BRPI0906962B1 - Composto de aminodiidrotiazina fundido - Google Patents

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Takafumi Motoki
Toshihiko Kaneko
Mamoru Takaishi
Tasuku ISHIDA
Kunitoshi TAKEDA
Yoichi Kita
Noboru Yamamoto
Afzal Khan
Paschalis DIMOPOULOS
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Abstract

composto, e, composição farmacêutica. é divulgado um composto representado pela fórmula geral (i), um sal deste farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do 5 composto ou o sal farmaceuticamente aceitável, que tem uma atividade inibitória da produção de abeta ou uma atividade inibidora de bace 1, e é portanto útil como um agente profilático ou terapêutico para as doenças neurodegenerativas induzida por abeta tipificadas pela demência do tipo de alzheimer. em que o anel a representa um grupo arila c6_14 ou semelhante; l representa -nrcco- [em que rc representa um átomo de hidrogênio ou semelhante] ou semelhante; o anel b representa um grupo arila c6_14 ou semelhante; x representa um grupo alquileno c1_3 ou semelhante; y representa uma ligação simples ou semelhante; z representa um grupo alquileno c1_3 ou semelhante; r1 e r2 independentemente representam um átomo de hidrogênio ou semelhante; e r3r4, r5 e r6 independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou semelhante.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção diz respeito a um derivado de aminodiidrotiazina fundido e ao seu uso farmacêutico. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um derivado de aminodiidrotiazina fundido que tem um efeito inibidor da produção da proteína amilóide-p (daqui em diante aludida como A[3) ou um efeito inibidor da enzima 1 de clivagem da proteína precursora de amilóide-p no sítio beta (daqui em diante aludida como BACE1 ou beta-secretase) e é eficaz para tratar uma doença neurodegenerativa causada pela proteína Ap, em particular, a demência do tipo de Alzheimer, a síndrome de Down ou semelhante e a uma composição farmacêutica que compreende o derivado de aminodiidrotiazina fundido como um ingrediente ativo.
Fundamentos da Técnica
[0002] O mal de Alzheimer é uma doença caracterizada pela degeneração e perda de neurônios assim como pela formação de placas senis e degeneração neurofibrilar. Correntemente, o mal de Alzheimer é tratado apenas com tratamento sintomático usando um agente que melhora sintoma tipificado por um inibidor da acetilcolinesterase e um remédio fundamental para inibir a progressão da doença não foi ainda desenvolvido. É necessário desenvolver um método para controlar a causa do início da patologia de modo a criar um remédio fundamental para o mal de Alzheimer.
[0003] É assumido que as proteínas Ap como metabolites de proteínas de precursor de amilóide (daqui em diante aludidos como APP) estão altamente envolvidos na degeneração e perda de neurônios e início de sintomas de demência (ver Documentos que Não de Patente 3 e 4, por exemplo). As proteínas Ap têm, como componentes principais, Ap40 consistindo de 40 aminoácidos e Ap42 com dois aminoácidos adicionados no terminal C. A Ap40 e Ap42 são conhecidas ter alta agregabilidade (ver Documento que Não de Patente 5, por exemplo) e por ser componentes principais de placas senis (ver Documentos que Não de Patente 5, 6 e 7, por exemplo). Além disso, é conhecido que a Ap40 e Ap42 são aumentados pela mutação em APPe genes da presenilina que é observada no mal de Alzheimer familiar (ver Documentos que Não de Patente 8, 9 e 10, por exemplo). Consequentemente, um composto que reduz a produção de Ap40 e Ap42 é espetado como um inibidor da progressão ou agente profilático para o mal de Alzheimer.
[0004] A0 é produzido pela divagem de APP pela beta-secretase (BACE1) e subsequentemente pela gama-secretase. Por esta razão, tentativas foram feitas para criar inibidores de gama-secretase e beta-secretase de modo a inibir a produção de Ap. Inibidores de beta-secretase já conhecidos são relatados nos Documentos de Patente de 1 a 13 e Documentos que Não de Patente 1 e 2 mostrados abaixo e outros. Em particular, o Documento de Patente 1 descreve um derivado de aminodiidotiazina e um composto tendo atividade inibidora de BACE1.
[0005] Documento de Patente 1: WO 2007/049532
[0006] Documento de Patente 2: US 3235551
[0007] Documento de Patente 3: US 3227713
[0008] Documento de Patente 4: JP-A-09-067355
[0009] Documento de Patente 5: WO 01/187293
[0010] Documento de Patente 6: WO 04/014843
[0011] Documento de Patente 7: JP-A-2004-149429
[0012] Documento de Patente 8: WO 02/96897
[0013] Documento de Patente 9: WO 04/043916
[0014] Documento de Patente 10: WO 2005/058311
[0015] Documento de Patente 11: WO 2007/097767
[0016] Documento de Patente 12: WO 2007/041404
[0017] Documento de Patente 13: WO 2007/041405
[0018] Documento que não de Patente 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 14, p. 717-723 (1977)
[0019] Documento que não de Patente 2: Journal of Organic Chemistry, vol. 33, p. 3126-3132 (1968)
[0020] Documento que não de Patente 3: Klein WL and seven others, Alzheimer disease-affected brain: Presence of oligomeric Ap ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2 de setembro de 2003; 100 (18), p. 10417-10422.
[0021] Documento que Não de Patente 4: Nitsch RM e dezesseis outros, Antibodies against p-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer disease, Neuron, 22 de Maio de 2003; 38, p. 547-554.
[0022] Documento que Não de Patente 5: Jarrett JT e dois outros, The carboxy terminus of the p amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers’disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697.
[0023] Documento que Não de Patente 6: Glenner GG e um outro, Alzheimer’ disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 16 de maio de 1984, 120 (3), p. 885-890.
[0024] Documento que Não de Patente 7: Masters CL e cinco outros, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, Jun de 1985, 82 (12), p. 4245-4249.
[0025] Documento que Não de Patente 8: Gouras GK e onze outros, Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, Jan de 2000, 156 (1), p. 15-20.
[0026] Documento que não de Patente 9: Scheuner D e vinte outros, Secreted amilóide p-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 e 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’ disease, Nature Medicine, 2 de agosto de 1996, (8), p. 864-870.
[0027] Documento que não de Patente 10: Forman MS e quatro outros, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 19 de dezembro de 1997, 272 (51), p. 32247-32253.
Divulgação da Invenção Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
[0028] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto de aminodiidrotiazina fundido que é um composto que difere de um derivado de aminodiidotiazina e um composto tendo atividade inibidora de BACE1 descrito no Documento de Patente 1 e que tem um efeito inibidor na produção de Ap ou um efeito inibidor de BACE1 e é útil como um agente profilático ou terapêutico para uma doença neurodegenerativa causada pelo Ap e tipificado pela demência do tipo Alzheimer e seu uso farmacêutico.
[0029] A presente invenção diz respeito a: [1] Um composto representado pela fórmula (I): [Fórmula 1]
Figure img0001
ou um sal do mesmo ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0030] O Anel A do grupo arila Ce-u que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 9 a 10 membros fundido em benzo que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a,
[0031] L é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, uma fórmula -NReCO- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a), uma fórmula -NReSO2- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-e que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a), uma fórmula -NRe- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a), um grupo alquileno Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquenileno C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo alquinileno C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a,
[0032] O Anel B é um grupo cicloalquila C3-8 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-14 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a,
[0033] X é uma ligação simples ou um grupo alquileno que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a,
[0034] Y é uma ligação simples, -NRY- (em que RY é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a), átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um sulfóxido ou uma sulfona,
[0035] Z é uma ligação simples, um grupo alquileno que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo alquenileno C2-3 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a,
[0036] R1 e R2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte o, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, e
[0037] R3, R4, R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alcóxi Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, ou
[0038] R4 e R6 juntos podem formar um anel representado pela fórmula (II): [Fórmula 2]
Figure img0002
em que Y, Z, R5 e R3 são os mesmos como definidos acima e Q é átomo de oxigênio, um grupo metileno ou um grupo etileno
[0039] [Grupo de Substituinte a: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um nitro grupo, um grupo alquila Ci-6 tio, um grupo arila Ce-14, um grupo arilóxi um Ce-u carbonila, um grupo arila Ce-u carbonila, um grupo ciano, um grupo cicloalcóxi C3-8, um grupo cicloalquila C3-8, um grupo cicloaquila C3-8 tio, um grupo sulfonilamino (em que 0 grupo sulfonilamino pode ser substituído com um grupo alquila C1-6), um grupo alquenila C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 3, um grupo aquinila C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 3, um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 3> um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte p e um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 3,
[0040] Grupo de Substituinte 0: um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alquila Ci-6, um grupo cicloalquila C3-8 e um grupo oxo]; [2] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com [1] acima, em que X é um metileno que pode ter de 1 a 2 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; [3] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com [1] ou [2] acima, em que Y é uma ligação simples e Z é um alquileno C1-3 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; [4] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com [1] ou [2] acima, em que Y é um átomo de oxigênio e Z é um alquileno C1-3 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; [5] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com [1] ou [2] acima, em que Y é um átomo de oxigênio e Z é uma ligação simples; [6] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com [1] ou [2] acima, em que Y é -NRY- (em que RY é um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-14 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila C6-14 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a), um átomo de enxofre, um sulfóxido ou uma sulfona e Z é uma ligação simples, um alquileno C1-3 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; [7] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [6] acima, em que Lé uma ligação simples, uma fórmula -NReCO- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a) ou uma fórmula -NReSO2- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a); [8] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [6] acima, em que L é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo alquileno C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquenileno C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo alquinileno C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; [9] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [6] acima, em que L é uma fórmula -NReCO- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a); [10] O composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em que o composto é selecionado dos seguintes compostos: 1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidro- benzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridina-2-carboxamida, 2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridina-2- carboxamida, 3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridina-2-carboxamida, 4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridina-2-carboxamida, 5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo-[d][1,3]tiazin- 8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2- carboxamida, 7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2- carboxamida, 8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipiridina-2- carboxamida, 10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 11 )N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-H)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida, 12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4" fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1.3]tiazin-7a-i|)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 14)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 15)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2- carboxamida, 16)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa -3-tia-1 - azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 17)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metoxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2- carboxamida, 18)(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2- carboxamida, 19)(+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexaidro-4H- cicloepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2- carboxamida, 20)N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)- 4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida, 22)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 23)(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida, 26)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2- carboxamida, 28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida, 29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxilpirazina-2-carboxamida, 30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 31)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2- carboxamida, 32)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoro-metoxipirazina-2- carboxamida, 33)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloro-piridina-2- carboxamida, 34)N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,7,8-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2- carboxamida, 35)N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,7,8-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2- carboxamida, e 36)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,7,8-tetra-hidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2- carboxamida; [11] Uma composição farmacêutica que compreendo composto ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um de [1] a [10] acima como um ingrediente ativo; [12] A composição farmacêutica de acordo com [11] acima para inibir a produção da proteína amilóide 3; [13] A composição farmacêutica de acordo com [11] acima para inibir a enzima 1 que cliva a proteína precursora de amilóide-P no sítio beta (BACE1); [14] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [11] a [13] acima para tratar uma doença neurodegenerativa; e [15] A composição farmacêutica de acordo com [14] acima, em que a doença neurodegenerativa é demência tipo Alzheimer ou síndrome de Down.
[0041] Os significados dos símbolos, termos e outros usados no presente relatório descritivo serão explicados e a presente invenção será descrita em detalhes abaixo.
[0042] No presente relatório descritivo, uma fórmula estrutural de um composto pode representar um certo isômero por conveniência. Entretanto, a presente invenção inclui todos os isômeros e misturas isoméricas tais como isômeros geométricos que podem ser gerados a partir da estrutura de um composto, isômeros ópticos com base no carbono assimétrico, estereoisômeros e tautômeros. A presente invenção não é limitada à descrição e uma fórmula química por conveniência e pode incluir qualquer um dos isômeros ou misturas destes. Consequentemente, o composto da presente invenção pode ter um átomo de carbono assimétrico na molécula e existir como um composto ou racemato opticamente ativos e a presente invenção inclui cada um dos compostos opticamente ativos e o racemato sem limitações. Embora os polimorfos cristalinos do composto podem estar presentes, o composto não está similarmente limitado a estes e pode estar presente como uma forma de cristal única ou um mistura das formas cristalinas únicas. O composto pode ser um anidro ou um hidrato. Qualquer uma destas formas é incluída nas reivindicações do presente relatório descritivo.
[0043] O “átomo de halogênio” refere-se aqui a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo e bromo, um átomo de iodo ou semelhante e é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0044] O “grupo alquila Ci-e” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem grupos de alquila lineares ou ramificados tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo n-hexila, um grupo 1-metilpropila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo 1-etilpropila, um grupo 1 -metil-2-etilpropila, um grupo 1 -etil-2-metilpropila, um grupo 1,1,2-trimetilpropila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 2-etilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo 2-metilpentila e um grupo 3- metilpentila. O grupo é mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo n-propila.
[0045] O “grupo alquenila C2-6” refere-se a um grupo alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem grupos de alquenila lineares ou ramificados tais como um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1- propenila, um grupo isopropenila, um grupo 1-buten-1-ila, um grupo 1-buten-2-ila, um grupo 1-buten-3-ila, um grupo 2-buten-1-ila e um grupo 2-buten-2-ila.
[0046] O “grupo aquinila C2-6” refere-se a um grupo alquinila tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem grupos de alquinila lineares ou ramificados tais como um grupo etinila, um grupo 1 -propinila, um grupo 2-propinila, um grupo butinila, um grupo pentinila e um grupo hexinila.
[0047] O “grupo alcóxi C1-6” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído por átomo de oxigênio. Os exemplos do grupo incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo t-butóxi, um grupo n-pentóxi, um grupo isopentóxi, um grupo sec-pentóxi, um grupo t-pentóxi, um grupo n-hexóxi, um grupo isoexóxi, um grupo 1,2-dimetilpropóxi, um grupo 2-etilpropóxi, um grupo 1-metil-2-etil-propóxi, um grupo 1-etil-2-metilpropóxi, um grupo 1,1,2-trimetil-propóxi, um grupo 1,1-dimetilbutóxi, um grupo 2,2-dimetil- butóxi, um grupo 2-etilbutóxi, um grupo 1,3-dimetilbutóxi, um grupo 2-metil-pentóxi, um grupo 3-metilpentóxi e um grupo hexilóxi.
[0048] O “grupo alquila C1-6 tio” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de enxofre. Os exemplos do grupo incluem um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n- propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo t- butiltio, um grupo n-pentiltio, um grupo isopentiltio, um grupo neopentiltio, um grupo n- hexiltio e um grupo 1 -metilpropiltio.
[0049] O “grupo alquila Ci-6 sulfonila” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo sulfonila. Os exemplos do grupo incluem um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo n- butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo t-butilsulfonila, um grupo n- pentilsulfonila, um grupo isopentilsulfonila, um grupo neopentilsulfonila, um grupo n- hexilsulfonila e um grupo 1-metilpropilsulfonila.
[0050] O “grupo alquila C1-6 carbonila” refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo carbonila. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo acetila, um grupo propionila e um grupo butirila.
[0051] O “grupo arila Ce-u” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos do grupo incluem um grupo fenila, um grupo naftila e um grupo antrila. Um grupo fenila é particularmente preferível.
[0052] O “grupo aralquila C7-12” refere-se a um grupo tendo de 7 a 12 átomos de carbono em que um anel hidrocarboneto aromático tal como um grupo fenila ou um grupo naftila é substituído com um grupo alquila C1-6. Os exemplos do grupo incluem um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo fenilpropila e um grupo naftilmetila. Um grupo benzila é particularmente preferível.
[0053] O “grupo arilóxi Ce-u carbonila” refere-se a um grupo em que oxicarbonila é ligada a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo feniloxicarbonila, um grupo naftilóxi-carbonila e um grupo antriloxicarbonila. Um grupo feniloxicarbonila é mais preferível.
[0054] O “grupo arila Ce-u carbonila” refere-se a um grupo em que um grupo carbonila é ligado a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo benzoíla e um grupo naftoíla. Um grupo benzoíla é mais preferível.
[0055] O “grupo arila Ce-u sulfonila “ refere-se a um grupo em que um grupo sulfonila é ligado a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo benzenossulfonila e um grupo naftilsulfonila. Um grupo benzenossulfonila é mais preferível.
[0056] O “grupo cicloalquila C3-8” refere-se a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, grupo cicloeptila e um grupo ciclooctila.
[0057] O “grupo cicloalcóxi C3-8” refere-se a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído por átomo de oxigênio. Os exemplos do grupo incluem um grupo ciclopropóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentóxi, um grupo cicloexóxi, um grupo cicloeptilóxi e um grupo ciclooctilóxi.
[0058] O “grupo cicloalquila C3-8 tio” refere-se a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de enxofre. Os exemplos do grupo incluem um grupo ciclopropiltio, um grupo ciclobutiltio, um grupo ciclopentiltio, um grupo cicloexiltio, um grupo cicloeptiltio e um grupo ciclooctiltio.
[0059] O “grupo heterocíclico de 5 a 10 membros” refere-se a um grupo cíclico contendo heteroátomo tendo de 5 a 10 membros no total. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo piperidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo azepinila, um grupo azocanila, um grupo piperazinila, um grupo 1,4-diazepanila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo piridinila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo triazolila, um grupo triazinila, um grupo tetrazolila, um grupo isoxazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolinila, um grupo benzofurila, um grupo benzopiranila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzo-triazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo indolinila, um grupo isoindolinila, um grupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo 1,3-dioxaindanila um grupo 1,4-dioxatetralinila.
[0060] O “grupo heteroarila de 5 a 6 membros” refere-se ao “grupo heterocíclico de 5 a 10 membros” que é um grupo cíclico aromático contendo heteroátomo tendo de 5 a 6 membros no total. Os exemplos do grupo incluem um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo piridinila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo triazolila, um grupo triazinila, um grupo tetrazolila, um grupo isoxazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiazolila, um grupo, tiadiazolila um grupo furila e um grupo tienila.
[0061] O “grupo heterocíclico de 9 a 10 membros fundido em benzo” refere-se ao “grupo heterocíclico de 5 a 10 membros” que é um grupo cíclico contendo heteroátomo tendo 9 a 10 membros no fundidos no total com um anel de benzeno. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo indolinila, um grupo isoindolinila, um grupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo 1,3-dioxaindanila e um grupo 1,4- dioxatetralinila.
[0062] O “grupo carbocíclico de 3 a 10 membros” refere-se a um grupo carbocíclico tendo de 3 a 10 membros no total. Os exemplos preferíveis do grupo incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo ciclooctila, um grupo espiro[3,4]octanila, um grupo decanila, um grupo indanila, um grupo 1-acenaftenila, um grupo ciclopentaciclooctenila, um grupo benzociclooctenila, um grupo indenila, um grupo tetraidronaftila, um grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloeptenila e um grupo 1,4- diidronaftalenila.
[0063] O “grupo alquileno CI-Ô” refere-se a um grupo bivalente derivado pela exclusão de qualquer um dos átomos de hidrogênio do “grupo alquila Ci e” como definido acima. Os exemplos do grupo incluem um grupo metileno, um grupo 1,2- etileno, um grupo 1,1- etileno, um grupo 1,3-propileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno e um grupo hexametileno.
[0064] O “grupo alquenileno C2-6” refere-se a um grupo bivalente derivado pela exclusão de qualquer um dos átomos de hidrogênio do “grupo alquenila C2-6” como definido acima. Os exemplos do grupo incluem um grupo 1,2-vinileno (grupo etileno), um grupo propenileno, um grupo butenileno, um grupo pentenileno e um grupo hexenileno.
[0065] O “grupo alquinileno C2-6” refere-se a um grupo bivalente derivado pela exclusão de qualquer um dos átomos de hidrogênio do “grupo aquinila C2-6” como definido acima. Os exemplos do grupo incluem um grupo etinileno, um grupo propinileno, um grupo butinileno, um grupo pentinileno e um grupo hexinileno.
[0066] Os exemplos do “grupo alquileno C1-3” incluem um grupo metileno, um grupo etileno e um grupo propileno.
[0067] Os exemplos do “grupo alquenileno C2-3” incluem um grupo 1,2-vinileno (grupo etileno) e um grupo propenileno.
[0068] Os exemplos do “grupo alquinileno C2-3” incluem um grupo etinileno e um grupo propinileno.
[0069] Os exemplos do grupo sulfonilamino que podem ser substituídos com um grupo alquila C1-6 no “grupo sulfonilamino (em que o grupo sulfonilamino pode ser substituído com um grupo alquila C1-6)” incluem um grupo metilsulfonilmetilamino, um grupo etilsulfonilmetil-amino e um grupo etilsulfoniletilamino.
[0070] “Grupo de Substituinte a” refere-se a um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo alquila C1-6 tio, um grupo arila Ce-u, um grupo arilóxi Ce-u carbonila, um grupo arila Ce-u carbonila, um grupo ciano, um grupo cicloalcóxi C3-8, um grupo cicloalquila C3-8, um grupo cicloaquila C3-8 tio, um grupo sulfonilamino (em que o grupo sulfonilamino pode ser substituído com um grupo alquila C1-6), um grupo alquenila C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 0, um grupo aquinila C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 0, um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 3, um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte P e um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte 0.
[0071] “Grupo de Substituinte 3” refere-se a um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi Ci-6, um grupo alquila Ci-6, um grupo cicloalquila C3-8 e um grupo oxo.
[0072] O derivado de aminodiidrotiazina fundido da fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos específicos do sal farmaceuticamente aceitável incluem sais de ácido inorgânico (tais como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, fluoridretos, cloridretos, bromidretos e iodidretos), carboxilatos orgânicos (tais como acetatos, oxalatos, maleatos, tartaratos, fumaratos e citratos), sulfonatos orgânicos (tais como metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos, etano-sulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos e canforsulfonatos), sais aminoácidos (tais como aspartatos e glutamatos), sais de amina quarternária, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio e sais de potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de magnésio e sais de cálcio).
[0073] O derivado de aminodiidrotiazina fundido da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção pode ser um solvato destes. Os exemplos do solvato incluem um hidrato.
[0074] O composto (I) não é limitado a um isômero específico e inclui todos os isômeros possíveis (tais como um isômero de ceto-enol, um isômero imino-imina, um diastereoisômero, um isômero óptico e um rotâmero) e racematos. Por exemplo, o composto (I) em que R1 é hidrogênio inclui os seguintes tautômeros. [Fórmula 3]
Figure img0003
[0075] O derivado de aminodiidrotiazina fundido da fórmula (I) de acordo com a presente invenção é preferivelmente um composto da fórmula (I), em que X é um metileno que pode ter de 1 a 2 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a. Um composto da fórmula (I), em que Y é uma ligação simples e Z é um alquileno C1-3 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; em que Y é um átomo de oxigênio e Z é um alquileno C1-3 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; ou em que Y é um átomo de oxigênio e Z é uma ligação simples, é particularmente preferível.
[0076] O derivado de aminodiidrotiazina fundido da fórmula (I) de acordo com a presente invenção é preferivelmente um composto da fórmula (I), em que L é uma ligação simples, uma fórmula -NReCO- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a) ou uma fórmula -NReSO2- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a); ou em que L é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo alquileno C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquenileno C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo alquinileno C2-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a. Um composto, em que L é uma fórmula -NReCO- (em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a), é particularmente preferível.
[0077] Os compostos preferíveis na presente invenção incluem os seguintes compostos: 1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidro- benzo[d][1,3]tiazin-8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridina-2-carboxamida, 2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridina-2- carboxamida, 3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridina-2-carboxamida, 4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridina-2-carboxamida, 5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo-[d][1,3]tiazin- 8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2- carboxamida, 7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2- carboxamida, 8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipiridina-2- carboxamida, 10)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4- fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 11 )N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)- 4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida, 12)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4- fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 13)N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-i|)'4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 14)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa -3-tia-1 - azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 15)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa -3-tia-1 - azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2- carboxamida, 16)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa -3-tia-1 - azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 17)(+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2- carboxamida, 18)(+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2- carboxamida, 19)(+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexaidro-4H- cicloepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2- carboxamida, 20)(±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5-cloropiridina-2- carboxamida, 21)N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)- 4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida, 22)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 23)(±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 24)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 25)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxannida, 26)N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 27)N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2- carboxamida, 28)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida, 29)N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxilpirazina-2-carboxamida, 30)N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 31)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-aza-naftalene-8a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2- carboxamida, 32)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-aza-naftalene-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoro-metoxipirazina-2- carboxamida, 33)N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-aza-naftaleno-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloro-piridina-2- carboxamida, 34)N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,7,8-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2- carboxamida, 35)N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,7,8-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2- carboxamida, e 36)N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,7,8-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2- carboxamida.
[0078] Os seguintes métodos para preparar o composto da fórmula (I) [aludida a seguir como composto (I); um composto representado por uma outra fórmula é similarmente descrita] ou sal farmaceuticamente aceitável destes de acordo com a presente invenção será descrito.
[0079] O composto representado pela fórmula (I): [Fórmula 4]
Figure img0004
[0080] (em que o Anel A, o Anel B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, X, Y e Z são como definidos acima) ou os intermediários destes são sintetizados, por exemplo por General Preparation Methods de 1 a 15 como descrito abaixo.
[0081] O “grupo de partida” no composto de matéria prima usado na preparação do composto (I) de acordo com a presente invenção pode ser qualquer grupo de partida usado para reação de substituição nucleofílico. Os exemplos preferíveis do grupo de partida incluem um átomo de halogênio, um grupo de alquila Ci-6 sulfonilóxi que pode ser substituído com the Grupo de Substituinte a acima e um grupo arilsulfonilóxi que pode ser substituído com o Grupo de Substituinte a acima. Os exemplos específicos do grupo e partida incluem um átomo de cloro, um átomo e bromo, um átomo de iodo, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi e um grupo p-toluenossulfonilóxi. 1. A Preparação Geral do Método 1: [Fórmula 5]
Figure img0005
[0082] Na fórmula, R7representa um grupo alquila C1-6 tal como um grupo metila ou um grupo etila, um grupo aralquila C7-12 tal como um grupo benzila, ou semelhante, LV é um grupo de partida e representa um átomo de halogênio (tal como um átomo de cloro, um átomo e bromo ou um átomo de iodo), por exemplo, ou um grupo sulfonilóxi tal como um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi ou um grupo trifluorometanossulfonilóxi (representado por TfO na fórmula), por exemplo e o Anel A, R3, R4, R5, R6, Y e Z são como definidos acima.
[0083] A Preparação Geral do Método 1 é um método para preparar um composto (1-7) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção de um composto (1-1) como uma matéria prima através das etapas múltiplas da etapa 1-1 até a Etapa 1-6.
[0084] O composto (1-1) pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Etapa 1-1:
[0085] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (1-2) pela trifluorometanossulfonilação do composto (1-1).
[0086] A reação neta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de trifluoro-metanossulfonilação de um composto carbonila (tal como as condições descritas na J. Org. Chem., 57,6972-6975 (1992), Tetrahedron Letters., 40, 8133-8136 (1999) e Tetrahedron., 61, 4128-4140 (2005)).
[0087] Especificamente, o composto (1-2) pode ser obtido fazendo-se com que a base para atuar sob o composto (1-1) e depois reagir o composto com N- feniltrifluorometanossulfonimida ou anidrido trifluoro-metanossulfônico, por exemplo. A reação pode ser realizada fazendo-se com que um ou mais equivalentes de uma base para atuar sob o composto (1-1) em um solvente orgânico tal como éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno ou tolueno, por exemplo. Os exemplos de base usada incluem hidreto de sódio, LDA(diisopropilamida de lítio), bis(trimetilsilil)amida de lítio, diisopropiletilamina, piridina e 2,6-lutidina. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente 5 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de -100° C até a temperatura ambiente e mais preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente.
Etapa 1-2:
[0088] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (1 -3) pela reação de ligação do composto (1-2) usando um metal de transição.
[0089] A reação pode ser realizada sob as condições habitualmente usadas na reação de ligação usando um metal de transição tal como reação de Suzuki-Miyaura ou reação de Stille).
[0090] Os exemplos de reação usando um reagente de organoboro como um composto organometálico incluem reações em documentos tais como Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 2, 528-539 e Org. Lett. 6 (2004) 2, 277-279. Os exemplos de reação usando um reagente organoestanho incluem reação em um documento tal como Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140. Os exemplos de reação usando um reagente de organozinco como um composto organometálico incluem reação em um documento tal como Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140. O catalisador organometálico usado na reação não é particularmente limitado. Os exemplos preferíveis do catalisador organometálico incluem tetracis(tri-fenilfosfino)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II), bis(terc-butilfosfino)-paládio (0), acetato de paládio (II) e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]-níquel (II). A quantidade do catalisador organometálico usada é cerca de 0,001 a 0,1 equivalente com respeito à matéria prima. O composto organometálico não é particularmente limitado. Os exemplos preferíveis do composto organometálico incluem reagentes organoestanho tais como ariltri-n-butilestanho e reagentes de organoboro tais como ácidos arilborônicos. A quantidade do composto organometálico usada é de um a cinco equivalentes com respeito à matéria prima. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila e propionitrila. A temperatura de reação não é particularmente limitado e é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
[0091] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação na presença de uma base. Uma tal base não é particularmente limitada. Os exemplos preferíveis de base incluem bases tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio e soluções deste e trietilamina.
Etapa 1-3:
[0092] Esta etapa é uma etapa de obter um composto de álcool (1 -4) submetendo- se o composto de éster (1-3) à reação de redução. O composto de álcool (1-4) pode ser obtido a partir do composto de éster (1-3) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
[0093] Os exemplos do agente de redução usado na reação incluem alumino hidreto de lítio, boroidreto de lítio e alumino hidreto de butila. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem tetraidrofurano, éter dietílico, tolueno e diclorometano.
Etapa 1-4:
[0094] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (1-5) convertendo-se o grupo hidroxila do composto (1-4) a um grupo de partida.
[0095] Os exemplos do grupo de partida átomos de halogênio (tais como um átomo de cloro, um átomo e bromo e um átomo de iodo) e grupos sulfonilóxi tais como um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi e um grupo trifluorometanossulfonilóxi.
[0096] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de converter um grupo hidroxila a um tal grupo de partida. Quando o grupo de partida é um átomo de halogênio, por exemplo, o composto (1-5) pode ser preparado pela reação do composto (1-4) com cloreto de tionila, brometo de tionila, tribrometo de fósforo ou tetraalogenometano-trifenilfosfina, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, diclorometano e clorofórmio. A temperatura de reação é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas.
[0097] Quando o grupo de partida é um grupo sulfonilóxi, o composto (1-5) pode ser preparado pela reação do composto (1-4) com cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila ou anidrido de trifluorometanossulfônico, por exemplo.
[0098] O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem tetraidrofurano, tolueno, xileno, diclorometano, clorofórmio e N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente. Um resultado favorável tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela adição de uma base. A base usada não é particularmente limitada na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis de base incluem bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina e diisopropiletilamina.
Etapa 1-5:
[0099] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (1-6) a partir do composto (1-5). O composto de tiouréia (1-6) pode ser obtido a partir do composto (1-5) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
[0100] Especificamente, o composto (1-6) pode ser obtido pela reação do composto (1-5) com tiouréia em um solvente, por exemplo. A reação pode ser realizada fazendo-se com que um ou mais equivalentes de tiouréia para atuar sob o composto (1-5) em um solvente orgânico tal como etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1- butanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou N,N-dimetilformamida, por exemplo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de 0o C a 150° C e mais preferivelmente da temperatura ambiente a 100° C.
Etapa 1-6:
[0101] Esta etapa é um método de obter o composto (1-7) pela ciclização do composto (1-6) com um ácido.
[0102] A reação não é particularmente limitada na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Por exemplo, a reação pode ser realizada fazendo-se com que um equivalente a um excesso grande de um ácido apropriado para atuar sob o composto (1-6) na presença ou ausência de um solvente tal como benzeno, tolueno ou diclorometano. Além disso, um ácido também pode ser usado como um solvente. Os exemplos do ácido usado incluem ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico e misturas destes. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 1 a 72 horas e preferivelmente de 1 a 48 horas. A temperatura de reação é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente.
[0103] O grupo amino no composto (1-7) pode ser convertido ao -NR1R2 correspondente na fórmula (I), em que R1 e R2 são substituídos, reagindo-se ainda o composto (1-7) com um composto de haleto correspondente ou semelhante tal como um haleto de alquila Ci-6, um haleto de alquila Ci-6 carbonila, um haleto e arila Ce-u carbonila, um haleto de alquila Ci-e sulfonila, um haleto de arila Ce-u sulfonila, um haleto carbocíclico de 3 a 10 membros ou um haleto heterocíclico de 5 a 10 membros. 2. A Preparação Geral do Método 2: Método 2A: [Fórmula 6]
Figure img0006
[0104] Na fórmula, o Anel A, R3, R4, R5, R6, Y e Z são como definidos acima.
[0105] A Preparação Geral do Método 2 consiste do Método A2 acima e do Método 2 B descrito por último. O Método 2A é um método para preparar um composto da fórmula geral (1-4) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção de um composto (2-1) como uma matéria prima através das etapas múltiplas da etapa 2A-1 até a Etapa 2A-3.
[0106] O composto (2-1) pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Etapa 2A-1:
[0107] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (2-2) a partir do composto (2-1). A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de sintetização de composto (2-2) a partir de um composto carbonila (tal como as condições descritas na J. Org. Chem., 47, 3597-3607 (1982)).
Etapa 2A-2:
[0108] Esta etapa é uma etapa de sintetização de composto (2-3) a partir do composto (2-2) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 1-2).
Etapa 2A-3:
[0109] Esta etapa é uma etapa de obter o composto de álcool (1-4) submetendo- se o composto de aldeído (2-3) à reação de redução.
[0110] O composto de álcool (1-4) pode ser a partir do composto de aldeído (2-3) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Os exemplos do agente de redução usados na reação incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem metanol, etanol, tetraidrofurano, éter, tolueno e diclorometano. Método 2B: [Fórmula 7]
Figure img0007
[0111] Na fórmula, o Anel A, R3, R4, R5, R6( R7 Y e Z são como definidos acima.
[0112] Como mostrado no método 2 E acima, o composto (1-4) também pode ser preparado pela conversão de um composto (1-3) a um composto (2-4) e submeter o composto à reação de redução.
[0113] O composto (1-3) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela A Preparação Geral do Método 1 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Etapa 2B-1:
[0114] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (2-4) pela hidrólise alcalina do composto (1-3).
[0115] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como aquelas descritas na J. Med. Chem., 33 (9), 2621-2629 (1990), por exemplo.
[0116] Especificamente, o composto (2-4) pode ser obtido pela adição de uma tal base como hidróxido de sódio a uma solução do composto (1-3), agitar a mistura por várias horas em um dia e depois tratar a solução com um ácido tal como uma solução de ácido cítrico, por exemplo.
[0117] O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem metanol, etanol, 2- propanol, tetraidrofurano e 1,4-dioxano. A base usada não é particularmente limitada e é preferivelmente hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, por exemplo. A quantidade de base usada é um equivalente a um excesso grande e preferivelmente de 1 a 20 equivalentes com respeito ao composto (1-3). O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 1 a 24 horas e preferivelmente de 1 a 6 horas. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente.
Etapa 2B-2:
[0118] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (1-4) submetendo-se o composto (2-4) à reação de redução.
[0119] O composto (1-4) pode ser obtido convertendo-se o composto (2-4) a um ácido anidro misto e depois reagir o ácido anidro misto com o boroidreto de sódio. O ácido anidro misto pode ser sintetizado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. A síntese é realizada pela reação do composto (2-4) com um cloroformiato tal como cloroformiato de etila na presença de uma base tal como trietilamina, por exemplo. Um a dois equivalentes de cloroformiato e de base são usados com respeito ao composto (2-4). A temperatura de reação é de -30° C até a temperatura ambiente e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente.
[0120] A etapa de reagir o ácido anidro misto com um agente de redução tal como boroidreto de sódio é realizado pela reação em um solvente tal como tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxietano ou em uma solução mista do solvente e água, por exemplo. Um equivalente a um excesso grande do agente de redução tal como boroidreto de sódio é usado com respeito ao ácido anidro misto.
[0121] O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem tetraidrofurano e éter. 3. A Preparação Geral do Método 3: [Fórmula 8]
Figure img0008
[0122] Na fórmula, o Anel A, R1, R2, RS,R4 R5 R6 X Y, Z e o Anel B são como definidos acima.
[0123] A Preparação Geral do Método 3 é um método para preparar o composto da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, em que L é -NHCO- e R1 e R2 são átomos de hidrogênio, de um composto (3-1) como uma matéria prima através das etapas múltiplas da etapa 3-1 até a Etapa 3-4.
[0124] O composto (3-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 1 acima ou uma combinação de três métodos de preparação, a Preparação Geral do Método 1, a Preparação Geral do Método 2 e a Preparação Geral do Método 4 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Os compostos (3-4) e (3-5) cada um pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 3-1:
[0125] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (3-2) pela t- butoxicarbonilação do grupo amino do composto (3-1) quando R1 e R2 são ambos hidrogênio.
[0126] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na t-butoxicarbonilação de um composto amino tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edição”, John Wiley & Sons (1991), P. 327-330. O composto (3-2) pode ser obtido pela reação do composto (3-1) com bicarbonato de di- terc-butila usando trietilamina como uma base em um solvente tal como tetraidrofurano, por exemplo.
Etapa 3-2:
[0127] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (3-3) a partir do composto (3-2).
[0128] O composto (3-3) é sintetizado pela redução do composto nitro (3-2) por um método de síntese conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Os exemplos do método incluem a redução pela hidrogenação catalítica usando um catalisador de metal nobre tal como níquel de Raney, paládio, rutênio, ródio ou platina. Neste caso, a reação de redução com ferro sob condições neutras usando cloreto de amónio é preferível, por exemplo.
Etapa 3-3:
[0129] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (3-6) considerando-se o composto (3-3) com o composto (3-4) usando um agente de condensação. Alternativamente, esta etapa é uma etapa de obter um composto (3-6) considerando- se o composto (3-3) com o composto (3-5) pela reação de acilação.
[0130] A reação de condensação do composto (3-3) com o composto (3-4) usando um agente de condensação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas e descritas nos seguintes documentos. Os exemplos do método conhecido incluem aqueles na Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocicles, 32 (10), 1968-1972 (1991) e Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37 (7), 998-1014 (1994).
[0131] O composto (3-3) pode ser uma forma livre ou um sal.
[0132] O solvente na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos do solvente incluem tetraidrofurano, 1,4- dioxano, acetato de etila, acetato de metila, diclorometano, clorofórmio, N,N- dimetilformamida, tolueno e xileno. Os exemplos do um agente de condensação incluem CDI (N,N’-carbonil-diimidazol), Bop (hexafluorofosfato de 1H-1,2,3- benzotriazol-1-ilóxi-(tri(dimetilamino))fosfônio), WSC (cloridreto de 1 -etil-3-(3-dimetil- aminopropil)carbodiimida), DCC (cianeto de N,N-dicicloexil-carbodiimida), dietilfosforila, PyBOP (hexafluorofosfato de benzo-triazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfônio) e EDCHCI (cloridreto e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropiljcarbodiimida). Um equivalente a um excesso grande do composto (3-4) é usado com respeito ao composto (3-3). Um equivalente a um excesso grande de uma base orgânica tal como trietilamina pode ser adicionada onde necessário.
[0133] O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de acordo com a matéria prima usado, o solvente e outros e não é particularmente limitado. Da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente é preferível.
[0134] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um de R1 e R2 é um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila Ci-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, pode ser obtido reagindo-se ainda o composto (l-a) obtido na Preparação Geral do Método 3 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila C1-6.
[0135] Alternativamente, -NHCO- de L no composto (l-a) da presente invenção pode ser convertido ao -NReCO- (em que Re é um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a) reagindo-se ainda o composto (l-a) obtido na Preparação Geral do Método 3 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila Ci-6.
[0136] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que L é -NReSO2-, pode ser obtido usando um composto de haleto de sulfonila correspondente no lugar do composto (3-4) ou (3-5) usado na Preparação Geral do Método 3.
[0137] Na Preparação Geral do Método 3, o composto (3-6) também pode ser preparado a partir do composto (3-3) e o composto (3-4) por um método descrito no seguinte método alternativo (1) ou (2).
Método alternativo (1):
[0138] O composto (3-6) pode ser obtido convertendo-se o composto (3-4) a um ácido anidro misto e depois reagir o ácido anidro misto com o composto (3-3). O ácido anidro misto pode ser sintetizado por um meio conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. A síntese é realizada pela reação do composto (3-4) com um cloroformiato tal como cloroformiato de etila na presença de uma base tal como trietilamina, por exemplo. Um a dois equivalentes de cloroformiato e de base são usados com respeito ao composto (3-4). A temperatura de reação é de -30° C até a temperatura ambiente e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente.
[0139] A etapa da condensação do ácido anidro misto com o composto (3-3) é realizada pela reação do ácido anidro misto com o composto (3-3) em um solvente tal como diclorometano, tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida, por exemplo. Um equivalente a um excesso grande do composto (3-3) é usado com respeito ao ácido anidro misto.
[0140] O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente e 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. A temperatura de reação é de -20° C a 50° C e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente.
Método alternativo (2):
[0141] O composto (3-6) pode ser obtido convertendo-se o composto (3-4) a um éster ativo e depois reagir o éster ativo com o composto (3-3). A etapa de obter o éster ativo é realizada pela reação do composto (3-4) com um reagente de síntese de éster ativo tem um solvente tal como 1,4-dioxano, tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida na presença de um agente de condensação tal como DCC, por exemplo. Os exemplos do reagente de síntese de éster ativo incluem N-hidroxissuccinimida. Um a 1,5 equivalentes do reagente da síntese do éster ativo e de um agente de condensação são usados com respeito ao composto (3-4). O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
[0142] A temperatura de reação é de -20° C a 50° C e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente.
[0143] A etapa da condensação do éster ativo com o composto (3-3) é realizada pela reação do éster ativo com o composto (3-3) em um solvente tal como diclorometano, tetraidrofurano ou N,N-dimetil-formamida, por exemplo. Um equivalente a um excesso grande do composto (3-3) é usado com respeito ao éster ativo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é de -20° C a 50° C e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente.
[0144] Nesta reação de acilação, o composto (3-6) pode ser obtido a partir do compostos (3-3) e (3-5) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
[0145] Os exemplos de base usados na reação incluem trietilamina, piridina, carbonato de potássio e diisopropiletilamina. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente de -20° C até a temperatura ambiente. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem tetraidrofurano, éter, tolueno e diclorometano.
Etapa 3-4:
[0146] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (l-a) pela reação de desproteção do grupo t-butoxicarbonila do composto (3-6).
[0147] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na reação de desproteção de um grupo t-butoxicarbonila tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edição”, John Wiley & Sons (1991), P. 327-330. O composto (l-a) pode ser obtido pela reação do ácido trifluoroacético com o composto (3-6) em um solvente tal como diclorometano, por exemplo. 4. Preparação Geral do Método 4: [Fórmula 9]
Figure img0009
[0148] Na fórmula, o Anel A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y e Z são como definidos acima.
[0149] A Preparação Geral do Método 4 é um método para preparar um composto da fórmula geral (3-1) que é um intermediário sintético do composto de acordo com a presente invenção e é usado na Preparação Geral do Método 3 de um composto (4- 1) como uma matéria prima através Etapa 4-1.
[0150] O composto (4-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 1, a Preparação Geral do Método 5 ou uma combinação da Preparação Geral do Método 1 e a Preparação Geral do Método 2 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 4-1:
[0151] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (3-1) pela reação de nitração do composto (4-1). nesta reação de nitração, o composto (3-1) pode ser obtido a partir do composto (4-1) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Os exemplos do agente de nitração usados na reação incluem nitrato de potássio/ácido sulfúrico concentrado e ácido nítrico fumegante/anidrido acético. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente de -20° C até a temperatura ambiente. 5. Preparação Geral do Método 5: [Fórmula 10]
Figure img0010
[0152] Na fórmula, Prt representa um grupo de proteção tal como um grupo benzoíla, um grupo acetila ou um grupo 8-fluorenometiloxicarbonila (grupo Fmoc) e o Anel A, R3, R4, R5, R6, Y e Z são como definidos acima.
[0153] A Preparação Geral do Método 5 é um método para preparar um composto (1-7) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção de um composto (5-1) como uma matéria prima através das etapas múltiplas da etapa 5-1 até a Etapa 5-7.
[0154] O composto (5-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela descrição posterior da Preparação Geral do Método 6 ou 7, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Etapa 5-1:
[0155] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (5-2) pela oximação do composto (5-1).
[0156] A reação neta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de oximação de um composto carbonila tal como as condições descritas em Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 and Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882.
[0157] Especificamente, o composto (5-2) pode ser obtido pela reação do composto (5-1) com hidroxilamina ou um sal de hidroxilamina (tal como cloridreto de hidroxilamina ou sulfato de hidroxilamina) na presença de uma base ou na ausência de uma base, por exemplo.
[0158] O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes orgânicos tais como etanol, metanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano e diclorometano e as misturas destes solventes e água. Os exemplos de base usados incluem acetato de sódio, piridina, hidróxido de sódio, hidróxido de césio, hidróxido de bário e 2,6-lutidina. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de -20° C até a temperatura de refluxo do solvente e mais preferivelmente 0o C até a temperatura de refluxo do solvente.
Etapa 5-2:
[0159] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (5-3) convertendo-se o composto (5-2) a um derivado do óxido de nitrila e realizando a reação de cicloadição de 1,3-bipolar com a porção de olefina mesma molécula.
[0160] A reação neta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de cicloadição de 1,3-bipolar tal como as condições descritas em um documento tal como Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 and Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868- 5882. Os exemplos do reagente para conversão do composto de oxima ao óxido de nitrila incluem N-clorossuccinimida e hipocloreto de sódio. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, benzeno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano e 1,4-dioxano. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
[0161] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação na presença de uma base. Uma tal base não é particularmente limitada. Os exemplos de base incluem bases tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio e soluções destes e trietilamina e piridina.
Etapa 5-3:
[0162] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (5-4) pela reação de adição de um reagente de aril-lítio (incluindo heterocíclico) ou um reagente de Grinard (incluindo heterocíclico) com o composto (5-3).
[0163] A reação neta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na J. Am. Chem. Soc. 2005,127, 5376-5383, Buli. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993) e SYNLETT. 2004, No. 8, pp 1408-1413, por exemplo.
[0164] O reagente de aril-lítio (incluindo heterocíclico) ou o reagente de Grinard (incluindo heterocíclico) pode ser preparado por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Especificamente, uma arila correspondente (incluindo heterocíclico) lítio reagente ou arila (incluindo heterocíclico) o reagente de magnésio pode ser preparado pela troca de halogênio-metal entre um composto de haleto de arila e um reagente organometálico comercialmente disponível tal como um reagente de alquil-lítio tal como n-, see- ou terc-butil-lítio ou um reagente de Grinard tal como brometo de isopropilmagnésio, ou magnésio metálico, por exemplo.
[0165] O solvente usado na esta etapa varia de acordo com o material de partida e o reagente usado e não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação, permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão e é sempre inerte durante a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes orgânicos tais como éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, benzeno e tolueno e solventes mistos destes. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,1 a 48 horas e preferivelmente de 0,1 a 12 horas. A temperatura de reação varia de acordo com o material de partida, o reagente usado e outros e é preferivelmente mantida baixa, por exemplo, a -78° C para minimizar a formação de um subproduto.
[0166] Os resultados favoráveis tais como um rendimento melhorado e um temo de reação reduzido pode ser obtido pela adição de TMEDA (tetrametiletilenodiamina), HMPA (hexametilfosforamida) ou um ácido de Lewis tal como um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (BF3 OEt2) como um aditivo, por exemplo.
Etapa 5-4:
[0167] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (5-5) submetendo-se o composto (5-4) à reação de clivagem redutiva da ligação de N-O.
[0168] A reação de clivagem redutiva da ligação de N-0 pode ser realizada sob as condições usando zinco-ácido acético, um catalisador de metal tal como hidrogénio- óxido de platina, ou alumino hidreto de lítio, por exemplo.
[0169] A reação usando zinco tal como zinco-ácido acético pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na J. Org. Chem. 2003, 68,1207-1215 e Org. Lett. 7 (2005) 25, 5741-5742, por exemplo. Os exemplos do ácido usado incluem ácido acético, ácido fórmico e ácido clorídrico. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem metanol, etanol, 1,4-dioxano, THF e água. O ácido acima também pode ser usado como um solvente. A temperatura de reação é habitualmente de -20° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
[0170] A reação usando um catalisador de metal tal como hidrogénio-óxido de platina pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 and Tetrahedron, Vol. 53, No. 16, pp 5752-5746, 1997, por exemplo. O composto (5-5) pode ser obtido pela hidrogenação do composto (5-4) usando óxido de platina como um catalisador em um solvente tal como metanol, por exemplo.
[0171] A reação usando alumino hidreto de lítio pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na Buli. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993), por exemplo. O composto (5-5) pode ser obtido pela redução do composto (5-4) usando alumino hidreto de lítio em um solvente tal como éter, por exemplo.
Etapa 5-5:
[0172] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (5-6) a partir do composto (5-5). O derivado de tiouréia (5-6) pode ser obtido a partir do composto (5-5) por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
[0173] Quando o grupo de proteção é um grupo benzoíla, o composto (5-6) pode ser obtido nesta etapa pela reação do composto (5-5) com isotiocianato de benzoíla em um solvente tal como diclorometano ou tolueno. A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na J. Org. Chem. 1994, 59,1911 -1917, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, tolueno, metanol, etanol, 1,4-dioxano e THF. A temperatura de reação é habitualmente de -20° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
[0174] Quando o grupo de proteção é um grupo 8-fluorenometil-oxicarbonila (grupo Fmoc), o composto (5-6) pode ser obtido nesta etapa pela reação do composto (5-5) com isocianato de fluorenometil-oxicarbonila em um solvente tal como diclorometano ou tolueno. A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, tolueno, metanol, etanol, 1,4-dioxano e THF. A temperatura de reação é habitualmente de -20° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 48 horas e preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. Etapa 5-6:
[0175] Esta etapa é um método de obter um composto (5-7) pela ciclização do composto (5-6).
[0176] Na reação, o composto (5-6) pode ser ciclizado sob várias condições para obter o composto (5-7) pela seleção de um grupo de proteção do composto (5-6).
[0177] Quando o grupo de proteção é um grupo Fmoc ou um grupo benzoíla, por exemplo, o composto (5-7) pode ser obtido na reação pelo aquecimento do composto (5-6) em um solvente tal como metanol na presença de um ácido tal como ácido clorídrico concentrado, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem solventes tais como metanol, etanol, 1-propanol e água, solventes mistos destes e ácidos usado como um solvente. A reação pode ser realizada fazendo- se com que um equivalente a um excesso grande de um ácido apropriado para aturar na presença ou ausência de um tal solvente. Os exemplos do ácido usado incluem ácido clorídrico concentrado, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico e misturas destes. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 72 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente.
[0178] Quando o grupo de proteção é um grupo Fmoc ou um grupo benzoíla, o composto (5-7) pode ser obtido por um método alternativo 1 de reagir o composto (5- 6) com anidrido de trifluorometanossulfônico em um solvente tal como diclorometano na presença de uma base tal como piridina. A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na Chem Bio Chem. 2005, 6, 186-191, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem solventes tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, 1,2-dimetoxietano e tolueno e solventes mistos destes. A reação pode ser realizada usando de 1 a 20 equivalentes de uma base apropriada em um tal solvente. Os exemplos de base usados incluem piridina, 2,6- lutidina, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e misturas destes. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 24 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de -78° C até a temperatura ambiente.
[0179] Quando o grupo de proteção é um grupo benzoíla, o composto (5-7) pode ser obtido por um método alternativo 2 de reagir o composto (5-6) com trifenilfosfino e tetrabrometo de carbono (ou bromo) em um solvente tal como diclorometano. As condições de reação são as mesmas como aquelas da bromação de um álcool primário que são conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica.
Etapa 5-7:
[0180] Esta etapa é um método de obter o composto (1-7) pela desproteção do grupo de proteção do composto (5-7). O composto (1-7) pode ser obtido sob as condições de desproteção conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica.
