JP5725605B2 - 軽度認知障害を処置するためのフェノチアジン化合物 - Google Patents
軽度認知障害を処置するためのフェノチアジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5725605B2 JP5725605B2 JP2010512761A JP2010512761A JP5725605B2 JP 5725605 B2 JP5725605 B2 JP 5725605B2 JP 2010512761 A JP2010512761 A JP 2010512761A JP 2010512761 A JP2010512761 A JP 2010512761A JP 5725605 B2 JP5725605 B2 JP 5725605B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- alkyl
- carboaryl
- aliphatic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims description 89
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 title claims description 76
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 127
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 108
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 125000005488 carboaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 diaminophenothiazine compound Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 26
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 11
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 188
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 188
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 109
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 109
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 109
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 108
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 90
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 82
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 77
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 74
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 70
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 58
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 31
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 28
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 238000012549 training Methods 0.000 description 24
- KPYHKEZPEDJERZ-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazine-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2NC3=C(N)C(N)=CC=C3SC2=C1 KPYHKEZPEDJERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 12
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 12
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 12
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 9
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 9
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 8
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 8
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 8
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 7
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 7
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 5
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 3
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 3
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 3
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 3
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008449 language Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- LKOJGSWUMISDOF-UHFFFAOYSA-N oroxylin A Chemical compound C=1C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2OC=1C1=CC=CC=C1 LKOJGSWUMISDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIZXRWZTDPABF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4-tetramethylpent-2-ene Chemical group CC(C)=C(C)C(C)(C)C UMIZXRWZTDPABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010001956 Amnestic symptoms Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241001136615 Callicarpa dichotoma Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- BJBKXYIIWYIZCX-UHFFFAOYSA-N Trigraecum Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 BJBKXYIIWYIZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZNOIJIKXIIIRAM-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Cl-].[Zn+].CC1=CC=CC=CC=C[SH+]1 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+].CC1=CC=CC=CC=C[SH+]1 ZNOIJIKXIIIRAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- FBSKJMQYURKNSU-ZLSOWSIRSA-N acteoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC(=O)\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H](CO)O[C@@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H]1O FBSKJMQYURKNSU-ZLSOWSIRSA-N 0.000 description 1
