CN116916955A

CN116916955A - 减少人类受试者中的Tau的方法

Info

Publication number: CN116916955A
Application number: CN202180087530.2A
Authority: CN
Inventors: W·R·加尔彭; M·蒂默斯; T·L·K·雅各布斯; P·南迪; L·李
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2020-10-26
Filing date: 2021-10-25
Publication date: 2023-10-20
Also published as: EP4232155A1; MX2023004831A; US20220127345A1; IL302386A; WO2022090158A1; JP2023546504A; TW202233666A; AU2021367878A1; KR20230093499A; CA3199806A1

Abstract

本发明描述了用于减少受试者中的tau的方法。该方法涉及向受试者施用结合tau，特别是结合tau上的磷酸化表位的抗tau抗体。该方法可用于减少CSF中的p217+tau，包括总p217+tau和游离p217+tau。

Description

减少人类受试者中的Tau的方法

序列表

本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2021年10月6日，命名为JAB7080WOPCT1_SL.txt，并且大小为14,393字节。

技术领域

本发明属于医学治疗领域。具体地，本发明涉及抗tau抗体及其在减少人类受试者中的tau中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病是以认知缺陷和记忆丧失以及包括焦虑、抑郁和激动的行为和精神病症状为特征的神经退化性疾病。这种疾病与衰老有关，并被认为是美国第四大最常见的医学死因。

阿尔茨海默病的标志性病理特征是淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。淀粉样蛋白斑主要由β-淀粉样蛋白(Aβ)组成。目前开发的旨在改变或减缓阿尔茨海默病进展的许多疗法是靶向Aβ。此类疗法包括Eli Lilly的索拉奈珠单抗(solanezumab)、Biogen的阿杜卡努单抗(aducanumab)和Roche的克雷珠单抗(crenezumab)，它们都是针对Aβ的人源化单克隆抗体。

神经原纤维缠结由过度磷酸化的tau蛋白的聚集体组成，并且通常发现于患有阿尔茨海默病的患者的人脑中对记忆和认知功能重要的几个区域。tau的主要生理功能为微管聚合和稳定。tau与微管的结合通过tau的微管结合区的正电荷与微管网架上的负电荷之间的离子相互作用发生(Butner和Kirschner 1991)。tau蛋白含有85个可能的磷酸化位点，并且这些位点中的许多位点处的磷酸化干扰tau的主要功能。与轴突微管晶格结合的Tau处于低磷酸化状态，而阿尔茨海默病中聚集的tau是过度磷酸化的。

目前正在开发预防或清除tau聚集的几种候选药物(Brunden等人，2009)。在转基因小鼠模型中的研究已经表明，主动和被动tau免疫都可以具有有益的治疗效果(Asuni等人，2007；Boutajangout等人，2011)。此外，已经报告了磷酸定向抗体和非磷酸定向抗体两者的活性(Schroeder等人，2016)。然而，对各种方法的功效和安全性的机理理解还没有很好地建立(Sigurdsson 2016)。

仍然需要预防tau聚集和tau蛋白病发展以治疗tau蛋白病诸如阿尔茨海默病的有效治疗剂。

发明内容

本发明的一些主要方面总结如下。在本发明的具体实施方式、实施例和本公开的权利要求书部分中描述了另外的方面。本公开的每个部分中的描述旨在结合其他部分来阅读。此外，在本公开的每个部分中描述的各种实施方案可以以各种方式组合，并且所有这样的组合旨在落入本发明的范围内。

因此，本公开提供了减少受试者中的tau，优选磷酸化tau的方法。

本发明的一个方面涉及一种减少对其有需要的受试者中的总脑脊液p217+tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体。

一个方面涉及一种减少对其有需要的受试者中的游离脑脊液p217+tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体。

另一个方面涉及一种减少对其有需要的受试者中的总脑脊液tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体。

另一方面涉及一种减少对其有需要的受试者中的脑脊液p181tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体。

用于本发明方法的单克隆抗体可包含：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变互补决定区(CDR)1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、包含SEQID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。在一些实施方案中，单克隆抗体包含：具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

单克隆抗体可包含含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO:26的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，单克隆抗体包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。

此外，单克隆抗体可包含含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和含有SEQ IDNO:28的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，单克隆抗体包含具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。

除了单克隆抗体之外，所述组合物还可含有组氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯20和乙二胺四乙酸。所述组合物可具有约5-6的pH。

在一些实施方案中，本发明的方法可包括向所述受试者施用包含每剂量约10mg/kg至约40mg/kg、或约20mg/kg至约60mg/kg、或约40mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体的组合物。在某些实施方案中，所述方法可包括向所述受试者施用包含每剂量约1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg或其间的任何值的所述单克隆抗体的所述组合物。

所述组合物可以皮下或通过静脉内输注施用。此外，所述组合物可以以多于一个剂量施用，例如，以多于一个剂量，其中每个剂量间隔约4周的时段。

所述单克隆抗体的施用可导致施用后约0.05天至约0.25天的所述单克隆抗体的中值血清T_max。此外，或另选地，所述单克隆抗体的施用可导致施用后约18天至约27天的所述单克隆抗体的中值血清t_1/2。

在本发明的方法中，所述受试者可能需要治疗阿尔茨海默病。在具体实施方案中，所述受试者可能需要治疗早期阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病或轻度阿尔茨海默病。

附图说明

图1示出了来自实施例中所述研究的第1部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的线性(图A)和半对数(图B)平均血清浓度-时间曲线。

图2示出了来自实施例中所述研究的第1部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的线性(图A)和半对数(图B)平均CSF浓度-时间曲线。

图3示出了来自实施例中所述研究的第1部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的个体血清(图A)和CSF(图B)浓度-时间曲线。

图4示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用第一(第1天)IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的线性(图A)和半对数(图B)平均血清浓度-时间曲线。

图5示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用第三(第57天)IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的线性(图A)和半对数(图B)平均血清浓度-时间曲线。

图6示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用第一(第1天)、第二(第29天)和第三(第57天)IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的线性(图A)和半对数(图B)平均CSF浓度-时间曲线。星号(*)表示30mg/kg群组未在图中示为n＝2。

图7示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用第一(第1天)、第二(第29天)和第三(第57天)IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的个体血清(图A)和CSF(图B)浓度-时间曲线。

图8示出了来自实施例中所述研究的第1部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后，作为基线的百分比的CSF游离p217+tau的变化。图表示出了每个群组的组平均值+/-标准偏差。

图9示出了来自实施例中所述研究的第1部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后，作为基线的百分比的CSF总p217+tau的变化。图表示出了每个群组的组平均值+/-标准偏差。

图10示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用多次IV剂量的抗tau抗体后，作为基线的百分比的CSF游离p217+tau。图表示出了每个群组的组平均值+/-标准偏差。

图11示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用多次IV剂量的抗tau抗体后，作为基线的百分比的CSF总p217+tau。图表示出了每个群组的组平均值+/-标准偏差。

图12示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用多次IV剂量的抗tau抗体后，作为基线的百分比的CSF总tau。图表示出了每个群组的组平均值+/-标准偏差。

图13示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中施用多次IV剂量的抗tau抗体后，作为基线的百分比的CSF总p181tau。图表示出了每个群组的组平均值+/-标准偏差。

图14示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的相对于施用多次IV剂量的抗tau抗体的所有受试者中的CSF p217+tau/总tau浓度比的作为基线的百分比的最大CSF总tau变化。线性回归表明p<0.0001的非零斜率。

图15示出了来自实施例中所述研究的第2部分并根据本发明的实施方案的相对于施用多次IV剂量的抗tau抗体的所有受试者中的CSF p217+tau/p181tau浓度比的作为基线的百分比的最大CSF p181tau变化。线性回归表明p<0.0001的非零斜率。

具体实施方式

除非另有说明，否则本发明的实践将采用免疫学、制药学、制剂科学、细胞生物学、分子生物学、临床药理学和临床实践的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。

为了可以更容易地理解本发明，首先定义某些术语。另外的定义在整个本公开中阐述。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明相关领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。

本文提供的任何标题不是对本发明的各个方面或实施方案的限制，本发明的各个方面或实施方案可以通过参考作为整体的说明书来获得。因此，通过参考说明书的整体来更全面地定义下文紧接着定义的术语。

本公开中引用的所有参考文献全文以引用方式并入本文。此外，本文引用或提及的任何产品的任何制造商的说明书或目录以引用方式并入。以引用方式并入本文的文档或其中的任何教导内容可用于本发明的实践。以引用方式并入本文的文档不被承认是现有技术。