[0181] Quando o grupo de proteção é um grupo Fmoc, por exemplo, o composto (1-7) pode ser obtido sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na desproteção de um grupo de proteção de um composto de amina (tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, p. 506- 507 and J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200). Na reação, o composto (1-7) pode ser obtido pela reação do composto (5-7) com um excesso de uma amina tal como pirrolidina em um solvente tal como acetonitrila, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem diclorometano, THF e acetonitrila. A reação pode ser realizada fazendo-se com que um equivalente a um excesso grande de uma base apropriada para aturar na presença de um tal solvente. Os exemplos de base usados incluem piperidina, morfolina, pirrolidina, TBAF e DBU. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 72 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente.
[0182] Os resultados favoráveis tais como um rendimento melhorado e um tempo de reação reduzido pode ser obtido pela adição de um composto tiol tal como 1- octanotiol como um aditivo, por exemplo.
[0183] Quando o grupo de proteção é um grupo benzoíla, o composto (1-7) pode ser obtido na reação pelo aquecimento do composto (5-7) em um solvente tal como metanol na presença de uma base tal como DBU, por exemplo. A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na Synth. Commun. 32 (2), 265-272 (2002), por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem solventes tais como metanol, etanol e 1 -propanol. A reação pode ser realizada usando de 1 a 20 equivalentes de uma base apropriada em um tal solvente. Os exemplos de base usados incluem DBU. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 24 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. 6. Preparação Geral do Método 6:
[0184] [Fórmula 11]
Figure img0011
[0185] Na fórmula, Prt2 representa um grupo hidroxila primário de proteção, R8 representa um grupo alquila C1-6 e Z, R3, R4, R5, R6, R7 e LV são como definidos acima.
[0186] A Preparação Geral do Método 6 é um método para preparar um composto (6-4) que é um composto (5-1) como um material de partida para a Preparação Geral do Método 5, em que Y é um átomo de oxigênio.
[0187] Os Compostos (6-1), (6-2), (6-5), (6-7) e (6-9) cada um pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 6-1:
[0188] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (6-3) pela reação do composto (6-1) com o composto (6-2).
[0189] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de O-alquilação de um composto de álcool (tal como as condições descritas na Tetrahedron Lett. 46 (2005) 45, 7751-7755). Na reação, o composto (6-3) pode ser obtido pela adição de uma tal base como hidreto de sódio a uma solução do composto (6-1) em THF para preparar um alcóxido e depois reagir o alcóxido com o composto (6-2), por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que 0 material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem solventes tais como THF, DMF e sulfóxido de dimetila. A reação pode ser realizada fazendo-se com que 1 a 3 equivalentes de uma base apropriada para aturar na presença de um tal solvente. Os exemplos de base usados incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e t-butoxipotássio. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 72 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de -20° C a 50° C.
[0190] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela adição de um sal tal como iodeto de tetrabutilamônio na reação.
Etapa 6-2:
[0191] Esta etapa é uma etapa de obter um composto de aldeído (6-4) submetendo-se o composto de álcool (6-3) à reação de oxidação. O composto de aldeído pode ser obtido a partir do composto de álcool por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
[0192] Os exemplos do método de oxidação conhecido usado na reação incluem Oxidação de Swern, Oxidação de Corey-Kim, Oxidação de Moffatt, oxidação de PCC, oxidação de PDC, oxidação de Dess-Martin, oxidação de SOs-piridina e oxidação de TEMPO.
[0193] O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, tolueno, diclorometano e clorofórmio.
[0194] A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente de -78° C até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente de -78° C até a temperatura ambiente. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
Etapa 6-3:
[0195] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (6-6) a partir do composto (6-5) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 6-1).
Etapa 6-4:
[0196] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (6-4) pela desproteção do grupo de acetila do composto (6-6).
[0197] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na desproteção de um grupo aldeído tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 293-329.
Etapa 6-5:
[0198] Esta etapa é uma etapa de sintetização de composto (6-8) a partir do composto (6-7) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 6-1).
Etapa 6-6:
[0199] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (6-3) pela desproteção do grupo hidroxila de proteção do composto (6-8). O grupo de proteção de hidroxila usado nesta etapa não é particularmente limitado.
[0200] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na desproteção de um grupo de proteção de álcool tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 17- 245.
Etapa 6-7:
[0201] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (6-3) a partir do composto (6-9) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima ((Etapa 1-3) ou (Etapas 2B-1 e 2)). 7. Preparação Geral do Método 7: [Fórmula 12]
Figure img0012
[0202] Na fórmula, R9 representa um grupo alquila C1-6, ou dois R9 juntos podem formar um anel, Prt3 representa um grupo de proteção tal como um grupo 2,4- dimetoxibenzila e Z, R3, R4, R5, R6, Z e L.V são como definidos acima.
[0203] A Preparação Geral do Método 7 é um método para preparar um composto (7-5) que é um composto (5-1) como um material de partida para a Preparação Geral do Método 5, em que Y é um átomo de nitrogênio.
[0204] Os Compostos (7-1) e (7-3) cada um pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 7-1:
[0205] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (7-2) pela proteção do grupo amino do composto (7-1).
[0206] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na proteção de um grupo amino tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 494-572 e J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508.
Etapa 7-2:
[0207] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (7-4) pela reação de N- alquilação do composto (7-2) com o composto (7-3).
[0208] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de N-alquilação de um composto (7-2) (tal como as condições descritas na J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508). Na reação, o composto (7-4) pode ser obtido pela adição de uma tal base como hidróxido de sódio em pó a uma solução do composto (7-2) em tolueno e depois reagir a mistura com o composto (7-3), por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem solventes tais como tolueno, THF, DMF e sulfóxido de dimetila. A reação pode ser realizada fazendo- se com que 1 a 5 equivalentes de uma base apropriada para aturar na presença de um tal solvente. Os exemplos de base usados incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e t-butoxipotássio. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 72 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação é habitualmente de -20° Ca 100° C.
[0209] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela adição de um sal tal como iodeto de tetrabutilamônio na reação.
Etapa 7-3:
[0210] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (7-5) pela desproteção do grupo de acetila do composto (7-4).
[0211] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na desproteção de um grupo aldeído tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 293-329. 8. Preparação Geral do Método 8: [Fórmula 13]
Figure img0013
[0212] Na fórmula, Prt representa um grupo de proteção tal como um grupo benzoíla, um grupo acetila ou um grupo 8-fluorenometil-oxicarbonila (grupo Fmoc), Prt3 representa um grupo de proteção tal como um grupo 2,4-dimetoxibenzila e o Anel A, R3, R4, R5 e R6são como definidos acima.
[0213] A Preparação Geral do Método é uma das etapas do método para preparar os compostos das fórmulas gerais (8-7) e (8-8) que são intermediários sintéticos do composto (I) de acordo com a presente invenção na Preparação Geral do Método 5, em que Y é um átomo de nitrogênio e Z é uma ligação simples. Estes compostos podem ser preparado de um composto (8-1) como uma matéria prima pelas etapas mostradas acima.
[0214] O composto (8-1) pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Um composto (8-2) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 8-1:
[0215] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (8-3) pela reação do composto (8-1) com o composto (8-2). A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de N-alquilação de um composto amino tal como as condições descritas na J. Med. Chem. 2002, 45, 3794- 3804 and J. Med. Chem. 2000,43, 3808-3812). Na reação, o composto (8-3) pode ser obtido pela reação do composto (8-1) com o composto (8-2) em um solvente tal como diclorometano na presença de uma base tal como N,N-diisopropiletilamina, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente incluem diclorometano, THF, acetonitrila e DMF. A reação pode ser realizada fazendo-se com que 1 a 10 equivalentes de uma base apropriada para aturar em um tal solvente. Os exemplos de base usados incluem N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, bicarbonato de sódio e carbonato de potássio. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 72 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente da temperatura gelada a 50° C.
Etapa 8-2:
[0216] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (8-4) pela oximação do composto (8-3).
[0217] A reação nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de oximação de um composto de carbonila tal como as condições descritas na J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804 and J. Med. Chem. 2000, 43, 3808-3812.
[0218] Especificamente, o composto (8-4) pode ser obtido pela reação do composto (8-3) com hidroxilamina ou um sal de hidroxilamina (tal como cloridreto de hidroxilamina ou sulfato de hidroxilamina) na presença de uma base ou na ausência de uma base, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes orgânicos tais como etanol, metanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e diclorometano e misturas destes solventes e água. Os exemplos de base usados incluem bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio, piridina, hidróxido de sódio, hidróxido de césio, hidróxido de bário e 2,6-lutidina. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e mais preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente.
Etapa 8-3:
[0219] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (8-5) submetendo-se o ao composto de oxima (8-4) a reação de cicloadição de 1,3-bipolar.
[0220] A reação nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de cicloadição de 1,3-bipolar tal como as condições descritas na J. Org. Chem. 1993, 58, 4538-4546 and Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 41, pp 5312-5316.
[0221] Especificamente, o composto (8-5) pode ser obtido pelo aquecimento do composto (8-4) sob refluxo em um solvente de tolueno, por exemplo. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes orgânicos tais como tolueno, xileno e clorobenzeno. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de 0o C até a temperatura de refluxo do solvente e mais preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente.
[0222] Os resultados favoráveis tais como um rendimento melhorado e um tempo de reação reduzido pode ser obtido pela adição de um ácido de Lewis tal como cloreto de zinco como um aditivo, por exemplo.
[0223] Os resultados favoráveis tais como um tempo de reação reduzido e um rendimento melhorado podem ser obtidos realizando-se a reação usando um reator de microonda.
Etapa 8-4:
[0224] O composto (8-6) pode ser sintetizado a partir do composto (8-5) usando uma série de métodos descritos no método de preparação acima ((Etapa 5-4) to (Etapa 5-6)).
Etapa 8-5:
[0225] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (8-7) a partir do composto (8-6) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 5-7).
Etapa 8-6:
[0226] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (8-8) pela desproteção do grupo amino do composto (8-6). O grupo de proteção amino usado nesta etapa não é particularmente limitado. Quando Prt3 é um grupo 2,4-dimetoxibenzila, por exemplo, esta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas (tais como as condições descritas em um documento tal como Tetrahedron Vol. 47, No. 26, pp 4591-4602, 1991). Quando Prt3 é um grupo 2,4-dimetoxibenzila nesta etapa, o solvente usado nesta etapa não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Por exemplo, o solvente de reação do primeiro estágio pode ser cloreto de metileno ou clorofórmio e solvente de reação do segundo estágio pode ser metanol. A temperatura de reação nesta etapa é habitualmente de 0o C até a temperatura ambiente. O tempo de reação nesta etapa não é particularmente limitado e é habitualmente e 0,5 a 24 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. 9. Preparação Geral do Método 9: [Fórmula 14]
Figure img0014
[0227] Na fórmula, Li representa uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-6 em compostos (9-3) e (9-4) e representa uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-4 em compostos (9-5) e (9-6), L representa uma ligação simples, átomo de oxigênio, um grupo alquileno Ci-6, um grupo alquenileno C2-6 ou um grupo alquinileno C2-6, Alk representa um grupo alquila C1-6 e 0 Anel A, 0 Anel B, R3, R4, R5, R6J y, Z e LV são como definidos acima.
[0228] A Preparação Geral do Método 9 é um método para preparar o composto (l-b) da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, em que L é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo alquileno C1-6, um grupo alquenileno C2-6 ou um grupo alquinileno C2-6 e R1 e R2 são átomos de hidrogênio, de um composto (9- 1) como uma matéria prima pelas etapas acima.
[0229] O composto (9-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 1, A Preparação Geral do Método 5 ou uma combinação da Preparação Geral do Método 1 e Método 2B da Preparação Geral do Método 2 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. O compostos (9-3), (9-4), (9-5), (9- 6) e (9-7) cada um pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 9-1:
[0230] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (9-2) pela butoxicarbonilação do composto (9-1). A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na t-butóxi-carbonilação de composto de amida tal como as condições descritas na T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 642-643 and J. Org. Chem. 2005, 70, 2445-2454. O composto (9-2) pode ser obtido pela reação do composto (9-1) com bicarbonato de di-terc-butila usando 4-dimetil-aminopiridina como uma base em um solvente tal como THF, por exemplo.
[0231] O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem solventes orgânicos tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, DMF e acetonitrila e solventes mistos destes. Os exemplos de base usados incluem trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, DBU e misturas destes. Uma quantidade catalítica para um excesso de e mais preferivelmente de 0,1 a 5 equivalentes de base é usado com respeito ao composto (9-1). Dois equivalentes para um excesso de e mais preferivelmente de 2 a 10 equivalentes de bicarbonato de di- terc-butila é usado com respeito ao composto (9-1). O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 5 minutos a 24 horas e preferivelmente de 5 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é habitualmente de -20° C até a temperatura de refluxo do solvente e mais preferivelmente de 0o C até a temperatura de refluxo do solvente.
Etapa 9-2:
[0232] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (9-8) pela reação de ligação do composto (9-2) com o composto (9-3), (9-4), (9-5), (9-6) ou (9-7) usando um metal de transição. A reação pode ser realizada sob as condições habitualmente usadas na reação de ligação usando um metal de transição (tal como reação de Suzuki-Miyaura, reação de Stille, reação de Sonogashira, reação de Heck ou reação de síntese do éter arílico de Buckwald et al.).
[0233] Os exemplos de reação de Suzuki-Miyaura incluem reações em documentos tais como J. Org. Chem. 2007, 72, 7207-7213, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028 and J. Org. Chem. 2007, 72, 5960-5967. Os exemplos de reação de ligação de Stille incluem reação em um documento tal como J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3093-3100. Os exemplos de reação de Sonogashira incluem reações em documentos tais como J. Org. Chem. 2007, 72, 8547-8550 and J. Org. Chem. 2008, 73, 234-240. Os exemplos de reação de Heck incluem reação em um documento tal como J. Am. Chem. Soc. 2005,127,16900-16911. Os exemplos de reação de síntese do éter arílico de Buckwald et al. incluem reação em um documento tal como Buckwald, S. L. et al., J Am Chem Soc (1999) 121 (18), 4369-4378. O catalisador organometálico usado na reação não é particularmente limitado. Os exemplos preferíveis do catalisador organometálico incluem catalisador de metais tais como tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II), dicloreto [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II), bis(terc-butil-fosfino)paládio (0), acetato de paládio (II) e [1,3-bis(difenil-fosfino)propano]níquel (II) e misturas destes catalisadores de metal. A quantidade do catalisador organometálico usada é cerca de 0,001 a 0,5 equivalente com respeito à matéria prima. A quantidade do composto (9-3), (9-4), (9- 5), (9-6) ou (9-7) usada não é particularmente limitada e é habitualmente de 1 a 5 equivalentes com respeito ao composto (9-2). O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, 1- metil-2-pirrolidona, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila e propionitrila. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 48 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
[0234] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação na presença de uma base ou um sal. Uma tal base ou sal não são particularmente limitados. Os exemplos preferíveis de base ou sal incluem bases ou sais tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de bário, carbonato de césio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio e soluções deste e trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, cloreto de lítio e iodeto de cobre (!)■
Etapa 9-3:
[0235] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-b) a partir do composto (9-8) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-4).
[0236] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um de R1 e R2 é um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila Ci-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, pode ser obtido reagindo-se ainda o composto (l-b) obtido na Preparação Geral do Método 9 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila C1-6. 10. Preparação Geral do Método 10: [Fórmula 15]
Figure img0015
[0237] Na fórmula, o Anel A, o Anel B, R3, R4, R5, R6, Z, Y, Li, L e LV são como definidos acima.
[0238] A Preparação Geral do Método 10 é um método para preparar o composto (l-b) da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, em que L é uma ligação simples e R1 e R2 são átomos de hidrogênio, de um composto (10-1).
[0239] O composto (10-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 1, a Preparação Geral do Método 5 ou uma combinação da Preparação Geral do Método 1 e Método 2B da Preparação Geral do Método 2 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 10-1:
[0240] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (10-2) pela benziloxicarbonilação do composto (10-1).
[0241] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na benziloxicarbonilação de um composto amino tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 531-537. O composto (10-2) pode ser obtido pela reação do composto (10-1) com cloroformiato de benzila em um solvente misto de 1,4-dioxano e um solução de bicarbonato de sódio saturado, por exemplo.
Etapa 10-2:
[0242] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-b) a partir do composto (10-2) como uma matéria prima usando o mesmo método como reação de Suzuki-Miyaura descrita no método de preparação acima (Etapa 9-2).
[0243] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um de R1 e R2 é um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila Ci-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, pode ser obtido reagindo-se ainda o composto (l-b) obtido na Preparação Geral do Método 10 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila Ci-6. 11. Preparação Geral do Método 11: [Fórmula 16]
Figure img0016
[0244] Na fórmula, o Anel A, o Anel B, R3, R4, R5, R6 L1 , L> LV A)k e Prt3 são como definidos acima.
[0245] A Preparação Geral do Método 11 mostra a Preparação Geral do Método 9 no caso on de Y é um átomo de nitrogênio e Z é uma ligação simples na fórmula geral. O método é um método para preparar um composto (11-4) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção de um composto (11-1).
[0246] O composto (11-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 5 ou a Preparação Geral do Método 8 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 11-1:
[0247] Esta etapa é uma etapa de sintetização de composto (11-2) a partir do composto (11-1) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 9-1).
Etapa 11-2:
[0248] Esta etapa é uma etapa de sintetização de composto (11-3) a partir do composto (11-2) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 9-2).
Etapa 11-3:
[0249] Esta etapa é uma etapa de obter o composto (11-4) pela desproteção do grupo amino do composto (11-3). O grupo de proteção amino usado nesta etapa não é particularmente limitado. Quando Prt3 é um grupo 2,4-dimetoxibenzila, por exemplo, esta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas (tais como as condições descritas em um documento tal como Tetrahedron Vol. 47, No. 26, pp 4591-4602, 1991). Nesta etapa, quando Prt3 é um grupo 2,4- dimetoxibenzila, um grupo Boc pode ser desprotegido simultaneamente com na desproteção do grupo 2,4-dimetoxibenzila. Quando Prt3 é um grupo 2,4- dimetoxibenzila nesta etapa, o solvente usado nesta etapa não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Por exemplo, o solvente de reação da primeira etapa pode ser cloreto de metileno ou clorofórmio e o solvente de reação da segunda etapa pode ser metanol. A temperatura de reação nesta etapa é habitualmente de 0o C até a temperatura ambiente. O tempo de reação nesta etapa não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 24 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas. 12. Preparação Geral do Método 12: [Fórmula 17]
Figure img0017
[0250] Na fórmula, o Anel A, o Anel B, R3, R4, R5, R6, Y, Z, L e LV são como definidos acima.
[0251] A Preparação Geral do Método 12 é um método para preparar o composto (l-b) da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, em que L é uma ligação simples e R1 e R2 são átomos de hidrogênio, de um composto (9-2).
[0252] O composto (9-2) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 9 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Um composto (12-2) pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 12-1:
[0253] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (12-1) pela reação de ligação do composto (9-2) usando um metal de transição.
[0254] A reação nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de ligação usando um metal de transição tal como as condições descritas na Org. Lett. 2007, Vol. 9, No. 4, 558-562 and Bioorg. Med. Chem, 14 (2006) 4944-4957. Especificamente, o composto (12-1) pode ser obtido pela reação do composto (9-2) com bis(pinacolato)diborano sob as condições de aquecimento em um solvente tal como DMF na presença de um catalisador tal como acetato de potássio ou dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II), por exemplo.
[0255] O catalisador organometálico usado na reação não é particularmente limitado. Os exemplos preferíveis do catalisador organometálico incluem catalisador de metais tais como diclorobis-(trifenilfosfino)paládio (II), dicloreto [1,1- bis(difenilfosfino)-ferroceno] -paládio (II), bis(terc-butilfosfino)paládio (0), acetato de paládio (II) e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II). A quantidade do catalisador organometálico usada é cerca de 0,001 a 0,5 equivalente com respeito à matéria prima. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação. Os exemplos preferíveis do solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, N,N-dimetil-formamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila e propionitrila. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 72 horas e preferivelmente de 0,5 a 24 horas.
[0256] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação na presença de uma base. Uma tal base não é particularmente limitada. Os exemplos preferíveis de base incluem bases tais como acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, trietilamina e N,N- diisopropiletilamina.
Etapa 12-2:
[0257] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (12-3) a partir do composto (12-1) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 9-2).
Etapa 12-3:
[0258] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-b) a partir do composto (12-3) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-4).
[0259] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um de R1 e R2 é um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila Ci-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, pode ser obtido reagindo-se ainda o composto (l-b) obtido na Preparação Geral do Método 12 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila Ci-6. 13. Preparação Geral do Método 13: [Fórmula 18]
Figure img0018
[0260] Na fórmula, o Anel A, o Anel B, R3, R4, R5, R6, Y e Z são como definidos acima.
[0261] A Preparação Geral do Método 13 é um método para preparar o composto (l-a) da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, em que L é -NHCO- e R1 e R2 são átomos de hidrogênio, de um composto (12-1).
[0262] O composto (12-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 12 e também pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos. Etapa 13-1:
[0263] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (13-1) pela reação do composto (12-1) com azida de sódio na presença de um catalisador de cobre.
[0264] A reação nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na Org. Lett. 2007, Vol. 9, No. 5, 761-764 and Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3525-3529, por exemplo. Especificamente, o composto (13-1) pode ser obtido pela reação do composto (12-1) com azida de sódio na temperatura ambiente usando um solvente tal como metanol na presença de um catalisador tal como acetato de cobre (II), por exemplo.
[0265] O catalisador usado na reação não é particularmente limitado. Os exemplos preferíveis do catalisador incluem catalisador de metais tais como acetato de cobre (II), sulfato de cobre (ii), iodeto de cobre (I) e cloreto de cobre (I). A quantidade de catalisador usada não é particularmente limitada e é habitualmente cerca de 0,1 a 0,5 equivalente com respeito à matéria prima. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem metanol, N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetraidrofurano, 1,2-dimetóxi-etano, 1,4-dioxano, acetonitrila, propionitrila e diclorometano. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 100 horas e preferivelmente de 1 a 72 horas.
[0266] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação em uma atmosfera de oxigênio.
Etapa 13-2:
[0267] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (13-2) pela reação de redução da azida do composto (13-1). A reação nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na J. Org. Chem. 2003,68,4693-4699, por exemplo. Especificamente, o composto (13-2) pode ser obtido pela dissolução do composto (13-1) em um solvente tal como metanol e reagir a solução com boroidreto de sódio, por exemplo.
Etapa 13-3:
[0268] Esta etapa é uma etapa de sintetização de composto (13-3) a partir do composto (13-2) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-3).
Etapa 13-4:
[0269] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-a) a partir do composto (13-3) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-4).
[0270] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um de R1 e R2 é um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila Ci-6 sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, pode ser obtido reagindo-se ainda o composto (l-a) obtido na Preparação Geral do Método 13 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila Ci-6.
[0271] Alternativamente, -NHCO- de L no composto (l-a) da presente invenção pode ser convertido ao -NReCO- (em que Re é um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a) reagindo-se ainda o composto (l-a) obtido na Preparação Geral do Método 13 com um composto de haleto correspondente tal como um haleto de alquila Ci-6.
[0272] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que L é -NReSO2-, pode ser obtido usando um composto de haleto de sulfonila correspondente no lugar do composto (3-4) ou (3-5) usado na Preparação Geral do Método 13. 14. Preparação Geral do Método 14: [Fórmula 19-1]
Figure img0019
Figure img0020
[0273] Na fórmula, o Anel A, o Anel B, R3, R4, R5, R6, L, Z, Prl3 e LV são como definidos acima; o Anel D representa um grupo arila Ce-u que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heteroarila de 5 a 6 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; R10 representa um grupo arila Ce-u que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; R11 e R12 são cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo arila Ce-u que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, ou R11 e R12 juntos podem formar um anel; R13 representa um grupo arila Ce-u que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo cicloalquila C3-8 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a; e R14 representa um grupo aralquila 07-12 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a.
[0274] A Preparação Geral do Método 14 é um método para preparar o compostos (l-c) a (l-g) da fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, em que Y é um átomo de nitrogênio e R1 e R2 são átomos de hidrogênio, de um composto (14-1).
[0275] O composto (14-1) pode ser preparado a partir de um produto comercialmente disponível pela Preparação Geral do Método 5, a Preparação Geral do Método 8, a Preparação Geral do Método 9, a Preparação Geral do Método 10, a Preparação Geral do Método 11, a Preparação Geral do Método 12 ou uma combinação destes e também podem ser preparados por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
[0276] Os Compostos (14-3), (14-4), (14-5), (14-6), (14-7), (14-8) e (14-9) cada um pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal, também podem ser preparados a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica e ainda pode ser preparado por um método descrito nos Exemplos de Preparação entre os Exemplos.
Etapa 14-1:
[0277] Esta etapa é uma etapa de obter um composto (14-2) pela desproteção do grupo amino do composto (14-1).
[0278] A reação pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas na desproteção de um grupo de proteção de um composto amino tal como as condições descritas em um documento tal como T. W. Green and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição”, John Wiley & Sons, P. 494-572.
[0279] O grupo de proteção amino usado nesta etapa não é particularmente limitado. Quando Prt3 é um grupo 2,4-dimetoxibenzila, por exemplo, esta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas (tais como as condições descritas em um documento tal como Tetrahedron Vol. 47, No. 26, pp 4591- 4602, 1991). Um grupo Boc pode ser desprotegido simultaneamente com na desproteção do grupo 2,4-dimetoxibenzila. O solvente usado nesta etapa não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Por exemplo, o solvente de reação da primeira etapa pode ser cloreto de metileno ou clorofórmio e o solvente de reação da segunda etapa pode ser metanol. A temperatura de reação nesta etapa é habitualmente de 0o C até a temperatura ambiente. O tempo de reação nesta etapa não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 24 horas e preferivelmente de 0,5 a 12 horas.
[0280] Quando Prt3 é um grupo benziloxicarbonila, o composto (14-2) pode ser obtido pela desproteção do composto (14-1) pela hidrogenação usando paládio- carbono como um catalisador em um solvente tal como um álcool, por exemplo.
Etapa 14-2:
[0281] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-c) a partir do composto (14-2) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima ((Etapa 3-3) e (Etapa 3-4)).
Etapa 14-3:
[0282] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-d) usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-4) depois reação de aminação redutiva do composto (14-2) com o composto (14-5).
[0283] A reação de aminação redutiva pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas na reação de aminação redutiva de um composto de carbonila com um composto de amina. A reação de redução nesta etapa não é particularmente limitado. Os exemplos da reação de redução incluem a reação de aminação redutiva usando um agente de redução tal como borano ou um composto complexo de hidreto de boro. Os exemplos do reação de aminação redutiva usando um composto complexo de hidreto de boro incluem um método descrito em um documento tal como J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. Os exemplos do composto complexo de hidreto de boro que podem ser usados incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e triacetoxiboroidreto de sódio.
[0284] Quando o composto complexo de hidreto de boro é usado como um agente de redução, o solvente não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos específicos do solvente que podem ser usados incluem metanol, etanol, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano e 1,2-dicloro- etano. Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação na presença de um ácido. Tal um ácido não é particularmente limitado. Os exemplos preferíveis do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácidos orgânicos tais como ácido acético e ácidos de Lewis tais como cloreto de zinco, um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico e titânio (IV) tetraisopropóxido.
Etapa 14-4:
[0285] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-e) usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-4) depois sulfonilação do grupo amino do composto (14-2). Para a sulfonilação, a reação usando um derivado de cloreto de sulfonila é conhecido por uma pessoa habilitada na técnica.
Etapa 14-5:
[0286] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-f) usando um método descrito no método de preparação acima (Etapa 3-4) depois da reação de ligação do composto (14-2) com o composto (14-7) ou (14-8). A reação tal como a de ligação usando um metal de transição complexo ou semelhante ou substituição aromática nucleofílica (reação SNAr) é usada nesta etapa.
[0287] The reação de ligação nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas descritas na Org. Lett. 2007, Vol. 9, No. 5, 761-764 e Org. Lett. 2003, Vol. 5, No. 23, 4397-4400, por exemplo. Especificamente, a reação de ligação pode ser realizada pela reação do composto (14-2) com o composto (14-7) na temperatura ambiente a 50° C usando um solvente tal como diclorometano na presença da peneira molecular 4Ae um catalisador tal como acetato de cobre (II), por exemplo.
[0288] O catalisador usado na reação não é particularmente limitada. Os exemplos preferíveis do catalisador incluem catalisador de metais tais como acetato de cobre (II), sulfato de cobre (II), iodeto de cobre (I) e cloreto de cobre (I). A quantidade do catalisador usado não é particularmente limitado e é habitualmente cerca de 0,1 a 0,5 equivalente com respeito à matéria prima. O solvente usado na reação não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos preferíveis do solvente incluem N,N-dimetil-formamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, propionitrila e diclorometano. A temperatura de reação não é particularmente limitada e é habitualmente da temperatura gelada até a temperatura de refluxo do solvente e preferivelmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo. O tempo de reação não é particularmente limitado e é habitualmente de 0,5 a 100 horas e preferivelmente de 1 a 72 horas.
[0289] Um resultado mais preferível tal como um rendimento melhorado pode ser obtido pela realização da reação em uma atmosfera de oxigênio.
[0290] Quando esta etapa é de ligação usando um metal de transição complexo ou semelhante como um catalisador, a reação pode ser realizada usando o composto (14-2) e o composto (14-8) que é um derivado de haleto de arila, um derivado de haleto de heteroarila, um derivado de arilóxi de trifluorometanossulfonato ou um derivado de heteroarilóxi de trifluorometanossulfonato sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas (tais como as condições descritas em um documento tal como Org. Lett. 2002, Vol. 4, No. 4, 581). Os derivados de haleto de arila, os derivados de haleto de heteroarila, os derivados de arilóxi trifluorometanossulfonato ou os derivados de heteroarilóxi trifluorometanossulfonato usados nesta etapa podem ser um produto comercialmente disponível usado como tal e também podem ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. Os exemplos do metal de transição complexo usado nesta etapa incluem diclorobis(trifenil-fosfino)paládio (II), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), tris(dibenzilideno -acetona)paládio (0) e um complexo de ligando cobre-diol. Na reação, um ligando de fósforo (tal como preferivelmente trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila ou 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) pode ser ainda adicionado de modo a obter os resultados favoráveis (tais como uma temperatura de reação reduzida, um tempo de reação reduzido e um rendimento melhorado). Quando o complexo de metal de transição usado é um complexo de paládio, a reação nesta etapa é preferivelmente realizada sob uma atmosfera de nitrogênio ou argônio. O solvente usado nesta etapa não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Por exemplo, quando o complexo de metal de transição usado é um complexo de paládio, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dioxano, tolueno, xileno ou semelhante podem ser usados. Quando o complexo de metal de transição usado é um complexo de cobre-diol, 2-propanol ou semelhantes podem ser usados. A temperatura de reação nesta etapa é habitualmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação nesta etapa não é particularmente limitado e é habitualmente 0,5 a 72 horas e preferivelmente 0,5 a 24 horas.
[0291] Quando esta etapa é substituição aromática nucleofílica (SNAr reação), a reação pode ser realizada usando o composto (14-2) e o composto (14-8) que é um derivado de haleto de arila, um derivado de haleto de heteroarila, um derivado de arilóxi de trifluorometano-sulfonato ou um derivado de heteroarilóxi de trifluorometanossulfonato na presença de uma base sob as mesmas condições como aquelas habitualmente usadas. Os derivados de haleto de arila, os derivados de haleto de heteroarila, os derivados de arilóxi de trifluorometano-sulfonato ou os derivados de heteroarilóxi de trifluorometanossulfonato usado nesta etapa pode ser um produto comercialmente disponível usado como tal e também pode ser preparado a partir do produto comercialmente disponível por um método conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. The ‘substituição aromática nucleofílica (SNAr reação) usado nesta etapa pode ser realizada sob as mesmas condições como aquelas no geral usadas (tais como as condições de acordo com os métodos descritos nos documentos tais como Org. Prep. Proced. int. 39 (2007) 4, 399-402, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 9, 2409-2413 e Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 3, 719-723). O solvente usado nesta etapa não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibe a reação e permite que o material de partida seja dissolvido nele a uma certa extensão. Os exemplos do solvente que pode ser usado incluem N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila e acetonitrila. The base usado nesta etapa não é particularmente limitado. Os exemplos de base incluem carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidreto de sódio e fluoreto de tetrabutilamônio. Carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e fluoreto de tetrabutilamônio são preferivelmente usado. A temperatura de reação nesta etapa é habitualmente temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação nesta etapa não é particularmente limitado e é habitualmente 0,5 a 24 horas e preferivelmente 0,5 a 12 horas.
Etapa 14-6:
[0292] Esta etapa é uma etapa de sintetização do composto (l-g) a partir do composto (14-2) como uma matéria prima usando um método descrito no método de preparação acima ((Etapa 8-1) e (Etapa 3-4)).
[0293] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um de R1 e R2 é um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila C1-6 carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u carbonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo alquila Ci-e sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo arila Ce-u sulfonila que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de Grupo de Substituinte a, pode ser obtido reagindo-se ainda qualquer um dos compostos (l-c) to (l-g) obtido na Preparação Geral do Método 14 com um composto de haleto correspondente tais como um haleto de alquila Ci-6.
[0294] O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção obtido desta maneira pode ser convertido a um sal farmaceuticamente aceitável por um método convencional onde necessário. O sal pode ser preparado por um método em que os métodos tipicamente usados no campo da química orgânica sintética e outros são apropriadamente combinados. Os exemplos específicos do método incluem titulação de neutralização de uma solução livre do composto da presente invenção com uma solução ácida. O composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser convertido a um solvato submetendo-se o composto à reação de formação de solvato conhecida por si onde necessário.
[0295] O derivado de aminodiidrotiazina fundido ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção tem um efeito inibidor da produção de A0 extremamente excelente ou efeito inibidor de BACE1 e é extremamente útil como um agente profilático ou terapêutico para uma doença neurodegenerativa causada por Ap e tipificada pela demência do tipo de Alzheimer.
[0296] O derivado de aminodiidrotiazina fundido ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção podem ser formulados por um método convencional. Os exemplos preferíveis da forma de dosagem incluem tabletes, tabletes revestidos tais como tabletes de película e tabletes revestidos com açúcar, grânulos finos, grânulos, pós, cápsulas, xaropes, pastilhas, inalantes, supositórios, injeções, unguentos, gotas oculares, gotas nasais, gotas para os ouvidos, cataplasmas e loções.
[0297] Estas preparações sólidas tais como tabletes, cápsulas, grânulos e pós podem conter no geral de 0,01 a 100 % em peso e preferivelmente de 0,1 a 100 % em peso do derivado de aminodiidrotiazina fundido ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo.
[0298] O ingrediente ativo é formulado misturando-se os ingredientes geralmente usados como materiais para uma preparação farmacêutica e adicionando um excipiente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um corante e um corretivo tipicamente usado e adicionando um estabilizador, um emulsificador, um absorvefaciente, um tensoativo, um ajustador de pH, um conservante e um antioxidante onde necessário, por exemplo, usando um método convencional. Os exemplos de tais ingredientes incluem óleos animal e vegetal tais como óleo de soja, sebo de boi e glicerídeo sintético; hidrocarbonetos tais como parafina líquida, esqualano e parafina sólida; óleos de éster tais como miristato de octildodecila e miristato de isopropila; álcoois superiores tais como álcool cetoestearílico e álcool beenílico; uma resina de silicona; óleo de silicona; tensoativos tais como éster de ácido graxo de polioxietileno, éster de ácido graxo de sorbitano, éster de ácido graxo de glicerol, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, óleo de mamona polioxietileno hidrogenado e um copolímero de bloco de polioxietileno- polioxipropileno; polímeros solúveis em água tais como hidroxietilcelulose, ácido poliacrílico, um polímero de carboxivinila, polietileno glicol, polivinilpirrolidona e metilcelulose; álcoois inferiores tais como etanol e isopropanol; álcoois poliídricos tais como glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol e sorbitol; açúcares tais como glicose e sacarose; pós inorgânicos tais como anidro silícico, alumino silicato de magnésio e silicato de alumínio; e água purificada. Os exemplos do excipiente usado incluem lactose, amido de milho, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, celulose cristalina e dióxido de silício. Os exemplos do aglutinante usado incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, um copolímero de bloco de polipropileno glicol-polioxietileno e meglumina. Os exemplos do desintegrante usado incluem amido, ágar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina e carboximetilcelulose cálcica. Os exemplos do lubrificante usado incluem estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado. Os exemplos do corante usado incluem aqueles permitidos serem adicionados aos produtos farmacêuticos. Os exemplos do corretivo usado incluem pó de cacau, mentol, empasm, óleo de menta, borneol e pó de canela. Obviamente, os ingredientes não são limitados aos ingredientes aditivos acima.
[0299] Por exemplo, uma preparação oral é preparada pela adição do derivado de aminodiidrotiazina fundido ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo, um excipiente e, onde necessário, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um corretivo e outros e depois formando a mistura em pó, grânulos finos, grânulos, tabletes, tabletes revestidos, cápsulas ou semelhantes por um método convencional. Obviamente, os tabletes ou grânulos podem ser apropriadamente revestidos, por exemplo, revestido com açúcar, onde necessário.
[0300] Por exemplo, um xarope ou uma preparação para injeção é preparada pela adição de um ajustador de pH, um solubilizador, um agente de isotonização e outros e um agente de solubilização, um estabilizante e outros onde necessário por um método convencional. A injeção pode ser uma solução previamente preparada, ou pode ser pó por si só ou pó contendo um aditivo adequado, que é dissolvido antes do uso. A injeção pode conter habitualmente de 0,01 a 100 % em peso e preferivelmente de 0,1 a 100 % em peso do ingrediente ativo. Além disso, uma preparação líquida para a administração oral tal como uma suspensão ou um xarope pode conter habitualmente de 0,01 a 100 % em peso e preferivelmente de 0,1 a 100 % em peso do ingrediente ativo.
[0301] Por exemplo, uma preparação externa pode ser preparada por qualquer método convencional sem limitações específicas. Como uma base material, qualquer um de vários materiais habitualmente usados para um produto farmacêutico, um quasi medicamento, um cosmético ou semelhante podem ser usados. Os exemplos de material base incluem materiais tais como óleos animal e vegetal, óleos minerais, óleos de éster, ceras, álcoois superiores, ácidos graxos, óleos de silicona, tensoativos, fosfolipídeos, álcoois, álcoois poliídricos, polímeros solúveis em água, minerais de argila e água purificada. Um ajustador de pH, um antioxidante, um quelador, um conservante e fungicida, um corante, um flavorizante ou semelhante podem ser adicionados onde necessário. Além disso, os ingredientes tais como um ingrediente tendo um efeito indutor de diferenciação, um realçador de fluxo sanguíneo, um bactericida, um antiflogístico, um ativador de célula, vitamina, aminoácido, um umectante e um agente queratolítico podem ser misturados onde necessário.
[0302] A dose do derivado de aminodiidrotiazina fundido ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção varia de acordo com o grau de sintomas, idade, sexo, peso corporal, modo de administração, tipo de sal e tipo específico da doença, por exemplo. Tipicamente, o ingrediente ativo é oralmente administrado a um adulto em cerca de 30 jig a 10 g, preferivelmente de 100 jig a 5 g e mais preferivelmente de 100 p,g a 1 g por dia, ou é administrado a um adulto pela injeção a cerca de 30 jig a 1 g, preferivelmente de 100 jig a 500 mg e mais preferivelmente de 100 jig a 300 mg por dia, em uma ou várias doses, respectivamente.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
[0303] A presente invenção será descrita mais especificamente abaixo com referência aos Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplo de Teste. Entretanto, a presente invenção não é limitada e estes. As abreviações usadas nos Exemplos são abreviações convencionais conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica. Algumas abreviações são mostradas abaixo.
[0304] THF: Tetraidrofurano
[0305] DMF: N,N-Dimetilformamida
[0306] TFA: Ácido trifluoroacético
[0307] EDCHCI: carbodiimida Cloridreto de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida
[0308] pTLC: Cromatografia preparativa de camada fina
[0309] LC-MS: Cromatografia líquida-espectrometria de massa
[0310] PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 - iloxitris(pirrolidino)-fosfônio
[0311] Pd2DBA3: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio
[0312] Pd(t-Bu3P)2: Bis(tri-t-butilfosfino)paládio
[0313] As mudanças químicas nos espectros de ressonância magnética nuclear de próton são registrados em unidades 8 (ppm) relativa ao tetrametilsilano e as constantes de ligação são registradas em Hertz (Hz). Os padrões são designados como s: singleto, d: dubleto, t; tripleto, br; amplo.
[0314] A “temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos e Exemplos de Preparação tipicamente refere-se a cerca de 10° C a cerca de 35° C. “%” indica % em peso a menos que de outro modo especificado.
Exemplo de Preparação 1
[0315] Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 20]
Figure img0021
(1) Síntese de 2-trifluorometanossulfoniloxicicloex-1-enocarboxilato de etila
[0316] Diisopropiletilamina (38,0 ml) foi adicionada a uma solução de 2- oxocicloexanocarboxilato de etila (8,00 g) em diclorometano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. Depois de agitar na mesma temperatura por 10 minutos, anidrido de trifluorometano-sulfônico (8,80 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água e lavada ainda com uma solução a 5 % de ácido cítrico (150 ml) duas vezes. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto (15,5 g). O produto bruto foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H). (2) Síntese de 2-(2-fluorofenil)cicloex-1-enocarboxilato de etila
[0317] Etanol (100 ml) foi adicionado a uma solução de 2- trifluorometanossulfoniloxicicloex-1-enocarboxilato de etila obtido no Exemplo de Preparação 1-(1) (17,0 g) em tolueno (200 ml). Ácido 2-fluorofenilborônico (7,74 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (1,60 g) foram adicionados. Uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (55,3 ml) foi adicionada, seguida pela substituição da atmosfera de reação com o nitrogênio. A solução de reação foi aquecida até 80° C e agitada por 8 horas. Depois de retornar até a temperatura ambiente, o excesso de etanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (10,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,99 - 7,08 (m, 3H), 7,22 (m, 1H). (3) Síntese de [2-(2-fluorofenil)cicloex-1-enil]metanol
[0318] Alumino hidreto de lítio (1,90 g) foi adicionado a um frasco de recuperação e o THF (300 ml) foi adicionado a este em um banho de gelo. Uma solução de 2-(2- fluorofenil)cicloex-1-enocarboxilato de etila obtida no Exemplo de Preparação 1-(2) (10,3 g) em THF (100 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação na mesma temperatura e a mistura foi agitada por uma hora. Água (1,90 ml), uma solução 5 N de hidróxido de sódio (1,90 ml) e água (5,70 ml) foram sequencialmente adicionados à solução de reação. Sulfato de magnésio anidro foi adicionado ainda, seguido pela extração com acetato de etila. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (8,88 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,22 (dt, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 1,75 (br, 4H), 2,25 (br, 2H), 2,30 (br, 2H), 3,86 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,22 (m, 1H). (4) Síntese de 1-(2-clorometilcicloex-1-enil)-2-fluorobenzeno
[0319] N,N-Diisopropiletilamina (14,7 ml) foi adicionada a uma solução de [2-(2- fluorofenil)cicloex-1-enil]metanol obtida no Exemplo de Preparação 1-(3) (8,88 g) em diclorometano (300 ml). O cloreto de metanossulfonato (4,00 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação em um banho de gelo. A solução de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com clorofórmio. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,88 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,75 (brs, 4H), 2,27 (m, 4H), 3,89 (brs, 2H), 7,03 -7,29 (m, 4H). (5) Síntese de cloridreto de 2-[2-(2-fluorofenil)cicloex-1-enilmetil]-isotiouréia
[0320] Atiouréia (2,09 g) foi adicionada a uma solução de 1-(2-clorometilcicloex- 1-enil)-2-fluorobenzeno obtida no Exemplo de Preparação 1-(4) (5,88 g) em etanol (200 ml). A solução de reação foi aquecida até 80° C e agitada por 270 minutos. A tiouréia (399 mg) foi adicionada à solução de reação, seguida pela agitação na mesma temperatura por uma hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O éter dietílico e o acetato de etila foram adicionados xarope residual. Um sólido branco foi precipitado pelo tratamento ultrassónico. Depois de repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, o sobrenadante removido. Além disso, o sólido foi lavado com o éter dietílico e o sobrenadante removido mais uma vez. O sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (6,38 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 1,69 (s, 4H), 2,20 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,17 (dt, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 9,04 (brs, 3H). (6) Síntese de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-i lamina
[0321] 2-[2-(2-Fluorofenil)cicloex-1-enilmetil]isotiouréia cloridreto obtido no Exemplo de Preparação 1-(5) (6,38 g) foi dissolvido em TFA(32,0 ml) sob esfriamento com gelo e ácido trifluorometano-sulfônico (6,40 ml) foi adicionado às gotas na mesma temperatura. A solução de reação foi agitada durante a noite com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A solução de reação foi vertida em gelo, diluída com o éter dietílico e depois neutralizada com bicarbonato de sódio. A mistura de reação gerada foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (4,58 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,47 - 1,83 (m, 7H), 2,26 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 4,0, 6,8, 12,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H). (7) Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0322] O composto obtido no Exemplo de Preparação 1-(6) (3,50 g) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (25,0 ml) em um banho de gelo. Ácido nítrico fumegante (peso específico: 1,53, 800 jiL) foi adicionado às gotas à solução de reação, seguido pela agitação na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em gelo e neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. O sólido gerado foi coletado pela filtração através de um filtro de vidro e lavado com água. O sólido foi dissolvido em um solvente misto de THF e o acetato de etila e a solução foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida na temperatura ambiente ou mais baixa para obter um produto bruto de um reação intermediária. Trietilamina (9,20 ml) foi adicionada a uma solução do produto bruto em THF (100 ml). Bicarbonato de di-terc-butila (8,64 g) foi adicionado à solução de reação, seguido pela agitação por dois dias. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,70 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,65 - 1,88 (m, 7H), 2,23 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,20 (m, 2H). (8) Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0323] Paládio a 10 % em carbono (15,8 mg) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 1-(7) (58,0 mg) em metanol (14,5 ml). A atmosfera do sistema de reação foi substituída com hidrogênio, seguida pela agitação na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto do composto do título (58,0 mg). O produto bruto resultante foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,64-1,87 (m, 7H), 2,35 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,54 (m, 2H), 6,85 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 2
[0324] Síntese de [(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 21]
Figure img0022
(1) Síntese de (+)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0325] O composto obtido no Exemplo de Preparação 1-(7) (80,0 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano:etanol = 8:2, vazão: 20 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 9,38 a 18,3 minutos foram coletados para obter o composto do título. A mesma operação foi repetida para obter o composto do título (433 mg; > 99 % ee) do racemato (1,00 g). (2) Síntese de [(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0326] Uma solução de ditionito de sódio (923 mg) em água (20,0 ml) foi adicionada às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 2-(1) (433 mg) em etanol (100 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada por 30 minutos e depois etanol foi evaporado sob pressão reduzida na temperatura ambiente ou mais baixa. O resíduo foi neutralizado com uma solução de bicarbonato de sódio, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (111 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,57 - 2,05 (m, 7H), 2,36 (dt, J = 4,4, 14,4 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,85 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 3
[0327] Síntese de (-)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 22]
Figure img0023
(1) Síntese de 2-trifluorometanossulfoniloxiciclopent-1-enocarboxilato de etila
[0328] N,N-Diisopropiletilamina (27,2 ml) foi adicionada a uma solução de 2-oxo- ciclopentanecarboxilato de etila (5,00 g) em diclorometano (100 ml) a -78° C por 10 minutos. O anidrido de trifluorometano-sulfônico (5,92 ml) foi adicionado às gotas à solução de reação na mesma temperatura. A solução de reação foi agitada durante a noite com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela lavagem com uma solução a 5 % de ácido cítrico (150 ml) duas vezes. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o tolueno (200 ml) foi adicionado ao filtrado. Diclorometano foi evaporado sob pressão reduzida na temperatura ambiente ou mais baixa para obter uma solução do composto do título em tolueno. O composto foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,33 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 4,27 (q, J = 6,0 Hz, 2H). (2) Síntese de 2-(2-fluorofenil)ciclopent-1-enocarboxilato de etila
[0329] Ácido 2-fluorobenzenoborônico (4,48 g) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (740 mg) foram adicionados a uma solução de 2-trifluorometanossulfoniloxiciclopent- 1-enocarboxilato de etila obtida no Exemplo de Preparação 3-(1) em tolueno. Depois, o etanol (100 ml) e uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (32 ml) foram adicionados à solução de reação, seguidos pela substituição da atmosfera de reação com o nitrogênio. A solução de reação foi aquecida até 85° C e agitada durante a noite. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (7,60 g). ESI-MS; m/z 235 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H). (3) Síntese de [2-(2-fluorofenil)ciclopent-1-enil]metanol
[0330] Uma solução de 2-(2-fluorofenil)ciclopent-1-enocarboxilato de etila obtida no Exemplo de Preparação 3-(2) (7,60 g) em THF (100 ml) foi adicionada às gotas à uma suspensão de alumino hidreto de lítio (1,34 g) em THF (300 ml) em um banho de gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Depois, água (1,35 ml), uma solução 5 N de hidróxido de sódio (1,35 ml) e água (4,05 ml) foram sequencialmente adicionados às gotas em um banho de gelo. O sulfato de magnésio anidro foi adicionado à mistura de reação gerada, seguido pela extração com acetato de etila. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (6,50 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,34 (dt, J = 1,6, 5,8 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,03 - 7,27 (m, 4H). (4) Síntese de 1-(2-clorometilciclopent-1-enil)-2-fluorobenzeno
[0331] N,N-Diisopropiletilamina (17,2 ml) foi adicionada a uma solução de [2-(2- fluorofenil)ciclopent-1-enil]metanol obtida no Exemplo de Preparação 3-(3) (6,50 g) em diclorometano (300 ml) em um banho de gelo. O cloreto de metanossulfonato (2,88 ml) foi adicionado à solução de reação na mesma temperatura. Depois, a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (7,23 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,02 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H). (5) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexa- hidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0332] Atiouréia (2,60 g) foi adicionada a uma solução de 1-(2-clorometilciclopent- 1-enil)-2-fluorobenzeno obtida no Exemplo de Preparação 3-(4) (7,20 g) em etanol (100 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo for por 5 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O xarope residual foi lavado com heptano, seguido pela secagem sob pressão reduzida. O ácido trifluoroacético (50,0 ml) e o ácido trifluorometanossulfônico (10,0 ml) foram adicionados ao resíduo em um banho de gelo. Depois, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada for por quatro dias. A solução de reação foi vertida em gelo, diluída com éter e depois neutralizada com bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (4,98 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,69 - 1,95 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 1,6, 8,4, 12,8 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,0, 8,4, 8,8 Hz, 1H). (6) Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0333] O composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(5) (1,00 g) foi dissolvido em ácido sulfúrico (6,00 ml) em um banho de gelo. Ácido nítrico fumegante (215 p,L, peso específico: 1,53) foi adicionado às gotas à solução de reação na mesma temperatura, seguido pela agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em gelo e neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. O sólido gerado foi coletado pela filtração através um filtro de vidro e depois dissolvido em um solvente misto de THF e o acetato de etila. A solução foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma reação intermediária. A trietilamina (2,77 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (2,47 g) foram adicionados a uma solução do intermediário em THF (50 ml), seguida pela agitação por dois dias. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,00 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,80 - 2,16 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,25 (m, 1H). (7) Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0334] Uma solução saturada de cloreto de amónio (2,10 ml) e pó de ferro (905 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(6) (800 mg) em etanol (21,0 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por 30 minutos. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (545 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,87 - 2,08 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 4,4, 14,0 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 3,4, 14,0 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 2,6, 7,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H). (8) Síntese de (-)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0335] O composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(7) (50 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano:etanol = 9:1, vazão: 20 ml/min) e os componentes tendo um retenção time de 17,1 a 22,8 minutos foram coletados. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (200 mg; > 99 % ee) de 500 mg do racemato.