- 229930185474 acteoside Natural products 0.000 description 1
- FBSKJMQYURKNSU-UKQWSTALSA-N acteoside I Natural products C[C@@H]1O[C@H](O[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](OCCc3ccc(O)c(O)c3)O[C@H](CO)[C@H]2OC(=O)C=Cc4ccc(O)c(O)c4)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FBSKJMQYURKNSU-UKQWSTALSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- KFZNPGQYVZZSNV-UHFFFAOYSA-M azure B Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(NC)=CC=C3N=C21 KFZNPGQYVZZSNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000876 cognitive deterioration Toxicity 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000006998 cognitive state Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000008434 fear extinction Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001025 hypocholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005135 methemoglobinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000007137 neurofibrillary pathology Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N scopolamine hydrobromide trihydrate Chemical compound O.O.O.Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009898 traumatic memory Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000028838 turning behavior Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- QFRYQWYZSQDFOS-UHFFFAOYSA-N verbascoside Natural products CC1OC(COC2C(O)C(COC3OC(C(O)C(O)C3O)C(=O)O)OC(Oc4cc(O)cc5OC(=CC(=O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)C2O)C(O)C(O)C1O QFRYQWYZSQDFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3724s1_6_grundman/)。
ジアミノフェノチアジンは、タウタンパク質の凝集を阻害し、PHFの構築を乱してPHFコアのタンパク質分解安定性を逆行させることが以前から示されている(WO96/30766, F Hoffman-La Rocheを参照)。そのような化合物については、AD及びレビー小体病を含む様々な疾患の治療及び予防のための使用が開示されていた。
この予期されない発見は、したがって、(上述のように)新規な処置が著しく必要とされている、MCIの症状軽減の提供を示唆するものである。
i)患者におけるMCIの処置のための医薬の調製(又は製造方法)におけるDAPTZ化合物の使用。該医薬は、DAPTZ化合物を活性成分として又は活性成分の1種として含むように調製又は製造される。
ii)有効量のDAPTZ化合物を投与することを含む、患者におけるMCIを処置する方法。
iii)有効量のDAPTZ化合物を投与することを含む、患者におけるMCIの処置のためにDAPTZ化合物を使用するための方法。
MCIの概念の本質に対する議論が未だに文献でなされているが(Gauthier S. et al., Mild Cognitive Impairment, Lancet, 2006; 367: 1262-1270; Petersen RC et al. Neuropathological features of amnestic mild cognitive impairment. Arch Neurol 2006; 63: 665-672を参照)、MCIは有効な疾患標的であるとFDAにより認識されている。MCIは、認知症の診断に対する臨床基準を満たさないが、軽度の認知障害を有するものとして定義されている。
当該患者は、通常MCIと診断される者であるが、ADとは診断されない(つまり、認知症を示さない)者である。患者は、上述のように症状軽減という利益を受ける。
ブラークステージのスキームにおいては、疾患の進行は7つのステージに分けられる(ブラークステージ0(以降「BST 0」又は「B 0」と表す)〜ブラークステージ6(「BST 6」又は「B 6」))。このシステムは、ADにおいて特徴的な神経原線維病理の神経解剖学的進行に基づくものである(Braak and Braak (Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl). 1991;82(4):239-59)。
患者は、ある時点における、MCIの安定的な又は減退しつつある特徴的な認知機能障害(さらなる関連の臨床的特色と共に)を示し得る。
患者「を処置する」又は「に利益をもたらす」とは、病状の改善を意味し、例えば寛解、緩解、症状の減少、及び変性又は減退の速度低下のような任意の客観的及び主観的パラメータを含む。
別の態様において、本発明はMCIを煩う患者におけるMCIの処置のための薬剤製品であって、該薬剤製品が、MCIの処置用であることを表示するラベルが貼られているか又はそのラベルを伴う容器を含み、該容器が、それぞれ少なくとも1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤、及び活性成分としての、単離され純粋である、本明細書に記載のものから選択されるDAPTZ化合物を含む1以上の投与単位を含有している、薬剤製品である。
本発明は、以下の式の一つを有する特定のジアミノフェノチアジン化合物及びその類似体、ならびにその薬学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物(以降「ジアミノフェノチアジン」又は「ジアミノフェノチアジン化合物」として総称される)に関する。
式(1)は、還元型の化合物を表し、他方、式(2)、(3)及び(4)は、それぞれ酸化型の化合物を表す。
上記の式のそれぞれにおいて、R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれは、独立に:
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−SH;−SR;
−NO2;
−C(=O)R;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR;−C(=O)NR2;−C(=O)NRN1RN2;
−NH2;−NHR;−NR2;−NRN1RN2;
−NHC(=O)H;−NRC(=O)H;−NHC(=O)R;−NRC(=O)R;
−R
から選択され、
ここで、各Rは、独立に:
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択され、
ここで、基−NRN1RN2のそれぞれにおいて、独立に、RN1とRN2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−R
から選択される。
−H;
−R
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル
から選択される。
一つの実施態様において、C2〜6アルケニル基は、C2〜4アルケニル基である。
一つの実施態様において、C3〜6シクロアルキル基は、C3〜4シクロアルキル基である。
一つの実施態様において、C5〜10ヘテロアリール基は、C5〜6ヘテロアリール基である。
一つの実施態様において、C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル基は、C6カルボアリール−C1〜2アルキル基である。