定义

本公开中的措辞或术语是出于描述的目的而非限制的，使得本说明书的术语或措辞应根据教导和指导由技术人员解释。

如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。术语“一个”(或“一种”)以及术语“一个或多个/一种或多种”和“至少一个/种”可以互换使用。

此外，“和/或”被认为是两个指定特征或组分中的每一者与另一者或不与另一者的具体公开。因此，如在短语诸如“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括A和B、A或B、A(单独)和B(单独)。同样，如在短语诸如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在包括A、B和C；A、B或C；A或B；A或C；B或C；A和B；A和C；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

用语言“包括”描述实施方案的任何地方，包括根据“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似实施方案。

单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受形式表示。数值范围包括限定该范围的数字，并且本文提供的任何单个值可用作包括本文提供的其他单个值的范围的端点。例如，诸如1、2、3、8、9和10的一组值也是从1-10、从1-8、从3-9等的数字范围的公开。同样，公开的范围是该范围所涵盖的每个单独值的公开。例如，5-10的规定范围也是5、6、7、8、9和10的公开。当数字术语前面有“约”时，该术语包括所述数字和所述数字的值±10％。

如本文所用，术语“抗体”或“免疫球蛋白”广义地使用并且包括免疫球蛋白或抗体分子(包括多克隆抗体)、单克隆抗体(包括鼠科动物、人、人适应的(human-adapted)、人源化和嵌合单克隆抗体和抗体片段)。一般来讲，抗体是蛋白质或肽链，其对于特定抗原表现出结合特异性。抗体结构是众所周知的。根据重链恒定结构域氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。

除重链和轻链恒定结构域之外，抗体还含有轻链和重链可变区。免疫球蛋白轻或重链可变区由被“抗原结合位点”间断的“框架”区组成。抗原结合位点用如下各种术语和编号方案定义：

(i)Kabat编码方案：“互补决定区”或“CDR”基于序列可变性(Wu和Kabat 1970)。一般来讲，抗原结合位点在每个可变区具有三个CDR(例如重链可变区(VH)中的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及轻链可变区(VL)中的LCDR1、LCDR2和LCDR3)。

(ii)Chothia编码方案：术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的区，这些区是结构高变的，如由Chothia和Lesk(Chothia和Lesk 1987)所定义。一般地，抗原结合位点具有在每个VH(H1、H2、H3)和VL(L1、L2、L3)中的三个高变区。CDR和HV的编号系统以及注释已由Abhinandan和Martin(Abhinandan和Martin 2008)修订。

(iii)IMGT编号方案：由Lefranc(Lefranc等人，2003)提议，基于来自免疫球蛋白和T细胞受体的V结构域的比较来定义形成抗原结合位点的区域。InternationalImMunoGeneTics(IMGT)数据库提供了这些区的标准化编号和定义。CDR、HV和IMGT划分之间的对应性在Lefranc等人中有所描述。

(iv)Martin编号方案(也称为ABM编号方案)：如由Martin(Martin 2010)所述的Kabat和Chothia编号方案之间的折衷。

(v)抗原结合位点可基于“特异性决定残基使用”(SDRU)(Almagro 2004)进行划分，其中SDR是指直接涉及抗原接触的免疫球蛋白的氨基酸残基。

术语“药物组合物”是指这样的制剂，该药物组合物为允许活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对施用该组合物的受试者具有不可接受的毒性的附加组分。此类组合物可以是无菌的并且可包含药学上可接受的载体，诸如生理盐水。合适的药物组合物可包含缓冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯)、稳定剂(例如多元醇或氨基酸)、防腐剂(例如苯甲酸钠)和/或其他常规增溶剂或分散剂中的一者或多者。

如本文所用，术语“tau”或“tau蛋白”，也称为微管相关蛋白tau、MAPT、神经原纤维缠结蛋白、配对螺旋丝(PHF)-tau、MAPTL或MTBT1，是指具有多种同种型的丰富的中枢和外周神经系统蛋白。在人中枢神经系统(CNS)中，由于可变剪接，存在大小范围为352至441个氨基酸长度的六种主要tau同种型(Hanger等人，2009)。tau的示例包括但不限于CNS中的tau同种型，诸如441个氨基酸的最长tau同种型(4R2N)，也称为微管相关蛋白tau同种型2，其具有四个重复序列和两个插入序列，诸如具有GenBank登录号NP_005901.2中表示的氨基酸序列的人tau同种型2。tau的其他示例包括352个氨基酸长的最短(胎儿)同种型(3R0N)，也称为微管相关蛋白tau同种型4，其具有三个重复序列且无插入序列，诸如具有GenBank登录号NP_058525.1中表示的氨基酸序列的人tau同种型4。tau的示例还包括在外周神经中表达的含有300个附加残基(外显子4a)的“大tau”同种型(Friedhoff等人，2000)。tau的示例包括人大tau，其是由6762个核苷酸长的mRNA转录物(NM_016835.4)或其同种型编码的758个氨基酸长的蛋白质。所例示的人大tau的氨基酸序列以GenBank登录号NP_058519.3表示。如本文所用，术语“tau”包括来自除人以外的物种的tau的同系物，诸如食蟹猕猴(MacacaFascicularis)(食蟹猴(cynomolgus monkey))、恒河猴(rhesus monkeys)或黑猩猩(Pantroglodytes)(黑猩猩(chimpanzee))。如本文所用，术语“tau”包括包含全长野生型tau的突变，例如点突变、片段、插入、缺失和剪接变体的蛋白质。术语“tau”还涵盖tau氨基酸序列的翻译后修饰。翻译后修饰包括但不限于磷酸化。

如本文所用，术语“磷酸化tau”是指已经在tau的氨基酸序列的一个或多个位置处的氨基酸残基上磷酸化的tau。磷酸化氨基酸残基可以是例如丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)或酪氨酸(Tyr)。tau上磷酸化的位点优选地为在神经退化性疾病诸如阿尔茨海默病中特异性磷酸化的位点。抗磷酸化tau抗体结合的磷酸化tau的位点的示例包括例如Tyr18、Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr212、Ser214、Thr217、Ser396、Ser404、Ser409、Ser422、Thr427。如本申请通篇所使用的，氨基酸位置参考具有GenBank登录号NP_005901.2中表示的氨基酸序列的人微管相关蛋白tau同种型2的序列给出。异常磷酸化的tau容易聚集成是神经毒性的并有助于神经退化性的不溶性低聚物(Goedert等人，1991)。该低聚物发展成所谓的成对螺旋丝(PHF)的缠结(Alonso等人，2001)。神经原纤维缠结病变的程度一直显示与AD受试者的痴呆程度相关(Bierer等人，1995；Braak和Braak 1991；Delacourte 2001)。

如本文所用，术语“p181tau”、“p181+tau”和“p-tau181”可互换使用，并且是指在Thr181处磷酸化的tau。类似地，术语“p217tau”、“p217+tau”和“p-tau217”可互换使用，并且是指在Thr217处磷酸化的tau。相同的命名格式可用于指在不同氨基酸残基处磷酸化的tau。

“受试者”或“个体”或“患者”是需要诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人、家畜、农场动物、体育动物(sports animals)和实验室动物，包括例如人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、猪科动物、牛科动物、马科动物、啮齿类动物，包括大鼠和小鼠，兔等。

治疗的“有效量”是足以实现特定目的的量，诸如在受试者中引发期望的生物学或医学响应。

术语“减少”、“抑制(inhibit)”、“阻断”和“抑制(suppress)”可互换使用，并且是指发生率或活性或程度或体积的任何统计学上显著的降低，包括发生率或活性或程度或体积的完全阻断或完全消除。例如，“抑制”可以指活性或发生率降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。作为另一示例，“减少”可以指程度或体积降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

如本文所用，“最大血浆浓度”或“C_max”是指在向哺乳动物施用物质后在哺乳动物体内的流体(血清、血浆、脑脊液等)中观察到的物质(例如，单克隆抗体)的最高浓度。

如本文所用，“T_max”是指在向哺乳动物施用该物质后，观察到的哺乳动物流体中物质达到最大浓度的时间(即，观察到的达到C_max的时间)。

如本文所用，“曲线下面积”或“AUC”是身体流体中的物质浓度相对于时间的曲线图中的曲线下面积。AUC可以是时间间隔期间瞬时浓度的积分的量度并且具有单位质量*时间/体积。AUC通常在起始时间t₁和结束时间t₂之间的时间间隔内提供(例如，AUC_t1-t2)。如果仅指示单个时间(例如，AUC_t)，则这意味着开始时间是t₀并且结束时间是t。如本文所用，“AUC₂₄”是指在t₀处开始的24小时时段内的AUC；“AUC_inf”或“AUC_∞”是指在t₀处开始的无限时间段内的AUC；“AUC_last”是指在t₀处开始且在对应于最后可定量流体浓度的时间处结束的时段内的AUC；并且AUC_τ是指给药间隔期间(τ＝28天)的AUC。