Exemplo de Preparação 4
[0336] Síntese de [(4aR*,8aS*)-8a-(3-aminofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 23]
Figure img0024
(9) Síntese de 2-(3-nitrofenil)cicloex-1-enocarbaldeído
[0337] Etanol (11,1 ml) foi adicionado a uma solução de 2-bromocicloex-1- enocarbaldeído (2,22 g) em tolueno (22,2 ml). O ácido 3-Nitrofenilborônico (2,34 g), tetracis(trifenilfosfino)paládio (270 mg) e uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (14,0 ml) foram adicionados à mistura. A atmosfera do sistema de reação foi substituída com o nitrogênio. Depois, a solução de reação foi ‘agitada com aquecimento sob refluxo por três horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (2,00 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,76 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 9,46 (s, 1H). (10) Síntese de [2-(3-nitrofenil)cicloex-1-enil]metanol
[0338] Cloreto de cério heptaidratado (1,22 g) foi adicionado a um solução mista de 2-(3-nitrofenil)cicloex-1-enocarbaldeído obtida no Exemplo de Preparação 4-(1) (630 mg) em metanol (60,0 ml) e o THF (20,0 ml) em um banho de gelo. O boroidreto de sódio (130 mg) foi adicionado à solução de reação na mesma temperatura, seguido pela agitação por 30 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (610 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 1,77 (m, 4H), 2,30 (s, 4H), 3,93 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,11 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H). (11) Síntese de 1-(2-clorometilcicloex-1-enil)-3-nitrobenzeno
[0339] N,N-Diisopropiletilamina (3,64 ml) foi adicionada a uma solução de [2-(3- nitrofenil)cicloex-1-enil]metanol obtida no Exemplo de Preparação 4-(2) (1,67 g) em diclorometano (109 ml) em um banho de gelo. Depois, cloreto de metanossulfonila (668 |iL) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,56 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,78 (m, 4H), 2,32 (s, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). (12) Síntese de cloridreto de 2-[2-(3-nitrofenil)cicloex-1-enilmetil]isotio-uréia
[0340] Atiouréia (495 mg) foi adicionada a uma solução de 1-(2-clorometilcicloex- 1-enil)-3-nitrobenzeno obtida no Exemplo de Preparação 4-(3) (1,56 g) em etanol (71,6 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por quatro horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido residual foi lavado com éter para obter o composto do título (2,04 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 1,70 (s, 4H), 2,22 (s, 2H), 2,30 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,65 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 1,6, 2,4, 8,4 Hz, 1H), 9,02 (brs, 3H). (13) Síntese de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0341] O ácido trifluorometanossulfônico (1,00 ml) foi adicionado a uma solução de cloridreto de 2-[2-(3-nitrofenil)cicloex-1-enilmetil]-isotiouréia obtida no Exemplo de Preparação 4-(4) (2,04 g) em TFA(10,0 ml) em um banho de gelo. Asolução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguida pela agitação durante a noite. O ácido trifluorometanossulfônico (1,00 ml) foi adicionado ainda à solução de reação, seguida pela agitação por dois dias. Depois de confirmar a conclusão da reação, a mistura de reação foi cuidadosamente vertida em uma solução mista de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e éter em um banho de gelo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (1,62 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,47 -1,86 (m, 8H), 2,23 (ddd, J = 4,0, 6,4, 11,6 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 1,2, 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (14) Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0342] Trietilamina (3,08 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 4-(5) (1,62 g) em THF (30,0 ml). Bicarbonato de di-terc-butila (1,33 g) foi adicionado à solução de reação, seguido pela agitação na temperatura ambiente por três dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (2,28 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,46 - 1,95 (m, 8H), 1,54 (s, 9H), 2,46 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H). (15) Síntese de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0343] O composto obtido no Exemplo de Preparação 4-(6) (70,0 mg) foi dissolvido em etanol (1,2 ml) e opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano:etanol = 8:2, vazão: 20 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 12,0 a 21,51 minutos foram coletados para obter o isômero do título. Esta operação foi repetida para obter o isômero do título (144 mg) de 290 mg da matéria prima. (16) Síntese de [(4aR*,8aS*)-8a-(3-aminofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0344] Uma solução saturada de ditionito de sódio (879 mg) foi adicionada a uma solução de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (395 mg) em etanol (20 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente por 10 minutos, etanol (10 ml) foi adicionado ainda à solução de reação. Depois de agitar na temperatura ambiente por cinco minutos, água (10 ml) foi adicionada ainda. A solução de reação foi aquecida a 40° C e agitada por 30 minutos. Depois de confirmar a conclusão da reação, a solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O excesso de etanol na solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida e depois a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH- gel de sílica para obter o composto do título (110 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,61-1,99 (m, 8H), 2,38 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 5
[0345] Síntese de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a - hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 24]
Figure img0025
(17) Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)cicloex-1-enocarboxilato de etila
[0346] O composto do título (675 mg) foi obtido a partir de 2- trifluorometanossulfoniloxicicloex-1-enocarboxilato de etila obtido no Exemplo de Preparação 1-(1) (1,00 g) e ácido 2,3-difluorofenilborônico (627 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(2). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,02 (m, 2H). (18) Síntese de [2-(2,3-difluorofenil)cicloex-1-enil]metanol
[0347] O composto do título (490 mg) foi obtido a partir de 2-(2,3- difluorofenil)cicloex-1-enocarboxilato de etila obtido no Exemplo de Preparação 5-(1) (675 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(3). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,19 (dt, J = 1,6, 5,8 Hz, 1H), 1,75 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,04 (m, 2H). (19) Síntese de 1-(2-clorometilcicloex-1-enil)-2,3-difluorobenzeno
[0348] O composto do título (588 mg) foi obtido a partir de [2-(2,3- difluorofenil)cicloex-1-enil]metanol obtida no Exemplo de Preparação 5-(2) (490 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(4). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,77 (s, 4H), 2,29 (brs, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,07 (m, 2H). (20) Síntese de cloridreto de 2-[2-(2,3-difluorofenil)cicloex-1-enilmetil]isotiouréia
[0349] O composto do título (635 mg) foi obtido a partir de 1-(2-clorometilcicloex- 1-enil)-2,3-difluorobenzeno obtida no Exemplo de Preparação 5-(3) (588 mg) e tiouréia (193 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(5). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 1,67 (s, 4H), 2,19 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,99 (s, 3H). (21) Síntese de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0350] O composto do título (447 mg) foi obtido a partir de cloridreto de 2-[2-(2,3- difluorofenil)cicloex-1-enilmetil]isotiouréia obtido no Exemplo de Preparação 5-(4) (635 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(6). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,48 - 1,81 (m, 7H), 2,22 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,03 (m, 3H). (22) Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-difluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0351] O composto do título (530 mg) foi obtido a partir de (+)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3- difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d]-[1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 5-(5) (420 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(7). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,54 - 1,90 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 8,05 (m, 2H). (23) Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0352] O composto do título (174 mg) foi obtido a partir de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a- (2,3-difluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 5-(6) (530 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 3-(7). ESI-MS; m/z 398 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,63 - 1,92 (m, 7H), 2,31 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,29 (m, 1H), 6,42 (ddd, J = 2,8, 6,0, 11,2 Hz, 1H). (24) Síntese de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0353] (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,3-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-Butila obtido no Exemplo de Preparação 5- (7) (150 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 20 ml/min). Os componentes tendo urn tempo de retenção de 9,13 a 12,4 minutos foram coletados para obter o composto do título (42 mg).
Exemplo de Preparação 6
[0354] Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-metoxifenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 25]
Figure img0026
(1) Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(2-metóxi-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0355] Uma solução a 28 % de metóxido de sódio em metanol (100 pl) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(6) (97 mg) em metanol (2,0 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e agitada a 45° C por cinco horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (75,8 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,75 - 2,36 (m, 6H), 2,82 - 2,91 (m, 1H), 3,13 - 3,22 (m, 1H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H). (2) Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-metoxifenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0356] Ferro (83,1 mg) e uma solução saturada de cloreto de amónio (168 pl) foram adicionados a uma solução do composto obtida no Exemplo de Preparação 6- (1) (75,8 mg) em etanol (1,68 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo a uma temperatura externa de 100° C por 20 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado à solução de reação. A matéria insolúvel foi separada pela filtração. Água foi adicionada ao filtrado, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de NH-sílica para obter o composto do título (50 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,78 - 2,15 (m, 5H), 2,49 - 2,61 (m, 1H), 2,67-2,74 (dd, J = 13,1, 4,3 Hz, 1H), 3,09-3,16 (dd, J = 13,1,4,3 Hz, 1H), 3,16 - 3,25 (m, 1H), 3,42 - 3,54 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,59 - 6,62 (m, 2H), 6,73 - 6,77 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 7
[0357] Síntese de (-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a- octaidro-cicloepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 26]
Figure img0027
(1) Síntese de 2-(2-fluorofenil)-cicloept-1-enocarboxilato de metila
[0358] O composto do título (10,2 g) foi obtido a partir de 2- trifluorometanossulfoniloxicicloept-1-enocarboxilato de metila preparado de acordo com o Exemplo de Preparação 1-(1) (16,0 g) e ácido 2-fluorofenilborônico (4,50 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1 -(2). ESI-MS; m/z 249 [M + H]. (2) Síntese de [2-(2-fluorofenil)-cicloept-1-enil]metanol
[0359] O composto do título (4,50 g) foi obtido a partir de 2-(2-fluorofenil)-cicloept- 1-enocarboxilato de metila obtido no Exemplo de Preparação 7-(1) (10,2 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(3). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,21 (dt, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 1,56 -1,67 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (m, 1H). (3) Síntese de 1-clorometil-2-(2-fluorofenil)-ciclopepteno
[0360] O composto do título (1,56 g) foi obtido a partir de [2-(2-fluorofenil)-cicloept- 1-enil]metanol obtido no Exemplo de Preparação 7-(2) (2,10 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(4). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,55 - 1,68 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,92 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,05 (ddd, J = 1,6, 8,0, 9,6 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H). (4) Síntese de cloridreto de 2-[2-(2-fluorofenil)-cicloept-1-enilmetil]-isotiouréia
[0361] O composto do título (2,01 g) foi obtido a partir de 1-clorometil-2-(2- fluorofenil)-ciclopepteno obtido no Exemplo de Preparação 7-(3) (1,56 g) e tiouréia (507 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(5). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 1,54 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,99 (s, 3H). (5) Síntese de (±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octaidro- cicloepta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0362] O composto do título (1,35 g) foi obtido a partir de cloridreto de 2-[2-(2- fluorofenil)-cicloept-1-enilmetil]isotiouréia obtido no Exemplo de Preparação 7-(4) (2,00 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(6). ESI-MS; m/z 279 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,48 - 1,89 (m, 9H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H). (6) Síntese de (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octaidro- cicloepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0363] O composto do título (1,83 g) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octaidro-cicloepta[d]-[1,3]tiazin-2-ilamina obtido no Exemplo de Preparação 7-(5) (1,35 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 1-(7). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 - 1,98 (m, 9H), 1,54 (s, 9H), 2,38 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,70 (3,2, 9,6 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 8,19 (m, 2H). (7) Síntese de (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a- octaidrocicloepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0364] O composto do título (1,36 g) foi obtido a partir de (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2- fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octaidro-ciclo-epta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 7-(6) (1,83 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 3-(7). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,57 - 1,99 (m, 9H), 2,45 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,53 (m, 2H), 6,84 (m, 1H). (8) Síntese de (-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a- octaidrocicloepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0365] (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9, 9a- octaidrocicloepta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 7-(7) (140 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 10 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 14,3 a 17,9 minutos foram coletados para obter o composto do título (60 mg).
Exemplo de Preparação 8
[0366] Síntese de (-)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 27]
Figure img0028
(1) Síntese de 3-alilóxi-propionaldeído oxima
[0367] Uma solução contendo cloreto de oxalila (5,45 ml) em diclorometano (130 ml) foi esfriada até -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução contendo sulfóxido de dimetila (4,85 ml) em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por 10 minutos, uma solução contendo 3-alilóxi-propan-1-ol (4,99 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação. Depois de agitar na mesma temperatura por uma hora, trietilamina (20,4 ml) foi adicionada à solução de reação. O banho esfriado foi removido. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por uma hora. O cloreto de amónio aquoso saturado foi adicionado à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso secada e depois triturada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) e água (10 ml). O acetato de sódio (12 g) e sulfato de hiroxilamina (8,02 g) foram adicionados à solução de reação na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois, uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado mais uma vez. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,47 - 2,52 (m, 1H), 2,65 - 2,70 (m, 1H), 3,58 - 3,62 (m, 2H), 3,98-4,01 (m, 2H), 5,17-5,22 (m, 1H), 5,24-5,31 (m, 1H), 5,85-5,96 (m, 1H), 6,86 (t, J = 5,2 Hz, 0,5H), 7,50 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H). (2) Síntese de (±)-3a,4,6,7-tetraidro-3H-pirano[4,3-c]isoxazol
[0368] Uma solução a 5 % de hipocloreto de sódio (63,2 ml) foi adicionada a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(1) (5,5 g) em diclorometano (200 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. Água e sulfato de sódio (10 g) foram adicionados à solução de reação, seguidos pela agitação na temperatura ambiente por 10 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,33 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,47 - 2,56 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 3,23 - 3,47 (m, 3H), 3,73 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 6,8, 10,8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,0, 10,8 Hz, 1H). (3) Síntese de (±)-(3aS*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-hexaidro-pirano[4,3-c]isoxazol
[0369] Uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,77 M; 18,9 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo 2-bromofluorobenzeno (9,61 g) em tetraidrofurano/tolueno (35 ml/115 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (6,6 ml) foi adicionado às gotas a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(2) (3,33 g) em tolueno (235 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. Uma solução previamente preparada de 2-fluorofenillítio foi adicionada às gotas à solução de reação na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por uma hora, cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,90 - 1,95 (m, 1H), 2,42 - 2,50 (m, 1H), 3,05 - 3,11 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,67-3,87 (m, 4H), 3,98 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H). (4) Síntese de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-tetraidropiran-3-il]methanol
[0370] O pó de zinco (19,1 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(3) (5,1 g) em ácido acético (130 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas orgânicas foram ainda extraídas da camada aquosa com acetato de etila quatro vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (5,1 g). 1H-RMN (CDCh) 6 (ppm): 1,45 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,52 - 2,58 (m, 1H), 2,62 - 2,70 (m, 1H), 3,54 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,89 - 3,96 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H). (5) Síntese de (±)-9H-fluoren-9-ilmetil({[(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3- (hidroximetil)tetraidro-2H-pirano-4-il]amino}carbonotioil)carbamato
[0371] O isotiocianato de fluorenilmetiloxicarbonila (7,02 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(4) (5,1 g) em diclorometano (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (10,03 g). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,64 -1,66 (brm, 1H), 2,45 - 2,55 (brm, 1H), 2,59 - 2,67 (m, 1H), 3,49 - 3,52 (brm, 1H), 3,67 - 3,87 (m, 4H), 4,00 - 4,04 (m, 2H), 4,24 - 4,27 (m, 1H), 4,50 - 4,59 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,26 - 7,46 (m, 6H), 7,56 - 7,59 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (brs, 1H), 10,6 (brs, 1H). (6) Síntese de (±)-(4aS*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3- tia-1 -azanaftalen-2-ilamina
[0372] O ácido clorídrico concentrado (5 ml) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(5) (10 g) em metanol (200 ml) e a solução de reação foi aquecida sob refluxo por duas horas. Asolução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (200 ml). A piperidina sódica (20 ml) foi adicionada à solução, seguida pela agitação na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,17 g). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 6.65- 2,73 (m, 1H), 2,87 (dd, J =4,4, 12,4 Hz, 1H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 4,4, 10,8 Hz, 1H), 4,55 (brs, 2H), 7,04 (dd, J = 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,09 - 7,13 (m, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 2H). (7) Síntese de (±)-(4aS*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0373] O ácido nítrico fumegante (682 p,l) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(6) (2,08 g) em ácido sulfúrico concentrado (30 ml) sob esfriamento com gelo. Depois de agitar a solução de reação na mesma temperatura por 30 minutos, a solução de reação foi vertida em gelo água. A mistura de reação foi feita alcalina com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. Clorofórmio foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (120 ml). ATrietilamina (6,6 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (6,5 g) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. Uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,7 g). ESI-MS; m/z412 [M++H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,64 - 1,70 (m, 1H), 2,52 - 2,62 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,05 - 3,15 (brm, 1H), 3, 60 - 3, 93 (m, 4H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H). (8) Síntese de (±)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H- 6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0374] Pó de ferro (5,28 g) e o cloreto de amónio aquoso saturado (18,6 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(7) (4,7 g) em etanol (150 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por 30 minutos e depois pó de ferro (5,28 g) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida ainda sob refluxo por 30 minutos e depois mais pó de ferro (5,28 g) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida ainda sob refluxo por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (3,48 g)- ESI-MS; m/z 382 [M++H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 2,72 - 2,81 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,71 - 3,94 (m, 4H), 6,53 - 6,59 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H). (9) Síntese de (-)-[(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0375] O composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(8) (75 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 10 ml/min) e os componentes tendo um tempo de retenção de 31,8 a 38,3 minutos foram coletados. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (444 mg; > 99 % ee) a partir de 1 g do racemato. ESI-MS; m/z 382 [M++H], (10) MN (CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 2,72 - 2,81 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,71 - 3,94 (m, 4H), 6,53 - 6,59 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 9
[0376] Síntese de [(4aS*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 28]
Figure img0029
(1) Síntese de alilóxi-acetaldeído oxima
[0377] Uma solução contendo cloreto de oxalila (27,3 ml) em diclorometano (600 ml) foi esfriada até -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução contendo sulfóxido de dimetila (24,3 ml) em diclorometano (50 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por 10 minutos, uma solução contendo 2-aliloxietanol (25 g) em diclorometano (50 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por uma hora, trietilamina (102 ml) foi adicionada à solução de reação. O banho esfriado foi removido. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por uma hora. O cloreto de amónio aquoso saturado foi adicionado à solução de reação. A camada orgânica foi separada e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (500 ml) e água (50 ml). O acetato de sódio (60,2 g) e sulfato de hiroxilamina (40,2 g) foram adicionados à solução de reação na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois, água e o acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (13,2 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,00 - 4,04 (m, 2H), 4,09-4,11 (m, 1H), 4,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,21 - 5,25 (m, 1H), 5,27 - 5,35 (m, 1H), 5,85 - 5,95 (m, 1H), 6,92 (t, J = 4,0 Hz, 0,5 H), 7,51 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H). (2) Síntese de (±)-3a,4-diidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
[0378] Uma solução a 5 % de hipocloreto de sódio (170 ml) foi adicionada a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(1) (13,2 g) em diclorometano (400 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por seis horas. Água e sulfato de sódio (7,95 g) foram adicionados à solução de reação, seguidos pela agitação na temperatura ambiente por 10 minutos. Depois, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,8 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,65 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,29 (m, 2H), 4,40 - 4,49 (m, 2H), 4,59 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H). (3) Síntese de (±)-(3aS*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)tetraidrofuro[3,4-c]isoxazol
[0379] Uma solução 2,77 M de n-butil-lítio em hexano (30,7 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo 2-bromofluorobenzeno (15,6 g) em tetraidrofurano/tolueno (50 ml/150 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (10,7 ml) foi adicionado às gotas a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(2) (4,8 g) em tolueno (350 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. 2-fluorofenillítio previamente preparado foi adicionado às gotas à solução de reação na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por uma hora, cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,6 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,39 - 3,45 (m, 1H), 3,52 - 3,62 (brm, 1H), 3,84 - 3,92 (brm, 2H), 3,98 (brd, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 2,4, 6,4, 11,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,58 (brm, 1H), 5,11 (brs, 1H), 7,06 (ddd, J = 1,2, 8,4, 11,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 1,2, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,84 - 7,95 (m, 1H). (4) Síntese de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(2-fluorofenil)tetraidrofurano-3-il]metanol
[0380] Zinco (pó: 21 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(3) (5,6 g) em ácido acético (140 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas orgânicas foram ainda extraídas da camada aquosa com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (5,46 g). ESI-MS; m/z 212 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,81 - 2,88 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 3, 94 - 4,00 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 8,4, 9,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 1,2, 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,53 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H). (5) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(3S*,4R*)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil- tetraidrofurano-3-il]tiouréia
[0381] O composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(4) (2,5 g) foi adicionado a uma solução de isotiocianato de benzoíla (2,13 g) em diclorometano (75 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por três horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,19 g). ESI-MS; m/z 397 [M+ + Na]. 1H-RMN (CDCh) 5 (ppm): 2,83 (dd, J=4,4, 6,8 Hz, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 4, 69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 1,2, 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (td, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,6, 6,4 Hz, 1H), 8,90 (brs, 1H), 11,8 (brs, 1H). (6) Síntese de (±)-N-[(4aS*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0382] ATrifenilfosfina (7,08 g) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(5) (3,89 g) e tetrabrometo de carbono (8,95 g) em diclorometano (100 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi esfriada a 0o C, agitada por 20 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois, água foi adicionada à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,93 g). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,90 (dd, J = 4,8, 13,6 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,25 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 1,2, 8,4, 12,4 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 1,2, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,52 (m, 5H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H). (7) Síntese de (±)-(4aS*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0383] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(6) (2,08 g) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,6 ml) em metanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo por cinco horas. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica. O produto bruto resultante foi colocado em suspensão em éter dietílico. O sólido gerado foi coletado pela filtração para obter o composto do título (1,19 g). ESI-MS; m/z253 [M++ H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,83 (dd, J = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 2,99 - 3,08 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,44 (brs, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 1,2, 7,2, 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 7,46 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H). (8) Síntese de (±)-[(4aS*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0384] O ácido nítrico fumegante (293 pl) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(7) (1,19 g) em ácido sulfúrico concentrado (20 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois vertida em água gelada. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. Clorofórmio foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml). Atrietilamina (2,62 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (2,58 g) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,68 g). ESI-MS; m/z 398 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,74 - 2,99 (brm, 2H), 3,15 - 3,44 (brm, 1H), 3,72-3,85 (brm, 1H), 4,17-4,19 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,21 -7,29 (m, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H). (9) Síntese de (±)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0385] Pó de ferro (1,89 g) e o cloreto de amónio aquoso saturado (5 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(8) (1,68 g) em etanol (50 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,54 g). ESI-MS; m/z 368 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,75 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 13,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 3,62 (brs, 2H), 3,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 - 4,17 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 6,55 - 6,59 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H). (10) Síntese de (-)-[(4aS*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0386] O composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(9) (50 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 10 ml/min) e os componentes tendo um tempo de retenção de 23,1 a 26,3 minutos foram coletados. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (220 mg; > 99 % ee) de 600 mg do racemato. ESI-MS; m/z 368 [M+ + H], (11) MN (CDCh) 8 (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,75 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 3.2, 13,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 3,62 (brs, 2H), 3,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 - 4,17 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 0,8, 9,2 Hz, 1H), 6,55 - 6,59 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 3,2, 6,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 10
[0387] Síntese de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metóxi-hexaidrociclo- penta[c]isoxazol e (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metóxi-hexa- hidrociclopenta[c]isoxazol [Fórmula 29]
Figure img0030
(1) Síntese de 3-metóxi-5-hexenal
[0388] O sulfóxido de dimetila (0,612 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de cloreto de oxalila (0,652 ml) em diclorometano (15 ml) a -55° Cea mistura foi agitada a -70° C por 10 minutos. Uma solução de 3-metóxi-5-hexenol (Tetrahedron, 61, 3183 - 3194 (2005)) (660 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas à solução a -60° Cea mistura foi agitada a -60° C por 15 minutos. A trietilamina (4,95 ml) foi adicionada às gotas à solução a -60° Cea solução de reação foi agitada a - 60° C até a temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi vertida em água, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título contendo diclorometano e trietilamina (3,0 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,24 - 2,70 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,76 - 3,86 (m, 1H), 5,00 - 5,40 (m, 2H), 5,70 - 5,90 (m, 1H), 9,80 (t, J = 1,6 Hz, 1H). (2) Síntese de 3-metóxi-5-hexenal oxima
[0389] Uma mistura de 3-metóxi-5-hexenal (3,0 g, contaminada com diclorometano e trietilamina), sulfato de hiroxilamina (990 mg) e acetato de sódio (624 mg) em etanol (6,5 ml)-água (0,65 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi vertida em água gelada, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (500 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,22 - 2,48 (m, 3H), 2,52 - 2,68 (m, 1H), 3,37 e 3,38 (s, total 3H), 3,40 - 3,54 (m, 1H), 5,05 - 5,20 (m, 2H), 5,72 - 5,90 (m, 1H), 6,86 e 7,48 (t, J = 5,6 Hz, total 1H), 7,80 e 8,22 (brs, total 1H). (3) Síntese de 5-metóxi-3a,4,5,6-tetraidro-3H-ciclopenta[c]isoxazol
[0390] Uma solução de hipocloreto de sódio (cloro disponível a 5 %, 9,36 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 3-metóxi-5-hexenal oxima (450 mg) em diclorometano (20 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C até a temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi vertida em água gelada, seguida pela extração com diclorometano. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão normal. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título menos polar (230 mg) e o composto do título mais polar (150 mg).
[0391] Composto do título menos polar 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 - 1,68 (m, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,46 - 2,56 (m, 1H), 2,72 - 2,84 (m, 1H), 3,30 - 3,34 (m, 3H), 3,72 - 3,80 (m, 1H), 3,92 - 4,06 (m, 1H), 4,26 - 4,32 (m, 1H), 4,54 - 4,61 (m, 1H).
[0392] Composto do título mais polar 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,45 -1,60 (m, 1H), 2,40 - 2,55 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 8,4, 18,0, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,55 - 3,70 (m, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 4,20 - 4,33 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H).(4) Síntese de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metóxi-hexa- hidrociclopenta[c]isoxazol e (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-metóxi- hexaidrociclopenta[c]isoxazol [Fórmula 30]
Figure img0031
[0393] n-Butil-lítio (2,77 M, 2,29 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 2- bromofluorobenzeno (1,22 g) em tolueno (20 ml)- tetraidrofurano (6 ml) a -78° Cea mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (0,797 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 5-metóxi- 3a,4,5,6-tetraidro-3H-ciclopenta[c]isoxazol (427 mg, mistura dos compostos mais polares e menos polares) em tolueno (30 ml) a -78° C. Uma solução previamente preparada de 2-fluorofenillítio foi adicionada às gotas à solução a -78° C a -60° C. A solução de reação foi agitada a -78° C por uma hora. Uma solução de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação a -78° C, seguida pelo aquecimento até a temperatura ambiente em uma hora. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título menos polar (5S, 247 mg) e o composto do título mais polar (5R, 275 mg).
[0394] Composto do título menos polar (5S) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,95 - 2,17 (m, 2H), 2,17 - 2,32 (m, 2H), 3,20 - 3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,90 - 7,32 (m, 3H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
[0395] Composto do título mais polar (5R) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,00 - 2,26 (m, 3H), 2,34 - 2,44 (m, 1H), 3,26 - 3,38 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,69 (brs, 1H), 4,08-4,22 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,32 (m, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 11
[0396] Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-)) [Fórmula 31]
Figure img0032
(1) Síntese de [(1R*,2S*,4S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-metóxi-ciclopentil]methanol
[0397] Zinco (533 mg) foi adicionado a uma solução de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2- fluorofenil)-5-metóxi-hexaidrociclopenta[c]-isoxazol (247 mg) em ácido acético (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Zinco (500 mg) foi adicionado à solução de reação, seguido pela agitação na temperatura ambiente por três horas. Zinco foi removido pela filtração e o filtrado foi vertido em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (245 mg). ESI-MS; m/z240 [M++ H], (2) Síntese de ({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4- metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-il-metila
[0398] Uma solução de [(1R*,2S*,4S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4- metoxiciclopentanil]metanol (225 mg) e isotiocianato de fluorenil-metiloxicarbonila (316 mg) em diclorometano (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente por três dias. A solução de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (330 mg). ESI-MS; m/z 543[M+ + Na].(3) Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0399] Uma solução de ({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4- metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (330 mg) em metanol (20 ml)-ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi aquecida sob refluxo por três horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetonitrila (10 ml) e a piperidina (1 ml) foram adicionadas ao resíduo na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (170 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,98 - 2,10 (m, 2H), 2,14 - 2,24 (m, 1H), 2,58 - 2,68 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 8,4, 14,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 4,10-4,22 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 2H).(4) Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0400] O ácido nítrico fumegante (0,02 ml) foi adicionado a uma solução de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (151 mg) em ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. A solução de reação foi vertida em uma solução 5 N de hidróxido de sódio-água gelada, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A trietilamina (0,301 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (176 mg) foram adicionados a uma solução do produto bruto resultante em tetraidrofurano (10 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (118 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,52 (s, 9H), 2,00 - 2,25 (m, 2H), 2,25 - 2,40 (m, 1H), 2,70 - 2,95 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 7,14 - 7,30 (m, 1H), 8,12 - 8,26 (m, 2H). (5) Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0401] Uma solução de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]-carbamato de terc-butila (118 mg) e ferro (133 mg) em etanol (8 ml) - uma solução saturada de cloreto de amónio (0,303 ml) foi agitada a 87° C por 30 minutos. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois vertida em água-acetato de etila, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (83 mg). ESI-MS; m/z 396 [M+ + H], (6) Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-)) [Fórmula 32]
Figure img0033
[0402] (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (83 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® ADH fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 10 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 14 a 17,5 minutos foram coletados para obter o isômero (+) do título (44 mg; > 99 % ee). Os componentes tendo um tempo de retenção de 17,5 a 23 minutos foram coletados para obter o isômero do título (45 mg; 95 % ee). Os valores de propriedade do composto (-) são como mostrados abaixo.
[0403] Rotação óptica (-) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,92 - 2,08 (m, 1H), 2,13 (ddd, J = 6,4, 6,4, 12,0 Hz, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 2,80-3,05 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,63 (brs, 2H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 6,54 (ddd, J = 3,2, 3,6, 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 12
[0404] Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-)) [Fórmula 33]
Figure img0034
(1) Síntese de [(1R*,2S*,4R*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4-metóxi-ciclopentil]metanol
[0405] Zinco (533 mg) foi adicionado a uma solução de (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2- fluorofenil)-5-metóxi-hexaidrociclopenta[c]-isoxazol (275 mg) em ácido acético (5,57 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Mais zinco (500 mg) foi adicionado à solução de reação, seguido pela agitação na temperatura ambiente por três horas. Zinco foi removido pela filtração e o filtrado foi vertido em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (270 mg). ESI-MS; m/z240 [M++ H], (2) Síntese de ({[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4- metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila
[0406] Uma solução de [(1R*,2S*,4R*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-4- metoxiciclopentil]metanol (250 mg) e o isotiocianato de fluorenil-metiloxicarbonila (351 mg) em diclorometano (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por três dias. A solução de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (340 mg). ESI-MS; m/z 543 [M+ + Na]. (3) Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0407] Uma solução de ({[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4- metoxiciclopentil]amino}carbonotioil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (340 mg) em metanol (20 ml)-ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi aquecida sob refluxo por três horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A acetonitrila (10 ml) e a piperidina (2 ml) foram adicionadas ao resíduo na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (130 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,87 (ddd, J = 3,6, 9,2, 13,2 Hz, 1H), 2,20 - 2,38 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,87-4,00 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,6, 12,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,33 (m, 2H). (4) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0408] O ácido nítrico fumegante (0,0193 ml) foi adicionado a uma solução de (4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (146 mg) em ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. A solução de reação foi vertida em uma solução 5 N de hidróxido de sódio-água gelada, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A trietilamina (0,291 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (170 mg) foram adicionados a uma solução do produto bruto resultante em tetraidrofurano (9,67 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (198 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,92 - 2,06 (m, 1H), 2,30 - 2,45 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 6,0, 12,8 Hz, 1H), 2,68 - 2,80 (m, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 1H), 3,18 - 3,36 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,90 - 4,10 (m, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 1H), 8,05 - 8,30 (m, 2H). (5) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-)) [Fórmula 34]
Figure img0035
[0409] Uma solução de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]-carbamato de terc-butila (198 mg) e ferro (223 mg) em etanol (13,4 ml) - uma solução saturada de cloreto de amónio (0,508 ml) foi agitada a 87° C por 30 minutos. A solução de reação foi vertida em acetato de etila-água na temperatura ambiente, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter a (±)-mistura do título (118 mg).
[0410] Este foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® ADH fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 5:5, vazão: 10 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 8 a 11 minutos foram coletados para obter o isômero (+) do título (52 mg; > 95 % ee). Os componentes tendo um tempo de retenção de 17,5 a 23 minutos foram coletados para obter o isômero do título (52 mg; > 95 % ee). Os valores de propriedade do isômero (-) do composto do título são como mostrados abaixo, rotação óptica (-). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,52 (s, 9H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,26-2,44 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,20 - 3,36 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,62 (brs, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 6,45 - 6,66 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 13
[0411] Síntese do ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico [Fórmula 35]
Figure img0036
[0412] Síntese de 5-cianopiridina-2-carboxilato de metila
[0413] Uma mistura de 5-bromopiridina-2-carboxilato de metila (2,8 g) e cianeto de cobre (3,6 g) em NMP (30 ml) foi aquecida com agitação a 170° C por 1,5 hora. Água foi adicionada à solução de reação na temperatura ambiente e a matéria insolúvel foi removida pela filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificadc pela cromatografia de coluna em gel de sílica (sistema de acetato de etila-heptano) para obter o composto do título (920 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 4,06 (s, 3H), 8,16 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
[0414] Síntese do ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico
[0415] Uma solução do composto do Exemplo de Preparação 13-(1) (920 mg) e uma solução 5 N de hidróxido de sódio (2,26 ml) em etanol (30 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. O ácido clorídrico 5 N (5,2 ml) foi adicionado à solução de reação na temperatura ambiente, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (800 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSOde) 8 (ppm): 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 9,12-9,18 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 14
[0416] Síntese do ácido 5-difluorometoxipirazina-2-carboxílico [Fórmula 36]
Figure img0037
(1) Síntese de 5-difluorometoxipirazina-2-carboxilato de metila
[0417] Carbonato de potássio (8,82 g) e clorodifluoroacetato de sódio (6,53 g) foram adicionados a uma solução de um composto (CAS 13924-95 - 3) (3,3 g) em DMF (42,8 ml). A solução de reação foi agitada a 100° C por 30 minutos e depois cloreto de amónio aquoso saturado foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (928 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,04 (s, 3H), 7,49 (t, J = 71,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 0,8 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-difluorometoxipirazina-2-carboxílico
[0418] Água (1,54 ml) e uma solução 5 N de hidróxido de sódio (492 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 14-(1) (250 mg) em THF (4,60 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por cinco minutos e depois uma solução 2 N de ácido clorídrico foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secadas em sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (200 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) S (ppm): 7,51 (t, J = 71,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 15
[0419] Síntese do ácido 5-fluorometoxipirazina-2-carboxílico [Fórmula 37]
Figure img0038
(1) Síntese de 5-fluorometoxipirazina-2-carboxilato de metila
[0420] Tolueno-4-sulfonato de fluorometila (Journal of Labelled Compounds &Radiopharmaceuticals, 46 (6), 555 - 566; 2003) (344 mg) e carbonato de césio (824 mg) foram adicionados a uma solução de 5-hidroxipirazina-2-carboxilato de metila (130 mg) em N,N-dimetil-formamida (2,0 ml). A solução de reação foi agitada a 70° C por cinco horas e 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (18,0 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,03 (s, 3H), 6,14 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-fluorometoxipirazina-2-carboxílico
[0421] O trimetilsilanolato de potássio (18,6 mg) foi adicionada a uma solução de 5-fluorometoxipirazina-2-carboxilato de metila obtida no Exemplo de Preparação 15- (1) (18,0 mg) em tetraidrofurano (1,0 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi feita ácida com ácido clorídrico 1 M, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto do composto do título (10,2 mg). O composto foi usado para a reação  seguinte sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 6,16 (d, J = 50,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 16
[0422] Síntese do ácido 5-fluorometoxipiridina-2-carboxílico [Fórmula 38]
Figure img0039
(1) Síntese de 5-fluorometoxipiridina-2-carboxilato de metila
[0423] Uma solução contendo tolueno-4-sulfonato de fluorometila (233 mg) em DMF foi adicionada a uma solução contendo 5-hidróxi-piridina-2-carboxilato de metila (100 mg) e carbonato de césio (532 mg) em DMF (5 ml). A solução de reação foi agitada a 70° C por três horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O acetato de etila e o cloreto de amónio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (51 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 4,00 (s, 3H), 5,80 (d, J = 45,1 Hz, 2H), 7,51 (ddd, J = 0,8, 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,4, 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-fluorometoxipiridina-2-carboxílico
[0424] Hidróxido 5 N (81 pl) foi adicionado a uma solução contendo 5- fluorometoxipiridina-2-carboxilato de metila (50 mg) em tetraidrofurano/água (2 ml, 3/1) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Água (1 ml) foi adicionada à solução de reação, seguida por outra agitação por 20 minutos. A solução de reação foi feita ácida com ácido clorídrico 5 N. O acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de sódio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título (22,6 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 5,81 (d, J = 53,2 Hz, 2H), 7,61 (ddd, J = 0,8, 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 17
[0425] Síntese do ácido 5-difluorometilpirazina-2-carboxílico [Fórmula 39]
Figure img0040
(1) Síntese de 5-metilpirazina-2-carboxilato de t-butila
[0426] Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (91,7 |il) foi adicionado às gotas à uma suspensão do ácido 2-metilpirazina-5-carboxílico (1 g) e 2,2,2- tricloroacetimidato de terc-butila (4,75 g) em tetraidrofurano (20 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguida pela agitação por duas horas. Uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,4 g). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,65 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H). (2) Síntese de 5-((E)-2-dimetilamino-vinil)-pirazina-2-carboxilato de t-butila
[0427] Uma mistura de 5-metilpirazina-2-carboxilato de t-butila (1,35 g), N,N- dimetilformamida (25 ml) e dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (25 ml) foi agitada a 130° C por cinco horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio três vezes. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (648 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,63 (s, 9H), 3,00 (s, 6H), 5,16 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H). (3) Síntese de 5-formilpirazina-2-carboxilato de t-butila
[0428] Periodato de sódio (1,67 g) foi adicionado a uma solução de 5-((E)-2- dimetilamino-vinil)-pirazina-2-carboxilato de t-butila (645 mg) em 50 % de tetraidrofurano-água (26 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por quatro de horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (249 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,68 (s, 9H), 9,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,2 (s, 1H). (4) Síntese de 5-difluorometilpirazina-2-carboxilato de t-butila
[0429] Trifluoreto de [Bis(2-metoxietil)amino]enxofre (662 pil) foi adicionado às gotas a uma solução de 5-formilpirazina-2-carboxilato de t-butila (249 mg) em diclorometano (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada por duas horas enquanto retornava gradualmente até a temperatura ambiente. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (175 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,67 (s, 9H), 6,75 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H). (5) Síntese do ácido 5-difluorometilpirazina-2-carboxílico
[0430] O ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a uma solução de 5- difluorometilpirazina-2-carboxilato de t-butila (175 mg) em diclorometano (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cinco horas. Éter e o hidróxido 5 N foram adicionados à solução de reação. A camada aquosa foi separada e feita ácida com ácido clorídrico 5 N. O acetato de etila foi adicionado à camada aquosa e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título (100 mg). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
Exemplo de Preparação 18
[0431] Síntese de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butila [Fórmula 40]
Figure img0041
Figure img0042
(1) Síntese de 2-[alil(2,4-dimetoxibenzil)amino]-1-(3-bromofenil)-etano
[0432] Brometo de bromofenacila (20,9 g) foi dissolvido em diclorometano (400 ml). Depois de esfriar com gelo a solução, N,N-diisopropiletilamina (14,3 ml) e alil(2,4- dimetoxibenzil)amina (18,7 g) foi dissolvida em diclorometano (50 ml) e adicionada às gotas. A solução de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente enquanto imersa em um banho de água gelada e agitada por cerca de 20 horas. Clorofórmio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio foram sequencialmente adicionadas à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro (2 g). O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (29,88 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,22 - 3,27 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,12 - 2,28 (m, 2H), 5,87 - 6,00 (m, 1H), 6,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,4, 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 - 7,32 (m, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 1H), 7,80 - 7,87 (m, 1H), 8,07 (t, J = 1,6 Hz, 1H). (2) Síntese de (3aS*,6aR*)-6a-(3-bromofenil)-5-(2,4-dimetoxibenzil)- hexaidropirrolo[3,4-c]isoxazol
[0433] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(1) (29,8 g) foi dissolvido em etanol (475 ml). Cloridreto de hidroxiamina (10,3 g) e acetato de sódio (12,1 g) foram adicionados à solução e a mistura foi aquecida com agitação até 90° C. Depois de 5 horas, a solução de reação foi esfriada e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O acetato de etila foi adicionado ao resíduo e a mistura foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro (2 g). O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um composto de oxima (31,3 g). O composto oxima (31,3 g) foi dissolvido em tolueno (600 ml). A solução foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 8 horas. A solução de reação foi até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (19 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,44 (brs, 1H), 2,65 (brs, 1H), 2,91 (brs, 1H), 2,97 - 3,14 (m, 2H), 3,50 - 3,62 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (brs, 1H), 5,42 (brs, 1H), 6,44 - 6,50 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 7,69 - 7,74 (m, 1H). (3) Síntese de (±)-[(3S*,4R*)-4-amino-4-(3-bromofenil)-1-(2,4- dimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]metanol
[0434] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(2) (19 g) foi dissolvido em ácido acético (230 ml). Zinco (30 g) foi adicionado à solução, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 20 horas, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio e clorofórmio foram adicionados ao resíduo, seguidos pela filtração através de celite. O filtrado foi separado. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (19,1 g). ESI-MS; m/z 421 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,44 - 2,53 (m, 1H), 2,68 - 2,77 (m, 3H), 2,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,82 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 6,44 (m, 2H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 1H), 7,71 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (4) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-3-(3-bromofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4- hidroxilmetilpirrolidin-3-il]tiouréia
[0435] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(3) (2,29 g) foi dissolvido em diclorometano (50 ml). Isotiocianato de benzoíla (807 p,l) foi adicionado à solução, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 11 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,96 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,90 (m, 1H), 2,98 - 3,06 (m, 1H), 3,20 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,63 - 3,83 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 - 3,99 (m, 2H), 6,44 - 6,52 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,61 - 7,70 (m, 2H), 7,84 - 7,91 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 11,7 (s, 1H). (5) Síntese de (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetóxi-benzil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0436] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(4) (1,43 g) e piridina (810 jiL) em diclorometano (55 ml) foi esfriada até -50° C. O anidrido trifluorometanossulfônico (1,1 ml) foi adicionado às gotas à solução e a mistura foi gradualmente aquecida a 0o C. Depois de uma hora e 30 minutos, a solução de reação foi esfriada até -20° C, diluída com clorofórmio e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,30 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,73 (dd, J = 4,4, 13,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,92 - 3,18 (m, 4H), 3,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,40 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,30 (m, 2H), 7,40-7,54 (m, 5H), 7,68-7,72 (m, 1H), 8,17-8,26 (m, 2H). (6) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetóxi-benzil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0437] 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (684 p,l) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(5) (1,3 g) em metanol (22 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo. Depois de quatro horas e 30 minutos, a solução de reação foi deixada esfriar e depois concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi colocado em suspensão em éter metílico de t-butila e coletado pela filtração para obter o composto do título (837 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,52 - 2,68 (m, 3H), 2,72 - 2,80 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,06 - 3,14 (m, 1H), 3,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,48 (brs, 2H), 6,44 - 6,50 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H). (7) Síntese de (±)-di-t-butil[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]-imiobicarbonato
[0438] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(6) (1,14 g) foi dissolvido em THF (45 ml) e DMF (20 ml). Bicarbonato de di-t-butila (3,23 g) e 4- dimetilaminopiridina (2,11 g) foram sequencialmente adicionados à solução e depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de cerca de 17 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (1,33 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,56 (s, 18H), 2,54 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,60 - 2,80 (m, 3H), 2,92 - 3,00 (m, 1H), 3,10 - 3,18 (m, 1H), 3,53 - 3,70 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,42 - 6,54 (m, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 7,46 - 7,53 (m, 1H), 7,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (8) Síntese de (±)-di-t-butil{(4aR*,7aS*)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]-tiazin-2-il}imidobicarbonato
[0439] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(7) (1,33 g) foi dissolvido em THF (25 ml). O ácido 2-fluoropiridina-3-borônico (848 mg), fluoreto de potássio (495 mg), Pd2DBA3 (172 mg) e Pd(t-Bu3P)2 (195 mg) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente. Depois de 3,5 horas, a solução de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de gel de sílica NH (80 ml). Este foi lavado ainda com acetato de etila:heptano = 1:1 (500 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (1,15 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,52 (s, 18H), 2,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,68 - 2,87 (m, 3H), 3,00 - 3,07 (m, 1H), 3,13 - 3,20 (m, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,40 - 6,52 (m, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,38 - 7,50 (m, 2H), 7,53 - 7,59 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,87 - 7,94 (m, 1H), 8,16 - 8,22 (m, 1H). (9) Síntese de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butila
[0440] Trietilamina (387 pJ) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(8) (411,00 mg) em diclorometano (20,00 ml). A mistura foi suficientemente esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e depois anidrido trifluoroacético (344 p,l) foi lentamente adicionado. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por três horas e 30 minutos. O solvente foi evaporado da mistura sob pressão reduzida e depois o resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml). A solução 5 N aquosa de hidróxido de potássio (1,6 ml) foi adicionada a este e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas e 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio e depois lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (122 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,58 (s, 9H), 2,73-2,78 (m, 1H), 2,91 -2,95 (m, 1H), 3,10 - 3,15 (m, 1H), 3,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 3H), 7,85 - 7,89 (m, 1H), 8,22-8,24 (m, 1H)
Exemplo de Preparação 19
[0441] Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoximetil- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 41]
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(1) Síntese de (R)-1-benzilóxi-3-[1,3]ditian-2-il-propan-2-ol
[0442] Uma solução contendo 1,3-ditiano (11 g) em THF (190 ml) foi esfriada até -70° C. n-Butil-lítio (solução 2,64 M em hexano, 35 ml) foi adicionado à solução de reação e depois a mistura foi aquecida até -30° C e agitada por uma hora. A solução de reação foi esfriada até -70° C e uma solução contendo éter (R)-(-)-glicidila de benzila (16,5 g) em THF (18 ml) foi adicionado às gotas. O banho esfriado foi removido e a mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, uma solução saturada de cloreto de amónio, salmoura e éter metílico de t-butila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (22,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,78 - 2,00 (m, 3H), 2,08 - 2,16 (m, 1H), 2,42 - 2,46 (m, 1H), 2,79 - 2,96 (m, 4H), 3,38 (dd, J = 6,8, 9,6 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 3,4, 9,6 Hz, 1H), 4,10 -4,18 (m, 1H), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,56 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 5H). (2) Síntese de 2-((R)-2-alilóxi-3-benzilóxi-propil)-[1,3]ditiano
[0443] Uma solução de (R)-1-benzilóxi-3-[1,3]ditian-2-il-propan-2-ol (22,1 g) em THF (300 ml) foi esfriada até 0o C. Hidróxido de sódio a 60 % (4,35 g) foi adicionado, seguido pela agitação. Depois de 12 minutos, brometo de alila (10 ml) foi adicionado e depois o banho de gelo foi removido. A mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, a solução de reação foi adicionada a uma mistura de gelo e éter metílico de t-butila e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (24,7 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,80 - 2,16 (m, 4H), 2,76 - 2,92 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 2, 4,8 Hz, 2H), 3,78 - 3,88 (m, 1H), 4,04 - 4,11 (m, 1H), 4,12 - 4,22 (m, 2H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,12 - 5,19 (m, 1H), 5,23 - 5,32 (m, 1H), 5,88 - 6,00 (m, 1H), 7,27 -7,39 (m, 5H). (3) Síntese de (R)-3-alilóxi-4-benzilóxi-butiraldeído oxima
[0444] O carbonato de potássio (5,14 g) e iodeto de metila (4,90 ml) foram adicionados a uma solução mista de 2-((R)-2-alilóxi-3-benzilóxi-propil)-[1,3]ditiano (12 g) em acetonitrila (27 ml) e água (4,5 ml) e depois a mistura foi agitada a 40° C. Depois de quatro horas, água (3 ml) e iodeto de metila (2 ml) foram adicionados à solução de reação. Ainda depois de três horas, iodeto de metila (1 ml) foi adicionado à solução de reação. Depois de agitar por 8 horas no total, água e éter metílico de t-butila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (R)-3-alilóxi-4-benzilóxi-butiraldeído bruto (cerca de 10 g). O produto bruto foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. O cloridreto de hidroxilamina (4,29 g) e acetato de sódio (4,92 g) foram sequencialmente adicionados a uma solução de etanol (60 ml) e água (15 ml). O aldeído acima (10 g) foi adicionado à mistura, seguido pela agitação por 20 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionado à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,74 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,41 - 2,55 (m, 1H), 2,59 - 2,74 (m, 1H), 3,47 - 3,60 (m, 2H), 3,68 - 3,82 (m, 1H), 4,02 - 4,19 (m, 2H), 4,52 - 4,58 (m, 2H), 5,14 - 5,20 (m, 1H), 5,23 - 5,32 (m, 1H), 5,84 - 5,98 (m, 1H), 6,87 (t, J = 5,4 Hz, 0,5H) 7,24 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (t, J = 6,2 Hz, 0,5H). (4) Síntese de (3aS,6R)-6-benziloximetil-3a,4,6,7-tetraidro-3H-pirano[4,3-c]isoxazol
[0445] Hipocloreto de sódio (solução aquosa a 5 %, 42 ml) foi adicionado às gotas a uma solução contendo a oxima sintetizada na etapa prévia (5,74 g) em diclorometano (120 ml) na temperatura ambiente, seguida pela agitação por uma hora. Uma solução de tiossulfeto de sódio foi adicionada à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,49 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,27 - 2,39 (m, 1H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 3,30 - 3,52 (m, 2H), 3,53 - 3,62 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 8,4, 10,4 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,4, 10,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 5H). (5) Síntese de (3aS,6R,7aS)-6-benziloximetil-7a-(2-fluorofenil)-hexaidropirano[4,3- c]isoxazol
[0446] O THF (10 ml) e tolueno (90 ml) foram adicionados ao 2- bromofluorobenzeno (4,14 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi esfriada até -78° C. n-Butil-lítio (solução 2,64 M em hexano, 13,8 ml) foi lentamente adicionado à solução. Depois de agitar na mesma temperatura por 10 minutos, um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (4,57 ml) e uma solução contendo o isoxazol sintetizado na etapa prévia (4,49 g) em tolueno (10 ml) foram sequencialmente adicionados às gotas. A mistura foi ainda agitada na mesma temperatura por quatro horas. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação, seguida pelo aquecimento até a temperatura ambiente. Depois, acetato de etila e água foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica e NH-cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,73 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,81 (dd, J = 3,2, 15,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12,4, 15,2 Hz, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 1H), 3,40 - 3,85 (m, 6H), 4,08-4,19 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,00 - 7,08 (m, 1H), 7,10 - 7,17 (m, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 6H), 7,83-7,92 (m, 1H). (6) Síntese de [(3R,4S,6R)-4-amino-6-benziloximetil-4-(2-fluorofenil)-tetraidropiran-3- il]metanol
[0447] O isoxazol sintetizado na etapa prévia (5,73 g) foi dissolvido em ácido acético (70 ml). Zinco (11 g) foi adicionado à solução, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 15 horas, a solução de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução 2 N de hidróxido de sódio e clorofórmio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (6,08 g). O composto foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. ESI-MS; m/z 346 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,44 (dd, J = 2,4, 13,6 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 11,6, 13,6 Hz, 1H), 2,49 - 2,58 (m, 1H), 3,41 - 3,59 (m, 4H), 3,99 - 4,16 (m, 3H), 4,59 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,01 -7,09 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 6H), 7,57-7,63 (m, 1H). (7) Síntese de 1-benzoil-3-[(2R,4S,5R)-2-benziloximetil-4-(2-fluoro-fenil)-5- hidroximetil-tetraidropiran-4-il]tiouréia
[0448] Aamina sintetizada na etapa prévia (6,08 g) foi dissolvida em diclorometano (60 ml). O isotiocianato de benzoíla (2,58 ml) foi adicionado à solução, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 15 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (7,83 g). ESI-MS; m/z 509 [M+ + H], 531 [M+ + Na]. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,25 - 2,50 (m, 1H), 3,50 - 3,90 (m, 5H), 3,90 - 4,05 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,61 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,02 - 7,10 (m, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,44 (m, 7H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,85 - 7,91 (m, 2H), 8,90 (s, 1H), 11,7 (s, 1H). (8) Síntese de n-[(4aS,7R,8aS)-7-benziloximetil-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida
[0449] A tiouréia sintetizada na etapa prévia (7,83 g) foi dissolvida em metanol (100 ml) e ácido clorídrico concentrado (3 ml). A solução foi aquecida sob refluxo a 95° C. Depois de quatro horas, a solução de reação foi deixada esfriar e depois concentrada sob pressão reduzida. O clorofórmio, uma solução 5 N de hidróxido de sódio e salmoura foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (10 g). O composto foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. ESI-MS; m/z 491 [M++ H], (9) Síntese de (4aS,7R,8aS)-7-benziloximetil-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-ilamina
[0450] O composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(8) (10 g) foi dissolvido em metanol (60 ml). DBU (5 ml) foi adicionado à solução e a mistura foi aquecida sob refluxo a 95° C. Depois de 5 horas, a solução de reação foi deixada esfriar e concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (6,42 g). ESI-MS; m/z 387 [M+ + H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,67 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 2,52 - 2,60 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 2,94 - 3,02 (m, 1H), 3,42 - 3,58 (m, 2H), 3,79 - 3,99 (m, 3H), 4,40 - 4,70 (m, 4H), 6,99 - 7,07 (m, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 7,20-7,36 (m, 7H). (10) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-2-amino-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-7-il]metanol
[0451] O ácido clorídrico concentrado (35 ml) foi adicionado ao composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(9) (6,42 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo a 125° C. Depois de duas horas, a solução de reação foi deixada esfriar. Éter metílico de t- butila foi adicionado e a camada orgânica foi separada. O clorofórmio e uma solução 5 N de hidróxido de sódio foram adicionados à camada aquosa e a camada orgânica foi separada. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,16 g). ESI-MS; m/z297 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,64 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,44 (m, 1H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,85 - 2,93 (m, 1H), 2,93 - 3,03 (m, 1H), 3,54 - 3,69 (m, 2H), 3,78 - 3,91 (m, 3H), 4,55 (brs, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 1H), 7,08 - 7,15 (m, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 2H). (11) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidroximetil-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0452] O THF (100 ml), metanol (50 ml) e trietilamina (2,80 ml) foram adicionados ao composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(10) (3,8 g). O bicarbonato de di- t-butila (3,7 g) foi adicionado à mistura de reação, seguido pela agitação. Depois de agitar durante a noite, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e o precipitado usando éter para obter o composto do título (5,35 g). ESI-MS; m/z 397 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,63 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 1,98 (brs, 1H), 2,46-2,58 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,54 - 3,74 (m, 2H), 3,76 - 3,89 (m, 1H), 3,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 2H). (12) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(2-fluorofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0453] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(11) (613 mg) em diclorometano (15 ml) foi esfriado com gelo. A trietilamina (432 p,l) e cloreto de metanossulfonila (144 pl) foram adicionados à solução. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Depois, diclorometano e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um composto de mesila. O composto de mesila foi dissolvido em metanol (10 ml), seguido pelo esfriamento com gelo. O metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol, 1,7 ml) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de uma hora, a solução de reação foi aquecida a 70° C. Depois de cerca de três horas, o metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol, 5 ml) foi adicionado ainda e a mistura foi ainda agitada por quatro horas. A solução de reação foi deixada esfriar. Depois, clorofórmio e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (262 mg). ESI-MS; m/z 411 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,67 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1H), 1,98 (brs, 1H), 2,46 - 2,56 (m, 2H), 2,81 - 2,90 (m, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,86-4,01 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 2H). (13) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0454] O composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(12) (262 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml), seguido pelo esfriamento com gelo. O TFA (1 ml) foi adicionado a este, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de quatro horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O TFA (1 ml) foi adicionado ao resíduo, seguido pelo esfriamento com gelo. O ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) foi adicionado à solução. Depois, ácido nítrico fumegante (37 p,l) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma hora. A solução de reação foi vertida em água. O clorofórmio e uma solução 5 N de hidróxido de sódio foram cuidadosamente adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo (239 mg) foi dissolvido em THF (3 ml) e metanol (1 ml) e depois trietilamina (200 p,l) foi adicionada. Bicarbonato de di-t-butila (215 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e a solução foi adicionada à solução acima. Depois de 18 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna para obter o composto do título (256 mg). ESI-MS; m/z 456 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,66 -1,73 (m, 1H), 2,26-2,42 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 2,74-2,84 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,36-3,50 (m, 2H), 3,72-4,02 (m, 3H), 7,18-7,32 (m, 1H), 8,12-8,24 (m, 2H). (14) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metoximetil-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0455] O composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(13) (255 mg) foi dissolvido em etanol (9 ml). Uma solução saturada de cloreto de amónio (0,9 ml) e pó de ferro (440 mg) foram adicionados a este e a mistura foi aquecida a 90° C por 40 minutos. A solução de reação foi deixada esfriar e filtrada através de celite. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao filtrado e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica e ainda precipitado usando éter metílico de t-butila e hexano para obter o composto do título (151 mg). ESI-MS; m/z 426 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,63 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 2,44 - 2,55 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,04 - 3,13 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,38 - 3,49 (m, 2H), 3,64 (brs, 2H), 3,86 - 4,00 (m, 3H), 6,50 - 6,60 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 20
[0456] Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-fluorometil- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 42]
Figure img0044
(1) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-7-fluorometil-8a-(2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0457] O fluoreto de perfluorobutanossulfonila (990 gl), trifluoridreto de trietilamina (842 p,l) e trietilamina (2,2 ml) foram sequencialmente adicionados a uma mistura do composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(11) (1 g) em acetonitrila (15 ml) e o THF (4 ml), seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de cerca de 22 horas, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação. A camada orgânica foi extraída a partir de clorofórmio e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (307 mg). ESI-MS; m/z 399 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,69 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1H), 2,48 - 2,60 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,85 - 4,08 (m, 3H), 4,32 - 4,44 (m, 1H), 4,45 - 4,56 (m, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 1H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 7,24 -7,37 (m, 2H). (2) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-7-fluorometil-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0458] O composto obtido no Exemplo de Preparação 20-(1) (307 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml), seguido pelo esfriamento com gelo. O TFA (1 ml) foi adicionado a este, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de quatro horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O TFA (1 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido pelo esfriamento com gelo. O ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) foi adicionado à solução. Depois, ácido nítrico fumegante (42 jxl) foi adicionado e a mistura foi agitada por uma hora. A solução de reação foi vertida em água. Clorofórmio e uma solução 5 N de hidróxido de sódio foram cuidadosamente adicionados e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo (260 mg). O resíduo (260 mg) foi dissolvido em THF (3 ml) e metanol (1 ml) e depois trietilamina (200 jil) foi adicionada. Bicarbonato de di-t-butila (285 mg) foi dissolvido em THF (2 ml) e a solução foi adicionada à solução acima. Depois de 18 horas, acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna para obter o composto do título (292 mg). ESI-MS; m/z 444 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,66 -1,74 (m, 1H), 2,27-2,48 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 2,8, 13,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,88 (m, 1H), 2,98 - 3,16 (m, 1H), 3,76 - 4,04 (m, 3H), 4,30 - 4,56 (m, 2H), 4,45 - 4,56 (m, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 1H), 8,12 - 8,25 (m, 2H). (3) Síntese de [(4aS,7R,8aS)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-fluorometil-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0459] O composto obtido no Exemplo de Preparação 20-(2) (290 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml). Uma solução saturada de cloreto de amónio (1 ml) e pó de ferro (490 mg) foram adicionados a este e a mistura foi aquecida a 90° C por 40 minutos. A solução de reação foi deixada esfriar e filtrada através de celite. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao filtrado e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna para obter o composto do título (186 mg). ESI-MS; m/z 414 [M++ H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,58 - 1,72 (m, 1H), 2,47-2,60 (m, 2H), 2,93 (dd, J =4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,03 - 3,12 (m, 1H), 3,65 (brs, 2H), 3,87-4,03 (m, 3H), 4,33 - 4,43 (m, 1H), 4,44 - 4,54 (m, 1H), 6,48 - 6,60 (m, 2H), 6,83 - 6,92 (m, 1H). Exemplo de Preparação 21
[0460] Síntese de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-etil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 43]
Figure img0045
(1) Síntese de (l-etilalilóxi)acetaldeído oxima
[0461] Uma solução de 1-penten-3-ol (15,0 ml) em N-metil-2-pirrolidona (292 ml) foi esfriada até 0o C sob uma atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (60 %, 6,42 g) e bromoacetaldeído dietil acetal (31,6 g) foram adicionados à solução de reação na mesma temperatura e a mistura foi agitada a 80° C por 30 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação a 0o C, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio aquoso secado e depois triturado em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano. A solução foi filtrada através de gel de sílica usando acetato de etila a 30 %/heptano e concentrada sob pressão reduzida. O ácido fórmico (100 ml), cloridreto de hidroxilamina (15,2 g) e acetato de sódio (24,0 g) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por dois dias. O acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de sódio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso secada e depois triturada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,30 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 0,88 - 0,92 (m, 3H), 1,55 - 1,63 (m, 2H) 3,59 - 4,36 (m, 3H), 5,19 - 5,24 (m, 2H), 5,61 - 5,68 (m, 1H), 6,90 - 6,92 (m, 0,5H), 7,48 - 7,50 (m, 0,5H). (2) Síntese de (3aR*,4R*)-4-etil-3a,4-diidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
[0462] Uma solução a 5 % de hipocloreto de sódio (53,6 g) foi adicionada a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(1) (4,30 g) em diclorometano (95,7 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Uma solução de sulfato de sódio foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (2,02 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 -1,83 (m, 2H), 3,74 - 3,78 (m, 2H), 3,97 - 4,02 (m, 1H), 4,44 - 4,57 (m, 3H). (3) Síntese de (3aR*,4R*,6aS*)-4-etil-6a-(2-fluorofenil)tetraidrofuro-[3,4-c]isoxazol
[0463] Uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,60 M; 12,2 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo 2-bromofluorobenzeno (3,62 ml) em tetraidrofurano/tolueno (5,80 ml/58,0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (3,92 ml) e uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(2) (2,02 g) em tolueno (20 ml) foram adicionados às gotas à solução de reação sequencialmente na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por 40 minutos, cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação, seguido pelo aquecimento até a temperatura ambiente. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,39 g). ESI-MS; m/z 238 [M+ + H], (4) Síntese de 1-benzoil-3-[(3S*,4R*,5R*)-5-etil-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil- tetraidrofurano-3-il]tiouréia
[0464] O pó de zinco (9,35 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(3) (3,39 g) em ácido acético (59,8 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isotiocianato de benzoíla (2,12 ml) foi adicionada a uma solução contendo o resíduo em diclorometano (43,2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,83 g). ESI-MS; m/z 402 [M++ H], (5) Síntese de n-[(4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0465] Piridina (2,15 ml) e anidrido de trifluorometanossulfônico (3,20 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(4) (4,11 g) em diclorometano (18,0 ml) a 0o C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,53 g). ESI-MS; m/z 385 [M+ + H], (6) Síntese de (4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0466] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(5) (3,53 g) e o metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol; 3,67 ml) em metanol (23,4 ml) foi aquecida sob refluxo por 2,5 horas. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (1,21 g). ESI-MS; m/z 281 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 -1,73 (m, 2H), 2,62 -2,75 (m,2H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,79-3,81 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,57-4,59 (m, 1H), 7,01 - 7,24 (m, 3H), 7,40 - 7,44 (m, 1H). (7) Síntese de (4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- fu ro[3,4-d] [1,3]tiazi n-2-i lamina
[0467] O ácido nítrico fumegante (215 pJ) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(6) (1,21 g) em ácido sulfúrico concentrado (21,6 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois vertida em água gelada. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,41 g). ESI-MS; m/z 326 [M+ + H]. (8) Síntese de [(4aS*,5R*,7aS*)-5-etil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0468] O composto obtido no Exemplo de Preparação 21 -(7) (1,34 g) foi dissolvido em diclorometano (20,4 ml). Trietilamina (2,41 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (1,88 g) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,41 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,52 - 1,65 (m, 2H), 2,66 - 2,70 (m, 2H), 2,91 - 2,93 (m, 1H), 3,78 - 3,79 (m, 1H), 4,25 - 4,26 (m, 1H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 7,20 - 7,22 (m, 1H), 8,21 - 8,29 (m, 2H). (9) Síntese de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-etil-4a,5,7,7a-tetraidro- 4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0469] Uma solução saturada de cloreto de amónio (3,1 ml) e pó de ferro (1,48 g) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 21- (8) (1,41 g) em etanol (33,1 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite. O acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (920 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 -1,71 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 2,63 - 2,67 (m, 1H), 2,84 - 2,85 (m, 1H), 3,07 - 3,09 (m, 1H), 3,62 (br, 2H), 3,81 - 3,83 (m, 1H), 4,27 - 4,28 (m, 1H), 4,49 - 4,51 (m, 1H), 6,55 - 6,63 (m, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 1H). (10) Síntese de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-etil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0470] O composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(9) (50 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 1:1, vazão: 10 ml/min) e os componentes tendo um tempo de retenção de 19 a 25 minutos foram coletados. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (365 mg; > 99 % ee) de 920 mg do racemato.