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR’;
−SH;−SR’;
−NO2;
−C(=O)R’;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR’;−C(=O)NR’2;−C(=O)NR’N1R’N2;
−NH2;−NHR’;−NR’2;−NR’N1R’N2;
−NHC(=O)H;−N’RC(=O)H;−NHC(=O)’R;−N’RC(=O)’R;
−R’
から選択され、
ここで、各R’は、独立に:
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択され、
ここで、基−NR’N1R’N2のそれぞれにおいて、独立に、R’N1とR’N2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−R’
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル
から選択される。
一つの実施態様において、R1、R2、R4、R6、R8及びR9のうちの2つ以外は、全て−Hである。
一つの実施態様において、R1、R2、R4、R6、R8及びR9のうちの1つ以外は、全て−Hである。
一つの実施態様において、R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれは、−Hである。
上記の式のそれぞれにおいて、基−NR3NAR3NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NAとR3NBのそれぞれは、独立に、−H、又は上記でRについて定義したとおりであるか;あるいはR3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択されるか、あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択されるか、あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル
から選択されるか、あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル
から選択されるか、あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル
非置換のC3〜6シクロアルキルから選択されるか、あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;
から選択されるか、あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
一つの実施態様において、−NR3NAR3NB及び−NR7NAR7NBは、もし共に存在する場合には、異なっている。
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択される。
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル
から選択される。
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル
から選択される。
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル
から選択される。
さらに、正確な類似性をもって、上記の式のそれぞれにおいて、RN10は、存在する場合には、独立に、上記でR3NC(又はR7NC)について定義したとおりである。
X−は、存在する場合には、電気的中性を達成するための1つ以上のアニオンカウンターイオンである。
一つの実施態様において、X−は、独立に、Cl−、Br−又はI−である。
一つの実施態様において、X−は、独立に、Cl−である。
一つの実施態様において、X−は、独立に、NO3 −である。
上記の実施態様の有望な組み合わせは全て、本明細書中に各組み合わせが個別かつ明白に記述されているかのように開示されている。
特定の化合物は、1つ以上の具体的な幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、エピマー的、アトロプ的、立体異性的、互変異性的、立体配座的又はアノマー的形態で存在し得る。その例には、シス及びトランス体;E及びZ体;c、t及びr体;エンド及びエキソ体;R、S及びメソ体;D及びL体;d及びl体;(+)及び(−)体;ケト、エノール及びエノラート体;シン及びアンチ体;シンクリナル及びアンチクリナル体;α及びβ体;アキシャル及びエカトリアル体;ボート、椅子、ねじれ、エンベロープ、半椅子型;ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されず、以降総称して「異性体」(又は「異性型」)と呼ばれる。
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容し得る塩を製造、精製及び/又は扱うことが便利又は望ましいことがある。薬学的に許容し得る塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に述べられている。
活性化合物の対応する溶媒和物を製造、精製及び/又は扱うことが便利又は望ましいことがある。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、従来の意味においては溶質(例えば、化合物及び化合物の塩)と、溶媒との錯体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は好都合には水和物と称され得、例えば一水和物、二水和物、三水和物などである。
いくつかの好ましいジアミノフェノチアジンには、以下、ならびにその薬学的に許容し得る塩、水和物及び溶媒和物が含まれる。
本明細書に記載されている化合物、組成物又は医薬の投与は、好ましくは「治療上有効な量」においてであり、したがって上述のように個人に対して利益を示すのに十分である。
実施例1−MTC及びスコポラミンの、認知における効果
1)研究の目的及び背景
目的は、MTCが、ムスカリンアンタゴニストであるスコポラミンの急性注入により誘発される認知欠損を、逆行させることが可能かどうかを調べることである。スコポラミン誘発性記憶障害は、MCI又は認知症に見出され得るような健忘症を模倣するのに広く用いられる。
中枢ムスカリン受容体の薬理的遮断は、学習及び想起を検証する様々なタスクを行う広範な動物モデルにおいて、短期間の健忘症様の応答を産生する(Flood, T. and A. Cherkin, Scopolamine effects on memory retention on mice: A model of dementia? Behav. Neurol. Biol. 45 (1981), pp. 169-184)。スコポラミンは、タスク訓練の直前に投与された場合において特に効果的である。
げっ歯類の作業記憶の評価において最も広く実施されるパラダイムの1つが、モリス水迷路空間通行タスクである(Morris, R. Development of a water-maze procedure for studying spatial learning in rat. J. Neurosci. Methods 11 (1984), pp. 47-60)。
試験化合物
生理食塩水(0.9%NaCl)、MTC(Simpsons, UK)、スコポラミン臭化水素酸塩、Sigmaから購入した非特異的ムスカリンアンタゴニスト、及びポジティブコントロールとして用いられる酒石酸リバスチグミンからなる媒体中に、以下の試験化合物を調製した。
学習段階の結果は、従来のもの及び先端的なものの2つの分析方法で提示される。従来の分析は、行動神経薬理学の分野で一般的に実践されている統計的方法に従い、正規分布の最小二乗直線回帰分析が適切であるという仮定に基づいた分散分析(ANOVA)を利用するものである。先端的分析は、データに内在する性質に基づいてモデルを作り、そして対応の統計的比較を実施するものである。概して同様な結論に至るが、先端的分析の方法の方が統計的により強固である。
4日間の訓練にわたる水泳経路長を各群ごとの1日の平均としてプールし、結果を図1に示す。
全ての動物及び処置から得た経路長のデータを、水泳距離が生存パラメータの変数であると考えられている生存分析パラダイムを用いて分析した。つまり動物は、プラットホームに到達するまでは泳ぎ手の状態で「生存している」と考えられる。この生存プロットの結果は図4に示されている。見て分かるように、動物が依然として泳ぎ手である可能性は、水泳距離が1500cmを超えて増加するにつれて約20%にまで減少する。つまり動物は、泳いだ距離が増大するほどプラットホームを見つける可能性が高くなる。
全体として、4日目(すなわち、1.5時間で試験された記憶)及び5日目(すなわち、24時間で試験された記憶)のプローブ試験における行動は、以下に記載されるパラメータに関して本質的に同様であった。したがって結論は、個々の日毎の比較が全てのプロットで示されてはいるものの、蓄積された4日目と5日目のデータに基づくものである。