如本文所用，“半衰期”或“t_1/2”是指向哺乳动物施用的物质的量的一半通过正常生物过程从哺乳动物的流体中代谢或消除所需的时间。

如本文所用，“CL”是指在施用后物质的总全身清除率。

如本文所用，“V_ss”是指在施用后物质在稳态下的体积分布。

抗Tau抗体

本发明涉及结合tau的单克隆抗体的用途。抗tau抗体可结合tau上的磷酸化表位或结合tau上的非磷酸化表位。

在一些实施方案中，抗tau抗体可在tau蛋白的富含脯氨酸的结构域中的表位处结合磷酸化的tau蛋白。在某些实施方案中，抗tau抗体可在包含磷酸化的Thr181、Thr212和/或Thr217残基的表位处结合磷酸化的tau蛋白。

在本发明的实施方案中，抗tau抗体可包含如下表1所示的重链可变CDR和轻链可变CDR。

表1.抗tau抗体的重链可变CDR和轻链可变CDR的序列。

因此，根据本发明的实施方案，抗tau抗体包含：

(a)包含SEQ ID NO:1、4、7或10的氨基酸序列的重链可变CDR1；

(b)包含SEQ ID NO:2、5、8或11的氨基酸序列的重链可变CDR2；

(c)包含SEQ ID NO:3、6、9或12的氨基酸序列的重链可变CDR3；

(d)包含SEQ ID NO:13、16、19或22的氨基酸序列的轻链可变CDR1；

(e)包含SEQ ID NO:14、17、20或23的氨基酸序列的轻链可变CDR2；以及

(f)包含SEQ ID NO:15、18、21或24的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

在一些实施方案中，抗tau抗体包含：

(a)具有SEQ ID NO:1、4、7或10的氨基酸序列的重链可变CDR1；

(b)具有SEQ ID NO:2、5、8或11的氨基酸序列的重链可变CDR2；

(c)具有SEQ ID NO:3、6、9或12的氨基酸序列的重链可变CDR3；

(d)具有SEQ ID NO:13、16、19或22的氨基酸序列的轻链可变CDR1

(e)具有SEQ ID NO:14、17、20或23的氨基酸序列的轻链可变CDR2；以及

(f)具有SEQ ID NO:15、18、21或24的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

在某些实施方案中，抗tau抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。在具体实施方案中，抗tau抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、具有SEQID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

在本发明的实施方案中，抗tau抗体包含含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗tau抗体包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。

在本发明的实施方案中，抗tau抗体是免疫球蛋白G(IgG)抗体。在某些实施方案中，抗tau抗体是IgG1抗体。另选地，抗tau抗体是IgG2、IgG3或IgG4抗体。在其他实施方案中，抗tau抗体是IgA、IgD、IgE或IgM抗体。

在本发明的实施方案中，抗tau抗体包含κ轻链恒定区。在其他实施方案中，抗tau抗体包含δ轻链恒定区。

在优选的实施方案中，抗tau抗体是具有κ轻链恒定区的IgG1抗体。

在本发明的实施方案中，抗tau抗体包含含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，抗tau抗体包含具有SEQ IDNO:27的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。

在优选的实施方案中，抗tau抗体是人源化单克隆抗体。

本发明的抗tau抗体可通过多种技术产生，例如杂交瘤法(和Milstein1975)。可以通过美国专利4,816,567中所公开的方法来制备嵌合单克隆抗体，其含有源自供体抗体(通常为鼠科动物)的轻链和重链可变区和与之相结合的源自受体抗体(通常为另一种哺乳类物种，诸如人)的轻链和重链恒定区。可以通过本领域的技术人员已知的技术(诸如美国专利5,225,539中所公开的技术)来制备CDR接枝单克隆抗体，其具有源自非人供体免疫球蛋白(通常为鼠科动物)的CDR和其分子的源自一种或多种人免疫球蛋白的源自剩余免疫球蛋白的部分。缺乏任何非人序列的完全人单克隆抗体可通过以下文献中提及的技术从人免疫球蛋白转基因小鼠制备(Lonberg等人，1994；Fishwild等人，1996；Mendez等人，1997)。还可从噬菌体展示文库制备和优化人单克隆抗体(Knappik等人，2000；Krebs等人，2001；Shi等人，2010)。

在本发明的实施方案中，抗tau抗体可以配制在包含药学上可接受的载体的组合物中。组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂是本领域熟知的(参见Remington's Pharmaceutical Science1980)。药物组合物的优选制剂取决于预期的施用模式和治疗应用。药学上可接受的载体可以是通常用于配制用于动物或人施用的药物组合物的媒介物。此外，药物组合物还可包含其他稀释剂、佐剂或无毒、非治疗性、无致免疫性稳定剂等。应当理解，载剂、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用途径。

在某些实施方案中，组合物可包含一种或多种稳定剂(例如，葡聚糖40、蔗糖、甘氨酸、乳糖、甘露糖醇、海藻糖、麦芽糖)、一种或多种缓冲剂(例如，乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、乳酸盐、磷酸盐、Tris)、一种或多种表面活性剂(例如，聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚乙二醇-脂肪酸酯、卵磷脂)、一种或多种螯合剂(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钠)和载体(例如，注射用水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、Hank溶液)。在优选的实施方案中，组合物包含注射用水、组氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯20和EDTA。组合物可具有约4至约7，或约5至约6，优选约5.5的pH。

使用方法

本发明的一般方面涉及减少受试者中的tau的方法，该方法包括向受试者施用包含根据本发明的实施方案的抗tau抗体的组合物。

在本发明的一些实施方案中，该方法涉及减少受试者中的磷酸化tau。在优选的实施方案中，该方法涉及减少p181tau，和/或涉及减少p217+tau。

在一些实施方案中，该方法涉及减少总tau，包括总磷酸化tau(例如，总p181tau和/或总p217+tau)。在一些实施方案中，该方法涉及减少游离tau，包括游离磷酸化tau(例如，游离p181tau和/或游离p217+tau)。如本文所用，在tau的上下文中，“游离”是指不与抗体诸如本发明的抗tau抗体结合的tau。

在一些实施方案中，该方法涉及减少CSF中的tau，包括磷酸化tau(例如，p181tau和/或p217+tau)。

在一些实施方案中，该方法涉及减少受试者中的磷酸化tau的片段，包括p181tau和/或p217+tau的片段。在某些实施方案中，该方法涉及减少受试者的CSF、血清或两者中的磷酸化tau的片段，包括p181tau和/或p217+tau的片段。

减少CSF中的tau的能力可以通过测试来自受试者的CSF样本中tau(包括磷酸化tau，诸如p181tau和/或p217+tau)的存在来确定。此类测试可使用传统的总tau和磷酸化tau酶联免疫吸附测定(ELISA)(例如，Innotest hTauAG)，以及特别开发用于测量p217+tau的高灵敏度ELISA(参见，例如，美国专利号10,591,492，该专利以引用方式并入本文)来进行。

根据本发明的实施方案，组合物可以以每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的抗tau抗体的量施用。在一些实施方案中，组合物可以以每剂量约10mg/kg至约40mg/kg，或每剂量约20mg/kg至约60mg/kg，或每剂量约40mg/kg至约60mg/kg的抗tau抗体的量施用。在某些实施方案中，组合物可以以每剂量约1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、37.5mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg或其间的任何值的抗tau抗体的量施用。

在本发明的实施方案中，组合物可以以每剂量约50mg至约5000mg的抗tau抗体的量施用。在一些实施方案中，组合物可以以每剂量约1000mg至约3000mg，或每剂量约2000mg5000mg，或每剂量约3000mg至约5000mg的抗tau抗体的量施用。在某些实施方案中，组合物可以以每剂量约50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1200mg、1250mg、1400mg、1500mg、1600mg、1750mg、1800mg、2000mg、2200mg、2250mg、2400mg、2500mg、2600mg、2750mg、2800mg、3000mg、3200mg、3250mg、3400mg、3500mg、3600mg、3750mg、3800mg、4000mg、4200mg、4250mg、4400mg、4500mg、4600mg、4750mg、4800mg或5000mg或其间的任何值的抗tau抗体的量施用。