Exemplo de Preparação 22
[0471] Síntese de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil- 4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 44]
Figure img0046
(1) Síntese de (l-metilalilóxi)acetaldeído oxima
[0472] Uma solução de 3-buten-2-ol (5,00 g) em N-metil-2-pirrolidona (70,0 ml) foi esfriada até 0o C sob uma atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (60 %, 3,33 g) e bromoacetaldeído dietil acetal (15,0 g) foram adicionados à solução de reação na mesma temperatura e a mistura foi agitada a 60° C por 30 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação a 0o C, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e o cloreto de sódio aquoso secado e depois triturado em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano. A solução foi filtrada através de gel de sílica e concentrada sob pressão reduzida. Ácido fórmico (30,0 ml) e água (10,0 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Cloridreto de hidroxilamina (5,78 g) e acetato de sódio (11,4 g) foram adicionados à solução de reação na mesma temperatura e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cinco dias. O acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de sódio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso secada e depois triturada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (2,29 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,26 - 1,29 (m, 3H), 3,85 - 4,36 (m, 3H), 5,17 - 5,24 (m, 2H), 5,68 - 5,77 (m, 1H), 6,90 (t, J = 3,6 Hz, 0,5H), 7,49 (t, J = 6,0 Hz, 0,5H). (2) Síntese de (3aR*,4R*)-4-metil-3a,4-diidro-3H,6H-furo[3,4-c]-isoxazol
[0473] Uma solução a 5 % de hipocloreto de sódio (87,1 g) foi adicionada às gotas a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(1) (7,55 g) em diclorometano (168 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Uma solução de sulfato de sódio foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,95 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,37 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,75 - 3,80 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 4,40 - 4,57 (m, 3H). (3) Síntese de (3aR*,4R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-4-metiltetra-hidrofuro[3,4-c]isoxazol
[0474] Uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,60 M; 6,05 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo 2-bromofluorobenzeno (1,79 ml) em tetraidrofurano/tolueno (2,88 ml/28,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (1,94 ml) e uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(2) (1,00 g) em tolueno (10 ml) foram adicionados às gotas à solução de reação sequencialmente na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por uma hora, cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,60 g). ESI-MS; m/z 224 [M++ H], (4) Síntese de [(2R*,3R*,4S*)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2-metil-tetraidrofurano-3- il] metanol
[0475] O pó de zinco (4,69 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(3) (1,60 g) em ácido acético (30,0 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,57 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,76 - 3,86 (m, 2H), 4,04 - 4,10 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 2H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 7,45 - 7,49 (m, 1H). (5) Síntese de 1-benzoil-3-[(3S*,4R*,5R*)-3-(2-fluorofenil)-4-hidróxi-metil)-5-metil- tetraidrofurano-3-il]tiouréia
[0476] Isotiocianato de benzoíla (1,25 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(4) (1,57 g) em diclorometano (21,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,43 g). ESI-MS; m/z 389 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,61 - 2,62 (m, 2H), 2,85 - 2,86 (m, 1H), 3,95 - 4,07 (m, 2H), 4,41 - 4,44 (m, 1H), 4,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,00 - 7,30 (m, 3H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,85 - 7,87 (m, 2H), 8,88 (br, 1H). (6) Síntese de n-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0477] Anidrido de trifluorometanossulfônico (1,55 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(5) (1,43 g) em piridina (7,0 ml) a 0o C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (780 mg). ESI-MS; m/z 371 [M+ + H], (7) Síntese de (4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0478] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(6) (3,02 g) e o metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol; 3,14 ml) em metanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo por 2,5 horas. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (980 mg). ESI-MS; m/z 267 [M++ H], (8) Síntese de (4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro- 4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0479] Ácido nítrico fumegante (199 gl) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(7) (980 mg) em ácido sulfúrico concentrado (36,6 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois vertida em água gelada. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,02 g). ESI-MS; m/z 312 [M+ + H], (9) Síntese de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro- 4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0480] O composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(8) (1,02 g) foi dissolvido em diclorometano (15,5 ml). Trietilamina (1,83 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (1,43 g) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,68 g). ESI-MS; m/z 412 [M+ + H], (10) Síntese de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0481] Uma solução saturada de cloreto de amónio (2,7 ml) e pó de ferro (1,25 g) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 22- (9) (1,15 g) em etanol (27 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite. O acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,01 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,39 - 1,50 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,64 - 2,74 (m, 2H), 3,08 - 3,12 (m, 1H), 3,61 (br, 2H), 3,82 - 3,84 (m, 1H), 4,43-4,56 (m, 2H), 6,58 - 6,60 (m, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 1H). (11) Síntese de (-)-[(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0482] O composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(10) (50 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 9:1, vazão: 10 ml/min) e os componentes tendo urn tempo de retenção de 19 a 30 minutos foram coletados. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (363 mg; > 99 % ee) de 1,01 g do racemato. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,64-2,68 (m, 1H), 2,73 - 2,75 (m, 1H), 3,08 - 3,12 (m, 1H), 3,62 (br, 2H), 3,82 - 3,85 (m, 1H), 4,42 - 4,45 (m, 1H), 4,54 - 4,56 (m, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 1H). Exemplo de Preparação 23 [Fórmula 45]
Figure img0047
(1) Síntese de 4-(terc-butildimetilsilanilóxi)butan-1-ol
[0483] Imidazol (6,77 g) foi adicionado a uma solução contendo 1,4-butanodiol (58,8 ml) em DMF (60,0 ml) na temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de terc- butildimetilsilila (10,0 g) em diclorometano (5,0 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. O éter dietílico e água foram adicionados à solução de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (13,4 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,62 - 1,68 (m, 4H), 3,64 - 3,69 (m, 4H). (2) Síntese de 4-(terc-butildimetilsilanilóxi)butiraldeído
[0484] O sulfóxido de dimetila (23,1 ml), N,N-diisopropiletilamina (45,4 ml) e urn complexo trióxido de enxofre-piridina (36,3 g) foram adicionados a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(1) (13,3 g) em diclorometano (162 ml) a 0o C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O éter dietílico e uma solução 2 N de ácido clorídrico foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de gel de sílica e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (12,0 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,83 - 1,89 (m, 2H), 2,49 - 2,62 (m, 2H), 3,64 - 3,67 (m, 2H), 9,79 (t, J = 1,6 Hz, 1H). (3) Síntese de 6-(terc-butildimetilsilanilóxi)-hex-1-en-3-ol
[0485] Uma solução de cloreto de vinil magnésio em THF (1,38 M, 51,6 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(2) (12,0 g) em THF (138 ml) a -78° Cea mistura foi agitada a 0o C por 10 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura, seguida pela adição de acetato de etila e uma solução 2 N de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de gel de sílica e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (13,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,63 - 1,66 (m, 4H), 3,65-3,68 (m, 2H), 4,15-4,17 (m, 1H), 5,09-5,11 (m, 1H), 5,22-5,27 (m, 1H), 5,85 -5,87 (m, 1H). (4) Síntese de 4-metóxi-hex-5-en-1-ol
[0486] lodeto de metila (10,9 ml) e hidreto de sódio (60 %, 2,34 g) foram adicionados a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(3) (13,5 g) em N-metil-2-pirrolidona (146 ml) a 0oC e a mistura foi agitada a 60° C por 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e éter dietílico foram adicionados à solução de reação a 0o C. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de gel de sílica e o filtrado foi concentrado para obter um resíduo. Cloreto de acetila (15 ml) foi adicionado às gotas ao metanol (135 ml) a 0o C e a mistura foi adicionada ao resíduo acima. A solução de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,52 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,64 - 1,68 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,55 - 3,65 (m, 3H), 5,18 - 5,23 (m, 2H), 5,63 - 5,72 (m, 1H). (5) Síntese de 4-metóxi-hex-5-enal
[0487] O sulfóxido de dimetila (12,0 ml), N,N-diisopropiletilamina (29,5 ml) e um complexo trióxido de enxofre-piridina (20,2 g) foram adicionados a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(4) (5,52 g) em diclorometano (84,8 ml) a 0o C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O éter dietílico e uma solução 2 N de ácido clorídrico foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (3,85 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,84 - 1,91 (m, 2H), 2,50 - 2,53 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,54 - 3,57 (m, 1H), 5,20 - 5,25 (m, 2H), 5,61 - 5,70 (m, 1H), 9,76 (t, J = 1,6 Hz, 1H). (6) Síntese de 4-metóxi-hex-5-enal oxima
[0488] O acetato de sódio (4,92 g) e cloridreto de hidroxilamina (3,13 g) foram adicionados a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(5) (3,85 g) em metanol (60,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. O acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados à solução de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (3,40 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,75 - 1,82 (m, 2H), 2,26 - 2,31 (m, 1H), 2,42 - 2,48 (m, 1H), 3,27 - 3,29 (m, 3H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 5,20 - 5,25 (m, 2H), 5,61 - 5,71 (m, 1H), 6,75 (t, J = 5,6 Hz, 0,5H), 7,43 (t, J = 5,2 Hz, 0,5H). (7) Síntese de 4-metóxi-3a,4,5,6-tetraidro-3H-ciclopenta[c]isoxazol
[0489] O composto do título (1,30 g) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(6) (3,40 g) de acordo com o Exemplo de Preparação 22- (2). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,18 - 2,70 (m, 5H), 3,26 - 3,28 (m, 3H), 3,42 - 3,79 (m, 1H), 3,96 - 4,20 (m, 1H), 4,35 - 4,68 (m, 1H). (8) Síntese de [2-amino-2-(2-fluorofenil)-5-metóxi-ciclopentil]metanol
[0490] Uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,60 M; 7,07 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo 2-bromofluorobenzeno (2,09 ml) em tetraidrofurano/tolueno (3,36 ml/33,6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (2,27 ml) e uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(7) (1,30 g) em tolueno (10 ml) foram adicionados às gotas à solução de reação na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por 40 minutos, cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação, seguida pelo aquecimento até a temperatura ambiente. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila-heptano. A solução foi filtrada através de gel de sílica e concentrada. O ácido acético (31,0 ml) e o pó de zinco (5,02 g) foram adicionados na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,41 g). ESI-MS; m/z 240 [M++ H], (9) Síntese de n-[7a-(2-fluorofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0491] Isotiocianato de benzoíla (0,871 ml) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(8) (1,41 g) em diclorometano (19,6 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila-heptano. A solução foi filtrada através de gel de sílica e concentrada. Diclorometano (24,0 ml), piridina (1,16 ml) e anidrido de trifluorometanossulfônico (2,20 ml) foram adicionados a -78° Cea mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,71 g). ESI-MS; m/z 385 [M+ + H], (10) Síntese de 7a-(2-fluorofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0492] O composto do título (681 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(9) (1,71 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 22-(7). ESI-MS; m/z 281 [M++ H], (11) Síntese de 7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0493] O composto do título (506 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(10) (681 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 22-(8). ESI-MS; m/z 326 [M+ + H], (12) Síntese de [(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila e [(4aS*,5R*,7aS*)-7a- (2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila
[0494] O composto do título mais polar (283 mg) e o composto do título menos polar (135 mg) foram obtidos a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(11) (506 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 22-(9).
[0495] O composto do título mais polar ([(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitro- fenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]-tiazin-2-il]-carbamato de terc- butila) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,87-2,10 (m, 5H), 2,66-2,90 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,10-4,15 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H).
[0496] O composto do título menos polar ([(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5- nitrofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3] tiazin-2-il]carbamato de terc-butila) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 (s, 9H), 1,81 - 2,45 (m, 5H), 2,88 - 3,01 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,11 -4,13 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 8,19-8,28 (m, 2H). (13) Síntese de [(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0497] O composto do título (244 mg) foi obtido a partir do composto mais polar obtido no Exemplo de Preparação 23-(12) (283 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 22-(10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,52 - 2,15 (m, 5H), 2,75 - 3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,10 - 4,15 (m, 1H), 6,54 - 6,57 (m, 2H), 6,83 - 6,86 (m, 1H).
[0498] (14) Síntese de [(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0499] O composto do título (79,0 mg) foi obtido a partir do composto menos polar obtido no Exemplo de Preparação 23-(12) (100 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 22-(10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,49 (s, 9H), 1,57 - 2,20 (m, 4H), 2,45 - 2,49 (m, 1H), 2,86 - 3,03 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,98 - 4,00 (m, 1H), 6,54 - 6,55 (m, 2H), 6,83 - 6,88 (m, 1H). (15) Síntese de [(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0500] O composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(13) (50 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 1:1 -> 0:1 (gradiente, 30 min), vazão: 10 ml/min) e os componentes tendo urn tempo de retenção de 14 a 20 minutos foram coletados. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (89 mg; > 99 % ee) de 244 mg do racemato.
Exemplo de Preparação 24
[0501] [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metoximetil-4,5,7,7a-tetraidro- 4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 46]
Figure img0048
(1) Síntese de (S)-1-metóxi-but-3-en-2-ol
[0502] Uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (50,0 g) em tolueno (200 ml) foi aquecida sob refluxo usando um sifão de Dean-Stark por uma hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (444 ml) e uma solução de n-BuLi em hexano (2,6 M; 94,0 ml) foi adicionada às gotas a -15° C. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, éter metílico de (S)-glicidila (7,31 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Água foi adicionada à solução de reação a 0o C, seguido pela extração com éter dietílico. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (3,30 g). (2) Síntese de (S)-3-(2,2-dietóxi-etóxi)-4-metóxi-but-1-eno
[0503] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(1) (5,00 g) em N-metil-2-pirrolidona (98,0 ml) foi esfriada até 0o C. Hidreto de sódio (60 %, 2,16 g) e bromoacetaldeído dietil acetal (8,86 g) foram adicionados à solução de reação na mesma temperatura e a mistura foi agitada a 100° C por duas horas. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação a 0o C, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e o cloreto de sódio aquoso secado e depois triturado em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (5,82 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,91 - 1,26 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,38-4,00 (m, 5H), 4,63 - 4,67 (m, 1H), 5,25 - 5,35 (m, 2H), 5,70 - 5,74 (m, 1H). (3) Síntese de ((S)-1-metoximetil-alilóxi)-acetaldeído oxima
[0504] O ácido fórmico (35,1 ml), cloridreto de hidroxilamina (2,83 g) e acetato de sódio (4,46 g) foram adicionados ao composto obtido no Exemplo de Preparação 24- (2) (5,82 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de sódio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso secada e depois triturada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (2,00 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,34 - 3,51 (m, 4H), 3,93 - 4,23 (m, 3H), 4,33 - 4,46 (m, 1H), 5,31 - 5,38 (m, 2H), 5,69 - 5,78 (m, 1H), 6,98 (t, J = 3,6 Hz, 0,5H), 7,53 (t, J = 4,8 Hz, 0,5H). (4) Síntese de (3aR,4S)-4-metoximetil-3a,4-diidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
[0505] O composto do título (870 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(3) (2,00 g) de acordo com o Exemplo de Preparação 22- (2). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,38 - 3,55 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 2H), 4,48-4,58 (m, 2H). (5) Síntese de (3aR,4S,6aS)-6a-(2-fluorofenil)-4-metoximetiltetra-hidrofuro[3,4- c]isoxazol
[0506] O composto do título (940 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(4) (870 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(3). ESI-MS; m/z 254 [M++ H], (6) Síntese de [(2S,3R,4S)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2-metoximetil-tetraidrofurano-3- il]metanol
[0507] O composto do título (850 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(5) (940 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(4). ESI-MS; m/z 256 [M++ H], (7) Síntese de 1-benzoil-3-[(3S,4R,5S)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil-5-metoximetil- tetraidrofurano-3-il]tiouréia
[0508] O composto do título (1,22 g) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(6) (850 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(5). ESI-MS; m/z 441 [M++ Na]. (8) Síntese de (4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-metoximetil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0509] Piridina (0,66 ml) e anidrido de trifluorometanossulfônico (0,983 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(7) (1,22 g) em diclorometano (5,80 ml) a -78° Cea mistura foi agitada a 0o C por 10 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado através de gel de sílica usando acetato de etila e heptano e concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol; 1,08 ml) em metanol (7,00 ml) foi adicionada ao resíduo, seguida pelo aquecimento sob refluxo por 2,5 horas. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (231 mg). ESI-MS; m/z 297 [M++ H], (9) Síntese de (4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoximetil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0510] O composto do título (211 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(8) (231 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(8). ESI-MS; m/z 342 [M+ + H], (10) Síntese de [(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoximetil-4,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0511] O composto do título (144 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(9) (211 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 22- (9). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,52 (s, 9H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,88-2,93 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,44 - 3,62 (m, 2H), 3,97 - 3,99 (m, 1H), 4,46-4,52 (m, 2H), 7,14 - 7,17 (m, 1H), 8,21 -8,30 (m, 2H). (11) [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metoximetil-4,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0512] O composto do título (86 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(10) (114 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,72 - 2,76 (m, 1H), 3,12 - 3,13 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,58 - 3,65 (m, 2H), 3,81 - 3,82 (m, 1H), 4,49-4,51 (m, 2H), 6,56 - 6,63 (m, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 25
[0513] Síntese de [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil- 4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 47]
Figure img0049
(1) Síntese de (S)-1 -tritiloxibut-3-en-2-ol
[0514] Uma solução de n-BuLi em hexano (2,6 M; 182 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (96,8 g) em THF (800 ml) a -30° C. Depois de agitar a -20° C por 20 minutos, éter de (S)-tritil glicidila (50,0 g) foi adicionado na mesma temperatura e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com éter dietílico. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (52,0 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) S (ppm): 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,20 - 3,23 (m, 1H), 4,26 - 4,29 (m, 1H), 5,14-5,32 (m, 2H), 5,76-5,84 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 15H). (2) Síntese de ((S)-1-tritiloximetilalilóxi)acetato de etila
[0515] Hidreto de sódio (60 %, 6,18 g) e bromoacetato de etila (17,1 ml) foram adicionados a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(1) (25,5 g) em N-metil-2-pirrolidona (210 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a 50° C por 18 horas e agitada a 100° C por uma hora. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação a 0o C, seguida pela extração com éter dietílico. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (15,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,13 - 3,17 (m, 1H), 3,31 - 3,35 (m, 1H), 3,98 - 4,27 (m, 5H), 5,28 - 5,33 (m, 2H), 5,74 - 5,76 (m, 1H), 7,20 - 7,47 (m, 15H). (3) Síntese de ((S)-1-tritiloximetilalilóxi)acetaldeído oxima
[0516] Uma solução de alumino hidreto de butila em tolueno (1,0 M; 55,2 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(2) (15,5 g) em diclorometano (74,0 ml) a -78° C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Uma solução 2 N de ácido clorídrico foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com diclorometano. Acamada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. Metanol (70,0 ml), acetato de sódio (6,04 g) e cloridreto de hidroxilamina (3,84 g) foram adicionados ao resíduo na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. O acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (11,3 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,08 - 3,12 (m, 1H), 3,24 - 3,26 (m, 1H), 3,81 - 4,42 (m, 4H), 5,23 - 5,30 (m, 2H), 5,70 - 5,72 (m, 1H), 6,95 - 6,96 (m, 0,5H), 7,21 - 7,47 (m, 15H), 7,52 - 7,53 (m, 0,5H). (4) Síntese de (3aR,4S)-4-tritiloximetil-3a,4-diidro-3H,6H-furo[3,4-c]isoxazol
[0517] Uma solução a 5 % de hipocloreto de sódio (52,2 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(3) (11,3 g) em diclorometano (100 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. Uma solução de sulfato de sódio foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,20 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,21 - 3,35 (m, 1H), 3,37 - 3,40 (m, 1H), 3,93 - 4,07 (m, 3H), 4,47 - 4,57 (m, 3H), 7,23 - 7,42 (m, 15H). (5) Síntese de (3aR,4S,6aS)-6a-(2-fluorofenil)-4-tritiloximetiltetra-hidrofuro[3,4- c]isoxazol
[0518] Uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,60 M; 10,4 ml) foi adicionada às gotas a uma solução contendo 2-bromofluorobenzeno (2,93 ml) em tetraidrofurano/tolueno (10,8 ml/108 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (3,33 ml) e uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(4) (5,20 g) em tolueno (50 ml) foram adicionados às gotas à solução de reação sequencialmente na mesma temperatura. Depois de agitar na mesma temperatura por 40 minutos, cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação, seguido pelo aquecimento até a temperatura ambiente. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (6,23 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,24 - 3,49 (m, 3H), 3,91 - 3,98 (m, 2H), 4,07 - 4,35 (m, 3H), 7,00 - 7,62 (m, 19H). (6) Síntese de [(2S,3R,4S)-4-amino-4-(2-fluorofenil)-2-tritiloximetil-tetraidrofurano-3- il]metanol
[0519] O pó de zinco (8,44 g) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(5) (6,22 g) em ácido acético (50,0 ml) na temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado. O acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,10 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,63 - 2,65 (m, 1H), 3,24 - 3,31 (m, 2H), 3,61 - 3,65 (m, 1H), 3,92-3,97 (m, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 7,00-7,52 (m, 19H). (7) Síntese de 1-benzoil-3-[(3S,4R,5S)-3-(2-fluorofenil)-4-hidroximetil-5-tritiloximetil- tetraidrofurano-3-il]tiouréia
[0520] Isotiocianato de benzoíla (1,37 ml) foi adicionado a uma solução contendo o composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(6) (4,10 g) em diclorometano (16,0 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,32 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,19 - 3,36 (m, 3H), 3,79 - 4,05 (m, 3H), 4,57 - 4,58 (m, 2H), 7,03 - 7,89 (m, 24H), 8,89 (br, 1H). (8) Síntese de n-[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-tritilóxi-4,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0521] Piridina (2,01 ml) e anidrido de trifluorometanossulfônico (2,25 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(7) (4,32 g) em diclorometano (27,7 ml) a 0o C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com diclorometano. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,52 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,65 - 2,69 (m, 1H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 3,32 - 3,47 (m, 3H), 4,08 - 4,10 (m, 1H), 4,55 - 4,58 (m, 2H), 7,11 - 7,52 (m, 22H), 8,15-8,17 (m, 2H). (9) Síntese de n-[(4aS,5S,7aS)-7a-(2-fluorofenil)-5-hidroximetil-4,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0522] O ácido fórmico (15,0 ml) e éter dietílico (15,0 ml) foram adicionados ao composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(8) (3,52 g) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 8 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O ácido fórmico (20 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de trietilamina em metanol (10 %; 20,0 ml) foi adicionada na temperatura ambiente, seguida pelo aquecimento sob refluxo por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada. O acetato de etila e salmoura foram adicionados e a camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,72 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,80 - 2,84 (m, 1H), 3,25 - 3,29 (m, 1H), 3,40 - 3,44 (m, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 1H), 4,13-4,57 (m, 2H), 7,12 - 7,53 (m, 7H), 8,14 - 8,16 (m, 2H). (10) Síntese de n-[(4aS,5S,7aS)-5-fluorometil-7a-(2-fluorofenil)-4,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0523] Trietilamina (3,52 ml), trifluoridreto de trietilamina (1,37 ml) e o fluoreto de perfluorobutanossulfonila (1,45 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(9) (1,62 g) em acetonitrila (16,2 ml) a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A solução de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (920 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,81 - 2,85 (m, 1H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 3,41 - 3,43 (m, 1H), 4,05 - 4,07 (m, 1H), 4,55 - 4,74 (m, 4H), 7,12 - 7,54 (m, 7H), 8,12-8,14 (m, 2H). (11) Síntese de (4aS,5S,7aS)-5-fluorometil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0524] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(10) (970 mg) e o metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol; 0,965 ml) em metanol (6,43 ml) foi aquecida sob refluxo por 14 horas. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (310 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,76 - 2,80 (m, 1H), 3,00 - 3,04 (m, 1H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,85 - 3,88 (m, 1H), 4,47-4,63 (m, 4H), 7,00 - 7,16 (m, 2H), 7,27 - 7,44 (m, 2H). (12) Síntese de [(4aS,5S,7aS)-5-fluorometil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0525] O ácido nítrico fumegante (55 pl) foi adicionada às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(11) (310 mg) em ácido sulfúrico concentrado (5,53 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos e depois vertida em água gelada. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução 5 N de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (5,40 ml). Trietilamina (0,602 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (471 mg) foram adicionados à solução. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (419 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,56 (s, 9H), 2,70 - 2,74 (m, 1H), 2,96 - 2,99 (m, 1H), 3,18 - 3,19 (m, 1H), 3,84 - 3,85 (m, 1H), 4,47-4,70 (m, 4H), 7,22 - 7,24 (m, 1H), 8,20-8,31 (m, 2H). (13) Síntese de [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0526] Uma solução saturada de cloreto de amónio (1,0 ml) e pó de ferro (436 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 25- (12) (419 mg) em etanol (10 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por 30 minutos e depois esfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a matéria insolúvel foi separada pela filtração através de celite. O acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a matéria insolúvel foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (291 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,51 (s, 9H), 3,10 - 3,21 (m, 2H), 3,62 (br, 1H), 3,85 - 3,86 (m, 1H), 4,15 - 4,66 (m, 4H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 6,85 - 6,92 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 26
[0527] Síntese de 3-etóxi-5-hexen-1-ol [Fórmula 48]
Figure img0050
(1) Síntese de -(3-etóxi-5-hexenilóxi)difenilsilano de terc-butila
[0528] Uma solução de 1-(terc-butil-difenilsilanilóxi)-5-hexen-3-ol (Tetrahedron, 57,4023 - 4034 (2001)) (5,0 g) e iodeto de etila (2,03 ml) em THF (10 ml) foi adicionada às gotas à uma suspensão de hidreto de sódio (60 %, 1,85 g) em THF (40 ml) a 50° C em 10 minutos. A solução de reação foi agitada a 50° C por uma hora, lodeto de etila (6,0 ml) foi adicionado à solução a 50° Cea mistura foi agitada a 60° C por 1,5 hora. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,05 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,66 - 1,80 (m, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 2H), 3,36 - 3,86 (m, 5H), 5,00 - 5,10 (m, 2H), 5,74 - 5,88 (m, 1H), 7,30 - 7,46 (m, 6H), 7,60 - 7,74 (m, 4H). (2) Síntese de 3-etóxi-5-hexen-1-ol
[0529] Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1 M em THF, 13 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil-(3-etóxi-5-hexenilóxi)difenil-silano de (4,1 g) em THF (40 ml) na temperatura ambiente, seguido pela agitação por uma hora. A solução de reação foi concentrada. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 1,68 -1,82 (m, 2H), 2,22 - 2,44 (m, 2H), 2,70 (s, 1H), 3,36 - 3,88 (m, 5H), 5,00 - 5,16 (m, 2H), 5,70 - 5,90 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 27
[0530] Síntese de (3aR*,5S*,6aS*)-5-etóxi-6a-(2-fluorofenil)hexaidrociclo- penta[c]isoxazol e (3aR*,5R*,6aS*)-5-etóxi-6a-(2-fluorofenil)hexaidro- ciclopenta[c]isoxazol [Fórmula 49]
Figure img0051
[0531] O composto do título menos polar e o composto do título mais polar foram obtidos pelo tratamento de 3-etóxi-5-hexen-1-ol de acordo com o método do Exemplo de Preparação 10-(1) a (4).
[0532] O composto do título menos polar ((3aR*,5S*,6aS*)-5-etóxi-6a-(2- fluorofenil)hexaidrociclopenta[c]isoxazol) ESI-MS; m/z 252 [M+ + H].
[0533] O composto do título mais polar ((3aR*,5R*,6aS*)-5-etóxi-6a-(2- fluorofenil)hexaidrociclopenta[c]isoxazol) ESI-MS; m/z 252 [M+ + H].
Exemplo de Preparação 28
[0534] Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-)) [Fórmula 50]
Figure img0052
(1) Síntese de [(1R*,2S*,4R*)-2-amino-4-etóxi-2-(2-fluorofenil)-ciclopentil]metanol
[0535] Zinco (3,68 g) foi adicionado a uma solução de (3aR*,5R*,6aS*)-5-etóxi-6a- (2-fluorofenil)hexaidrociclopenta[c]- isoxazol (540 mg) em ácido acético (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada à solução de reação e zinco foi removido pela filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (540 mg). ESI-MS; m/z 254 [M++ H], (2) Síntese de n-({[(1S*,2R*,4R*)-4-etóxi-1-(2-fluorofenil)-2-(hidróxi- metil)ciclopentil]amino}carbonotioil)benzamida
[0536] Isotiocianato de benzoíla (0,345 ml) foi adicionado a uma solução de amina sintetizada na etapa prévia (540 mg) em diclorometano (9 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (180 mg). ESI-MS; m/z 439 [M++ Na]. (3) Síntese de (4aR*,6S*,7aS*)-6-etóxi-7a-(2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0537] Uma solução de tiouréia obtida na etapa prévia (180 mg) em metanol (20 ml)-ácido clorídrico concentrado (0,7 ml) foi aquecida sob refluxo por três horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e depois vertida em uma solução esfriada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um composto ciclizado (94 mg). DBU (0,2 ml) foi adicionado a uma solução do composto ciclizado em metanol (10 ml), seguido pelo aquecimento sob refluxo por quatro horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (69 mg). ESI-MS; m/z 295 [M++ H].
[0538] (4)-(6) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-))
[0539] O composto (-) do título foi obtido pelo tratamento do composto ciclizado obtido na etapa prévia de acordo com o método das etapas (4) a (5) do Exemplo de Preparação 12. A resolução óptica foi realizada usando CHIRALPAK® ADH fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 10 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 7 a 10 minutos foram coletados para obter o isômero (+) do título. Os componentes tendo um tempo de retenção de 16 a 19 minutos foram coletados para obter o isômero do título. O isômero (-) foi usado para a síntese do composto quiral no Exemplo.
[0540] Os valores de propriedade isômero (-) são como segue.
[0541] Rotação óptica (-) ESI-MS; m/z 410 [M++ H]. (4) RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm): 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,90 - 2,05 (m, 1H), 2,25 - 2,45 (m, 2H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 3,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (brs, 2H), 4,10 - 4,20 (m, 1H), 6,51 - 6,58 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 29
[0542] Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-etóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 51]
Figure img0053
[0543] O composto do título foi obtido pelo tratamento de (3aR*,5S*,6aS*)-5-etóxi- 6a-(2-fluorofenil)hexaidrociclopenta[c]-isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 27 de acordo com o método do Exemplo de Preparação 28-(1) a (3) e Exemplo de Preparação 11-(4) to (5). ESI-MS; m/z 410 [M+ + H].
Exemplo de Preparação 30
[0544] Síntese de (-)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-butóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0545] [Fórmula 52]
Figure img0054
[0546] O composto do título foi obtido pelo tratamento de 1-(terc-butil- difenilsilanilóxi)-5-hexen-3-ol e iodobutano de acordo com o método do Exemplos de Preparação 26 a 29. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 -1,42 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 - 1,60 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 1H), 2,20 - 2,45 (m, 2H), 2,55 - 2,75 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,45 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05-4,20 (m, 1H), 6,50 - 6,60 (m, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 1H). ESI-MS m/z 438 [M+ + H]
Exemplo de Preparação 31
[0547] Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-butóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 53]
Figure img0055
[0548] O composto do título foi obtido pelo tratamento de 1-(terc-butil- difenilsilanilóxi)-5-hexen-3-ol e iodobutano de acordo com o método do Exemplos de Preparação 26 a 29. ESI-MS m/z 438 [M+ + H]
Exemplo de Preparação 32
[0549] Síntese de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4-difluorobenzil)óxi- hexaidrociclopenta[c]isoxazol e (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4- difluorobenzil)óxi-hexaidrociclopenta[c]isoxazol [Fórmula 54]
Figure img0056
[0550] O composto do título foi obtido pelo tratamento de 1 -(terc-butil- difenilsilanilóxi)-5-hexen-3-ol e brometo de 3,4-difluorobenzila de acordo com o método do Exemplo de Preparação 26-(1) a (2) e Exemplo de Preparação 10-(1) a (4).
[0551] O composto do título menos polar ((3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5- (3,4-difluorobenzil)óxi-hexaidrociclopenta[c]isoxazol); 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,00 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 3,02 (brs, 1H), 3,31 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,30 - 4,55 (m, 2H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,90 - 8,00 (m, 7H).
[0552] O composto do título mais polar ((3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-fluorofenil)-5-(3,4- difluorobenzil)óxi-hexaidrociclopenta[c]isoxazol); 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,00 - 2,28 (m, 2H), 2,32 (dd, J = 8,8, 13,6 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 5,6, 13,6 Hz, 1H), 3,30-3,45 (m, 1H), 3,73 (brs, 1H), 4,13 (brs, 1H), 4,25 - 4,40 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,94 - 7,32 (m, 6H), 7,56 - 7,66 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 33
[0553] Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 55]
Figure img0057
[0554] Zinco (3,0 g) foi adicionada a uma solução de (3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2- fluorofenil)-5-(3,4-difluorobenzilóxi)-hexaidro-ciclopenta[c]isoxazol (620 mg) em ácido acético (25 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada à solução de reação e zinco foi removida pela filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (630 mg). ESI-MS; m/z 352 [M+ + H], (2) Síntese de n-({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-fluorofenil)-2-(hidroximetil)-4-(3,4- difluorobenzilóxi)ciclopentil]amino}carbonotioil)benzamida
[0555] Isotiocianato de benzoíla (0,362 ml) foi adicionada a uma solução de amina sintetizada na etapa prévia (630 mg) em diclorometano (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (550 mg). ESI-MS; m/z 537 [M+ + Na], (3) Síntese de n-((4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-(3,4-difluoro-benzilóxi)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)benzamida
[0556] O ácido clorídrico concentrado (1,7 ml) foi adicionado a uma solução de tiouréia sintetizado na etapa prévia (550 mg) em metanol (50 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por três horas. A solução de reação foi deixada esfriar e depois vertida em uma solução esfriada com gelo de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (480 mg). ESI-MS; m/z 497 [M++ H]. (4) Síntese de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0557] Uma solução do composto de amida obtida na etapa prévia (135 mg) em ácido clorídrico concentrado (20 ml) foi aquecida sob refluxo por quatro horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e vertida em uma solução esfriada com gelo de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3,3 ml). Trietilamina (0,0525 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (49,3 mg) foram adicionados e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (64 mg). ESI-MS; m/z 367 [M+ + H],
Exemplo de Preparação 34
[0558] Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-)) [Fórmula 56]
Figure img0058
(1) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0559] Trifluoreto de [Bis(2-metoxietil)amino]enxofre (0,0564 ml) foi adicionado a uma solução de [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (51 mg) em diclorometano (2 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 1,5 hora. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e depois secado em sulfato de magnésio anidro. O composto do título (51 mg) foi obtido pela remoção do agente de secagem e concentração sob pressão reduzida. ESI-MS; m/z 369 [M+ + H], (2) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0560] O TFA (1,0 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila obtido na etapa prévia (51 mg) em diclorometano (2,0 ml) na temperatura ambiente e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução esfriada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um composto de amina (34 mg). O ácido nítrico fumegante (4,48 jil) foi adicionada a uma solução do composto de amina (34 mg) em ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos. A solução de reação foi vertida em uma solução 5 N de hidróxido de sódio- água gelada, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A trietilamina (44,2 p.l) e bicarbonato de di-terc-butila (41,6 mg) foram adicionados a uma solução do produto bruto resultante em THF (5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (27 mg). ESI-MS; m/z 414 [M++ H]. (3) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0561] Uma solução do composto nitro obtido na etapa prévia (27 mg) e ferro (60 mg) em etanol (1,25 ml) e uma solução saturada de cloreto de amónio (0,1 ml) foi agitada a 87° C por 30 minutos. Depois de retornar a solução de reação até a temperatura ambiente, ferro foi removido pela filtração. O filtrado foi vertido em água- acetato de etila, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (23 mg). ESI-MS; m/z 384 [M+ + H], (4) Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (isômero (+) e isômero (-))
[0562] (±)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (46 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® ADH fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 10 ml/min). 15 mg dos componentes tendo um tempo de retenção de 15 a 20 minutos foram obtidos. 11 mg dos componentes tendo um tempo de retenção de 28 a 33 minutos também foram obtidos.
[0563] O composto obtido dos componentes tendo um tempo de retenção de 28 a 33 minutos foi usado para a síntese do composto quiral no Exemplo. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,10 - 2,30 (m, 1H), 2,30 - 2,55 (m, 2H), 2,73 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,4, 32,4 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,33 (brs, 1H), 3,63 (brs, 2H), 5,02 - 5,45 (m, 1H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 35
[0564] Síntese de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 57]
Figure img0059
[0565] O composto do título foi obtido pelo tratamento de (3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2- fluorofenil)-5-(3,4-difluorobenzilóxi)-hexaidro-ciclopenta[c]isoxazol de acordo com o método do Exemplo de Preparação 33. ESI-MS; m/z 367 [M+ + H].
Exemplo de Preparação 36
[0566] Síntese de (-)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 58]
Figure img0060
[0567] O composto do título foi obtido pelo tratamento de [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2- fluorofenil)-6-hidróxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila de acordo com o método do Exemplo de Preparação 34. A resolução óptica foi realizada usando CHIRALPAK® ADH fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 10 ml/min). Os componentes tendo um tempo de retenção de 18 a 23 minutos foram coletados para obter o isômero do título.
[0568] Os valores de propriedade isômero (-) são como segue.
[0569] Rotação óptica (-) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,10 - 2,60 (m, 3H), 2,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,75 - 3,10 (m, 3H), 3,64 (brs, 2H), 5,20 - 5,50 (m, 1H), 6,45 - 6,65 (m, 2H), 6,75-6,90 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 37
[0570] Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6,6-difluoro- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 59]
Figure img0061
(1) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-6-on-2-il]carbamato de terc-butila
[0571] O sulfóxido de dimetila (0,014 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de cloreto de oxalila (0,0169 ml) em diclorometano (5 ml) a -55° Cea mistura foi agitada a -70° C por 10 minutos. Uma solução do álcool obtida no Exemplo de Preparação 33 (48 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas à solução a - 60° Cea mistura foi agitada a -60° C por 15 minutos. A trietilamina (0,128 ml) foi adicionada às gotas à solução a -60° Cea solução de reação foi agitada a -60° C até a temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi vertida em água, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (28 mg). ESI-MS; m/z 365 [M+ + H]. (2) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6,6-difluoro-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0572] Trifluoreto de [Bis(2-metoxietil)amino]enxofre (1,42 ml) foi adicionado a uma solução do composto de cetona obtido na etapa prévia (281 mg) em diclorometano (3 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Água gelada foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e depois secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido, seguido pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (50 mg). ESI-MS; m/z 387 [M+ + H],
[0573] (3)-(5) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6,6-difluoro- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0574] O composto do título foi obtido pelo tratamento do composto de diflúoro obtido no Exemplo de Preparação 37-(2) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 34-(2) to (4). A resolução óptica foi realizada usando CHIRALPAK® ADH fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 10 ml/min).
[0575] O composto obtido dos componentes tendo um tempo de retenção de 18,5 a 21 minutos foi usado para a síntese do composto quiral no Exemplo. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,52 (s, 9H), 2,30 - 2,76 (m, 4H), 2,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,63 (brs, 2H), 6,50 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 6,53 - 6,63 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 38
[0576] Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de di-terc-butila [Fórmula 60]
Figure img0062
(1) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de di-terc-butila
[0577] N,N-Dimetilaminopiridina (721 mg) e bicarbonato de di-terc-butila (1,03 g) foram adicionados a uma solução de [(4aR*,7aS*)-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]annina obtidos no Exemplo de Preparação 3-(6) (350 mg) em diclorometano (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi vertida em água, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e depois secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido, seguido pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (580 mg). ESI-MS; m/z 496 [M+ + H], (2) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de di-terc-butila
[0578] Uma solução do composto de diimida obtida na etapa prévia (630 mg) e ferro (945 mg) em etanol (10 ml) e uma solução saturada de cloreto de amónio (1 ml) foi agitada a 87° C por 30 minutos. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, a solução de reação foi vertida em acetato de etila e a matéria insolúvel foi removida pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (380 mg). ESI-MS; m/z 466 [M+ + H],
Exemplo de Preparação 39
[0579] Síntese do ácido 5-ciclopropiletinil-piridina-2-carboxílico [Fórmula 61]
Figure img0063
(1) Síntese de 5-ciclopropiletinil-piridina-2-carboxilato de etila
[0580] Ciclopropilacetileno (73,7 pl), iodeto de cobre (3,16 mg) e tetracis (trifenilfosfino)paládio (9,59 mg) foram adicionados a uma solução de 5-bromopiridina- 2-carboxilato de etila (95,5 mg) em diisopropilamina (2 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas e cinco minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (19,4 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,86 - 0,90 (m, 2H), 0,91 - 0,97 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,47 -1,54 (m, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-ciclopropiletinil-piridina-2-carboxilico
[0581] Uma solução 5 M de hidróxido de sódio (36,6 pl foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa prévia (19,4 mg) em etanol (500 pl) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos. O ácido clorídrico 5 M (36,6 pl) foi adicionado à solução de reação, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o agente de secagem foi separado pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (18,7 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,87 - 0,92 (m, 2H), 0,94 - 1,00 (m, 2H), 1,48 - 1,55 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 2,0, 1,1 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 40
[0582] Síntese do ácido 5-tiazol-2-il-piridina-2-carboxílico [Fórmula 62]
Figure img0064
(1) Síntese de 5-tiazol-2-il-piridina-2-carboxilato de etila
[0583] 2-Tributilstaniltiazol (325 mg) e bis(tri-terc-butilfosfino)-paládio (0) (25 mg) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-piridina-2-carboxilato de etila (100 mg) em 1,4-dioxano (2 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 100° C por 8 horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (10 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,52 (q, J = 7,2, 2H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 9,31 (dd, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-tiazol-2-il-piridina-2-carboxilico
[0584] Uma solução 5 M de hidróxido de sódio (17,1 pl) foi adicionada a uma solução do composto obtida na etapa prévia (10 mg) em etanol (250 pl) na temperatura ambiente, seguida pela agitação por 35 minutos. O ácido clorídrico 5 M (17,1 pl) foi adicionado à solução de reação, seguido pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o agente de secagem foi separado pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (8,6 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,34 (m, 1H), 8,46 - 8,51 (m, 1H), 9,22 - 9,24 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 41
[0585] Síntese do ácido 5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico [Fórmula 63]
Figure img0065
(1) Síntese de 5-ciclopropil-piridina-2-carboxilato de terc-butila
[0586] O ácido ciclopropilborônico (43,2 mg), tricicloexilfosfino (10,9 mg), acetato de paládio (4,34 mg) e fosfato de potássio (288 mg) foram adicionados a uma solução mista de 5-bromopiridina-2-carboxilato de terc-butila (100 mg) em tolueno (2 ml) e água (100 pl) e a mistura foi agitada a 100° C por nove horas e 30 minutos. Depois de retornar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à solução de reação. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (11,6 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,76 - 0,82 (m, 2H), 1,08 - 1,14 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 1,91 - 2,00 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico
[0587] Uma solução mista do composto obtido na etapa prévia (11,6 mg) no ácido trifluoroacético (333 pl) e diclorometano (666 pl) foi deixada agitar na temperatura ambiente por duas horas e 20 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (16,6 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 0,95 - 1,03 (m, 2H), 1,31 - 1,41 (m, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 1H), 7,94 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65 (brs, 1H).
Exemplo de Preparação 42
[0588] Síntese do ácido 5-metilsulfanil-pirazina-2-carboxílico [Fórmula 64]
Figure img0066
(1) Síntese de 5-metilsulfanil-pirazina-2-carboxilato de metila
[0589] Metanotiolato de sódio (44,6 mg) foi adicionado a uma solução de 5- cloropirazina-2-carboxilato de metila (87 mg) em triamida de hexametilfosforo (1 ml) na temperatura ambiente, seguido pela agitação por 13 horas e 30 minutos. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (6,8 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,63 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 8,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-metilsulfanil-pirazina-2-carboxílico
[0590] Trimetilsilanolato de potássio (6,15 mg) foi adicionado a uma solução do composto obtido na etapa prévia (6,8 mg) em tetraidrofurano (500 pl) na temperatura ambiente, seguido pela agitação por uma hora. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada aquosa foi separada. O ácido clorídrico 1 M foi adicionado à camada aquosa, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o agente de secagem foi separada pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (6,6 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,67 (s, 3H), 8,49 (brs, 1H), 9,17 (brs, 1H).
Exemplo de Preparação 43
[0591] Síntese do ácido 5-(3-metóxi-propin-1-il)-piridina-2-carboxílico [Fórmula 65]
Figure img0067
(1) Síntese de 5-(3-metóxi-propin-1-il)-piridina-2-carboxilato de metila
[0592] Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (82,4 mg), iodeto de cobre (22,3 mg), éter metil propargílico (828 pl) e trietilamina (1,9 ml) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-piridina-2-carboxilato de metila (423 mg) em tetraidrofurano (10,6 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 19 horas e 50 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (88,1 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,47 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-(3-metóxi-propin-1-il)-piridina-2-carboxílico
[0593] Trimetilsililsilanolato de potássio (26,9 mg) foi adicionado a uma solução do composto obtido na etapa prévia (33 mg) em tetraidrofurano (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e 20 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água e éter dietílico foram adicionados ao resíduo e a camada aquosa foi separada. O ácido clorídrico 1 M foi adicionado à camada aquosa, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o agente de secagem foi separado pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (25,4 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 3,48 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 44
[0594] Síntese de (-)-[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluoro-metil- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]-carbamato de terc-butila [Fórmula 66]
Figure img0068
(1) Síntese de 1-benzilóxi-3-buten-2-ol
[0595] Uma solução 2,64 M de n-butil-lítio em hexano (35,7 ml) foi adicionada a uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (19,9 g) em tetraidrofurano (300 ml) a -25° C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Éter benzil glicidílico (5,00 ml) foi adicionado à solução de reação na mesma temperatura e depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente em duas horas e 50 minutos. Água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com éter dietílico. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (6,98 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 9,6, 8,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,40 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,18 - 5,23 (m, 1H), 5,33 - 5,40 (m, 1H), 5,79 - 5,89 (m, 1H), 7,28 - 7,40 (m, 5H).
[0596] No presente Exemplo de Preparação 44-(2) a (8), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(1) a (5). Entretanto, 3-bromopropionaldeído dimetil acetal foi usado ao invés de bromoacetaldeído dietil acetal.
[0597] No presente Exemplo de Preparação 44-(9) to (11), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 19-(8) a (10). (12) Síntese de [(4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-5-il]metanol
[0598] O ácido nítrico fumegante (121 pl) foi adicionado a uma solução mista do composto obtido na etapa prévia (720 mg) no ácido trifluoroacético (12 ml) e ácido sulfúrico (6 ml) a 0o C, seguido pela agitação por uma hora. A solução de reação foi vertida em gelo e uma solução 2 M de hidróxido de sódio foi adicionada a 0o C. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (908 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,68 - 1,77 (m, 1H), 2,56 - 2,67 (m, 1H), 2,73 - 2,79 (m, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,67 - 3,75 (m, 1H), 3,77 - 3,92 (m, 3H), 3,93 - 4,00 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H). (13) Síntese de [(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-hidróxi-metil-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]-carbamato de terc-butila
[0599] Bicarbonato de di-terc-butila (1,16 g) e trietilamina (1,48 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido na etapa prévia (908 mg) em tetraidrofurano (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cinco horas e 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (454 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,63 -1,71 (m, 1H), 2,55-2,77 (m, 3H), 2,97 - 3,08 (m, 1H), 3,67 - 4,02 (m, 5H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 8,14 - 8,24 (m, 2H). (14) Síntese de [(4aS*,5S*,8aS*)-5-fluorometil-8a-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]-carbamato de terc-butila
[0600] Trifluoreto de [Bis(2-metoxietil)amino]enxofre de (500 pl) foi adicionado a uma solução do composto obtido na etapa prévia (398 mg) em diclorometano (20 ml) a -78° Cea mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Depois disso, a solução de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos e na temperatura ambiente por quatro horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com clorofórmio. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (414 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,62 -1,71 (m, 1H), 2,56-2,80 (m, 3H), 3,05 - 3,16 (m, 1H), 3,64 - 4,03 (m, 3H), 4,55 - 4,75 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H).
[0601] No presente Exemplo de Preparação 44-(15), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 20-(3). (16) Síntese de (-)-[(4aS*,5S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluorometil- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]-carbamato de terc-butila
[0602] O composto obtido na etapa prévia (33 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 8 ml/min) e o componente tendo um tempo de retenção de 20 a 27 minutos foi coletado. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (174 mg; > 99 % ee) a partir de 364 mg do racemato. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,58 -1,66 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 1H), 3,66 (brs, 2H), 3,78 - 4,04 (m, 3H), 4,65 (dd, J = 47,6, 2,8 Hz, 2H), 6,52 - 6,61 (m, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 1H). Exemplo de Preparação 45
[0603] Síntese de [(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-trifluorometoxifenil)-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 67]
Figure img0069
[0604] No presente Exemplo de Preparação 45, o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(2) foi usado como um material de partida.
[0605] No presente Exemplo de Preparação 45-(1) to (3), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(3) to (5). Entretanto, 1-bromo-2- trifluorometoxibenzeno foi usado ao invés de 2-bromofluorobenzeno. (4) Síntese de n-[(4aS*,8aS*)-8a-(2-trifluorometoxifenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida
[0606] O tetrabrometo de carbono (542 mg) e trifenilfosfino (429 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtidos na etapa prévia (286 mg) em diclorometano (6,41 ml) na temperatura ambiente, seguidos pela agitação por quatro horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (52,4 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,55 - 2,64 (m, 1H), 2,77 - 2,95 (m, 2H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 3,80 - 4,03 (m, 4H), 7,27 - 7,55 (m, 7H), 8,22 - 8,27 (m, 2H). (5)-(8) Síntese de [(4aS*,8aS*)-8a-(5-amino-2-trifluorometoxifenil)-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0607] O composto do título foi obtido pela síntese no presente Exemplo de Preparação 45-(5) de acordo com o Exemplo de Preparação 19-(9) e síntese no presente Exemplo de Preparação 45-(6), (7) e (8) de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(8), (9) e (10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,54 -1,62 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,67 - 2,80 (m, 1H), 2,83 - 2,92 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 3,69 - 3,96 (m, 6H), 6,58 - 6,64 (m, 2H), 7,09 - 7,14 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 46
[0608] Síntese de (-)-[(6S*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Formula 68]
Figure img0070
(1) Síntese de 1,1-dimetóxi-propan-2-ol
[0609] Boroidreto de sódio foi adicionado a uma solução mista de aldeído pirúvico de dimetil acetal (10 ml) em metanol (50 ml) e tetraidrofurano (50 ml) a 0o C, seguida pela agitação por 10 minutos. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma hora e 20 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada à solução de reação. Depois da extração com éter dietílico, a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (9,86 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,17 (brd, J = 3,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,72 - 3,80 (m, 1H), 4,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H). (2) Síntese de 3-(2,2-dimetóxi-1-metil-etóxi)-propeno
[0610] Hidróxido de sódio a 60 % (992 mg) foi adicionado a uma solução de 1,1- dimetóxi-propan-2-ol (2,49 g) em dimetilformamida (50 ml) a 0o C, seguido pela agitação por 15 minutos. Brometo de alila (1,96 ml) foi adicionado na mesma temperatura, seguido pela agitação por 15 minutos. Gelo foi adicionado à solução de reação, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (3,46 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,48 - 3,54 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 2H), 4,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14 - 5,19 (m, 1H), 5,25 - 5,32 (m, 1H), 5,87 - 5,98 (m, 1H).
[0611] No presente Exemplo de Preparação 46-(3) e (4), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 24-(3).
[0612] No presente Exemplo de Preparação 46-(5) to (9), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(2) a (6).
[0613] No presente Exemplo de Preparação 46-(10), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 19-(9).
[0614] No presente Exemplo de Preparação 46-(11), (12) e (13), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(8), (9) e (10).
[0615] (14) Síntese de (-)-[(6S*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil- 4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0616] O composto obtido na etapa prévia (12 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 10 ml/min) e o componente tendo urn tempo de retenção de 16 a 21 minutos foi coletado. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (112 mg; > 99 % ee) de 240 mg do racemato. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,81 - 2,90 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 3,61 (brs, 2H), 4,10 - 4,19 (m, 1H), 4,20 - 4,38 (m, 2H), 6,56 - 6,64 (m, 2H), 6,87 - 6,94 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 47
[0617] Síntese de (-)-[(6R*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Formula 69]
Figure img0071
[0618] (1)-(8) Síntese de (-)-[(6R*,7S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metil- 4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0619] No presente Exemplo de Preparação, (3S*,3aS*,5R*)-6a-(2-fluorofenil)-6- metiltetraidrofuro[3,4-c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 46-(6) foi usado como um material de partida.
[0620] O composto do título foi obtido pela síntese no presente Exemplo de Preparação 47-(1) a (8) de acordo com o Exemplo de Preparação 46-(7) a (14). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,14 (brd, J = 6,4 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,62 - 2,70 (m, 1H), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,46 - 3,60 (m, 1H), 3,64 (brs, 2H), 4,10 - 4,23 (m, 2H), 4,56 - 4,65 (m, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 1H), 6,63 - 6,67 (m, 1H), 6,83 - 6,90 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 48
[0621] Síntese de (-)-[(4aS*,5R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 70]
Figure img0072
[0622] No presente Exemplo de Preparação 48-(1) a (7), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(1) a (5). Entretanto, 3-bromopropionaldeído dimetil acetal foi usado ao invés de bromoacetaldeído dietil acetal.
[0623] No presente Exemplo de Preparação 48-(8) e (9), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 19-(8) e (9). No presente Exemplo de Preparação 48-(10), (11) e (12), a síntese foi realizada de acordo com o Exemplo de Preparação 22-(8), (9) e (10).
[0624] (13) Síntese de (-)-[(4aS*,5R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-metil- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0625] O composto obtido na etapa prévia (44 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OJ-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 2:8, vazão: 10 ml/min) e o componente tendo um tempo de retenção de 14 a 28 minutos foi coletado. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (223 mg; > 99 % ee) de 700 mg do racemato. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,32 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,56 -1,65 (m, 1H), 2,56 - 2,70 (m, 2H), 2,73 - 2,91 (m, 2H), 3,66 (brs, 2H), 3,75 - 3,97 (m, 3H), 6,53 - 6,59 (m, 2H), 6,84 - 6,91 (m, 1H).
Exemplo de Preparação 49
[0626] Síntese do ácido 5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico [Fórmula 71]
Figure img0073
(1) Síntese de 5-difluorometoxipiridina-2-carboxilato de metila
[0627] Carbonato de césio (7,45 g) e 2-cloro-2,2-difluoro-acetofenona (5,75 g) foram adicionados a uma solução de 5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metila (2,5 g) em DMF e a mistura foi agitada a 100° C por três horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. O cloreto de amónio aquoso e o acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (760 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,02 (s, 3H), 6,64 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico
[0628] Uma solução 2 N de hidróxido de sódio (3,74 ml) foi adicionada a uma solução de 5-difluorometoxipiridina-2-carboxilato de metila obtida no Exemplo de Preparação 49-(1) (760 mg) em metanol (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi feita ácida com ácido clorídrico. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (482 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 6,67 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 50
[0629] Síntese de ácido 5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazina-2-carboxílico [Fórmula 72]
Figure img0074
(1) Síntese de 5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazina-2-carboxilato de metila
[0630] Carbonato de césio (2,96 g) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (1,57 g) foram adicionados a uma solução de 5-hidroxipirazina-2- carboxilato de metila (700 mg) em DMF (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. O Cloreto de amónio aquoso e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (197 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,02 (s, 3H), 4,85 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazina-2-carboxílico
[0631] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (3 ml) e etanol (3 ml) foram adicionados a uma solução de 5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazina-2-carboxilato de metila obtida no Exemplo de Preparação 50-(1) (197 mg) em THF (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 15 minutos. Depois de retornar até a temperatura ambiente, água e o acetato de etila foram adicionados e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi ajustado até o pH 1 com ácido clorídrico e o acetato de etila foi adicionado à camada aquosa. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (87 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 4,88 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 51
[0632] Síntese do ácido 5-(2,2-difluoroetóxi)-pirazina-2-carboxílico [Fórmula 73]
Figure img0075
(1) Síntese de 5-(2,2-difluoroetóxi)pirazina-2-carboxilato de metila
[0633] Carbonato de césio (2,12 g) e 2-bromo-1,1-difluoroetano (939 mg) foram adicionados a uma solução de 5-hidroxipirazina-2-carboxilato de metila (500 mg) em DMF (20 ml) e a mistura foi agitada a 80° C por quatro horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (145 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 4,02 (s, 3H), 4,64 (dt, J = 4,0, 13,2 Hz, 2H), 6,15 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-(2,2-difluoroetóxi)pirazina-2-carboxílico
[0634] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (266 pl) foi adicionada a uma solução de 5-(2,2-difluoroetóxi)pirazina-2-carboxilato de metila obtida no Exemplo de Preparação 51-(1) (145 mg) em etanol (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. O ácido clorídrico 5 N foi adicionado à solução de reação para preparar uma solução ácida. O acetato de etila e salmoura foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (92 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,68 (dt, J = 4,0, 13,2 Hz, 2H), 6,16 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 52
[0635] Síntese do ácido 5-(2,2-difluoroetóxi)piridina-2-carboxílico [Fórmula 74]
Figure img0076
[0636] O carbonato de césio (423 mg) e 2-bromo-1,1 -difluoroetano (189 mg) foram adicionados a uma solução de 5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metila (100 mg) em DMF (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o intermediário do título. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (262 pl) foi adicionada a uma solução de intermediário resultante em etanol (5 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi feita ácida com ácido clorídrico 5 N (1 ml). O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (22,4 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,33 (dt, J = 4,0, 12,8 Hz, 2H), 6,15 (tt, J = 4,0, 54,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H).
Exemplo de Preparação 53
[0637] Síntese do ácido 5-(2-fluoroetóxi)pirazina-2-carboxílico [Fórmula 75]
Figure img0077
(1) Síntese de 5-(2-fluoroetóxi)pirazina-2-carboxilato de metila
[0638] O carbonato de césio (6,34 g) e 1-iodo-2-fluoroetano (2,26 g) foram adicionados a uma solução de 5-hidroxipirazina-2-carboxilato de metila (1 g) em DMF (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. O cloreto de amónio aquoso e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso secada e depois triturada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (200 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,00 (s, 3H), 4,63 - 4,86 (m, 4H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-(2-fluoroetóxi)pirazina-2-carboxílico
[0639] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (400 pl) foi adicionada a uma solução de 5-(2-fluoroetóxi)pirazina-2-carboxilato de metila obtida no Exemplo de Preparação 53-(1) (200 mg) em etanol (4 ml). Água foi adicionada até que a solução de reação se tornasse uma solução completa, seguida pela agitação na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi feita ácida com ácido clorídrico 5 N. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (150 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 4,67-4,87 (m, 4H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 54
[0640] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 76]
Figure img0078
(1)-(4) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0641] O composto do título (4,03 g) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(1) (10 g) de acordo com o Exemplo de Preparação 3, usando ácido 5-bromo-2-fluorofenil-borônico na Etapa (2) acima e usando boroidreto de lítio com aquecimento sob refluxo ao invés de alumino hidreto de lítio na etapa (3). ESI-MS; m/z 331 [M+ + H],
Exemplo de Preparação 55
[0642] Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-fluorofenil)-4,4a, 5,6,7,7a-hexa- hidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butila [Fórmula 77]
Figure img0079
(1)-(2) Síntese de 2-(3-bromo-5-fluorofenil)-ciclopent-1-enocarboxilato de etila
[0643] O composto do título (12,9 g) foi obtido a partir de 2- oxociclopentanocarboxilato de etila (6,8 g) de acordo com o Exemplo de Preparação 3. ESI-MS; m/z 313 [M+ + H], (3) Síntese do ácido 2-(3-bromo-5-fluorofenil)-ciclopent-1-enocarboxilico
[0644] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (16,5 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(2) (12,9 g) em etanol (130 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Água (100 ml) e éter (150 ml) foram adicionados ao resíduo e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi feita ácida com ácido clorídrico 5 N e o acetato de etila foi adicionado à camada aquosa. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com heptano (150 ml) para obter o composto do título (10,58 g). 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,96 - 2,05 (m, 2H), 2,80 - 2,85 (m, 4H), 6,96 - 7,00 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H). (4) Síntese de [2-(3-bromo-5-fluorofenil)ciclopent-1-enil]metanol
[0645] O cloroformiato de isobutila (5,08 ml) foi adicionada às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(3) (10,6 g) e trietilamina (5,41 ml) em tetraidrofurano (230 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -20° C. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois a matéria insolúvel resultante foi separada pela filtração através de celite. O filtrado foi adicionado às gotas a uma solução de boroidreto de sódio em água (2,81 g/162 ml) a 0 a -10° C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas e depois aquecida até a temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (9,3 g). 1H-RMN (CDCh) ô (ppm): 1,93 - 2,05 (m, 2H), 2,66 - 2,76 (m, 4H), 4,30 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,11 -7,19(m, 2H). (5)-(6) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0646] O composto do título (12,2 g) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(4) (9,3 g) de acordo com o Exemplo de Preparação 3. ESI-MS; m/z 331 [M+ + H]. (7) Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0647] Trietilamina (1,11 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (1,16 g) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(6) (1 g) em tetraidrofurano (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,03 g). ESI-MS; m/z 431 [M++ H], (8) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butila
[0648] 4-Dimetilaminopiridina (880 mg) e bicarbonato de di-terc-butila (1,05 g) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55- (7) (1,03 g) em acetonitrila (20 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foram separados. A camada orgânica foi lavada com salmoura mais uma vez e secada em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,12 g). ESI-MS; m/z 531 [M+ + H], (9) Síntese de {(4aR*,7aS*)-7a-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}imidobicarbonato de (±)-di- terc-butila
[0649] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(8) (635 mg), bis(pinacolato)diborano (3,04 g), acetato de potássio (471 mg) e dicloropaládio de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (II) (87,5 mg) em DMF (12 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por cinco horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado mais uma vez. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (692 mg). ESI-MS; m/z 577 [M+ + H], (10) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-azido-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butila
[0650] Uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(9) (695 mg), azida de sódio (118 mg) e acetato de cobre (II) (44 mg) em metanol (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente for 72 horas. Água e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado duas vezes. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (370 mg). ESI-MS; m/z 492 [M++ H], (11) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butila
[0651] Água (2 ml) e trifenilfosfino (257 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(10) (370 mg) em tetraidrofurano (8 ml) e a mistura foi agitada a 60° C por três horas. A solução de reação foi aquecida ainda sob refluxo por 40 horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (103 mg). ESI-MS; m/z 466 [M++ H],
Exemplo de Preparação 56
[0652] Síntese de (-)-[(4aS*,8aR*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4,4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 78]
Figure img0080
(1) Sintese de 4-aliloxi-2-(2-fluorofenil) butironitrila
[0653] Terc-butóxido de potássio (9,93 g) foi adicionado a uma solução de 2- fluorofenilacetonitrila (10 g), éster 2-aliloxietila do ácido tolueno-4-sulfônico (19 g) e 18-coroa-6 (3,91 g) em tetraidrofurano (400 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e ainda agitada por quatro horas. O cloreto de amónio aquoso e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (10,9 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,18 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46 - 3,52 (m, 1H), 3,60 - 3,66 (m, 1H), 3,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21 - 5,87 (m, 2H), 5,86-5,96 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,42 -7,47 (m, 1H). (2) Síntese de 4-(2,3-diidróxi-propóxi)-2-(2-fluorofenil)-butironitrila
[0654] Tetraóxido de ósmio (a solução a 2,5 % em peso em álcool terc-butilico, 15,6 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(1) (10,9 g) e 4-metilmorfolino-4-óxido (8,75 g) em acetona/água (2/1, 390 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 15 horas. Sulfato de sódio (5,18 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (10,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,99 - 2,02 (m, 1H), 2,17 - 2,22 (m, 2H), 2,53 - 2,57 (m, 1H), 3,50 - 3,59 (m, 3H), 3,61 - 3,76 (m, 3H), 3,87 - 3,91 (m, 1H), 4,32 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H). (3) Síntese de 4-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2-hidroxipropóxi]-2-(2- fluorofenil)butironitrila
[0655] Imidazol (7,05 g) e terc-butildifenilclorossilano (12,3 ml) são adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(2) (10,5 g) em DMF (125 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado mais uma vez. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (16,4 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,07 (s, 9H), 2,11 - 2,18 (m, 2H), 2,47 - 2,49 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 3H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 3,69 - 3,71 (m, 2H), 3,88 - 3,91 (m, 1H), 4,21 -4,26 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 7H), 7,64 - 7,68 (m, 4H). (4) Síntese de trifluorometanossulfonato de 1-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-[3- ciano-3-(2-fluorofenil)-propóxi]etila
[0656] Uma solução do composto obtida no Exemplo de Preparação 56-(3) (16,4 g) e N,N-diisodiisopropiletilamina (17,4 ml) em diclorometano (330 ml) foi esfriada até -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Anidrido de trifluorometanossulfônico (8,28 ml) foi adicionado às gotas à solução de reação na mesma temperatura. A solução de reação foi agitada por seis horas enquanto gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. O cloreto de amónio aquoso foi adicionado à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para obter o composto do título (15,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,07 (s, 9H), 2,12 - 2,17 (m, 2H), 3,48 - 3,53 (m, 1H), 3,62 - 3,80 (m, 3H), 3,85 - 3,87 (m, 2H), 4,23 - 4,28 (m, 1H), 5,01 - 5,04 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,52 - 7,67 (m, 4H), 7,67 - 7,73 (m, 1H). (5) Síntese de 3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-4-(2-fluorofenil)-tetraidropiran-4- carbonitrila
[0657] Terc-butóxido de potássio (2,98 g) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(4) (15,1 g) e 18-coroa-6 (1,28 g) em tetraidrofurano (250 ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada na mesma temperatura por uma hora. O cloreto de amónio aquoso e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado e secado em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (11,1 g). ESI-MS; m/z 496 [M++ Na]. (6) Síntese de 4-(2-fluorofenil)-3-hidroximetil-tetraidropiran-4-carbonitrila
[0658] Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1 M em tetraidrofurano, 46,9 ml) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(5) (11,1 g) em tetraidrofurano (240 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi concentrada e o acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,0 g). ESI-MS; m/z 236 [M+ + H], (7) Síntese de (±)-(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetraidropiran-4- carbonitrila
[0659] N,N-Diisopropiletilamina (14,8 ml) e éter clorometil metílico (3,87 ml) foram adicionados ao composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(6) (4 g) em diclorometano (100 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. Água e clorofórmio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,65 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,00 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,38 - 2,46 (m, 1H), 2, 72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,62 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,99 - 4,06 (m, 2H), 4,17 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,37 - 4,43 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 1H). (8) Síntese de (±)-(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetraidropiran-4- carboxamida
[0660] Hidróxido de potássio (1,33 g) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(7) (1,65 g) em álcool terc-butílico (35 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por seis horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O acetato de etila e cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado mais uma vez. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,37 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,18 - 2,32 (m, 2H), 2,86 - 2,90 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,58 - 3,72 (m, 2H), 3,99 - 4,15 (m, 3H), 4,44 - 4,48 (m, 2H), 5,30 - 5,55 (m, 2H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 2H). (9) Síntese de (±)-(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil-tetraidropiran-4- ilamina
[0661] [Bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (2,36 g) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(8) (1,37 g) em acetonitrila/água (35 ml/15 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O hidróxido 5 N e clorofórmio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (619 mg). ESI-MS; m/z 270 [M+ + H], (10) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-metoximetoximetil- tetraidropiran-4-il]tiouréia
[0662] Isocianato de benzoíla (412 mg) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(9) (619 mg) em diclorometano (15 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH- gel de sílica para obter o composto do título (956 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,24 - 2,33 (m, 1H), 2,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,99 - 3,03 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 1,6, 14,0 Hz, 1H), 3,71 - 3,84 (m, 2H), 3,98 - 4,08 (m, 2H), 4,19 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,41 -4,45 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,63 (tt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,7 (s, 1H). (11) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(3S*,4S*)-4-(2-fluorofenil)-3-hidroximetil- tetraidropiran-4-il]tiouréia
[0663] Ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(10) (956 mg) em metanol (20 ml). A solução de reação foi aquecida sob refluxo por quatro horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (465 mg). ESI-MS; m/z 411 [M++ Na]. (12)-(15) Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro- 4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0664] O composto do título (58 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(11) (465 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 9. ESI-MS; m/z 382 [M+ + H], (16) Síntese de (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H- 6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]carbamato de terc-butila
[0665] O composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(15) (19 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 10 ml/min) e o componente tendo um tempo de retenção de 15,3 a 18,3 minutos foi coletado. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (23 mg; > 99 % ee) de 58 mg do racemato. ESI-MS; m/z 382 [M+ + H],
Exemplo de Preparação 57
[0666] Síntese de (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 79]
Figure img0081
(1) Síntese de 1,1-dietoxiepto-6-en-3-ol
[0667] Uma solução do cloreto de oxalila (4,07 ml, peso específico: 1,455 g/cm3) em diclorometano (200 ml) foi esfriada até -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois, uma solução de DMSO (6,62 ml, peso específico: 1,101 g/cm3) em diclorometano (50 ml) foi lentamente adicionada assim que a temperatura interna não excedesse a -60° C. Depois de agitar por 15 minutos, uma solução de 3,3-dietóxi-1- propanol em diclorometano (50 ml) foi lentamente adicionada assim que a temperatura interna não excedesse a -65° C. Depois de agitar ainda por uma hora e 45 minutos, o TEA (25,9 ml) foi lentamente adicionado. A mistura foi ainda agitada por 30 minutos depois da adição. Depois de aquecer até a temperatura ambiente, uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada, seguida por outra agitação. Acamada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter dietílico e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O THF (60 ml) foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura foi suficientemente esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 3-butenilmagnésio brometo de em THF (0,5 M, 100 ml) foi adicionada a este assim que a temperatura interna não excedesse 10° C. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por 13 horas e 30 minutos enquanto gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. Água foi lentamente adicionada ao sistema de reação, seguida pela agitação por um tempo. Depois, acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de amónio foram adicionados, seguidos por outra agitação. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (3,71 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,19 - 1,25 (m, 6H), 1,50 - 1,64 (m, 2H), 1,77 - 1,79 (m, 2H), 2,10 - 2,24 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,49 - 3,58 (m, 2H), 3,62 - 3,78 (m, 2H), 3,83 (bs, 1H), 4,69 - 4,71 (m, 1H), 4,95 - 5,06 (m, 2H), 5,79 - 5,89 (m, 1H) (2) Síntese de 7,7-dietóxi-5-metoxiept-1-eno
[0668] DMF (30 ml) foi adicionada a 1,1-dietóxi-hept-6-en-3-ol obtido no Exemplo de Preparação 57-(1) (3,07 g) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois, hidreto de sódio (60 % 699 mg) foi adicionado, seguido pela agitação por 10 minutos. Iodeto de metila (1,8 ml, peso específico: 2,28 g/cm3) foi adicionado, seguido pela agitação por uma hora e 50 minutos. Depois, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e ainda agitada por uma hora e 30 minutos. Hidreto de sódio (60 %, 300 mg) e iodeto de metila (0,9 ml, peso específico: 2,28 g/cm3) foram ainda adicionados, seguidos pela agitação por duas horas e 30 minutos. Depois, água e uma solução saturada de cloreto de amónio foram lentamente adicionados, seguidos pela agitação por um tempo. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (2,98 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,19 - 1,23 (m, 6H), 1,56 - 1,63 (m, 2H), 1,70 - 1,84 (m, 2H), 2,08 - 2,14 (m, 2H), 3,31 - 3,37 (m, 4H), 3,46 - 3,56 (m, 2H), 3,62 - 3,71 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 4,94 - 5,06 (m, 2H), 5,76 - 5,88 (m, 1H) (3) Síntese de 3-metoxiept-6-enal oxima
[0669] Uma solução a 80 % de ácido fórmico (30 ml) foi adicionada ao 7,7-dietóxi- 5-metoxiept-1-eno obtida no Exemplo de Preparação 57-(2) (2,98 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Depois de outra adição de uma solução a 75 % de etanol (64 ml), acetato de sódio (3,75 g) e cloridreto de hidroxilamina (1,92 g) foram adicionados, seguidos por outra agitação por uma hora e 20 minutos. O solvente foi concentrado a cerca de 40 ml sob pressão reduzida, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (três vezes), água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,95 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,51 - 1,74 (m, 2H), 2,08 - 2,16 (m, 2H), 2,35 - 2,68 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 4,96 - 5,08 (m, 2H), 5,76 - 5,86 (m, 1H), 6,84 - 6,86 e 7,47 - 7,49 (m, total 1H), 7,56 e 7,97 (br, total 1H) (4) Síntese de (±)-(3aR*,6S*)-6-metóxi-3,3a,4,5,6,7-hexaidro-benz[c] isoxazol
[0670] Uma solução de hipocloreto de sódio (5 %, 18,5 ml) foi adicionada a uma solução de 3-metoxiept-6-enal oxima obtida no Exemplo de Preparação 57-(3) (1,95 g) em diclorometano e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e 10 minutos. O excesso de hipocloreto de sódio foi decomposto com tiossulfato de sódio, seguido pela extração com clorofórmio três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (796 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (ddt, J = 2,0, 3,6, 14,0, 1H), 1,68 - 1,79 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,05-2,13(m, 1H), 2,20 (ddd, J = 1,6, 7,6, 11,2 Hz, 1H), 3,04 (td, J = 2,4, 14,8 Hz, 1H), 3,13 - 3,21 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,78 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,0, 11,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 7,6, 10,0 Hz, 1H) (5) Síntese de (±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-octaidrobenz[c]isoxazol
[0671] O THF (3 ml) e tolueno (20 ml) foram adicionados a 2-bromofluorobenzeno (1,23 ml, peso específico: 1,614 g/cm3) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi esfriada até -78° C. Uma solução de n-butil-lítio em hexano (3,9 ml, 2,63 M) foi lentamente adicionada assim que a temperatura interna foi mantida a -60° C ou menos. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois lentamente adicionada a um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (1,29 ml), uma solução de (±)-(3aR*,6S*)-6-metóxi-3,3a,4,5,6,7-hexaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 57-(4) (796 mg) em tolueno (10 ml) foi lentamente adicionada assim que a temperatura interna foi mantida a -60° C ou menos. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por uma hora e 50 minutos. Uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada, seguida pelo aquecimento até a temperatura ambiente. O acetato de etila e água foram adicionados, seguida por outra agitação. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. Acamada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (711 mg). ESI-MS; m/z 252 [M + H] (6) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-5- metoxicicloexil]tiouréia
[0672] (±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-Fluorofenil)-6-metóxi-octaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 57-(5) (872 mg) foi dissolvido em ácido acético (20 ml). Depois, o pó de zinco (2,27 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas e 10 minutos. O sólido foi removido pela filtração através de celite e depois o celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Depois, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida pela agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada e depois a camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (7 ml). Depois, isotiocianato de benzoíla (524 pl, peso específico: 1,21 g/cm3) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas e 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (453 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,67 - 1,76 (m, 2H), 2,05 (br, 3H), 2,26 (br, 2H), 2,63 (br, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,57 (br, 1H), 3,67 (br, 1H), 3,78 (br, 1H), 6,99 - 7,04 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,51 -7,62 (m, 4H), 7,87-7,88 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 11,60 (s, 1H) (7) Síntese de (±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0673] Diclorometano (20 ml) e piridina (264 pl, peso específico: 0,978 g/cm3) foram adicionados ao (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-5- metoxicicloexil]tio-uréia obtida no Exemplo de Preparação 57-(6) (453 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 18-(5). A mistura foi esfriada até -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada por 15 minutos. Anidrido de trifluorometanossulfônico (358 pl, peso específico: 1,72 g/cm3) foi lentamente adicionado à solução de reação. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por 15 minutos e depois ainda agitada por uma hora enquanto se aquecendo a 0o C. Depois de adicionar acetato de etila, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido pela filtração. Depois da concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (268 mg). ESI-MS; m/z 399 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,50 -1,52 (m, 1H), 1,72 (tt, J = 3,2, 13,6 Hz, 1H), 2,18 - 2,30 (m, 3H), 2,43 (dd, J = 3,6, 15,2 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,95 - 3,01 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,63 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 3H), 7,45 - 7,49 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H) (8) Síntese de (±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0674] (±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 57-(7) (268 mg) foi dissolvida em metanol (8 ml). Depois, DBU (202 pj, peso específico: 1,018 g/cm3) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por quatro horas e 15 minutos. Depois, a solução de reação foi agitada a 64°C por 13 horas e 30 minutos. Depois disso, a solução de reação foi ‘agitada com aquecimento sob refluxo por nove horas e 30 minutos. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (150 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,37 - 1,40 (m, 1H), 1,66 - 1,73 (m, 1H), 2,05 - 2,19 (m, 3H), 2,35-2,39 (m, 1H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,72-2,75 (m, 1H), 2,81 -2,90 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,61 (br, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,38 (br, 1H) (9) Síntese de (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0675] O TFA (1 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) foram adicionados ao (±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 57-(8) (150 mg). A mistura foi suficientemente esfriada em um banho de gelo e depois ácido nítrico fumegante (27,3 pil) foi lentamente adicionado. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por 15 minutos. A solução de reação foi diluída com diclorometano e depois lentamente vertida em gelo moído. Uma solução 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada até a solução de reação foi feita alcalina, seguida pela extração com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Depois, o THF (2,5 ml), água (2,5 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (170 mg) foram adicionados ao resíduo na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. O acetato de etila e água foram adicionados e depois a camada aquosa foi separada. Acamada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (138 mg). ESI-MS; m/z 440 [M + H] (10) Síntese de (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0676] Etanol (5 ml), uma solução saturada de cloreto de amónio (0,5 ml) e pó de ferro (175 mg) foram adicionados ao (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7- metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtidos no Exemplo de Preparação 57-(9) (138 mg) e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por 30 minutos. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois o sólido foi removido pela filtração através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (98 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,42 - 1,49 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,66 -1,70 (m, 1H), 2,06 - 2,10 (m, 1H), 2,14 - 2,19 (m, 2H), 2,38 (dd, J = 3,6, 15,2 Hz, 1H), 2,49 - 2,54 (m, 1H), 2,84 - 2,90 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,58 - 3,60 (m, 1H), 3,66 (br, 2H), 6,52 - 6,56 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H) (11) Síntese de (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0677] (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 57-(10) foi opticamente resolvida pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 85:15, vazão: 20 ml/min, carregada com uma solução de cerca de 10 mg em 0,5 ml de etanol para um ciclo). O componente tendo urn tempo de retenção de 18,1 a 21,2 minutos foi coletado para obter o composto do título (41 mg, > 99 % ee, rotação óptica (-)). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,43 - 1,46 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,67 - 1,70 (m, 1H), 2,06 - 2,18 (m, 3H), 2,36 - 2,39 (m, 1H), 2,50 - 2,53 (m, 1H), 2,86 - 2,89 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,58 (br, 1H), 3,67 (br, 2H), 6,53 - 6,55 (m, 1H), 6,60 - 6,62 (m, 1H), 6,81 -6,86 (m, 1H)
Exemplo de Preparação 58
[0678] Síntese de (-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 80]
Figure img0082
(1) Síntese de [1-(2,2-dietoxietil)pent-4-eniloximetil]benzeno
[0679] DMF (40 ml) e brometo de benzila (2,4 ml, peso específico: 1,44 g/cm1 * 3) foram adicionados a 1,1-dietoxiepto-6-en-3-ol obtido no Exemplo de Preparação 57- (1) (3,71 g) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois, hidreto de sódio (60 %, 883 mg) foi adicionado, seguido pela agitação para 60 minutos. Brometo de benzila (1,09 ml) foi adicionado ainda, seguido pela agitação por uma hora. Hidreto de sódio (60 %, 116 mg) foi adicionado ainda e a mistura foi agitada por uma hora e 50 minutos enquanto gradualmente aquecida até a temperatura ambiente, lodeto de tetrabutilamônio (680 mg) foi adicionado ainda, seguido pela agitação por uma hora e 10 minutos. Água e uma solução saturada de cloreto de amónio foram lentamente adicionados. Depois de agitar por um tempo, a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica paraobter o composto do título (4,06 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,19 (dt, J = 4,4, 7,2 Hz, 6H), 1,63 -1,70 (m, 2H), 1,76 - 1,93 (m, 2H), 2,11 - 2,17 (m, 2H), 3,39 - 3,54 (m, 2H), 3,56 - 3,69 (m, 3H), 4,46 - 4,56 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 4,0, 7,2 Hz, 1H), 4,95 - 4,97 (m, 1H), 4,99 - 5,05 (m, 1H), 5,82 (tdd, J = 6,8, 10,0, 16,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 4H) (2) Síntese de 3-benziloxihept-6-enal oxima
[0680] O composto do título (3,53 g) foi obtido a partir de [1-(2,2-dietoxietil)-pent- 4-eniloximetil]benzeno obtido no Exemplo de Preparação 58-(1) (3,71 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(3) sem purificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,59 - 1,81 (m, 2H), 2,11 - 2,23 (m, 2H), 2,42 - 2,51 (m, 1H), 2,65 - 2,68 (m, 1H), 3,64 (td, J = 6,0, 18,4 Hz, 1H), 4,50 - 4,58 (m, 2H), 4,95 - 5,04 (m, 2H), 5,73 - 5,85 (m, 1H), 6,86 - 6,89 e 7,48 - 7,51 (m, total 1H), 7,17 e 7,53 (br, total 1H), 7,29 (br, 1H), 7,34 (s, 4H) (3) Síntese de 6-benzilóxi-3,3a,4,5,6,7-hexaidrobenz[c]isoxazol
[0681] O composto do título (2,91 g) foi obtido a partir de 3-benziloxihept-6-enal oxima obtido no Exemplo de Preparação 58-(2) (3,53 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(4). ESI-MS; m/z 232 [M + H] (4) Síntese de (±)-(3aR*,6R*,7aS*)-6-benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)- octaidrobenz[c]isoxazol
[0682] O composto do título (1,69 g) foi obtido a partir de 6-benzilóxi-3,3a,4,5,6,7- hexaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 58-(3) (2,91 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(5). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,38 - 1,49 (m, 1H), 1,59 - 1,69 (m, 1H), 1,98 - 2,05 (m, 1H), 2,12 - 2,17 (m, 1H), 2,22 - 2,35 (m, 2H), 2,90 - 2,96 (m, 1H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 3,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 5,77 (br, 1H), 7,03 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 6H), 7,82 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) (5) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*,5R*)-5-benzilóxi-1-(2-fluorofenil)-2- hidroximetilcicloexil]tiouréia
[0683] O composto do título (2,26 g) foi obtido a partir de (±)-(3aR*,6R*,7aS*)-6- benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)octaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 58-(4) (1,69 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(6). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm): 1,70 - 1,76 (m, 1H), 1,83 - 1,87 (m, 1H), 2,14 - 2,25 (m, 3H), 2,42 - 2,45 (m, 2H), 3,66 (br, 2H), 3,84 (br, 1H), 4,49 - 4,64 (m, 2H), 6,94 -7,14 (m, 5H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,32 (m, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 3H), 7,55 - 7,60 (m, 3H), 8,57 (br, 1H), 11,57 (br, 1H) (6) Síntese de (±)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0684] O composto do título (1,81 g) foi obtido a partir de (±)-1-benzoil-3- [(1 S*,2R*,5R*)-5-benzilóxi-1 -(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-cicloexil]tiouréia obtida no Exemplo de Preparação 58-(5) (2,26 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(7). ESI-MS; m/z 475 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,59 - 1,69 (m, 1H), 1,78 - 1,85 (m, 1H), 1,97 - 2,10 (m, 1H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,41 -2,47 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,78 - 3,86 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 6H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 1H) 8,24-8,27 (m, 2H) (7) Síntese de (±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0685] (+)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-Benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 58- (6) (1,81 g) foi dissolvido em metanol (60 ml). Depois, DBU (1,14 ml, peso específico: 1,018 g/cm3) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por três horas. Depois, a solução de reação foi agitada a 64°C por 14 horas. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (1,20 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 - 1,63 (m, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 1H), 2,18 - 2,22 (m, 1H), 2,26 - 2,30 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,74 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,71 (m, 1H), 4,42 (br, 2H), 4,52 - 4,59 (m, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 1H), 7,10 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 3H), 7,29 - 7,34 (m, 4H) (8) Síntese de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidróxi^a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0686] (±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-Benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 58-(7) (1,2 g) foi agitada em ácido clorídrico concentrado (120 ml) com aquecimento sob refluxo por três horas e 10 minutos. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Depois, uma solução 1 N de hidróxido de sódio (16,2 ml), THF (16 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (1,06 g) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de uma hora e 30 minutos, bicarbonato de di-terc-butila (15 g) foi adicionado ainda, seguido pela agitação por 12 horas e 30 minutos. O acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, seguido por outra agitação. Depois, a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,31 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,55 - 1,65 (m, 1H), 1,71 -1,76 (m, 1H), 1,96 - 2,20 (m, 3H), 2,32 - 2,38 (m, 1H), 2,52 - 2,54 (m, 1H), 2,79 - 2,87 (m, 2H), 3,95-4,00 (m, 1H), 7,08 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,24- 7,27 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H) (9) Síntese de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-(4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila
[0687] (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 58-(8) (500 mg) foi dissolvido em DMF (10 ml) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, cloreto de p-metoxibenzila (161 pl, peso específico: 1,154 g/cm3) e carbonato de potássio (247 mg) foram adicionados a este, seguidos pela agitação por uma hora. Depois disso, a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 19 horas. O acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, seguidos por outra agitação. Depois, a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (541 mg). ESI-MS; m/z 501 [M + H] (10) Síntese de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-(4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila
[0688] (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-(4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 58-(9) (541 mg) foi dissolvido em DMF (5 ml). Iodeto de metila (113 JJLI, peso específico: 2,28 g/cm3) foi adicionado e depois a mistura foi esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (60 %, 55 mg) foi adicionado, seguido pela agitação por uma hora e 45 minutos. Depois disso, iodeto de metila (113 pl, peso específico: 2,28 g/cm3) e hidreto de sódio (60 %, 55 mg) foram adicionados e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma hora e 45 minutos. Depois disso, iodeto de metila (113 pl, peso específico: 2,28 g/cm3) foi adicionado ainda, seguido pela agitação por 13 horas. O acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação, seguida por outra agitação. Depois, a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (409 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,32 - 1,42 (m, 1H) 1,47 - 1,52 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,95 - 1,99 (m, 1H), 2,10 - 2,16 (m, 1H), 2,26 - 2,31 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,59 - 2,64 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,96 - 3,04 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,92 - 5,04 (m, 2H), 6,85 - 6,88 (m, 2H), 6,96 - 7,05 (m, 3H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,31 - 7,34 (m, 2H) (11) Síntese de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0689] O composto do título (283 mg) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-(4-metoxibenzil)carbamato obtido no Exemplo de Preparação 58-(10) (409 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(9) usando 82,1 |il de ácido nítrico fumegante (peso específico: 1,52 g/cm3, 2,6 equivalentes com respeito à matéria prima). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,70 -1,74 (m, 1H), 1,89 - 1,92 (m, 1H), 2,08 - 2,24 (m, 3H), 2,56 - 2,60 (m, 1H), 2,74 - 2,81 (m, 2H), 3,35 - 3,39 (m, 4H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 8,12 - 8,21 (m, 2H) (12) Síntese de (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0690] O composto do título (221 mg) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato obtido no Exemplo de Preparação 58-(11) (283 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(10) onde purificação foi realizada pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,30 - 1,49 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,70 - 1,77 (m, 1H), 1,89 - 1,99 (m, 1H), 2,09 - 2,12 (m, 1H), 2,23 - 2,29 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,81 - 2,91 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,42 - 3,47 (m, 1H), 3,65 (br, 2H), 6,49 - 6,57 (m, 2H), 6,83 - 6,88 (m, 1H) (13) Síntese de (-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0691] (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 58-(12) (221 mg) foi opticamente resolvida pela CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 70:30, vazão: 10 ml/min, carregada com uma solução de cerca de 35 mg em 1 ml de etanol para um ciclo). O componente tendo urn tempo de retenção de 17,8 a 23,7 minutos foi coletado para obter o composto do título (93 mg, > 99 % ee, rotação óptica (-)). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,46 - 1,49 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,71 -1,75 (m, 1H), 1,89- 1,99 (m, 1H), 2,09-2,12 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,81 - 2,91 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,44 - 3,49 (m, 1H), 3,65 (br, 2H), 6,49 - 6,52 (m, 1H), 6,53 - 6,57 (m, 1H), 6,83 - 6,88 (m, 1H)
Exemplo de Preparação 59
[0692] Síntese de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida e (±)-N- [(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida [Fórmula 81]
Figure img0083
(1) Síntese de 7,7-dimetoxiept-1-en-4-ol
[0693] 4,4-Dimetoxibutiraldeído (Org. Biomol. Chem. 4 (2006) 2158) (5,47 g) foi dissolvido em THF (55 ml) e a coletada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois, uma solução de cloreto de alilmagnésio em THF (62,1 ml, 1 M) foi lentamente adicionada. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por três horas. Depois lentamente adicionada água, acetato de etila e uma solução saturada de cloreto de amónio foram adicionados, seguida por outra agitação. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,55 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,44 - 1,62 (m, 2H), 1,67 -1,86 (m, 2H), 2,09 (d, J = 3,6, 1H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,63 - 3,69 (m, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 5,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,13-5,16 (m, 1H), 5,78-5,89 (m, 1H) (2) Síntese de 4,7,7-trimetoxiept-1-eno
[0694] 7,7-Dimetoxiept-1 -en-4-ol obtido no Exemplo de Preparação 59-(1) (6,16 g) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (60 ml) e coletado em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois, hidreto de sódio (60 %, 2,12 g) foi adicionado, seguido pela agitação por 10 minutos, lodeto de metila (6,61 g, 2,28 g/cm3) foi adicionado ainda e a mistura foi ainda agitada por duas horas e 10 minutos. Depois lentamente adicionada água, acetato de etila foi adicionado, seguido por outra agitação. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,83 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,47 - 1,76 (m, 4H), 2,20 - 2,33 (m, 2H), 3,20 - 3,26 (m, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,34(s, 3H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 - 5,10 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, 1H) (3) Síntese de 4-metoxiept-6-enal oxima
[0695] O composto do título (4,61 g) foi obtido a partir de 4,7,7-trimetoxiept-1-eno obtido no Exemplo de Preparação 59-(2) (5,83 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(3) sem purificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,62 -1,73 (m, 2H), 2,21 - 2,36 (m, 3H), 2,46 (dt, J = 5,6, 8,0 Hz, 1H), 3,21 -3,28 (m, 1H), 3,36 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 5,06-5,13 (m, 2H), 5,70 - 5,86 (m, 1H), 6,74 - 6,77 e 7,43 - 7,46 (m, total 1H), 7,44 e 7,82 (br, total 1H) (4) Síntese de 5-metóxi-3,3a,4,5,6,7-hexaidrobenz[c]isoxazol
[0696] O composto do título (3,95 g) foi obtido a partir de 4-metoxiept-6-enal oxima obtida no Exemplo de Preparação 59-(3) (4,61 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(4). ESI-MS; m/z 156 [M + H] (5) Síntese de (±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-fluorofenil)-5-metóxi-octaidrobenz [c]isoxazol
[0697] O composto do título (5,60 g) foi obtido a partir de 5-metóxi-3,3a,4,5,6,7- hexaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 59-(4) (3,95 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(5). ESI-MS; m/z 252 [M + H] (6) Síntese de (±)-[(1R*,2S*)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-5-metóxi-cicloexil]metanol
[0698] (±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-Fluorofenil)-5-metoxioctaidrobenz-[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 59-(5) (5,60 g) foi dissolvido em ácido acético (128 ml). Depois, o pó de zinco (14,1 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. O sólido foi removido pela filtração através de celite e depois o celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Depois, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida pela agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada e depois a camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (5,49 g). ESI-MS; m/z 254 [M + H] (7) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(1S*,2R*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidróxi-metil-4- metoxicicloexil]tiouréia
[0699] (±)-[(1 R*,2S*)-2-Amino-2-(2-fluorofenil)-5-metoxiciclo-exil]metanol obtido no Exemplo de Preparação 59-(6) (5,49 g) foi dissolvido em diclorometano (22 ml). Depois, isotiocianato de benzoíla (3,04 ml, peso específico: 1,21 g/cm3) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas e 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (7,16 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,51 - 1,70 (m, 3H), 1,84 - 2,19 (m, 2H), 2,27 - 2,30 (m, 1H), 2,57 (br, 1H), 3,39 - 3,42 (m, 3H), 3,56 (br, 2H), 3,67 (br, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 2H), 7,43 - 7,63 (m, 5H), 7,88 (s, 2H), 8,90 (br, 1H), 11,53 (br, 1H) (8) Síntese de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida e (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2- fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0700] O composto do títulos (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (3,11 g) e (±)-N- [(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida (1,65 g) foram obtidos a partir de (±)-1-benzoil-3- [(1S*,2R*)-1-(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-4-metoxicicloexil]tiouréia obtida no Exemplo de Preparação 59-(7) (7,16 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(7).
[0701] (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexa- hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida ESI-MS; m/z 399 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,64 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,89 - 1,94 (m, 1H), 1,99 - 2,08 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,38 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,68 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,41 - 7,45 (m, 2H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 8,24 - 8,27 (m, 2H)
[0702] (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida ESI-MS; m/z 399 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,63 - 1,74 (m, 1H), 1,89 - 1,95 (m, 2H), 2,05 - 2,13 (m, 2H), 2,46 (dt, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,98 - 3,04 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,47 - 3,54 (m, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,41 - 7,45 (m, 2H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 8,22 - 8,25 (m, 2H)
Exemplo de Preparação 60
[0703] Síntese de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 82]
Figure img0084
(1) Síntese de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0704] (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 59-(8) (3,11 g) foi dissolvida em metanol (100 ml). Depois, DBU (2,34 ml, peso específico: 1,018 g/cm1 * 3) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por duas horas e 15 minutos. Depois, a solução de reação foi agitada a 64°C por 13 horas e 30 minutos. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (1,96 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (td, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 1,66 - 1,75 (m, 2H), 1,81 -1,91 (m, 2H), 2,49 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 3,09 (qd, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 1,6, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,10 (m, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H) (2) Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0705] O composto do título (1,37 g) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a- (2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtido no Exemplo de Preparação 60-(1) (1 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(9). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,42 - 1,55 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,66 -1,73 (m, 1H), 1,85 - 2,00 (m, 3H), 2,49 - 2,61 (m, 2H), 2,83 - 2,87 (m, 1H), 3,21 - 3,25 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,66 (br, 1H), 7,21 -7,25 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 2H) (3) Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0706] O composto do título (1,21 g) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de obtido no Exemplo de Preparação 60-(2) (2,56 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(10). ESI-MS; m/z 410 [M + H] (4) Síntese de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0707] (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-Butila obtido no Exemplo de Preparação 60-(3) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK™ AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 70:30, vazão: 10 ml/min, carregada com uma solução de cerca de 50 mg em 2 ml de etanol para um ciclo). O componente tendo um tempo de retenção de 15,7 a 20,5 minutos foi coletado para obter o composto do título (502 mg, > 99 % ee, rotação óptica (-)). (5) RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,48 - 1,54 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,66 -1,75 (m, 1H), 1,82 - 1,88 (m, 1H), 1,91 - 2,00 (m, 2H), 2,41 - 2,45 (m, 1H), 2,66 - 2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,19 - 3,25 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,64 - 3,65 (m, 2H), 6,52 - 6,57 (m, 2H), 6,83 - 6,88 (m, 1H)
Exemplo de Preparação 61
[0708] Síntese de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 83]
Figure img0085
(1) Síntese de (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0709] (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-Fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 59-(8) (1,65 g) foi dissolvido em metanol (60 ml). Depois, DBU (1,24 ml, peso específico: 1,018 g/cm3) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por 13 horas e 30 minutos. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (1,16 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,52 - 1,74 (m, 2H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,94 - 2,01 (m, 1H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,71 - 2,77 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,49 (m, 4H), 4,46 (br, 2H), 7,01 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 1,2, 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H)
[0710] (2) Síntese de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0711] O composto do título (1,27 g) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a- (2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 61-(1) (1,16 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(9). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,46 - 1,55 (m, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,77 - 1,87 (m, 2H), 1,99 - 2,08 (m, 2H), 2,21 - 2,27 (m, 1H), 2,54 - 2,58 (m, 1H), 2,76 - 2,80 (m, 1H), 2,86-2,90 (m, 1H), 3,39-3,49 (m, 4H), 7,20-7,28 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H)
[0712] (3) Síntese de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0713] O composto do título (838 mg) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato obtido no Exemplo de Preparação 61-(2) (1,27 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,46 - 1,54 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 2,41 (dt, J = 4,0, 6,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,52 (m, 1H), 2,87 - 2,93 (m, 2H), 3,38 - 3,49 (m, 4H), 3,65 (br, 2H) 6,53 - 6,57 (m, 2H), 6,82 - 6,87 (m, 1H)
[0714] HPLC (CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 70:30, vazão: 1 ml/min): 3,1 minutos (rotação óptica (+)), 4,3 minutos (rotação óptica (-)) (4) Síntese de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0715] (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 58-(12) (838 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 50:50, vazão: 10 ml/min, carregada com uma solução de cerca de 16 mg em 2 ml de etanol para um ciclo). O componente tendo um tempo e retenção mais longo entre os dois componentes principais foi coletado para obter o composto do título (335 mg, > 99 % ee, rotação óptica (-)).
[0716] HPLC (CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 70:30, vazão: 1 ml/min): 4,3 minutos 1H-RMN (400 MHz, CDCh) Ô (ppm): 1,44 - 1,54 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,80 - 1,86 (m, 2H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 2,37 - 2,45 (m, 1H), 2,48 - 2,51 (m, 1H), 2,87 - 2,92 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,45 - 3,49 (m, 1H), 3,65 (br, 2H), 6,53 - 6,55 (m, 2H), 6,82 - 6,87 (m, 1H) Exemplo de Preparação 62
[0717] Síntese de (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)-octaidro- benz[c]isoxazol e (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)- octaidrobenz[c]isoxazol [Fórmula 84]
Figure img0086
(1) Síntese de [1-(3,3-dimetoxipropil)-but-3-eniloximetil]benzene
[0718] 7,7-Dimetoxiept-1 -en-4-ol obtido no Exemplo de Preparação 59-(1) (5,47 g) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (35 ml). Brometo de benzila (3,12 ml, peso específico: 1,44 g/cm1 * 3) foi adicionado e a mistura foi suficientemente esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (60 %, 2,12 g) foi adicionado, seguido pela agitação por uma hora e 30 minutos. Água e cloreto de amónio saturado foram lentamente adicionados e depois acetato de etila foi adicionado, seguido por outra agitação. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica resultante foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,14 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,55 - 1,68 (m, 3H), 1,73 - 1,81 (m, 1H), 2,27 - 2,41 (m, 2H), 3,30 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 3,44 - 3,50 (m, 1H), 4,33 - 4,37 (m, 1H), 4,47 - 4,59 (m, 2H), 5,05 - 5,12 (m, 2H), 5,79 - 5,90 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 5H) (2) Síntese de 4-benziloxihept-6-enal oxima
[0719] O composto do título (6,42 g) foi obtido a partir de [1-(3,3-dimetoxipropil)- but-3-eniloximetil]benzeno obtido no Exemplo de Preparação 62-(1) (7,78 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(3) sem purificação pela cromatografia de coluna em gel de silica. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,70 - 1,75 (m, 2H), 2,22 - 2,43 (m, 3H), 2,46 - 2,51 (m, 1H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 4,46 - 4,50 (m, 1H), 4,58 - 4,61 (m, 1H), 5,06 - 5,14 (m, 2H), 5,78 - 5,89 (m, 1H), 6,71 - 6,74 e 7,41 - 7,44 (m, total 1H), 7,16 e 7,53 (br, total 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,34 - 7,35 (m, 4H) (3) Síntese de 5-benzilóxi-3,3a,4,5,6,7-hexaidro-benz[c]isoxazol
[0720] O composto do título (5,66 g) foi obtido a partir de 4-benziloxihept-6-enal oxima obtido no Exemplo de Preparação 62-(2) (6,42 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(4). ESI-MS; m/z 232 [M + H] (4) Síntese de (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)-octa- hidrobenz[c]isoxazol e (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-benzilóxi-7a-(2-fluoro-fenil)- octaidrobenz[c]isoxazol
[0721] O composto do títulos (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)- octaidrobenz[c]isoxazol (5,04 g) e (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)- octaidrobenz[c]isoxazol (2,49 g) foram obtidos a partir de 5-benzilóxi-3,3a,4,5,6,7- hexaidro-benz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 62-(3) (5,66 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(5).
[0722] (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-Benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)-octaidrobenz[c]-isoxazol 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,63 (br, 2H), 1,76 - 1,80 (m, 1H), 1,87 (br, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,21 (br, 1H), 3,66 (br, 2H), 3,81 (br, 1H), 4,56 -4,63 (m, 2H), 5,95 (br, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,11 -7,15 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,35 - 7,43 (m, 4H), 7,82 (br, 1H)
[0723] (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-Benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)-octaidrobenz[c]-isoxazol 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,40 - 1,54 (m, 2H), 1,99 - 2,05 (m, 1H), 2,07 - 2,13 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,64 - 3,74 (m, 2H), 4,61 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,00 (br, 1H), 7,01 (ddd, J = 1,2, 8,4, 12,4 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 1H), 7,36 - 7,37 (m, 4H), 7,87 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H)
Exemplo de Preparação 63
[0724] Síntese de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 85]
Figure img0087
hidroximetilcicloexil]tiouréia
[0725] O composto do título (6,24 g) foi obtido a partir de (±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5- benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)-octaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 62-(4) (5,04 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(6). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,40 - 1,80 (m, 3H), 1,99 - 2,02 (m, 1H), 2,13 - 2,19 (m, 3H), 3,54 - 3,73 (m, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,54 - 4,65 (m, 2H), 7,00 - 7,08 (m, 1H), 7,16 (br, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 4H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 2H), 7,61 - 7,64 (m, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,88 (br, 1H), 11,52 (br, 1H) (2) Síntese de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0726] O composto do título (4,57 g) foi obtido a partir de (±)-1-benzoil-3- [(1 S*,2R*,4S*)-4-benzilóxi-1 -(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-cicloexil]tiouréia obtida no Exemplo de Preparação 63-(1) (6,24 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(7). ESI-MS; m/z 475 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,93 -1,97 (m, 1H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,85 - 2,93 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,49 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 4,54 - 4,66 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 9H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 8,24 - 8,27 (m, 2H), 12,32 (br, 1H) (3) Síntese de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0727] O composto do título (3,96 g, pureza de 1H-RMN: cerca de 90 %) foi obtido a partir de (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]-benzamida obtida no Exemplo de Preparação 63- (2) (4,58 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 61-(1). ESI-MS; m/z 371 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 - 1,72 (m, 1H), 1,74 - 1,83 (m, 2H), 1,84 - 1,88 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H),2,76 (dt, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,84 (t, J = 2,8 Hz, 1H),4,54 (br, 2H), 4,51 - 4,66 (m, 2H), 7,04 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,4 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 7,43 - 7,45 (m, 2H) (4) Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0728] O composto do título (3,58 g) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6- benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 63-(3) (3,96 g, pureza de 1H-RMN: cerca de 90 %) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 58-(8). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 - 1,68 (m, 1H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 1,87 - 1,96 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 2,8, 10,0 Hz, 1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,31 -3,45 (m, 2H), 4,29-4,33 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,15-7,19(m, 1H), 7,29 - 7,34 (m, 2H) (5) Síntese de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0729] (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 63-(4) (1,5 g) foi dissolvido em THF. Depois, o fluoreto de perfluorobutanossulfonila (1,36 ml, peso específico: 1,682 g/cm3), um complexo de trietilamina-ácido triidrofluórico (1,23 ml, peso específico: 0,989 g/cm3) e trietilamina (3,15 ml, peso específico: 0,73 g/cm3) foram sequencialmente adicionados na temperatura ambiente. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura foi aquecida a 50° C e ainda agitada por 24 horas. O fluoreto de perfluorobutanossulfonila (0,68 ml), um complexo de trietilamina-ácido triidrofluórico (0,62 ml) e trietilamina (1,58 ml) foram ainda sequencialmente adicionados à mistura, seguida por outra agitação com aquecimento sob refluxo por 8 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (106 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,84 -1,89 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 3H), 2,39 - 2,47 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,80 - 2,85 (m, 1H), 2,89 - 2,97 (m, 1H), 4,69-4,90 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H) (6) Síntese de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0730] O composto do título (406 mg) foi obtido a partir (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6- fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H -benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 63-(5) (402 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(9) usando ácido nítrico fumegante (87,1 p,l, dois equivalentes com respeito à matéria prima). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,06 (br, 3H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,87 (br, 1H), 4,66 - 4,86 (m, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 8,14 - 8,22 (m, 2H) (7) Síntese de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0731] O composto do título (330 mg) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,6R*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de obtido no Exemplo de Preparação 63-(6) (406 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 3H), 2,38 - 2,47 (m, 1H), 2,48 - 2,53 (m, 1H), 2,89 - 2,95 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,68 - 4,88 (m, 1H), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 6,83 - 6,88 (m, 1H)
[0732] HPLC (CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 80:20, vazão: 1 ml/min): 4,4 minutos (rotação óptica (+)), 6,8 minutos (rotação óptica (-)) (8) Síntese de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0733] (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 58-(12) (330 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 50:50, vazão: 10 ml/min, carregada com uma solução de cerca de 40 mg em 1 ml de etanol para um ciclo). O componente tendo um tempo de retenção de 12,2 a 15,5 minutos entre os dois componentes principais foi coletado para obter o composto do título (155 mg, > 99 % ee, rotação óptica (-)).
[0734] HPLC (CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 80:20, vazão: 1 ml/min): 7,0 minutos 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 3H), 2,38 - 2,46 (m, 1H), 2,48 - 2,53 (m, 1H), 2,89 - 2,94 (m, 2H), 3,66 (br, 2H), 4,68 - 4,88 (m, 1H), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 6,83 - 6,88 (m, 1H) Exemplo de Preparação 64
[0735] Síntese de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Formula 86]
Figure img0088
hidroximetilcicloexil]tiouréia
[0736] O composto do título (3,13 g) foi obtido a partir de (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5- benzilóxi-7a-(2-fluorofenil)-octaidrobenz[c]isoxazol obtido no Exemplo de Preparação 62-(4) (2,48 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(6). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,59 - 1,69 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 2,31 - 2,34 (m, 2H), 3,58 - 3,72 (m, 3H), 3,85 (br, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,27 - 7,30 (m, 2H), 7,35 - 7,46 (m, 5H), 7,51 - 7,55 (m, 2H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 2H), 8,89 (br, 1H), 11,56 (br, 1H) (2) Síntese de (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0737] O composto do título (2,03 g) foi obtido a partir de (±)-1-benzoil-3- [(1 S*,2R*,4R*)-4-benzilóxi-1 -(2-fluorofenil)-2-hidroximetil-cicloexil]tiouréia obtida no Exemplo de Preparação 64-(1) (3,13 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(7). ESI-MS; m/z 475 [M + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,80 (q, J = 12,8 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,01 - 2,17 (m, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 1H), 2,59 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 10,8, 1H), 3,68 - 3,73 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 7H), 7,41 - 7,45 (m, 2H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 12,30 (br, 1H) (3) Síntese de (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0738] O composto do título (1,50 g) foi obtido a partir de (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)- 6-benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2- il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 64-(2) (2,03 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 58-(7). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,64 - 1,77 (m, 1H), 1,80 - 1,86 (m, 2H), 1,88 - 1,94 (m, 1H), 2,00 - 2,06 (m, 1H), 2,26 - 2,33 (m, 1H), 2,53 - 2,57 (m, 1H), 2,71 - 2,76 (m, 1H), 2,84 - 2,88 (m, 1H), 3,61 - 3,69 (m, 1H), 4,43 (br, 2H), 4,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,00 (ddd, J = 1,2, 8,0, 12,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 4H) (4) Síntese de (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0739] O composto do título (1,59 g) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-6- benzilóxi-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 64-(3) (1,50 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 58-(8). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,62 -1,73 (m, 1H), 1,80-2,02 (m, 4H), 2,42 - 2,54 (m, 2H), 2,80 - 2,84 (m, 1H), 2,93 - 2,99 (m, 1H), 3,90 - 3,98 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 2H) (5) Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0740] (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-fluorofenil)-6-hidróxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 64-(4) (500 mg) foi dissolvido em THF. Depois, o fluoreto de perfluorobutanossulfonila (0,43 ml, peso específico: 1,682 g/cm3), um complexo de trietilamina-ácido triidrofluórico (0,39 ml, peso específico: 0,989 g/cm3) e trietilamina (0,99 ml, peso específico: 0,73 g/cm3) foram sequencialmente adicionados na temperatura ambiente. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada por 15 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (453 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,63-1,67 (m, 1H), 1,76-2,19 (m, 4H), 2,46 - 2,49 (m, 1H), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 2,88 - 2,92 (m, 1H), 3,29 - 3,32 (m, 1H), 5,04 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,30 - 7,32 (m, 2H) (6) Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0741] O composto do título (266 mg) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato obtido no Exemplo de Preparação 64-(5) (351 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(9), pela adição de bicarbonato de di-terc-butila (401 mg), agitada na temperatura ambiente por 14 horas e depois de adicionar bicarbonato de di-terc-butila (200 mg) mais uma vez. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,54 (s, 9H), 1,65 -1,68 (m, 1H), 1,77 -1,91 (m, 1H), 1,98 - 2,14 (m, 3H), 2,54 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 2,61 - 2,67 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,27 (br, 1H), 5,03 (d, J = 48,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 8,18 -8,23 (m, 2H) (7) Síntese de (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0742] O composto do título (191 mg) foi obtido a partir de terc-butila (±)- [(4aR*,6S*,8aS*)-6-fluoro-8a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato obtido no Exemplo de Preparação 64-(6) (266 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 57-(10). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,56 -1,68 (m, 1H), 1,75 - 1,93 (m, 1H), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,47 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,26 - 3,28 (m, 1H), 3,65 (br, 2H), 5,03 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 6,53 - 6,58 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H)
[0743] HPLC (CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 80:20, vazão: 1 ml/min): 3,3 minutos (rotação óptica (+)), 5,9 minutos (rotação óptica (-)) (8) Síntese de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[0744] (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 58-(12) (191 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 50:50, vazão: 10 ml/min, carregado com uma solução de cerca de 6 mg em 2 ml de etanol para um ciclo). O componente tendo um tempo de retenção de 10,9 a 12,6 minutos entre os dois componentes principais foi coletado para obter o composto do título (72 mg, > 99 % ee, rotação óptica (-)).
[0745] HPLC (CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd., 2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 80:20, vazão: 1 ml/min): 5,9 minutos 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,52 (s, 9H), 1,60 -1,68 (m, 1H), 1,74 -1,93 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 3H), 2,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,72 (br, 2H), 5,02 (d, J =48,0 Hz, 1H), 6,53 - 6,58 (m, 2H), 6,85 - 6,90 (m, 1H) Exemplo de Preparação 65
[0746] Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-fenil)-6- pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]amina [Fórmula 87]
Figure img0089
(1) Síntese de (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[0747] O composto do título (7,52 g) foi obtido a partir de (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a- (3-bromofenil)-6-(2,4-dimetoxibenzil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 18-(5) (14,5 g) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 18-(9). ESI-MS; m/z 416 [M + H] (2) Síntese de (±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0748] 2-Cloropirizina (2,14 ml, peso específico: 1,284 g/cm3) foi adicionado à (±)- N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2- il]benzamida obtida no Exemplo de Preparação 65-(1) (2 g) e a mistura foi aquecida até 90° C e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 13 horas, a solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O Clorofórmio e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionadas, seguidas pela extração com clorofórmio três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. Metanol (9,6 ml) foi adicionado a uma mistura contendo o composto N-arila resultante. Depois, uma solução de metóxido de sódio em metanol (373 pl, 25 %, peso específico: 0,945 g/cm3) foi adicionada e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo. Depois de três horas e 50 minutos, a solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O clorofórmio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura foram adicionados, seguidos pela extração com clorofórmio três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (138 mg). ESI-MS; m/z 390 [M + H] (3) Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-pirazin-2- il-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]-tiazin-2-il]amina
[0749] (±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-Bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina obtida no Exemplo de Preparação 65-(2) (138 mg) foi dissolvida em THF (10 ml). Depois, bicarbonato de di-terc-butila (232 mg) e 4-dimetilaminopiridina (151 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 11 horas e 30 minutos, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. Depois, uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com água e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (154 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,41 (m, 18H), 2,88 - 3,12 (m, 3H), 3,17 - 3,21 (m, 1H), 3,80 - 3,96 (m, 3H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 7,65 - 7,66 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 - 8,05 (m, 1H)
[0750] Os seguintes compostos foram sintetizados a partir de 2- trifluorometanossulfoniloxicicloex-1-enocarboxilato de etila e os ácidos borônicos correspondentes de acordo com o Exemplo de Preparação 1.
Exemplo de Preparação 66
[0751] Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a - hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 88]
Figure img0090
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 9H), 1,46 - 1,73 (m, 6H), 1,83 - 1,89 (m, 1H), 2,28 - 2,34 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 2,77 - 2,81 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 8,0, 9,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 10,4, 11,6 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 67
[0752] Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2,6-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a - hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 89]
Figure img0091
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,51 (s, 9H), 1,43 - 2,05 (m, 7H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,54 - 2,58 (m, 1H), 2,97 - 3,01 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 6,64-6,73 (m, 2H).
Exemplo de Preparação 68
[0753] Síntese do ácido 5-(1-etóxi-vinil)-piridina-2-carboxílico [Fórmula 90]
Figure img0092
(1) Síntese de 5-(1-etoxivinil)piridina-2-carboxilato de etila
[0754] 1-Etoxiviniltri-N-butilestanho (880 gl) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (125 mg) foram adicionados a uma solução de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico (500 mg) em DMF (10 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi aquecida até 85° C e agitada durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado à mistura de reação. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (342 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,42 -1,47 (m, 6H), 3,96 (q, J = 6,4 Hz, 2H),4,40 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,81 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H). (2) Síntese do ácido 5-(1-etoxivinil)piridina-2-carboxilico
[0755] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada a uma solução de 5-(1-etoxivinil)piridina-2-carboxilato de etila (100 mg) em etanol (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Depois de confirmar a conclusão da reação, a solução de reação foi neutralizada com 1 N ácido clorídrico. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (92 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 69
[0756] Síntese do ácido 3-metoxipiridina-2-carboxílico [Fórmula 91]
Figure img0093
(1) Síntese de 3-metoxipiridina-2-carboxilato de metila
[0757] Hidreto de sódio (60 %, 253 mg) foi adicionado a uma solução de ácido hidroxipiconílico (440 mg) em DMF (4 ml) em um banho de gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, iodometano (393 |il) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Gelo foi adicionado à mistura de reação para terminar a reação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter 0 composto do título (112 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,30 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,4, 8,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 4,4 Hz, 1H). (2) Síntese de ácido 3-metoxipiridina-2-carboxílico
[0758] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (147 p,l) foi adicionada a uma solução de 3-metoxipiridina-2-carboxilato de metila (112 mg) em metanol (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O excesso de metanol foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi lavada com éter e depois feito fracamente ácido com ácido clorídrico 5 N. A camada aquosa foi extraída com um solvente misto com THF-acetato de etila e depois a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (19 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 3,95 (s, 3H), 7,96 (dd, J = 4,4, 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J =4,4 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 70
[0759] Síntese de ácido 5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-2-carboxílico [Fórmula 92]
Figure img0094
(1) Síntese de 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridina-2-carboxilato de terc-butila
[0760] 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (80,7 mg), bis(tri-terc-butilfosfino)paládio (0) (9,91 mg) e uma solução 1 N de fosfato de potássio (388 p,l) foram adicionados a uma solução de 5-bromopiridina-2-carboxilato de tercbutila (50 mg) em 1,4-dioxano (2 ml). Depois da substituição com 0 nitrogênio, a mistura foi aquecida a 100° C e agitada por 8 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter 0 composto do título como uma mistura (81 mg). RMN 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,65 (s, 9H), 3,99 (s, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,82 - 7,85 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 260 [M+ + H] (2) Síntese de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridina-2-carboxílico
[0761] O TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridina-2-carboxilato de terc-butila (81 mg) em diclorometano (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto bruto do composto do título (170 mg). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 3,90 (s, 3H), 8,03 (dd, J = 0,8, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 71
[0762] Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5- clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina [Fórmula 93]
Figure img0095
(1) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0763] O composto do título foi sintetizados a partir de hex-5-enal oxima (JOC, 41(5), 863-9; 1976) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 8, usando 1,3-dibromo-5-clorobenzeno ao invés de 2-fluorobromobenzeno. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,66 - 2,00 (m, 5H), 2,17 - 2,24 (m, 1H), 2,33 - 2,39 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 3,2, 12,6 Hz, 1H), 4,36 (br, 2H), 7,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 1,6 Hz, 1H). (2) Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0764] Bicarbonato de di-terc-butila (1,05 g) e 4-dimetilaminopiridina (393 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta -[d][1,3]tiazin-2-ilamina (555 mg) em diclorometano (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida na temperatura ambiente ou mais baixa. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (140 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,53 (s, 18H), 1,77 - 2,14 (m, 5H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,48 - 2,54 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 3,2, 13,0 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 3,6, 13,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H). ESI-MS;m/z 547 [M+ + H],
[0765] (±)-N-(t-Butoxicarbonil)-N-(metoxicarbonil)[(4aR*,7aS* )-7a-(3-bromo-5- clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]-tiazin-2-il]amina gerada durante a purificação (575 mg) foi obtida como um subproduto. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,55 (s, 9H), 1,78 - 2,04 (m, 4H), 2,12 (ddd, J = 3,2, 7,2, 13,2 Hz, 1H), 2,26 - 2,33 (m, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 7,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,6 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 505 [M+ + H], (3) Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil){(4aR*,7aS*)-7a-[3-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexa-hidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}amina
[0766] Dicloropaládio de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno (II) (40,2 mg), bis(pinacolato)diboro (1,40 g) e acetato de potássio (216 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil) [(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromo-5-clorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclo-penta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (300 mg) em DMF (6 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 80° C por seis horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura uma vez e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,16 g) como uma mistura. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,34 (s, 12H), 1,52 (s, 18H), 1,76-2,14 (m, 5H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,48 - 2,54 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H). ESI-MS; m/z 593 [M+ + H], (4) Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-azido-5-clorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0767] Azida de sódio (53 mg) e acetato de cobre (II) (19,9 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin- 2-il}amina (1,16 g) em metanol (20 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por seis dias. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (58,0 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,53 (s, 18H), 1,78-2,15 (m, 5H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,46 - 2,51 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 Hz (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 1,6 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 508 [M+ + H], (5) Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-amino-5-clorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0768] O formate amónio (12,4 mg) e zinco (3,86 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-azido-5-clorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta -[d][1,3]tiazin-2-il]amina (20,0 mg) em metanol (2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois o excesso de metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de amónio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela pTLC para obter o composto do título (13,0 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,52 (s, 18H), 1,75 - 2,11 (m, 5H), 2,25 - 2,33 (m, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,72 (brs, 2H) 6,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 Hz (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 1,6 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 482 [M+ + H],
Exemplo de Preparação 72
[0769] Síntese de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina [Fórmula 94]
Figure img0096
[0770] 4-Dimetilaminopiridina (1,62 g) e bicarbonato de di-terc-butila (2,31 g) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 54-(4) (1,00 g) em diclorometano (25 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 14 horas, água foi adicionada à mistura de reação para terminar a reação. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (1,13 g). ESI-MS; m/z 531 [M+ + H].
Exemplo de Preparação 73
[0771] Síntese de (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo- 2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d]-[1,3]tiazin-2-il]amina e (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6R*, 7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6- metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-2-il]amina [Fórmula 95]
Figure img0097
(1) Síntese de (±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi-hexaidro- ciclopenta[c]isoxazol e (±)-(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(5-bromo-2-fluorofenil)-5-metóxi- hexaidro-ciclopenta[c]isoxazol
[0772] O composto do título menos polar (5S; 62 mg) e o composto do título mais polar (5R; 170 mg) foram obtidos a partir do composto do Exemplo de Preparação 10- (3) (mistura dos compostos mais polares e menos polares; 450 mg) e 2,4-dibromo-1- fluorobenzeno (1,78 g) de acordo com o Exemplo de Preparação 21-(3).
[0773] Composto do título menos polar 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,08 - 2,26 (m, 3H), 3,21 - 3,29 (m, 2H), 3,30 (s, 3H),3,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 11,2 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 2,8, 4,4, 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H).
[0774] Composto do título mais polar 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,03 - 2,20 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 5,8, 13,4 Hz, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,59 (brs, 1H), 4,10 - 4,16 (m, 1H), 4,25 - 4,28 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,0, 10,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 2,8, 4,8, 8,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,87 (m, 1H). (2) Síntese de (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0775] O composto do título foi obtido a partir de (±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-bromo- 2-fluorofenil)-5-metóxi-hexaidro-ciclo-penta[c]isoxazol de acordo com o método do Exemplo de Preparação 28. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,98 - 2,10 (m, 2H), 2,16 - 2,22 (m, 1H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H) 2,87 - 2,93 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,10 - 4,17 (m, 1H), 6,90 (dd, J =4,4, 11,6 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 2,4, 4,0, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 359 [M+ + H], (3) Síntese de (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-bromo-2- fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3] -tiazin-2-il]amina
[0776] O composto do título (22 mg) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a- (5-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2- ilamina (15 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 72. ESI-MS; m/z 559 [M+ + H]. (4) Síntese de (±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-i lamina
[0777] O composto do título foi obtido a partir de (±)-(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(5-bromo- 2-fluorofenil)-5-metóxi-hexaidro-ciclo-penta[c]isoxazol de acordo com o método do Exemplo de Preparação 19. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,87 (ddd, J = 4,0, 9,6, 13,6 Hz, 1H), 2,25 - 2,30 (m, 2H), 2,56 (dd, J = 7,0, 13,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,06 - 3,12 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,87 - 3,94 (m, 1H), 4,41 (br, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,4, 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 361 [M+ + H]. (5) Síntese de (±)-N,N-bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2- fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta-[d][1,3]tiazin-2-il]amina
[0778] O composto do título (92 mg) foi obtido a partir de (±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a- (5-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2- ilamina (65 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 72. ESI-MS; m/z 559 [M+ + H].
Exemplo de Preparação 74
[0779] Síntese de (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de benzila [Fórmula 96]
Figure img0098
(1) Síntese de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0780] O composto do título foi sintetizados a partir de 2-trifluoro- metanossulfoniloxicicloex-1-enocarboxilato de etila e ácido 2,4-difluoro-fenilborônico de acordo com o Exemplo de Preparação 1. (2) H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,43 -1,80 (m, 7H), 2,16 - 2,24 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,60 - 2,66 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,74 - 6,84 (m, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 1H). (3) Síntese de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro- 4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0781] (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-Difluoro-fenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina (270 mg) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (3 ml). N-Bromossuccinimida (170 mg) foi adicionada em um banho de gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Gelo foi adicionada para terminar a reação, seguido pela diluição com éter. A solução de reação foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (330 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,43 -1,80 (m, 7H), 2,09 - 2,16 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,59 - 2,63 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 11,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4, 1H). ESI-MS; m/z 361 [M+ + H], (4) Síntese de benzila (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a- hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de
[0782] (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-Bromo-2,4-difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina (330 mg) foi colocada em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml).
[0783] Cloroformiato de benzila (156 |il) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (501 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,47 -1,90 (m, 7H), 2,25 - 2,30 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,81 -2,87 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 8,0, 12,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,45 (m, 6H).
Exemplo de Preparação 75
[0784] Síntese de (±)-[(3aS*,7aR*)-7a-(3-aminofenil)-3a,6,7,7a-tetraidro-4H- pirano[4,3-d]tiazol-2-il]carbamato de terc-butila [Formula 97]
Figure img0099
(1) Síntese de 4-(3-bromofenil)-3,6-diidro-2H-pirano
[0785] n-Butil-lítio (2,64 M, 37,9 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 1,3- dibromobenzeno (23,5 g) em tetraidrofurano (469 ml) a -78° C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois tetraidro-4H-pirano-4-ona (10,0 g) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente por quatro horas, uma solução de cloreto de amónio foi adicionada à mistura de reação para terminar a reação. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (400 ml). Ácido p-toluenossulfônico monoidrato (2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por duas horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (21,4 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,46 - 2,50 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 2,4, 5,6 Hz, 2H), 6,13 - 6,15 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,32 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 1,2, 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,6 Hz, 1H). (2) Síntese de (±)-6-(3-bromofenil)-3,7-dioxa-biciclo[4,1,0]heptano
[0786] Ácido 3-Cloroperbenzóico (pureza: 80 %, 25,1 g) foi adicionada a uma solução de 4-(3-bromofenil)-3,6-diidro-2H-pirano (21,4 g) em diclorometano (400 ml) em um banho de gelo. A mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por cinco horas. Gelo e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução de tiossulfeto de sódio e salmoura. As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etila e a camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, uma solução de tiossulfeto de sódio e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (17,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,09 (dt, J = 3,6, 14,8 Hz, 1H), 2,51 (ddd, 6,0, 8,0, 14,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,68 (m, 2H), 4,01 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 3,2, 13,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 1,2, 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (ddd, 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (3) Síntese de (±)-(3R*,4R*)-4-azido-4-(3-bromofenil)tetraidropiran-3-ol
[0787] Água (88 ml) e cloreto de amónio (11,7 g) foram adicionados a uma solução de (±)-6-(3-bromofenil)-3,7-dioxa-biciclo-[4,1,0]heptano (17,5 g) em metanol (700 ml), seguida pela agitação na temperatura ambiente. Depois, azida de sódio (32,1 g) foi adicionada, seguida pela agitação a 80° C por 8 horas. Depois de retornar até a temperatura ambiente, o excesso de metanol foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi extraída com clorofórmio três vezes e as camadas orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (22,1 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,94 (ddd, J = 1,6, 3,6, 14,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 5,2, 12,4, 14,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 3,97 - 4,00 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 1,2, 12,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (4) Síntese de (±)-(3R*,4R*)-4-amino-4-(3-bromofenil)tetraidropiran-3-ol
[0788] Formiato de amónio (16,9 g) e zinco (5,25 g) foram adicionados a uma solução de (±)-(3R*,4R*)-4-azido-4-(3-bromofenil)-tetraidropiran-3-ol (16,0 g) em metanol (250 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois o excesso de metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com uma solução de cloreto de amónio e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de amónio e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (10,9 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,62 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, 1H), 2,58 (dt, 8,8, 14,0 Hz, 1H), 3,68 (d, 1,6 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 1,6, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (5) Síntese de (±)-[(3R*,4R*)-4-(3-bromofenil)-3-hidroxitetraidropiran-4-il]tiouréia
[0789] Isotiocianato de benzoila (7,20 g) foi adicionado a uma suspensão de (±)- (3R*,4R*)-4-amino-4-(3-bromofenil)tetraidropiran-3-ol (10,9 g) em tolueno (200 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com tetraidrofurano, seguida pela adição de gel de sílica. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um produto bruto do intermediário. O intermediário resultante foi colocado em suspensão em metanol (300 ml) e carbonato de potássio (20,0 g) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e o sólido resultante foi removido pela filtração através de celite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (8,63 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,12 (d, J = 13,6 Hz, 1H),2,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 4,4, 10,8, 14,0 Hz, 1H), 3,77 - 3,83 (m, 2H), 3,88 (dt, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 2,8, 12,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 1,2, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 2,0 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 333 [M+ + H], (6) Síntese de (±)-(3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)-3a,6,7,7a-tetraidro-4H-pirano[4,3- d]tiazol-2-ilamina
[0790] Azobicarbonato de dietila (13,0 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de trifenilfosfino (7,51 g) em tetraidrofurano (200 ml) em um banho de gelo. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução de reação foi esfriada a 0o C e uma solução de (±)-[(3R*,4R*)-4-(3-bromofenil)-3- hidroxitetraidropiran-4-il]tiouréia (6,33 g) em tetraidrofurano (44 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada durante a noite enquanto gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica mais uma vez para obter o composto do título (3,55 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,13 - 2,23 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 10,8, 11,6 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 3,4 Hz, 1H), 3,89-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H). (7) Síntese de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[(3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)- 3a,6,7,7a-tetraidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il]amina
[0791] 4-Dimetilaminopiridina (2,77 g) e bicarbonato de di-terc-n-butila (12,3 g) foram adicionados a uma solução de (±)-(3aS*,7aR*)-7a-(3-bromofenil)-3a,6,7,7a- tetraidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilamina (3,55 g) em tetraidrofurano (500 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida na temperatura ambiente ou mais baixa. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (4,49 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,54 (s, 18H), 2,11 (ddd, J = 5,2, 12,4, 14,4 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 2,0, 14,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,4, 12,0 Hz, 1H), 3,60 - 3,67 (m, 1H), 3,83 - 3,94 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 6,2, 11,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H). (8) Síntese de (±)-{(3aS*,7aR*)-7a-[3-(benzhydrilideno-amino)fenil]-3a,6,7,7a- tetraidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il}carbamato de terc-butila
[0792] Benzofenona imina (244 pil), BINAP (60,6 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (44,6 mg) e terc-butóxido de sódio (233 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)[(3aS*,7aR*)-7a- (3-bromofenil)-3a,6,7,7a-tetraidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il]amina (250 mg) em tolueno (20 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 85° C por quatro horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e água foi adicionada à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (165 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,38 (s, 9H), 1,98 - 2,06 (br, 2H), 3,24 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,80 - 3,87 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz, 1H), 6,57 (brs, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,97 (m, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 4H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,75 - 7,77 (m, 2H). ESI-MS; m/z 536 [M+ + Na]. (9) Síntese de (±)-[(3aS*,7aR*)-7a-(3-aminofenil)-3a,6,7,7a-tetraidro-4H-pirano[4,3- d]tiazol-2-il]carbamato de terc-butila
[0793] Ácido clorídrico 1 N (1 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butila (±)- {(3aS*,7aR*)-7a-[3-(benzidrilideno-amino)fenil]-3a,6,7,7a-tetraidro-4H-pirano[4,3- d]tiazol-2-il}carbamato de (165 mg) em éter (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (77 mg). (10) H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,41 (s, 9H), 2,04 - 2,28 (m, 2H), 3,38 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,65-4,12 (m, 4H), 6,56 - 6,60 (m, 1H), 6,69 - 6,85 (m, 2H), 7,10 - 7,15 (m, 1H). ESI-MS; m/z 350 [M+ + H].
Exemplo de Preparação 76
[0794] Síntese de (±)-N-terc-butoxicarbonil-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2- il)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]-benzamida [Fórmula 98]
Figure img0100
(1) Síntese de (±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4-bromo-tiofen-2-il)-hexaidro-pirano[4,3-c]isoxazol
[0795] O composto do título (166 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(2) (100 mg) e 2,4-dibromotiofeno (400 mg) de acordo com o método do Exemplo de Preparação 21-(3). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,05 (br, 1H), 2,26 (br, 1H), 2,80 (br, 1H), 3,44 - 4,23 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (s, 1H). (2) Síntese de (±)-[(3R*,4S*)-4-amino-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-tetraidro-pirano-3- il]metanol
[0796] Zinco (374 mg) foi adicionado a uma solução de (±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4- bromo-tiofen-2-il)-hexaidro-pirano[4,3-c]isoxazol (166 mg) em ácido acético (5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A matéria insolúvel foi removida pela filtração através de celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Gelo foi adicionado ao resíduo, seguido pela neutralização com uma solução 2 N de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (147 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,65 (dt, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 2,00 - 2,06 (m, 1H), 2,25 (ddd, J = 5,2, 10,8, 14,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 4,0, 11,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 3,81 - 3,95 (m, 4H), 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H). (3) Síntese de (±)-1-benzoil-3-[(3R*,4S*)-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-3-hidroximetil- tetraidro-pirano-4-il]tiouréia
[0797] Isotiocianato de benzoíla (66,5 jil) foi adicionado a uma solução de (±)- [(3R*,4S*)-4-amino-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-tetraidro-pirano-3-il]metanol (144 mg) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (233 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,65 (dd, 4,4, 6,0 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 3,6, 10,8, 14,4 Hz, 1H), 2,27 (brs, 1H), 3,74-4,06 (m, 6H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,63 - 7,67 (m, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 11,64 (s, 1H). (4) Síntese de (±)-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H- 6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida
[0798] (±)-1-Benzoil-3-[(3R*,4S*)-4-(4-bromo-tiofen-2-il)-3-hidroximetil-tetraidro- pirano-4-il]tiouréia (233 mg) foi dissolvida em metanol (5 ml). Algumas gotas de ácido clorídrico concentrado foram adicionadas, seguidas pela agitação por duas horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título. ESI-MS; m/z 439 [M++ H], (5) Síntese de (±)-N-terc-butoxicarbonil-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida
[0799] 4-Dimetilaminopiridina (40,3 mg) e bicarbonato de di-terc-butila (48 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida (48 mg) em tetraidrofurano (2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (60,0 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,36 (s, 9H), 2,06 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,37-2,43 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,36 (dt, J = 2,0 Hz, 12,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,83 (m, 3H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 7,54 - 7,58 (m, 1H), 7,74 - 7,76 (m, 2H).
Exemplo de Preparação 77
[0800] Síntese de (±)-6-{(E)-2-[3-((4aR*, 7aS*)-2-amino-4a, 5,6,7, -tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]vinil}nicotinonitrila [Fórmula 99]
Figure img0101
[0801] Síntese de (±)-N,N-bis(t-butoxicarbonil)-6-{(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino- 4a,5,6,7,7a-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluoro-fenil]vinil}nicotinonitrila
[0802] O composto obtido no Exemplo de Preparação 72 (100 mg) foi misturado com trans-1,2-bis(tri-n-butilestanil) (114 mg), 2-bromo-5-cianopiridina (35 mg), tri(o- tolil)fosfino (9,2 mg) e bis(acetonitrila)-dicloropaládio (II) (2,8 mg) em tolueno (3 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A suspensão de reação foi concentrada e depois o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. O produto resultante foi purificado mais uma vez pela pTLC para obter o composto do título (17 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,57 (s, 18H), 1,80 - 2,20 (m, 5H), 2,68-2,88 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 3,4, 13,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 12,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,81 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Exemplo de Preparação 78
[0803] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-etinil-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina [Fórmula 100]
Figure img0102
(1) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{2-fluoro-5-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
[0804] O composto obtido no Exemplo de Preparação 54-(4) (100 mg) foi misturado com dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (60 mg), iodeto de cobre (I) (2,3 mg) e etiniltrimetilsilano de (60 mg) em trietilamina (1,75 ml) e tetraidrofurano (0,25 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90° C durante a noite. A suspensão de reação foi filtrada e concentrada. Depois, o resíduo resultante foi purificado pela HPLC preparativa para obter o composto do título (31 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0,26 (s, 9H), 2,00 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 3,5, 12,5 Hz, 1H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,4, 12,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,0, 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 9,31 (brs, NH2) (2) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5-etinil-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
[0805] Fluoreto de tetrabutilamônio (2,9 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 78-(1) (500 mg) em tetraidrofurano (30 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (59 mg). ESI-MS; m/z 275 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,74 - 2,00 (m, 5H), 2,58 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 3,1, 12,5 Hz, 1 H), 3,05 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 12,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 2,2, 8,00 Hz, 1H).
Exemplo 1
[0806] Síntese de (±)-((4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-cloropiridina-2-carbonil)-amino]-2- fluorofenil}-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il)-carbamato de terc- butila [Fórmula 101]
Figure img0103
[0807] Ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (30,4 mg) e trietilamina (89,0 |il) foram adicionados a uma solução do composto do Exemplo de Preparação 1-(8) (58,0 mg) em DMF (5,63 ml). 1-Hidroxibenzotriazol (26,0 mg) e EDC HCI (61,4 mg) foram adicionados à solução de reação em um banho de gelo. A solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguida pela agitação durante a noite. Gelo foi adicionado à mistura de reação, seguido pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (23,0 mg). ESI-MS; m/z 519 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,57 (s, 9H), 1,64 - 1,89 (m, 7H), 2,37 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,88 (brs, 1H), 2,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H).
Exemplo 2
[0808] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*, 8aS*)-2-amino-4,4a, 5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 102]
Figure img0104
[0809] O ácido trifluoroacético (200 p,l) foi adicionado a uma solução do composto do Exemplo 1 (23,0 mg) em diclorometano (1,00 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. A solução de reação foi diluída com o éter dietílico e neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (18,0 mg). 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,37 - 1,90 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Exemplo 3
[0810] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 103]
Figure img0105
[0811] (±)-2-[(4aR*,8aS*)-2-Amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo-[d][1,3]tiazin-8a- il]-4-(5-cloropiridina-2-carbonilamino)fluorobenzeno obtido no Exemplo 2 (10 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 20 ml/min). O componente tendo um tempo de retenção de seis minutos foi coletado e purificado sequencialmente mais uma vez pela NH-pTLC, LCMS e NH-cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o isômero (+) do título (2,0 mg; > 99 % ee). ESI-MS; m/z 419 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,37 - 1,90 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Exemplo 4 (Método alternativo ao Exemplo 3)
[0812] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 104]
Figure img0106
[0813] N,N-Dimetilformamida (uma gota) e o cloreto de tionila (1 ml) foram adicionados à uma suspensão do ácido 5-cloropiridina-carboxílico (55,2 mg) em tolueno (5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo por uma hora. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o cloreto do ácido 5-cloropiridinacarboxílico. Uma solução do cloreto do ácido 5- cloropiridinacarboxílico em THF (5 ml) e piridina (115 p,l) foram sequencialmente adicionados a uma solução do composto do Exemplo de Preparação 2-(2) (111 mg) em THF (10 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Depois de confirmar a conclusão da reação, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto de amida de um intermediário sintético. A amida resultante foi dissolvido em diclorometano (10 ml). O ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por três horas. A solução de reação foi diluída com éter dietílico. Depois, a mistura de reação foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (115 mg; > 99 % ee).
Exemplo 5
[0814] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 105]
Figure img0107
[0815] O composto do título (39,5 mg; > 99 % ee) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (45,0 mg) e ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (23,3 mg) de acordo com o Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,73 - 2,00 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
Exemplo 6
[0816] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]piridina-2-carboxamida [Fórmula 106]
Figure img0108
[0817] O composto do título (4,20 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (15,0 mg) e picolinoíla cloreto cloridreto (8,76 mg) de acordo com o método do Exemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,76 - 2,02 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,4, 7,6 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,62 (ddd, J = 0,8, 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H).
Exemplo 7
[0818] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]nicotinamida [Fórmula 107]
Figure img0109
[0819] Trietilamina (30,4 jxl), 1-hidroxibenzotriazol (12,2 mg) e EDC HCI (21,0 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 3- (8) (10,0 mg) e ácido nicotínico (10,1 mg) em DMF (2,00 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro dias. Depois, água gelada foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela pTLC para obter uma amida correspondente. O TFA (2,00 ml) foi adicionado a uma solução de amida resultante em diclorometano (5,00 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por três horas. Depois de confirmar a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com tolueno e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida na temperatura ambiente ou mais baixa. O resíduo foi purificado pela NH-pTLC para obter o composto do título (3,80 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,75 - 1,94 (m, 5H), 2,36 (br, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,76 (dd, J=4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,97 (dd, 3,6, 12,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Exemplo 8
[0820] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]isonicotinamida [Fórmula 108]
Figure img0110
[0821] O composto do título (3,20 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (10,0 mg) e ácido isonicotínico (10,1 mg) de acordo com o método do Exemplo 7. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,75 - 1,97 (m, 5H), 2,59 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,79 (dd, J = 1,2, 4,4 Hz, 2H).
Exemplo 9
[0822] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida [Fórmula 109]
Figure img0111
[0823] O composto do título (7,20 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (12,0 mg) e ácido 5-fluoropiridina-2-carboxilico (10,5 mg) de acordo com o método do Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,63 - 2,00 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 4,43 (br, 2H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Exemplo 10
[0824] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-6-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 110]
Figure img0112
[0825] O composto do título (10,8 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (10,0 mg) e ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (7,75 mg) de acordo com o método de Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,70 - 2,07 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H).
Exemplo 11
[0826] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-4-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 111
Figure img0113
[0827] O composto do título (9,60 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (10,0 mg) e ácido 4-cloropiridina-2-carboxílico (7,75 mg) de acordo com o método do Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,69 - 1,98 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,99 (dd, 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,29 (dd, J = 0,4, 2,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 0,4, 5,2 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
Exemplo 12
[0828] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 112]
Figure img0114
[0829] O composto do título (4,20 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (11,0 mg) e ácido 3-cloropiridina-2-carboxilico (7,11 mg) de acordo com o método do Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,69 - 1,97 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,6 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 9,40 (dd, J = 3,2, 12,6, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,53 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
Exemplo 13
[0830] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*, 8aS*)-2-amino-4,4a, 5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)fenil]5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 113]
Figure img0115
[0831] O composto do título (66,1 mg; > 99 % ee) foi obtido a partir de [(4aR*,8aS*)-8a-(3-aminofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 4-(8) (110 mg) e ácido 5- cloropiridina-2-carboxílico (62,3 mg) de acordo com o método do Exemplo 4. 1H-RMN (400 MHz, CDCh)) 8 (ppm): 1,49 -1,89 (m, 8H), 2,26 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 4,4, 12,0 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Exemplo 14
[0832] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 114]
Figure img0116
[0833] Ácido 5-cloropiridinacarboxílico (4,16 mg), N,N-diiso-propiletilamina (8,98 |il) e PyBOP (22,9 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 5-(8) (7,00 mg) em diclorometano (4,00 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por três dias. Depois, a mistura de reação foi purificada pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter um amida. A amida resultante foi dissolvida em diclorometano (4,00 ml) e o ácido trifluoroacético (1,00 ml) foi adicionado. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. Depois, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (5,80 mg; > 99 % ee). ESI-MS; m/z 437 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh)) Ô (ppm): 1,51 -1,95 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,98 (dd, J =4,0, 12,2 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H).
Exemplo 15
[0834] Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo[d]- [1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-piridina-2-carboxamida [Fórmula 115]
Figure img0117
[0835] O composto do título (6,30 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 5-(8) (7,00 mg) e ácido picolinico (4,16 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh)) 8 (ppm): 1,52 - 1,84 (m, 7H), 2,21 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,2, 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 2,8, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,61 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,8 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H).
Exemplo 16
[0836] Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo[d]- [1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida [Fórmula 116]
Figure img0118
[0837] O composto do título (2,30 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 5-(8) (7,00 mg) e ácido 5-fluoropiridina-2-carboxílico (7,45 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ) 5 (ppm): 1,53 - 1,83 (m, 7H), 2,21 (m, 1H), 2,60 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,60 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 2,0, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H).
Exemplo 17
[0838] Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo[d]- [1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-3-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 117]
Figure img0119
[0839] O composto do título (6,20 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 5-(8) (7,00 mg) e ácido3-cloropicolínico (4,16 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (500 MHz, CDCh)) 8 (ppm): 1,52 -1,82 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 2,8, 6,8, 11,6 Hz,  1H), 8,52 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
Exemplo 18
[0840] Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo[d]- [1,3]tiazin-8a-il)-4,5-difluorofenil]-3,5-difluoropiridina-2-carboxamida [Fórmula 118]
Figure img0120
[0841] O composto do título (5,20 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 5-(8) (7,00 mg) e ácido 3,5-difluoro picolinico (4,16 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh)) 8 (ppm): 1,49 - 1,82 (m, 7H), 2,19 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 2,8, 12,2 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,0, 12,2 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,39 (ddd, J = 2,4, 8,0, 10,4 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 2,8, 6,8, 11,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H).
Exemplo 19
[0842] Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo[d]- [1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 119]
Figure img0121
(1) Síntese de ((4aR*,8aS*)-8a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)amino]-2-fluorofenil}- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il)-carbamato de terc-butila
[0843] PyBOP (219 mg) foi adicionado a uma solução do composto do Exemplo de Preparação 13-(2) (46 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml) e o composto do Exemplo de Preparação 2-(2) (40 mg) em diclorometano (4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi vertida em uma solução de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (sistema de acetato de etila-heptano) para obter o composto do título (47 mg). ESI-MS; m/z 510 [M + H], (2) Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo-[d][1,3]tiazin- 8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida
[0844] O ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo 19-(1) (47 mg) em diclorometano (2 ml) e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica (sistema de acetato de etila-heptano) para obter o composto do título (28 mg). ESI-MS; m/z 410 [M + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,40 - 1,86 (m, 7H), 2,16 - 2,30 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 2,66 - 2,78 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,36 (m, 1H), 7,86 - 7,98 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).
Exemplo 20
[0845] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 120]
Figure img0122
[0846] O composto do título (275 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (230 mg) e ácido 5-difluorometoxipirazina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (180 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,78 - 1,99 (m, 6H), 2,60 - 3,00 (m, 3H), 7,00 - 7,10 (m, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,97 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
Exemplo 21
[0847] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 121]
Figure img0123
[0848] Ácido 5-Fluorometoxipirazina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 15-(2) (10,2 mg), N,N-diisopropiletilamina (24,7 jil) e PyBOP (61,5 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 3- (8) (17,3 mg) em diclorometano (1,0 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Depois, a mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter urn amida. A amida resultante foi dissolvida em diclorometano (750 |il) e o ácido trifluoroacético (250 jxl) foi adicionado. A solução de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente for 55 minutos e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (12,1 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,69 - 2,02 (m, 5H), 2,55 - 2,66 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 12,6, 4,9 Hz, 1H), 2,79 - 2,88 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1H), 6,07 - 6,11 (m, 1H), 6,19-6,23 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 12,0, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,2, 3,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,98 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,47 (brs, 1H).
Exemplo 22
[0849] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 122]
Figure img0124
[0850] Uma solução 5 N de hidróxido de sódio (50,1 pJ) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 13-(1), 5-cianopiridina-2- carboxilato de metila (30 mg) em etanol e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação foi feita ácida com ácido clorídrico 5 N. O acetato de etila e salmoura foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O composto do título (28 mg) foi obtido a partir do ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico resultante e o composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 396 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) ô (ppm): 1,74 - 2,00 (m, 5H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,85 - 2,91 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,84 (brs, 1H). Exemplo 23
[0851] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipiridina-2-carboxamida [Fórmula 123]
Figure img0125
[0852] O composto do título (31 mg) foi obtido a partir do ácido 5- fluorometoxipiridina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 16-(2) (22,4 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 419 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 5 (ppm): 1,60 - 2,00 (m, 5H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,85 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 53,2 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,80 (brs, 1H).
Exemplo 24
[0853] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 124]
Figure img0126
[0854] O composto do título (30 mg) foi obtido a partir do ácido 5-cianopiridina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (21,2 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(10) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 398 [M+ + H]. 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,82 - 2,88 (m, 1H), 3,07 - 3,10 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,08 - 4,19 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
Exemplo 25
[0855] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 125]
Figure img0127
[0856] O composto do título (27 mg) foi obtido a partir do ácido 5- difluorometoxipirazina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (21,7 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(10) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 440 [M++ H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,82 - 2,87 (m, 1H), 3,06 - 3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 4,07-4,18 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,95 (m, 1H), 8,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H).
Exemplo 26
[0857] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 126]
Figure img0128
[0858] O composto do título (30 mg) foi obtido a partir do ácido 5-cloropiridina-2- carboxilico (21,7 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(10) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 407 [M++ H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,81 - 2,86 (m, 1H), 3,07 - 3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,91 - 7,95 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Exemplo 27
[0859] Síntese de n-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 127]
Figure img0129
[0860] O composto obtido no Exemplo de Preparação 15-(2) (18,4 mg), N,N- diisopropiletilamina (39,8 |il) e PyBOP (99,1 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido pelo Exemplo de Preparação 9-(10) (28,0 mg) em diclorometano (800 j-il). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas e 30 minutos. Depois, a mistura de reação foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter uma amida. Aamida resultante foi dissolvida em diclorometano (600 |il) e o ácido trifluoroacético (200 |il) foi adicionado. A solução de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por uma hora e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (14,5 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,80 - 2,88 (m, 1H), 3,05 - 3,14 (m, 2H), 3,81 - 3,85 (m, 1H), 4,06-4,19 (m, 2H), 4,44-4,49 (m, 1H), 6,08-6,10 (m, 1H), 6,21 -6,23 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,50 (brs, 1H).
Exemplo 28
[0861] Síntese de n-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 128]
Figure img0130
[0862] O composto do título (135 mg) foi obtido a partir do ácido 5-cianopiridina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (113 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(9) (195 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 412 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,68 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,63 - 2,71 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 3,03 - 3,06 (m, 1H), 3,69 - 3,82 (m, 3H), 3,90 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2, 12,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,95 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
Exemplo 29
[0863] Síntese de n-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 129]
Figure img0131
[0864] O composto do título (24 mg) foi obtido a partir do ácido 5- difluorometoxipirazina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (26,1 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(9) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 454 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 5 (ppm): 1,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 2,63 - 2,71 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 4,4, 12,4 Hz, 1H), 3,03 - 3,07 (m, 1H), 3,69 - 3,82 (m, 3H), 3,89 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2, 12,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H).
Exemplo 30
[0865] Síntese de n-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 130]
Figure img0132
[0866] O composto do título (21 mg) foi obtido a partir de ácido 5-cloropiridina-2- carboxílico (21,7 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(9) (35 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 421 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,70 - 1,83 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 1H), 3,70 - 3,77 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,96 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H).
Exemplo 31
[0867] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 131]
Figure img0133
(1) Síntese de ((4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)-amino]-2- fluorofenil}-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d]-[1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butila
[0868] PyBOP (86,9 mg) foi adicionado a uma solução de terc-butila (-)- [(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5, 6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de (22 mg), o composto do Exemplo de Preparação 26-(2) (11,6 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml) em diclorometano (2,2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (29 mg). ESI-MS; m/z 526 [M+ + H], (2) Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2-carboxamida
[0869] O ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi adicionado a uma solução de (4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)amino]-2-fluorofenil}-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila (29 mg) em diclorometano (2 ml) e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (12 mg).
[0870] Rotação óptica (+) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,98 - 2,14 (m, 2H), 2,22 (ddd, J = 6,8, 6,8, 13,2 Hz, 1H), 2,64 - 2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 2,88 - 3,02 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,08 - 4,24 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90 - 8,02 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Exemplo 32
[0871] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 132]
Figure img0134
(1) Síntese de ((4aR*,6R*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)-amino]-2- fluorofenil}-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d]-[1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butila
[0872] PyBOP (86,9 mg) foi adicionado a uma solução de terc-butila (-)- [(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4,4a,5, 6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de (22 mg), o composto do Exemplo de Preparação 26-(2) (11,6 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml) em diclorometano (2,2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (29 mg). ESI-MS; m/z 526 [M+ + H], (2) Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2-carboxamida
[0873] O ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi adicionado a uma solução de ((4aR*,6R*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)amino] -2-fluorofenil}-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il)carbamato de terc-butila (29 mg) em diclorometano (2 ml) e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (12 mg).
[0874] Rotação óptica (+) 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,91 (ddd, J = 3,6, 9,6, 13,2 Hz, 1H), 2,22 - 2,40 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,88-4,00 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,46 (m, 1H), 7,86 - 7,98 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Exemplo 33
[0875] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexaidro-4H- cicloepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 133]
Figure img0135
[0876] O composto do título (41 mg) foi obtido a partir de (-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5- amino-2-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-octaidrociclo-epta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 7-(8) (60,0 mg) e ácido 5- cianopiridina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (97,8 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 424 [M + H], 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 - 1,91 (m, 9H), 2,39 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 3,2, 12,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,97 (ddd, J = 2,4, 4,8, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
Exemplo 34
[0877] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 134]
Figure img0136
[0878] Ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (6,26 mg), N,N-diiso-propiletilamina (13,8 |il) e PyBOP (34,5 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 6-(2) (10,0 mg) em diclorometano (1,0 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e 50 minutos e depois o ácido trifluoroacético (250 jxl) foi adicionado. A solução de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 40 minutos e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (1,0 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,72 - 1,98 (m, 5H) 2,72 (dd, J = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 2,74 - 2,82 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (brd, J = 3,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 3,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 9,73 (brs, 1H).
Exemplo 35
[0879] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida [Fórmula 135]
Figure img0137
[0880] O composto do título (27 mg) foi obtido a partir do ácido 5- difluorometilpirazina-2-carboxílico preparado no Exemplo de Preparação 17-(5) (17,0 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 9-(10) (30 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 424 [M+ + H], 1H-RMN (CDCh) ô (ppm): 2,82 - 2,87 (m, 1H), 3,07 - 3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 4,08 - 4,18 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Exemplo 36
[0881] Síntese de (±)-(4aR,7aS)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 136]
Figure img0138
(1) Síntese de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiadiazin-2-il}carbamato de terc-butila
[0882] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(9) (50,00 mg) foi misturado com ácido fenilborônico (23,9 mg), acetato de cobre (II) (3,56 mg), trietilamina (54,3 gl) e peneiras moleculares 4 Â (pó) (40,00 mg) em THF e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente por 23 horas. A suspensão de reação foi purificada pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. O produto resultante foi purificado mais uma vez pela NH-pTLC para obter o composto do título (8 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,49 (s, 9H), 2,91 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,01 - 3,08 (m, 2H), 3,60 - 3,64 (m, 1H), 3,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,75 - 3,79 (m, 1H), 4,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 7,21 - 7,32 (m, 3H), 7,41 - 7,44 (m, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 3H), 7,85 (ddd, J = 2,0, 3,6, 9,6 Hz, 1H), 8,21 -8,23 (m, 1H). (2) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[0883] O TFA (0,50 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo 36-(1) (8,00 mg) em clorofórmio (0,50 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 2,5 horas, a solução de reação foi diluída com clorofórmio e vertida em uma mistura de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seguida pela agitação vigorosa. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O TFA (0,50 ml) foi adicionado a uma solução do resíduo em clorofórmio (0,50 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 23 horas, a solução de reação foi diluída com clorofórmio e vertida em uma mistura de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seguida pela agitação vigorosa. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. O produto resultante foi dissolvido em clorofórmio e metanol e o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo e o sólido foi suficientemente precipitado. Depois, o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (6,50 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,75 - 2,78 (m, 1H), 2,96 - 3,08 (m, 2H), 3,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,28 (m, 3H), 7,41 - 7,46 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,82 -7,86 (m, 1H), 8,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Exemplo 37
[0884] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin -2-il- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina [Formula 137]
Figure img0139
[0885] 2-Bromopirimidina (93,00 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (10,70 mg), rac-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftila (10,90 mg) e terc-butóxido de sódio (45,00 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(9) (50,00 mg) em tolueno (1,00 ml). A mistura foi aquecida com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 70° C por cinco horas e 45 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Depois, a solução de reação foi filtrada através NH-gel de sílica sob pressão reduzida e lavada com acetato de etila. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter um Composto de proteção Boc como um intermediário sintético. O TFA (0,50 ml) foi adicionado a uma solução do produto resultante em clorofórmio (0,50 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por seis horas, a solução de reação foi diluída com clorofórmio e vertida em uma mistura de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, seguida pela agitação vigorosa. A camada aquosa foi separada e depois a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. O produto resultante foi dissolvido em acetato de etila e o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo e o sólido foi suficientemente precipitado. Depois, o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,60 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,82 - 2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 4,0, 5,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 2,8, 4,0 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 3H), 7,56 - 7,57 (m, 1H), 7,86 (ddd, J = 2,0, 7,6, 9,6 Hz, 1H), 8,19 - 8,21 (m, 1H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Exemplo 38
[0886] Síntese de n-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-metoximetil-4a,5,7,8-tetraidro- 4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometóxi-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 138]
Figure img0140
[0887] O composto obtido no Exemplo de Preparação 19-(14) (45 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Ácido 5-fluorometóxi-pirazina-2-carboxílico (28 mg), N,N-diisopropiletilamina (48 p,l) e PyBOP (113 mg) foram adicionados a este, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de três horas, a solução de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto de amida (66 mg). O composto de amida (66 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml). O TFA (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução de reação foi concentrada. Clorofórmio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução 1 N de hidróxido de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi o precipitado usando éter metílico de t-butila, acetato de etila e hexano. O sólido foi coletado pela filtração para obter o composto do título (36 mg). ESI-MS; m/z 480 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,69 (dd, J = 1,6, 12,8 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,64 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,98 - 3,06 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,37 - 3,51 (m, 2H), 3,79 - 3,95 (m, 3H), 6,09 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 9,45 (brs, 1H).
Exemplos 39 a 40
[0888] Os compostos dos Exemplos 39 a 40 como mostrados na Tabela 1 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 38 usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 1
Figure img0141
Exemplo 41
[0889] Síntese de n-[3-((4aS,7R,8aS)-2-amino-7-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H- 6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-f|UOrofenil]-5-fluorometóxi-pirazina-2-carboxamida [Fórmula 139]
Figure img0142
[0890] O composto obtido no Exemplo de Preparação 20-(3) (45 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Ácido 5-fluorometóxi-pirazina-2-carboxílico (28 mg), N,N- diisopropiletilamina (48 |il) e PyBOP (113 mg) foram adicionados a este, seguidos pela agitação na temperatura ambiente. Depois de três horas, a solução de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto de amida (67 mg). O composto de amida (67 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Depois, o TFA (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Depois, clorofórmio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução 1 N de hidróxido de sódio foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi solidificado pela adição do éter metílico de t-butila e hexano. O sólido foi coletado pela filtração para obter o composto do título (41 mg). ESI-MS; m/z 468 [M++ H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,50 - 1,90 (m, 1H), 2,36 - 2,48 (m, 1H), 2,58 - 2,66 (m, 1H), 2,92 - 3,10 (m, 2H), 3,80 - 4,04 (m, 3H), 4,32 - 4,43 (m, 1H), 4,44 - 4,54 (m, 1H), 6,09 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H)9,46 (brs, 1H).
Exemplos 42 a 45
[0891] Os compostos dos Exemplos 42 a 45 como mostrados na Tabela 2 abaixo foram sintetizados de acordo com 0 Exemplo 41 usando os ácidos carboxílicos correspondentes.Tabela 2
Figure img0143
Figure img0144
Exemplo 46
[0892] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-(2,2,2- trifluoroetil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 140]
Figure img0145
[0893] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(9) (50 mg) e N,N- diisopropiletilamina (45 pl) foram dissolvidos em aceto-nitrila (1 ml). Depois, trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (24 |iL) foi adicionada, seguida pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 14 horas, água e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com salmoura e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a NH-cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um Composto N-alquila (38 mg) como um produto bruto. O composto de N- alquila (38 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Depois, o TFA (0,5 ml) foi adicionado, seguido pela agitação por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Clorofórmio e hidróxido de sódio 2 N foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi submetido a NH-cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (18 mg). ESI-MS; m/z 411 [M++ H].
Exemplo 47
[0894] Síntese de (±)-1-{(4aR*,7aS*)-2-amino-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil] - 4a,5,7,7a-tetraidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-6-il}-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona [Fórmula 141]
Figure img0146
[0895] O composto obtido no Exemplo de Preparação 18-(9) (45 mg), ácido 3,3,3- trifluoropropiônico (10 |il), N,N-diisopropiletilamina (17 jxl) foram dissolvidos em tetraidrofurano (1 ml). Depois, PyBOP (51 mg) foi adicionado, seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 14 horas, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com salmoura e uma solução saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a NHpTLC para obter o composto de amida (26 mg) como um produto bruto. O composto de amida (26 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Depois, o TFA (0,5 ml) foi adicionado, seguido pela agitação por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Clorofórmio e hidróxido de sódio 2 N foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. Este foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (15 mg). ESI-MS; m/z 439 [M+ + H],
Exemplo 48
[0896] O composto do Exemplo 48 como mostrado na Tabela 3 abaixo foi sintetizado de acordo com o Exemplo 47 usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 3
Figure img0147
Exemplo 49
[0897] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 142]
Figure img0148
[0898] O composto do título (28,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(10) (30,0 mg) e ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (22,5 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,04 - 1,07 (m, 3H), 1,65 - 1,72 (m, 2H), 2,68 - 2,77 (m, 2H), 3,08 - 3,12 (m, 1H), 3,80 - 3,82 (m, 1H), 4,17 - 4,22 (m, 1H), 4,54 - 4,57 (m, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 1H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,19 - 8,21 (m, 1H), 8,42 - 8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,85 (br, 1H).
Exemplo 50
[0899] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 143]
Figure img0149
[0900] O composto do título (22,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(10) (28,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipirazina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (20,2 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,04 - 1,07 (m, 3H), 1,67 - 1,70 (m, 2H), 2,70 - 2,76 (m, 2H), 3,08 - 3,11 (m, 1H), 3,80 - 3,83 (m, 1H), 4,17 - 4,20 (m, 1H), 4,54 - 4,56 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,51 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,93 - 7,95 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,48 (br, 1H).
Exemplo 51
[0901] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 144]
Figure img0150
[0902] O composto do título (26,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(10) (28,0 mg) e ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (23,2 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,65 -1,72 (m, 2H), 2,68 -2,76 (m,2H), 3,08-3,13 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,87 - 7,98 (m, 2H), 8,23 - 8,25 (m, 1H), 8,56 - 8,56 (m, 1H), 9,83 (br, 1H).
Exemplo 52
[0903] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 145]
Figure img0151
[0904] O composto do título (23,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(10) (30,0 mg) e ácido 5-fluorometoxipirazina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 15-(2) (18,8 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,04 - 1,07 (m, 3H), 1,65 - 1,70 (m, 2H), 2,71 - 2,76 (m, 2H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,80 - 3,83 (m, 1H), 4,15 - 4,20 (m, 1H), 4,54 - 4,56 (m, 1H), 6,15 (d, J = 51 Hz, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,48 - 7,49 (m, 1H), 7,96 - 7,97 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,50 (br, 1H).
Exemplo 53
[0905] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida [Fórmula 146]
Figure img0152
[0906] O composto do título (30,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 21-(10) (28,0 mg) e ácido 5-difluorometilpirazina-2-carboxílico preparado no Exemplo de Preparação 17-(5) (18,5 mg) de acordo com o método do Exemplo 14.  1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,04 - 1,08 (m, 3H), 1,66 - 1,73 (m, 2H), 2,69 - 2,78 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 1H), 3,81 -3,83 (m, 1H), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 6,80 (t, J = 55 Hz, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 7,53 - 7,56 (m, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,65 (br, 1H).
Exemplo 54
[0907] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 147]
Figure img0153
[0908] O composto do título (18,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (30,0 mg) e ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (23,3 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,57 - 2,58 (m, 1H), 2,73 - 2,76 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 1H), 3,81 -3,83 (m, 1H), 4,35 - 4,38 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 7,52 - 7,53 (m, 1H), 7,96 - 7,98 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,85 (br, 1H).
Exemplo 55
[0909] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 148]
Figure img0154
[0910] O composto do título (22,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (30,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipirazina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (22,5 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,56 - 2,60 (m, 1H), 2,72 - 2,76 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,81 -3,84 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,96 (m, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,47 (br, 1H).
Exemplo 56
[0911] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 149]
Figure img0155
[0912] O composto do título (17,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (28,0 mg) e ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (23,2 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,72 - 2,76 (m, 1H), 3,11 -3,15(m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,50 - 7,52 (m, 1H), 7,88 - 7,98 (m, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,82 (br, 1H).
Exemplo 57
[0913] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 150]
Figure img0156
[0914] O composto do título (22,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (28,0 mg) e ácido 5-fluorometoxipirazina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 15-(2) (19,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,59 - 2,61 (m, 1H), 2,73 - 2,77 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,35-4,37 (m, 1H), 4,59-4,61 (m, 1H), 6,08 - 6,22 (m, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,50 (br, 1H).
Exemplo 58
[0915] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida [Fórmula 151]
Figure img0157
[0916] O composto do título (21,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (25,0 mg) e ácido 5-difluorometilpirazina-2-carboxílico preparado no Exemplo de Preparação 17-(5) (17,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) S (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,73 - 2,77 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,81 -3,84 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 6,66 - 6,93 (m, 1H), 7,09 - 7,14 (m, 1H), 7,53 - 7,55 (m, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,64 (br, 1H).
Exemplo 59
[0917] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridina-2-carboxamida [Fórmula 152]
Figure img0158
[0918] O composto do título (28,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (30,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipiridina-2- carboxílico (22,3 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,58 - 2,61 (m, 1H), 2,72 - 2,76 (m, 1H), 3,11 -3,15(m, 1H), 3,82-3,84 (m, 1H), 4,34-4,40 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 6,65 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,08 - 7,11 (m, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,65 - 7,67 (m, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,31 - 8,33 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,83 (br, 1H).
Exemplo 60
[0919] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-pirimidina-4-carboxamida [Fórmula 153]
Figure img0159
[0920] O composto do título (16,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (20,0 mg) e ácido pirimidina-4-carboxílico (15,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14.1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,59 - 2,61 (m, 1H), 2,73 - 2,77 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 4,35 -4,39 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,08 - 7,14 (m, 1H), 7,53 - 7,56 (m, 1H), 7,94 - 7,96 (m, 1H), 8,21 - 8,23 (m, 1H), 9,04 - 9,05 (m, 1H), 9,32 - 9,32 (m, 1H), 9,87 (br, 1H).
Exemplo 61
[0921] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-piridina-2-carboxamida [Fórmula 154]
Figure img0160
[0922] O composto do título (18,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (20,0 mg) e ácido picolinico (12,9 mg) de acordo com o método do Exemplo 14.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,58 - 2,62 (m, 1H), 2,72 - 2,77 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,60-4,62 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,89 - 8,01 (m, 2H), 8,28 - 8,30 (m, 1H), 8,62-8,63 (m, 1H).
Exemplo 62
[0923] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-furo-[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida [Fórmula 155]
Figure img0161
[0924] O composto do título (13,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(11) (20,0 mg) e ácido 5-fluoropiridina-2-carboxilico (15,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14.  1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,37 - 1,39 (m, 3H), 2,59 - 2,61 (m, 1H), 2,72 - 2,77 (m, 1H), 3,11 -3,15(m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,06 - 7,12 (m, 1H), 7,49 - 7,62 (m, 2H), 7,95 - 7,97 (m, 1H), 8,31 - 8,47 (m, 2H), 9,80 (br, 1H).
Exemplo 63
[0925] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 156]
Figure img0162
[0926] O composto do título (7,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(15) (20,0 mg) e ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (15,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,84 - 2,09 (m, 3H), 2,73 - 2,85 (m, 2H), 2,96 - 2,97 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,01 - 4,06 (m, 1H), 7,06 - 7,11 (m, 1H), 7,39 - 7,40 (m, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,19 - 8,20 (m, 1H), 8,42 - 8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,82 (br, 1H). Exemplo 64
[0927] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometóxi-pirazina-2-carboxamida [Fórmula 157]
Figure img0163
[0928] O composto do título (10,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(15) (18,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipirazina-2-  carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (13,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,85 - 2,06 (m, 3H), 2,75 - 2,84 (m, 2H), 2,96 - 2,97 (m,2H), 3,41 (s, 3H), 4,02-4,04 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,51 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,45 (br, 1H).
Exemplo 65
[0929] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 158]
Figure img0164
[0930] O composto do título (11,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 23-(14) (20,0 mg) e ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (15,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,77 - 2,26 (m, 3H), 2,53 - 2,58 (m, 1H), 2,83 - 3,06 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,94 - 3,96 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,67 - 7,68 (m, 1H), 7,76 - 7,78 (m, 1H), 8,20 - 8,22 (m, 1H), 8,42 - 8,44 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,84 (br, 1H).
Exemplo 66
[0931] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 159]
Figure img0165
[0932] O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o Exemplo 14 usando o composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(11) e o ácido carboxílico correspondente. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,83 - 2,86 (m, 1H), 2,96 - 3,00 (m, 1H), 3,09 - 3,13 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,53 - 3,57 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 4,55-4,57 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,53-7,54 (m, 1H), 7,97 - 8,00 (m, 1H), 8,20 - 8,22 (m, 1H), 8,42 - 8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,86 (br, 1H).
Exemplo 67
[0933] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometóxi-pirazina-2-carboxamida [Fórmula 160]
Figure img0166
[0934] O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o Exemplo 14 usando o composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(11) e o ácido carboxílico correspondente. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,82 - 2,85 (m, 1H), 2,96 - 2,98 (m, 1H), 3,10 - 3,13 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,53 - 3,56 (m, 1H), 3,64 - 3,66 (m, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,45 - 4,46 (m, 1H), 4,54 - 4,57 (m, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,51 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,49 (br, 1H).
Exemplo 68
[0935] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida [Formula 161]
Figure img0167
[0936] O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o Exemplo 14 usando o composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(11) e o ácido carboxílico correspondente. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,82 - 2,86 (m, 1H), 2,95 - 2,99 (m, 1H), 3,09 - 3,14 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,54 - 3,57 (m, 1H), 3,65 - 3,67 (m, 1H), 3,85 - 3,87 (m, 1H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 4,55 - 4,57 (m, 1H), 6,80 (t, J = 55 Hz, 1H), 7,08 - 7,14 (m, 1H), 7,55 - 7,56 (m, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,65 (br, 1H).
Exemplo 69
[0937] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-metoximetil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 162]
Figure img0168
[0938] O seguinte composto foi sintetizado de acordo com o Exemplo 14 usando o composto obtido no Exemplo de Preparação 24-(11) e o ácido carboxílico correspondente. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,83 - 2,86 (m, 1H), 2,97 - 2,99 (m, 1H), 3,10 - 3,43 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,54 - 3,56 (m, 1H), 3,64 - 3,67 (m, 1H), 3,86 - 3,89 (m, 1H), 4,45 - 4,47 (m, 1H), 4,54 - 4,57 (m, 1H), 6,09 - 6,22 (m, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,52 (br, 1H).
Exemplo 70
[0939] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 163]
Figure img0169
[0940] O composto do título (29,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (25,0 mg) e ácido 5-trifluorometilpiridina-2-carboxílico (17,9 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,79 - 2,83 (m, 1H), 3,08 - 3,19 (m, 2H), 3,88 - 3,91 (m, 1H), 4,51 - 4,66 (m, 4H), 7,09 - 7,14 (m, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,90 (s, 1H).
Exemplo 71
[0941] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 164]
Figure img0170
[0942] O composto do título (16,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (25,0 mg) e ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (14,8 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,79 - 2,83 (m, 1H), 3,08 - 3,19 (m, 2H), 3,88 - 3,91 (m, 1H), 4,51 - 4,66 (m, 4H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,54 - 7,56 (m, 1H), 7,87 - 8,00 (m, 2H), 8,23 - 8,25 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 9,83 (br, 1H).
Exemplo 72
[0943] Síntese de n-[3-((4aS,5,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridina-2-carboxamida [Fórmula 165]
Figure img0171
[0944] O composto do título (27,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (25,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipiridina-2- carboxílico (17,8 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,79 - 2,83 (m, 1H), 3,08 - 3,19 (m, 2H), 3,88 - 3,91 (m, 1H), 4,51 -4,66 (m, 4H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,55- 7,57 (m, 1H), 7,66 - 7,69 (m, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 8,31 - 8,34 (m, 1H), 8,47 - 8,48 (m, 1H), 9,84 (br, 1H).
Exemplo 73
[0945] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida [Fórmula 166]
Figure img0172
[0946] O composto do título (16,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (25,0 mg) e ácido 5-difluorometilpirazina-2-carboxílico preparado no Exemplo de Preparação 17-(5) (16,3 mg) de acordo com o método do Exemplo 14.  1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,80 - 2,84 (m, 1H), 3,11 - 3,19 (m, 2H), 3,91 - 3,94 (m, 1H), 4,51 -4,66 (m, 4H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,56- 7,59 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,66 (br, 1H).
Exemplo 74
[0947] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 167]
Figure img0173
[0948] O composto do título (26,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (25,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipirazina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 14-(2) (17,9 mg) de acordo com 0 método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,79 - 2,83 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 2H), 3,89 - 3,92 (m, 1H), 4,51 - 4,65 (m, 4H), 7,09 - 7,14 (m, 1H), 7,52 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,55 (m, 1H), 7,94 - 7,97 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,49 (br, 1H).
Exemplo 75
[0949] Síntese de n-[3-((4aS,5,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 168]
Figure img0174
[0950] O composto do título (28,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (25,0 mg) e ácido 5-fluorometoxipirazina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 15-(2) (16,2 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,80 - 2,84 (m, 1H), 3,11 - 3,19 (m, 2H), 3,92 - 3,95 (m, 1H), 4,50 - 4,66 (m, 4H), 6,09 - 6,10 (m, 1H), 6,22 - 6,23 (m, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,51 (br, 1H).
Exemplo 76
[0951] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-pirimidina-4-carboxamida [Fórmula 169]
Figure img0175
[0952] O composto do título (15,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (20,0 mg) e ácido pirimidina-4-carboxílico (12,4 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,79 - 2,83 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 2H), 3,87 - 3,90 (m, 1H), 4,52 - 4,66 (m, 4H), 7,09 - 7,14 (m, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 1H), 7,95 - 7,99 (m, 1H), 8,21 - 8,23 (m, 1H), 9,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,88 (br, 1H).
Exemplo 77
[0953] Síntese de n-[3-((4aS,5,7aS)-2-amino-5-fluorometiMa,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-piridina-2-carboxamida [Formula 170]
Figure img0176
[0954] O composto do título (18,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (20,0 mg) e ácido picolínico (12,9 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,79 - 2,83 (m, 1H), 3,08 - 3,20 (m, 2H), 3,90 - 3,92 (m, 1H), 4,51 - 4,66 (m, 4H), 7,07 - 7,20 (m, 2H), 7,48 - 7,58 (m, 2H), 7,90 - 8,01 (m, 1H), 8,28 - 8,30 (m, 1H), 8,63 - 8,65 (m, 1H).
Exemplo 78
[0955] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida [Fórmula 171]
Figure img0177
[0956] O composto do título (13,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 25-(13) (20,0 mg) e ácido picolínico (15,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,78 - 2,82 (m, 1H), 3,06 - 3,19 (m, 2H), 3,88 - 3,90 (m, 1H), 4,51 -4,67 (m, 4H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,31 -8,45 (m, 2H).
Exemplo 79
[0957] Síntese de n-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida [Fórmula 172]
Figure img0178
[0958] O composto do título (29,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 8 (30,0 mg) e ácido 5-difluorometilpirazina-2-carboxílico preparado no Exemplo de Preparação 17-(5) (22,3 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,70 - 1,73 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,93 - 3,05 (m, 2H), 3,70 - 3,91 (m, 4H), 4,59 (br, 1H), 6,79 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,45 - 7,46 (m, 1H), 7,87 - 7,89 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,59 (br, 1H).
Exemplo 80
[0959] Síntese de n-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida [Fórmula 173]
Figure img0179
[0960] O composto do título (24,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 8 (30,0 mg) e ácido 5-fluorometoxipirazina-2-carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 15-(2) (20,3 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,68 - 1,71 (m, 1H), 2,57 - 2,69 (m, 2H), 2,93 - 3,06 (m, 2H), 3,70 - 3,91 (m, 4H), 6,08 - 6,21 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 7,37 - 7,38 (m, 1H), 7,89 - 7,93 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,45 (br, 1H).
Exemplo 81
[0961] Síntese de n-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridina-2-carboxamida [Fórmula 174]
Figure img0180
[0962] O composto do título (31,0 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 8 (30,0 mg) e ácido 5-difluorometoxipiridina-2-carboxílico (21,5 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,69 - 1,72 (m, 1H), 2,56 - 2,71 (m, 2H), 2,94 - 3,05 (m, 2H), 3,70 - 3,91 (m, 4H), 6,65 (t, J = 72 Hz, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 1H), 7,40 - 7,41 (m, 1H), 7,64 - 7,66 (m, 1H), 7,89 - 7,93 (m, 1H), 8,28 - 8,30 (m, 1H), 8,43 - 8,43 (m, 1H), 9,77 (br, 1H).
Exemplos 82 até 86
[0963] Os compostos dos Exemplos 82 até 86 como mostrados na Tabela 4 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 47. Tabela 4
Figure img0181
Figure img0182
Exemplos 87 até 88
[0964] Os compostos dos Exemplos 87 a 88 como mostrados na Tabela 5 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 37. Tabela 5
Figure img0183
Exemplo 89
[0965] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-etóxi-4a,5,6,7-tetra-hidro- 4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 175]
Figure img0184
(1) Síntese de ((4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)-amino]-2- fluorofenil}-6-etóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]-tiazin-2-il)carbamato de terc-butila
[0966] PyBOP (205 mg) foi adicionado a uma solução de (±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a- (5-amino-2-fluorofenil)-6-etóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila (52 mg), o composto do Exemplo de Preparação 26-(2) (27,3 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml) em diclorometano (5,2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (45 mg). ESI-MS; m/z 540 [M+ + H], (2) Síntese de (-)-((4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-cianopiridina-2-carbonil)-amino]-2- fluorofenil}-6-etóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]-tiazin-2-il)carbamato de terc-butila
[0967] O éster terc-butílico obtido no (1) (45 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® IB fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 10 ml/min). Os componentes tendo urn tempo de retenção de 21 a 28 minutos foram coletados para obter o isômero do título (17 mg).
[0968] Rotação óptica (-) ESI-MS; m/z 540 [M+ + H], (3) Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-etóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2-carboxamida
[0969] O ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi adicionado a uma solução de (-)- carbamato de terc-butila obtido no (2) (17 mg) em diclorometano (1,0 ml) e a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (12 mg).
[0970] Rotação óptica (+) ESI-MS m/z 440 [M+ + H] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,95 - 2,25 (m, 3H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20-4,35 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86 - 8,92 (m, 1H), 9,82 (s, 1H).
[0971] O compostos dos Exemplos 90 a 103 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 19 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os intermediários de anilina correspondentes nos Exemplos de Preparação.
Exemplo 90
[0972] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-etóxi-4a,5,6,7-tetra-hidro- 4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 176]
Figure img0185
1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,10 - 3,23 (m, 1H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,98 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,84 - 8,94 (m, 1H), 9,82 (s, 1H). ESI-MS m/z 440 [M+ + H]
Exemplo 91
[0973] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 177]
Figure img0186
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,95 - 2,60 (m, 3H), 2,75 - 3,10 (m, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 1H), 5,15-5,38 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,86 - 7,96 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,86-8,92 (m, 1H), 9,83 (s, 1H). ESI-MS m/z414[M+ + H]
Exemplo 92
[0974] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 178]
Figure img0187
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,00 - 2,14 (m, 2H), 2,18 - 2,28 (m, 1H), 2,64 - 2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,08 - 4,24 (m, 1H), 6,79 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,00 - 7,13 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,61 (s, 1H). ESI-MS m/z 452 [M+ + H]
Exemplo 93
[0975] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 179]
Figure img0188
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,85 -1,94 (m, 1H), 2,24 - 2,38 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 6,79 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H). ESI-MS m/z 452 [M+ + H]
Exemplo 94
[0976] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-6,6-difluoro-4a,5,6,7-tetra-hidro- 4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 180]
Figure img0189
1H-RMN (400 MHz, CDCh) S (ppm): 2,26 - 2,44 (m, 1H), 2,46 - 2,70 (m, 2H), 2,72 - 2,83 (m, 1H), 3,00 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,10-3,28 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). ESI-MS m/z 432 [M+ + H]
Exemplo 95
[0977] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 181]
Figure img0190
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,80 -1,95 (m, 1H), 2,25 - 2,40 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,85 - 4,00 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 71,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,94 (m, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 468 [M+ + H]
Exemplo 96
[0978] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometóxi-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 182]
Figure img0191
1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,84 -1,94 (m, 1H), 2,24 - 2,36 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 1H), 6,05 - 6,25 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 4,8, 12,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H). ESI-MS m/z 450 [M+ + H]
Exemplo 97
[0979] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 183]
Figure img0192
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,20 - 2,50 (m, 3H), 2,73 - 3,05 (m, 4H), 5,25 - 5,50 (m, 1H), 6,80 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 7,00 - 7,10 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90 - 8,02 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,60 (s, 1H). ESI-MS m/z 440 [M+ + H]
Exemplo 98
[0980] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometóxi-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 184]
Figure img0193
1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 2,00 - 2,20 (m, 1H), 2,25 - 2,60 (m, 2H), 2,70 - 3,10 (m, 3H), 3,10-3,25 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 71,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,92 (m, 1H), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 456 [M+ + H]
Exemplo 99
[0981] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 185]
Figure img0194
1H-RMN (400 MHz, CDCh) Ô (ppm): 1,84-1,94 (m, 1H), 2,24 - 2,36 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7,2, 12,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12 - 3,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H). ESI-MS m/z 435 [M+ + H]
Exemplo 100
[0982] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetrA- Hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometóxi -piridina-2- carboxamida [Fórmula 186]
Figure img0195
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,84-1,96 (m, 1H), 2,22 - 2,40 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 6,8, 12,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,12 - 3,24 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 1H), 6,64 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H). ESI-MS m/z 467 [M+ + H]
Exemplo 101
[0983] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoropiridina-2-carboxamida [Fórmula 187]
Figure img0196
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,98 - 2,14 (m, 2H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 2,62 - 2,72 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,90 - 3,02 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,08 - 4,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,90 - 8,02 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H). ESI-MS m/z 419 [M++ H]
Exemplo 102
[0984] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-piridina-2-carboxamida [Fórmula 188]
Figure img0197
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,96 - 2,12 (m, 2H), 2,16 - 2,26 (m, 1H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,8, 12,8 Hz, 1H), 2,90 - 3,02 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,08 - 4,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 7,95 - 8,05 (m, 1H), 8,25 - 8,35 (m, 1H), 8,60 - 8,70 (m, 1H), 9,99 (s, 1H). ESI-MS m/z 401 [M++ H]
Exemplo 103
[0985] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetra- hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-pirimidina-4-carboxamida [Fórmula 189]
Figure img0198
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,00 - 2,14 (m, 2H), 2,16 - 2,28 (m, 1H), 2,64 - 2,74 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,10 - 4,24 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H). ESI-MS m/z 402 [M++ H]
Exemplos 104 a 107
[0986] Os compostos dos Exemplos 104 a 107 como mostrados na Tabela 6 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 19 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os intermediários de anilina correspondentes nos Exemplos de Preparação. Tabela 6
Figure img0199
Exemplos 108 a 110
[0987] Os compostos dos Exemplos 108 a 110 como mostrados na Tabela 7 foram sintetizados de acordo com o Exemplo 19 ou 89 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os compostos de anilina correspondentes nos Exemplos de Preparação. Tabela 7
Figure img0200
Exemplos 111 a 125
[0988] Os compostos dos Exemplos 111 a 125 como mostrados na Tabela 8 abaixo foram sintetizados de acordo com os Exemplos 1 ou 19 usando os ácidos carboxílicos correspondentes ou cloretos de sulfonila e o composto dos Exemplos de Preparação 1-(8). Tabela 8
Figure img0201
Figure img0202
Figure img0203
Exemplo 126 a 129
[0989] Os compostos dos Exemplos 126 a 129 como mostrados na Tabela 9 abaixo foram sintetizados de acordo com os Exemplos 1 ou 19 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e o composto dos Exemplos de Preparação 3-(8). Tabela 9
Figure img0204
Exemplo 130
[0990] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{5-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-fluoro-fenil}- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina [Fórmula 190]
Figure img0205
(1) Síntese de [(4aR*,7aS*)-7a-{5-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-fluoro-fenil}- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imido-bicarbonato de (±)-d i-terc- butila
[0991] 2-Bromo-5-cloropiridina (10 mg), (R)-(+)-2,2’-bis(difenil-fosfino)-1,1’- binaftila (4,86 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (2,38 mg) e terc-butóxi sódico (6,5 mg) foram adicionados a uma solução de [(4aR*,7aS*)-7a-(5-amino-2- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butila (29,1 mg) em tolueno (10 ml). A mistura foi aquecida com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por cinco horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e vertida em água, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de magnésio anidro. O composto do título (60 mg) foi obtido pela remoção do agente de secagem e concentração sob pressão reduzida. ESI-MS; m/z 577 [M+], (2) (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{5-[(5-Cloropiridin-2-il)amino]-2-fluorofenil}-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina
[0992] O TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução de condensado obtido na etapa prévia (60 mg) em diclorometano (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido, seguido pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para obter o composto do título (2,4 mg).  ESI-MS; m/z 377 [M+ + H],
Exemplo 131
[0993] O composto do Exemplo 131 como mostrado na Tabela 10 abaixo foi obtido de acordo com o método do Exemplo 130. Tabela 10
Figure img0206
Exemplos 132 a 142
[0994] Os compostos dos Exemplos 132 a 142 como mostrados na Tabela 11 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e o composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8). Tabela 11
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
[0995] Os compostos dos Exemplos 143 a 148 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e o composto obtido no Exemplo de Preparação 44-(16).
Exemplo 143
[0996] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetra- hidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 191]
Figure img0210
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,64 - 1,72 (m, 1H), 2,66 - 2,73 (m, 1H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,89 - 2,97 (m, 1H), 2,99 - 3,06 (m, 1H), 3,76 - 4,02 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 48,0, 3,8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,94 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 8,41 - 8,45 (m, 1H), 8,88 - 8,92 (m, 1H), 9,82 (brs, 1H). ESI-MS m/z 444 [M+ + H]
Exemplo 144
[0997] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetra- hidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometóxi-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 192]
Figure img0211
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,66 - 1,72 (m, 1H), 2,66 - 2,82 (m, 2H), 2,89 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 3,06 (m, 1H), 3,77 - 4,02 (m, 3H), 4,64 (brd, J = 47,6 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 7,05 - 7,16 (m, 1H), 7,37 - 7,46 (m, 1H), 7,84 - 7,93 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,47 (brs, 1H). ESI-MS m/z 468 [M+ + H]
Exemplo 145
[0998] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetra- hidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metoxipirazina-2- carboxamida [Fórmula 193]
Figure img0212
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,63 - 1,73 (m, 1H), 2,65 - 2,82 (m, 2H), 2,89 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 3,06 (m, 1H), 3,77 - 4,03 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 47,6, 3,5 Hz, 2H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,92 (m, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 9,05-9,10 (m, 1H), 9,45 (brs, 1H).ESI-MS m/z 486 [M+ + H]
Exemplo 146
[0999] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetra- hidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2- carboxamida [Fórmula 194]
Figure img0213
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm): 1,63 - 1,74 (m, 1H), 2,66 - 2,82 (m, 2H), 2,89 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 3,08 (m, 1H), 3,76 - 4,03 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 48,0, 2,8 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,07 - 7,17 (m, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,62 (brs, 1H). ESI-MS m/z 470 [M+ + H]
Exemplo 147
[1000] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetra- hidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metoxipiridina-2- carboxamida [Fórmula 195]
Figure img0214
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,63 - 1,72 (m, 1H), 2,67 - 2,81 (m, 2H), 2,88 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 3,07 (m, 1H), 3,76 - 4,02 (m, 3H), 4,64 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,03-7,15 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 7,84 - 7,95 (m, 1H), 8,27 - 8,36 (m, 1H) 8,42 - 8,50 (m, 1H), 9,80 (brs, 1H). ESI-MS m/z 485[M+ + H]
Exemplo 148
[1001] Síntese de n-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetra- hidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 196]
Figure img0215
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,63 - 1,72 (m, 1H), 2,67 - 2,80 (m, 2H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 3,06 (m, 1H), 3,77 - 4,01 (m, 3H), 4,64 (dd, J = 47,6, 2,8 Hz, 2H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,86 - 7,93 (m, 2H), 8,22 - 8,28 (m, 1H), 8,55 -8,60 (m, 1H), 9,80 (brs, 1H). ESI-MS m/z 453 [M++ H]
Exemplos 149 a 151
[1002] Os compostos dos Exemplos 149 a 151 como mostrados na Tabela 12 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os intermediários de anilina correspondentes nos Exemplos de Preparação. Tabela 12
Figure img0216
Figure img0217
[1003] Os compostos dos Exemplos 152 a 157 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e o composto obtido no Exemplo de Preparação 48-(13).
Exemplo 152
[1004] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 197]
Figure img0218
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,72 -1,82 (m, 1H), 2,64 - 2,82 (m, 3H), 2,92 - 3,00 (m, 1H), 3,75 - 3,86 (m, 2H), 3,92 - 3,97 (m, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 1H), 7,87 - 7,96 (m, 2H), 8,22 - 8,26 (m, 1H), 8,57 - 8,60 (m, 1H), 9,84 (brs, 1H). ESI-MS m/z 435 [M+ + H]
Exemplo 153
[1005] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometóxi-pirazina-2-carboxamida [Fórmula 198]
Figure img0219
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,75 -1,84 (m, 1H), 2,62 - 2,80 (m, 3H), 2,89 - 2,97 (m, 1H), 3,74 - 3,85 (m, 2H), 3,89 - 3,97 (m, 1H), 6,06 - 6,12 (m, 1H), 6,19 - 6,25 (m, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,88 - 7,96 (m, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,50 (brs, 1H). ESI-MS m/z 450 [M+ + H]
Exemplo 154
[1006] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometóxi-pirazina-2-carboxamida [Fórmula 199]
Figure img0220
1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,68 -1,77 (m, 1H), 2,59 - 2,77 (m, 3H), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 3,73 - 3,86 (m, 2H), 3,87 - 3,95 (m, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,51 (t, J = 71,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,94 (m, 1H), 8,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,47 (brs, 1H). ESI-MS m/z 468 [M+ + H]
Exemplo 155
[1007] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometóxi-piridina-2-carboxamida [Fórmula 200]
Figure img0221
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,74 -1,83 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 3H), 2,89 - 2,97 (m, 1H), 3,74 - 3,86 (m, 2H), 3,88 - 3,96 (m, 1H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,90 - 7,96 (m, 1H), 8,30 - 8,34 (m, 1H), 8,46 - 8,50 (m, 1H), 9,82 (brs, 1H). ESI-MS m/z 467 [M+ + H]
Exemplo 156
[1008] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2-carboxamida [Fórmula 201]
Figure img0222
1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,72-1,81 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 3H), 2,88 - 2,95 (m, 1H), 3,74 - 3,86 (m, 2H), 3,89 - 3,96 (m, 1H), 6,79 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,88 - 7,96 (m, 1H), 8,92 - 8,95 (m, 1H), 9,51-9,54 (m, 1H), 9,64 (brs, 1H). ESI-MS m/z 452 [M+ + H]
Exemplo 157
[1009] Síntese de n-[3-((4aS*,5R*,8aS*)-2-amino-5-metil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6- oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 202]
Figure img0223
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,62 -1,69 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,65 - 2,75 (m, 2H), 2,84 - 2,92 (m, 1H), 3,73 - 3,86 (m, 2H), 3,86 - 3,93 (m, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,92 - 7,98 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 9,81 (brs, 1H). ESI-MS m/z 426 [M+ + H]
Exemplo 158
[1010] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-5-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 203]
Figure img0224
[1011] O composto do título (52 mg) foi obtido a partir de ácido 5-cianopiridina-2- carboxílico obtido no Exemplo de Preparação 13 (49,3 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 55-(11) (85 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 396 [M+ + H],
Exemplo 159
[1012] Síntese de n-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 204]
Figure img0225
[1013] O composto do título (15 mg) foi obtido a partir de ácido 5-cianopiridina-2- carboxílico (12,9 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 56-(16) (23 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 412 [M+ + H],
Exemplo 160
[1014] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 205]
Figure img0226
(1) Síntese de (±)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4a,5,6, 7,7a-hexaidro- ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de benzila
[1015] Cloroformiato de benzila (1,16 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 54-(4) (2,24 g) em 1,4-dioxano e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (60 ml/60 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O acetato de etila e o cloreto de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. Acamada orgânica foi lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado mais uma vez. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (2,35 g). ESI-MS; m/z 463 [M+ + H], (2) Síntese de (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]^,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de benzila
[1016] Bicarbonato de sódio 1 M aquoso (432 pl), ácido 2-fluoro-piridina-3- borônico (67,1 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (25,1 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo 160-(1) (200 mg) em tolueno (4 ml)/etanol (2 ml) e a mistura foi agitada a 85° C por 16 horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um produto purificado bruto contendo o composto do título (156 mg). ESI-MS; m/z 480 [M+ + H]. (3) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1017] lodotrimetilsilano de (116 pl) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo 160-(2) (78 mg) em clorofórmio (4 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, lodotrimetilsilano de (116 pl) foi adicionado à solução de reação mais uma vez e a mistura foi aquecida sob refluxo por 20 horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi feita básica com o hidróxido 5 N e clorofórmio foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com o cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (11 mg). ESI-MS; m/z 346 [M+ + H].
Exemplo 161
[1018] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(4-fluoro-3’-metoxibifenil-3-il)-4,4a,5,6, 7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 206]
Figure img0227
[1019] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(4-fluoro-3’-metoxibifenil-3-ilH,4a,5,6, 7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1020] O composto do título (1,3 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo 160-(1) (100 mg) de acordo com o Exemplo 160 usando o ácido borônico correspondente. ESI-MS; m/z 357 [M+ + H].
Exemplo 162
[1021] Síntese de (+)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-dicloro-4-fluorobifenil-3-il)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 207]
Figure img0228
(1) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-dicloro-4-fluorobifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1022] Bicarbonato de sódio 1 M aquoso (486 |il), ácido 3,5-dicloro fenilborônico (80,4 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (18,8 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo 160-(1) (120 mg) em DMF (3 ml) e a mistura foi agitada a 110° C por 8 horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente. O cloreto de sódio aquoso saturado e o acetato de etila foram adicionados à solução de reação. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio anidro. Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para obter um produto purificado bruto contendo o composto do título (69 mg). ESI-MS; m/z 395 [M+ + H], (2) Síntese de (+)-(4aR*,7aS*)-7a-(3’,5’-dicloro-4-fluorobifenil-3-il)-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1023] O composto obtido no Exemplo 162-(1) (69 g) foi lavado com um solvente misto de acetato de etila (0,5 ml) e heptano (3 ml). O sólido resultante foi diluído com 8 ml de etanol e o composto foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 7:3, vazão: 5 ml/min). O componente tendo um tempo de retenção de 24 a 28 minutos foi coletado para obter o composto do título (11 mg). ESI-MS; m/z 395 [M+ + H],
Exemplo 163
[1024] Síntese de (+)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 208]
Figure img0229
(1) Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1025] Um produto purificado bruto contendo o composto do título (150 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo 160-(1) (200 mg) de acordo com o Exemplo 162 usando o ácido borônico correspondente. ESI-MS; m/z 358 [M+ + H], (2) Síntese de (+)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)-fenil]-4,4a,5,6,7,7a- hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1026] O composto obtido no Exemplo 163-(1) (150 mg) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica mais uma vez e o sólido resultante foi diluído com 12 ml de etanol. O composto foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® IA fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 1:1, vazão: 5 ml/min). O componente tendo um tempo de retenção de 27 a 30 minutos foi coletado para obter o composto do título (18 mg). ESI-MS; m/z 358 [M+ + H],
[1027] Os compostos dos Exemplos 164 a 167 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os intermediários de anilina correspondentes nos Exemplos de Preparação abaixo.
Exemplo 164
[1028] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H- furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 209]
Figure img0230
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 2,80 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,05 - 3,10 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H),4,51 -4,66 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 8,8, 12,OH, 1H), 7,58 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H). ESI-MS m/z 430 [M+ + H]
Exemplo 165
[1029] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-trifluorometilpiridina-2-carboxamida [Fórmula 210]
Figure img0231
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,84 (dd, J = 5,6, 14,0 Hz, 1H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,08 - 4,15 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,94 (s, 1H). ESI-MS m/z 441 [M+ + H]
Exemplo 166
[1030] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-bromopiridina-2-carboxamida [Fórmula 211]
Figure img0232
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm): 2,84 (dd, J = 6,0, 14,0 Hz, 1H), 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). ESI-MS m/z451[M+ + H]
Exemplo 167
[1031] Síntese de n-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]-tiazin- 7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipiridina-2-carboxamida [Fórmula 212]
Figure img0233
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,84 (dd, J = 6,4, 14,0 Hz, 1H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). ESI-MS m/z 439 [M+ + H]
Exemplos 168 a 191
[1032] Os compostos dos Exemplos 168 a 191 como mostrados na Tabela 13 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os intermediários de anilina correspondentes nos Exemplos de Preparação. Tabela 13
Figure img0234
Figure img0235
Figure img0236
Figure img0237
Figure img0238
Exemplos 192 a 200
[1033] Os compostos dos Exemplos 192 a 200 como mostrados na Tabela 14 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes e os Intermediários de anilina correspondentes nos Exenrplos de Preparaçao. Tabela 14
Figure img0239
Figure img0240
Exemplo 201
[1034] Síntese de n-[3-((4aR*,7S*,8aS*)-2-amino-7-metóxi-4,4a,5,6,7,8-hexa- hidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 213]
Figure img0241
[1035] (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a- hidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 57-(11) (41 mg) foi mistura com ácido 5-fluorometoxipirazina-2-carboxílico (18 mg), N,N-diisopropiletilamina (87 pl, peso específico: 0,742 g/cm3) e PyBOP (104 mg) em diclorometano (2 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente. Depois de agitar por cinco horas, a solução de reação foi diretamente purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica. O Clorofórmio (0,5 ml) e TFA (0,5 ml) foram adicionados ao composto de amida resultante e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas e 30 minutos. A solução de reação foi lentamente vertida em uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (34 mg). ESI-MS; m/z 440 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,40 - 1,43 (m, 1H), 1,69 - 1,75 (m, 1H), 2,08 - 2,28 (m, 3H), 2,32 - 2,35 (m, 1H), 2,61 - 2,64 (m, 1H), 2,76 - 2,79 (m, 1H), 2,88 - 2,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,63 (br, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H), 8,41 -8,43 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
Exemplo 202
[1036] Síntese de n-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-amino-7-metóxi-4,4a,5,6,7,8-hexa- hidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 214]
Figure img0242
[1037] O composto do título (39 mg) foi obtido a partir de (-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a- (5-amino-2-fluorofenil)-7-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 58-(13) (50 mg) de acordo com o método do Exemplo 201. ESI-MS; m/z 440 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,42 - 1,53 (m, 1H), 1,61 - 1,65 (m, 1H), 1,77 - 1,89 (m, 1H), 2,09 - 2,24 (m, 3H), 2,61 - 2,64 (m, 1H), 2,71 - 2,74 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,39 - 3,45 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 8,88 - 8,89 (m, 1H), 9,80 (s, 1H).
Exemplo 203
[1038] O composto do Exemplo 203 como mostrados na Tabela 15 abaixo foi sintetizado de acordo com o Exemplo 202 usando o ácido carboxílico correspondente. Tabela 15
Figure img0243
Exemplo 204
[1039] Síntese de n-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-amino-6-metóxi-4,4a,5,6,7,8-hexa- hidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 215]
Figure img0244
[1040] O composto do título (37 mg) foi obtido a partir de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a- (5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 60-(4) (50 mg) de acordo com o método do Exemplo 201. ESI-MS; m/z 440 [M+ + H]. 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,52 - 1,57 (m, 1H), 1,66 - 1,76 (m, 1H), 1,82 - 1,92 (m, 3H), 2,52 - 2,62 (m, 2H), 2,95 - 2,99 (m, 1H), 3,10 - 3,15 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60-3,62 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 2,8, 4,0, 8,8 Hz, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 0,8, 4,4 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
[1041] O composto do Exemplo 205 como mostrados na Tabela 16 abaixo foi sintetizado de acordo com o Exemplo 204 usando o ácido carboxílico correspondente. Tabela 16
Figure img0245
Exemplo 206
[1042] Síntese de n-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-metóxi-4,4a, 5,6,7,8-hexa- hidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 216]
Figure img0246
[1043] O composto do título (33 mg) foi obtido a partir de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a- (5-amino-2-fluorofenil)-6-metóxi-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 61-(4) (50 mg) de acordo com o método do Exemplo 201. ESI-MS; m/z 440 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,60 - 1,74 (m, 2H), 1,82 - 1,91 (m, 2H), 1,97 - 2,00 (m, 1H), 2,23 - 2,30 (m, 1H), 2,58 - 2,61 (m, 1H), 2,77 - 2,80 (m, 1H), 2,92 - 2,95 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,41 -3,49 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,97 - 8,00 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Exemplos 207 a 211
[1044] Os compostos dos Exemplos 207 a 211 como mostrados na Tabela 17 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 206 usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 17
Figure img0247
Figure img0248
Exemplo 212
[1045] Síntese de n-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a,5,6,7,8-hexa- hidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 217]
Figure img0249
[1046] O composto do título (37 mg) foi obtido a partir de (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a- (5-amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2- il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 63-(8) (52 mg) de acordo com o método do Exemplo 201. ESI-MS; m/z 428 [M+ + H]. 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) S (ppm): 1,79 - 1,91 (m, 2H), 1,92 - 2,07 (m, 3H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,78 - 2,82 (m, 1H), 2,94 (ddd, J = 3,2, 4,0, 12,0 Hz, 1H), 4,58 (br, 2H), 4,68 - 4,88 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J 2,8, 7,2 Hz, 1H)> 7 97 (ddd j = 2 Q 44j 8 8 Hz 1H)j 820 (ddj j _ 24j 8,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1 >2, 44 Hz 1 H)j 8 89 (ddj j = 1 2 2,4 Hz, 1H), 9,80 (br, 1H).
Exemplos 213 a 214
[1047] Os compostos dos Exemplos 213 a 214 como mostrados na Tabela 18 abaixo foram sintetizados Uí> de acordo com o Exemplo 210 usando os ácidos carboxílicos correspondents Tabela 18
Figure img0250
Exemplo 215
[1048] Síntese de n-[3_((4aR*,6S^8aS*)-2-amino-6-fluoro-4,4a, 5,6,7,8-hexa- hidrobenzo[d][1,3]tiazin-8a-i|).4_f|uorofenj|]_5_CjanOpjrjC|jna_2_car|:)OxamjCja [Fórmula 218]
Figure img0251
[1049] O composto do título (22 mg) foi obtido a partir de (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5- amino-2-fluorofenil)-6-fluoro-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]’carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 64-(8) (36 mg) de acordo com o método do Exemplo 201. ESI-MS; m/z 428 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,51-1,66 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 3H), 2,57 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H), 2,62 - 2,70 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,16-3,34 (m, 1H), 4,99 (d, J=48,8 Hz, 1H) 7,10 (dd, J = 8,8,11,6 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,91 -7,95 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,89-8,90 (m, 1H), 9,80 (br, 1H).
Exemplos 216 a 219
[1050] Os compostos dos Exemplos 216 a 219 como mostrados na Tabela 19 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 202 usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 19
Figure img0252
Figure img0253
Exemplo 220
[1051] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]benzamida [Fórmula 219]
Figure img0254
[1052] (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtida no Exemplo de Preparação 1- (8) (100 mg) foi dissolvido em THF (5 ml). Depois, piridina (107 pl, peso específico: 0,978 g/cm3) foi adicionada e a mistura foi esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois suficientemente esfriada, cloreto de benzila (46 pl, peso específico: 1,211 g/cm3) foi adicionada, seguida pela agitação por uma hora e 30 minutos. Depois diluir com acetato de etila, uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. Acamada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pela pTLC para obter o composto de amida (93 mg). Este foi dissolvido em um solvente misto de acetato de etila (1 ml) e clorofórmio (2 ml). Depois, uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (4 N, 1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 5 horas, TFA (2 ml) foi adicionado ainda, seguido por outra agitação. Depois de 17 horas, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O TFA (3 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido pela agitação. Depois de 23 horas e 30 minutos, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo resultante, seguidos pela extração com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido pela filtração. Depois da concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela NH-pTLC para obter o composto do título (40 mg).ESI-MS; m/z 384 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,47 -1,81 (m, 7H), 2,20-2,27 (m, 1H),2,55 (dd, J = 2,8, 12,4 Hz, 1H),2,70 - 2,75 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,09 (m, 2H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 3H), 7,93 - 7,97 (m, 1H).
Exemplo 221
[1053] Síntese de (±)-N-[3-((4aR*, 8aS*)-2-amino-4,4a, 5,6,7,8-hexaidrobenzo- [d][1,3]tiazin-8a-il)-4-fluorofenil]-furano-2-carboxamida [Fórmula 220]
Figure img0255
[1054] (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-amino-2-fluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H- benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 1- (8) (100 mg) foi dissolvido em THF (5 ml). Depois, piridina (107 pj, peso específico: 0,978 g/cm3) foi adicionada e a mistura foi esfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois suficientemente esfriada, cloreto de furano-2- carbonila (39 |il, peso específico: 1,324 g/cm3) foi adicionado, seguido pela agitação por uma hora e 30 minutos. Depois diluir com acetato de etila, uma solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pela pTLC para obter o composto de amida (59 mg). Este foi dissolvido em um solvente misto de acetato de etila (2 ml) e clorofórmio (2 ml). Depois, uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (4 N, 2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 5 horas, TFA (2 ml) foi adicionada ainda, seguida por outra agitação. Depois de 16 horas e 30 minutos, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O acetato de etila e uma solução saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo resultante, seguido pela extração com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram lavadas com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O sólido foi removido pela filtração. Depois da concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela NH-pTLC para obter o composto do título (20 mg). ESI-MS; m/z 374 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,50 -1,81 (m, 7H), 2,19 - 2,26 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 2,4, 12,0 Hz, 1H), 2,71 - 2,74 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,93 (m, 1H), 8,07 (bs, 1H).
Exemplos 222 a 225
[1055] Os compostos dos Exemplos 222 a 225 como mostrados na Tabela 20 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 221 usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 20
Figure img0256
Exemplo 226
[1056] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]-  4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 221]
Figure img0257
(1) Síntese de (±)-{(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butila
[1057] (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6, 7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 18-(9) (72 mg) foi misturado com ácido 4-fluorobenzenoborônico (24,7 mg), acetato de cobre (II) (6,1 mg), trietilamina (93,2 pl, peso específico: 0,73 g/cm3) e peneiras moleculares 4 A (pó) (57,6 mg) em diclorometano (3 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente por 11 horas e 30 minutos. Ácido 4-fluorobenzenoborônico (23,5 mg) e acetato de cobre (II) (12 mg) foram ainda adicionados. A atmosfera foi trocada to para um sistema aberto, seguida por outra agitação. Depois de 23 horas e 45 minutos, a suspensão de reação foi purificada pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. O produto resultante foi purificado mais uma vez pela pTLC para obter o composto do título (15 mg). [1] H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,49 (s, 9H), 2,28 - 2,93 (m, 1H), 3,00 - 3,08 (m, 2H), 3,55 - 3,59 (m, 1H), 3,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,77 (m, 1H), 3,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,47 - 6,50 (m, 2H), 6,95 - 7,00 (m, 2H) 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 3H), 7,83 - 7,88 (m, 1H), 8,22 (td, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H). [2] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-6-(4-fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1058] O composto do título (7,8 mg) foi obtido a partir de (±)-{(4aR*,7aS*)-6-(4- fluorofenil)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5, 6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4- d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butila obtido no Exemplo 226-(1) (15 mg) de acordo com o Exemplo 36-(2). ESI-MS; m/z 423 [M+ + H]
Exemplo 227
[1059] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-o-tolil- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 222]
Figure img0258
[1060] (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-4,4a,5,6, 7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il}carbamato de terc-butila obtido no Exemplo de Preparação 18-(9) (50 mg) foi misturado com ácido o-tolilborônico (19,1 mg), acetato de cobre (II) (4,3 mg), trietilamina (64,9 p,l, peso específico: 0,73 g/cm3) e peneiras moleculares 4 Â (pó) (40 mg) em diclorometano (2 ml), seguido pela agitação na temperatura ambiente. Depois de 20 horas, ácido o-tolilborônico (12,7 mg), acetato de cobre (II) (4,3 mg) e trietilamina (64,9 p,l) foram adicionados e a mistura foi ainda agitada em uma atmosfera de oxigênio. Depois dois dias, ácido o-tolilborônico (31,8 mg) foi adicionado ainda, seguido por outra agitação. Depois de um dia, ácido o- tolilborônico (63,6 mg), trietilamina (130 gl) e diclorometano (1 ml) foram ainda adicionados, seguidos por outra agitação. Depois de três dias, a suspensão de reação foi purificada pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica. O produto resultante foi purificado mais uma vez pela pTLC para obter um composto N-arila. Este foi dissolvido em clorofórmio (1 ml) e depois TFA foi adicionado na temperatura ambiente, seguido pela agitação. Depois de 12 horas, a solução de reação foi diluída com clorofórmio e depois o excesso de TFA foi neutralizado com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com clorofórmio três vezes. As camadas orgânicas resultantes foram secadas em sulfato de magnésio anidro e o sólido foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (6,4 mg). ESI-MS; m/z419[M+ + H]
Exemplo 228
[1061] O composto do Exemplo 228 como mostrado na Tabela 21 abaixo foi sintetizado de acordo com o Exemplo 227 usando o ácido carboxílico correspondente. Tabela 21
Figure img0259
Exemplo 229
[1062] Síntese de (±)-3’-((4aR*,7aS*)-2-amino-6-pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetraidro-4H- pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)bifenil-3-carbonitrila [Fórmula 223]
Figure img0260
(1) Síntese de (±)-3’-{(4aR*,7aS*)-2-[N,N-bis(t-butoxicarbonil)amino]-6-pirazin-2-il- 4a,5,6,7-tetraidro-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il}-bifenil-3-carbonitrila
[1063] O composto do título (23 mg) foi obtido a partir de (±)-N,N-bis(t- butoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-bromofenil)-6-pirazin-2-il-4,4a,5,6,7,7a- hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]amina obtido no Exemplo de Preparação 65-(3) (51 mg) de acordo com o Exemplo de Preparação 18-(8). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,41 (s, 18H), 2,99 - 3,07 (m, 2H), 3,20 - 3,23 (m, 1H), 3,87 - 3,98 (m, 2H), 4,07 - 4,21 (m, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 4H), 7,63 - 7,66 (m, 1H), 7,83 - 7,84 (m, 2H), 7,88 - 7,93 (m, 2H), 7,96 (br, 1H), 8,06 (br, 1H). [2] Síntese de (±)-3’-((4aR*,7aS*)-2-amino-6-pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetra-hidro-4H- pirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-bifenil-3-carbonitrila
[1064] O composto do título (9,8 mg) foi obtido a partir de (±)-3’-{(4aR*,7aS*)-2- [N,N-bis(t-butoxicarbonil)amino]-6-pirazin-2-il-4a,5,6,7-tetraidro-4H-pirrolo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il}bifenil-3-carbonitrila obtido no Exemplo 229-(1) (23 mg) de acordo com o Exemplo 36-(2). ESI-MS; m/z413[M+ + H]
Exemplo 230
[1065] O composto do Exemplo 230 como mostrado na Tabela 22 abaixo foi sintetizado de acordo com o Exemplo 229 usando o ácido carboxílico correspondente. Tabela 22
Figure img0261
Exemplo 231
[1066] O composto do Exemplo 231 como mostrado na Tabela 23 abaixo foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Preparação 66 e o ácido carboxílico correspondente de acordo com o Exemplo 14. Tabela 23
Figure img0262
Exemplo 232
[1067] O composto do Exemplo 232 como mostrado na Tabela 24 abaixo foi sintetizado a partir do composto do Exemplo de Preparação 67 e o ácido carboxílico correspondente de acordo com o Exemplo 14.  Tabela 24
Figure img0263
Exemplos 233 a 239
[1068] Os compostos dos Exemplos 233 a 239 como mostrados na Tabela 25 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando o composto do Exemplo de Preparação 3-(8) e os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 25
Figure img0264
Figure img0265
Exemplo 240
[1069] Síntese d® (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a"iD-5-clor°fenil]'5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 224]
Figure img0266
[1070] O composto do título (1 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 71-(5) (13 mg) e ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico (4,80 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,70 - 2,03 (m, 5H), 2,25 - 2,33 (m, 1H), 2,41 - 2,48 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,4, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
Exemplo 241
[1071] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 225]
Figure img0267
[1072] Ácido 2-fluoropiridina-3-borônico (55,8 mg), tetracis(tri-fenilfosfino)paládio (0) (22,9 mg) e uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (396 pl) foram adicionados a uma solução de subproduto (±)-N-(t-butoxicarbonil)-N-(metoxicarbonil)[(4aR*,7aS*)- 7a-(3-bromo-5-clorofenil)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]amina obtida no Exemplo de Preparação 71-(2) (100 mg) em DMF (5 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 85° C por três horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter um produto bruto. O produto bruto foi ainda sequencialmente purificado pela NH-pTLC e cromatografia de coluna em gel de sílica para obter o composto do título (25,6 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,74 - 2,06 (m, 5H), 2,26 - 2,34 (m, 1H), 2,43 - 2,48 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 3,3,6, 12,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,42 (m, 2H), 7,87 (ddd, J = 2,0, 7,2, 9,6 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 362 [M+ + H],
Exemplo 242
[1073] Síntese de (±)-5-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]nicotinonitrila [Fórmula 226]
Figure img0268
[1074] Ácido 5-Ciano-3-piridinilborônico (37,9 mg), tetracis(tri-fenilfosfino)paládio e uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (256 jil) foram adicionados a uma solução de (±)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-[(4aR*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclo-penta[d][1,3]tiazin-2-il]amina (70,0 mg) em DMF (5 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 80° C por duas horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 ml). O ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi diluída com água, seguida pela neutralização com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,74 - 2,01 (m, 5H), 2,59 - 2,66 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,81 -2,87 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 2,8, 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Exemplo 243
[1075] Síntese de (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-[2-Fluoro-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil-6- metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 227]
Figure img0269
[1076] O composto do título (2,1 mg) foi obtido a partir de (±)-N,N-bis(terc- butiloxicarbonil)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-6-metóxi-4,4a,5,6,7,7a- hexaidro-ciclopenta[d][1,3]tiazin-2-il]-amina (22,0 mg) e ácido 2-fluoropiridina-3- borônico (11,0 mg) de acordo com o Exemplo 242. ESI-MS; m/z 376 [M+ + H],
Exemplo 244
[1077] Síntese de (4aR,6R,7aS)-7a-[2-Fluoro-5-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil-6- metóxi-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 228]
Figure img0270
[1078] Um racemato do composto do título (30,0 mg) foi obtido a partir de (±)-N,N- bis(terc-butiloxicarbonil)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-bromo-2-fluorofenil)-6-metóxi- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidro-ciclopenta[d]-[1,3]tiazin-2-il]amina (92,0 mg) e ácido 2- fluoropiridina-3-borônico (46,2 mg) de acordo com o Exemplo 242. O racemato resultante (10,0 mg) foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® AD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 10 ml/min) e o componente tendo um tempo de retenção de 33,8 a 38,1 minutos foi coletado. Esta operação foi repetida para obter o composto do título (9,9 mg) do racemato (26 mg). ESI-MS; m/z 376 [M+ + H],
Exemplo 245
[1079] Síntese de (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[2,4-difluoro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 229]
Figure img0271
[1080] Álcool isopropílico (1 ml), ácido 2-fluoro-3-piridina-borônico (49,8 mg), uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (354 |il) e bis(tri-terc-butilfosfino)paládio (0) (3,61 mg) foram adicionados a uma solução de (±)-[(4aR*,8aS)-8a-(5-bromo-2,4- difluorofenil)-4a,5,6,7,8,8a -hexaidro-4H-benzo[d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de benzila (35 mg) em tolueno (2 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 85° C for 9,5 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter um intermediária. O intermediário resultante foi dissolvido em clorofórmio (2 ml), lodotrimetilsilano de (30 |il) foi adicionado, seguido pela agitação por 14 horas. A solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e uma solução de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi diluída com acetato de etila e tiossulfato de sódio foi adicionado, seguido pela agitação por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila quando a mesma tornou-se transparente. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi sequencialmente purificado pela NH-pTLC e pTLC para obter o composto do título (2,0 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ô (ppm): 1,43 -1,81 (m, 7H), 2,18 - 2,25 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,69 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 4,0, 12,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,6, 12,0 Hz, 1H), 7,18-7,33 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 1H), 8,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 378 [M+ + H].
Exemplo 246
[1081] Síntese de (±)-N-[3-((3aS*,7aR*)-2-amino-3a,6,7,7a-tetraidro-4H- pirano[4,3-d]tiazol-7a-il)fenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida [Fórmula 230]
Figure img0272
[1082] O composto do título (39,5 mg) foi obtido a partir do composto do Exemplo de Preparação 75-(9) (99,0 mg) de acordo com o método do Exemplo 14. ESI-MS; m/z 389 [M+ + H],
Exemplo 247
[1083] Síntese de (±)-(4aS*,8aS*)-8a-[4-(2-fluoro-piridin-3-il)-tiofen-2-il]-4a,7,8,8a- tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-ilamina [Fórmula 231]
Figure img0273
[1084] Ácido 2-fluoropiridina-3-borônico (15,7 mg), tetracis(tri-fenilfosfino)paládio (4,3 mg) e uma solução 1 N de bicarbonato de sódio (112 |il) foram adicionados a uma solução de (±)-N-terc-butoxicarbonil-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-bromo-tiofen-2-il)- 4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-2-il]benzamida (20,0 mg) em DMF (1 ml). Depois da substituição com o nitrogênio, a mistura foi agitada a 90° C por sete horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado à mistura de reação. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatogafia de coluna em NH-gel de sílica para obter o composto do título (4,7 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,98 - 2,02 (m, 1H), 2,27 (ddd, J = 4,4, 12,8, 13,6 Hz, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 3,0, 12,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,92 (m, 4H), 7,18 (t, J = 1,4 Hz, 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,56 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 1,6, 7,2, 9,6 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H). ESI-MS; m/z 350 [M+ + H],
Exemplos 248 a 253
[1085] Os compostos dos Exemplos 248 a 253 como mostrados na Tabela 26 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 33 usando o composto do Exemplo de Preparação 7-(8) e os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 26
Figure img0274
Figure img0275
Exemplo 254
[1086] O composto sintetizado a partir do composto do Exemplo de Preparação 1 - (8) e 5 ácido -bromopiridina-2-carboxílico de acordo com o Exemplo 14 foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2,5 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 20 ml/min) e o componente tendo um tempo de retenção de 4,9 a 5,7 minutos foi coletado para obter o composto do Exemplo 254 como mostrados na Tabela 27 abaixo. Tabela 27
Figure img0276
Exemplo 255
[1087] O composto sintetizado a partir do composto do Exemplo de Preparação 1 - (8) e ácido piridina-2-carboxílico de acordo com o Exemplo 14 foi opticamente resolvido pela CHIRALPAK® OD-H fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd. (2,5 cm x 25 cm, fase móvel: hexano: etanol = 8:2, vazão: 20 ml/min) e o componente tendo um tempo de retenção de 5,1 a 6,4 minutos foi coletado para obter o composto do Exemplo 255 como mostrados na Tabela 28 abaixo. Tabela 28
Figure img0277
Exemplos 256 a 261
[1088] Os compostos dos Exemplos 256 a 261 como mostrados na Tabela 29 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando o composto do Exemplo de Preparação 2-(2) e os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 29
Figure img0278
Figure img0279
Exemplo 262
[1089] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d] [1,3]tiazi n-7a-i I )-4-f I uorofe n i l]-2-clo rooxazo l-4-ca rboxam ida [Fórmula 232]
Figure img0280
[1090] O composto do título (12,4 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (20,0 mg) e ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (12,1 mg) de acordo com o Exemplo 14. ESI-MS; m/z 393, 395 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,70 - 2,00 (m, 5H), 2,55 - 2,65 (m, 1H), 2,71 - 2,84 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 3,1, 12,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 12,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 2,4, 3,9, 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Exemplos 263 a 267
[1091] Os compostos dos Exemplos 263 a 267 como mostrados na Tabela 30 abaixo foram sintetizados de acordo com o Exemplo 14 usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 30
Figure img0281
Figure img0282
Exemplo 268
[1092] Síntese de n-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta- [d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]ciclopentanocarboxamida [Fórmula 233]
Figure img0283
[1093] O composto do título (12,4 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(7) (20,0 mg) e ácido 2-clorooxazol-4-carboxílico (12,1 mg) de acordo com o Exemplo 14. ESI-MS; m/z 334 [M+ + H], 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) S (ppm): 0,79 - 0,86 (m, 2H), 1,03 - 1,07 (m, 2H), 1,53 - 1,62 (m, 1H), 1,76 - 2,04 (m,5H), 2,60 (dt, J = 13,4, 8,5 Hz, 1H),2,79 (dd, J = 3,7, 12,7 Hz, 1H), 2,91 - 3,06 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,8, 12,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,2, 6,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 3,3, 4,7 Hz, 1H), 8,39 (brs, 1H).
Exemplo 269
[1094] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-bromotiazol-4-carboxamida [Fórmula 234]
Figure img0284
[1095] O composto do título (12,5 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (21,0 mg) e ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (18,0 mg) de acordo com o Exemplo 14. 1 H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,67 - 2,02 (m, 5H), 2,51 - 2,68 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 8,72, 12,0 Hz, 1H), 2,78 - 2,86 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,22, 12,57 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,72, 12,00 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,84, 7,14 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 2,78, 11,9, 8,78 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Exemplo 270
[1096] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamida [Fórmula 235]
Figure img0285
[1097] O composto do título (7 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (20,0 mg) e ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico (10,0 mg) de acordo com o Exemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,74 - 2,01 (m, 5H), 2,61 (dt, J = 12,00, 8,40 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 4,04, 12,13 Hz, 1H), 2,77 - 2,83 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,03, 12,63 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 7,01 (dd, J = 8,84, 11,87 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,53, 12,63 Hz, 1H), 7,42 (d, 1,52 Hz, 1H), 7,61 (d, 1,52 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 2,78, 4,04, 8,84, 1H), 8,89 (s, 1H).
Exemplo 271
[1098] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-3-metil-3H-imidazol-4-carboxamida [Fórmula 236]
Figure img0286
[1099] O composto do título (10,5 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (15,0 mg) e ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (10,0 mg) de acordo com o Exemplo 14. ESI-MS; m/z 374 [M+ + H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,70 - 2,01 (m, 5H), 2,53 - 2,66 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 4,04, 12,76 Hz, 1H), 2,79 - 2,88 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 3,35, 12,69 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,03 (dd, J = 8,84, 12,00 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,78, 7,07 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,61 (d, J = 0,76 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 2,78, 4,01,8,75 Hz, 1H).
Exemplo 272
[1100] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxamida [Fórmula 237]
Figure img0287
[1101] O composto do título (14,7 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (25,0 mg) e ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (17,0 mg) de acordo com o Exemplo 14. ESI-MS; m/z 374 [M+ + H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCh + algumas gotas de MeOD) 8 (ppm): 1,64 - 2,01 (m, 5H), 2,51 -2,65 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 3,79, 12,63 Hz, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 3,41, 12,63 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,95 - 7,04 (m, 2H), 7,97 (m, 3H).
Exemplo 273
[1102] Síntese de (+)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo- penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamida [Fórmula 238]
Figure img0288
[1103] O composto do título (8,5 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 3-(8) (24,0 mg) e ácido 4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico (21,0 mg) de acordo com o Exemplo 14. ESI-MS; m/z 408 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,66 - 2,02 (m, 5H), 2,50 - 2,66 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 4,04, 12,76 Hz, 1H), 2,79-2,89 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 3,28, 12,63 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 8,78, 12,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,78, 7,20 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (ddd, J = 2,78, 4,11, 8,78 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Exemplo 274
[1104] Síntese de (±)-6-{(E)-2-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7,7a-tetraidro-4H- ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]vinil}nicotinonitrila [Fórmula 239]
Figure img0289
[1105] O ácido trifluoroacético (0,3 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 77 (17 mg) em diclorometano (2 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi neutralizada com um bicarbonato de sódio solução. A mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro. O agente de secagem foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para obter o composto do título (5,1 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 2,00 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 4,0, 12,9 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 4,0, 12,9 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 12,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 0,7, 8,3 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 2,2, 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H) 8,84 (dd, J = 0,5, 2,1 Hz, 1H)
Exemplo 275
[1106] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-(5((E)-2-(5-cloropiridin-2-il)vinil)-2- fluorofenóxi)-4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina [Fórmula 240]
Figure img0290
[1107] O composto do título (13,4 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 72 (200 mg) e 2-bromo-5-cloropiridina (73 mg) de acordo com o Exemplo 274. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 1,70 - 2,00 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 3,8, 13,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 3,8, 13,0 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,1, 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,39 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
Exemplo 276
[1108] Síntese de (±)-6-{[3-(2-amino-4a,5,6,7,-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]- tiazin-7a(4H)-il)-4-fluorofenil]etinil}nicotinonitrila [Fórmula 241]
Figure img0291
[1109] O composto obtido no Exemplo de Preparação 78-(2) (135 mg) foi misturado com dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (35 mg), iodeto de cobre (I) (9,4 mg) e 2-bromo-5-cianopiridina (180 mg) em trietilamina (3,5 ml) e tetraidrofurano (0,45 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90° C por cinco horas. A suspensão de reação foi filtrada e concentrada. Depois, o resíduo resultante foi purificado pela HPLC preparativa para obter o composto do título (113 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm): 1,60 - 1,90 (m, 5H), 2,43 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 5,77 (brs, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 12,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H) ESI-MS; m/z 377 [M+ + H].
Exemplo 277
[1110] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[2-fluoro-5-(5-fluoropiridin-2-il)etinil]-fenil}- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-amina [Fórmula 242]
Figure img0292
[1111] O composto do título (59 mg) foi obtido a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 78-(2) (200 mg) e 3-bromo-2-fluoropiridina (257 mg) de acordo com o Exemplo 276. ESI-MS; m/z 370 [M+ + H].
Exemplo 278
[1112] Síntese de (±)-(4aR*,7aS*)-7a-{2-fluoro-5-[2-(2-fluoropiridin-3-il)etil]-fenil]- 4,4a,5,6,7,7a-hexaidrociclopenta[d][1,3]tiazin-2-ilamina [Fórmula 243]
Figure img0293
[1113] Um catalisador de hidróxido de paládio a 10 % foi adicionado a uma solução mista do composto obtido no Exemplo 277 (20 mg) em metanol (5 ml) e acetato de etila (5 ml) e a mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite. A suspensão de reação foi filtrada através de celite e concentrada. Depois, o resíduo resultante foi purificado pela HPLC preparativa para obter o composto do título (18 mg). ESI-MS; m/z 374[M+ + H].
Exemplo 279
[1114] O composto do Exemplo 279 como mostrado na Tabela 31 abaixo foi sintetizado de acordo com o Exemplo 278 usando o composto alquino correspondente. Tabela 31
Figure img0294
Exemplo 280
[1115] Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometi-4a,5-diidro-4H- flo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-diidropiridina-2-carboxamida  [Formula 244]
Figure img0295
(1) Síntese de n-[(4aS,5S,7aS)-5-difluorometil-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a-tetraidro- 4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]benzamida
[1116] Uma solução de DMSO (165 pl) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de cloreto de oxarila (166 pl) em diclorometano (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -78° C. Depois a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura, uma solução do composto obtido no Exemplo de Preparação 25- (9) (500 mg) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 45 minutos na mesma temperatura. Diisopropilamina (1,12 ml) foi adicionada à solução de reação na mesma temperatura e aquecida até a temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada por uma hora na temperatura ambiente. A solução aquosa de cloreto de amónio e acetato de etila foram adicionados e um camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter um corpo de aldeído bruto. O Diclorometano (10 ml) foi adicionada ao corpo de aldeído bruto e a mistura foi esfriada em gelo. O Trifluoreto de dietilamino enxofre de (676 pl) foi adicionado às gotas à mistura e a mistura foi agitada por 30 minutos, seguida pelo aquecimento até a temperatura ambiente. A solução de reação foi ainda agitada por duas horas. A solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (170 mg).
[1117] As reações como descritas acima foram conduzidas na mesma escala usando trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (0,95 ml), ao invés de trifluoreto de dietilamino enxofre, para obter o composto do título (140 mg). ESI-MS; m/z 407 [M+ + H]. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) õ (ppm): 2,85 - 2,91 (m, 1H), 3,14 - 3,29 (m, 1H), 3,51 - 3,60 (m, 1H), 4,00 - 4,09 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,70 (m, 1H), 5,86 - 6,15 (m, 1H), 7,12 - 7,27 (m, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 5H), 8,00 - 8,18 (m, 2H).
[1118] (2) Síntese de (4aS,5S,7aS)-5-difluoro-7a-(2-fluorofenil)-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1119] Hidrato de hidrazina (738 pl) foi adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo 280-(1) (310 mg) em etanol (8 ml) e agitado por três horas na temperatura ambiente. A solução aquosa saturada de cloreto de sódio e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (185 mg). ESI-MS; m/z 303 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) õ(ppm): 2,84 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,23 - 3,27 (m, 1H), 3,85 - 3,88 (m, 1H), 4,45 - 4,58 (m, 4H), 5,77 - 6,07 (m, 1H), 7,06 (ddd, J = 1,2, 8,4, 12,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,41 -7,45 (m, 1H). [3] Síntese de [(4aS,5S,7aS)-difluorometil-7a-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[1120] Ácido nítrico fúmico branco (39,7 pl) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo 280-(2) (185 mg) sob esfriamento com gelo. Asolução de reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente e depois vertida sobre gelo. A mistura resultante foi feita básica com hidróxido de sódio 5 N sob esfriamento com gelo. O clorofórmio foi adicionado à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (801 ml) e trietilamina (0,85 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (801 mg) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por vinte horas. A trietilamina (0,85 ml) e bicarbonato de di-terc-butila (801 mg) foram adicionados mais uma vez à solução de reação e a mistura foi agitada por cinco horas. Um cloreto de sódio saturado aquoso e acetato de etila de foram adicionados à solução de reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica para obter o composto do título (213 mg). ESI-MS; m/z 448 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) õ (ppm): 1,53 (s, 9H), 2,78 (dd, J = 3,6, 14,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,98 (m, 1H), 3,37 - 3,44 (m, 1H), 3,79 - 3,84 (m, 1H), 4,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 -4,64 (m, 1H), 5,83-6,13 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 8,21 -8,25 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 1H). [4] Síntese de [(4aS,5S,7aS)-7a-(5-amino-2-fluorofenil)-5-difluorometil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de terc-butila
[1121] Cloreto de amónio aquoso saturado (2 ml) e pó de ferro (276 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido no Exemplo 280-(3) (210 mg) em etanol (10 ml) e aquecido sob refluxo por 30 minutos. A temperatura da solução de reação foi retornada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Os materiais insolúveis na solução de reação foram removidos pela filtração de Celite. Cloreto de sódio saturado aquoso e o acetato de etila foram adicionados ao filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em NH-gel de sílica para obter o composto do título (144 mg). ESI-MS; m/z 418 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) õ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,76 (dd, J = 3,6, 14,0 Hz, 1H), 3,04 - 3,12 (m, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 3,62 (brs, 2H), 3,80 - 3,85 (m, 1H), 4,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 - 4,59 (m, 1H), 5,94 (dt, J = 3,6, 55,6 Hz, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,4, 12,4 Hz, 1H). (5) Síntese de n-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-difluorometil-4a,5-diidro-4H-flo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida
[1122] O composto do título (15 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo 14 a partir do composto obtido no Exemplo 280-(4) (28 mg) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 13-(2) (19 mg). ESI-MS; m/z 448 [M+ + H], 1H-RMN (400 MHz, CDCh) õ (ppm): 3,05 (dd, J = 3,6, 14,0 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 3,6, 13,6 Hz, 1H), 3,70 - 3,76 (m, 1H), 4,27 - 4,33 (m, 1H), 4,47 - 4,57 (m, 2H), 6,05 (dt, J = 3,2, 54,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 12,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,8, 7,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H).
Exemplos 281 a 284
[1123] Os compostos dos Exemplos 281 a 284 como mostrados na Tabela 32 abaixo foram sintetizados de acordo com os métodos do Exemplo 280, usando os ácidos carboxílicos correspondentes. Tabela 32
Figure img0296
Figure img0297
Figure img0298
Exemplo 285
[1124] Síntese de (±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H- flo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)_tiofeno-3-i|]-5-cianoPiridina-2-carboxamida [Formula 245]
Figure img0299
(1) Síntese de (±)-(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-bromotiofeno-2-il)-4-metil-tetraidro-flo[3,4- c]isoxazol
[1125] O composto do título (956 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo de Preparação 76 a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 22-(2)(410 mg) e 2,4-dibromotiofeno (1,64g). ESI-MS; m/z 290[M+ + H]. (2) Síntese de (±)-(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-bromo-2-tienil)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro- 4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina
[1126] O composto do título (270 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo de Preparação 22 de (±)-(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-bromotiofeno-2-il)-4-metil- tetraidro-flo[3,4-c]isoxazol. Entretanto, a reação de benzoíla correspondente ao Exemplo de Preparação 22-(7) foi conduzida de acordo com os métodos do Exemplo de Preparação 19-(9). ESI-MS; m/z 335 [M+ + H]. (3) Síntese de [(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-azido-2-tienill)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H- flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butila
[1127] O composto do título (75 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo de Preparação 71 de (±)-(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-bromo-2-tienil)-5-metil- 4a,5,7,7a-tetraidro-4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina. ESI-MS; m/z 496 [M+ + H]. (4) Síntese de [(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-aminotiofeno-2-il)-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro- 4H-flo[3,4-d][1,3]tiazin-2-il]carbamato de (±)-terc-butila
[1128] Zinco (19,7 mg) e formiato de amónio foram adicionados a uma solução de [(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-azido-2-tienil)-5-metil-4a,5,7, 7a-tetraidro-4H-flo[3,4- d][1,3]tiazin-2-il]imidobicarbonato de (±)-di-terc-butil (75 mg) em metanol (5 ml). A mistura foi agitada por três dias na temperatura ambiente. Além disso, metanol (50 ml), zinco (197 mg) e formiato de amónio (476 mg) foram adicionados à mistura de reação e depois a mistura foi agitada por três horas. O excesso de etanol foi evaporado sob pressão reduzida. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo para dissolver materiais insolúveis. A camada de água foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em NH-gel de sílica para obter o composto do título (35 mg). ESI-MS; m/z 370 [M+ + H]. (5) Síntese de (±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-amino-5-metil-4a,5-diidro-4H-flo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-tiofeno-3-il]-5-cianopiridina-2-carboxamida
[1129] O composto do título (27 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo 14 a partir do composto obtido no Exemplo 285-(4) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 13-(2).  ESI-MS; m/z 400 [M+ + H].
Exemplo 286
[1130] Síntese de (±)-N-[5-((4aS*,8aR*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3- tia-1-azanaftaleno-8a-il)-tiofeno-3-il]-5-cianopiridina-2-carboxamida [Fórmula 246]
Figure img0300
(1) Síntese de (±)-[(4aS*,8aR*)-8a-(4-amino-tiofeno-2-il)-4a,7,8,8a-tetraidro-4H,5H-6- oxa-3-tia-1-aza-naftaleno-2-il]carbamato de terc-butila
[1131] O composto do título (89 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo 285 a partir do composto obtido no Exemplo de Preparação 8-(2) e 2,4- dibromotiofeno. ESI-MS; m/z 370 [M+ + H]. (2) Síntese de (±)-N-[5-((4aS*,8aR*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1-axa- naftalen-8a-il)-tiofeno-3-il]-5-cianopiridina-2-carboxamida
[1132] O composto do título (23 mg) foi obtido de acordo com os métodos do Exemplo 14 a partir do composto obtido no Exemplo 286-(1) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 13-(2). ESI-MS; m/z 400 [M+ + H].
Exemplo do Teste 1
[1133] Quantificação de peptídeo Ap em cultura de neurônios a partir de cérebro de feto de rato
(1) Cultura neuronal primária de rato
[1134] As culturas neuronais primárias foram preparadas a partir do córtex cerebral de ratos Wistar embrionários de 18 dias (Charles River Japan, Yokohama, Japão). Especificamente, os embriões foram assepticamente removidos de ratos prenhes sob anestesia de éter. O cérebro foi isolado do embrião e imerso em um meio L-15 gelado (tal como Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA, ou SIGMA L1518). O córtex cerebral foi coletado do cérebro isolado sob um microscópio estereoscópico. Os fragmentos de córtex cerebral coletados foram enzimaticamente tratados em uma solução de enzima contendo 0,25 % de tripsina (Invitrogen Corp. Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) e 0,01 % de DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA) a 37° C por 30 minutos para dispersar as células. Aqui, a reação enzimática foi interrompida pela adição de soro de cavalo inativado à solução. A solução enzimaticamente tratada foi centrifugada a 1.500 rpm por cinco minutos para remover o sobrenadante. 5 a 10 ml de um meio foram adicionados à massa de célula resultante. O meio neurobasal (Invitrogen Corp. Cat #21103-049, Carlsbad, CA, USA) suplementado com 2 % de suplemento B27 (Invitrogen Corp. Cat #17504-044, Carlsbad, CA, USA), 25 pM de 2-mercaptoetanol (2-ME, WAKO Cat #139 - 06861, Osaka, Japão), 0,5 mM de L-glutamina (Invitrogen Corp. Cat #25030-081, Carlsbad, CA, USA) e Antibiotics-Antimycotics (Invitrogen Corp. Cat #15240-062, Carlsbad, CA, USA) foi usado como o meio (Neurobasal/B27/2-ME). Entretanto, o meio neurobasal acima não suplementado com 2-ME (Neurobasal/B27) foi usado para o ensaio. As células foram redispersadas pela pipetagem branda da massa de célula à qual o meio foi adicionado. A dispersão de célula foi filtrada através de uma malha de náilon de 40 pm (Cell Strainer, Cat #35 - 2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) para remover a massa de célula remanescente e assim uma suspensão de célula neuronal foi obtida. A suspensão de célula neuronal foi diluída com o meio e depois plaqueado em um volume de 100 pL /reservatório a uma densidade de célula inicial de 5 x 105 células/cm2 em uma placa de cultura de poliestireno de 96 reservatórios pré-revestida com poli-L ou D-lisina (Falcon Cat #35 - 3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA revestida com poli-L-lisina usando o método mostrado abaixo, ou placa de 96 reservatórios de armazenar célula de Poli- D-lisina em ambientes celulares BIOCOAT®, Cat #35 - 6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). O revestimento com Poli-L-lisina foi realizado como segue. 100 pg/ml de uma solução de poli-L-lisina (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) foram assepticamente preparados com um tampão de borato a 0,15 M (pH 8,5). 100 gg/reservatório da solução foram adicionados à placa de cultura de poliestireno de 96 reservatório e incubadas na temperatura ambiente por uma ou mais horas ou a 4o C durante a noite ou mais tempo. Depois disso, a placa de cultura de poliestireno de 96 reservatórios revestida foi lavada com água estéril quatro ou mais vezes e depois secada ou enxaguada com, por exemplo, PBS ou meio estéreis e usados para o plaqueamento de célula. As células plaqueadas foram cultivadas na placa de cultura a 37° C em 5 % de CO2 - 95 % de ar por um dia. Depois, a quantidade total do meio foi substituído com um meio Neurobasal®/B27/2-ME e depois as células foram cultivadas por mais três dias.
(2) Adição de composto
[1135] O medicamento foi adicionado à placa de cultura no Dia 4 de cultura como segue. A quantidade total do meio foi removida dos reservatórios e 180 pl/reservatório de meio neurobasal não contendo 2-ME e contendo 2 % de B-27 (Neurobasal/B27) foram adicionados a este. Uma solução de composto de teste em sulfóxido de dimetila (daqui em diante abreviado como DMSO) foi diluída com Neurobasal/B27 a uma concentração 10 vezes mais alta do que a concentração final. 20 pl/reservatório da diluição foi adicionada e suficientemente misturada com o meio. A concentração final de DMSO foi de 1 % ou menos. Apenas DMSO foi adicionado ao grupo de controle.
(3) Amostragem
[1136] As células foram cultivadas por três dias depois da adição do composto e a quantidade total do meio foi coletada. O meio resultante foi usado como uma amostra de ELISA. A amostra não foi diluída para a medição pelo ELISA de Apx-42 e diluída a 5 vezes com um diluente fornecido com um kit de ELISA para a medição do ELISA de Apx-40.
(4) Avaliação da sobrevivência celular
[1137] A sobrevivência celular foi avaliada por um ensaio de MTT de acordo com o seguinte procedimento. Depois de coletar o meio, 100 pl/reservatório de um meio pré-aquecido foram adicionados aos reservatórios. Além disso, 8 pl/reservatório de uma solução de 8 mg/ml de MTT (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) em D-PBS(-) (Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA) foram adicionados aos reservatórios. A placa de cultura de poliestireno 96 reservatórios foi incubada em um incubador a 37° C em 5 % de CO2 - 95 % de ar por 20 minutos. 100 pl/reservatório de um tampão de lise de MTT foi adicionado a este e cristais de MTT formazan foram suficientemente dissolvidos no tampão no incubador a 37° C em 5 % CO2 - 95 % de ar. Depois, a absorbância a 550 nm em cada reservatório foi medida. O tampão de lise de MTT foi preparado como segue. 100 g de SDS (dodecil sulfato de sódio (lauril sulfato de sódio), WAKO 191 - 07145, Osaka, Japão) foram dissolvidos em uma solução mista de 250 ml de N,N-dimetilformamida (WAKO 045-02916, Osaka, Japão) com 250 ml de água destilada. 350 p,l de cada um de ácido clorídrico e ácido acético concentrados foram ainda adicionados à solução para permitir que a solução tivesse um pH final de cerca de 4,7.
[1138] Na medição, os reservatórios não tendo nenhuma célula plaqueada e contendo apenas o meio e a solução de MTT foram ajustados como fundo (bkg). Os valores medidos foram respectivamente aplicados à seguinte fórmula incluindo a subtração dos valores bkg deles. Assim, a proporção contra o grupo de controle (grupo não tratado com o medicamento, CTRL) (% de CTRL) foi calculada para comparar e avaliar atividades de sobrevivência de célula. % de CTRL = (A550_amostra - A550_bkg)/(A550_CTRL -bkg) x 100 (A550_amostra: absorbância a 550 nm do reservatório de amostra, A550_bkg: absorbância a 550 nm de reservatório de fundo, A550_CTRL: absorbância a 550 nm de reservatório de grupo de controle) (5)Aβ ELISA
[1139] Amilóide p Humano/Rato (42) Kit de ELISA Wako (#290 -62601) eAmilóide p Humano/Rato (40) Kit de ELISA Wako (#294 - 62501) da Wako Pure Chemical Industries, Ltd. foram usados para o ELISA de Ap. O ELISA de Ap foi realizado de acordo com os protocolos recomendados pelos fabricantes (métodos descritos nos documentos anexos). Entretanto, a curva de calibração Ap foi criada usando peptídeo beta-amilóide 1-42, de rato e peptídeo beta-amilóide 1-40, de rato (Calbiochem, #171596 [Ap42], #171593 [Ap4o]). Os resultados são mostrados nas Tabelas 33, 34 e 35 abaixo como porcentagem para a concentração de Ap no meio do grupo de controle (% de CTRL). Tabela 33
Figure img0301
Tabela 34
Figure img0302
Figure img0303
Tabela 35
Figure img0304
Figure img0305
[1140] Como está evidente a partir dos resultados da Tabela 1, o composto da presente invenção foi provado ter um efeito redutor na produção de Aβ42. Aplicabilidade Industrial
[1141] O composto da fórmula geral (I) ou um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção têm um efeito redutor da produção deAβ42. Assim, a presente invenção pode particularmente fornecer um agente profilático ou terapêutico para uma doença neurodegenerativa causada pelo A3 tal como a demência do tipo de Alzheimer ou a síndrome de Down.

Claims (7)

1. Composto de aminodiidrotiazina fundido, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dos seguintes compostos: 1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidro-benzo[d][1,3]tiazin- 8a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridina-2-carboxamida, 2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-cloropiridina-2-carboxamida, 3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}piridina-2-carboxamida, 4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-7a-il]-4-fluorofenil}-5-fluoropiridina-2-carboxamida, 5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-amino-4,4a,5,6,7,8-hexaidrobenzo-[d][1,3]tiazin-8a- il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-7a-il-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida, 7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclo-penta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipiridina-2-carboxamida, 10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)- 4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)-4- fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida, 12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-iI)-4- fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)-4- fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1 -azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida, 16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2-carboxamida, 18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2-carboxamida, 19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-amino-4a,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-cicloepta[d][1,3]tiazin-9a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 20) (±)-N-[3-((4aR*,7aS*)-2-amino-4a,5,6,7-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazin-7a-il)-4-metoxifenil]-5-cloropiridina-2-carboxamida, 21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-amino-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d]-[1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2-carboxamida, 22) (±)-(4aR,7aS)-7a-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)fenil]-6-fenil-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 23) (±)-(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-6-pirimidin-2-il-4,4a,5,6,7,7a-hexaidropirrolo[3,4-d][1,3]tiazin-2-ilamina, 24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-annino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-i|)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etiMa,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-iD-4-f|uor°fenin-5<lifluorometilpirazina-2-carboxamida, 26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-amino-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1- azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxipirazina-2-carboxamida, 27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-amino-5-etil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometoxipirazina-2-carboxamida, 28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-dJtl.S^iazin^a-ilH-fluorofenin-S-difluorometilpirazina-carboxamida, 29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-fluorometoxilpirazina-2-carboxamida, 30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5-diidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-cianopiridina-2-carboxamida, 31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-ciano-piridina-2-carboxamida, 32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,5,7,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-fluoro-metoxipirazina-2-carboxamida, 33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-amino-5-fluorometil-4a,517,8-tetraidro-4H-6-oxa-3-tia-1-azanaftalen-8a-il)-4-fluorofenil]-5-cloro-piridina-2-carboxamida, 34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,7,8-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2-carboxamida, 35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-amino-6-metóxi-4a,5,7,8-tetraidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluoro-metilpirazina-2-carboxamida, e 36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-amino-6-fluoro-4a,5,7,8-tetra-hidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazina-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometil-pirazina-2-carboxamida.
2. Composto de aminodiidrotiazina fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de N-[3-((4aS*, 5R*, 7aS*)-2-amino-5- metil-4a,5,6,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometoxipirazina-2-carboxamida representada pela fórmula:
Figure img0306
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é usado para preparar uma composição farmacêutica.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é usada para inibir a produção da proteína amilóide β.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é usada para inibir a enzima 1 que cliva a proteína precursora de amilóide-β no sítio beta (BACE1).
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é usada para tratar uma doença neurodegenerativa.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa é demência tipo Alzheimer ou síndrome de Down.
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