結果より、学習欠陥は、スコポラミンのコリン作動性阻害剤でマウスを処置することによって産生できるということが裏付けられる。予期したように、神経終末で役立つアセチルコリンを多く生成するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるリバスチグミンは、スコポラミンにより産生される学習欠損を逆行させることができる。リバスチグミンは、アルツハイマー病及び関連の認知症の処置において使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に関して広く用いられる薬剤のクラスの1つである。リバスチグミン及び関連の薬剤は、MCIの対症療法においても使用することができ、この病状においてかなり重要な有益性を産生できる(例えば、Feldman, H.H., Ferris, S., Winblad, B., Sfikas, N., Mancione, L., He, Y., Tekin, S., Burns, A., Cummings, J., del Ser, T., Inzitari, D., Orgogozo, J.-M., Sauer, H., Scheltens, P., Scarpini, E., Herrmann, N., Farlow, M., Potkin, S., Charles, H.C., Fox, N.C. & Lane, R. (2007) Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer's disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. Lancet Neurology 6, 501-512; Grundman, M., Petersen, R.C., Ferris, S.H., Thomas, R.G., Aisen, P.S., Bennett, D.A., Foster, N.L., Jack, C.R., Jr, Galasko, D.R., Doody, R., Kaye, J., Sano, M., Mohs, R., Gauthier, S., Kim, H.T., Jin, S., Schultz, A.N., Schafer, K., Mulnard, R., van Dyck, C.H., Mintzer, J., Zamrini, E.Y., Cahn-Weiner, D. & Thal, L.J. (2004)を参照)。軽度認知障害は、臨床試験においてアルツハイマー病及び通常の加齢とは区別することができる。
1)研究の目的及び背景
この研究は、3つの異なる月齢、2〜3、6及び13月齢のNMRIマウスにおける、空間参照学習及び記憶水迷路タスクにおける認知パフォーマンスに対するMTCの効果を評価するために計画された。
MTC(Simpsons, UK.)を水に溶解した。2〜3、6及び13月齢の雌NMRIマウスを、水迷路タスクにおいて異常な水泳行動を示した動物を除いた後に、グループ分けした。MTC(1mg/kg)を腹腔内(i.p.)に5mg/kgで与えた。研究の終わりにおける動物の数は、以下の通りであった。
3.1−学習段階−従来の分析
図12及び13は、生理食塩水又はMTC(1mg/kg)で処置した2〜3、6及び13月齢のマウスに関して、経路長、逃避潜時、速さ及び接触走性を、日数に亘って、及び日数について平均して示している。老齢マウスは、参照記憶水迷路タスクの習得において機能が損なわれていた。対照(生理食塩水処置)マウスのデータのみを、3つの月齢群について検討したところ、13月齢マウスは、2〜3月齢マウスと比べてタスクにおいて機能が損なわれていた。月齢が高いマウスほど全ての日数に亘ってより長い経路長であった。6月齢マウスの回避経路長は、2〜3又は13月齢マウスのいずれとも違いがなかった。
実施例1のように、年齢に関連した変化を、経路長、逃避潜時、速度及び接触走性のパラメータにより、生理食塩水又は1mg/kgのMTCで処置した動物を比較して調べた。これらを図12にまとめている。未分析の手段(means)を調べると、加齢に伴う一般的な低下が、4つの全てのパラメータにおいて見られた。MTCの処置による有益な効果は、13月齢マウスにおいてのみ見られ、しかもこれは経路長及び逃避潜時についてのみであった。接触走性の場合には、MTCは2〜3月齢及び6月齢においては悪化を引き起こし、そして13月齢においては有益性がなかった。
実施例1のように、学習段階の完了後1.5時間(「4日目」)又は学習段階の完了後24時間(「5日目」)のいずれかに動物を試験した。
本研究は、NMRIマウスにおける加齢性の空間学習障害を実証した。これは、経路長及び逃避潜時の両方のデータから実証され得た。水迷路参照記憶タスクにおいては、13月齢マウスはそのタスクを習得することができなかった。さらに、これらのマウスは4日目の学習の完了後1.5時間においてタスク想起のエビデンスを示さなかった。したがって、13月齢までに、NMRIマウスは有意な認知欠損を示す。加齢に伴う、非認知的パラメータである接触走性の悪化に関するエビデンスも、いくつかある。これは不安の尺度と見なされる。しかしながら、分析において対象間のばらつきが処置の効果を上回ったため、Cox比例障害パラメータ化によりこの一式のデータに適合するモデルを確立することは出来なかった。
実施例1に示されるように、MTCは、スコポラミン誘発欠損モデルにおいて実験の学習段階及び記憶段階の両方においてパフォーマンスを回復できる。さらに、MTCは、スコポラミンによって産生された接触走性ゾーンから回避する能力の重篤な障害の、完全な逆行を産生した。
上記のように、DAPTZ化合物を介するMCIの処置は、コリン系への作用を介して作用するものではないと考えられている。
本研究は、8回の追試により行った。これらにおいて、複数処置群が存在し、各群の動物数は少なかった。明確性のために、本発明者らは、分析を3つの部門に分けた。
実験2では、MTCがスコポラミンにより誘発される認知欠損を効果的に逆行させたかどうか、及びその用量を裏付けた;ならびに
実験3では、有効量未満用量のリバスチグミンとMTCの共投与による、スコポラミン効果を逆行させる効果を試験した。
学習習得の行動データを、従来の統計(Graph Pad Prism version 4.01)により、処置を被験体間の要因とし、そして日数/試行を被験体内の要因とする、要因反復測定分散分析(ANOVA)を用いて分析し、その後、選択された群間での計画的比較を行った。プローブ試行データを、1要因ANOVAにより分析し、そして適切な事後試験(Bonferroniの多重比較試験又はNewman Keuls)を実施して有意な主効果又は相互作用の原因を決定した。両側について分析を行い、帰無仮説が5%の確率水準(p<0.05)で認められた。簡潔にするため、文章中には信頼差の条件のみを記述した。
実験1: リバスチグミンは、スコポラミン誘発空間学習欠損を逆行させる
学習習得
リバスチグミンを、0.1〜0.5mg/kgの用量範囲で投与し、スコポラミン誘発認知障害を逆行させる有効性を確立した。さらに、0.125mg/kgの用量を生理食塩水の後に投与し、薬剤の副作用プロファイリングを行った。水泳経路長の分析(データ明示せず)により、処置の主効果(F(6,207)=7.408;p<0.0001)、1日全体での効果(F(3,207)=25.6;p<0.001)が明らかになったが、相互作用はなかった(F<1)。試行1で達したパフォーマンスについても分析し、薬剤処置の1日全体での効果が見出されたが(p=0.0067)、事後分析により処置群のいずれもが対照とは変わらないことが示された。
短期記憶を、最後の訓練から1.5時間後に4分の1領域で費やした時間(データ表示せず)として記録した。空間的バイアスを、対照及びスコポラミン+リバスチグミン0.125mg/kg処置マウス(偶然の25%に対するp値<0.5)について確立し、他の全ての群はこの優先性を示さなかった。対照との比較により、スコポラミン群ならびにスコポラミン+リバスチグミン0.5mg/kg及び0.25mg/kg(p値<0.05;スチューデントt-検定(Student’s t-test))における記憶欠損が裏付けられた。
習得学習
実施例1で上述したように、水泳経路長の分析は、薬剤処置の全体としての効果(F(7,240)=6.531;p<0.0001)、1日での効果(F(3,240)=32;p<0.0001)及び相互作用(F(21,240)=1.7;p=0.03)を明らかにした。試行1を別途分析したが、群間の違いは見出されなかった(データ非表示)。計画的群比較は、対照と比較して、スコポラミン処置されたマウスにおいて学習欠損があることを裏付けた(F(3,69)=24;p<0.0001)。MTCは、この学習欠損を用量相関的に逆行させた:4及び1mg/kgのMTCは、完全な逆行を達成し(スコポラミン単独群と比べてF値>13.6;p値<0.002、生理食塩水と比べて有意性なし);0.5mg/kgは、部分的逆行を産生し(スコポラミンと比べてF(1,60)=4.8;p=0.04、生理食塩水と比べてF(1,63)=4.6;p=0.04);0.25及び0.15mg/kgは、スコポラミン欠損を逆行させることが出来なかった(スコポラミンについては有意性なし、生理食塩水と比べてF値>8;p値<0.01)。