根据一些实施方案，组合物可以以多于一个剂量施用。在某些实施方案中，每个剂量的施用可以间隔一段时间，例如约4周。

包含抗tau抗体的组合物可以通过肠胃外、局部、口服、动脉内、颅内、腹膜内、皮内、鼻内或肌内方式施用，用于预防性和/或治疗性治疗。在某些实施方案中，组合物可以皮下施用。在某些实施方案中，组合物可以通过静脉内输注施用。

根据一些实施方案，受试者是人类受试者。在某些实施方案中，受试者是需要治疗神经退化性疾病、病症或病状的人类受试者。

如本文所用，“神经退化性疾病、病症或病状”包括本领域技术人员鉴于本公开已知的任何神经退化性疾病、病症或病状。神经退化性疾病、病症或病状的示例包括由神经原纤维病变的形成引起或与神经原纤维病变的形成相关的神经退化性疾病或病症，诸如tau相关疾病、病症或病状，称为tau蛋白病。根据具体实施方案，神经退化性疾病、病症或病状包括显示tau和/或淀粉样蛋白病变共存的任何疾病或病症，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、拳击员痴呆、唐氏综合征、格斯特曼–斯特劳斯勒–申克病(Gerstmann-disease)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、关岛震颤麻痹痴呆综合征、非关岛运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、肌萎缩性侧索硬化痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、额颞叶痴呆(frontotemporaldementia)、优选额颞叶痴呆伴与染色体17相关的帕金森综合征(FTDP-17)、额颞叶痴呆(frontotemporal lobar dementia)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallevorden-Spatz disease)、多系统萎缩症、C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C)、皮克氏病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痺、亚急性硬化性全脑炎、仅有缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、慢性外伤性脑病变(CTE)、原发性年龄相关tau蛋白病(PART)、脑血管病或路易体痴呆(LBD)。根据具体实施方案，神经退化性疾病、病症或病状是阿尔茨海默病或另一种tau蛋白病。根据优选的实施方案，神经退化性疾病、病症或病状是阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病的临床过程可以分成几个阶段，伴有认知和功能损害的进行性模式。可使用本领域已知的分级量表来定义阶段，该分级量表包括例如NIA-AA研究框架(参见，例如，Dubois等人，2016；Dubois等人，2014；Jack等人，2018)和临床痴呆评定量表(参见，例如，Berg1988)，该分级量表中的每一者的内容据此全文以引用方式并入。

例如，国家老化研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)研究框架通过神经病理学变化或生物标志物在生物学上定义阿尔茨海默病，并且将认知损害作为疾病的症状/体征而不是疾病的定义来治疗(参见，例如，Jack等人，2018，该参考文献的内容以引用方式并入本文)。根据NIA-AA定义，具有单独的Aβ沉积的生物标志物证据(异常淀粉样蛋白PET扫描或低CSF Aβ42或Aβ42/Aβ40比率)与正常病理性tau生物标志物的个体将被指定标记“阿尔茨海默病病理性改变”，并且如果存在Aβ的生物标志物证据和病理性tau两者，则将应用术语“阿尔茨海默病”。NIA-AA还开发了用于对阿尔茨海默病的严重程度进行分级的系统。具体地，在NIA-AA定义下(从Jack等人，2018，同上的文本框2再现)：

定义：

A：Aβ生物标志物确定个体是否属于阿尔茨海默病连续体。

T：病理性tau生物标志物确定阿尔茨海默病连续体中的某人是否患有阿尔茨海默病

分级严重程度：

(N)：神经退化性/神经元损伤生物标志物

(C)：认知症状

A和T表示定义阿尔茨海默病的特定神经病理学变化，而(N)和(C)对阿尔茨海默病无特异性，并且因此置于括号中。

根据优选的实施方案，神经退化性疾病、病症或病状是早期阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病(具有轻度认知损害(MCI)的阿尔茨海默病)或轻度阿尔茨海默病(也称为轻度阿尔茨海默病痴呆)。

在一些实施方案中，神经退化性疾病、病症或病状是轻度至中度阿尔茨海默病。

在一些实施方案中，需要治疗的受试者是脑中淀粉样蛋白阳性的，但尚未显示显著的认知损害。可使用本领域已知的方法，诸如PET扫描、免疫沉淀质谱或其他方法(例如，使用CSF生物标志物)来检测脑中的淀粉样蛋白沉积(Jack等人，2018)。

在其他实施方案中，需要治疗的人类受试者具有与阿尔茨海默病病理学一致的异常水平的CSF Aβ淀粉样蛋白42(Aβ42)。例如，受试者可具有与阿尔茨海默病病理学一致的低水平的CSF Aβ42或低的Aβ42/Aβ40比率(参见，例如，Jack等人，2018，同上)。

在本发明的实施方案中，包含抗tau抗体的组合物的IV施用实现了施用后约0.05天至约0.25天的抗tau抗体的中值血清T_max。

在本发明的实施方案中，包含抗tau抗体的组合物的IV施用实现了施用后约18天至约27天的抗tau抗体的中值血清t_1/2。

在一些实施方案中，包含约1mg/kg抗tau抗体的组合物的IV施用实现了以下项中的一者或多者：

(a)约21μg/mL至约28μg/mL的血清C_max；

(b)约0.05天至约0.5天的血清T_max；

(c)约283μg×天/mL至约361μg×天/mL的血清AUC_last；

(d)约300μg×天/mL至约378μg×天/mL的血清AUC_∞；

(e)约15天至约23天的血清t_1/2；或者

(f)约2.6mL/天/kg至约3.3mL/天/kg的血清CL。

(a)约24.6μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.11天的中值血清T_max；

(c)约322μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(d)约339μg×天/mL的平均血清AUC_∞；

(e)约18.9天的平均血清t_1/2；或者

(f)约2.97mL/天/kg的平均血清CL。

在一些实施方案中，包含约3mg/kg抗tau抗体的组合物的IV施用实现了以下项中的一者或多者：

(a)约53μg/mL至约72μg/mL的血清C_max；

(b)约0.04天至约0.17天的血清T_max；

(c)约685μg×天/mL至约953μg×天/mL的血清AUC_last；

(d)约705μg×天/mL至约993μg×天/mL的血清AUC_∞；

(e)约15天至约21天的血清t_1/2；或者

(f)约3.0mL/天/kg至约4.2mL/天/kg的血清CL。

(a)约62.7μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.05天的中值血清T_max；

(c)约819μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(d)约849μg×天/mL的平均血清AUC_∞；

(e)约18.1天的平均血清t_1/2；或者

(f)约3.6mL/天/kg的平均血清CL。

在一些实施方案中，包含约10mg/kg抗tau抗体的组合物的IV施用实现了以下项中的一者或多者：

(a)约230μg/mL至约302μg/mL的血清C_max；

(b)约0.05天至约0.33天的血清T_max；

(c)约2935μg×天/mL至约4435μg×天/mL的血清AUC_last；

(d)约2947μg×天/mL至约5177μg×天/mL的血清AUC_∞；

(e)约18天至约34天的血清t_1/2；或者

(f)约2.1mL/天/kg至约3.1mL/天/kg的血清CL。

(a)约266μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.25天的中值血清T_max；

(c)约3685μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(d)约4062μg×天/mL的平均血清AUC_∞；

(e)约26.4天的平均血清t_1/2；或者

(f)约2.6mL/天/kg的平均血清CL。

在一些实施方案中，包含约30mg/kg抗tau抗体的组合物的IV施用实现了以下项中的一者或多者：

(a)约523μg/mL至约625μg/mL的血清C_max；

(b)约0.06天至约0.50天的血清T_max；

(c)约5921μg×天/mL至约9077μg×天/mL的血清AUC_last；

(d)约6552μg×天/mL至约10,076μg×天/mL的血清AUC_∞；

(e)约18天至约28天的血清t_1/2；或者

(f)约2.9mL/天/kg至约4.6mL/天/kg的血清CL。

(a)约574μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.17天的中值血清T_max；

(c)约7499μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(d)约8314μg×天/mL的平均血清AUC_∞；

(e)约23.1天的平均血清t_1/2；或者

(f)约3.8mL/天/kg的平均血清CL。

在一些实施方案中，包含约60mg/kg抗tau抗体的组合物的IV施用实现了以下项中的一者或多者：

(a)约1191μg/mL至约1583μg/mL的血清C_max；

(b)约0.06天至约0.92天的血清T_max；

(c)约13,450μg×天/mL至约22,160μg×天/mL的血清AUC_last；

(d)约16,751μg×天/mL至约24,143μg×天/mL的血清AUC_∞；

(e)约15天至约29天的血清t_1/2；或者

(f)约2.4mL/天/kg至约3.7mL/天/kg的血清CL。

(a)约1387μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.17天的中值血清T_max；

(c)约17,805μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(d)约20,447μg×天/mL的平均血清AUC_∞；

