包含：LCDR1、LCDR2及LCDR3，且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其選自由以下組成之群：LCDR1為SEQ ID NO：5，LCDR2為SEQ ID NO：6，LCDR3為SEQ ID NO：7，HCDR1為SEQ ID NO：8，HCDR2為SEQ ID NO：9且HCDR3為SEQ ID NO：10；或LCVR及HCVR，其中該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其選自由以下組成之群：與SEQ ID NO：5具有至少95%同源性之LCDR1、與SEQ ID NO：6具有至少95%同源性之LCDR2、與SEQ ID NO：7具有至少95%同源性之LCDR3、與SEQ ID NO：8具有至少95%同源性之HCDR1、與SEQ ID NO：9具有至少95%同源性之HCDR2及與SEQ ID NO：10具有至少95%同源性之HCDR3。

●包含輕鏈(LC)之N3pGlu Aβ抗體，該LC包含：SEQ ID NO：3之胺基酸序列與SEQ ID NO：3具有至少95%同源性之胺基酸序列；

●包含重鏈(HC)之N3pGlu Aβ抗體，該HC包含：SEQ ID NO：4之胺基酸序列或與SEQ ID NO：4具有至少95%同源性之胺基酸序列；

●包含LC及HC之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列，或其中該LC包含與SEQ ID NO：3具有至少95%同源性之胺基酸序列且該HC包含與SEQ ID NO：4具有至少95%同源性之胺基酸序列；

●包含兩條輕鏈及兩條重鏈之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列或與SEQ ID NO：3具有至少95%同源性之胺基酸序列，且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列或與SEQ ID NO：4具有至少95%同源性之胺基酸序列。

●包含LCVR之N3pGlu Aβ抗體，該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列或與SEQ ID NO：1具有至少95%同源性之胺基酸序列；

●包含HCVR之N3pGlu Aβ抗體，該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列或與SEQ ID NO：2具有至少95%同源性之胺基酸序列。

●包含LCVR及HCVR之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列或與SEQ ID NO：1具有至少95%同源性之胺基酸序列；且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列或與SEQ ID NO：2具有至少95%同源性之胺基酸序列。

在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體包括κ LC及IgG HC。在一特定實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體屬於人類IgG1同型。

在一些實施例中，向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg如本文所描述之抗N3pGlu Aβ抗體的第一劑量。在一些實施例中，向人類個體投與一或多次第一劑量，使得各第一劑量每四週投與一次。在特定實施例中，向個體投與第一劑量一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量兩次，其中各第一劑量每四週投與一次。在一些實施例中，向個體投與第一劑量三次，其中各第一劑量每四週投與一次。

在一些實施例中，向個體投與約100mg至約700mg之一次第一劑量、兩次第一劑量或三次第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次。在一特定實施例中，向人類個體投與三次約700mg之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次。在一些實施例中，向人類個體投與第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與第二劑量。

在一些實施例中，向個體投與三次約700mg之第一劑量，每4週一次，持續12週之持續時間，之後為約1400mg之第二劑量。在一些實施例中，向個體投與一或多次約700mg之第一劑量，每4週一次，歷經約3個月之持續時間，之後為約1400mg之第二劑量。

在一些實施例中，第一劑量為約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg。在一些實施例中，第一劑量為約1mg/kg至約10mg/kg抗N3pGlu Aβ抗體。在特定實施例中，向個體投與至多三次約1mg/kg至約10mg/kg之第一劑量。在一些實施例中，向個體投與約1mg/kg至約10mg/kg之一次第一劑量、兩次第一劑量或三次第一劑量。在一個特定實施例中，向個體投與三次約10mg/kg之第一劑量，每四週投與一次。在一些實施例中，第一劑量為約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg或約10mg/kg。

在一特定實施例中，第一劑量每4週投與一次或每月投與一次。在一個特定實施例中，向個體投與三次約10mg/kg之第一劑量，每4週投與一次。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量持續約一個月、約兩個月或約三個月。

在一些實施例中，向個體投與一或多次大於700mg至約1400mg之抗N3pGlu Aβ抗體的第二劑量。在一些實施例中，向個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次。在一些實施例中，在一或多次第一劑量之後4週投與第二劑量。

在特定實施例中，向個體投與一或多次大於700mg之第二劑量。在一些實施例中，向個體投與一或多次約1400mg之第二劑量。在一些實施例中，第二劑量為大於700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg。在一特定實施例中，第二劑量每4週投與一次。在一個特定實施例中，向個體投與一或多次大於700mg之第二劑量，每4週投與一次。在一個特定實施例中，向個體投與一或多次約1400mg之第二劑量，每4週投與一次。

可向人類個體投與腦MRI掃描以監測/評估人類個體(例如針對ARIA-E或ARIA-H)。在一些實施例中，可向人類個體投與腦MRI掃描以診斷/評估/監測由投與抗N3pGlu Aβ抗體引起之不良事件。在一些實施例中，在投與抗N3pGlu Aβ抗體之劑量(例如每4週一次)之間向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在起始用抗N3pGlu Aβ抗體治療之前獲得基線腦MRI。在一些實施例中，在增加抗N3pGlu Aβ抗體之劑量(例如自700mg至1400mg)之前，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在三次劑量之抗N3pGlu Aβ抗體之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在起始治療前四週之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在起始治療前12週之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在投與1400mg劑量之前，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在開始投與一或多次1400mg之第二劑量之前進行腦MRI掃描。在一些實施例中，在投與20mg/kg劑量之前，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在最後一次劑量700mg劑量之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在最後一次劑量10mg/kg劑量之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，本發明之方法包括在投與三次第一劑量之後且在投與一或多次第二劑量之前，評估個體之腦的MRI掃描之類澱粉相關影像異常(ARIA)的步驟。

在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要個體之阿茲海默氏症的方法，其包含：i)向個體投與三次700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量以每四週一次之頻率投與；ii)在投與三次第一劑量之後且在投與一或多次第二劑量之前，評估個體之腦之磁振影像(MRI)掃描的類澱粉相關影像異常(ARIA)，其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止一或多次第二劑量之投與；iii)在投與三次第一劑量之後四週，以每四週一次之頻率投與一或多次1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量；且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。在一些實施例中，在ARIA症狀消退或MRI上之放射照相穩定之後再起始一或多次第二劑量之投與。在一些實施例中，停止一或多次第二劑量，且向個體投與皮質類固醇。

在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要個體之阿茲海默氏症的方法，其包含：i)向個體投與三次700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量以每四週一次之頻率投與；ii)在投與三次第一劑量之後且在投與一或多次第二劑量之前，評估個體之腦的磁振影像(MRI)掃描之類澱粉相關影像異常(ARIA)，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷一或多次第二劑量之投與；iii)在投與三次第一劑量之後四週，以每四週一次之頻率投與一或多次1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量；且其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。在一些實施例中，中斷一或多次第二劑量之投與，且向個體投與皮質類固醇。

在一些實施例中，本發明係關於一種治療有需要個體之阿茲海默氏症直至出現與ARIA-E一致之症狀為止的方法，其包含：i)向個體投與三次700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量以每四週一次之頻率投與；及ii)在投與三次第一劑量之後四週，以每四週一次之頻率投與一或多次1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量；其中抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。在一些實施例中，ARIA之症狀藉由MRI偵測或呈現於個體中。

在一些實施例中，本發明係關於一種用多奈單抗治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏症，該方法包含以下步驟：a)對於前三次劑量，投與[或已投與]700mg多奈單抗，每四週一次；b)i)藉由在劑量增加之前進行或已進行MRI或ii)若出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定患者是否具有ARIA-E症狀；及c)若患者具有中度ARIA-E症狀，則暫時中斷用多奈單抗治療；及d)若患者不具有症狀性ARIA-E，則以1400mg之量向患者投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL。

在一些實施例中，本發明係關於一種用多奈單抗治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏症，該方法包含以下步驟：a)對於前三次劑量，投與[或已投與]700mg多奈單抗，每四週一次；b)i)藉由在劑量增加之前進行或已進行MRI或ii)若出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定患者是否具有ARIA-E症狀；及若患者不具有症狀性ARIA-E，則以1400mg之量向患者投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL。

在一些實施例中，本發明係關於一種對於罹患阿茲海默氏症之患者用多奈單抗治療患者的改良方法，其中改良包含：a)對於前三次劑量，投與或已投與700mg多奈單抗，每四週一次；b)i)藉由在劑量增加之前進行或已進行MRI或ii)若在出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定患者是否具有ARIA-E症狀；及c)若患者具有中度ARIA-E症狀，則暫時中斷用多奈單抗治療；及d)若患者不具有症狀性ARIA-E，則以1400mg之量向患者內部投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL。

在一些實施例中，本發明係關於一種對於罹患阿茲海默氏症之患者用多奈單抗治療患者的改良方法，其中改良包含：a)對於前三次劑量，投與或已投與700mg多奈單抗，每四週一次；b)i)藉由在劑量增加之前進行或已進行MRI或ii)若出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定患者是否具有ARIA-E症狀；及若患者不具有症狀性ARIA-E，則以1400mg之量向患者內部投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL。

在一些實施例中，本發明係關於一種用多奈單抗治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏症，該方法包含以下步驟：a)對於前三次劑量，投與或已投與700mg多奈單抗，每四週一次；b)若患者具有中度ARIA-E症狀，則中斷治療；及c)一旦ARIA-E消退，則藉由以1400mg之量向患者投與多奈單抗，每四週一次來繼續治療，直至腦類澱粉被清除、呈陰性、<24.1 CL或ARIA-E症狀重現。在一些實施例中，ARIA-E症狀藉由MRI掃描確認或確定。

在一些實施例中，本發明係關於一種用多奈單抗治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏症，該方法包含以下步驟：a)對於前三次劑量，投與或已投與700mg多奈單抗，每四週一次；b)以1400mg之量向患者投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL，只要患者不具有症狀性ARIA-E即可。在一些實施例中，ARIA-E症狀藉由MRI掃描確認或確定。

在一些實施例中，在劑量增加(例如自700mg至1400mg)之前或在出現與ARIA-E一致之症狀時，獲得患者之腦MRI。在一些實施例中，歸因於發生重度或症狀性ARIA-E或在其發生後，停止或中斷用抗N3pGlu Aβ抗體治療。在一些實施例中，在患者出現輕度或中度無症狀ARIA-E後，可暫時間斷用抗N3pGlu Aβ抗體治療。在一些實施例中，在患者出現輕度或中度無症狀ARIA-E後，可將抗N3pGlu Aβ抗體之劑量暫時自1400mg減少至700mg。在一些實施例中，在出現ARIA-E後，可向患者投與包括皮質類固醇之支持療法。在一些實施例中，在症狀消退或異常腦MRI上之放射照相穩定之後，可再起始用抗N3pGlu Aβ抗體治療。

若出現ARIA-H之症狀，則其通常在ARIA-E存在下且因此如ARIA-E一樣管理。在一些實施例中，在劑量增加之前或在出現與ARIA-H一致之症狀時獲得患者之腦MRI。在一些實施例中，歸因於發生ARIA-H或在其發生後，停止或中斷用抗N3pGlu Aβ抗體治療。在一些實施例中，在患者出現ARIA-H後，可暫時間斷用抗N3pGlu Aβ抗體治療，例如當ARIA-H症狀為輕度或中度時。在一些實施例中，在患者出現輕度或中度無症狀ARIA-H後，可將抗N3pGlu Aβ抗體之劑量暫時自1400mg減少至700mg。在一些實施例中，在出現ARIA-H後，可向患者投與包括皮質類固醇之支持療法。在一些實施例中，可暫時中斷用抗N3pGlu Aβ抗體治療，直至ARIA-E或ARIA-H之症狀改善。

在一些實施例中，向個體投與一或多次大於10mg/kg至約20mg/kg之抗N3pGlu Aβ抗體的第二劑量。在一些實施例中，第二劑量為大於10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg或約20mg/kg。在一個實施例中，向個體投與一或多次大於10mg/kg之第二劑量。在一個實施例中，向個體投與一或多次約20mg/kg之第二劑量。在一特定實施例中，第一劑量每月投與一次。在一個實施例中，向個體投與一或多次大於10mg/kg之第二劑量，其中各第二劑量每4週投與一次或每月投與一次。在一個實施例中，向個體投與一或多次約20mg/kg之第二劑量，其中各第二劑量每4週投與一次或每月投與一次。

在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量一次，接著投與一或多次第二劑量，其中第二劑量在一或多次第一劑量之後4週投與，且其後每4週投與一次。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量兩次(每四週一次)，接著投與一或多次第二劑量，其在第一劑量之後4週投與，且其後每4週投與一次。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量三次(每四週一次)，接著投與一或多次第二劑量，其在第一劑量之後4週投與，且其後每4週投與一次。

在一些實施例中，個體經一或多次第一劑量、一或多次約1400mg之第二劑量治療，且隨後經一或多次大於700mg至約1300mg之第二劑量治療。在一個特定實施例中，個體經一或多次約700mg之第一劑量、一或多次約1400mg之第二劑量治療，且隨後經一或多次約700mg之劑量治療。

在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體減緩患有早期症狀性阿茲海默氏症且存在中等腦tau負擔之患者的疾病進展。在一些實施例中，對於前3次劑量，向患者投與700mg抗N3pG Aβ抗體，每4週一次，接著投與1400mg抗N3pG Aβ抗體，每4週一次，直至腦類澱粉斑塊達到正常範圍。在一些實施例中，在將抗N3pG Aβ抗體之劑量自700mg增加至1400mg之前，對患者進行MRI。

在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體減緩患有早期症狀性阿茲海默氏症之患者(亦即，患有歸因於AD之輕度認知障礙或輕度失智之患者)的疾病進展。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體在呈類澱粉陽性且具有中等腦tau負擔之患者展示臨床益處。在一些實施例中，對於前3次劑量，向患者投與700mg抗N3pG Aβ抗體，每4週一次，接著投與1400mg抗N3pG Aβ抗體，每4週一次，直至腦類澱粉斑塊被清除。在一些實施例中，在將抗N3pG Aβ抗體之劑量自700mg增加至1400mg之前，對患者進行腦MRI。在一些實施例中，在起始治療之前獲得基線腦MRI。

在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體減緩患有早期症狀性阿茲海默氏症(歸因於AD之輕度認知障礙或輕度失智)，生物標記證據與AD神經病理學一致之患者的疾病進展。在一些實施例中，對於前3次劑量，向患者投與700mg抗N3pG Aβ抗體，每4週一次，接著投與1400mg抗N3pG Aβ抗體，每4週一次，直至腦類澱粉斑塊被清除。在一些實施例中，在將抗N3pG Aβ抗體之劑量自700mg增加至1400mg之前，對患者進行腦MRI。在一些實施例中，在起始治療之前獲得基線腦MRI。在一些實施例中，若錯過抗N3pGlu Aβ抗體之劑量/輸注，則適當時以相同給藥時程恢復抗N3pGlu Aβ抗體之投與。

在一些實施例中，本發明之給藥方案包括在一或多次約100mg至約700mg之第一劑量及一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量之後的一或多次額外劑量(在本文中亦稱為第三劑量)。在一些實施例中，向個體投與第三劑量以減少個體腦中Aβ之沈積，預防個體腦中Aβ之進一步沈積，預防進一步認知減退，預防記憶喪失或預防功能減退。第三劑量可為約100mg至約1400mg。在一些實施例中，不同或相同抗體用於第一劑量、第二劑量及第三劑量。在一些實施例中，在第三劑量中投與不同Aβ靶向抗體。舉例而言，本發明之一些實施例包括i)向人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pGlu Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次；ii)在投與一或多次第一劑量之後約四週，向人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，及iii)隨後投與一或多次約100mg至約1400mg抗N3pGlu Aβ抗體之第三劑量，其中抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。在一些實施例中，可每2或4週、每月、每1年、每2年、每3年、每4年、每5年或每10年向個體投與一或多次本發明之抗N3pGlu Aβ抗體的第三劑量。在一些實施例中，每2週給與第三劑量。在一些實施例中，每4週給與第三劑量。在一些實施例中，每年給與第三劑量。在一實施例中，每2年給與第三劑量。在另一實施例中，每3年給與第三劑量。在另一實施例中，每5年給與抗體之第三劑量。在另一實施例中，每10年給與抗體之第三劑量。在另一實施例中，每2至5年給與抗體之第三劑量。在另一實施例中，每5至10年給與抗體之第三劑量。

在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體持續足以治療或預防疾病之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續長達約72週之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續長達約98週之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續長達約124週之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)，直至在個體中達成正常含量之類澱粉。在一些實施例中，向個體投與抗體，直至腦類澱粉斑塊達到正常範圍或被清除。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至腦類澱粉斑塊達到正常範圍或被清除。在一些實施例中，向個體投與抗體，直至腦類澱粉斑塊之含量停止減少。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至腦類澱粉斑塊之含量停止減少。在一些實施例中，向個體投與抗體，直至個體呈類澱粉陰性。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體呈類澱粉陰性。在一些實施例中，當個體之腦中之類澱粉斑塊含量小於24.1 CL時，個體視為類澱粉陰性。在一些實施例中，個體之腦類澱粉斑塊含量可藉由類澱粉PET成像掃描量測。

在一些實施例中，對於前3次劑量，抗N3pG Aβ抗體之劑量為每4週700mg，接著為每4週1400mg，持續長達72週或直至腦類澱粉斑塊達到正常範圍或被清除。在一些實施例中，對於前3次劑量，抗N3pG Aβ抗體之劑量為每4週700mg，接著為每4週1400mg，直至腦類澱粉斑塊停止減少。

在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續長達約18個月之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續長達約24個月之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續長達約30個月之持續時間，視情況，每4週一次或每月一次。

在一個實施例中，向個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括例如抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或約76週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括例如抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續約76週、約80週、約84週、約88週、約92週、約96週、約100週、約104週、約108週、約112週、約116週或約120週之持續時間。

在一特定實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體持續約24週之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約28週之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約52週之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約72週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體持續不超過72週之持續時間。

在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括例如抗體之第一劑量及抗體之第二劑量)持續約1個月至約18個月之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體持續約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月或約18個月之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗N3pGlu Aβ抗體持續約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月、約24個月、約25個月、約26個月、約27個月、約28個月、約29個月或約30個月之持續時間。

在一些實施例中，向個體投與抗體，直至腦類澱粉斑塊達到正常範圍。在一些實施例中，向個體投與抗體，直至腦類澱粉斑塊被清除。

在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約3個月之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約6個月之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約12個月之持續時間。在一特定實施例中，向個體投與抗體持續約18個月之持續時間。

在一些實施例中，向人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體，持續足以治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊的疾病之持續時間。在一些實施例中，向人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體(包括例如第一劑量及/或第二劑量)，持續足以使個體之腦中之類澱粉斑塊達正常範圍(或直至腦類澱粉斑塊被清除)的持續時間。類澱粉斑塊之正常範圍定義為對於相隔至少6個月之兩次連續PET掃描，展現25百分化類澱粉值(centiloid)或更低之類澱粉斑塊含量，或展現小於11百分化類澱粉值之斑塊含量的單次PET掃描。在本發明中，術語腦中類澱粉斑塊之「正常範圍」可與腦類澱粉斑塊「被清除」互換使用。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，類澱粉斑塊藉由PET成像量測。在其他實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至對於兩次連續PET成像掃描，個體之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至如藉由一次PET成像所量測，個體之類澱粉斑塊含量為約11百分化類澱粉值或更低。

在一特定實施例中，向個體投與三次700mg本發明抗體之第一劑量，其中各第一劑量每四週投與一次，且隨後投與一或多次1400 mg抗體之第二劑量，其中各第二劑量每四週投與一次，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

在其他實施例中，向個體投與三次700mg本發明抗體之第一劑量，其中各第一劑量每四週投與一次，且隨後投與1400mg抗體之第二劑量，其中各第二劑量每四週投與一次，直至患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月。

在一些實施例中，在患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低之後，不向個體給與抗N3pGlu Aβ抗體劑量。在一些實施例中，兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月。

在一些實施例中，在患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低之後，可向個體給與一或多次700mg劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之類澱粉斑塊減少約25至約150百分化類澱粉值。參見例如Klunk等人，「The Centiloid Project：Standardizing Quantitative Amyloid Plaque Estimation by PET」,Alzheimer's & Dementia 11.1：1-15(2015)及Navitsky等人，「Standardization of Amyloid Quantitation with Florbetapir Standardized Uptake Value Ratios to the Centiloid Scale」,Alzheimer's & Dementia 14.12：1565-1571(2018)，其以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50至約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140或約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約110百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約120百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約130百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約140百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約150百分化類澱粉值。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物平均減少約25至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物平均減少約50至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ沈積物平均減少約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約100百分化類澱粉值。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25至約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約50至約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ沈積物減少約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100、約110、約120、約130、約140或約150百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約110百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約120百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約130百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約140百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約150百分化類澱粉值。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ沈積物平均減少約25至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ沈積物平均減少約50至約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ沈積物平均減少約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約84、約90、約100百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約50百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約60百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約70百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約80百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約84百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約90百分化類澱粉值。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊平均減少約100百分化類澱粉值。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起人類個體之腦中之Aβ斑塊減少。在特定實施例中，治療後Aβ斑塊減少約20%至100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%至100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約25%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約30%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約35%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約40%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約50%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約75%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約100%。

在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第一劑量及/或第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%至100%。在特定實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%至100%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體的第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約20%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約25%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約30%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約35%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約40%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約50%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約75%。在一些實施例中，向個體投與第二劑量，直至個體腦中之Aβ斑塊減少約100%。

在一些實施例中，個體腦中之Aβ斑塊的減少百分比在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約 68週或約72週時量測。在一些實施例中，在投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體(包括第一劑量及第二劑量兩者)的24週內，個體之Aβ斑塊含量減少至少60%。

在一些實施例中，個體腦中之Aβ斑塊的百分化類澱粉值減少在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，個體腦中之Aβ斑塊的平均百分化類澱粉值減少在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，本發明引起認知-功能複合指標自基線減退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，本發明引起在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或76週之持續時間內，認知-功能複合指標自基線減退減緩約15%至約45%。

在一些實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，認知-功能複合指標自基線減退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，認知-功能複合指標自基線減退之減緩由混合模型重複量測(MMRM)模型或貝氏(Bayesian)疾病進展模型(DPM)提供。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至其達到認知-功能複合指標自基線減退減緩約15%至約45%。在一些實施例中，向個體投與本發明之第一或第二劑量，直至其達到認知-功能複合指標自基線減退減緩約15%至約45%。

在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩約15%至約45%，其中疾病進展藉由DPM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少15%，其中疾病進展藉由DPM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少20%，其中疾病進展藉由DPM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少25%，其中疾病進展藉由DPM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少45%，其中疾病進展藉由DPM量測。

在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩約15%至約45%，其中疾病進展藉由MMRM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少15%，其中疾病進展藉由MMRM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少20%，其中疾病進展藉由MMRM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少25%，其中疾病進展藉由MMRM量測。在一些實施例中，與未經治療之個體相比，向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體使疾病進展減緩至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少45%，其中疾病進展藉由 MMRM量測。

在一些實施例中，本發明引起相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS)上之減退或疾病進展減緩約15%至約60%。在一些實施例中，本發明引起在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退或疾病進展減緩約15%至約60%。在一些實施例中，如藉由iADRS所量測之減退減緩由混合模型重複量測(MMRM)模型或貝氏疾病進展模型(DPM)提供。

在一些實施例中，本發明引起相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表中之減退或疾病進展減緩約20%、約25%、約30%、約32%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。

在一些實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退減緩約15%至約60%。在一特定實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退減緩約32%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至其達到相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退減緩約15%至約60%。在一些實施例中，向個體投與本發明之第一或第二劑量，直至其達到相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退減緩約15%至約60%。

在一些實施例中，本發明引起相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS)上之減退或疾病進展減緩約3至約6。在一些實施例中，本發明引起在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退或疾病進展減緩約3至約6。

在一些實施例中，本發明引起相對於基線或相比於未經治療之個體，整合阿茲海默氏症評定量表中之減退或疾病進展減緩約3、約4、約5或約6。在一些實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療，整合阿茲海默氏症評定量表上之減退或疾病進展減緩3至約6點。

在一些實施例中，如藉由iADRS所量測之疾病進展減緩由混合模型重複量測(MMRM)模型或貝氏疾病進展模型(DPM)提供。

在一些實施例中，個體腦之認知功能複合指標，包括iADRS在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週時量測。

在一些實施例中，本發明引起相對於基線或相比於未經治療之個體，臨床失智評定量表-加總記分(CDR-SB)上之減退或疾病進展減緩約20%至約40%。在一些實施例中，本發明引起在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週或 76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療，CDR-SB上之減退或疾病進展減緩約20%至約40%。

在一些實施例中，本發明引起相對於基線或相比於未經治療之個體，CDR-SB上之減退或疾病進展減緩約20%、約25%、約30%、約35%或約40%。

在一些實施例中，本發明引起在76週之持續時間內，相對於基線或相比於未經治療之個體，CDR-SB上之減退減緩約20%至約40%。在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體，直至其達到相對於基線或相比於未經治療之個體，CDR-SB上之減退或疾病進展減緩約20%至約40%。在一些實施例中，向個體投與本發明之第一或第二劑量，直至其達到相對於基線或相比於未經治療之個體，CDR-SB上之減退或疾病進展減緩約20%至約40%。在一些實施例中，如藉由CDR-SB所量測之疾病進展減緩由混合模型重複量測(MMRM)模型或貝氏疾病進展模型(DPM)提供。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途不引起個體之海馬體積減少。在一些實施例中，投與抗體不引起個體之海馬體積減少。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起人類個體腦中tau含量降低或減少。在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病的患者之血漿tau含量降低或減少。在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病的患者之P-tau 217含量降低或減少。在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病的患者之P-tau 217含量快速且持續減少。在一些實施例中，P-tau 217含量自基線減少約5%至約40%。在一些實施例中，P-tau 217含量自基線減少約10%至約30%。在一些實施例中，P-tau 217含量自基線減少約20%至約30%。在一些實施例中，P-tau 217含量自基線減少約25%至約30%。在一些實施例中，P-tau 217含量自基線減少5%、10%、15%、20%、24%、25%、29%、30%、35%或40%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，P-tau 217含量自基線減少約5%至約40%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，P-tau 217含量自基線減少約10%至約30%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，P-tau 217含量自基線減少約20%至約30%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，P-tau 217含量自基線減少約25%至約30%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，P-tau 217含量自基線減少5%、10%、15%、20%、24%、25%、29%、30%、35%或40%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，P-tau 217含量自基線減少約5%至約40%。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病的患者腦中之神經纖毛輕鏈(NfL)含量降低或減少。在一些實施例中，與安慰劑相比，NfL含量減少約1%至約20%。在一些實施例中，與安慰劑相比，NfL含量減少約5%至約15%。在一些實施例中，與安慰劑相比，NfL含量減少約10%至約15%。在一些實施例中，與安慰劑相比，NfL含量減少2%、3%、4%、5%、10%、15%或20%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與安慰劑相比，NfL含量減少約1%至約20%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與安慰劑相比，NfL含量減少約5%至約15%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與安慰劑相比，NfL含量減少約10%至約15%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與安慰劑相比，NfL含量減少2%、3%、4%、5%、10%、15%或20%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，與安慰劑相比，NfL含量減少約1%至約20%。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病的患者血漿或腦脊髓液(CSF)中之Aβ_42/40比率增加。在一些實施例中，與基線相比，血漿中之Aβ_42/40比率增加約1%至約10%。在一些實施例中，與基線相比，血漿中之Aβ_42/40比率增加約1%至約5%。在一些實施例中，與基線相比，血漿中之Aβ_42/40比率增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與基線相比，血漿中之Aβ_42/40比率增加約1%至約10%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與基線相比，血漿中之Aβ_42/40比率增加約1%至約5%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，與基線相比，血漿中Aβ_42/40比率增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，與基線相比，血漿中Aβ_42/40比率增加約1%至約10%。

在一些實施例中，本發明之抗體、方法、給藥方案及/或用途引起患有特徵在於Aβ斑塊之疾病的患者之血液中的膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)降低或減少。在一些實施例中，GFAP含量自基線減少約5%至約40%。在一些實施例中，GFAP含量自基線減少約10%至約30%。在一些實施例中，GFAP含量自基線減少約10%至約20%。在一些實施例中，GFAP含量自基線減少約10%至約15%。在一些實施例中，GFAP含量自基線減少5%、10%、12%、15%、20%、24%、25%、29%、30%、35%或40%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，GFAP含量自基線減少約5%至約40%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，GFAP含量自基線減少約10%至約30%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，GFAP含量自基線減少約10%至約20%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，GFAP含量自基線減少約10%至約15%。在一些實施例中，在用抗N3pG抗體治療後，GFAP含量自基線減少5%、10%、12%、15%、20%、24%、25%、29%、30%、35%或40%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，GFAP含量自基線減少約5%至約40%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，GFAP含量自基線減少約5%至約30%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，GFAP含量自基線減少約5%至約20%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，GFAP含量自基線減少約5%至約15%。在一些實施例中，在用本發明之抗N3pG抗體治療期間或之後的一或多個時間點，GFAP含量自基線減少5%、10%、14%、15%、20%、25%、30%、35%或40%。

在一些實施例中，本發明之抗體可與有效量之對症藥劑同時、分開或依序組合投與以治療阿茲海默氏症。對症藥劑可選自膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)及/或部分N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)拮抗劑。在一較佳實施例中，藥劑為ChEI。在另一較佳實施例中，藥劑為NMDA拮抗劑或包含ChEI及NMDA拮抗劑之組合藥劑。

在一些實施例中，本文所描述之給藥方案或方法包括向人類患者投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分之抗體的步驟。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體與有效量之具有SEQ ID NO：15之輕鏈的抗體同時、分開或依序組合投與。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體與有效量之具有SEQ ID NO：16之重鏈的抗體同時、分開或依序組合投與。在一些實施例中，抗N3pGlu Aβ抗體與有效量之具有兩條SEQ ID NO：16之重鏈及兩條SEQ ID NO：15之輕鏈的抗體同時、分開或依序組合投與。在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體可與有效量之索拉珠單抗同時、分開或依序組合投與。

關於索拉珠單抗之額外資訊，包括其CDR序列、LCVR、HCVR序列，及其製造及使用方法可見於以下專利文件，其以全文引用之方式併入本文中。

●美國專利第7,195,761號

●美國專利申請公開案第20060039906號

●美國專利第7,892,545號

●美國專利第8,591,894號

●美國專利第7,771,722號

●美國專利申請公開案第20070190046號。

關於與其他抗體組合使用索拉珠單抗之資訊見於美國專利申請公開案第201903824號中，其以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，向人類個體投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體以將類澱粉β含量維持在正常範圍內。在實施例中，向人類個體投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體以防止類澱粉斑塊含量增加。在實施例中，向人類個體投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體以降低類澱粉斑塊含量之增加速率。

在一些實施例中，可向人類個體投與如本文所描述之抗N3pGlu Aβ抗體的劑量或給藥方案，與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分之抗體的劑量或給藥方案組合。在一些實施例中，索拉珠單抗之劑量為每4週400mg、每4週800mg、每4週1200mg或每4週1600mg。在一些實施例中，索拉珠單抗之給藥方案包含400mg之初始劑量，及將患者維持在400mg或滴定上升至每4週800mg或滴定上升每4週1200mg或隨時間推移滴定上升1600mg。其他實施例可涉及給與1600mg之初始劑量，且隨後維持在該劑量下或滴定下降至400mg、800mg或1200mg。熟習此項技術者應瞭解如何滴定上升或下降劑量，或將患者維持在特定劑量(及與作出給藥變化相關之時序)。

在一些實施例中，投與索拉珠單抗引起腦中可用的可溶性Aβ減少。此減少可在約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週或約72週或約80週時量測。

在一些實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低5%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低10%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低15%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低20%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低25%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低30%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低35%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低40%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低45%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低50%。在其他實施例中，投與索拉珠單抗引起可溶性Aβ濃度降低超過50%。熟習此項技術者應瞭解如何量測可溶性Aβ濃度。參見Siemers等人，「Safety and Changes in Plasma and Cerebrospinal Fluid Amyloid β After a Single Administration of an Amyloid β Monoclonal Antibody in Subjects with Alzheimer Disease.」Clinical Neuropharmacology 33.2(2010)：67-73及Farlow等人，「Safety and Biomarker Effects of Solanezumab in Patients with Alzheimer's Disease」,Alzheimer's & Dementia 8.4(2012)：261-271，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

熟習此項技術者應瞭解，改變索拉珠單抗或另一抗體之劑量可基於各種因素，包括PET掃描、臨床觀測結果、患者在各種「測試」中之表現等。

在一些實施例中，個體之特徵在於腦中Aβ沈積物的疾病選自臨床前阿茲海默氏症、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。在一些實施例中，個體為早期症狀性AD患者。在一些實施例中，個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。

本發明包括使用人類個體之特徵在於腦中Aβ斑塊的疾病(包括阿茲海默氏症)的生物標記。此類生物標記包括例如類澱粉沈積物、類澱粉斑塊、CSF中之Aβ、血漿中之Aβ、腦tau沈積、血漿中之tau或腦脊髓液中之tau及其在篩選、診斷、治療或預防中之用途。此類生物標記之非限制性潛在用途包括：1)鑑別註定變為患病或處於疾病「臨床前」階段之個體；2)減少臨床試驗或流行病學研究中之疾病異質性；3)反映疾病之天然病史，涵蓋誘導、潛伏及偵測階段；及4)靶向個體用於進行臨床試驗或疾病之治療/預防。

在一些實施例中，生物標記可用於評定個體是否可使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療。在一些實施例中，生物標記可用於評定是否可使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法在個體中預防疾病(如本文所描述)。在一些實施例中，生物標記可用於評定個體是否對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。在一些實施例中，生物標記可用於將個體分層或分類成組及鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。在一些實施例中，生物標記可用於評定個體之疾病狀態及/或向個體投與抗體或其劑量(如本文所描述)之持續時間。

在一些實施例中，個體具有導致體染色體顯性阿茲海默氏症之基因突變，或由於攜帶一或兩個APOE4對偶基因而罹患AD之風險較高。在特定實施例中，個體攜帶一或兩個APOE4對偶基因，亦即，患者為異型接合或同型接合的。

在一些實施例中，在投與抗N3pGlu Aβ抗體之前，個體之基線簡短智能測驗(Mini-Mental State Exam；MMSE)評分為20至28。

在一些實施例中，個體具有低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔。若如藉由PET腦成像(使用例如¹⁸F氟羅西吡(flortaucipir))所量測，tau負擔

1.10標準化攝取值比率(standardized uptake value ratio；SUVr)至

1.46 SUVr，則個體具有低至中度tau負擔。在一些實施例中，個體具有低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔且攜帶一或兩個APOE4對偶基因。

在一些實施例中，個體具有極低tau負擔或已確定具有極低tau負擔。若如藉由PET腦成像(使用例如¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負擔小於1.10 SUVr，則個體具有極低tau負擔。在一些實施例中，個體具有極低tau負擔或已確定具有極低tau負擔且攜帶一或兩個APOE4對偶基因。

在一些實施例中，個體具有極低至中度tau負擔或已確定具有極低tau至中度tau負擔。若如藉由PET腦成像(使用例如¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負擔

1.46 SUVr，則個體具有極低至中度tau負擔。在一些實施例中，個體具有極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔且攜帶一或兩個APOE4對偶基因。

在一些實施例中，個體不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔。在一些實施例中，若如藉由PET腦成像(使用例如¹⁸F氟羅西吡)所量測，tau負擔大於1.46 SUVr，則人類個體具有高tau負擔。在一些實施例中，不向具有高tau之個體投與本發明之抗體。在一些實施例中，個體不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔且攜帶一或兩個APOE4對偶基因。

在一些實施例中，本發明所描述之抗N3pGlu Aβ抗體、給藥方案或方法在具有極低至中度tau之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明所描述之抗N3pGlu Aβ抗體、給藥方案或方法在具有低至中度tau之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明之抗體在tau含量i)小於或等於約1.14 SUVr或ii)約1.14 SUVr至約1.27 SUVr之人類個體中最有效。在一些實施例中，本發明所描述之抗N3pGlu Aβ抗體、給藥方案或方法在人類個體中有效，無關於其tau含量。

在一些實施例中，本發明所描述之抗N3pGlu Aβ抗體、給藥方案或方法在具有極低至中度tau且攜帶一或兩個APOE4對偶基因之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明所描述之抗N3pGlu Aβ抗體、給藥方案或方法在具有低至中度tau且攜帶一或兩個APOE4對偶基因之人類個體中有效。在一些實施例中，本發明之抗體在攜帶一或兩個APOE4對偶基因且tau含量i)小於或等於約1.14 SUVr或ii)約1.14 SUVr至約1.27 SUVr之人類個體中最有效。

在一些實施例中，本發明之方法使得在完成第二劑量之投與之後，個體腦中Aβ斑塊含量維持在正常含量下至少52週。

人類個體之tau含量可藉由診斷醫師或一般熟習此項技術者熟悉之技術及方法確定。在一些實施例中，使用診斷醫師或一般熟習此項技術者熟悉之技術及方法確定罹患特徵在於類澱粉β斑塊之疾病的人類個體具有極低至中度tau、低至中度tau或不具有高tau。在一些實施例中，此類方法亦可用於預篩選、篩選、診斷、評估腦tau負擔之增加或減少，及/或評定本文所描述之疾病之治療或預防中所達成的進展。在一些實施例中，該等方法亦可用於將個體分層成組及/或鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。在一些實施例中，用於確定/偵測人類個體之tau含量的方法或技術可用於預篩選或篩選個體及確定哪些個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。

在一些實施例中，人類個體之tau含量可使用例如偵測或定量i)腦tau沈積，ii)血漿中之tau，或iii)腦脊髓液中之tau的技術或方法來確定。在一些實施例中，腦tau負擔、血漿中之tau或腦脊髓液中之tau可用於將個體分層成組及鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(本文所描述)起反應。

人類個體腦中Tau含量可使用諸如利用放射性標記PET化合物之tau成像的方法確定(Leuzy等人，「Diagnostic Performance of RO948 F18 Tau Positron Emission Tomography in the Differentiation of Alzheimer Disease from Other Neurodegenerative Disorders」,JAMA Neurology 77.8：955-965(2020)；Ossenkoppele等人，「Discriminative Accuracy of F18-flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders」,JAMA 320,1151-1162,doi：10.1001/jama.2018.12917(2018)，其以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，生物標記F18-氟羅西吡，一種PET配位體，可用於本發明之目的。PET tau影像可例如藉由公開方法定量評估以估計標準化攝取值比率(SUVr)(Pontecorvo等人，「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir(¹⁸F)in Normal Ageing,Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Dementia」,Brain 142：1723-35(2019)；Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,Journal of Nuclear Medicine 59：937-43(2018)；Southekal等人，「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-51(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)及/或視覺評估患者，例如以確定患者是否具有AD模式(Fleisher等人，「Positron Emission Tomography Imaging With F18-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」,JAMA Neurology 77：829-39(2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。較低SUVr值指示較少tau負擔，而較高SUVr值指示較高tau負擔。在一實施例中，藉由氟羅西吡掃描定量評定經由如Southekal等人，「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-951(2018)中所描述自動化影像處理管線實現，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，將腦中特定目標關注區(例如多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.59：937-943(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)內之計數與參考區進行比較，其中參考區為例如整個小腦(wholeCere)、小腦GM(cereCrus)、基於圖譜之白質(atlasWM)、個體特異性WM(ssWM，例如使用參考信號強度之參數估計(PERSI)，參見Southekal等人，「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-951(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。確定tau負擔之較佳方法為以標準化攝取值比率(SUVr)報告之定量分析，SUVr表示當與參考區(例如使用PERSI)進行比較時，腦中特定目標關注區(例如MUBADA)內之計數。

在一些實施例中，出於本發明之目的，可使用磷酸化tau(P-tau；在蘇胺酸181或217處磷酸化)來量測tau負荷/負擔(Barthelemy等人，「Cerebrospinal Fluid Phospho-tau T217 Outperforms T181 as a Biomarker for the Differential Diagnosis of Alzheimer's Disease and PET Amyloid-positive Patient Identification」,Alzheimer's Res.Ther.12,26,doi：10.1186/s13195-020-00596-4(2020)；Mattsson等人，「Aβ Deposition is Associated with Increases in Soluble and Phosphorylated Tau that Precede a Positive Tau PET in Alzheimer's Disease」,Science Advances 6,eaaz2387(2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。在一特定實施例中，出於本發明之目的，可使用針對在殘基217處之蘇胺酸處磷酸化之人類tau的抗體來量測個體中之tau負荷/負擔(參見國際專利申請公開案第WO 2020/242963號，其以全文引用之方式併入)。在一些實施例中，本發明包括使用WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體來量測個體中之tau負荷/負擔。WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體係針對CNS中表現之人類tau的同功異型物(例如識別CNS中表現之同功異型物且不識別排他性地在CNS外表現之人類tau的同功異型物)。針對CNS中表現之人類tau之同功異型物的此類抗體可用於將患者鑑別/選擇為以下中之一或多者的方法：(i)患有本文所揭示之疾病；(ii)具有患本文所揭示之疾病之風險；(iii)需要治療本文所揭示之疾病；或(iv)需要神經成像。

圖1說明臨床方案之研究設計。

圖2A至圖2C說明主要iADRS及次要CDR-SB、ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL及MMSE之臨床結果。

圖2D說明使用來自TRAILBLZER-ALZ(AACG研究，實例2)之疾病進展貝氏模型的主要iADRS及次要CDR-SB結果之臨床結果。在圖2D 中，iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；CDR-SB=臨床失智評定-加總記分；++指示至少0%減緩之後驗機率>99%。

圖2E展示使用來自TRAILBLZER-ALZ(AACG研究，實例2)之具有2個自由度之自然三次樣條(NCS2)、具有3個自由度之自然三次樣條(NCS3)及二次混合模型(QMM)，實例2之臨床結果之iADRS主要功效結果及CDR-SB次要結果的頻率論分析(*=相對於安慰劑，p<0.05；**=相對於安慰劑，p<0.01)。

圖3A至圖3C展示次要生物標記之結果。

圖4展示帶有小腦灰質參考之tau積聚的區域SUVr分析。

圖5展示較低額葉負擔與患者減退較少相關。

圖6A至圖6C：展示基於iADRS之基線tau子組分析(FTP=F18氟羅西吡)。

圖7A至7B展示與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE4攜帶者中展現較高功效。

圖7C展示由給藥及安慰劑組中患者之APOE4狀態引起的類澱粉變化(百分化類澱粉值)。

圖7D展示由患者之APOE4狀態引起的Tau PET SUVR之變化。

圖7E至圖7G展示多奈單抗治療組及安慰劑組兩者中之APOE4攜帶者基於iADRS的基線tau子組分析。

圖8A展示多奈單抗誘導患者之快速類澱粉減少。

圖8B展示對於TRAILBLAZER-ALZ中之經多奈單抗治療的參與者，基線類澱粉含量(X軸)與24週內類澱粉含量之變化(Y軸)之間的關聯。

圖8C展示對於TRAILBLAZER-ALZ中之經多奈單抗治療的參與者，基線類澱粉含量(Y軸)與24週時達到的類澱粉移除(X軸)之間的關聯。

圖8D展示作為基線類澱粉斑塊含量之函數的達成斑塊移除之時間的建模關係。

圖8E展示基線類澱粉含量(Y軸)與所使用之多奈單抗給藥之間的關聯。

圖8F展示在6個月內達成類澱粉清除之患者中停止治療之後類澱粉斑塊含量的模型預測變化。

圖8G展示與具有部分類澱粉移除或安慰劑給藥之參與者相比，在24週時達到完全類澱粉斑塊移除之參與者對tau PET的影響。

圖8H展示24週時類澱粉斑塊含量之百分比變化與iADRS自基線之變化。

圖8I展示使用整合PK、PET及臨床指標(iADRS)資料之模型，類澱粉斑塊減少與疾病進展速率減緩之間的關係。

圖9A至圖9B展示基線血漿P-tau217與基線類澱粉斑塊含量及神經原纖維纏結相關。

圖9C展示具有重複量測之混合模型(MMRM)以比較治療組之間P-tau217自基線之變化。

圖9D展示具有重複量測之混合模型(MMRM)以比較跨安慰劑、經多奈單抗治療具有部分類澱粉移除及經多奈單抗治療具有完全類澱粉移除組的P-tau217自基線之變化。

圖9E及圖9F展示減少之血漿P-tau217與類澱粉清除相關。

圖9G及圖9H展示76週時tau PET區域SUVR(額葉及頂葉)自基線之變化與P-tau217自基線值之變化的散佈圖。P-tau217值藉由log10變換標準化。

圖9I展示血漿P-tau217與臨床減退減緩之間的關係。

圖10說明TRAILBLAZER-ALZ3(TB3)試驗設計。

圖11A展示血漿NfL之減少。

圖11B展示APOE4攜帶者中NfL自基線之變化(來自MMRM模型之LS-平均值估計。

圖12展示Aβ42/40比率之增加。

圖13A展示在多奈單抗治療之情況下GFAP顯著降低。

圖13B展示斑塊清除與GFAP之間的相關性。

圖14說明臨床方案之研究設計。

本申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張2021年1月11日申請之美國臨時申請案第63/135,932號；2021年3月1日申請之美國臨時申請案第63/155,029號；2021年3月12日申請之美國臨時申請案第63/160,380號；2021年5月24日申請之美國臨時申請案第63/192,262號；2021年7月29日申請之美國臨時申請案第63/227,054號；2021年11月9日申請之美國臨時申請案第63/277,298號；2021年11月30日申請之美國臨時申請案第63/284,248號；2022年1月5日申請之美國臨時申請案第63/296,694號的權益，該等申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，當藉由諸如利用放射性標記PET化合物進行類澱粉成像或使用偵測Aβ或Aβ之生物標記的診斷劑的方法在腦中偵測到類澱粉時，個體對於類澱粉斑塊呈陽性。可在本發明中用於量測腦類澱粉負荷/負擔之例示性方法包括例如氟貝他吡(Florbetapir)(Carpenter等人，「The Use of the Exploratory IND in the Evaluation and Development of ¹⁸F-PET Radiopharmaceuticals for Amyloid Imaging in the Brain：A Review of One Company's Experience」,The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 53.4：387(2009)，其以全文引用之方式併入本文中)；氟比他班(Florbetaben)(Syed等人，「[¹⁸F]Florbetaben：A Review in β-Amyloid PET Imaging in Cognitive Impairment」,CNS Drugs 29,605-613(2015)，其以全文引用之方式併入本文中)；及氟美他酚(Flutemetamol)(Heurling等人，「Imaging β-amyloid Using[¹⁸F]Flutemetamol Positron Emission Tomography：From Dosimetry to Clinical Diagnosis」,European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 43.2：362-373(2016)，其以全文引用之方式併入本文中)。

F18-氟貝他吡可提供對患者(包括患有前驅AD或輕度AD失智之患者)中之腦斑塊負荷的定性及定量量測。舉例而言，視覺讀取上缺乏顯著F18-氟貝他吡信號指示臨床上表現認知障礙之患者具有稀少類澱粉斑塊或無類澱粉斑塊。因此，F18-氟貝他吡亦提供對類澱粉病理學之確認(參見例如Clark等人，「Use of Florbetapir-PET for Imaging β-amyloid Pathology」,JAMA 305.3：275-283(2011)，其以全文引用之方式併入本文中)。F18-氟貝他吡PET亦提供對腦中原纖維類澱粉斑塊之定量評定，且在一些實施例中，可用於評定由本發明之抗體引起的腦中類澱粉斑塊降低。F18-氟貝他吡方法亦可自動化(參見例如Joshi等人，「A Semiautomated Method for Quantification of F 18 Florbetapir PET Images」,J.Nuclear Medicine 56.11：1736-1741(2015)，其以全文引用之方式併入本文中)。

利用放射性標記PET化合物進行類澱粉成像亦可用於確定人類患者腦中Aβ沈積物減少還是增加(例如以計算治療後Aβ沈積物之減少百分比或評定AD之進展)。熟習此項技術者可使獲自類澱粉成像(用放射性標記PET化合物)的標準化攝取值比率(SUVr)值相關以計算治療前後患者腦中Aβ沈積物之減少%。SUVr值可轉換為標準化百分化類澱粉值單位，其中100為AD之平均值且0為年輕對照之平均值，允許類澱粉PET示蹤劑之間的可比較性，及根據百分化類澱粉值單位計算減少(Klunk等人，「The Centiloid Project：Standardizing Quantitative Amyloid Plaque Estimation by PET」,Alzheimer's & Dementia 11.1：1-15(2015)and Navitsky等人，「Standardization of Amyloid Quantitation with Florbetapir Standardized Uptake Value Ratios to the Centiloid Scale」,Alzheimer's & Dementia 14.12：1565-1571(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，腦類澱粉斑塊沈積自基線之變化藉由F18-氟貝他吡PET掃描量測。

出於本發明之目的，亦可使用基於腦脊髓液或血漿之β-類澱粉之分析來量測類澱粉負荷/負擔。舉例而言，Aβ42可用於量測腦類澱粉(Palmqvist,S.等人，「Accuracy of Brain Amyloid Detection in Clinical Practice Using Cerebrospinal Fluid Beta-amyloid 42：a Cross-validation Study Against Amyloid Positron Emission Tomography.JAMA Neurol 71,1282-1289(2014)，其以全文引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，Aβ42/Aβ40或Aβ42/Aβ38之比率可用作類澱粉β之生物標記(Janelidze等人，「CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 Ratios：Better Diagnostic Markers of Alzheimer Disease」,Ann Clin Transl Neurol 3,154-165(2016)，其以全文引用之方式併入本文中)。

在一些實施例中，沈積腦類澱粉斑塊或CSF或血漿中之Aβ可用於將個體分層成組及鑑別哪一組個體對使用本文所描述之抗體、給藥方案或方法治療或預防疾病(如本文所描述)起反應。

如本文所用，可互換使用之「抗N3pGlu Aβ抗體」、「抗N3pG抗體」或「抗N3pE抗體」係指相對於Aβ1-40或Aβ1-42，優先結合至N3pGlu Aβ之抗體。一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「hE8L」、「B12L」及「R17L」在美國專利第8,679,498 B2號(其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。參見例如美國專利第8,679,498 B2號之表1。美國專利第8,679,498 B2號中所揭示之抗體中之每一者，包括「hE8L」、「B12L」及「R17L」抗體，可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。抗N3pGlu Aβ抗體之其他代表性物種包括但不限於以下揭示之抗體：美國專利第8,961,972號；美國專利第10,647,759號；美國專利第9,944,696號；WO 2010/009987A2；WO 2011/151076A2；WO 2012/136552A1，及其等效物，例如根據35 U.S.C 112(f)。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體在以下中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)：美國專利第8,961,972號(其以全文引用之方式併入本文中)；美國專利第10,647,759號(其以全文引用之方式併入本文中)；及美國專利第9,944,696號(其以全文引用之方式併入本文中)。美國專利第8,961,972號；第9,944,696號；及第10,647,759號中所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體中之任一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」在WO2010/009987A2(其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。此四種抗體(例如「抗體VI」、「抗體VII」、「抗體VIII」及「抗體IX」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體X」及「抗體XI」在WO 2011/151076A2(其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同此類抗體之製造及使用方法)。此兩種抗體(例如「抗體X」及「抗體XI」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

一般熟習此項技術者應瞭解且認識到，「抗N3pGlu Aβ抗體」及若干特異性抗體，包括「抗體XII」及「抗體XIII」在WO 2012/136552A1(其以全文引用之方式併入本文中)中鑑別且揭示(連同該等抗體之製造及使用方法)。此兩種抗體(例如「抗體XII」及「抗體XIII」)中之每一者可用作本發明之抗N3pGlu Aβ抗體或代替本發明之各種態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。

如本文所用，「抗體」為包含由二硫鍵互連之兩個HC及兩個LC的免疫球蛋白分子。各LC及HC之胺基端部分包括經由其中所含之互補決定區(CDR)負責抗原識別的可變區。CDR與稱為構架區之更保守區穿插。本發明之抗體之LCVR及HCVR區內CDR域的胺基酸之分配係基於以下：Kabat編號規約(Kabat等人，Ann.NY Acad.Sci.190：382-93(1971)；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，美國衛生與人群服務部(U.S.Department of Health and Human Services),NIH出版物第91-3242號(1991))，及North編號規約(North等人，A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations,Journal of Molecular Biology,406：228-256(2011))。遵循以上方法，確定本發明之抗體的CDR。

本發明之抗體為單株抗體(「mAb」)。單株抗體可例如藉由融合瘤技術、重組技術、噬菌體呈現技術、合成技術(例如，CDR移植)或該等技術之組合或此項技術中已知之其他技術產生。本發明之單株抗體為人類或人類化的。人類化抗體可經工程改造，從而含有一或多個包圍衍生自非人類抗體的CDR之人類構架區(或實質上人類構架區)。人類構架生殖系序列可自ImunoGeneTics(INGT)經由其網站http：//imgt.cines.fr獲得，或自Marie-Paule Lefranc及Gerard Lefranc的The Immunoglobulin FactsBook,Academic 25 Press,2001,ISBN 012441351獲得。產生人類或人類化抗體的技術為此項技術中所熟知。在本發明之另一實施例中，抗體或編碼其之核酸以分離形式提供。如本文所用，術語「分離」係指未在自然界中發現且不含或實質上不含細胞環境中發現之其他大分子物種的蛋白質、肽或核酸。如本文所用，「實質上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸佔所存在之大分子物種的超過80%(以莫耳濃度計)、較佳超過90%且更佳超過95%。

本發明之抗N3pGlu Aβ抗體以醫藥組合物形式投與。可藉由非經腸途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌內)向有如本文所描述之疾病或病症風險或呈現如本文所描述之疾病或病症的個體投與包含本發明之抗體的醫藥組合物。皮下及靜脈內途徑較佳。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與抗N3pGlu Aβ抗體。

術語「治療(treatment/treating/to treat)」及其類似術語包括限制、減緩或停止個體之現存症狀、病狀、疾病或病症之進展或嚴重性。術語「個體」係指人類。

術語「預防」意謂向無症狀個體或患有臨床前阿茲海默氏症之個體預防性投與本發明之抗體以預防疾病之發作或進展。

術語「特徵在於Aβ沈積之疾病」或「特徵在於Aβ斑塊之疾病」可互換使用，且係指病理學特徵在於腦中或腦血管系統中之Aβ斑塊的疾病。此疾病包括諸如阿茲海默氏症、唐氏症候群及類澱粉腦血管病變之疾病。阿茲海默氏症之臨床診斷、分期或進展可由主治診斷醫師或健康護理專業人員(如熟習此項技術者)藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地確定。此一般包括腦斑塊成像、精神或認知評定(例如臨床失智評定量表-加總記分(CDR-SB)、簡短智能測驗(MMSE)或阿茲海默氏症評定量表-認知(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive；ADAS-Cog))或功能評定(例如阿茲海默氏症合作研究-日常生活活動(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living；ADCS-ADL)。認知及功能評定可用於確定患者之認知變化(例如認知減退)及功能變化(例如功能減退)。如本文所用，「臨床阿茲海默氏症」為阿茲海默氏症之診斷階段。其包括診斷為前驅阿茲海默氏症、輕度阿茲海默氏症、中度阿茲海默氏症及重度阿茲海默氏症之病狀。術語「臨床前阿茲海默氏症」為臨床阿茲海默氏症之前的階段，其中生物標記(諸如CSF Aβ42含量或藉由類澱粉PET得到之沈積腦斑塊)之可量測變化指示具有阿茲海默氏症病理學之患者的最早病徵，進展成臨床阿茲海默氏症。此通常在諸如記憶喪失及意識模糊之症狀可辨之前。臨床前阿茲海默氏症亦包括症狀前體染色體顯性攜帶者，以及由於攜帶一或兩個APOE4對偶基因而罹患AD風險較高的患者。

認知減退之減少或減緩可藉由認知評定(諸如臨床失智評定量表-加總記分、簡短智能測驗或阿茲海默氏症評定量表-認知)來量測。功能減退之減少或減緩可藉由諸如ADCS-ADL之功能評定來量測。

如本文所用，「mg/kg」意謂按個體體重(以公斤為單位)計向個體投與的抗體或藥物之量(以毫克為單位)。一次給出一個劑量。舉例而言，對於體重為70kg的個體而言，10mg/kg劑量之抗體將為在單次投藥中給出的單次700mg劑量之抗體。類似地，對於體重為70kg的個體而言，20mg/kg劑量之抗體將為在單次投藥下給出的1400mg劑量之抗體。

在一些實施例中，歷經至少30分鐘以約4mg/mL至約10mg/mL之濃度向個體靜脈內投與各劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，將700mg劑量之抗N3pGlu Aβ抗體復原以製備40mL復原溶液，將復原溶液進一步稀釋以達到約4mg/mL至約10mg/mL之抗體濃度，且歷經30分鐘之持續時間向個體靜脈內投與稀釋溶液。在一些實施例中，將1400mg劑量之抗N3pGlu Aβ抗體復原以製備80mL復原溶液，將復原溶液進一步稀釋以達到約4mg/mL至約10mg/mL之抗體濃度，且歷經30分鐘之持續時間向個體靜脈內投與稀釋溶液。

如本文所用，若使用基於¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負擔小於1.10 SUVr(<1.10 SUVr)，則人類個體具有「極低tau」負擔，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI，參見Southekal等人，「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-951(2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.59：937-943(2018))內之計數。

如本文所用，若使用基於¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負擔小於或等於1.46 SUVr(亦即，

1.46 SUVr)，則人類個體具有「極低tau至中度tau」負擔，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人，「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-951(2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.59：937-943(2018))內之計數。

如本文所用，若使用基於¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負擔大於或等於1.10至小於或等於1.46(亦即，

1.10 SUVr至

1.46 SUVr)，則人類個體具有「低tau至中度tau」負擔，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人，「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-951(2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.59：937-943(2018))內之計數。「低tau至中度tau」負擔亦可稱為「中等」tau負擔。

如本文所用，若使用基於¹⁸F-氟羅西吡之定量分析，tau負擔大於1.46 SUVr(亦即，>1.46 SUVr)，則人類個體具有「高tau」負擔，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人，「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-951(2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.59：937-943(2018))內之計數。

如本文所用，早期症狀性阿茲海默氏症涵蓋AD之輕度認知障礙階段(亦稱為前驅AD)及AD之輕度失智階段。美國國家老齡化及阿茲海默氏症協會(The National Institute on Aging and Alzheimer's Association；NIA-AA)創建一種幫助定義阿茲海默氏症之構架(參見Jack等人，「NIA-AA Research Framework：Toward a Biological Definition of Alzheimer's Disease」,Alzheimer's & Dementia：The Journal of the Alzheimer's Association 14(4)535-562(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。

如本文所用，輕度認知障礙定義為基於所有可用資訊低於個體之預期範圍的認知表現。此可基於臨床判斷及/或認知測試表現。認知效能通常在基於群體規範之障礙/異常範圍內，但此並非所需的，只要表現低於該個體之預期範圍即可。除認知障礙之證據以外，亦必須存在認知表現自基線減退之證據。此可由個體或由觀測者報告，或藉由縱向認知測試/行為評定之變化或此等之組合觀測。在此階段中，個體獨立地執行日常生活活動，但認知困難可導致對日常生活之較複雜活動產生可偵測但輕度的功能影響，自我報告或由研究夥伴證實。如本文所用，輕度失智定義為影響若干域之實質性進行性認知障礙及/或神經行為紊亂。此由個體報告或由觀測者(例如研究夥伴)報告或藉由縱向認知測試之變化記錄。此階段包括對日常生活之明顯功能影響，影響主要工具性活動，且個體不再完全獨立/日常生活活動需要偶爾的幫助。當AD惡化至以下程度時，個體不再被認為患有輕度AD失智：a)對日常生活之廣泛功能影響，伴隨基本活動障礙，及b)不再獨立且常生活活動需要頻繁幫助。

如本文所用，術語「約」意謂至多±10%。

在本發明中，術語「患者」與「個體」可互換使用。

在本發明中，術語「第一劑量」與「低劑量」可互換使用。在本發明中，術語「第二劑量」與「高劑量」可互換使用。

在本發明中，片語「減緩減退」與「減緩疾病進展」可互換使用。

如本文所用，「治療方法」同樣適用於組合物用於治療本文所描述之疾病或病症的用途及/或所使用之組合物及/或在製造用於治療本文所描述之疾病或病症之藥劑中的用途。

以下實例進一步說明本發明。然而，應理解，實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做出各種修改。

實例 實例1：工程改造N3pGlu Aβ抗體之表現及純化

針對N3pGlu Aβ之抗體在此項技術中已知。舉例而言，美國專利第8,679,498號及美國專利第8,961,972號(其以全文引用之方式併入本文中)揭示抗N3pGlu Aβ抗體、製造抗體之方法、抗體調配物及用抗體治療疾病(諸如阿茲海默氏症)的方法。

以下為表現及純化本發明之抗N3pGlu Aβ抗體的例示性方法。使用最佳預定重鏈與輕鏈(HC：LC)載體比或編碼HC及LC兩者之單一載體系統，用分泌抗體之表現系統短暫或穩定地轉染適當宿主細胞，諸如HEK 293 EBNA或CHO。利用多種常用技術中的任一者純化抗體分泌於其中的澄清培養基。舉例而言，可將培養基方便地施加至已用相容性緩衝液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)平衡之蛋白A或G瓊脂糖凝膠FF管柱。洗滌管柱以移除非特異性結合組分。例如藉由pH梯度(諸如0.1M磷酸鈉緩衝液pH 6.8至0.1M檸檬酸鈉緩衝液(pH 2.5))溶離結合之抗體。諸如藉由SDS-PAGE偵測抗體溶離份，且將其合併。視預定用途而定，視情況進一步純化。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可藉由常見技術，包括尺寸排阻、疏水性相互作用、離子交換或羥基磷灰石層析有效移除可溶聚集體及多聚體。在此等層析步驟之後抗體的純度可大於99%。產物可緊接著在-70℃下冷凍或可凍乾。本發明之抗N3pGlu Aβ抗體中之一些的胺基酸序列提供於序列表中。

實例2：抗N3pGlu Aβ抗體之安全性、耐受性及功效的評定

多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、2期臨床研究(NCT03367403；clinicaltrials.gov)(亦稱為TRAILBLZER-ALZ或 AACG)經設計以評估N3pGlu Aβ抗體(在本文中亦稱為多奈單抗)在患有早期症狀性AD之AD個體(亦即，患有歸因於AD之輕度認知障礙或輕度失智的個體)中的安全性及功效。此研究尤其評定移除現有類澱粉斑塊是否可減緩疾病進展，如藉由臨床量測及長達72週治療內之疾病病理學及神經退化之生物標記所確定。

此研究為133週研究且包括長達9週之篩選期、長達72週之治療期(其中最終評估在第76週之後4週進行)及48週免疫原性及安全性隨訪期(參見圖1)。圖1說明臨床方案之研究設計。

治療組及持續時間：篩選大約1497名患者且將大約266名隨機分組。患者接受以下治療(給藥)持續長達72週：●多奈單抗：靜脈內多奈單抗(對於前3次劑量，700mg Q4WK，隨後1400mg Q4WK)持續長達72週；或●安慰劑：靜脈內安慰劑Q4WK持續長達72週。

主要及次要指標：

此研究之主要指標為：

●如藉由整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS)評分自基線至18個月之變化所量測的認知及功能變化。

此研究之次要指標為：

●如藉由以下所量測之認知自基線至18個月的變化：ADAS-Cog₁₃評分變化、臨床失智評定量表加總記分(CDR-SB)變化、簡短智能測驗評分(MMSE)變化及阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表(ADCS-iADL)評分變化。

●如藉由F18-氟貝他吡PET掃描所量測，腦類澱粉斑塊沈積自基線至 18個月之變化。

●如藉由F18-氟羅西吡PET掃描所量測，腦tau沈積自基線至18個月之變化。

●體積MRI量測自基線至18個月之變化。

安全性指標：

此研究之安全性指標為：

●標準安全性評定：自發報告之不良事件(AE)、臨床實驗室測試、生命徵象及體重量測、12導聯心電圖(ECG)、身體及神經檢查

●MRI(類澱粉相關影像異常[ARIA]及出現的放射學發現)

●哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)

統計分析：除非另外說明，否則所有功效分析將遵循意向治療(ITT)原則。ITT分析為對藉由隨機分配將個體分配至組之資料的分析，即使個體未採取指定治療、未接受正確治療或以其他方式未遵循方案。除非另外指出，否則所有治療效果之成對測試以0.05之雙邊阿法(α)水準進行；雙邊信賴區間(CI)以95%信賴水準顯示。

功效：此研究之主要目標為測試以下假設：在患有早期症狀性AD之患者中，與安慰劑相比，靜脈內輸注多奈單抗將減緩與AD相關之認知及/或功能減退，如藉由複合量度iADRS所量測。使用MMRM模型分析治療期間各預定基線後訪視時iADRS自基線評分之變化，該模型包括以下術語：基線評分、合併研究者、治療、訪視、治療-訪視相互作用、基線-訪視相互作用、基線處伴隨乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)及/或美金剛胺(memantine)使用(是/否)及基線處年齡。治療比較之主要時間點係在雙盲治療期結束時(第76週)。計算治療組之最小平方平均進展對比及其相關p值及95% CI，用於多奈單抗與安慰劑之治療比較。另外，計算活性劑治療組優於安慰劑至少所關注邊際(安慰劑進展減緩25%)的貝氏後驗機率。

使用針對主要分析所描述之相同MMRM模型分析治療期間各預定基線後訪視時次要功效結果，包括ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL、CDR-SB及MMSE自基線之變化。

安全性：藉由概述及分析雙盲治療期期間之不良事件(AE)、實驗室分析物、生命徵象、MRI掃描、ECG、免疫原性來評定安全性。

藥物動力學/藥效動力學：以圖形方式探索血漿多奈單抗濃度與SUVr、認知指標、ARIA發生率或其他PD活性標記之間的藥物動力學或藥效動力學(PK/PD)關係。可以圖形方式評定針對多奈單抗之抗體存在與PK、PD、安全性及/或功效之間的關係。若有必要，則可探索額外分析以評估抗藥物抗體、PD及其他指標(PET掃描、ARIA-E等)之潛在相互作用。可基於圖形分析之結果進行額外建模。

給藥及劑量調整：每4週以歷經最少30分鐘之大約140mL之IV輸注形式投與多奈單抗(700mg或1400mg)。基於當前臨床前藥理學及毒理學資料及臨床PK、PD及安全性資料，選擇每4週一次靜脈內投與之700mg及1400mg多奈單抗劑量。先前及進行中的暴露包括單次及/或多次劑量給藥時程中之0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg及40mg/kg。來自研究AACC(NCT01837641，clinicaltrials.gov)之資料表明當劑量不低於10mg/kg時，多奈單抗之PK 為線性的。當劑量

10mg/kg時，平均半衰期為約9至11天，因此預測700mg及1400mg Q4週IV給藥之血漿PK累積極小。在20mg/kg之單次劑量之情況下觀測到高水準F18-氟貝他吡PET信號降低，且與3個月時10mg/kg Q2週給藥時程之情況下發現的F18-氟貝他吡PET降低相當。基於此以及與每2週給藥時程相比每4週給藥時程之情況下降低的患者負擔及相當的安全性，選擇1400mg Q4週給藥作為穩健類澱粉斑塊降低之最高劑量方案。已在每月10mg/kg給藥之情況下觀測到最低ARIA-E比率。出於此原因，提出滴定時程(對於前3次劑量，700mg Q4週，隨後1400mg Q4週)以降低ARIA發生率，同時允許患者達成高PD效果。另外，已針對事件ARIA-E建立劑量減少規則。

納入準則：在知情同意時60至85歲(包括端點)包括男性及女性兩者之患者符合入選研究之條件。患者可展現由患者或研究夥伴(資訊提供者)報告之記憶功能的逐漸且進行性變化

6個月。在一些情況下，患者在第1次訪視時之MMSE評分為20至28(包括端點)，或在第1次訪視之前6個月內具有可接受之歷史F18-氟羅西吡PET掃描，其符合中央讀數準則。患者亦可符合F18-氟羅西吡掃描(中央讀數)準則及/或F18-氟貝他吡掃描(中央讀數)準則。

排除準則：若患者符合以下準則中之任一者，則將其自研究入選排除：經修改之哈金斯基缺血量表(Modified Hachinski Ischemia Scale，MHIS；Hachinski等人1975)評分

4；在研究者看來，缺乏足夠病前讀寫能力、足夠視力或足夠聽力而無法完整所需心理測試；除AD外，影響中樞神經系統(CNS)之顯著神經疾病，其可影響認知或完成研究之能力，包括但不限於其他失智、嚴重腦感染、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性腦震盪或癲癇或反覆癲癇發作(發熱性兒童癲癇發作除外)；當前嚴重或不穩定疾病，包括心臟血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、胃腸疾病、呼吸道疾病、內分泌疾病、神經疾病(除AD外)、精神疾病、免疫疾病或血液學疾病，及在研究者看來可干擾此研究中之分析的其他病狀；或預期壽命<24個月；在過去5年內具有癌症病史，例外為皮膚非轉移性基底及/或鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌、非進行性前列腺癌或復發或擴散風險低之其他癌症；當前具有除AD外之任何主要精神診斷的患者，若根據研究者之判斷，精神病症或症狀可能混淆藥物效果解釋、影響認知評定或影響患者完成研究之能力；具有精神分裂症或其他慢性精神病病史之患者；具有長QT症候群病史；由研究者臨床上判斷為具有嚴重自殺風險，如藉由病史、檢查或C-SSRS評定；篩選訪視之前2年內有酒精或藥物使用障礙症病史(菸草使用障礙症除外)；具有臨床顯著多種或嚴重藥物過敏，或嚴重治療後過敏反應(包括但不限於重症多形性紅斑、線性免疫球蛋白A皮膚病、中毒性表皮壞死溶解及/或剝脫性皮炎)史；或具有已知人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體陽性血清發現。當地法律及法規可適用於是否需要測試；如由研究者所確定，在篩選時在身體或神經檢查、生命徵象、ECG或臨床實驗室測試結果中具有任何臨床上重要異常，其可能對患者有害、可能危害研究或展示失智之其他病源學證據；篩選MRI展示將表明進行性失智之另一潛在病源學之顯著異常的證據或可影響患者安全參與研究之能力的臨床顯著發現；具有MRI之任何禁忌，包括幽閉恐懼症或存在禁忌金屬(鐵磁性)植入物/心臟起搏器；中央讀取MRI表明存在ARIA-E、>4處腦微出血、大於1個表面鐵質沉著病區域、任何大出血或嚴重白質疾病；在篩選時平均(一式三份ECG)校正QT(QTcF)間期量測值>450毫秒(男性)或>470毫秒(女性)(如在研究地點測定)；具有既往B型肝炎病史之患者在篩選時應進行HBsAg測試，且若HBsAg呈陽性則排除；具有既往C型肝炎病史之患者在篩選時應進行HCV RNA PCR測試，且若HCV RNA PCR呈陽性則排除；在篩選時肌酸酐廓清率計算值<30mL/min(柯克勞夫-高爾特(Cockcroft-Gault)公式；Cockcroft及Gault 1976)；在篩選時丙胺酸轉胺酶(ALT)

2×執行實驗室正常值上限(ULN)，天冬胺酸轉胺酶(AST)

2×ULN，總膽紅素含量(TBL)

1.5×ULN，或鹼性磷酸酶(ALP)

1.5×ULN；在隨機分組之前已接受用AChEI及/或美金剛胺之穩定劑量治療少於2個月；可潛在影響認知之伴隨藥物治療的變化及其給藥應在篩選之前以及篩選與隨機分組之間至少穩定1個月(不適用於歸因於排除中斷或使用持續時間有限之藥劑，諸如抗生素)；當前使用已知顯著延長QT間期之藥物；在隨機分組之前已用被動抗類澱粉免疫療法先前治療<5個半衰期；在任何其他研究中已接受針對Aβ之主動免疫接種；已知對多奈單抗、相關化合物或調配物之任何組分過敏；或顯著特異反應史；對單株抗體、苯海拉明(diphenhydramine)、腎上腺素或甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)過敏；對F18-氟貝他吡或F18-氟羅西吡敏感；MRI之禁忌；PET之禁忌；目前或計劃電離輻射暴露，其與研究PET配位體之計劃投與組合將引起超過當地建議暴露限度之累積暴露。

ARIA-E之劑量修改：在表A中所描繪之以下情況下，針對ARIA-E之出現調整多奈單抗劑量修改。若需要劑量減少，則將多奈單抗劑量減少至下一較低劑量(自1400mg至700mg或自700mg至安慰劑)。

所有ARIA-E病例將需要每4至6週進行非預定MRI掃描直至ARIA-E消退。

中斷研究治療：導致永久中斷研究治療之可能原因：個體決定(個體或個體之被指派者；例如法定監護人要求中斷研究產品)或歸因於肝臟事件或肝臟測試異常而中斷。歸因於肝臟事件或肝臟測試異常而中斷研究產品之個體應具有經由CRF/電子資料鍵入收集之額外肝臟安全性資料。

當個體滿足以下條件之一時，考慮因異常肝臟測試而中斷研究產品：丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)>8×正常值上限(ULN)；ALT或AST>5×ULN超過2週；ALT或AST>3×ULN且總膽紅素含量(TBL)>2×ULN或國際標準化比值(INR)>1.5；ALT或AST>3×ULN，出現疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或觸痛、發熱、皮疹及/或嗜酸性球增多症(>5%)；鹼性磷酸酶(ALP)>3×ULN；ALP>2.5×ULN且TBL>2×ULN；或ALP>2.5×ULN，出現疲勞、噁心、嘔吐、右腹疼痛或觸痛、發熱、皮疹及/或嗜酸性球增多症(>5%)。

另外，在以下情形下，個體中斷研究產品：

●在具有以下之患者中永久中斷用多奈單抗治療：o在先前劑量減少或暫時中斷多奈單抗之後第二次發生ARIA-E；o ARIA-H之任何增加伴有臨床顯著症狀；o>4處新的微出血，>1個新的表面鐵質沉著病區域或先前存在之表面鐵質沉著病顯著惡化，或任何大出血，無論症狀如何；或o報告為顯著不良事件(SAE)之ARIA-E事件，無論症狀嚴重程度或MRI發現如何。

●在具有以下之患者中亦將永久中斷用多奈單抗治療：o長期急性輸注反應(亦即，對諸如抗組織胺、非類固醇抗炎藥及/或麻醉劑之藥物及/或短暫輸注間斷不起反應)；或o不良事件或臨床顯著實驗室值、ECG結果、體檢發現、MRI發現(諸如症狀性缺血性中風)。

歸因於ARIA-E暫時中斷多奈單抗研究治療

若ARIA-E符合表A中所示之暫時中斷準則，則對於ARIA-E允許暫時中斷多奈單抗治療。在方案指示繼續給藥或劑量減少而非暫時中斷之ARIA-E的情況下，可暫時中斷多奈單抗之投與。

若例如歸因於ARIA-E暫時中斷給藥，且在暫時藥物中斷之後16週內存在症狀及放射學發現之完全消退，則可在ARIA-E第一次發生之後重新開始多奈單抗。若ARIA-E症狀及放射學發現在16週內未完全消退，則患者永久中斷多奈單抗治療。

視患者隨機分入之原始研究組而定，研究藥物可以700mg或安慰劑、雙盲重新開始。在劑量重新開始之後4至6週需要非預定安全性 MRI掃描。

功效評定：使用eCOA平板電腦投與認知及功能測試。在認知及功能測試投與期間，亦將經由eCOA平板電腦收集評分員問題及患者及研究夥伴回答之音訊話音記錄，以對評分員量表投與進行中央監測。各患者之認知及功能測試應在進行測試之每天的大約相同時間進行以降低潛在變異性。應注意，ADAS-Cog及MMSE與ADCS-ADL及CDR必須由不同評分員投與。在整個研究期間，此2名評分員應與同一患者進行同一量表。若可能，則應在各訪視時由同一評分員對給定患者進行各評定。若評分員已符合所有訓練要求，則主要研究者(PI)有責任選擇將在現場投與工具之評分員。

當投與時，應首先進行認知及功能測試，隨後進行可能對患者造成壓力的醫療程序(例如抽血)。應注意，一些程序(MRI、F18-氟羅西吡PET tau成像、F18-氟貝他吡PET類澱粉成像)可在訪視窗內其他幾天進行。

主要功效評定：

整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS；Wessels等人，「A Combined Measure of Cognition and Function for Clinical Trials：The Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale(iADRS)」,J Prev Alzheimer's Dis.2(4)：227-241(2015)，其以全文引用之方式併入本文中)。iADRS代表使用理論驅動方法(併入認知及功能兩者之量測)及資料採礦方法(經由分析來自阿茲海默氏症神經成像倡議(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)之資料鑑別最靈敏的量表組合)兩者開發的複合物。iADRS為來自2個公認、治療敏感、廣泛接受之AD量度ADAS-Cog₁₃及ADCS-iADL 之評分的簡單線性組合，量測AD之核心域。包括此2個量表之所有項目，而不進行額外項目加權，產生表面效度及複合物相對於其組分之解釋容易性。iADRS評分衍生自ADAS-Cog₁₃及ADCS-iADL且為主要功效量度。ADAS-Cog₁₃及ADCS-ADL為向患者投與之實際量表。

次要功效評定：每次訪視時，應在ADAS-Cog₁₃評定之後以相同順序立即投與額外臨床結果量測。為使遺漏資料減至最少，評分員應包括與患者或研究夥伴(如說明中所指定)口頭進行每次量測，適當地記錄反應。在所有訪視中，應使用同一研究夥伴作為資訊提供者。

阿茲海默氏症評定量表-認知分量表：ADAS-Cog₁₃為經設計以評定患有AD之個人所特有的認知及非認知行為之功能障礙嚴重程度的評分員投與工具(Rosen等人，「A New Rating Scale for Alzheimer's Disease」,Am J Psychiatry.141(11)：1356-1364(1984)，其以全文引用之方式併入本文中)。ADAS-Cog₁₃在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。ADAS之認知分量表ADAS-Cog₁₃由13個項目組成，其評定在AD中最通常受損之認知功能領域：方向、語文記憶、語言、實踐、延遲自由回憶、數位消除及迷宮完成量測(Mohs等人，「Development of Cognitive Instruments for Use in Clinical Trials of Antidementia Drugs：Additions to the Alzheimer's Disease Assessment Scale that Broaden its Scope」,The Alzheimer's Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord.11(增刊2)：S13-S21(1997)，其以全文引用之方式併入本文中)。與ADAS-Cog11相比，ADAS-Cog₁₃允許更好地辨別輕度患者之間的差異且被包括為次要結果。ADAS-Cog₁₃量表範圍為0至85，其中較高評分指示較高疾病嚴重程度。

阿茲海默氏症合作研究-日常生活活動量表：ADCS-ADL為開發為待由患者之研究夥伴回答之評分員投與問卷的23項量表(Galasko等人，「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer's Disease」,The Alzheimer's Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord.1997；11(增刊2)：S33-S39；Galasko等人，「Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer's Disease」,J Am Geriat Soc.52(7)：1070-1076(2004)，其以全文引用之方式併入本文中)。ADCS-ADL在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。用於工具性日常生活活動之ADCS-ADL項目子集(項目7至23)(ADCS-iADL)用作次要功效量度。早期症狀性AD群體中之焦點在於工具性日常生活活動(iADL)而非基本日常生活活動(bADL)，bADL被認為在疾病之更嚴重階段中受到影響。iADL評分之範圍為0至56，其中較低評分指示較高疾病嚴重程度。對於特定項目中之每一者，首先詢問研究夥伴患者是否在過去4週期間嘗試ADL。若患者確實嘗試ADL，則要求研究夥伴基於一組表現描述來評定患者之表現水準。計算各項目之評分及工具之總評分。ADCS-ADL總分範圍為0至78，其中較高評分指示較高水準損傷。亦計算bADL之獨立評分(0至22)。

臨床失智評定量表：CDR為對患者及研究夥伴(資訊提供者)進行的半結構化訪談，其提供整體功能指數(Berg等人，「Mild Senile Dementia of the Alzheimer's Type.4.Evaluation of Intervention」,Ann Neurol.31(3)：242-249(1992)，其以全文引用之方式併入本文中)。CDR在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。關於患者之記憶、方向、判斷及問題解決能力、社區事務、家庭及業餘愛好及個人護理，向資訊提供者進行詢問。評定患者之記憶、方向、判斷及問題解決能力。較高評分指示較高疾病嚴重程度。藉由為6個域中之各者分配嚴重程度評分，獲得稱為加總記分之總分，因此縮寫為CDR-SB。CDR-SB之範圍為0至18，較高值指示較大損傷。

簡短智能測驗：MMSE為用於評定患者認知功能之簡短工具(Folstein等人，「Mini-Mental State.A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」,J Psychiatr Res.12(13)：189-198(1975)，其以全文引用之方式併入本文中)。MMSE在每次訪視中應由相同評分員投與以降低潛在變異性。該工具分成2個部分。第一部分量測方向、記憶及注意力。第一部分之最高分為21。第二部分測試患者說出物件名稱、遵循口頭及書面指令、書寫句子及臨摹圖之能力。第二部分之最高分為9。MMSE總分之範圍為0至30，其中較低評分指示高程度損傷。

生物標記功效量測(雙盲期)F18-氟貝他吡PET掃描：對於在基線、第52週[第15次訪視]及第76週[第21次訪視]或早期中斷訪視(ED)時經歷F18-氟貝他吡PET掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較類澱粉負擔之變化(如藉由F18-氟貝他吡PET信號評定)。

F18-氟羅西吡PET掃描：對於經歷基線及終點(第21次訪視[第76週]或ED)F18-氟羅西吡掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較tau負擔之變化(如藉由F18-氟羅西吡PET信號評定)。

體積MRI：可在第2至14次訪視期間進行腦磁振成像。評定且比較多奈單抗及安慰劑對體積MRI之治療效果以評估AD患者中出現之腦容量損失。

類澱粉斑塊之清除：對於經歷基線、第8次訪視(第24週)、第15次訪視(第52週)及終點第21次訪視(第76週)或ED F18-氟貝他吡PET掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較類澱粉斑塊之清除(如藉由F18-氟貝他吡PET信號評定)。

Tau沈積物之積聚：對於經歷基線及終點第21次訪視(第76週)或ED F18-氟羅西吡PET掃描之患者，在經多奈單抗及安慰劑治療之患者中比較tau配對螺旋絲(PHF)斑塊之積聚程度(如藉由F18-氟羅西吡PET信號評定)。

生物標記：進行生物標記研究以解決與藥物處置、目標接合、PD、作用機制、患者反應之變異性(包括安全性)及臨床結果相關的問題。將樣品收集併入臨床研究中以使得能夠經由量測生物分子，包括去氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、蛋白質、脂質及其他細胞元素來檢查此等問題。在當地法規允許之情況下，在第2至14次訪視期間收集用於生物標記研究之血清、血漿及全血RNA樣品。

實例3：來自安全性、耐受性及功效研究之結果

此實例提供獲自多奈單抗在患有早期症狀性AD之參與者中之安全性、不良事件及功效的結果。入選係基於分別展現tau及類澱粉斑塊病理學之氟貝他吡及氟羅西吡正電子發射斷層攝影術(PET)掃描。參與者每4週接受靜脈內安慰劑或多奈單抗(對於第1至3次劑量，700mg，且其後1400mg)持續長達72週。主要結果量度為76週時整合AD評定量表(iADRS；範圍為0至144，較低指示較大認知缺陷及日常生活活動受損)自基線之變化。次要結果量度包括臨床失智評定量表加總記分(CDR-SB；範圍為0至18，較高指示較大損傷)、AD評定量表-認知(ADAS-Cog₁₃；範圍為0至85，較高指示較高疾病嚴重程度)、AD合作研究-工具性日常生活活動(ADCS-iADL；範圍為0至59，較低指示較大損傷)、簡短智能測驗(MMSE；範圍為0至30，較低指示較大損傷)、如分別藉由氟貝他吡及F18-氟羅西吡PET評定之類澱粉及tau負擔以及體積磁振成像MRI(vMRI)。

患者群體及研究設計：此研究(TRAILBLAZER-ALZ)為多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究，其評定多奈單抗在患有早期症狀性AD(前驅AD、MCI明顯之AD症狀性前失智階段[MCI-AD]及輕度AD失智[症狀嚴重程度足以符合失智及AD診斷準則]的組合)之年齡為60至85歲之參與者中的安全性、不良事件及功效(Dubois等人，「Research Criteria for the Diagnosis of Alzheimer's Disease：Revising the NINCDS-ADRDA Criteria」,The Lancet Neurology 6：734-46(2007)，其以全文引用之方式併入本文中)。篩選程序包括簡短智能測驗(MMSE；範圍為0至30，較低指示較大損傷，Folstein等人，「Mini-mental state.A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician」,J.Psychiatr.Res.12：189-98(1975)，其以全文引用之方式併入本文中))、F18-氟羅西吡PET掃描、磁振成像(MRI)及F18-氟貝他吡PET掃描。氟羅西吡及F18-氟貝他吡PET掃描藉由集中式PET成像設施審查以評定患者之合格性。所有符合條件的患者需要具有PET掃描之病理性tau證據及低於特定上臨限值之定量tau含量。後一準則解決了以下問題：抗類澱粉治療在晚期疾病中將具有有限功效，如藉由廣泛tau病理學之存在所指示。藉由公開方法(Pontecorvo等人，「A Multicentre Longitudinal Study of Flortaucipir(¹⁸F)in Normal Ageing,Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Dementia」,Brain 142：1723-35(2019)；Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,Journal of Nuclear Medicine 59：937-43(2018)；Southekal等人，「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med.59：944-51(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)對Tau影像進行定量評估以估計標準化攝取值比率(SUVr)，且針對其是否具有AD模式進行視覺評估(Fleisher等人，「Positron Emission Tomography Imaging With F18-flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」,JAMA Neurology 77：829-39(2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。

SUVr>1.46之任何影像均因具有高tau而排除。對於未因具有高tau而排除之彼等影像，SUVr值<1.10之影像或視覺讀取為具有陰性AD模式之影像因tau含量不足而排除，例外為若影像視覺讀取為具有晚期tau AD模式但SUVr值<1.10，則該病例仍將被包括。除MRI以外，在篩選F18-氟貝他吡PET掃描之前各患者需要符合所有其他第1次訪視合格性準則。

符合進入準則之參與者以1：1隨機分組以每4週接受靜脈內(IV)多奈單抗(對於前3次劑量，700mg，其後1400mg)或每4週接受IV安慰劑，持續長達72週。對於地點因素之組間可比較性，參與者隨機分組按研究地點分層。不存在按進入準則進行分層。在經多奈單抗治療之參與者中，若藉由氟貝他吡掃描(24及52週時)量測以百分化類澱粉值(CL)為單位之類澱粉移除

11且<25，則將劑量向下滴定至700mg，或若在任一次量測時<11或對於兩次連續掃描

11且<25，則將劑量切換至安慰劑。若在前三次700mg劑量之向上滴定期間出現類澱粉相關影像異常-水腫/積液(ARIA-E；歸因於實質積液或腦溝積液，MRI上液體衰減反轉恢復成像序列中的信號高強度；Sperling等人，「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Amyloid-Modifying Therapeutic Trials：Recommendations from the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup」,Alzheimer's & Dementia 7：367-85(2011)，其以全文引用之方式併入本文中)，則劑量不遞增。在第76週，最後一次輸注之後4週進行最終終點量測及安全性評定。

臨床及生物標記結果量度：主要結果量度為與安慰劑相比，iADRS(範圍為0至144，較低指示較大認知缺陷及日常生活受損)變化自基線至76週之變化。iADRS為其以下個別組分之線性組合：AD評定量表-認知(ADAS-Cog₁₃；範圍為0至85，較高指示較高疾病嚴重程度；Mohs等人，「Development of Cognitive Instruments for use in Clinical Trials of Antidementia Drugs：Additions to the Alzheimer's Disease Assessment Scale that Broaden its Scope.The Alzheimer's Disease Cooperative Study」,Alzheimer Dis Assoc Disord 11增刊2：S13-21(1997)，其以全文引用之方式併入本文中)及AD合作研究-工具性日常生活活動(ADCS-iADL；範圍為0至59，較低指示較大損傷；Galasko等人，「An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer's disease」,Alzheimer Disease and Associated Disorders 11：S33-S9(1997)及Galasko等人，「Galantamine Maintains Ability to Perform Activities of Daily Living in Patients with Alzheimer's Disease」,Journal of the American Geriatrics Society 52：1070-6(2004)，其以全文引用之方式併入本文中)。

iADRS使用旨在量測核心疾病過程之理論建構開發，且臨床試驗資料用於鑑別對於該建構表現最佳之項目/量表。包括ADAS-Cog₁₃總分及ADCS-iADL評分之所有項目，而不進行項目加權，產生表面效度及複合物及其組分兩者之解釋容易性。iADRS允許對AD損傷之整體量測(總分)以及個別分項評分(認知及功能)。已建立iADRS驗證且已描述複合表現之統計特性。

臨床方案中詳細描述次要結果量度臨床失智評定量表加總記分(CDR-SB；範圍為0至18，較高指示較大損傷；Morris,「The Clinical Dementia Rating(CDR)」,Current Version and Scoring Rules 43：2412-a(1993)，其以全文引用之方式併入本文中)、ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL、MMSE、如分別藉由F18-氟貝他吡及F18-氟羅西吡PET評定之類澱粉及tau負擔以及體積MRI。使用Tau^IQ演算法(Whittington等人，「TauIQ-A Canonical Image Based Algorithm to Quantify Tau PET Scans」,J.of Nuclear Medicine(2021)，其以全文引用之方式併入本文中)進行全域tau負荷之評定，說明tau之時空分佈。

樣本大小確定及統計分析：確定250名參與者入選，其1：1隨機分入兩個治療組中，其中200名參與者預期完成治療，以提供大約84%檢定力來證明活性劑治療組相比於安慰劑使iADRS進展減緩至少25%的後驗機率

0.6。檢定力計算值之假設為安慰劑及多奈單抗組在18個月內之平均進展水準分別為大約12分及6分(減緩50%)，共同標準差為17。功效分析基於經修改之意圖治療原則進行(除非另外說明)，其中參與者具有基線及至少一次基線後iADRS量測。除非另外指出，否則所有治療效果之成對測試以0.05之雙邊α水準進行。

基線特徵由治療組及總體概述，對連續及類別量測進行敍述統計。使用混合模型重複量測(MMRM)分析來分析主要結果，其中各預定基線後時間點處iADRS評分自基線之變化作為相依變數。固定效應之模型包括以下術語：基線評分、研究者、治療、訪視、治療-訪視相互作用、基線-訪視相互作用、基線處伴隨乙醯膽鹼酯酶抑制劑及/或美金剛胺使用(是/否)及基線處年齡。訪視視為類別變數。使用MMRM分析評定次要功效結果。布雷茨氏(Bretz's)圖形方法(Bretz等人，「A Graphical Approach to Sequentially Rejective Multiple Test Procedures」,Statistics in Medicine,28(4)：586-604(2009)，其以全文引用之方式併入本文中)用於以0.05之α水準提供主要及關鍵次要假設之整體型第I型誤差率的控制。假定主要分析顯著，對CDR-SB、ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL及MMSE評分進行針對主要分析描述之MMRM分析，且基於假設多重性圖確定顯著性。縱向臨床結果提供有點估計及誤差條。對於基線後分類資料，費雪精確檢驗(Fisher's exact test)用於治療組比較。對於終點處收集之基線後連續資料，使用共變數分析(analysis of covariance；ANCOVA)，具有治療及年齡之獨立因素。各主要現場研究者負責選擇符合訓練要求之評分員以現場投與工具。評分員對於治療分配不知情。

貝氏疾病進展模型(DPM)用於評定跨越76週研究多奈單抗組與安慰劑組之間的iADRS減退速率。該模型假定相對於安慰劑成比例之治療效果且包括擴散先驗。先前使用類似模型，不同之處在於在當前模型中，表示安慰劑減退之參數的先驗分佈不強制為單調的。該分析產生疾病進展比率(DPR)之後驗機率分佈，定義為多奈單抗組相對於安慰劑之比例減退。小於1之DPR有利於多奈單抗。呈現疾病進展比率之95%可靠區間及後驗平均值。活性劑治療組相對於安慰劑使疾病進展減緩至少25%之後驗機率經預先指定且由DPM計算。DPM模型用於評定CDR-SB、ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL及MMSE之減退速率。不包括DPM模型作為次要指標之預先指定多重性測試策略的一部分。

安全性參數(AE、實驗室分析物、生命徵象、心電圖及MRI)使用治療期間連續變數及頻率之敍述統計以及類別變數之百分比來概述。

基於似然度之重複量測混合效應模型用於處置MMRM模型之遺漏資料。使用併入所有觀測資料之受限似然度估計同時估計模型參數。當遺漏資料隨機遺漏時及存在可忽略的非隨機遺漏資料時，估計展示為無偏向。重複量測分析僅使用來自預定收集資料之訪視的資料。當參與者早期中斷研究時，可能已存在未預定收集變數之訪視時的功效或安全性資料量測。此資料用於所有其他分析。

群體及基線特徵：安慰劑及多奈單抗單一療法組之基線人口統計資料，平均年齡分別為75.4及75.0歲，女性分別為51.6%及51.9%，白色人種分別為96.0%及93.1%，且APOE4攜帶者分別為74.2%及72.5%(表B)。

N=269。APOE 4=脂蛋白元E對偶基因4；AChEI=乙醯膽鹼酯酶抑制劑；ADAS-Cog₁₃=AD評定量表-認知13項分量表；ADCS-ADL=阿茲海默氏症合作研究日常生活活動量表；ADCS-iADL=阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表；iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；MMSE=簡短智能測驗；CDR-SB=臨床失智評定量表加總記分；PET=正電子發射斷層攝影術；N/n=參與者數目；SD=標準差。

在試驗起始時，研究由三個組組成，包括多奈單抗與BACE 1抑制劑之組合組。此組在試驗早期中斷，其中15名參與者隨機分入該組。在經修改之意圖治療群體中，對1955名參與者進行篩選，126名隨機分入安慰劑組，131名隨機分入多奈單抗組。對於安慰劑及多奈單抗，iADRS之平均基線評分105.9及106.2，MMSE分別為23.7及23.6；CDR-SB分別為3.4及3.6；F18-氟羅西吡PET全域tau負荷分別為0.46及0.47；類澱粉PET值分別為101.1及107.6(表B)。

主要結果：與安慰劑相比，多奈單抗展示患有早期症狀性阿茲海默氏症之患者的認知及日常功能之複合量度之減退的顯著減緩。多奈單抗滿足整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS)自基線至76週之變化的主要指標，相對於安慰劑使減退減緩32%(圖2A至圖2C)，其統計顯著。iADRS為臨床複合工具，其將阿茲海默氏症之兩個常用量度認知量度ADAS-Cog₁₃與功能量度ADCS-iADL組合。76週時iADRS自基線之變化對於安慰劑為-10.06且對於經多奈單抗治療之患者為-6.86(治療差異：3.20，95%信賴區間[CI]：0.12，6.27；p=0.04)(圖2A至圖2C及表D)。圖2A至圖2C說明主要iADRS及次要CDR-SB、ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL及MMSE之臨床結果。圖2A展示用MMRM分析之主要結果，iADRS評分自基線至76週之LS平均值變化的結果。圖2B展示MMRM模型在18個月終點時及貝氏DPM模型在整個18個月研究內的減緩百分比估計值。展示95%可靠區間。圖2C展示用MMRM分析之次要結果，(i)CDR-SB、(ii) ADAS-Cog₁₃、(iii)ADCS-iADL及(iv)MMSE評分自基線至76週之LS平均值變化的結果。在圖2A至圖2C中，△=差異；W=週；iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；ADAS-Cog₁₃=阿茲海默氏症評定量表-認知分量表；ADCS-iADL=阿茲海默氏症合作研究-工具性日常生活活動量表；CDR-SB=臨床失智評定量表加總記分；MMSE=簡短智能測驗；MMRM=重複量測混合模型；DPM=疾病進展模型；LS=最小平方；CI=信賴區間；n=參與者數目；SE=標準誤差。

圖2D說明使用來自TRAILBLZER-ALZ(AACG研究，實例2)之疾病進展貝氏模型的主要iADRS及次要CDR-SB結果之臨床結果。在圖2D中，iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；CDR-SB=臨床失智評定-加總記分；++指示至少0%減緩之後驗機率>99%。

圖2E展示使用來自TRAILBLZER-ALZ(AACG研究，實例2)之具有2個自由度之自然三次樣條(NCS2)、具有3個自由度之自然三次樣條(NCS3)及二次混合模型(QMM)，實例2之臨床結果之iADRS主要功效結果及CDR-SB次要結果的頻率論分析(*=相對於安慰劑，p<0.05；**=相對於安慰劑，p<0.01)。自然三次樣條(NCS)模型為資料提供一種類型的平滑函數，且可充分估計各治療組在多種形狀(例如線性、二次等)下的縱向軌跡。可預先指定模型之自由度以建立資料之平滑程度。二次混合模型與MMRM具有許多相似特徵，但對縱向平均值之估計進行額外假設，使得各治療組之縱向軌跡在預定或觀測訪視時間內平滑以允許線性或二次形狀。在圖2E中，iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；CDR-SB=臨床失智評定-加總記分；++指示至少0%減緩之後驗機率>99%，NCS2=具有2個自由度之自然三次樣條；NCS3=具有3個自由度之自然三次樣條；QMM=二次混合模型。

根據MMRM模型在18個月終點時及貝氏DPM在整個18個月內相對於安慰劑之疾病進展減緩百分比估計值展示在兩種方法之情況下iADRS的減退減緩(圖2B)。根據貝氏DPM，iADRS上相對於安慰劑之疾病進展減緩至少25%的後驗機率計算為0.78。

次要結果：與安慰劑相比，多奈單抗亦展示量測認知及功能之所有預先指定次要指標的一致改良，但未達到每一次要指標之標稱統計顯著性。在多奈單抗組中，對於以下各指標76週時觀測到的自基線之變化與安慰劑的差異為：CDR-SB為-0.36(95% CI：-0.83至0.12)，ADAS-Cog₁₃為-1.86(95% CI：-3.63至-0.09)，ADCS-iADL為1.21(95% CI：-0.77至3.20)及MMSE為0.64(95% CI：-0.40至1.67)(圖2C及表E)。

生物標記：藉由靶向N3pGlu Aβ，多奈單抗治療已展示快速引起高含量類澱粉斑塊移除，如藉由類澱粉成像所量測。對於PET類澱粉，與安慰劑相比，經多奈單抗治療之參與者在76週時展示85 CL類澱粉斑塊減少(安慰劑=0.93，多奈單抗=-84.13)(圖3A)。與安慰劑相比，截至24週，多奈單抗組中68 CL減少之分隔顯而易見(安慰劑=-1.82，多奈單抗=-69.64；多奈單抗組中自基線減少65%)。在24、52及76週時，多奈單抗組中呈『類澱粉陰性』(定義為<24.1 CL類澱粉斑塊)之參與者百分比分別為40.0%、59.8%及67.8%(圖3A)。在第28週及第56週時給藥之多奈單抗參與者中，分別大約27%及55%達成足夠類澱粉降低以減少至安慰劑輸注。在此研究中，一旦患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續量測低於25百分化類澱粉值或在任一次量測時低於11百分化類澱粉值，則患者停止接受多奈單抗且切換至安慰劑。

藉由F18-氟羅西吡PET評定之全域tau負荷評估展現自基線至76週組之間無差異(圖3B)。用vMRI評定之海馬體積變化展示組之間無差異(圖3C(iii))。與安慰劑相比，在52週時經多奈單抗治療之參與者中存在更大全腦體積減少及更大腦室體積增加(圖3C(i)及(ii))。圖3A至圖3C展示次要生物標記之結果。圖3A展示如藉由F18-氟貝他吡PET掃描所量測以百分化類澱粉值(CL)為單位的次要結局，腦類澱粉斑塊沈積自基線至76週之變化的結果。圖3B展示如藉由F18-氟羅西吡PET掃描所量測之全域tau負荷。『類澱粉陰性』/<24.1 CL=相似年齡其他方面健康個體之平均CL含量。圖3C展示(i)全腦，(ii)腦室，及(iii)海馬之vMRI。在圖3中，△=差異；W=週；LS=最小平方；CI=信賴區間；CL=百分化類澱粉值；n=參與者數目；SE=標準誤差。

不良事件：在多奈單抗與安慰劑組之間，死亡或嚴重不良事件(SAE)之發生率無差異。在安全性群體中，安慰劑組中125名參與者中總共113名(90.4%)及多奈單抗組中131名參與者中總共119名(90.8%)在雙盲期期間具有至少一次治療出現之不良事件(TEAE)。與安慰劑(0.8%)相比，多奈單抗組中之ARIA-E發生率顯著較高(27%)。多奈單抗組之所有參與者中6.1%報告症狀性ARIA-E(具有ARIA-E之參與者中22%)，與之相比安慰劑組中0.8%報告。大部分ARIA-E病例截至給藥起始第12週發生。2名經多奈單抗治療之參與者(1.5%)中發生需要住院之嚴重症狀性ARIA-E。兩名參與者具有意識模糊之症狀且一名參與者報告自身表達困難，其均完全消退。ARIA-E在兩個病例中完全消退，平均ARIA-E消退時間為18週。與安慰劑相比，多奈單抗組之中樞神經系統表面鐵質沉著病(一種類型的ARIA，伴隨出血(ARIA-H))、噁心及輸注相關反應(IRR)之發生率均顯著較高。多奈單抗組中7名參與者(5.3%)發生歸因於ARIA-E之治療中斷；2名(1.5%)歸因於ARIA-E中斷研究。任一組中未發現腦大出血。多奈單抗給藥之參與者中7.6%報告IRR且安慰劑給藥之參與者中0%報告IRR。經多奈單抗治療之3名參與者(2.3%)中發生嚴重IRR或過敏。經多奈單抗治療之參與者中治療出現之抗藥物抗體(TE-ADA)的發生率為大約90%。

此等結果展示，在患有早期症狀性AD之患者的類澱粉-斑塊特異性干預中，與安慰劑相比，多奈單抗組中之類澱粉移除伴有疾病進展減緩。iADRS量表上76週時之3.20治療差異應在以下上下文中解釋：不僅跨整個疾病譜之評分範圍(0至144)，而且重要的是，參與者群體內iADRS之動態範圍(26分)及安慰劑組中之減退(-10.06)。

此處所提供之結果在若干態樣中為未預期且出人意料的。多奈單抗之給藥方案在試驗早期提供大量類澱粉移除，截至52週幾乎60%之參與者具有『類澱粉陰性』掃描。此為第一次用F18-氟羅西吡PET掃描篩選所有參與者之研究，可能使潛在病理學範圍變窄，其反過來可能減小臨床減退之變異數。

患者之tau PET篩選排除具有高tau之個體。具有高tau之患者可能對抗類澱粉治療之反應較低，或可能患有對抗類澱粉治療之抗性較高的疾病。

如歐洲預防阿茲海默氏失智(European Prevention of Alzheimer's Dementia)項目所提出，使用相對新穎疾病進展模型進行iADRS、ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL、CDR-SB及MMSE評分之治療差異分析。鑒於偵測治療效果之較佳敏感性(Solomon等人，「European Prevention of Alzheimer's Dementia Longitudinal Cohort Study(EPAD LCS)：Study Protocol」,BMJ Open 8：e021017(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)，此模型可使統計檢定力顯著提高(Wang等人，「A Novel Cognitive Disease Progression Model for Clinical Trials in Autosomal-dominant Alzheimer's disease」,Statistics in Medicine 37：3047-55(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)且在此試驗中展現與MMRM模型之單點估計相似的疾病減緩估計。

關於觀測到對全域tau負荷缺乏治療效果，可想像到，藉由PET得到之tau變化相對於類澱粉變化將顯著滯後，且18個月時間過短而無法偵測成像變化。體染色體顯性個體之建模表明自第一次可偵測PET類澱粉變化及第一次可偵測tau PET變化之10至20年的滯後。(Barthélemy等人，「A Soluble Phosphorylated Tau Signature Links Tau,Amyloid and the Evolution of Stages of Dominantly Inherited Alzheimer's Disease」,Nat.Med.26：398-407(2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。對全域tau缺乏影響可引發關於靶向類澱粉-β減少是否影響生物疾病進展之問題。然而，腦區之額外預先指定分析表明，與安慰劑相比，多奈單抗組中各種腦區(例如額葉、頂葉、枕葉及顳葉區)中之tau積聚減少(圖4)。

對tau積聚進一步增加之穩健降低或預防見於例如腦額葉中。枕葉具有一些最高基線信號，且因此可提供展示增加tau負荷之減少之能力的上限效應。圖4展示帶有小腦灰質參考之tau積聚的區域SUVr分析。在症狀性早期AD個體中，如使用小腦參考區藉由F18-氟羅西吡所量測之額葉tau負荷與之後76週內iADRS及CDR-SB變化相關。圖5展示較低額葉負擔與患者減退較少相關。高額葉tau負擔與患者快速減退相關。換言之，與具有高額葉tau負擔之患者相比，具有低額葉tau負擔之患者經歷較慢減退(如藉由iADRS或CDR-SB所量測)。

此量測反映tau負荷之全域變化，且進一步探索可展示可能對變化較敏感之子區。用於定量tau變化及對療法之反應之區選擇及分析的最佳方法仍處於起步階段。

海馬體積無顯著變化，與展示顯著體積變化之最近BACE抑制劑研究形成對比(Wessels等人，「Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease：The AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials」,JAMA Neurology 77：199-209(2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。與安慰劑相比，在多奈單抗治療之情況下更大全腦體積減少及更大腦室體積增加的觀測結果可在蛋白質移除而非萎縮之上下文中解釋。在AD自然病史研究中全域體積MRI變化通常歸因於萎縮，但如此研究及另一抗類澱粉療法研究中所見，在蛋白質聚集體快速結構移除之情形下其是否代表真萎縮仍不明確(Sur等人，「BACE Inhibition Causes Rapid,Regional,and Non-progressive Volume Reduction in Alzheimer's Disease Brain」,Brain 143：3816-26(2020)，其以全文引用之方式併入本文中)。

ARIA-E及ARIA-H與類澱粉斑塊移除治療相關(Sperling等人，「Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials：Recommendations from the Alzheimer's Association Research Roundtable Workgroup」,Alzheimer's & Dementia 7：367-85(2011)；Sevigny等人，「The Antibody Aducanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer's Disease」,Nature 537：50-6(2016)；Ostrowitzki等人，「Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab」,Archives of Neurology 69：198-207(2012)；Salloway等人，「Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」,New England Journal of Medicine 370：322-33(2014)；Salloway等人，「A Phase 2 Multiple Ascending Dose Trial of Bapineuzumab in Mild to Moderate Alzheimer Disease」,Neurology 73：2061-70(2009)；及Sperling等人，「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Bapineuzumab：A Retrospective Analysis」,Lancet Neurol.11：241-9(2012)，其以全文引用之方式併入本文中)。

在1b期研究中，經多奈單抗治療之參與者中ARIA-E之發生率為26.1%，其中2名參與者報告症狀性ARIA-E(4.3%)。在此研究中，多奈單抗組中發現相似ARIA-E發生率(27%)，其中6.1%報告症狀性ARIA-E。ARIA-E之發生在APOE4攜帶者中較盛行，如其他斑塊靶向抗體試驗中所見(Sevigny等人，「The Antibody Aducanumab Reduces Aβ Plaques in Alzheimer's Disease」,Nature 2016；537：50-6；Ostrowitzki等人，「Mechanism of Amyloid Removal in Patients With Alzheimer Disease Treated With Gantenerumab」,Archives of Neurology 69：198- 207；Salloway等人，「Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease」,NEJM 2014；370：322-33(2014)；及Sperling等人，「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Bapineuzumab：A Retrospective Analysis」,Lancet Neurol.11：241-9(2012)，其以全文引用之方式併入本文中)。在經多奈單抗治療之參與者中，治療出現之抗藥物抗體(TE-ADA)的發生率(大約90%)類似於1期之發現(>85%)。

此等結果表明，在患有早期症狀性AD之參與者中，用多奈單抗治療引起類澱粉斑塊清除，及認知及功能減退減緩，如藉由iADRS量表所量測。

實例4：與基線Tau PET患者分層相關之功效

發現抗N3pGlu Aβ抗體多奈單抗在具有最低基線氟羅西吡含量之個體中最有效。抗體在具有高tau(>1.46 SUVr)之個體中可能不太有效。換言之，具有高tau(>1.46 SUVr)之個體可能對Aβ療法，尤其基於抗N3pGlu抗體(包括例如多奈單抗)之療法的反應較低。

Tau含量(例如出於對罹患AD之人類個體進行分層的目的)基於對氟羅西吡掃描進行初始視覺評定，接著進行定量分析來確定。視覺評定依賴於基於新皮質之特定區中示蹤劑攝取之存在的3階讀數(tAD-、tAD+、tAD++)。定量分析係指計算SUVr，其表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI)進行比較時，腦中特定所關注目標區(例如多區塊質心判別分析或MUBADA)內之計數。較低SUVr值指示較少tau負擔，而較高SUVr值指示較大tau負擔。

如表F中所示，低至中度tau組(例如SUVr

1.10至

1.46)中之掃描符合研究AACG中投與抗N3pGlu Aβ抗體之條件。

視覺評定：用於視覺評定人類個體之方法描述於Fleisher等人，「Positron Emission Tomography Imaging With[¹⁸F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes」,JAMA Neurol.77(7)：829-839(2020)中，其以全文引用之方式併入本文中。簡言之，若任何腦區中不存在新皮質示蹤物放射性增加，或放射性隔離至額葉或不包括後外側顳葉(PLT)區之顳葉區，則氟羅西吡掃描呈陰性(tAD-)。基於新皮質示蹤物放射性增加之區，陽性掃描屬於兩個類別。新皮質示蹤物放射性限於後外側顳葉(PLT)或枕葉區之氟羅西吡掃描分類為tAD+。

最後，若氟羅西吡掃描展示頂葉或楔前葉區中示蹤物放射性增加，或額葉區中存在放射性以及PLT或枕葉區中存在放射性，則其分類為tAD++。對所有tAD+及tAD++掃描進行定量分析。

定量分析：定量分析經由自動化影像處理管線實現。先前開發之新皮質目標關注體積(VOI)(MUBADA，參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.2018；59：937-943(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)應用於各掃描且將導出的計數相對於患者特異性參考區(PERSI)標準化。其他目標及參考區亦經由管線提取。PERSI參考區為個體特異性資料驅動技術，其鑑別圖譜定義之白質區內具有非特異性氟羅西吡攝取之立體像素(參見例如Southekal等人，「Flortaucipir F18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」,J.Nucl.Med. 59：944-951(2018)，其以全文引用之方式併入本文中))。MUBADA目標區使用統計方法開發，以基於影像特徵使診斷組之分離達到最大(參見Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.59：937-943(2018)，其以全文引用之方式併入本文中)。當應用於來自202名個體(55名Aβ-較年長認知正常、43名Aβ- MCI、54名Aβ+ MCI、16名Aβ- AD及34名Aβ+ AD)之大型資料集的F18-氟羅西吡影像時，分析產生2個維度(亦稱為分量)。第一維度(其解釋95%之變異數)藉由診斷及類澱粉狀態提供最大組分離，且轉換成現稱為MUBADA VOI之VOI(參見例如Devous等人，「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」,J.Nucl.Med.2018；59：937-943(2018)，其以全文引用之方式併入本文中))。

隨後將與PERSI參考區成比例之MUBADA VOI應用於204名個體，且所得值分成4個tau負擔四分位數：1)極低；2)低；3)中度；及4)高。分離極低與低之截止SUVr值為1.10；分離低與中度之截止SUVr值為1.23；分離中度與高之截止SUVr值為1.46。此等值用於根據上文所描述之演算法篩選個體。

基於具有高tau之患者的認知減退主要由其tau蛋白病驅動且因此將不會對抗類澱粉療法起反應的假設，不向具有tAD+及tAD++掃描SUVr>1.46之個體投與抗N3pGlu Aβ抗體。

如以下圖6A至圖6C所示，發現抗N3pGlu Aβ抗體多奈單抗在具有最低基線氟羅西吡信號之治療子組中最有效。基於圖6，可假設具有高tau(>1.46 SUVr)之患者不大可能對療法起反應。

資料表明，抗N3pGlu Aβ抗體多奈單抗在tau含量小於或等於約1.14 SUVr或小於或等於約1.27 SUVr之人類個體中最有效(圖6A及圖6B)。在由大於1.274 SUVr之基線tau PET SUVr值界定之最右側圖(圖6C)中，與安慰劑相比，多奈單抗治療組之量表評分變化並非統計顯著。圖6A至圖6C展示基於iADRS之基線tau子組分析(FTP=F18氟羅西吡)。

實例5：與對偶基因脂蛋白元E4(APOE4)相關之功效及安全性

上文實例2、實例3及實例4中所揭示之2期臨床試驗(NCT03367403；clinicaltrials.gov)亦包括在具有一或兩個APOE4對偶基因之參與者子組中對抗N3pGlu Aβ抗體(多奈單抗)之功效及安全性進行檢查。

此2期臨床試驗為隨機分組、安慰劑對照、雙盲、多中心2 期研究，其評定多奈單抗在患有早期症狀性AD之患者中的安全性、耐受性及功效。使用整合AD評定量表(iADRS；主要指標)(一種量測認知及日常功能之複合工具)及臨床失智評定量表-加總記分(CDR-SB；次要指標)，對具有中等tau病理學含量之所有入選患者評定自基線自76週之臨床變化。基線特徵展示，分別經多奈單抗或安慰劑治療之患者中有72.5%及74.2%為APOE4攜帶者。對iADRS及關鍵次要指標進行額外分析，聚焦於此子組群體。

結果：與安慰劑相比，多奈單抗治療引起APOE4攜帶者在76週時如用iADRS量測之認知減退減緩49%(p=0.004)(圖7A)，及CDR-SB中之認知減退減緩36%(p=0.038)(圖7B)。

攜帶者與非攜帶者之間的多奈單抗治療差異對於攜帶者而言顯著較大(iADRS：p=0.001；CDR-SB：p=0.046)。額外關鍵次要指標展示，與安慰劑相比，多奈單抗在APOE4攜帶者中之一致且強力的功效。參見下表G及表H。

APOE4攜帶者之安全性概況與整體多奈單抗治療群體一致。與非攜帶者相比，經多奈單抗給藥之APOE4攜帶者中用多奈單抗治療後tau PET增加之減緩在數值上較大。

類澱粉相關影像異常(ARIA)伴有水腫或積液(大部分無症狀)在APOE4攜帶者(33.7%)中比非攜帶者(8.3%)中更常見。ARIA伴有血鐵黃素沈積物(如微出血)在34.5%之接受多奈單抗之APOE4攜帶者中出現。審查具有ARIA之攜帶者個體不改變iADRS(p=0.020)及CDR-SB(p=0.050)之安慰劑治療差異的顯著性。

對研究群體之分析展現，與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE4攜帶者中功效較高，其中在iADRS及CDR-SB兩者中量測到疾病進展顯著減緩。

圖7A至7B展示與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE4攜帶者中展現較高功效。圖7A展示在iADRS量表上，與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE4攜帶者中展現較高功效。圖7B展示在CDR-SB量表上，與非攜帶者相比，多奈單抗在APOE4攜帶者中展現較高功效。圖7C展示由給藥及安慰劑組中患者之APOE4狀態引起的類澱粉變化(百分化類澱粉值)。圖7D展示由患者之APOE4狀態引起的Tau PET SUVR之變化。左圖展示APOE4攜帶者(圖中稱為E4攜帶者)及非攜帶者(圖中稱為E4非攜帶者)之腦額葉資料。右圖展示APOE4攜帶者(圖中稱為E4攜帶者)及非攜帶者(圖中稱為E4非攜帶者)之腦外側顳葉資料。圖7E至圖7G展示多奈單抗治療組及安慰劑組兩者中之APOE4攜帶者基於iADRS的基線tau子組分析。對於安慰劑及多奈單抗組兩者，下三分之一展示基線F18-氟羅西吡(FTP)SUVR

1.144之患者。對於安慰劑及多奈單抗組兩者，中間三分之一展示基線FTP SUVR為1.144至1.268之患者。對於安慰劑及多奈單抗組兩者，上三分之一展示基線FTP SUVR>1.268之患者。

實例6.多奈單抗治療之後類澱粉減少的動力學

多奈單抗治療引起快速24週類澱粉減少，且減少速率與基線類澱粉之量成正比。多奈單抗治療6個月之後，具有較大斑塊移除之參與者展示額葉、頂葉及顳葉腦區中之較少tau進展及與較少認知減退相關之較大類澱粉斑塊變化。

圖8A展示多奈單抗誘導患者之快速類澱粉減少。該圖展示經多奈單抗治療之患者的個別24週類澱粉減少軌跡。

圖8A中所示之個別類澱粉軌跡係基於臨床研究TRAILBLAZER-ALZ(AACG，Clinicaltrials.gov標識符NCT03367403)中觀測到之基線及24週類澱粉量測值(百分化類澱粉值單位，CL)。參與者(N=115)經多奈單抗治療且完成基線及24週F18-氟貝他吡PET掃描。完全類澱粉移除(在本文中亦稱為類澱粉陰性且在圖8A中展示為虛線)定義為類澱粉斑塊含量<24.1 CL(Mintun等人，「Donanemab in Early Alzheimer's Disease」,New England Journal of Medicine 384(18)(2021)：1691-1704,2021，其以全文引用之方式併入本文中)。多奈單抗誘導快速且顯著類澱粉斑塊減少。所有參與者均展現-1.8 CL至-174.8 CL範圍內之類澱粉減少。所有參與者之平均類澱粉減少速率為-2.9 CL/週。組平均平均值在前24週接近24.1 CL之完全類澱粉移除臨限值。個別軌跡亦暗示具有較高基線類澱粉斑塊含量之個體在治療前24週內離完全類澱粉移除較遠，如圖上之上部點所示出。相反，具有較低基線類澱粉斑塊含量之參與者在治療前24週內更接近完全類澱粉移除，如圖上之下部點所示出。

圖8B展示對於TRAILBLAZER-ALZ中之經多奈單抗治療的參與者，基線類澱粉含量(X軸)與24週內類澱粉含量之變化(Y軸)之間的關聯。類澱粉斑塊減少與基線類澱粉斑塊含量相關。

圖8B中所示之基線類澱粉含量與用多奈單抗治療24週內類澱粉含量之變化之間的關係係基於臨床研究TRAILBLAZER-ALZ(AACG，Clinicaltrials.gov標識符NCT03367403)中觀測到之基線及24週類澱粉量測值(百分化類澱粉值，CL)。在此分析中，參與者(N=115)經多奈單抗治療且經歷基線及24週F18-氟貝他吡PET掃描。觀測到基線處總類澱粉斑塊含量與前24週之斑塊移除總量之間的穩健相關性(皮爾森相關係數(Pearson correlation coefficient)r=-0.57，p<0.001)。較高基線類澱粉斑塊含量引起較多類澱粉斑塊移除。相反，在較低基線類澱粉斑塊含量之情況下，較少斑塊經移除。

平均而言，基線處較低類澱粉斑塊含量引起較早完全類澱粉移除。圖8C展示對於TRAILBLAZER-ALZ中之經多奈單抗治療的參與者，基線類澱粉含量(Y軸)與24週時達到的類澱粉移除(X軸)之間的關聯。在24週時具有完全類澱粉移除之參與者具有較低基線類澱粉斑塊含量。在圖8C中，條形圖展示平均值+/-標準差；CL=百分化類澱粉值；PET=正電子發射斷層攝影術；Q=四分位數。

圖8C中所示之基線類澱粉含量與24週時所獲得之類澱粉清除水準(部分或完全)之間的關係係基於臨床研究TRAILBLAZER-ALZ中觀測到之基線及24週類澱粉量測值。參與者(N=115)經多奈單抗治療且經歷基線及24週氟貝他吡PET掃描且包括於此分析中。根據24週類澱粉斑塊含量將患者分成兩組。完全類澱粉移除(在本文中亦稱為類澱粉陰性)定義為類澱粉斑塊含量<24.1 CL；部分類澱粉移除定義為類澱粉斑塊含量

24.1 CL。使用兩樣本t檢驗來比較兩組。與在24週時具有部分類澱粉移除之參與者相比，在24週時達到完全類澱粉移除之參與者平均具有顯著(p<0.0001)較低基線類澱粉斑塊含量。

觀測到具有較低類澱粉斑塊基線含量之參與者較快達成完全類澱粉移除(圖8D)。圖8D展示作為基線類澱粉斑塊含量之函數的達成斑塊移除之時間的建模關係。圖8D表示在基線處具有不同水準之類澱粉沈積的患者中達成完全類澱粉斑塊移除(定義為PET量測值<24.1 CL)的時間。圖8D中所示之模擬使用利用來自臨床研究TRAILBLAZER-ALZ(AACG，Clinicaltrials.gov標識符NCT03367403)及AACD(Clinicaltrials.gov標識符NCT02624778)之資料開發的暴露-反應模型進行。該模型為間接反應模型，其中多奈單抗活性建模為增加與類澱粉斑塊含量相關之消除速率常數。為了進行模擬，模擬10000名虛擬患者接受3次劑量之700mg多奈單抗IV，相隔4週，接著接受1400mg多奈單抗Q4W，持續17次劑量，如TRAILBLAZER-ALZ中所使用之給藥方案。根據基線類澱粉β斑塊負荷(CL)值將患者分成四分位數(Q1至Q4)，其中Q1為38.7至81.6百分化類澱粉值；Q2為81.6-100.3百分化類澱粉值，Q3=100.3-126.3百分化類澱粉值，Q4為126.4-251.4百分化類澱粉值。在76週治療結束時，模型估計達成類澱粉移除之患者百分比(按四分位數)為92.1%(Q1)、86.8%(Q2)、83.1%(Q3)及76.0%(Q4)。

圖8D中之分析展示，與在較高基線類澱粉含量之情況下開始療法之患者相比，具有較低基線類澱粉含量之患者更可能在76週治療內達成類澱粉清除。舉例而言，Q1中92.1%患者達成完全類澱粉清除，而Q4中76.0%患者達成類澱粉清除。較低類澱粉基線患者似乎比較高類澱粉基線患者更快速達成斑塊移除，因為各四分位數中50%患者達成類澱粉移除所需之時間對應於各四分位數中基線處類澱粉之相對量。

基線類澱粉含量與多奈單抗給藥方案之間的關聯在圖8E中說明。該圖展示基線類澱粉含量(Y軸)與所使用之多奈單抗給藥之間的關聯。具有較低類澱粉斑塊基線含量之參與者達到較早減少劑量之資格。在圖8E中，條形圖展示平均值+/-標準差；CL=百分化類澱粉值；Max=最大值；PET=正電子發射斷層攝影術；*** p<0.001。

在經多奈單抗治療之參與者中，若類澱粉斑塊含量(如藉由在24及52週時進行F18-氟貝他吡PET評定)為11 CL至小於25 CL，指示類澱粉斑塊之移除，則將劑量降低至700mg。若類澱粉斑塊含量在任何個別掃描時小於11 CL或在兩次連續掃描時為11 CL至小於25 CL，則將經多奈單抗治療之參與者換成安慰劑。圖8E中包括兩個子組：保持最大劑量直至試驗結束之參與者及在24週時有資格減少劑量之參與者。使用兩樣本t檢驗來比較兩組。與保持最大治療直至試驗結束之參與者相比，符合劑量變化準則之參與者顯示顯著較低基線類澱粉斑塊含量。

對用多奈單抗治療之反應率視基線類澱粉斑塊含量而定，且停止給藥治療在1年內不會引起顯著類澱粉再積聚。圖8F展示在6個月內達成類澱粉清除之患者中停止治療之後類澱粉斑塊含量的模型預測變化。

使用以上圖8F中所描述之模型，使用TRAILBLAZER-ALZ中所用之給藥方案在2000名患者中模擬類澱粉斑塊含量之變化。在此2000位患者中，以圖形方式檢查達成類澱粉斑塊含量

11 CL之子集以評估試驗剩餘時間內類澱粉斑塊含量之計劃時程。11 CL之值用作此模擬之截止值，因為此為TRAILBLAZER-ALZ中用於中斷多奈單抗治療之準則。對於治療中及停止治療時段，繪製中值(實線)及90%預測區間(陰影區)。

藉由使用治療暴露-反應模型進行模擬，研究在患者達成<11 CL後停止治療對斑塊再積聚之影響(圖8F)。在經模擬截至第24週達成PET信號<11 CL之一組患者中，停止多奈單抗治療不引起PET信號顯著增加直至模擬結束(第76週)，可能歸因於由模型估計之極低斑塊積聚速率(大約6.7 CL/年)。模型之假設為多奈單抗治療之後斑塊形成/積聚速率類似於基線處之速率。模型之含義為，在達成完全類澱粉清除之後繼續投與多奈單抗之額外益處有限，因為相對低的類澱粉積聚速率(6.7 CL/年)表明多奈單抗給藥時達成11 CL之患者將需要超過13年才返回至101 CL之模型估計基線。

多奈單抗治療在76週內引起tau積聚減少，其中在24週時具有完全類澱粉斑塊清除之參與者中tau積聚較少。圖8G展示與具有部分類澱粉移除或安慰劑給藥之參與者相比，在24週時達到完全類澱粉斑塊移除之參與者對tau PET的影響。在基線及76週時進行[¹⁸F]氟羅西吡PET掃描之TRAILBLAZER-ALZ研究參與者包括於分析中。接受多奈單抗之參與者(圖8G中之綠色條形圖)基於24週時之類澱粉斑塊含量指定為具有部分或完全類澱粉移除。完全類澱粉移除定義為類澱粉斑塊含量<24.1 CL，且部分類澱粉移除群組包括截至24週未達到臨限值之任何經多奈單抗治療之參與者。Tau PET積聚藉由顳葉、頂葉及額葉腦區中之F18-氟羅西吡區域 SUVR量測，使用小腦腳作為參考區。P值指示相對於76週內安慰劑區域tau PET變化(灰色)的統計顯著性。在圖8G中，條形圖展示平均值+/-標準誤差；LS=最小平方；PET=正電子發射斷層攝影術；SUVR=標準化攝取值比率；*相對於安慰劑，p<0.05；**相對於安慰劑，p<0.01。

在經多奈單抗治療之TRAILBLAZER-ALZ試驗參與者中，在第76週在顳葉、頂葉及額葉腦區中觀測到如藉由F18-氟羅西吡PET所量測之聚集tau之較少積聚。對於在研究中24週達成完全類澱粉清除之彼等參與者，對於tau變化存在數值上更大的效果(甚至更少積聚)。此等資料突出顯示快速類澱粉斑塊清除之價值，且支持類澱粉誘導之tau蛋白病模型及此等生物標記與阿茲海默氏症之發作及/或進展的關聯。

圖8H展示24週時類澱粉斑塊含量之百分比變化與iADRS自基線之變化。24週時較大類澱粉清除與較少臨床減退相關。

在第24週計算各患者CL值自基線之變化百分比，且相對於第52週、第64週及第76週TRAILBLAZER-ALZ iADRS(指示臨床疾病進展減少)自基線之變化繪製(圖8H)。經多奈單抗治療之患者及經安慰劑治療之患者均包括於圖中。擬合簡單線性回歸線以展現第24週之斑塊減少與iADRS之臨床結果之間的關係，且計算皮爾森相關係數。負相關係數指示較多類澱粉斑塊移除與較少臨床減退之間的線性關係。在第52週、第64週及第76週之時間點處，相關係數分別為-0.15、-0.13及-0.09。此分析提供適度相關性，其表明較多類澱粉斑塊移除與較少臨床減退相關。

圖8I展示使用整合PK、PET及臨床指標(iADRS)資料之模型，類澱粉斑塊減少與疾病進展速率減緩之間的關係。在圖中，iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；平均值及90% CI；CI=信賴區間；PET=正電子發射斷層攝影術；PK=藥物動力學。

開發模型以描述類澱粉斑塊含量變化與如藉由iADRS量表所量測之疾病進展速率變化之間的關係。此模型係基於Conrado等人，「An Updated Alzheimer's Disease Progression Model：Incorporating Non-linearity,Beta Regression,and a Third-level Random Effect in NONMEM」,Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 41(6)581-598,2014所描述之疾病進展模型，其以全文引用之方式併入本文中。對於此研究，孔拉多(Conrado)模型經修改以包括藥物效果，其建模為減小疾病進展之斜率，該斜率與如藉由多奈單抗及類澱粉斑塊之暴露-反應模型所預測，類澱粉斑塊含量自基線之變化百分比相關。圖8I係使用TRAILBLAZER-ALZ群體中疾病進展之模型估計斜率以及類澱粉斑塊減少對疾病斜率之模型估計效果產生。使用模型參數之各別標準誤差來估計該關係之90%信賴區間。在圖8I中，模型預測關係繪製為實線，且90%信賴區間由陰影區表示。

圖8I展現相對於安慰劑患者，歸因於多奈單抗治療之類澱粉變化與疾病進展速率變化之間的建模關係。此關係係基於暴露-反應模型，其將血清多奈單抗濃度與類澱粉含量變化及(作為類澱粉含量變化之結果)疾病進展之後續變化聯繫起來。該模型表明類澱粉斑塊之完全移除可等同於疾病進展速率降低>40%。該模型表明類澱粉斑塊含量減少與疾病進展速率變化之間的連續關係。關係之連續性質表明，即使低於完全的斑塊移除亦將減緩患者之疾病進展速率，延長患者可維持足夠認知及功能活動以允許其維持獨立生活方式之持續時間。

實例7：類澱粉清除引起在蘇胺酸217處磷酸化之人類Tau(P-tau 217)的血漿含量快速且持續減少

個體中類澱粉清除引起血漿P-tau217含量之快速且持續減少。血漿P-tau217與用F18-氟貝他吡PET量測之基線類澱粉斑塊含量及用F18-氟羅西吡PET量測之基線神經原纖維纏結相關。用多奈單抗治療在12週內驅動偵測到之血漿P-tau217的快速減少。血漿P-tau217之變化與藉由PET得到之類澱粉斑塊減少、藉由PET得到之tau神經原纖維纏結生長減緩及如孔拉多模型所展示之臨床進展減緩正相關。此外，類似於在減緩區域tau-PET之情況下觀測到的趨勢，早期完全類澱粉斑塊清除表明血漿P-tau217減少更多。

針對殘基217處之蘇胺酸處磷酸化之人類tau(P-tau217)的免疫分析用於量測TRAILBLAZER-ALZ中之患者之人類K2EDTA血漿中之tau負荷/負擔(參見例如國際專利申請公開案第WO 2020/242963號，其以全文引用之方式併入本文中)。WO 2020/242963中所揭示之抗tau抗體係針對CNS中表現之人類tau的同功異型物(例如識別CNS中表現之同功異型物且不識別排他性地在CNS外表現之人類tau的同功異型物)。

Quanterix Simoa^® HD-X analyzer^TM用於p-Tau 217免疫分析。該分析儀使用單分子陣列(Simoa^®)技術，使用P-tau217免疫分析試劑(捕獲抗體：針對P-tau217之Fab純系；偵測抗體：針對tau蛋白之抗體純系；校準劑及對照：與PEG連接子偶合之兩個合成肽，其代表由捕獲及偵測抗體識別之抗原決定基。參見例如國際專利申請公開案第WO 2020/242963號，其以全文引用之方式併入本文中)。此分析可偵測人類血漿中低含量之P-tau217且為全自動化免疫分析。

在第一步中，使目標抗體塗佈之捕獲珠粒與人類血漿樣品組合。樣品中存在之目標分子由抗體塗佈之捕獲珠粒捕獲。洗滌之後，將經生物素標記之偵測器抗體與捕獲珠粒混合。偵測器抗體結合至所捕獲目標。在第二次洗滌之後，將鏈黴抗生物素蛋白-ß-半乳糖苷酶(SBG)之結合物與捕獲珠粒混合。SBG結合至經生物素標記之偵測器抗體，引起所捕獲目標之酶標記。在第三次洗滌之後，將捕獲珠粒再懸浮於試鹵靈ß-D-哌喃半乳糖苷(RGP)受質溶液中且轉移至Simoa^®盤。隨後將個別捕獲珠粒密封於陣列中之微孔內。若目標經捕獲及標記，則ß-半乳糖苷酶將RGP受質水解成提供用於量測之信號的螢光產物。單個經標記目標分子產生足夠螢光信號，其將由Simoa^®光學系統在30秒內偵測及計數。在低目標濃度下，陣列中具有正信號之含珠粒孔的百分比與樣品中存在之目標的量成比例。在較高目標濃度下，當大部分含珠粒孔具有一或多個經標記之目標分子時，總螢光信號與樣品中存在之目標的量成比例。使用無加權之雙對數冪回歸自校準曲線內插未知樣品中之目標濃度。

圖9A至圖9B展示基線血漿P-tau217與基線類澱粉斑塊含量及神經原纖維纏結相關。圖9A展示基線類澱粉PET百分化類澱粉值與基線血漿P-tau217之散佈圖。空心圓描繪TRAILBLAZER-ALZ中安慰劑給藥之患者，且綠色實心圓展示TRAILBLAZER-ALZ中接受多奈單抗之患者。P-tau217值藉由log10變換標準化。使用斯皮爾曼秩相關(Spearman's rank correlation)評定兩個變數之間的相關性。在基線處，如藉由F18-氟貝他吡PET所量測之β-類澱粉展示與血漿P-tau217含量呈正相關(R=0.147，p=0.026)。圖9B展示基線tau PET MUBADA SUVR與基線血漿P-tau217之散佈圖。空心圓描繪TRAILBLAZER-ALZ中安慰劑給藥之患者，且綠色實心圓展示TRAILBLAZER-ALZ中接受多奈單抗之患者。P-tau217值藉由log10變換標準化。使用斯皮爾曼秩相關評定兩個變數之間的相關性。在基線處，如藉由F18-氟貝他吡PET所量測之腦tau展示與血漿P-tau217含量呈正相關(R=0.383，p<0.0001)。在圖9A至圖9B中，CL=百分化類澱粉值；SUVR=標準化攝取值比率；PET=正電子發射斷層攝影術；p=p值；R=相關係數。

免疫分析資料展示，在人類個體中，血漿P-tau217隨多奈單抗治療顯著減少。圖9C展示具有重複量測之混合模型(MMRM)以比較治療組之間P-tau217自基線之變化。該圖展示多奈單抗提供早期減少血漿P-tau 217。圖3A(上文所提供)展示類澱粉斑塊隨多奈單抗治療顯著降低。自12週量測開始，P-tau217展示治療後快速清除。在第76週時，與基線相比，多奈單抗治療組展示24%減少(P<0.0001)，而安慰劑治療組展示6%增加(p=0.03)。與安慰劑治療組相比，多奈單抗治療組展示就P-tau217積聚而言之29%下降。在圖9C中，LS=最小平方；p=p值，**相對於安慰劑，p<0.01；****相對於安慰劑，p<0.0001。

血漿P-tau217之變化與24週時類澱粉斑塊移除狀態相關。圖9D展示具有重複量測之混合模型(MMRM)以比較跨安慰劑、經多奈單抗治療具有部分類澱粉移除及經多奈單抗治療具有完全類澱粉移除組的P-tau217自基線之變化。完全類澱粉移除定義為氟貝他吡PET百分化類澱粉值水準<24.1(在本文中亦稱為類澱粉陰性)。在24週時使用F18-氟貝他吡PET掃描確定類澱粉清除狀態。在圖9D中，條形圖展示平均值+/-標準誤差，LS=最小平方，p=p值；****相對於安慰劑，p<0.0001。

與來自腦tau PET之發現一致，類澱粉移除與P-tau217減少相關。在76週時，儘管在統計上非顯著(p=0.34)，但24週時完全類澱粉移除展示比部分類澱粉移除在數值上更大的P-tau217減少。與安慰劑組相比，兩個治療組展示P-tau217積聚之統計顯著減少(p<0.0001)。

圖9E及圖9F展示減少之血漿P-tau217與類澱粉清除相關。圖9E及圖9F分別展示24及76週時類澱粉PET百分化類澱粉值自基線之變化與P-tau217自基線值之變化的散佈圖。P-tau217值藉由log10變換標準化。使用斯皮爾曼秩相關評定兩組變數之間的相關性。在圖中，空心圓展示TRAILBLAZER-ALZ中安慰劑給藥之患者，且綠色實心圓展示TRAILBLAZER-ALZ中接受多奈單抗之患者；CL=百分化類澱粉值；PET=正電子發射斷層攝影術；p=p值；r=相關係數。

在兩個時間點(24週及76週)，如藉由F18-氟貝他吡PET所量測之β-類澱粉自基線值之變化展示與P-tau217含量呈正相關(r分別=0.349及0.482。對於兩個相關係數，p<0.001)。

76週時減少之血漿P-tau217與較少神經原纖維纏結相關。圖9G及圖9H展示76週時tau PET區域性SUVR(額葉及頂葉)自基線之變化與P-tau217自基線值之變化的散佈圖。P-tau217值藉由log10變換標準化。使用斯皮爾曼秩相關評定兩組變數之間的相關性。在圖中，空心圓展示TRAILBLAZER-ALZ中安慰劑給藥之患者，且實心圓展示TRAILBLAZER-ALZ中接受多奈單抗之患者；PET=正電子發射斷層攝影術；p=p值；r=相關係數。

額葉及頂葉SUVR自基線值之變化均展示與P-tau217自基線值之變化呈正相關(分別r=0.171，p=0.031及r=0.257，p=0.0011)。

PK/PD模型展現血漿P-tau217與臨床減退減緩之間的關係。開發此模型以描述血漿P-tau217含量變化與如藉由iADRS量表所量測之疾病進展速率變化之間的關係。此模型係基於Conrado等人(Conrado等人，「An Updated Alzheimer's Disease Progression Model：Incorporating Non-linearity,Beta Regression,and a Third-level Random Effect in NONMEM」,Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 41(6)581-598,2014，其以全文引用之方式併入本文中)所描述之疾病進展模型。

該模型展示P-tau217減少作為臨床減退減緩之預測因子統計顯著(圖9I)(p<0.001)。在圖9I中，iADRS=整合阿茲海默氏症評定量表；平均值及90% CI；CI=信賴區間；PK=藥物動力學；p=p值。

實例8：TRAILBLAZER-ALZ 3試驗設計及基本原理

目標：TRAILBLAZER-ALZ 3(在本文中稱為TB3，NCT05026866)為多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、事件驅動3期試驗，具有分散式設計以及中央評分員，經設計以評定多奈單抗與安慰劑在具有AD病理學證據(臨床前AD)之無認知障礙參與者中的影響。圖10說明臨床方案之試驗設計。SP代表研究期。若多奈單抗符合所定義之成功因素，則隨機分組為安慰劑且完成SP III之參與者可在SP IV開放標記擴展中獲取多奈單抗。

概覽及主要指標：符合進入準則之大約3300名參與者將以1：1之比隨機分組為多奈單抗(對於前3次劑量，700mg靜脈內(IV)，每4週一次(Q4W)，隨後對於接下來6次劑量，1400mg IV Q4W)或安慰劑(對於9次劑量，IV Q4W)。將追蹤參與者直至大約434名參與者經歷臨床進展之主要結果事件(2次連續訪視中臨床失智評定全域評分(CDR-GS或gCDR)自基線處CDR-GS=0增加)，因此各參與者研究參與之總持續時間將不同，持續隨訪3至5年。用多奈單抗治療將由0至2之APOE4對偶基因劑量分層。舉例而言，個體可具有0、1或2個E4對偶基因複本。若個體具有0個APOE4對偶基因複本，則其為APOE4陰性；若其具有1個APOE4對偶基因複本，則其為異型接合；或若其具有2個APOE4對偶基因複本，則其為同型接合。此類藉由APOE4劑量分層允許各治療組中具有等量同型接合及異型接合E4攜帶者，而非藉由APOE4攜帶者狀態對個體進行分類。

此試驗將使用分散式臨床試驗(DCT)模型，訪視全部或部分遠端進行，其目的在於增加符合條件的參與者之數目，包括來自代表不足之組的參與者。所有臨床及認知評定將由中央評分員遠端進行。DCT模型包括使用技術、靈活位置及中央人員配備以利用集中評分員進行臨床評定來最佳化強參與者保留及提高標準化之似然度。參與者及夥伴將被指定中央研究協調者(CSC)，CSC將在整個研究期間充當其中央聯繫人。

納入/排除準則：

納入準則包括：

●年齡55至80歲之男性及女性；●認知狀態電話訪談-經修改(Telephone interview for cognitive status-Modified；TICS-m)評分為完整認知功能；及●符合條件的血漿P-tau217結果(SIMOA分析)。

排除準則包括：

●輕度認知障礙(MCI)/失智或影響認知之其他神經退化性疾病；●當前或先前使用治療MCI或失智之處方藥； ●當前嚴重或不穩定疾病；●具有高復發風險且妨礙試驗完成之癌症病史；●臨床顯著多種或嚴重藥物過敏，或嚴重治療後過敏反應史；●先前用抗類澱粉免疫療法治療；●在篩選時MRI或臨床實驗室測試上有任何臨床重要異常●MRI之任何禁忌；及●在篩選時中央讀取MRI表明存在類澱粉相關影像異常伴有積液或水腫(ARIA-E)、>4處腦微出血、大於1個表面鐵質沉著病區域、任何大出血或嚴重白質疾病。

其他功效評定：評定臨床進展之次要指標包括國際購物清單測試(International Shopping List Test)、連續配對聯想學習(Continuous Paired Associate Learning)、國際日常符號替代測試-醫藥(International Daily Symbol Substitution Test-Medicines)、類別流暢性(Category Fluency)、人臉姓名關聯測試(Face Name Association Test)、行為模式分離-對象測試(Behavioral Pattern Separation-Object test)、考格斯塔簡易量表(Cogstate Brief Battery)、CDR-加總記分、認知功能指數(Cognitive Function Index)、蒙特利爾認知評定(Montreal Cognitive Assessment)及認知綜合評分(涉及個別評定之組合)。視情況選用之附加物可包括氟貝他吡-18F PET掃描(N=200)、氟羅西吡-18F PET掃描(N=500)及APOE揭示。

安全性評定：為了評估多奈單抗之安全性及耐受性，此研究將監測自發報告之不良事件(AE)、MRI(針對ARIA及出現的放射學發現)、輸注相關反應及哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表。可在基線、第一劑量之後、將劑量自700mg增加至1400mg之前、在4週時、在12週時、在20週時及在整個給藥期(例如雙盲治療期)中每1至2週或如研究者所確定進行MRI以評定/監測ARIA。MRI時程可在開放標記擴展期期間重新起始以評定/監測ARIA。

生物標記：在篩選時及在整個研究期間將收集用於生物標記研究之血清、血漿及全血RNA樣品。將進行生物標記分析以解決與藥物處置、目標接合、藥效動力學、作用機制及參與者反應之變異性(包括安全性)相關之問題。血漿P-tau217及其他基於血液之生物標記將用於進一步告知臨床結果及對療法之反應。為在臨床前AD群體中評定相對於安慰劑，多奈單抗對腦類澱粉斑塊負擔及腦神經原纖維纏結負擔的效果，參與者之子集將經歷氟貝他吡及/或氟羅西吡PET成像。

潛在影響/結論：TB3代表具有中央評分員之創新分散式試驗設計。其包括時間對臨床事件模型、基於血液之AD生物標記選擇準則及潛在支持性AD生物標記指標。此試驗之結果可幫助解決具有快速腦類澱粉斑塊降低之多奈單抗治療是否可延遲或甚至預防進展至AD臨床階段的問題。

實例9：TRAILBLAZER-ALZ之生物標記

使用Simoa^®神經學4重E Advantage套組產生額外生物標記資料(關於分析/套組之額外資訊提供於「quanterix.com/wp-content/uploads/2020/12/Neurology-4-Plex-E-Data-Sheet-HD-X.pdf」，其以全文引用之方式併入本文中)。簡言之，Simoa^®神經4重E分析為針對人類血漿中之類澱粉β 40(Aβ₄₀)、類澱粉β 42(Aβ₄₂)、神經纖毛輕鏈(NfL)及膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)之定量測定的數位免疫分析。Simoa^® HD-X analyzer^TM使用即用式神經4重E免疫分析試劑，使用單分子陣列(SiMoA)技術執行工作(一個工作等於單一值，因此一式兩份運作為兩個工作)。在兩步Simoa^®神經4重E分析中，目標抗體塗佈之順磁性珠粒與樣品及經生物素標記之偵測器抗體在相同培育中組合。樣品中存在之目標分子由抗體塗佈之珠粒捕獲且同時與經生物素標記之抗體偵測器結合。在洗滌之後，將鏈黴抗生物素蛋白-β-半乳糖苷酶(SBG)之結合物與珠粒混合。SBG結合至經生物素標記之偵測器抗體，引起所捕獲目標之酶標記。在最終洗滌之後，將珠粒再懸浮於試鹵靈β-D-哌喃半乳糖苷(RGP)受質溶液中且轉移至Simoa^®盤。隨後將個別珠粒密封於陣列中之微孔內。若目標已在珠粒上捕獲且標記，則β-半乳糖苷酶將微孔中之RGP受質水解成螢光產物，其提供用於量測之信號。單個經標記目標分子產生足夠螢光信號，其將由Simoa^®光學系統在30秒內偵測及計數。在低目標濃度下，陣列中具有正信號之含珠粒孔的百分比與樣品中存在之目標的量成比例。在較高目標濃度下，當大部分含珠粒孔具有一或多個經標記之目標分子時，總螢光信號與樣品中存在之目標的量成比例。使用具有1/y²加權之四/五參數邏輯回歸自校準曲線內插未知樣品中之目標濃度。

神經纖毛輕鏈(NfL)

神經纖毛輕鏈(NfL)為一種重要生物標記(血漿或CSF)，其可展示經由許多疾病機制之神經元損傷，但尤其亦在阿茲海默氏症中升高。推測可減少NfL之療法減少神經元損傷且預示該疾病之結果改善。獲自Simoa^®神經4重E分析之資料展現，在整個多奈單抗治療群體中，與安慰劑相比，在治療/給藥方案過程中NfL可減少至少4%(圖11A展示血漿Nfl之減少)。此減少效果在APOE4攜帶者中可增強，如圖11B中所說明，其在試驗後期時間點展示顯著降低。圖中之血漿資料首次證明在APOE4攜帶者群體中之阿茲海默氏症中，用抗Aβ抗體減少NfL。圖11B展示APOE4攜帶者中NfL自基線之變化(根據MMRM模型之LS-平均值估計。

類澱粉β(Aβ)

已知Aβ_42/40比率隨時間推移在血漿及CSF中緩慢降低，因為類澱粉斑塊沈積於腦實質中。移除類澱粉斑塊之療法可使此比率正常化，其解釋為朝向較高位準反向增加。獲自TRAILBLAZER-ALZ之資料展示多奈單抗治療可增加此比率且在至少一個時間點展示顯著改善(圖12)。圖12展示Aβ42/40比率之增加。

值得注意的，不同於一些其他抗體，多奈單抗不與任何可溶性物種相互作用，因此此比率之升高提供類澱粉斑塊清除使此生物標記正常化之能力的決定性結果，而不存在先前在其他抗體之情況下歸因於其與其他可溶性血液物種結合而展現之任何混淆效應。

膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)

GFAP生物標記之正常化及減少首先對於斑塊降低抗體為重要的。GFAP為在反應性星形細胞中上調之中間細胞骨架蛋白，且已識別為許多疾病之病理特徵，且亦在AD中得到充分描述。GFAP與類澱粉變性相關且近期研究已將血液中之GFAP與類澱粉沈積聯繫起來。圖13A中所示之資料首次展示治療劑(多奈單抗)經由減少如血液中所量測之GFAP而減少星形細胞對類澱粉之此病理性反應的能力。圖13A展示在多奈單抗治療之情況下GFAP顯著降低。另外，P-tau 217及GFAP展示與TRAILBLAZER-ALZ中之類澱粉斑塊清除相似的關係。圖13B展示76週時斑塊清除與GFAP之間的相關性。

記錄此病理學減少之其他方法理論上將存在，但可包括PET示蹤劑，如C11鹽酸司來吉蘭(deprenyl)。星形細胞經由星形細胞端板連接經由毛細血管之相互作用在維持血腦障壁方面起重要作用。另外，星形細胞藉由調節及幫助突觸間隙中麩胺酸之移除或攝取在麩胺酸毒性方面起重要作用。此生物標記之改善預示臨床益處及在類澱粉沈積過程中產生之類澱粉誘導之病理學的改善。此生物標記之改善可指示阿茲海默氏症中受損之血腦障壁功能改善及神經元功能或存活改善。類澱粉減少及GFAP含量正常化之益處不限於此等實例。其他實例可包括改善星形細胞健康與初級及次級分支之存活、疤痕形成、免疫細胞募集、突觸重塑、代謝調節、晝夜節律、鈣動力學、神經傳遞質調節及抗氧化緩衝。另外，此等資料可表明GFAP可為治療AD之重要治療目標。

實例10：多奈單抗在早期症狀性阿茲海默氏症中之安全性、耐受性及功效的評定

多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究(NCT04437511；clinicaltrials.gov；本文中稱為「TRAILBLAZER-ALZ 2」、「AACI」或「研究AACI」)經設計以評估人類化N3pG Aβ抗體(多奈單抗)在患有早期症狀性AD(亦即，前驅AD及歸因於AD之輕度失智)且存在腦tau病理學之患者中的安全性及功效。AACI將評定移除現有類澱粉斑塊是否可減緩疾病進展，如藉由認知及功能之臨床結果，及藉由在76週雙盲觀測中對疾病病理學及神經退化之生物標記量測進行成像所評定。

與先前2期(亦即，TRAILBLAZER-ALZ，亦稱為AACG，Clinicaltrials.gov標識符NCT03367403))相比，AACI藉由包括具有高tau病理學之參與者擴增患者群體。主要分析將測試低-中tau病理學群體及總群體(低-中及高tau病理學)，且包括經設計以進一步評估隨時間推移之多奈單抗功效及安全性的長期擴展期。

此研究將尤其評定移除現有類澱粉斑塊是否可減緩疾病進展，如藉由臨床量測及長達76週治療內之疾病病理學及神經退化之生物標記所確定。參與者隨機分組將藉由研究地點及tau病理學(低-中與高)分層。此為具有2個治療組之平行雙盲治療研究。該研究包括篩選訪視，其可持續長達49天，篩選訪視時參與者需要具有與升高tau一致之F18-氟羅西吡PET tau成像結果以便隨機分組至雙盲期。該研究之雙盲期的持續時間為76週且包括長達72週治療，終點量測在雙盲期結束時(第76週)，以評定多奈單抗相對於安慰劑之安全性、耐受性及功效。大約1800名參與者將在試驗中隨機分入群組1及群組2。群組1將由不超過大約300名隨機分組參與者組成，且將包括在預定日期之前隨機分組的參與者。大約1000名低-中tau參與者將隨機分配給群組2中之多奈單抗。預期總體上大約1500名參與者(低、中及高tau病理學)將在研究中隨機分組，以在群組2中大約三分之一參與者具有高tau病理學之假設下達成大約1000名低-中tau。

符合進入準則之參與者將以1：1之比隨機分入以下治療組之一：多奈單抗，對於前3次劑量，700mg靜脈內(IV)Q4W，且隨後1400 mg IV Q4W；或安慰劑。各參與者之研究參與的最大總持續時間(包括篩選及治療後隨訪期)長達205週，且包括長達7週之篩選期，第2次訪視時隨機分組，長達72週之雙盲治療期(第2次訪視至第21次訪視)，第21次訪視(V21，第76週，參與者之最後一次多奈單抗劑量之後4週)時進行之雙盲期最終終點量測及安全性評定伴隨在V21藉由PET掃描評估類澱粉斑塊減少，78週之可能擴展部分(多奈單抗之治療期的最大持續時間為150週)，其最後一次多奈單抗劑量之後12週開始之免疫原性及安全性隨訪，及長達44週之隨訪期。在研究之擴展部分(第22次訪視至第41次訪視)中，截至V21不符合劑量減少準則之雙盲期期間隨機分組為多奈單抗之參與者將繼續接受多奈單抗。在雙盲期期間保持700mg之參與者將有機會在V25或之後劑量遞增至1400mg。截至V21符合劑量減少準則之雙盲期期間隨機分組為多奈單抗之參與者將分配為在V22開始接受安慰劑。在雙盲期期間隨機分組為安慰劑之參與者將分配為在V22開始接受多奈單抗，且將遵循與參與者在雙盲期期間相同的劑量滴定。根據設計，所有參與者可能有機會在研究中之某一點接受多奈單抗；然而，擴展期內之分配為雙盲的。

在第8次訪視(第24週)、第15次訪視(第52週)、第21次訪視(第76週)、第28次訪視(第102週)或第35次訪視(第130週)時如藉由氟貝他吡F18 PET掃描所量測之類澱粉斑塊減少符合劑量減少準則的參與者將在研究之剩餘持續時間內具有多奈單抗至IV安慰劑之雙盲劑量減少。

圖14說明臨床方案之研究設計。圖14之縮寫：IP=研究產品；IV=靜脈內；PET=正電子發射斷層攝影術；Q4W=每4週；V=訪視。圖14中之「a」：給藥決定係基於在第24週、第52週、第76週、第102週及第130週如藉由[F18]-氟貝他吡PET掃描所測定之類澱粉負擔減少。圖 14中之「b」：長達78週之擴展期中之多奈單抗給藥時程(多奈單抗之治療期的最大持續時間為150週)。圖14中之「c」：隨訪期在最後投與研究產品之後12週開始，且第801次訪視至第804次訪視如上文所描述進行排程。若參與者不需要完成所有隨訪(V801至804)，則將告知研究者。註：V601為視情況選用的。對於未完成V601之參與者，程序將包括於V1中。隨機分組在V2進行。圖14未在群組1與群組2之間進行區分，因為兩個群組遵循相同研究設計。

納入準則：僅當所有以下準則適用時，男性及女性參與者才符合包括於研究中之條件：

1.在簽署知情同意書時，60至85歲(包括端點)。

2.參與者或資訊提供者報告之記憶功能逐漸且進行性變化

6個月。

3.在篩選或第1次訪視時MMSE評分為20至28(包括端點)。

4.符合[F¹⁸]-氟羅西吡掃描(中央讀數)準則。

5.符合[F¹⁸]-氟貝他吡掃描(中央讀數)準則。

6.具有一名研究夥伴，其將提供參與之書面知情同意書、與參與者頻繁接觸(定義為每週至少10小時)且將伴隨參與者進行研究訪視或可在指定時間藉由電話聯繫。第二研究夥伴可充當備份。研究夥伴需要伴隨參與者簽署同意書。要求一名研究夥伴在投與C-SSRS/自傷補充表格之所有日在場或可藉由電話聯繫。研究夥伴必須在投與認知及功能量表之所有日在場。若參與者具有第二研究夥伴，則較佳1名研究夥伴主要負責CDR及阿茲海默氏症合作研究-日常生活活動量表(ADCS-ADL)評定。若在針對以下評定之訪視中研究夥伴未伴隨參與者，則需要以下評定及量表之訪視必須具有可藉由電話聯繫之研究夥伴：AE及伴隨藥物治療；C-SSRS/自傷補充表格之相關部分；CDR；及ADCS-ADL。若研究夥伴必須退出研究參與，則可在研究者裁量下允許替代者。替代者將需要在他或她伴隨參與者之第一次訪視時簽署單獨知情同意書。

7.在篩選時在研究者看來具有足夠讀寫能力、視力及聽力以進行神經心理學測試。

8.可靠且願意使自身在研究持續時間內可用且願意遵循研究程序。

9.在隨機分組之前至少大約30天穩定伴隨症狀性AD藥物治療及可影響認知之其他藥物治療(不適用於局部，按需要[必要時]，或中斷藥物治療)。

10.能夠提供經簽署之知情同意書，其包括遵從知情同意書(ICF)及方案中所列之要求及限制。

排除準則：若以下準則適用，則將參與者自研究排除：除AD外，影響中樞神經系統之顯著神經疾病，其可影響認知或完成研究之能力，包括但不限於其他失智、嚴重腦感染、帕金森氏症、多發性腦震盪或癲癇或反覆癲癇發作(發熱性兒童癲癇發作除外)；當前嚴重或不穩定疾病，包括心臟血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、胃腸疾病、呼吸道疾病、內分泌疾病、神經疾病(除AD外)、精神疾病、免疫疾病或血液學疾病，及在研究者看來可干擾此研究中之分析的其他病狀；或預期壽命<24個月；當前具有除AD外之任何主要精神診斷的參與者，若根據研究者之判斷，精神病症或症狀可能混淆藥物效果解釋、影響認知評定或影響參與者完成研究之能力；具有精神分裂症或其他慢性精神病病史之參與者經排除；根據研究者判斷，有主動自殺傾向且因此被認為具有顯著自殺風險；篩選訪視之前2年內有酒精或藥物使用障礙症病史(菸草使用障礙症除外)；臨床顯著多種或嚴重藥物過敏、顯著特異反應或嚴重治療後過敏反應(包括但不限於重症多形性紅斑、線性免疫球蛋白A皮膚病、中毒性表皮壞死溶解及/或剝脫性皮炎)史；如由研究者所確定，在篩選時在身體或神經檢查、生命徵象、ECG或臨床實驗室測試結果中具有任何臨床上重要異常，其可能對參與者有害、可能危害研究或展示失智之其他病源學證據；篩選MRI展示將表明進行性失智之另一潛在病源學之顯著異常的證據或可影響參與者安全參與研究之能力的臨床顯著發現；具有MRI之任何禁忌，包括幽閉恐懼症或存在禁忌金屬(鐵磁性)植入物/心臟起搏器；中央讀取MRI表明在篩選時存在ARIA-E、>4處腦微出血、大於1個表面鐵質沉著病區域、任何大出血或嚴重白質疾病；對氟貝他吡F18或氟羅西吡F18敏感或具有PET之禁忌；靜脈通路不良；目前或計劃電離輻射暴露，其與研究PET配位體之計劃投與組合將引起超過當地建議暴露限度之累積暴露；在篩選時丙胺酸轉胺酶(ALT)

2.5×執行實驗室正常值上限(ULN)，天冬胺酸轉胺酶(AST)

2.5×ULN，總膽紅素含量(TBL)

1.5×ULN，或鹼性磷酸酶(ALP)

2×ULN；已用被動抗類澱粉免疫療法先前治療；在任何其他研究中已接受針對Aβ之主動免疫接種；當前參與任何其他介入臨床試驗，其涉及研究產品或判斷為在科學上或醫學上與此研究不相容之任何其他類型的醫療研究；或已知對多奈單抗、相關化合物或調配物之任何組分過敏。注意：在研究期間不允許同時使用除多奈單抗以外之被動抗類澱粉免疫療法，諸如更汀蘆單抗、侖卡奈單抗或阿杜卡努單抗。

劑量修改：在此研究中不允許對研究產品(IP)進行劑量修改，除類澱粉斑塊減少符合劑量減少準則或在下文所描述之條件下的參與者以外。研究之目標係針對待滴定至目標劑量之參與者。對於在滴定時段期間(亦即，在雙盲或擴展期第四次輸注研究藥物之前)罹患ARIA之參與者，研究者可決定：˙暫停給藥，隨後確定參與者是否應暫時在前3次劑量之外或在整個治療期之剩餘部分中保持暫停前劑量，˙暫時在前3次劑量之外或在整個治療期之剩餘部分中繼續相同劑量，或˙繼續上文所描述之給藥時程。

歸因於ARIA-E中斷研究/暫時性中斷多奈單抗治療：與上文實例2中所描述相同。

主要指標：此研究之主要目標為測試以下假設：在基線處具有低-中tau病理學之參與者群體及總群體中，與安慰劑相比，IV輸注多奈單抗將減緩如藉由iADRS評分所量測之AD認知及/或功能減退。主要功效分析將使用貝氏疾病進展模型且擬合至群組2之基線處低-中tau病理學群體及總群體。主要功效分析可經修改以使用基於與管控機構互動及內部決策製訂之替代統計模型。iADRS上之貝氏DPM將評估相對於安慰劑，在多奈單抗治療之情況下疾病進展的可能減緩。DPM之主要目的為估計被稱為疾病進展比率(DPR)之量，其量度相對於經安慰劑治療之參與者，經多奈單抗治療之參與者中疾病進展的比例。DPM模型之關鍵假設為其假定在研究過程中多奈單抗之治療效果與安慰劑成比例。比例假設類似於時間事件資料之比例風險建模中所做的假設。模型包括所有參數之擴散先驗；因此，先驗分佈對後驗分佈具有極小影響。來自先前研究之多奈單抗效果的資訊或知識將不會併入至先驗分佈中且推斷將僅基於研究TRAILBLAZER-ALZ 2。

DPM模型如下：

其中Y_ij表示參與者i在第j次訪視時之臨床結果；基線處(治療前)參與者之臨床結果評分為Y_i0。值γ_i(i=1，2，…k)表示個體特異性隨機效應。參數T_i表示參與者i之治療組，其中若參與者隨機分組為多奈單抗，則T_i之值為1，且若參與者隨機分組為安慰劑，則T_i之值為0。參數α_v為自第v-1次訪視至第v次訪視之平均臨床結果評分的變化，且ε_ij為誤差項。多奈單抗相對於安慰劑之DPR由參數e ^θ提供。小於1之DPR值指示多奈單抗組相對於安慰劑減緩疾病進展，且大於1之DPR值指示多奈單抗組相對於安慰劑惡化疾病進展。模型中將包括基線處伴隨AChEI及/或美金剛胺使用(是/否)、基線處年齡之共變數及潛在地其他共變數。

MMRM分析亦將針對iADRS進行評定。在治療期間各預定基線後訪視時iADRS自基線評分之變化將為相依變數。固定效應之模型將包括以下術語：基線評分、合併研究者、治療、訪視、治療-訪視相互作用、基線-訪視相互作用、基線時伴隨AChEI及/或美金剛胺使用(是/否)及基線時年齡。訪視將視為類別變數。虛無假設為在最後一次訪視時多奈單抗組與安慰劑之間的對比等於0。非結構化共變數矩陣將用於對個體內變數-共變數誤差進行建模。若非結構化共變數結構矩陣引起缺乏收斂性，則將依序使用以下測試：(1)異質特普立茲(Toeplitz)共變數結構；(2)異質自回歸共變數結構；(3)異質複合對稱共變數結構；及(4)複合對稱共變數結構。

肯沃德-羅傑(Kenward-Roger)近似將用於估計分母自由度。治療比較之主要時間點將在第76週。將使用上文所指定之MMRM模型，計算對於多奈單抗與安慰劑之治療比較，最小平方平均進展及其相關p值及95% CI之治療組對比。除上文所描述之DPM及MMRM模型之外，研究雙盲期內各治療組之平均值亦可使用二次混合效應模型及自然三次樣條建模(Chambers及Hastie(編)，「Statistical Models in S」Chapman & Hall/CRC，第1版(1992)。二次模型與MMRM具有許多相似特徵，但對縱向平均值之估計進行額外假設，使得各治療組之縱向軌跡在預定或觀測訪視時間內平滑以允許線性或二次形狀。自然三次樣條(NCS)模型為資料提供一種類型的平滑函數，且可充分估計各治療組在多種形狀(例如線性、二次等)下的縱向軌跡。可預先指定模型之自由度以建立資料之平滑程度。「結點」之數目及位置用於解析資料可自一種形狀過渡至另一形狀以提供適當擬合的不同時間段。治療比較之主要時間點將在第76週。二次或NCS模型之變異數-共變數結構假設與MMRM模型相同，且模型中所使用之共變數將保持不變。

使用iADRS之DPM、MMRM、二次及NCS分析將在低-中tau群體、總群體及高tau群體中評定。

次要指標：類似於iADRS之主要指標，將使用DPM、MMRM、二次及NCS分析對低-中tau群體、總群體及高tau群體評定次要功效結果中之各者。此等次要功效結果包括ADAS-Cog₁₃、ADCS-iADL、CDR-SB及MMSE。將使用MMRM分析類澱粉斑塊自基線之縱向變化(如藉由[F¹⁸]-氟貝他吡PET掃描所量測)，包括模型中之以下術語：基線生物標記值、治療、訪視、治療-訪視相互作用及基線-訪視相互作用。將使用共變數分析(ANCOVA)模型以及術語基線值及治療來分析tau沈積自基線至終點之變化(如藉由氟羅西吡PET掃描所量測)。將使用MMRM分析以vMRI參數計之萎縮，包括模型中之以下術語：治療、訪視、治療-訪視相互作用、基線vMRI、顱內體積及基線年齡。

三級/探索性指標：將進行功效分析，以評估如藉由iADRS、CDR-SB、ADCS-iADL、ADAS-Cog₁₃及MMSE所量測之臨床進展上由多奈單抗引起之延遲開始疾病改善的假設。統計方法(參見Liu-Seifert等人，「A novel approach to delayed-start analyses for demonstrating disease-modifying effects in Alzheimer's Disease.」PLoS ONE,10(3),(2015))將用於分析各臨床指標以在早期開始參與者(在AACI開始時隨機分組為多奈單抗)與延遲開始參與者(在擴展期第一次接受多奈單抗)之間的治療功效。除非另外說明，否則分析將遵循意向治療(ITT)原則。對於在雙盲期期間不符合劑量減少準則之參與者，將評估腦類澱粉斑塊沈積變化(如藉由[F¹⁸]-氟貝他吡PET所量測)至第154週。亦將在雙盲及擴展期期間符合劑量減少準則之參與者中評定腦類澱粉斑塊沈積(如藉由[F¹⁸]-氟貝他吡PET所量測)以評估類澱粉斑塊再積聚。

安全性指標：此研究之安全性指標為：●標準安全性評定：自發報告之不良事件(AE)、臨床實驗室測試、生命徵象及體重量測、12導聯心電圖(ECG)、身體及神經檢查；●MRI(類澱粉相關影像異常[ARIA]及出現的放射學發現)；●哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)：治療期間出現之自殺相關思想及行為將基於與C-SSRS評分及資料分析指南(哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS).The Columbia Lighthouse Project網站；cssrs.columbia.edu.2019)一致之對C-SSRS的反應進行概述； ●肝臟安全性監測：應在48至72小時重複包括ALT、AST、ALP、TBL、直接膽紅素、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)及肌酸激酶(CK)之實驗室測試以確認任何異常。若出現某些顯著升高，則應進行全面評估以搜尋肝臟損傷之可能原因。

免疫原性之評估：將使用4層方法分析個體樣品。所有樣品將在第1層(篩選)中評定可能存在的ADA。發現產生高於或等於篩選分界點之信號的樣品將在第2層中評定以確認對多奈單抗之特異性(確認)。確認為對抗多奈單抗抗體具特異性之任何樣品將報告為「偵測到」。低於篩選分界點(第1層)或未確認(第2層)之所有樣品將報告為「未偵測到」。第2層中之任何「偵測到」樣品將在第3層(效價評定)及第4層(中和抗體)中進行評定。抗藥物抗體效價值將由第3層效價評定報告。高於第4層分界點之任何樣品將報告為「偵測到中和抗體」；低於第4層之分析分界點的樣品將報告為「未偵測到中和抗體」。具有預先存在之(基線)ADA、基線後任何時間之ADA及對多奈單抗之TE ADA的個體之頻率及百分比將製成表。若在基線處未偵測到ADA，則TE ADA定義為效價比分析之最小所需稀釋度大2倍(1倍稀釋)的ADA。對於在基線處偵測到ADA之樣品，TE ADA定義為與基線相比效價增加4倍(2倍稀釋)之ADA。對於TE ADA個體，將描述最大效價之分佈。中和抗體之頻率亦可製成表。可評定針對多奈單抗之抗體存在與PK、PD、安全性及/或功效評定之間的關係。

藥物動力學/藥效動力學分析：可探索使用非線性混合效應建模或其他適當軟體對多奈單抗PK資料進行隔室建模，且可報告清除率及中央分佈體積之群體估計值。視所選模型而定，亦可報告其他PK參數。可進行劑量或人口統計因素對PK參數之影響的探索性圖形分析。適當時，可在此分析中使用來自其他多奈單抗研究之資料。可以圖形方式探索血漿多奈單抗濃度與SUVr、認知指標、ARIA發生率或其他PD活性標記之間的PK/PD關係。可以圖形方式評定針對多奈單抗之抗體存在與PK、PD、安全性及/或功效之間的關係。為了便於此建模，且為了確保在試驗結束時可獲得來自此研究之暴露估計值，意欲在所有參與者完成第18次訪視(64週治療)之後將鎖定PK資料，以允許PK建模在試驗結束之前開始。64週PK鎖定中將不包括安全性或功效資料。在此鎖定之前將開發且實施早期PK鎖定計劃，其將指定為確保研究完整性而採取的保障措施。意欲PK分析之結果將提供於單獨報告中。可基於圖形分析之結果進行額外建模。

統計分析：研究AACI之主要功效目標為展現直至76週在具有低-中tau病理學之參與者群體或總群體中，相對於安慰劑，多奈單抗減緩AD之認知及/或功能減退，如藉由iADRS量測。此研究包括高tau參與者，AACG(亦稱為TRAILBLAZER-ALZ)中未研究之群體。總群體將包括在基線處具有低-中或高tau病理學之所有入選早期症狀性AD參與者。

主要功效分析將為對主要結果iADRS進行之貝氏疾病進展模型(DPM)。將對兩個群體進行主要功效分析：基線處低-中tau群體及總群體。對於各群體，將建立以下形式之關鍵成功因素(CSF)：

●機率(對於低-中tau群體，相對於安慰劑，在多奈單抗之情況下使疾病進展減緩至少X%)>機率臨限值A

●機率(對於總群體，相對於安慰劑，在多奈單抗之情況下使疾病進展減緩至少X%)>機率臨限值B

貝氏DPM將用於計算各群體減緩至少X%之後驗機率。若低-中tau群體之後驗機率超過預先指定之機率臨限值A，或總群體之後驗機率超過預先指定之機率臨限值B，則試驗將被認為已符合其主要指標。若CSF中之一者符合而另一者不符合，則可以類似於頻率論構架中再循環α之方式在替代預先指定機率臨限值下再測試不符合之CSF。(Millen等人，「Chain Procedures：a class of flexible closed testing procedures with clinical trial applications.」Stat Biopharm.Res.2011 3(1)：14-30)。各群體之精確CSF，及是否符合一個CSF而非另一個之潛在CSF，將在揭盲試驗群組2之前在研究SAP中預先指定。CSF將經由模擬確定且將確保在多種虛無情境(例如不同安慰劑減退率、變異性假設等)下假陽性率(在虛無下符合CSF中之至少一者的機率)低於2.5%。

以類似方式定義之主要次要假設為在以下方面，多奈單抗優於安慰劑：●患有早期症狀性AD之參與者直至第76週之臨床進展，如藉由MMSE、ADAS-Cog13、CDR-SB及ADCS-iADL所量測；●藉由氟貝他吡F18 PET掃描量測之第76週時之腦類澱粉沈積；●藉由氟羅西吡F18 PET掃描量測之第76週時之腦tau沈積；及●藉由vMRI量測之第76週時之腦區體積。

最終概述：與先前2期研究相比，研究AACI藉由包括具有高tau病理學之參與者而擴展參與者群體。主要分析將測試低-中tau病理學群體及總群體，且添加經設計以進一步評估隨時間推移之多奈單抗功效及安全性的長期擴展期。研究AACI之結果可引起疾病進展顯著減緩，如藉由整合阿茲海默氏症評定量表所量測，以及類澱粉斑塊含量之深度且快速減少，伴隨tau擴散之減少。

本發明之例示性實施例

以下提供在整個本發明中闡述之實施例。

1.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後約四週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

2.如1之實施例，其中向該人類個體投與該第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與該第二劑量。

3.如1或2之實施例，其中向該人類個體投與約700mg之第一劑量。

4.如1至3中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg之第二劑量。

5.如1至4中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約1400mg之第二劑量。

6.如1至5中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體持續長達72週之持續時間，直至達成正常類澱粉含量，或直至自該個體之腦減少/移除Aβ停止。

7.如1至6中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

8.如1至6中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至該人類個體之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

9.如1至6中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。

10.如1至6中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至該個體之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

11.如1至6中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至該個體之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

12.如1至11中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量持續足以治療或預防該疾病之持續時間。

13.如1至12中任一項之實施例，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能減退。

14.如13之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。

15.如13或14之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量，直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%至100%。

16.如15之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。

17.如1至14中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。

18.如1至17中任一項之實施例，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。

19.如1至18中任一項之實施例，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。

20.如19之實施例，其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。

21.如1至20中任一項之實施例，其中該人類個體具有：i)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔，ii)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔，iii)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，iv)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，或v)一或兩個APOE4對偶基因。

22.如21之實施例，其中該人類個體i)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔

1.46 SUVr，則具有極低至中度tau負擔，或ii)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔為1.10 SUVr至1.46 SUVr，則具有低至中度tau負擔。

23.如1至20中任一項之實施例，其中該人類個體i)不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔或ii)攜帶一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔。

24.如23之實施例，其中若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負擔。

25.如21或23之實施例，其中該人類個體之tau負擔係使用PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。

26.如1至25中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

27.如1至26中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

28.一種抗N3pGlu Aβ抗體，其用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊的疾病，其中該抗N3pGlu Aβ抗體係用於投與一或多次約100mg至約700mg之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次，接著在投與一或多次第一劑量之後四週投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，且其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

29.一種抗N3pGlu Aβ抗體，其用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊的疾病，其中投與一或多次約100mg至約700mg該抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次，接著在投與該一或多次第一劑量之後四週投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，且其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

30.如28或29之實施例，其中向該人類個體投與該第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與該等第二劑量。

31.如28至30中任一項之實施例，其中向該人類個體投與約700mg之第一劑量。

32.如28至31中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg之第二劑量。

33.如28至32中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約1400mg之第二劑量。

34.如28至33中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體持續長達72週之持續時間或直至達成正常類澱粉含量。

35.如28至34中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

36.如28至34中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至該人類個體之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

37.如28至34中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。

38.如28至34中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

39.如28至34中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至該個體之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

40.如28至39中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量持續足以治療或預防該疾病之持續時間。

41.如28至40中任一項之實施例，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能減退。

42.如41之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。

43.如41或42之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量，直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%至100%。

44.如43之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。

45.如43或44之實施例，其中患者之腦中的Aβ斑塊減少約100%。

46.如28至42中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。

47.如28至46中任一項之實施例，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。

48.如28至47中任一項之實施例，其中該人類個體為早期症狀性AD患者，或其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。

49.如28至48中任一項之實施例，其中該人類個體具有：i)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔，ii)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔，iii)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，iv)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，或v)一或兩個APOE4對偶基因。

50.如49之實施例，其中該人類個體i)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔

51.如28至48中任一項之實施例，其中該人類個體i)不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔或ii)攜帶一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔。

52.如51之實施例，其中若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負擔。

53.如49或51之實施例，其中該人類個體之tau負擔係使用PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。

54.如28至53中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LC及HC，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

55.如28至54中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

56.一種抗N3pGlu Aβ抗體之用途，其用於製造用於治療或預防人類個體之特徵在於腦中之Aβ斑塊之疾病的藥劑，其中投與一或多次約100mg至約700mg該抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次，接著在投與該一或多次第一劑量之後四週投與一或多次大於700mg至約1400mg之第二劑量，其中各第二劑量約每4 週投與一次，且其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LCVR及HCVR，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

57.如56之實施例，其中向該人類個體投與該第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與該等第二劑量。

58.如56或57之實施例，其中向該人類個體投與三次約700mg之第一劑量。

59.如56至58中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg之第二劑量。

60.如56至59中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約1400mg之第二劑量。

61.如56至60中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體持續長達72週之持續時間或直至達成正常類澱粉含量。

62.如56至61中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

63.如56至61中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

64.如56至61中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。

65.如56至61中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

66.如56至61中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

67.如56至66中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量持續足以治療或預防該疾病之持續時間。

68.如56至67中任一項之實施例，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能減退。

69.如68之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。

70.如68或69之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量，直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%至100%。

71.如70之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。

72.如70或71之實施例，其中患者之腦中的Aβ斑塊減少100%。

73.如56至72中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約 100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。

74.如56至73中任一項之實施例，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。

75.如56至74中任一項之實施例，其中該人類個體為早期症狀性AD患者，或其中該人類個體患有前驅AD或歸因於AD之輕度失智。

76.如56至75中任一項之實施例，其中該人類個體具有：i)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔，ii)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔，iii)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，iv)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，或v)一或兩個APOE4對偶基因。

77.如76之實施例，其中該人類個體i)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔

78.如56至75中任一項之實施例，其中該人類個體i)不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔或ii)攜帶一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔。

79.如78之實施例，其中若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負擔。

80.如76或78之實施例，其中該人類個體之tau負擔係使用tau PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。

81.如56至80中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LC及HC，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

82.如56至81中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

83.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定具有i)極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔或ii)極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，該方法包含：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後4週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

84.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定該人類個體是否具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔及/ 或一或兩個APOE4對偶基因；及若該人類個體具有極低至中度tau負擔或低至中度tau負擔及/或一或兩個APOE4對偶基因，則：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後4週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

85.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定i)不具有高tau負擔或ii)具有一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔，該方法包含：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後4週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

86.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定該人類個體是否具有i)高tau負擔或ii)高tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因；及若該人類個體不具有高tau負擔或若該人類個體不具有高tau負擔且具有一或兩個APOE4對偶基因，則：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每4週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後4週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

87.如83至86中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與該第二劑量。

88.如83至87中任一項之實施例，其中向該人類個體投與約700mg之第一劑量。

89.如83至88中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg之第二劑量。

90.如83至89中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約1400mg之第二劑量。

91.如83至90中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體持續長達72週之持續時間或直至達成正常類澱粉含量。

92.如83至91中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗 N3pGlu Aβ抗體，直至該人類個體之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

93.如83至91中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至該人類個體之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

94.如83至91中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。

95.如83至91中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至該個體之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

96.如83至91中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至患者之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

97.如83至96中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量持續足以治療或預防該疾病之持續時間。

98.如83至97中任一項之實施例，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能減退。

99.如98之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。

100.如98或99之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量，直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%至100%。

101.如100之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。

102.如83至99中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。

103.如83至102中任一項之實施例，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。

104.如83至103中任一項之實施例，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。

105.如104之實施例，其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。

106.如實施例83或84之實施例，其中該人類個體i)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔

107.如85或86之實施例，其中若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負擔。

108.如83至86中任一項之實施例，其中該人類個體之tau負擔係使用PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。

109.如83至108中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

110.如83至109中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

111.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：向該人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該人類個體已經確定i)具有低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔，ii)具有低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因，或iii)具有一或兩個APOE4對偶基因。

112.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定該人類個體是否具有低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔；及若該人類個體具有低至中度tau負擔或極低至中度tau負擔，則：向該人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，或確定該人類個體是否具有i)低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因或ii)極低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因；及若該人類個體具有i)低至中度tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因或ii)極低至中度tau 負擔及一或兩個APOE4對偶基因，則：向該人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體。

113.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：向該人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該人類個體已經確定i)不具有高tau負擔或ii)不具有高tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因。

114.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定該人類個體是否具有i)高tau負擔或ii)高tau負擔及一或兩個APOE4對偶基因；及若該人類個體i)不具有高tau負擔或ii)具有一或兩個APOE4對偶基因且不具有高tau負擔，則：向該人類個體投與有效量之抗N3pGlu Aβ抗體。

115.如111至114中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該有效量之該抗N3pGlu Aβ抗體持續足以治療或預防該疾病之持續時間。

116.如111至115中任一項之實施例，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能減退。

117.如116之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。

118.如116或117之實施例，其中向該人類個體投與有效劑量之該抗N3pGlu Aβ抗體，直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%至100%。

119.如118之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約 20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。

120.如111至119中任一項之實施例，其中向該人類個體投與有效劑量之抗N3pGlu Aβ抗體直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。

121.如111至120中任一項之實施例，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。

122.如111至121中任一項之實施例，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。

123.如122之實施例，其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。

124.如111或112之實施例，其中該人類個體i)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔

125.如113或114之實施例，其中若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負擔。

126.如111至114中任一項之實施例，其中該人類個體之tau負擔係使用PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。

127.一種在人類腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中減少/防止進一步增加tau負擔，或減緩tau積聚速率之方法，其包含：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後約四週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

128.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已確定i)在腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中具有tau負擔，其中該方法包含i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後約四週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

129.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定該人類個體是否在腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中具有tau負擔，且若該人類個體在腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中具有tau負擔，則：i)向該人類個體投與一或多次約100mg至約700mg抗N3pG Aβ抗體之第一劑量，其中各第一劑量約每四週投與一次；及ii)在投與該一或多次第一劑量之後約四週，向該人類個體投與一或多次大於700mg至約1400mg抗N3pG Aβ抗體之第二劑量，其中各第二劑量約每4週投與一次，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列且該HCVR包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列。

130.如127至129中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉或顳葉中具有tau負擔。

131.如127至130中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之枕葉中具有tau負擔。

132.如127至131中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之頂葉中具有tau負擔。

133.如127至132中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之額葉中具有tau負擔。

134.如127至133中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中具有tau負擔。

135.如127至134中任一項之實施例，其中該人類個體在i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中具有tau負擔，以及在腦之PLT或枕葉區中具有tau負擔。

136.如127至135中任一項之實施例，其中該人類個體i)具有隔離至額葉之tau負擔ii)在不包括腦之後外側顳葉區(PLT)之顳葉的區中具有tau負擔。

137.如127至136中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉、枕葉及頂葉中具有tau負擔。

138.如127至137中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉中具有tau負擔。

139.如127至138中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉中具有tau負擔。

140.如127至139中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第一劑量一次、兩次或三次，隨後投與該第二劑量。

141.如127至140中任一項之實施例，其中向該人類個體投與約700mg之第一劑量。

142.如127至141中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg或約1400mg之第二劑量。

143.如127至142中任一項之實施例，其中向該人類個體投與一或多次約1400mg之第二劑量。

144.如127至143中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體持續長達72週之持續時間或直至達成正常類澱粉含量。

145.如127至144中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至患者之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

146.如127至145中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該抗N3pGlu Aβ抗體，直至該人類個體中之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

147.如127至146中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，持續長達72週之持續時間。

148.如127至147中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至該個體之類澱粉斑塊含量為約25百分化類澱粉值或更低。

149.如127至148中任一項之實施例，其中向該人類個體投與三次700mg之第一劑量，每四週一次，且隨後投與1400mg之第二劑量，每四週一次，直至該個體之類澱粉斑塊含量對於兩次連續PET成像掃描為約25百分化類澱粉值或更低(視情況，其中該兩次連續PET成像掃描相隔至少6個月)或對於一次PET成像掃描為約11百分化類澱粉值或更低。

150.如127至149中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量持續足以治療或預防該疾病之持續時間。

151.如127至150中任一項之實施例，其中該疾病之治療或預防引起i)該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少及/或ii)減緩該人類個體之認知或功能減退。

152.如實施例151之方法，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少係藉由類澱粉PET腦成像或偵測Aβ之生物標記的診斷來確定。

153.如151或152之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量，直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%至100%。

154.如153之實施例，其中該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約75%或約100%。

155.如127至154中任一項之實施例，其中向該人類個體投與該第二劑量直至該人類個體之腦中的Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。

156.如127至155中任一項之實施例，其中該人類個體之特徵在於腦中之Aβ沈積物的疾病係選自臨床前阿茲海默氏症(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉腦血管病變或臨床前類澱粉腦血管病變。

157.如127至156中任一項之實施例，其中該人類個體為早期症狀性AD患者。

158.如157之實施例，其中該人類個體患有前驅AD及歸因於AD之輕度失智。

159.如127至158中任一項之實施例，其中該人類個體具有：i)極低至中度tau負擔或已確定具有極低至中度tau負擔，或ii)低至中度tau負擔或已確定具有低至中度tau負擔。

160.如159之實施例，其中該人類個體i)若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔

161.如127至160中任一項之實施例，其中該人類個體不具有高tau負擔或已確定不具有高tau負擔。

162.如161之實施例，其中若如藉由PET腦成像所量測之tau負擔高於1.46 SUVr，則該人類個體具有高tau負擔。

163.如159或161之實施例，其中該人類個體之tau負擔係使用PET腦成像或偵測tau之生物標記的診斷來確定。

164.如127至163中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈(LC)及重鏈(HC)，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

165.如127至164中任一項之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中該LC包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。

166.如127至165中任一項之實施例，其中患者具有一或兩個APOE4對偶基因。

167.一種在人類腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中減少/防止進一步增加tau負擔，或減緩tau積聚速率之方法，其包含向該人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體。

168.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，該人類個體已經確定在腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中具有tau負擔，其中該方法包含向該人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體。

169.一種治療或預防人類個體之特徵在於腦中之類澱粉β斑塊之疾病的方法，其包含：確定該人類個體是否在腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中具有tau負擔，且若該人類個體在腦之顳葉、枕葉、頂葉或額葉中具有tau負擔，則向該人類個體投與抗N3pGlu Aβ抗體。

170.如167至169中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉或顳葉中具有tau負擔。

171.如167至170中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之枕葉中具有tau負擔。

172.如167至171中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之頂葉中具有tau負擔。

173.如167至172中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之額葉中具有tau負擔。

174.如167至173中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉(PLT)及/或枕葉中具有tau負擔。

175.如167至174中任一項之實施例，其中該人類個體在i)頂葉或楔前葉區或ii)額葉區中具有tau負擔，以及在腦之PLT或枕葉區中具有tau負擔。

176.如167至175中任一項之實施例，其中該人類個體i)具有隔離至額葉之tau負擔ii)在不包括腦之後外側顳葉區(PLT)之顳葉的區中具有tau負擔。

177.如167至176中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉、枕葉及頂葉中具有tau負擔。

178.如167至177中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉、枕葉、頂葉及額葉中具有tau負擔。

179.如167至178中任一項之實施例，其中該人類個體在腦之後外側顳葉、枕葉、頂葉及/或額葉中具有tau負擔。

180.如167至179中任一項之實施例，其中患者具有一或兩個APOE4對偶基因。

181.如1至27中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

182.如181之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

183.如28至55中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

184.如183之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

185.如56至82中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

186.如185之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

187.如83至110中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

188.如187之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

189.如111至126中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

190.如189之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

191.如127至166中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

192.如191之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

193.如167至180中任一項之實施例，其中進一步向人類患者投與一或多次有效劑量之索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體。

194.如193之實施例，其中該抗N3pGlu Aβ抗體及索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體同時、分開或依序投與。

195.如181至194中任一項之實施例，其中向該人類個體投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體以將類澱粉β含量維持在正常範圍內。

196.如181至194中任一項之實施例，其中向該人類個體投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體以防止類澱粉斑塊含量之增加。

197.如181至194中任一項之實施例，其中向該人類個體投與索拉珠單抗或包含索拉珠單抗之部分的抗體以降低類澱粉斑塊含量之增加速率。

序列

SEQ ID NO：1；輕鏈可變區(LCVR)

SEQ ID NO：2；重鏈可變區(HCVR)

SEQ ID NO：3；輕鏈(LC)

SEQ ID NO：4；重鏈(HC)

SEQ ID NO：5；輕鏈互補決定區1(LCDR1)KSSQSLLYSRGKTYLN

SEQ ID NO：6；輕鏈互補決定區2(LCDR2)AVSKLDS

SEQ ID NO：7；輕鏈互補決定區3(LCDR3)VQGTHYPFT

SEQ IQ NO：8；重鏈互補決定區1(HCDR1)GYDFTRYYIN

SEQ ID NO：9；重鏈互補決定區2(HCDR2)WINPGSGNTKYNEKFKG

SEQ ID NO：10；重鏈互補決定區3(HCDR3)EGITVY

SEQ ID NO：11；SEQ ID NO：1之核苷酸序列；輕鏈可變區(LCVR)

SEQ ID NO.12；SEQ ID NO：2之核苷酸序列；重鏈可變區(HCVR)

SEQ ID NO.13；SEQ ID NO：3之核苷酸序列；輕鏈(LC)

SEQ ID NO.14；SEQ ID NO：4之核苷酸序列；重鏈(HC)

SEQ ID NO：15；索拉珠單抗之輕鏈的胺基酸序列

SEQ ID NO：16；索拉珠單抗之重鏈的胺基酸序列


          <![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  抗N3pGlu類澱粉β抗體及其用途]]>
          <![CDATA[<130>  X22966]]>
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          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
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          145                 150                 155                 160 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                  195                 200                 205             
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          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Val Gln Gly Thr His Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gly Tyr Asp Phe Thr Arg Tyr Tyr Ile Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Trp Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Glu Gly Ile Thr Val Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 1之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          gatattgtga tgactcagac tccactctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc       60
          atctcctgca agtcaagtca gagcctctta tatagtcgcg gaaaaaccta tttgaattgg      120
          ctcctgcaga agccaggcca atctccacag ctcctaattt atgcggtgtc taaactggac      180
          tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aggccgaaga tgttggggtt tattactgcg tgcaaggtac acattaccca      300
          ttcacgtttg gccaagggac caagctggag atcaaa                                336
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  345]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 2之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt       60
          tcctgcaagg catctggtta cgacttcact agatactata taaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attaatcctg gaagcggtaa tactaagtac      180
          aatgagaaat tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggc      300
          atcacggtct actggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctca                      345
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  657]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 3之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          gatattgtga tgactcagac tccactctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc       60
          atctcctgca agtcaagtca gagcctctta tatagtcgcg gaaaaaccta tttgaattgg      120
          ctcctgcaga agccaggcca atctccacag ctcctaattt atgcggtgtc taaactggac      180
          tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagggtgg aggccgaaga tgttggggtt tattactgcg tgcaaggtac acattaccca      300
          ttcacgtttg gccaagggac caagctggag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc      360
          ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg      420
          ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa      480
          tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc      540
          agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa      600
          gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgc         657
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  1332]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  SEQ ID NO. 4之合成構築體DNA序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt       60
          tcctgcaagg catctggtta cgacttcact agatactata taaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg attaatcctg gaagcggtaa tactaagtac      180
          aatgagaaat tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac      240
          atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaggc      300
          atcacggtct actggggcca agggaccacg gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc      360
          ccatcggtct tcccgctagc accctcctcc aagagcacct ctgggggcac agcggccctg      420
          ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc      480
          ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc      540
          agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg      600
          aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa      660
          actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc      720
          ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg      780
          gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg      840
          gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg      900
          gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag      960
          gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag     1020
          ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg acgagctgac caagaaccag     1080
          gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag     1140
          agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcccc ccgtgctgga ctccgacggc     1200
          tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc     1260
          ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc     1320
          ctgtctccgg gt                                                         1332
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Ala Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  442]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                      260                 265                 270         
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                  275                 280                 285             
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
              290                 295                 300                 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
                      340                 345                 350         
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440

Claims

一種抗N3pG Aβ抗體用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於減少人類阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease；AD)個體腦中類澱粉β(amyloid beta；Aβ)斑塊、在有需要個體治療阿茲海默氏症或在有需要個體治療阿茲海默氏症直至出現與ARIA-E一致之症狀，其中該藥劑係用於向該個體投與三次700mg之第一劑量之抗N3pG Aβ抗體，其中各第一劑量係以每四週一次之頻率投與；及其中在投與該三次第一劑量之後四週，該抗N3pG Aβ抗體係以每四週一次之頻率向該個體投與一或多次1400mg之第二劑量；其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(light chain variable region；LCVR)及重鏈可變區(heavy chain variable region；HCVR)，其中該LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且該HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。
一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用於製備減緩人類阿茲海默氏症個體之疾病進展的藥劑，其中如藉由整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS)所量測該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少15%，或如藉由臨床失智評定量表-加總記分(CDR-SB)所量測，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少20%；其中該藥物係用於向該個體投與三次700mg之第一劑量之抗N3pGlu Aβ抗體，其中各第一劑量係以每四週一次之頻率投與；及其中在投與該三次第一劑量之後四週，該抗N3pG Aβ抗體係以每四週一次之頻率投與一或多次1400mg之第二劑量；且其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR由SEQ ID NO：1之胺基酸序列組成且該HCVR由SEQ ID NO：2之胺基酸序列組成。
如請求項1或2之用途，其中該抗N3pG Aβ抗體係用於投與至該等Aβ斑塊被清除。
如請求項1或2之用途，其中該抗N3pG Aβ抗體係用於投與至以下中之至少一者：i)如藉由兩次連續類澱粉PET成像掃描所量測，該個體中之該等Aβ斑塊為25百分化類澱粉值(centiloid)或更低，其中該兩次連續類澱粉PET成像掃描相隔至少6個月，或ii)如藉由單次類澱粉PET成像掃描所量測，該個體中之該等Aβ斑塊為11百分化類澱粉值或更低。
如請求項1或2之用途，其中該抗N3pG Aβ抗體係用於投與至該個體呈類澱粉陰性。
如請求項1或2之用途，其中該抗N3pGlu Aβ抗體係用於投與至如藉由類澱粉PET成像掃描所量測達到Aβ斑塊含量<24.1 CL。
如請求項1或2之用途，其中該等抗N3pG Aβ抗體劑量係在不超過72週之期間投與。
如請求項1或2之用途，其中在投與該三次第一劑量之後，評估該個體之腦之磁振影像(magnetic resonance image；MRI)掃描的類澱粉相關影像異常(amyloid-related imaging abnormality；ARIA)，及其中若出現與ARIA一致之症狀，則中斷該抗N3pGlu Aβ抗體之投與，或暫時停止該抗N3pGlu Aβ抗體之投與直至ARIA-E症狀消退。
如請求項1或2之用途，其中若出現與輕度至中度ARIA一致之症狀，則暫時停止該抗N3pGlu Aβ抗體之投與直至ARIA-E症狀消退。
如請求項1或2之用途，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷該抗N3pGlu Aβ抗體之投與。
如請求項1之用途，其中：a)藉由疾病進展模型(Disease Progression Model；DPM)估計，與未經治療相比，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少15%，其中該疾病進展係藉由iADRS或CDR-SB量測；b)藉由混合模型重複量測分析(mixed-model repeated-measures analysis；MMRM)估計，與未經治療相比，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少15%，其中該疾病進展係藉由iADRS或CDR-SB量測； c)與未經治療相比，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少15%，其中該疾病進展係藉由整合阿茲海默氏症評定量表(Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale；iADRS)量測；d)與未經治療相比，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少3，其中該疾病進展係藉由整合阿茲海默氏症評定量表(iADRS)量測；e)與未經治療相比，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使疾病進展減緩至少20%，其中該疾病進展係藉由臨床失智評定量表-加總記分(Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes；CDR-SB)量測；f)如藉由類澱粉PET成像所量測，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使該個體腦中Aβ斑塊含量減少至少40%；g)與未經治療相比，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使額葉中tau積聚減緩至少50%；h)如藉由tau PET成像所量測，該抗N3pGlu Aβ抗體之投與將該個體之額葉tau在72週內之增加限制低於0.04標準化攝取值比率(standardized uptake value ratio；SUVr)；i)該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使血漿P-tau 217自基線減少至少5%；或j)該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使膠質原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein；GFAP)自基線減少至少5%。
如請求項1或2之用途，其中與投與該一或多次第一劑量之前的Aβ斑塊相比，投與該抗N3pGlu Aβ抗體使Aβ斑塊減少約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，其中該等Aβ斑塊係藉由類澱粉PET成像掃描量測。
如請求項1或2之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體之前，該個體之腦tau含量小於1.46標準化攝取值比率(SUVr)，其中該腦tau含量係藉由tau PET成像掃描量測。
如請求項13之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體之前，該個體之腦tau含量大於1.10 SUVr且小於1.46 SUVr，其中該腦tau含量係藉由tau PET成像掃描量測。
如請求項13之用途，其中該腦tau含量係藉由¹⁸F-氟羅西吡(flortaucipir)PET成像量測。
如請求項14之用途，其中該腦tau含量係藉由¹⁸F-氟羅西吡(flortaucipir)PET成像量測。
如請求項1之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體之前，該個體在額葉腦區中具有陰性tau PET成像掃描。
如請求項1或2之用途，其中投與該抗N3pGlu Aβ抗體24週使該Aβ斑塊減少至少60%。
如請求項1或2之用途，其中該抗N3pGlu Aβ抗體之投與包含在至少 30分鐘之期間內以4mg/mL至10mg/mL之濃度靜脈內投與該抗N3pGlu Aβ抗體之各劑量。
如請求項1或2之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體之前，該個體之基線簡易智能測驗(Mini-Mental State Exam；MMSE)評分為20至28。
如請求項1或2之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體之過程中，該投與不減少該個體之海馬體積。
如請求項1或2之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體之前，該個體患有早期症狀性阿茲海默氏症。
如請求項1或2之用途，其中該個體具有至少一個APOE4對偶基因。
如請求項1或2之用途，其中完成該第二劑量投與之後，該個體腦中Aβ斑塊含量維持在正常含量達至少52週。
如請求項1或2之用途，其中若截至24週該個體腦中之Aβ斑塊達到正常含量或該個體腦中Aβ斑塊含量停止減少，則停止投與該抗N3pGlu Aβ抗體。
如請求項21之用途，其中在停止投與該抗N3pGlu Aβ抗體之後，該個體腦中Aβ斑塊含量維持在正常含量達至少52週。
如請求項1或2之用途，其中該抗N3pGlu Aβ抗體之投與使該個體腦中Aβ斑塊含量在24週內減少至正常含量。
如請求項25之用途，其中該個體腦中Aβ斑塊含量維持在正常含量之情況下再持續至少52週。
如請求項24之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體76週後，該個體頂葉中之tau含量增加小於0.06 SUVr，其中腦tau含量係藉由tau PET成像掃描量測。
如請求項24之用途，其中在投與該抗N3pGlu Aβ抗體76週後，該個體額葉區中之腦tau含量小於0.4 SUVr，其中該腦tau含量係藉由tau PET成像掃描量測。
如請求項1之用途，其中在投與該三次第一劑量之後且在投與一或多次第二劑量之前，評估該個體之腦之磁振影像(MRI)掃描的類澱粉相關影像異常(ARIA)，其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止一或多次第二劑量之投與直至ARIA-E症狀消退。
如請求項31之用途，其中在ARIA症狀消退或MRI上之放射照相穩定之後，再開始一或多次第二劑量之投與。
如請求項31或32之用途，其中停止該一或多次第二劑量之投與時，向該個體投與皮質類固醇。
如請求項1之用途，其中在投與該三次第一劑量之後且在投與一或多次第二劑量之前，評估該個體之腦之磁振影像(MRI)掃描的類澱粉相關影像異常(ARIA)，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷一或多次第二劑量之投與。
如請求項34之用途，其中中斷一或多次第二劑量之投與時，向該個體投與皮質類固醇。
如請求項1之用途，其中該等ARIA之症狀係藉由MRI偵測或呈現於該個體中。
一種多奈單抗(donanemab)之用途，其係用於製備治療或改善罹患阿茲海默氏症之患者之藥劑，其中該治療或改良療法包含：a)對於前三次劑量，投與[或已投與]700mg多奈單抗，每四週一次；b)i)藉由在劑量增加之前進行或已進行MRI，或ii)若出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定該患者是否具有ARIA-E症狀；及若該患者不具有症狀性ARIA-E，則以1400mg之量向該患者投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL。
如請求項37之用途，其中該治療或改善療法進一步包含：若該患者具有中度ARIA-E症狀，則暫時中斷用多奈單抗治療直至ARIA-E症狀消退。
一種多奈單抗之用途，其係用於製備治療罹患阿茲海默氏症之患者之藥劑，其中該治療包含：a)對於前三次劑量，投與[或已投與]700mg多奈單抗，每四週一次；b)若該患者具有中度ARIA-E症狀，則中斷治療；及c)一旦ARIA-E消退，則藉由以1400mg之量向該患者投與多奈單抗，每四週一次來繼續治療，直至腦類澱粉被清除、呈陰性、<24.1 CL或ARIA-E症狀重現。
一種多奈單抗之用途，其係用於製備治療罹患阿茲海默氏症之患者之藥劑，其中該治療包含：a)對於前三次劑量，投與[或已投與]700mg多奈單抗，每四週一次；b)以1400mg之量向該患者投與多奈單抗，每四週一次，直至腦類澱粉被清除、呈陰性或<24.1 CL，只要該患者不具有症狀性ARIA-E即可。
如請求項39或40之用途，其中ARIA-E症狀係藉由MRI掃描確認或確定。