空間短期記憶を、訓練の1.5時間後におけるプローブ試行の手段により評価した。習得学習に関しては、対照及びスコポラミンと組み合わせた2つの高用量MTCが、記憶形成を後押し、マウスは確かに4分の1領域において偶然より長い時間を費やした(t値>2.3;p値<0.05)。スコポラミン単独及び低用量MTCは有効ではなかった。
実験1及び2において確立したように、リバスチグミン及びMTCは、スコポラミンにより誘発される認知障害を用量相関的に逆行させた。インビボにおけるMTCの作用機序は、リバスチグミンとは異なるため、本発明者らは両方の化合物の有効量未満の投与は、相加的に、又は相乗的にさえ作用し得、欠損の完全な逆行に至るものと理由付けた。リバスチグミン及びMTCの用量は、それぞれ0.1mg/kg及び0.15mg/kgであった。
評価基準である経路長の4つの群の比較(図21A及びB)は、全体としての処置の効果(F(3,132)=15.52;p<0.0001)、1日目は(F(3,132)=22;p<0.0001)、そしてこれらの要因の相互作用(F(9,132)=2.3;p=0.02)を明らかにした。
リバスチグミン及びMTCは、スコポラミンにより誘発される記憶欠損も逆行させた(スコポラミンと比較してt=2.5;p=0.02、生理食塩水に対しては有意性なし)が、組み合わせ投与は、健常な空間記憶そのものを変化させなかった(図21F)。スコポラミン処置マウス以外の全ての群は、空間的バイアスを提示し(t値>2.7;p値<0.02)、これは学習欠損の逆行は、短期記憶にも変換されたことを裏付けた。
スコポラミンは、加齢及び認知症に特徴的なムスカリン性減退を模倣するために動物モデルにおいて広く使用されている(Drachman and Leavitt, 1974)。
空間作動及び短期記憶は、コリン作動性伝達の封鎖に特に敏感であり(Buxton et al., 1994; Han et al., 2000; Ballard and McAllister, 1999)、情報の一時的な記憶が出来なくなる。これは、本発明者らのタスクにおいて、スコポラミン処置マウスが知覚性フィルタリング及び亢進された不安症に起因する高レベルの接触走性を常に示したという点から容易に自明であった(Smythe et al., 1996)。さらに、プールの端から離れるように泳ぐことは、手続き記憶ならびに、実に、線条体のコリン作動性活性化を必要とする(Blokland, 1998)。これは、スコポラミン処置マウスにおいて損なわれているようであり、そして特に空間的訓練の早期ステージにおいて関連性がある。したがって、リバスチグミン及びMTCの両方が、短期手続き記憶の逆行の初期に作用し、隠れたプラットホームの位置を学習する動物の能力を回復させることを本発明者らは提言する。水泳速度に違いがなかったため、スコポラミンにより誘発される非特異的運動効果は観察されず、そして本発明者らは、低用量のスコポラミンに関する視覚的障害を事前に除いていた(Robinson et al., 2004)。
リバスチグミンとは対照的に、MTCは異なる薬理学的及び精神的プロファイルを提示し、そして、安全であり、そして最大4mg/kgまたはそれ以上(表示せず)の用量においてさえも、観察可能な副作用がないことが判明した。これは、より広い治療濃度域を提供するものであり、そして連続的な投与計画においてより安全であることも判明し得る。学習と記憶形成についての用量−応答関係は、線形的であり、約4mg/kgで飽和した。これは、コリンエステラーゼ阻害(Pfaffendorf et al., 1997)、抗酸化作用、抗タウ凝集、NOS阻害及びCOX活性化(Salaris et al., 1991; Martin et al., 1985; Mayer et al., 1993a, b; Volke et al., 1999; Callaway et al., 2004, supra; Wischik et al., 1996)を含むMTCの異なる物性に由来するものであり得る。あらゆる形態の認知症及び神経変性疾患において、これらのメカニズムは機能しなくなり、したがってMTCは、これらの処置における新規な向知性薬となることが判明し得る。実際に、スコポラミンは、遊離ラジカルの産生(Fan et al., 2005)及び脳の酸化ストレスの増大(El-Sherbiny et al., 2003)を引き起こすことができる。結果として、例えばアクテオシド(Callicarpa dichotoma, Lee et al., 2006からの抽出物)、酸性オリゴ糖糖鎖(Fan et al., 2005)、アスコルビン酸(de Angelis and Furlan, 1995; Parle and Dhingra, 2003)及びオロキシリンA(Kim et al., 2007)などのいくつかの抗酸化剤は、スコポラミン誘発認知欠損を逆行させた。
2種以上の薬剤を有効用量未満で組み合わせることにより、有害な効果をより少なくすると当時に、相加的又は相乗的な治療的成果を導き得る。
前述の実施例は、障害のあるマウスの学習及び記憶に基づくあらゆるモデルにおいて、認知機能を迅速に回復させるMTCの効力に関係していた。これらは、タウ病理、神経変異性障害、血管性認知症、酸素消費障害性の疾患又はミトコンドリア欠損が存在しない老齢野生型マウスを含んでいた。
ベースライン階層変数及び代替有効性マーカーの両方として、分子脳イメージングが試行に含まれていた。SPECTコホートには、ベースライン時及び視察4(visit 4)時(18週)の両方においてMTCによる処置に対する応答としてのイメージを有する138の被験体があり、PETコホートには、対になるイメージを有する20の被験体があった。
SPECTデータを分析すると、全ての用量において、MTCは、未処置ADにおいて6ヶ月の期間に亘って客観的に測定することができる、特徴的に罹患した新皮質領域のかん流の低下を防ぐことが示された。プラセボ及び活性処置された被験体間の違いは、関心領域(「ROI」)及び統計的パラメトリックマッピング(「SPM」)分析の両方において大きな有意差があった。ベースライン時にCDR軽症であり、60mg tid(1日3回)のMTC処置を受けた被験体において灌流の向上の示唆もあったが、この向上(すなわち、ゼロからのスコアの変化)は統計的差異に達しなかったものの、プラセボに対する違いはほとんどの脳領域において非常に顕著であった。
プラセボ処置された被験体の任意の脳領域において、グルコース取り込みの低下は統計的差異に達しなかった。
そしてPETデータは、MTCによる処置が、その最も強力な代謝効果を側頭葉内側部(MTL)構造において発揮することを示している。これは、グルコース取り込みの増強によって測定されるように、機能活性における対応の増加を産生するものと期待されている。統計的に有意な効果が、そんなにも少ない症例数において実証できるという事実は、効果の大きさがデータの固有変数に対して大きいことを示唆しており、そして効果が強固であり、そして容易により相次ぐ大きな症例で実証されるという期待に至らせるものである。
Matsuda H, Kitayama N, Ohnishi T, Asada T, Nakano S, Sakamoto S, et al. Longitudinal evaluation of both morphologic and functional changes in the same individuals with Alzheimer's disease. J Nuc Med 2002; 43: 304-11.
Ibanez, V., Pietrini, P., Alexander, G.E. et al. (1998) Regional glucose metabolic abnormalities are not the result of atrophy in Alzheimer's disease. Neurology 50, 1585-1593)
Claims (23)
- 軽度認知障害(MCI)を煩う患者におけるMCIの処置用のジアミノフェノチアジン化合物を含む治療用組成物であって、
該患者が、MMSE 25、26、27、28又は29のミニメンタルステート検査スコアを有し、かつアルツハイマー病と診断されておらず、
該化合物が、
下記式(1)〜(4):
[式中、
R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれは、独立に:
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−SH;−SR;
−NO2;
−C(=O)R;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR;−C(=O)NR2;−C(=O)NRN1RN2;
−NH2;−NHR;−NR2;−NRN1RN2;
−NHC(=O)H;−NRC(=O)H;−NHC(=O)R;−NRC(=O)R;
−R
から選択され、
ここで、各Rは、独立に:
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択され;