(e)约21.8天的平均血清t_1/2；或者

(f)约3.0mL/天/kg的平均血清CL。

(a)约9ng/mL至约18ng/mL的CSF C_max；

(b)约14天至约15天的CSF T_max；

(c)约210ng×天/mL至约386ng×天/mL的CSF AUC_第29天；或者

(d)约259ng×天/mL至约615ng×天/mL的CSF AUC_第57天。

(a)约13.4ng/mL的平均CSF C_max；

(b)约14.9天的中值CSF T_max；

(c)约298ng×天/mL的平均CSF AUC_第29天；或者

(d)约437ng×天/mL的平均CSF AUC_第57天。

(a)约0.02％至约0.06％的施用后约一天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.11％至约0.32％的施用后约14天的CSF/血清浓度比；

(c)约0.12％至约0.29％的施用后约28天的CSF/血清浓度比；或者

(d)约0.06％至约0.74％的施用后约56天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.03％的施用后约一天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.19％的施用后约14天的平均CSF/血清浓度比；

(c)约0.19％的施用后约28天的平均CSF/血清浓度比；或者

(d)约0.22％的施用后约56天的平均CSF/血清浓度比。

(a)约31ng/mL至约74ng/mL的CSF C_max；

(b)约13.9天至约14.1天的CSF T_max；

(c)约662ng×天/mL至约1546ng×天/mL的CSF AUC_第29天；

(d)约914ng×天/mL至约2134ng×天/mL的CSF AUC_第43天；或者

(e)约914ng×天/mL至约2134ng×天/mL的CSF AUC_last。

(a)约52.7ng/mL的平均CSF C_max；

(b)约14.1天的中值CSF T_max；

(c)约1104ng×天/mL的平均CSF AUC_第29天；

(d)约1524ng×天/mL的平均CSF AUC_第43天；或者

(e)约1524ng×天/mL的平均CSF AUC_last。

(a)约0.02％至约0.08％的施用后约一天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.18％至约0.43％的施用后约14天的CSF/血清浓度比；

(c)约0.22％至约0.40％的施用后约28天的CSF/血清浓度比；或者

(d)约0.16％至约0.80％的施用后约42天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.04％的施用后约一天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.28％的施用后约14天的平均CSF/血清浓度比；

(c)约0.30％的施用后约28天的平均CSF/血清浓度比；或者

(d)约0.37％的施用后约42天的平均CSF/血清浓度比。

(a)约170ng/mL至约182ng/mL的CSF C_max；

(b)约13.9天至约15.0天的CSF T_max；或者

(c)约2365ng×天/mL至约6187ng×天/mL的CSF AUC_第29天。

(a)约176ng/mL的平均CSF C_max；

(b)约14天的中值CSF T_max；或者

(c)约4276ng×天/mL的平均CSF AUC_第29天。

(a)约0.02％至约0.07％的施用后约一天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.16％至约0.34％的施用后约14天的CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.19％至约0.40％的施用后约28天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.04％的施用后约一天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.24％的施用后约14天的平均CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.28％的施用后约28天的平均CSF/血清浓度比。

(a)约224ng/mL至约570ng/mL的CSF C_max；

(b)约13.1天至约29.0天的CSF T_max；

(c)约12,601ng×天/mL至约18,239ng×天/mL的CSF AUC_第43天；

(d)约7880ng×天/mL至约11,436ng×天/mL的CSF AUC_第57天；

(e)约17,027至约21,909ng×天/mL的CSF AUC_last或

(f)约9372ng×天/mL至约12,146ng×天/mL的CSF AUC_last。

(a)约397ng/mL的平均CSF C_max；

(b)约14.1天的中值CSF T_max；

(c)约15,420ng×天/mL的平均CSF AUC_第43天；

(d)约9658ng×天/mL的平均CSF AUC_第57天；

(e)约19,468ng×天/mL的平均CSF AUC_last；或者

(f)约10,759ng×天/mL的平均CSF AUC_last。

(a)约0.02％至约0.07％的施用后约一天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.17％至约0.51％的施用后约14天的CSF/血清浓度比；

(c)约0.15％至约1.12％的施用后约42天的CSF/血清浓度比；或者

(d)约0.15％至约1.28％的施用后约70天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.04％的施用后约一天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.30％的施用后约14天的平均CSF/血清浓度比；

(c)约0.42％的施用后约42天的平均CSF/血清浓度比；或者

(d)约0.45％的施用后约70天的平均CSF/血清浓度比。

(a)约637ng/mL至约1585ng/mL的CSF C_max；或者

(b)约6.9天至约14.1天的CSF T_max。

(a)约1111ng/mL的平均CSF C_max；或者

(b)约11天的中值CSF T_max。

在一些实施方案中，包含约60mg/kg抗tau抗体的组合物的施用实现了以下项中的一者或多者：

(a)约0.02％至约0.10％的施用后约一天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.09％至约0.43％的施用后约7天的CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.17％至约0.57％的施用后约14天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.05％的施用后约一天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.20％的施用后约7天的平均CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.31％的施用后约14天的平均CSF/血清浓度比。

在一些实施方案中，包含约5mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第一次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约107μg/mL至约142μg/mL的血清C_max；

(b)约0.04天至约0.33天的血清T_max；或者

(c)约952μg×天/mL至约1308μg×天/mL的血清AUC_τ。

(a)约125μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.05天的平均血清T_max；或者

(c)约1130μg×天/mL的平均血清AUC_τ。

在一些实施方案中，包含约15mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第一次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约292μg/mL至约426μg/mL的血清C_max；

(b)约0.05天至约0.17天的血清T_max；或者

(c)约2656μg×天/mL至约4316μg×天/mL的血清AUC_τ。

(a)约359μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.13天的中值血清T_max；或者

(c)约3486μg×天/mL的平均血清AUC_{第0天-第28天}。

在一些实施方案中，包含约30mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第一次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约604μg/mL至约874μg/mL的血清C_max；

(b)约0.06天至约0.17天的血清T_max；或者

(c)约5458μg×天/mL至约8320μg×天/mL的血清AUC_τ。

(a)约739μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.09天的中值血清T_max；或者

(c)约6889μg×天/mL的平均血清AUC_τ。

在一些实施方案中，包含约50mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第一次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约1039μg/mL至约1305μg/mL的血清C_max；

(b)约0.06天至约0.33天的血清T_max；或者

(c)约10,111μg×天/mL至约11,751μg×天/mL的血清AUC_τ。

(a)约1172μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.17天的平均血清T_max；或者

(c)约10,931μg×天/mL的平均血清AUC_τ。

在一些实施方案中，包含约5mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第三次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约121μg/mL至约173μg/mL的血清C_max；

(b)约0.05天至约0.33天的血清T_max；或者

(c)约1112μg×天/mL至约2080μg×天/mL的血清AUC_τ；

(d)约1641μg×天/mL至约2965μg×天/mL的血清AUC_last；

(e)约1716μg×天/mL至约3060μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约13天至约23.6天的血清t_1/2；或者

(g)约2.4mL/天/kg至约4.2mL/天/kg的血清CL。

(a)约147μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.11天的中值血清T_max；或者

(c)约1596μg×天/mL的平均血清AUC_τ；

(d)约2303μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(e)约2388μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约18.3天的平均血清t_1/2；或者

(g)约3.3mL/天/kg的血清CL。

在一些实施方案中，包含约5mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)实现了以下项中的一者或多者：

(a)约0.20％至约0.44％的第一次施用后约21天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.20％至0.49％的第一次施用后约42天的CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.22％至0.72％的第一次施用后约84天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.30％的第一次施用后约21天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.31％的第一次施用后约42天的平均CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.40％的第一次施用后约84天的平均CSF/血清浓度比。

在一些实施方案中，包含约15mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第三次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约379μg/mL至约519μg/mL的血清C_max；

(b)约0.05天至约0.17天的血清T_max；或者

(c)约3875μg×天/mL至约7211μg×天/mL的血清AUC_τ；

(d)约5557μg×天/mL至约12,157μg×天/mL的血清AUC_last；

(e)约5577μg×天/mL至约14,129μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约19.4天至约32.8天的血清t_1/2；或者