ここで、基−NRN1RN2のそれぞれにおいて、独立に、RN1とRN2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成し;
そしてここで、基−NR3NAR3NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NA及びR3NBのそれぞれは、独立に:
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択されるか;あるいは、
R3NAとR3NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成し;
そしてここで、基=NR3NCのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NCは、独立に:
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択され;
そしてここで、基−NR7NAR7NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R7NA及びR7NBのそれぞれは、独立に:
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択されるか;あるいは、
R7NAとR7NBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成し、
そしてここで、基=NR7NCのそれぞれにおいて、存在する場合には、R7NCは、独立に:
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択され;
そしてここで、RN10は、存在する場合には、独立に:
−H;
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;置換された脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;置換されたC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;置換されたC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;置換されたC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換されたC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択され;
そしてここで、X−は、存在する場合には、電気的中性を得るための1つ以上のアニオン性カウンターイオンである]で示される化合物、
ならびにその薬理学的に許容し得る塩、混合塩、水和物及び溶媒和物から選択される、治療用組成物。 - R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれが、独立に:
−H;
−R
から選択される、請求項1記載の治療用組成物。 - 各Rが、独立に:
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;置換された脂肪族C1〜6アルキル
から選択される、請求項1または2記載の治療用組成物。 - R上の置換基が、存在する場合には、独立に:
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR’;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−R’
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の治療用組成物であって、ここで各R’が、独立に:
非置換の脂肪族C1〜6アルキル;
非置換の脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換のC3〜6シクロアルキル;
非置換のC6〜10カルボアリール;
非置換のC5〜10ヘテロアリール;
非置換のC6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
から選択される、治療用組成物。 - R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれが、独立に:−H、−Me、−Et、−nPr及び−iPrから選択される、請求項1記載の治療用組成物。
- R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれが、独立に:−H及び−Meから選択される、請求項1記載の治療用組成物。
- R1、R2、R4、R6、R8及びR9のそれぞれが、−Hである、請求項1記載の治療用組成物。
- 基−NR3NAR3NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NA及びR3NBのそれぞれは、独立に:−H、−Me、−Et、−nPr及び−iPrから選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基−NR3NAR3NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NA及びR3NBのそれぞれは、独立に:−H及び−Meから選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基=NR3NCのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NCは、独立に:−H、−Me、−Et、−nPr、−iPrから選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基=NR3NCのそれぞれにおいて、存在する場合には、R3NCは独立に:−H及び−Meから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基−NR7NAR7NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R7NA及びR7NBのそれぞれは、独立に:−H、−Me、−Et、−nPr及び−iPrから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基−NR7NAR7NBのそれぞれにおいて、存在する場合には、R7NAとR7NBのそれぞれは、独立に:−H及び−Meから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基=NR7NCのそれぞれにおいて、存在する場合には、R7NCは、独立に:−H、−Me、−Et、−nPr及び−iPrから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 基=NR7NCのそれぞれにおいて、存在する場合には、R7NCは、独立に:−H及び−Meから選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の治療用組成物。
- RN10が、存在する場合には、独立に:−H、−Me及び−Etから選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の治療用組成物。
- RN10が、存在する場合には、独立に、−Hである、請求項1〜15のいずれか一項記載の治療用組成物。
- X−が、存在する場合には、電気的中性を得るための1つ以上のアニオン性カウンターイオンであり、場合により、Cl−、Br−又はI−から選択される、請求項1〜17のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 化合物が、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、混合塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項1記載の治療用組成物。
- アセチルコリンの作用を、増強、若しくは模倣するコリン作動性薬剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の治療用組成物。
- MCIが健忘症であり、処置が健忘症の症状の寛解による症状軽減のためのものである、請求項1〜20のいずれか一項記載の治療用組成物。
- 軽度認知障害(MCI)を煩う患者であって、MMSE 25、26、27、28又は29のミニメンタルステート検査スコアを有し、かつアルツハイマー病と診断されていない患者におけるMCIの処置用の医薬の製造における請求項1〜19のいずれか一項に定義した通りのジアミノフェノチアジン化合物の使用。
- 前記処置が、ジアミノフェノチアジン化合物を、アセチルコリンの作用を増強、若しくは模倣するコリン作動性薬剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて用いることを含む、請求項22に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94500607P | 2007-06-19 | 2007-06-19 | |