(g)约2.2mL/天/kg至约3.6mL/天/kg的血清CL。

(a)约449μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.17天的中值血清T_max；或者

(c)约5543μg×天/mL的平均血清AUC_τ；

(d)约8857μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(e)约9853μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约26.1天的平均血清t_1/2；或者

(g)约2.9mL/天/kg的血清CL。

在一些实施方案中，包含约15mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)实现了以下项中的一者或多者：

(a)约0.11％至约0.23％的第一次施用后约7天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.08％至约0.58％的第一次施用后约14天的CSF/血清浓度比；

(c)约0.75％至约0.54％的第一次施用后约63天的CSF/血清浓度比；

(d)约0.11％至约0.44％的第一次施用后约70天的CSF/血清浓度比；或者

(e)约0.11％至0.35％的第一次施用后约84天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.16％的第一次施用后约7天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.23％的第一次施用后约14天的平均CSF/血清浓度比；

(c)约0.20％的第一次施用后约63天的平均CSF/血清浓度比；

(d)约0.23％的第一次施用后约70天的平均CSF/血清浓度比；或者

(e)约0.20％的第一次施用后约84天的平均CSF/血清浓度比。

在一些实施方案中，包含约30mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第三次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约657μg/mL至约1187μg/mL的血清C_max；

(b)约0.07天至约0.17天的血清T_max；或者

(c)约7190μg×天/mL至约11,830μg×天/mL的血清AUC_τ；

(d)约9673μg×天/mL至约20,587μg×天/mL的血清AUC_last；

(e)约10,034μg×天/mL至约22,244μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约19.9天至约26.7天的血清t_1/2；或者

(g)约2.6mL/天/kg至约3.9mL/天/kg的血清CL。

(a)约922μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.17天的中值血清T_max；或者

(c)约9510μg×天/mL的平均血清AUC_τ；

(d)约15,130μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(e)约16,139μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约23.3天的平均血清t_1/2；或者

(g)约3.3mL/天/kg的血清CL。

在一些实施方案中，包含约30mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)实现了以下项中的一者或多者：

(a)约0.18％的第一次施用后约7天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.26％的第一次施用后约14天的平均CSF/血清浓度比；

(c)约0.25％的第一次施用后约63天的平均CSF/血清浓度比；

(d)约0.29％的第一次施用后约70天的平均CSF/血清浓度比；或者

(e)约0.33％的第一次施用后约84天的平均CSF/血清浓度比。

在一些实施方案中，包含约50mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)在第三次施用后实现了以下项中的一者或多者：

(a)约1146μg/mL至约1550μg/mL的血清C_max；

(b)约0.07天至约0.17天的血清T_max；或者

(c)约14,022μg×天/mL至约17,222μg×天/mL的血清AUC_τ；

(d)约22,144μg×天/mL至约27,486μg×天/mL的血清AUC_last；

(e)约23,790μg×天/mL至约30,366μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约24.3天至约29.9天的血清t_1/2；或者

(g)约2.8mL/天/kg至约3.6mL/天/kg的血清CL。

(a)约1348μg/mL的平均血清C_max；

(b)约0.07天的中值血清T_max；或者

(c)约15,622μg×天/mL的平均血清AUC_τ；

(d)约24,815μg×天/mL的平均血清AUC_last；

(e)约27,078μg×天/mL的血清AUC_∞；

(f)约27.1天的平均血清t_1/2；或者

(g)约3.2mL/天/kg的血清CL。

在一些实施方案中，包含约50mg/kg抗tau抗体的组合物的三次IV施用(其中每次施用间隔约28天)实现了以下项中的一者或多者：

(a)约0.23％至约0.37％的第一次施用后约21天的CSF/血清浓度比；

(b)约0.22％至约0.45％的第一次施用后约42天的CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.22％至0.53％的第一次施用后约84天的CSF/血清浓度比。

(a)约0.29％的第一次施用后约21天的平均CSF/血清浓度比；

(b)约0.31％的第一次施用后约42天的平均CSF/血清浓度比；或者

(c)约0.34％的第一次施用后约84天的平均CSF/血清浓度比。

实施例

可通过参考以下非限制性实施例进一步定义本公开的实施方案。对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对材料和方法进行许多修改。

抗Tau抗体在人类中的药代动力学和安全性。

进行两部分随机、安慰剂对照、双盲、单次和多次递增剂量研究以研究本发明的抗tau抗体在健康受试者和患有阿尔茨海默病的受试者中的安全性和耐受性、药代动力学和药效动力学。

用于研究中的抗tau抗体是人源化IgG1单克隆抗体，其包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。抗tau抗体以无菌、不含防腐剂的液体形式提供，在由10mM组氨酸、8.5％(w/v)蔗糖、0.04％(w/v)聚山梨醇酯20和20μg/mL EDTA构成的溶液(在5.5的pH处)中，抗体浓度为50mg/mL。

方法

本研究由两部分组成，共九个群组，并且每个群组多达八名受试者。第1部分涉及群组1-5，并且第2部分涉及群组A、B、D和E。

第1部分是在健康受试者中进行的单次递增剂量(SAD)研究，以评估在单次递增IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和免疫原性。将范围为1mg/kg至60mg/kg抗tau抗体或安慰剂的单次递增IV剂量施用于健康受试者的连续群组。第1部分中每个群组的给药进行至少两天，其中两名受试者在第一天给药(一名接受安慰剂，一名接受抗tau抗体)，并且六名受试者在第二天给药(一名接受安慰剂，五名接受抗tau抗体)。在每个群组中，连续的受试者给药从每次输注开始间隔至少60分钟。

第2部分是多次递增剂量(MAD)研究，以评估在多次递增IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性，以及评估患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者和健康受试者中的药效动力学。在健康受试者中评估两种剂量水平(5mg/kg或50mg/kg)的抗tau抗体或安慰剂，并且在患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中评估两种剂量水平(15mg/kg或30mg/kg)的抗tau抗体或安慰剂，作为在八周的时段内的多次递增IV剂量(在第1天、第29天和第57天进行IV给药)。如果在第2部分中的任何给定MAD群组开始时有两名或更多名受试者可用于给药，则进行警讯给药(sentinel dosing)(如第1部分所述)，其中一名受试者接受安慰剂并且一名受试者在对其他受试者进行给药之前接受安慰剂。

根据以下纳入和排除标准招募受试者：

一般纳入标准：

■体重指数(BMI)在18至35kg/m²(包括端值)之间(BMI＝体重/身高²)并且在筛查时体重大于40kg但小于110kg。

■女性不得有生育潜力。

第2部分的具体纳入标准：

■第2部分中招募的每名潜在受试者必须满足除待登记在研究中的一般标准外的所有以下具体标准。

■在筛查时临床痴呆评定全球评定分数为0.5或1.0。

■必须具有可靠的病史申述者(例如，亲属、配偶、朋友)。

■必须具有与阿尔茨海默病病理学一致的CSF发现。

一般排除标准

■任何满足以下标准中的任一者的潜在受试者将被排除在参与本研究之外。

■肝或肾功能不全的病史或当前的肝或肾功能不全；重大心脏、血管、肺、胃肠、内分泌、神经系统疾病(包括但不限于神经退化性疾病(不包括第2部分的阿尔茨海默病)、癫痫发作、短暂性脑缺血发作等)、血液病(包括凝血障碍)、风湿病、精神病或代谢紊乱、研究者认为应排除该受试者的任何炎性疾病或任何其他疾病。

■神经系统疾病的相关病史或当前的神经系统疾病(除了第2部分的前驱阿尔茨海默病或轻度阿尔茨海默病)，研究者认为这些疾病可能难以解释新的神经系统体征或症状。

■人免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性的病史，或在筛查(每次筛查评估)时测试HIV呈阳性。

■乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎抗体(抗丙型肝炎病毒)阳性或其他临床活动性肝病的病史，或在筛查(每次筛查评估)时测试HBsAg或抗HCV呈阳性。

第1部分的具体排除标准

■在筛查时简易精神状态检查(MMSE)得分小于或等于(<＝)27。

第2部分的具体排除标准

■除AD以外的脑病的证据，其可解释认知缺陷(包括但不限于血管性脑病或中风，如通过脑磁共振成像(MRI)进行成像)。

第1部分中的受试者是男性和女性，年龄为55岁至75岁(包括端值)，并且健康。第2部分中的受试者是男性和女性，年龄为55岁至80岁(包括端值)，并且包括健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者。阿尔茨海默病受试者的临床痴呆评定全球评分为0.5或1.0，分别与轻度认知损害(MCI；前驱阿尔茨海默病)或轻度阿尔茨海默病，以及由异常CSF Aβ1-42和升高的CSF p181tau证实的淀粉样蛋白沉积和tau蛋白病的证据一致。