US60/945,006 | 2007-06-19 | ||
PCT/GB2008/002066 WO2008155533A2 (en) | 2007-06-19 | 2008-06-17 | Phenothiazine compounds for treating mild cognitive impairment |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010530403A JP2010530403A (ja) | 2010-09-09 |
JP2010530403A5 JP2010530403A5 (ja) | 2011-08-04 |
JP5725605B2 true JP5725605B2 (ja) | 2015-05-27 |
Family
ID=39943003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010512761A Active JP5725605B2 (ja) | 2007-06-19 | 2008-06-17 | 軽度認知障害を処置するためのフェノチアジン化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9211294B2 (ja) |
EP (1) | EP2167095B1 (ja) |
JP (1) | JP5725605B2 (ja) |
CN (1) | CN101820884B (ja) |
AU (1) | AU2008265045B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0813670A2 (ja) |
CA (1) | CA2690746C (ja) |
DK (1) | DK2167095T3 (ja) |
ES (1) | ES2739546T3 (ja) |
HR (1) | HRP20191513T1 (ja) |
HU (1) | HUE045460T2 (ja) |
MY (1) | MY177001A (ja) |
PL (1) | PL2167095T3 (ja) |
PT (1) | PT2167095T (ja) |
SI (1) | SI2167095T1 (ja) |
WO (1) | WO2008155533A2 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2013191T6 (en) | 2006-03-29 | 2019-04-23 | Wista Lab Ltd | 3,7-Diamino-10H-phenothiazine salts and their use |
DK2205245T3 (en) * | 2007-10-03 | 2015-09-28 | Wista Lab Ltd | Therapeutic use of diaminophenothiaziner |
US8828986B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-09-09 | Prosetta Antiviral Inc. | Antiviral compounds |
JP5868955B2 (ja) | 2010-04-30 | 2016-02-24 | プロセッタ アンチバイラル インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
CN105853439A (zh) * | 2011-02-11 | 2016-08-17 | 维斯塔实验室有限公司 | 吩噻嗪二胺鎓盐和其用途 |
EP3470390B1 (en) * | 2013-01-30 | 2023-06-07 | Ecolab USA Inc. | Hydrogen sulfide scavengers |
US10304006B2 (en) * | 2013-02-15 | 2019-05-28 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Method for integrating and fusing heterogeneous data types to perform predictive analysis |
EP3258938B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-12-02 | Arizona Board of Regents on behalf of Arizona State University | Phenothiazine analogues as mitochondrial therapeutic agents |
SI3487505T1 (sl) * | 2016-07-25 | 2023-10-30 | Wista Laboratories Ltd., | Dajanje in odmerek diaminofenotiazinov |
GB201614834D0 (en) * | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Wista Lab Ltd | Treatment of dementia |
CN113784664B (zh) * | 2019-04-10 | 2024-05-28 | 云顶道卫思诊断中心有限公司 | 适应性神经学测试方法 |
GB201909454D0 (en) | 2019-07-01 | 2019-08-14 | Wista Lab Ltd | Enhancers |
GB201909493D0 (en) | 2019-07-01 | 2019-08-14 | Wista Lab Ltd | Therapeutic interactions |
GB201909506D0 (en) | 2019-07-02 | 2019-08-14 | Wista Lab Ltd | Synaptopathies |
WO2023232764A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Wista Laboratories Ltd. | Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9506197D0 (en) | 1995-03-27 | 1995-05-17 | Hoffmann La Roche | Inhibition of tau-tau association. |
GB0017060D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Hunter Fleming Ltd | Production, stabilisation and use of reduced forms of pharmaceutical compounds |
GB0101049D0 (en) * | 2001-01-15 | 2001-02-28 | Univ Aberdeen | Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease |
AU2004226876A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Prana Biotechnology Ltd | Treatment of neurological conditions |
JP5186212B2 (ja) * | 2004-09-23 | 2013-04-17 | ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド | メチルチオニニウム塩化物(mtc)などのジアミノフェノチアジニウム化合物を化学合成および精製する方法 |
PT2322517T (pt) * | 2004-09-23 | 2019-07-30 | Wista Lab Ltd | Métodos de síntese química e purificação de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) |
WO2006091728A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Microtubule stabilizing compounds and methods of their use |
JP5184507B2 (ja) | 2006-03-29 | 2013-04-17 | ウイスタ・ラボラトリーズ・リミテッド | チオニニウム化合物およびその使用 |
DK2013191T6 (en) | 2006-03-29 | 2019-04-23 | Wista Lab Ltd | 3,7-Diamino-10H-phenothiazine salts and their use |
CA2645946C (en) * | 2006-03-29 | 2014-04-01 | Wista Laboratories Ltd. | Inhibitors of protein aggregation |