受试者在第1天入院，并且在第1部分的第一次IV施用期间有五天/四夜的住院期，并且在第2部分的第一次IV施用后有3天/2夜的住院期。对于第2部分，在所有后续给药日(第29天和第57天)，受试者在IV施用当天上午入院，并且如果没有观察到安全性问题且所有研究访视评估均已完成，则研究者自行决定在IV输注后至少一小时让受试者出院。在给药日，受试者在开始标准化的轻早餐(<500卡路里)后至少30分钟在早晨接受研究干预。

对于第1部分，对不同的治疗组施用1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg的剂量。对于第2部分，对不同的治疗组施用5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg和50mg/kg的剂量。对于两个部分，安慰剂以0.9％氯化钠溶液的形式提供。

给药后和住院期结束后，第1部分的受试者返回研究中心进行给药后长达13周的定期随访，以评估安全性、耐受性、药代动力学(血液和CSF)、免疫原性(抗药物抗体[ADA])和药效动力学(生物标志物反应；血液和CSF)。第2部分的受试者在第29天和第57天返回进行后续剂量施用，并在最后一次给药后进行长达13周的定期随访，以评估安全性、耐受性、药代动力学(血液和CSF)、免疫原性(ADA)和药效动力学(生物标志物反应；血液和CSF)。

采样方案随群组而变化并在治疗组之间平衡以表征抗tau抗体的药代动力学概况并评估生物标志物反应。

第1部分的第92天(第13周)访视和第2部分的第148天(第21周)访视的完成构成参与本研究的结束，除非在该访视时采集CSF样本。在这种情况下，受试者在第1部分的第106天(第15周)或第2部分的第162天(第23周)进行额外的安全性随访。

安全性和耐受性评估包括生命体征、安全性实验室、脑部MRI、12导联心电图(ECG)和遥测(仅第1部分)。

在常规时间点(筛查/基线和给药后)通过单次LP(12mL/穿刺)采集血液样本和CSF样本以评估抗tau抗体的外周和中枢药代动力学、免疫原性(即ADA)和药效动力学(总的、游离的和结合的p217+tau、总tau和/或p181tau)。

在第1部分中，为每名受试者通过单次腰椎穿刺采集五个CSF样本：在确认合格性后的第1天前至少两周，以及在间隔至少12天的四个给药后时间点采集基线样本。在第2部分中，为每名受试者通过单次腰椎穿刺采集四个CSF样本：对于健康受试者，在确认合格性后，在第1天前至少两周采集基线样本，并且对于患有前驱或轻度阿尔茨海默病受试者，在筛查期间使用初始CSF样本来确认合格性。在第2部分中，还在间隔至少12天的四个给药后时间点采集CSF。

从所有受试者中采集强制性的单独药物基因组(脱氧核糖核酸[DNA])血液样本。药物基因组学组分的目标是收集DNA以允许可能评估可能影响抗tau抗体的药代动力学、药效动力学、安全性或耐受性以及与阿尔茨海默病/tau蛋白病相关的途径的遗传因素。

结果

如表2和表3所示，总共40名受试者(30名随机接受抗tau抗体，10名随机接受安慰剂)参加了本研究的第1部分。在40名受试者中，一名受试者退出该研究(个人原因)并且39名受试者完成该研究。总共29名受试者(23名随机接受抗tau抗体，六名随机接受安慰剂)参加了本研究的第2部分：16名健康受试者和13名患有前驱或轻度阿尔茨海默病。在29名受试者中，一名受试者退出该研究(拒绝接受另外的程序)并且28名受试者完成该研究。

表2.研究第1部分中的受试者数目。

表3.研究第2部分中的受试者数目。

AD＝阿尔茨海默病

HS＝健康受试者

研究第1部分的药代动力学结果呈现于表4至表6和图1至图3中。这些结果表明，在单次IV剂量的抗tau抗体的施用后，在不同剂量的施用开始后的中值血清T_max范围在0.05天至0.25天之间。对于五个群组，IV施用抗tau抗体后的平均血清t_1/2范围在18.1天至26.4天之间。平均血清CL范围在2.58mL/天/kg至3.75mL/天/kg之间，并且在不同剂量下是可比较的。

平均血清C_max、AUC_last和AUC_∞随着剂量的增加而增加(参见图1和图3)。剂量归一化(dn)的血清药代动力学参数(C_max,dn、AUC_last,dn和AUC_∞,dn)的平均值与增加的剂量是可比较的，这表明抗tau抗体在研究的剂量范围内在血清中显示剂量比例性。

平均CSF C_max、AUC_第29天、AUC_第43天和AUC_第57天随着剂量的增加而增加(参见图2和图3)。通常，剂量归一化的CSF C_max和AUC的平均值是可比较的，并且各个值的分布重叠，这表明在所研究的剂量范围内CSF C_max和AUC的剂量比例增加。

在抗tau抗体的IV施用后，对于所有群组，在第2天的平均CSF/血清比范围在0.0345％至0.0535％之间。从第8天开始，CSF/血清比对于所有随后的采样日是可比较的，并且对于所有群组范围在0.191％至0.450％之间。

表4.在来自研究第1部分的健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的血清药代动力学结果。

注意：药代动力学参数以平均值(SD)表示，但T_max以中值(范围)表示。

a对于AUC_last、AUC_∞、λ_z、t_1/2、CL、AUC_last,dn和AUC_∞,dn，n＝5

b对于AUC_∞、λ_z、t_1/2、CL和AUC_∞,dn，n＝5

表5.在来自研究第1部分的健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的CSF药代动力学结果。

注意：将给定群组中的每名受试者随机分配到2种不同LP采样方案中的1种采样方案。药代动力学参数以平均值(SD)表示，但T_max以中值(范围)表示。

a对于AUC_第57天、AUC_last,s2、AUC_第57天,dn和AUC_last,s2,dn，n＝3

b对于AUC_第43天、AUC_last,s1、AUC_第43天,dn、AUC_last,s1,dn，n＝3

c对于AUC_第29天和AUC_第29天,dn，n＝4

d对于AUC_第43天、AUC_last,s1、AUC_第43天,dn、AUC_last,s1,dn、AUC_第57天、AUC_last,s2、AUC_第57天,dn和AUC_last,s2,dn，n＝3

e采样方案1的AUC_last

f采样方案2的AUC_last

x由于偏离PK曲线，一名受试者被排除在标准输出之外。

y一名受试者在预期的C_max附近缺少CSF样本。C_max和相关参数从描述性统计学中排除

表6.在来自研究第1部分的健康受试者中施用单次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的浓度比(CSF:血清)。

注意：CSF:血清比以几何平均值(95％置信区间)表示。

a对于C_{第15天，CSF/血清}、C_{第29天，CSF/血清}，n＝5，并且对于C_{第57天，CSF/血清}，n＝3

b对于C_{第43天，CSF/血清}，n＝3

c对于C_{第15天，CSF/血清}，n＝5，并且对于C_{第29天，CSF/血清}，n＝4

d对于C_{第15天，CSF/血清}，n＝4，并且对于C_{第43天，CSF/血清}和C_{第71天，CSF/血清}，n＝3

研究第2部分的药代动力学结果呈现于表7和表8以及图4至图7中。这些结果表明，在第一IV剂量的抗tau抗体的施用后，在施用开始后的中值血清T_max范围在0.05天至0.17天之间。平均血清C_max和AUC_τ随着剂量的增加而增加(参见图4和图7)。剂量标准化的血清药代动力学参数(C_max,dn和AUC_τ,dn)的平均值与增加的剂量是可比较的，并且在健康受试者和患有阿尔茨海默病的受试者之间是可比较的，这表明抗tau抗体在健康受试者和阿尔茨海默病受试者两者的剂量范围内在血清中显示剂量比例性，并且与第1部分中观察到的结果相似。

在多次IV剂量的抗tau抗体的施用后，在第三次IV施用开始后的中值血清T_max范围在0.07天至0.17天之间变化(参见图5和图7)，其通常对应于输注结束时的采样并且与第一剂量一致。

第三次IV施用抗tau抗体后的平均血清t_1/2范围在18.3天至27.1天之间。平均血清CL范围在2.87mL/天/kg至3.34mL/天/kg之间，并且对于四个群组是可比较的并与第1部分中的结果相似。平均血清V_ss范围在81.4mL/kg和101mL/kg之间，并且对于四个群组是可比较的。

第一剂量和第三剂量的C_max的平均血清比范围在1.15至1.26之间并且对于所有群组是可比较的。第一剂量和第三剂量的AUC_τ的平均血清比范围在1.39至1.59μg×天/mL之间并且对于所有群组也是可比较的。

在抗tau抗体的多次IV施用后，在所有采样点上，所有群组的CSF/血清比的几何平均值和95％CI范围在0.164％(0.119-0.225％)和0.401％(0.224-0.717％)之间，并且对于所有群组和采样点是可比较的。在第85天，当与阿尔茨海默病受试者群组(15mg/kg和30mg/kg群组)相比时，健康受试者群组的几何平均CSF/血清比略高。

表7.在来自研究第2部分的健康受试者中施用第一和第三IV剂量的抗tau抗体后的抗tau抗体的血清药代动力学结果。

AD＝阿尔茨海默病；HS＝健康受试者。

a对于AUC和AUC_,dn，n＝4

表8.在来自研究第2部分的健康受试者中施用多次IV剂量的抗tau抗体后抗tau抗体的浓度比(CSF:血清)。

注意：CSF:血清比以几何平均值(95％置信区间)表示。

AD＝阿尔茨海默病；HS＝健康受试者。

在第X天抗tau抗体的CSF与对应血清浓度的比率(C_{Dayx，CSF/血清})

a n＝2，因此没有报道平均比率，但呈现了AD-30mg/kg的单个值

研究的药效动力学结果呈现于图8至图15中。结果表明，在第1部分和第2部分的受试者中观察到的游离和总CSF p217+tau呈剂量依赖性降低。在给药后八天，在第1部分中观察到最大降低，并在给药后56天开始反弹，但没有恢复到基线水平。在第2部分中每月给药的情况下，在至少85天(最后一次给药后28天)内没有观察到CSF p217+tau水平的反弹，这表明抗tau抗体的持续最大影响。

在第1部分中，给药后14天的基线总p217+tau的百分比对于安慰剂为105％，对于抗tau抗体的1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg剂量分别为54％、42％、30％、32％和29％(参见图9)。在第2部分中，第71天或第85天的基线总p217+tau的百分比在健康受试者中对于安慰剂为110％，对于5mg/kg剂量为42％，并且对于50mg/kg剂量为31％；并且在阿尔茨海默病受试者中对于安慰剂为98％，对于15mg/kg剂量为29％，并且对于30mg/kg剂量为18％(参见图11)。

在第1部分或第2部分的健康受试者中没有观察到总tau或p181tau的变化，而阿尔茨海默病受试者表现出总tau和p181tau两者的减少(参见图12和13)。第71天或第85天的基线总tau的百分比在健康受试者中对于安慰剂为107％，对于5mg/kg剂量为99％，并且对于50mg/kg剂量为98％；并且在阿尔茨海默病受试者中对于安慰剂为99％，对于15mg/kg剂量为96％，并且对于30mg/kg剂量为78％(参见图12)。第71天或第85天的基线p181tau的百分比在健康受试者中对于安慰剂为99％，对于5mg/kg剂量为99％，并且对于50mg/kg剂量为101％；并且在阿尔茨海默病受试者中对于安慰剂为94％，对于15mg/kg剂量为96％，并且对于30mg/kg剂量为77％(参见图13)。阿尔茨海默病受试者而不是健康受试者中总tau和p181tau的减少可能是由于阿尔茨海默病受试者(10％-35％)中含有p217+的所有tau物质的百分比与健康受试者(3％-8％)相比更高。

在含有p217+的tau的百分比与总tau或p181tau减少的幅度之间存在观察到的相关性(r²＝0.654和0.601)，这表明在阿尔茨海默病受试者的总tau和p181tau测量结果中对p217+tau的强烈影响是明显的(参见图14和图15)。

在接受抗tau抗体的53名受试者(第1部分和第2部分)中，观察到11名受试者(第1部分中的八名受试者和第2部分中的三名受试者)对治疗出现的ADA呈阳性。六名受试者的峰值滴度为22.5，两名受试者的峰值滴度为45，一名受试者的峰值滴度为180，并且两名受试者的峰值滴度为360。在阿尔茨海默病受试者群组中没有报道治疗出现的ADA。在稍后的时间点具有滴度的受试者的数量更高，并且在稍后的时间点检测到更高的滴度。

在研究期间没有报道死亡，并且没有由于治疗出现的不良事件(TEAE)而提前终止。在两名受试者中报道了严重的不良事件：在第1部分中，用安慰剂治疗的健康受试者经历了腰椎穿刺后综合征/疑似脊柱后头痛和高血压；并且在第2部分中，用15mg/kg抗tau抗体剂量治疗的阿尔茨海默病受试者经历肾肿瘤，尽管该不良事件不被认为与用抗tau抗体治疗相关。

所有接受至少一次剂量的研究干预的受试者都包括在安全性分析集。在该研究的第1部分中，用抗tau抗体治疗的30名受试者中的24名(80％)报道了一种或多种不良事件(AE)；用1mg/kg该抗体治疗的受试者中的50％，用3mg/kg该抗体治疗的受试者中的66.7％，用10mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％，用30mg/kg该抗体治疗的受试者中的83.3％，以及用60mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％报道了一种或多种不良事件。在用安慰剂治疗的十名受试者中，八名(80％)报道了一种或多种AE。

在该研究的第1部分中，最常报道的TEAE(>20％的受试者)是接受1mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的腰椎穿刺后综合征；接受10mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的腰椎穿刺后综合征、高胆固醇血症、头疼、恶心和热潮红；接受30mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的肝酶增加；接受60mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的头痛、高胆固醇血症、腰椎穿刺后综合征、手术疼痛、肌肉痉挛和颈部疼痛；以及接受安慰剂的受试者中的头痛和背痛。在接受3mg/kg剂量的抗tau抗体的多于一名受试者中没有报道TEAE。

在该研究的第2部分中，用抗tau抗体治疗的23名受试者中的20名(87％)报道了一种或多种AE；用5mg/kg该抗体治疗的受试者中的66.7％，用15mg/kg该抗体治疗的受试者中的83.3％，用30mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％，以及用50mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％报道了一种或多种AE。在用安慰剂治疗的六名受试者中，五名(83.3％)报道了一种或多种AE。

在该研究的第2部分中，最常报道的TEAE(>20％的受试者)是接受15mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的背痛和头痛；接受50mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的头痛和腰椎穿刺后综合征；以及接受安慰剂的受试者中的头痛和疲劳。在接受5mg/kg剂量或30mg/kg剂量的抗tau抗体的多于一名受试者中没有报道TEAE。

在任何实验室值、生命体征参数或脑部MRI中没有观察到临床上重要的异常。

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<120> 减少人类受试者中的TAU的方法

<130> JAB7080WOPCT1

<140>

<141>

<150> 63/105,804

<151> 2020-10-26

<160> 28

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

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Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

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Ala Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp

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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser

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Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr Leu Asn

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1 5

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Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr Leu Asn

1 5 10

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Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp

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Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr

1 5

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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu

85 90 95

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100 105

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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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Claims

1.一种减少对其有需要的受试者中的总脑脊液p217+tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体，

其中所述单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变互补决定区(CDR)1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

2.一种减少对其有需要的受试者中的游离脑脊液p217+tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体，

3.一种减少对其有需要的受试者中的总脑脊液tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体，

4.一种减少对其有需要的受试者中的脑脊液p181tau的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的单克隆抗体，

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、具有SEQID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体包含含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体包含具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含组氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯20和乙二胺四乙酸。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述组合物具有约5-6的pH。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含每剂量约10mg/kg至约40mg/kg的所述单克隆抗体的所述组合物。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含每剂量约20mg/kg至约60mg/kg的所述单克隆抗体的所述组合物。

14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含每剂量约40mg/kg至约60mg/kg的所述单克隆抗体的所述组合物。

15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含每剂量约1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg或其间的任何值的所述单克隆抗体的所述组合物。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述组合物通过静脉内输注施用。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述组合物以多于一个剂量施用。

18.根据权利要求17所述的方法，其中每个剂量的所述施用间隔约4周的时段。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体的所述施用导致施用后约0.05天至约0.25天的所述单克隆抗体的中值血清T_max。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述单克隆抗体的所述施用导致施用后约18天至约27天的所述单克隆抗体的中值血清T_1/2。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者需要治疗阿尔茨海默病。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者需要治疗早期阿尔茨海默病、由于阿尔茨海默病引起的轻度认知损害(MCI)或轻度至中度阿尔茨海默病。