US7956183B2 (en) * | 2006-07-11 | 2011-06-07 | Wista Laboratories Ltd. | Methods of synthesis and/or purification of diaminophenothiazinium compounds |
-
2008
- 2008-06-17 SI SI200832080T patent/SI2167095T1/sl unknown
- 2008-06-17 DK DK08762390.6T patent/DK2167095T3/da active
- 2008-06-17 PL PL08762390T patent/PL2167095T3/pl unknown
- 2008-06-17 BR BRPI0813670-0A2A patent/BRPI0813670A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-17 CA CA2690746A patent/CA2690746C/en active Active
- 2008-06-17 WO PCT/GB2008/002066 patent/WO2008155533A2/en active Application Filing
- 2008-06-17 AU AU2008265045A patent/AU2008265045B2/en active Active
- 2008-06-17 ES ES08762390T patent/ES2739546T3/es active Active
- 2008-06-17 EP EP08762390.6A patent/EP2167095B1/en active Active
- 2008-06-17 JP JP2010512761A patent/JP5725605B2/ja active Active
- 2008-06-17 MY MYPI20095255A patent/MY177001A/en unknown
- 2008-06-17 PT PT08762390T patent/PT2167095T/pt unknown
- 2008-06-17 US US12/665,608 patent/US9211294B2/en active Active
- 2008-06-17 HU HUE08762390A patent/HUE045460T2/hu unknown
- 2008-06-17 CN CN2008801031955A patent/CN101820884B/zh active Active
-
2019
- 2019-08-21 HR HRP20191513 patent/HRP20191513T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010530403A (ja) | 2010-09-09 |
CN101820884A (zh) | 2010-09-01 |
PL2167095T3 (pl) | 2019-11-29 |
AU2008265045A1 (en) | 2008-12-24 |
CN101820884B (zh) | 2013-08-28 |
HUE045460T2 (hu) | 2019-12-30 |
US9211294B2 (en) | 2015-12-15 |
BRPI0813670A2 (pt) | 2014-12-30 |
CA2690746A1 (en) | 2008-12-24 |
DK2167095T3 (da) | 2019-07-29 |
WO2008155533A3 (en) | 2009-02-19 |
MY177001A (en) | 2020-09-01 |
EP2167095A2 (en) | 2010-03-31 |
HRP20191513T1 (hr) | 2019-11-29 |
AU2008265045B2 (en) | 2014-02-27 |
EP2167095B1 (en) | 2019-05-29 |
WO2008155533A2 (en) | 2008-12-24 |
CA2690746C (en) | 2018-01-02 |
SI2167095T1 (sl) | 2019-09-30 |
US20100184752A1 (en) | 2010-07-22 |
ES2739546T3 (es) | 2020-01-31 |
PT2167095T (pt) | 2019-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5725605B2 (ja) | 軽度認知障害を処置するためのフェノチアジン化合物 | |
ES2327521T3 (es) | Procedimientos de prevencion, tratamiento y diagnostico de trastornos de la agregacion de proteinas. | |
US20200338040A1 (en) | Methods for treating alzheimer's disease and related disorders | |
US20150209306A1 (en) | Multi-component formulation for improving neurological function | |
KR20170068480A (ko) | 다발성 경화증의 치료를 위한 시포니모드 및 라퀴니모드를 포함하는 조합물 | |
TW202019471A (zh) | 阿茲海默症之治療及預防方法 | |
WO2009009393A2 (en) | Chromium complexes for improvement of memory and cognitive function | |
JP2022092013A (ja) | アルツハイマー病を治療するための抗aベータプロトフィブリル抗体及びベータ-セクレターゼbace1阻害剤を含む組成物 | |
Moretti et al. | Different responses to rivastigmine in subcortical vascular dementia and multi-infarct dementia | |
ITRM960360A1 (it) | Farmaco a base di un derivato della carnitina per il trattamento del= la demenza di alzheimer in pazienti ad insorgenza precoce della pato= | |
JP2012525341A (ja) | 一次進行型多発性硬化症の治療のためのキノン誘導体2,3−ジメトキシ−5−メチル−6−(10−ヒドロキシデシル)−1,4−ベンゾキノン | |
US20230031369A1 (en) | Therapeutic interactions of leucomethylthioninium | |
US20240050427A1 (en) | Treatments for obsessive compulsive disorder | |
JP7333942B2 (ja) | 神経変性疾患に対するatp増強療法の効果を予測する方法 | |
US20240197708A1 (en) | Treatment of prodromal huntington disease | |
Grossman | Dementia overview | |
Tiraboschi | 16.1 Terminology and Definitions | |
Uts | Clinical Summary | |
Faulkner et al. | Key Concepts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110617 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110617 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130521 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130730 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130806 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140603 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141002 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150303 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150304 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150327 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5725605 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |