JP2010511035A - スピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９が本明細書に記載のとおりである式（１）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、ならびに過体重状態に罹患している哺乳動物の治療におけるその使用を提供する。
【化１】

Description

本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤として作用する置換１’−（ベンゾイル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン化合物、および肥満治療におけるその使用に関する。

極度な肥満は、米国および他の国々において重大な疾病である。その合併症には、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患、卒中、うっ血性心不全、静脈疾患、幾度もの整形の問題、および肺機能不全が含まれ、平均余命は著しく短くなっている。食事療法、心理療法、薬物、および行動修正法を含めた医学的な管理は、複数の試験で非常に不十分な結果となっている。小腸の吸収性の表面にバイパスを形成する、または分割もしくはバイパス形成によって胃の大きさを縮小することを意図するいくつかの外科的な技術が試みられている。こうした処置は、両方とも病的に肥満の患者で実施することが危険であると証明され、生命を危うくする数多くの術後合併症を伴うものであった。また、このような手術処置は、しばしば元に戻すのが難しい。

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、ほとんどの種で見られる酵素のファミリーであり、アセチルＣｏＡからのマロニルＣｏＡの生成を触媒することにより脂肪酸の合成および代謝に関連している。哺乳動物では、ＡＣＣ酵素の２種のアイソフォームが同定されている。ＡＣＣ１は、脂肪組織や肝臓などの脂質生成組織において高レベルで発現され、長鎖脂肪酸の生合成における最初の関与段階を制御する。アセチルＣｏＡは、カルボキシル化されてマロニルＣｏＡを生成しない場合、クレブス回路で代謝される。ＡＣＣ２は、肝臓ＡＣＣの少ない方の構成要素ではあるが、心臓および骨格筋でより多くを占めるアイソフォームであり、ミトコンドリアのサイトゾル（ｃｙｓｔｏｌｉｃ）表面でマロニルＣｏＡの産生を触媒する。このＡＣＣ２は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害することによって、脂肪酸がβ酸化に利用される量を調節する。したがって、ＡＣＣ−Ｉを長期間にわたり投与すると、脂肪酸利用が増大し、新規の脂肪酸合成の増加が妨げられることにより、高または低脂肪食を摂取する肥満対象において、肝臓および脂肪組織のＴＧ貯蔵を枯渇させ、体脂肪を選択的に減少させることもできる。

現在、抗肥満薬物として使用されているＡＣＣ１阻害剤およびＡＣＣ２阻害剤は存在していない。

したがって、脂肪酸合成を抑制し、また脂肪酸の酸化を増大させることによってそれぞれ肥満を治療するＡＣＣ１阻害剤およびＡＣＣ２阻害剤を含有する薬物が求められ続けている。

本発明は、式（１）の構造を有する化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
（ａ）Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
（ｂ）各Ｒ^１０は、それぞれ独立に、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
（ｃ）Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
（ｄ）Ｒ^１１およびＲ^１２は、単独で扱い、それぞれ独立にＨもしくはＣ_１〜_３アルキルであり、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、これらが結合している窒素と共に、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており、
（ｅ）Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
（ｆ）Ｒ^６は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜_３ハロアルコキシであり、
（ｇ）Ｒ^７は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
（ｈ）Ｒ^５は、単独で扱い、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３で置換されていてもよい４〜７員ヘテロアリールであり、または
（ｉ）Ｒ^５は、Ｒ^６またはＲ^７、ならびにＲ^５およびＲ^６またはＲ^７が結合しているフェニルと一緒になって、少なくとも１個の窒素原子が前記フェニルの炭素原子に結合している含窒素環を有する多環式複素環ラジカルを形成しており、含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよく、含窒素環は、１〜２個のオキソ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、４〜７員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、但し、Ｒ^５は、Ｒ^６と一緒になってベンゾトリアゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルを形成することはなく、またＲ^５は、Ｒ^７と一緒になってベンゾオキサジアゾリルを形成することもなく、
（ｊ）Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシである］であって、
但し、前記化合物は、１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６−クロロ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、または６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、およびこれらの薬学的に許容できる塩ではない、化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明はまた、式（１）の化合物、もしくは化合物１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６−クロロ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、および６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのうちの１つ、または化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、媒体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動物における過体重の状態の治療方法であって、その哺乳動物に、治療有効量の式（１）の化合物もしくは１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６−クロロ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、および６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容できるこれらの塩を投与することを含む方法に関する。

本発明の化合物、塩、および医薬組成物は、２型糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、脂質異常症、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、卒中、および癌の治療に使用する。本発明の化合物、塩、および医薬組成物は、哺乳動物における過体重または肥満状態の治療に使用することが好ましい。

本発明について述べるのに使用する用語は、本明細書では以下の意味を有する。

本発明の化合物および中間体は一般に、本明細書では、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」にあるＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）勧告、およびＣＡＳ Ｉｎｄｅｘの規則に従って命名した。

種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、本明細書では、その部分中の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞によって示すことができ、たとえば、接頭辞の（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキルおよびＣ_ａ〜ｂアルキルは、整数「ａ」〜「ｂ」個（ａとｂを含む）の炭素原子のアルキル部分を示す。したがって、たとえば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＣ_１〜_６アルキルは、１〜６個（１と６を含む）の炭素原子のアルキル基を指す。

「置換されている」という用語は、ラジカル内の炭素、窒素、または硫黄原子上の水素原子が、異なる原子またはラジカルで置き換えられていることを意味する。水素原子に置き換わる原子または分子を、「置換基」として示す。

「ラジカル」という用語は、化学反応において単一の反応物として挙動する一群の原子を示し、たとえば、有機ラジカルは、それを含んでいる化合物に特徴的な性質を付与し、または一連の反応もしくは変換の間変化しないままである一群の原子である。

「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の飽和した炭素原子鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるがこの限りでない。

「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している、直鎖状または分枝状の飽和した一価の炭素原子鎖を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。

「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、またはブロモを指す。

「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素がハロ基で置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および１，２−ジフルオロエチルが含まれるがこの限りでない。

「４〜７員ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個の窒素と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される任意選択の１〜２個の追加のヘテロ原子とを含む４〜７個の環原子を含んでいる非芳香族の環を有するラジカルを意味する。前記４〜７員ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピペラジンが含まれるがこの限りでない。

「４〜７員ヘテロアリール」という用語は、炭素と、それぞれＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる４〜７個の環原子を含んでいる単環式の芳香環を有するラジカルを指す。そのようなヘテロアリールの例には、ピロール、ピラゾール、ピリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピラジン、チアゾール、およびチアジアゾールが含まれるがこの限りでない。本発明のヘテロアリール基は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される置換基によって１〜２回置換されていてもよい。

「多環式複素環ラジカル」という用語は、芳香族または非芳香族の５〜６員含窒素環に縮合したベンゼン環を含む２環または３環の複素環ラジカルを指し、含窒素環は、ベンゼン環上の炭素原子に結合した１個の窒素原子を含んでおり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加の１〜２個のヘテロ原子も場合により含んでいる。多環式複素環の含窒素環は、シクロヘキセンおよび５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンからなる群から選択される第３の環に縮合していてもよい。多環式複素環基の例には、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノキサリン、１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、およびベンゾオキサゾールが含まれるがこの限りでない。本発明の多環式複素環では、含窒素環は、オキソ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、フェニル、４〜７員複素環からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。

「関連した塩」という表現は、本明細書では、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。

「薬学的に許容できる」という表現は、一般に、示された担体、媒体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤を構成する他の成分と化学的および／または物理的に適合性があり、かつそのレシピエントと生理的に適合性があることを表す。

「哺乳動物」という用語は、分類学の哺乳綱の一員である個々の動物に関する。哺乳動物の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシが含まれるがこの限りでない。本発明では、好ましい哺乳動物は、ヒト、イヌ、およびネコである。哺乳動物は、ヒトであることがより好ましい。

「治療有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を軽減し、寛解させ、もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発症を予防し、もしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。

「治療する」、「治療される」、または「治療」という用語は、本明細書では、肥満などの疾患を予防する（たとえば予防処置）、緩和する、その進行を緩慢にする、および治癒させることを包含する。

Ｒ^５がＲ^７と一緒になっている式（１）の化合物およびその薬学的に許容できる塩の一実施形態では、置換されていてもよい含窒素環は、第２のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含んでいてもよい。前記含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよい。

Ｒ^５とＲ^７が一緒になっている化合物および塩では、前記多環式複素環ラジカルは、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、キノキサリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］インドリル、またはベンゾオキサゾリルであることがより好ましい。前記多環式複素環ラジカルの含窒素環は、置換されていてもよい。

この実施形態では、多環式複素環ラジカルは、置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、または２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリルであることがさらにより好ましい。Ｒ^５とＲ^７が一緒になっている化合物および塩では、Ｒ^１がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^３がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨであることがさらにまたより好ましい。

Ｒ^５がＲ^６と一緒になっている式（１）の化合物およびその薬学的に許容できる塩の別の実施形態では、置換されていてもよい含窒素環は、第２のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含んでいてもよい。前記含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよい。

Ｒ^５とＲ^６が一緒になっている化合物および塩では、前記多環式複素環ラジカルは、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであることがより好ましい。前記多環式複素環ラジカルの含窒素環は、置換されていてもよい。

この実施形態では、多環式複素環ラジカルは、置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリルであることがさらにより好ましい。Ｒ^５とＲ^７が一緒になっている化合物および塩では、Ｒ^１がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^３がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨであることがさらにまたより好ましい。

Ｒ^５が単独で扱われる場合、Ｒ^５は、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択される、置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。より好ましくは、Ｒ^５は、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される、置換されていてもよいヘテロアリールである。さらにより好ましくは、Ｒ^１はＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨである。

本発明の化合物は、不斉中心を含んでいる場合もある。そうした化合物は、鏡像異性体の混合物として、または純粋な鏡像異性体として存在し得る。化合物が不斉中心を含む場合、化合物は、当業者に知られている方法によって、たとえば、たとえば結晶化によって分離することのできるジアステレオ異性体の塩を生成する；たとえば結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離することのできる立体異性体の誘導体もしくは錯体を生成する；一方の鏡像異性体を、鏡像異性体に特異的な試薬と選択的に反応させる、たとえば酵素的なエステル化を実施する；またはキラルな環境下、たとえば、キラルな担体、たとえばキラルリガンドと結合したシリカを用い、またはキラルな溶媒の存在下でガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーを実施することによって、純粋な鏡像異性体に分割することができる。上述の分離手順の１つによって、所望の立体異性体が別の化学的存在に変換される場合、所望の鏡像異性体形態を遊離させるのにさらなるステップが必要となることは理解されよう。別法として、光学活性のある出発材料を使用することによって、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または一方の立体異性体を不斉変換によって他方に変換することによって、特定の立体異性体を合成することもできる。

ある種の式（１）の化合物は、分離可能な場合もある安定な異なる立体配置的形態で存在することもある。不斉単結合についての束縛回転のため、たとえば立体障害または環歪みによるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明の化合物にはさらに、式（１）の化合物のそれぞれの立体配座異性体およびその混合物が含まれる。

本明細書では、本発明の化合物に関して、薬学的に許容できる塩には、前記化合物の薬学的に許容できる無機および有機の塩が含まれる。こうした塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で、または化合物またはそのプロドラッグを適切な有機もしくは無機の酸と別々に反応させ、そうして生成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれるがこの限りでない。そうした塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属を主体としたカチオン、ならびに、その限りでないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含めて、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンも含めることができる。これ以外の例については、たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻、１〜１９ページ（１９７７年）を参照されたい。

本発明の化合物および塩は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されている、たとえば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）である、水和物および他の溶媒和物が含まれる。

ある種の式（１）の化合物およびその塩は、複数の結晶形で存在し得る。式（１）によって表される化合物の多形体は、本発明の一部をなし、式（１）の化合物を異なる条件下で結晶化して調製することができる。たとえば、再結晶用の異なる溶媒または異なる溶媒混合物、異なる温度での結晶化、結晶化の際の超急速な冷却から超緩徐な冷却に至る種々の冷却方式を使用する。多形体は、式（１）の化合物を加熱し、または融解させた後、徐々にまたは急速に冷却して得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外線（ＩＲ）分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、または他のそのような技術によって見出すことができる。

本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されていること以外は、式（１）によって記述されるものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉ、^１２９Ｉ、^１８Ｆなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、およびフッ素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物および本化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。たとえば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているある種の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち^３Ｈ）、およびカーボン１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、調製しやすく、検出可能であるので特に好ましい。またジュウテリウム（すなわち^２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療利益、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合があり、したがってある状況では好ましいこともある。本発明の同位体標識された式（１）の化合物およびその塩は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例で開示する手順を実施して調製することができる。

本発明の化合物は、単離し、それ自体として、またはその薬学的に許容できる塩の形で使用することができる。本発明によれば、複数の塩基性窒素原子を有する化合物は、様々な当量数（「当量」）の酸と塩を形成し得る。そのような塩がすべて本発明の範囲内にあることは、従業者ならば理解されよう。

本発明はさらに、式（１）の化合物のプロドラッグを包含する。式（１）の化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ基などの、化合物の官能基を用いる従来の方法で生成するものでよい。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式（１）の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩をもたらす化合物を意味する。変換は、様々な機序によって、たとえば血液中での加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用についての論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会およびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に載っている。

たとえば、本発明の化合物の多くは、アミン官能基を含んでいるので、プロドラッグは、アミン基の水素原子をＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基で置換して生成することができ、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル；Ｙ’がＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’；Ｙ_０が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ_１が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ_０）Ｙ_１；Ｙ_２がＨまたはメチルであり、Ｙ_３がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ_２）Ｙ_３である。

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換して生成することができ、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２、またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基が除去されて生じるラジカル）からそれぞれ独立に選択される。

本発明の化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、酸の基の水素原子を、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、ならびにピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基で置換して生成されたエステルを含み得る。

合成
一般に、本発明の式（１）の化合物は、化学分野で知られているプロセスを含む方法によって、特に本明細書に含まれるに記述に照らして、調製することができる。本発明の式（１）の化合物を製造するための特定のプロセスを、以下の反応スキームによって例示する。他のプロセスは、実験の項に記載する。スキームおよび実施例に記載する反応の出発化合物の一部は、本明細書で例示するとおりに調製する。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が上で規定したとおりである式（１）の化合物は、以下でスキームＡに示すとおりに調製することができる。

スキームＡにおいて、式（１）の化合物は、溶液中でスピロ環式ケトン（２）をカルボン酸（３）と結合させて生成する。スピロ環式ケトン（２）とカルボン酸（３）は、カルボン酸（３）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの活性化剤の存在下、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング試薬と接触させるなどして、活性化型カルボン酸エステルを生成し、次いで活性化型カルボン酸エステルをスピロ環式ケトン（２）と接触させて、式（１）の化合物を生成することにより、結合させることができる。別法として、式（１）の化合物は、まずカルボン酸（３）を、塩化チオニルと反応させるなどして酸塩化物に変換し、次いで酸塩化物をスピロ環式ケトン（２）と反応させて式（１）の化合物にすることによって生成することができる。

式（２）の化合物の合成およびその出発材料は、スキームＢからＥに記載のとおりに準備することができる。

スピロケトン（２）を調製するには、置換または無置換の１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、およびピロリジン（モル比１：１：１）をメタノールなどの溶媒に溶かした溶液を、室温から還流温度の範囲の温度で２４時間撹拌し、蒸発にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（４）を得る。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（４）をジクロロメタン、イソプロパノール、ジオキサンなどの溶媒に溶かした溶液に、ＨＣｌやトリフルオロ酢酸などの酸を加え、その後撹拌して、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）基の除去によるアミンの脱保護を行って、スピロ環式ケトン（２）を生成する。

別法として、スキームＣに示すように、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを誘導体化することもできる。たとえば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４の１つがブロモ基であるＮ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（１４）を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩなどの適切な触媒、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、またメタノールなどのアルコール溶媒の存在下、一酸化炭素で処理すると、メチルエステルのＮ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体（２４）が得られる。代替調製法は、ヒドロキシル−Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（３４）誘導体化合物を塩化メチレンなどの不活性溶媒に溶かした溶液を、ピリジンなどの適切な塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物にさらすと、所望のトリフラートのＮ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン誘導体（４４）が得られるものである。トリフラートをジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶かした溶液を、メタノールなどのアルコール存在下のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、一酸化炭素と共に、酢酸パラジウムと１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの適切な触媒混合物で処理すると、所望のメチルエステル（５４）が得られる。

スキームＢおよびＣに記載の方法によって調製したスピロ環式エステルは、スキームＤに示すように、さらに誘導体化して、アミド、エステル、および酸を得ることができる。酸の仲介によってメチルエステルからＮ−Ｂｏｃ保護基を除去すると、エステルの誘導体化スピロシクル（１２）が得られる。別法として、Ｎ−Ｂｏｃによって保護されたスピロシクルをけん化すると、カルボン酸中間体（６４）が得られる。当業者に知られている方法を利用してアミンをカルボン酸に結合させると、アミド誘導体（７４）を得ることができ、これを酸で処理すると、所望のスピロ環式アミン（２２）が得られる。

スキームＢおよびＣに記載の方法によって調製したスピロ環式エステルは、スキームＥに示すように、当業者に知られている方法を利用して対応するアルデヒドにさらに誘導体化することができる。アルデヒドは、Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第４１巻、２３９０〜２４１０ページに記載の方法によって、様々な５員複素環に変換することができる。別法として、既知のプロトコル（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６年、オンライン予稿）を利用して、臭化アリールを直接ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）に変換することもできる。得られるワインレブアミドは、当業者に知られている方法を使用して、所望のケトンに変換することができる。得られるケトンは、Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第４１巻、２３９０〜２４１０に記載の方法によって様々な５員複素環に変換することができる。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン（５）を調製するために、フェノール（６）に、塩化アセチルや無水酢酸などのアセチル化試薬を加え、反応混合物を室温と還流温度の間の温度で撹拌する。真空中で過剰のアセチル化試薬を除去し、次いでＯ−アセチル化されたフェノールをＡｌＣｌ_３で処理し、１８０℃などの高温に加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、希塩酸などの酸水溶液で失活させ、濾過して、所望のｏ−ヒドロキシアセトフェノンを得る。

本発明の医薬組成物は、治療有効量の式（１）の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、媒体、希釈剤、または賦形剤とを含む。

Ｒ^５とＲ^７が一緒になっている本発明の医薬組成物の好ましい一実施形態では、前記多環式複素環ラジカルは、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、キノキサリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］インドリル、またはベンゾオキサゾリルである。前記多環式複素環ラジカルの含窒素環は、置換されていてもよい。

Ｒ^５とＲ^６が一緒になっている本発明の医薬組成物の別の好ましい実施形態では、前記多環式複素環ラジカルは、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、もしくは５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合した１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルである。前記多環式複素環ラジカルの含窒素環は、置換されていてもよい。

Ｒ^５が単独で扱われ、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルである本発明の医薬組成物のさらに別の好ましい実施形態では。

本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤とを合わせることによって生成した医薬組成物は、その後錠剤、粉末、トローチ剤、シロップ、注射用溶液などの様々な剤形にして容易に投与される。そうした医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。

したがって、経口投与目的では、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および／またはリン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、および／または特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、および／またはアカシアなどの結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤も、打錠する目的のためにしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。このための好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に所望されるとき、その中の活性医薬を、様々な甘味剤もしくは着香剤、着色物質もしくは色素、および所望ならば乳化剤もしくは懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、および／またはこれらの組合せなどの希釈剤と合わせることができる。

非経口投与では、本発明の化合物または組成物をゴマ油もしくはラッカセイ油、プロピレングリコール水溶液に、または無菌水溶液に溶かした溶液を使用することができる。そのような水溶液は、必要ならば適切に緩衝剤処理すべきであり、液体希釈剤はまず、十分な食塩水またはグルコースで等張性にすべきである。そうした特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内の投与に特に適する。これに関して、用いる無菌水性媒質はすべて、当業者に知られている標準の技術によって容易に入手可能である。

鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物または組成物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して好都合に送達される。加圧したエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁を設けて決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有してよい。吸入器または注入器に入れて使用するための、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する（たとえばゼラチン製の）カプセルおよびカートリッジを製剤することもできる。

一定量の活性成分を用いて様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、またはこの開示に照らして明白となろう。医薬組成物の調製方法の例については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１９版（１９９５年）を参照されたい。

本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において過体重または肥満状態を治療または予防する治療方法であって、本発明の式（１）の化合物またはその塩を、治療利益が得られるように設計された適切な投与計画の一環として投与する方法に関する。適切な投与計画、投与する各用量の量、および化合物の投与の間隔は、使用する本発明の式（１）の化合物、使用する医薬組成物のタイプ、治療を受ける対象の特徴、およびその状態の重症度に応じて決まる。

一般に、本発明の化合物および塩の有効投与量は、０．００１ミリグラム（ｍｇ）／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性化合物を１回でまたは数回に分けて投与するものである。しかし、治療を受ける対象の状態に応じて、投与量の若干の変動は必然的に起こる。いずれにせよ、投薬に関して責任のある個人が、個々の対象に相応しい用量を決定する。従業者ならば、「ｋｇ」がキログラムで測定した患者の体重を指すことは理解されよう。ヒトへの使用について一般に認識される用量は、１０〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。効力が増強され、または薬物動力学が改善された化合物ならば、必要量がより少なくなる、通常は０．１ １０ｍｇ／ｋｇとなるであろう。

本発明の化合物または組成物は、単回（たとえば１日１回）もしくは複数回の用量で、または一定の注入によって投与することができる。本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体、媒体、もしくは希釈剤と組み合わせて、単一または複数回の用量で投与することもできる。適切な医薬担体、媒体、および希釈剤としては、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、ならびに様々な有機溶媒が挙げられる。

本発明の化合物または組成物は、治療を必要とする対象に、経口および非経口（たとえば、静脈内、皮下、または骨髄内）を含めた様々な従来の投与経路によって投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、鼻腔内に、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を用いて、すなわち、水を使用する必要なしに薬物が口で溶解するようにして投与することができる。

本明細書に以下で記載する実施例は、例示目的のためのものにすぎない。本明細書で表す組成物、方法、および様々なパラメーターは、本発明の様々な態様および実施形態を例示するものにすぎず、特許請求の範囲に記載の発明の範囲をいかなる点でも限定しないものとする。

特に別段の言及がない限り、反応物はすべて市販品として得た。

フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第４３巻、２９２３ページに記載の方法に従って実施した。

本明細書で論述するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製はすべて、ＫＰ−ＳＩＬシリカ（４０〜６３μＭ、６０オングストローム）（Ｂｉｏａｔｇｅ ＡＢ、スウェーデン、ウプサラ）を含有する４０Ｍまたは４０Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを使用して実施した。

本明細書で論述するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製はすべて、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、ネブラスカ州リンカーン）を使用し、パックされているＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラムを利用して実施した。

質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ミルフォード）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ分光計で記録した。別段の指定がない限り、質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ（マサチューセッツ州ミルフォード）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ分光計で記録した。

プロトンＮＭＲ化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向への百万分率で示し、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００ＭＨｚ（メガヘルツ）分光計（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルト）で記録した。ＮＭＲ化学シフトは、（プロトンについては）テトラメチルシランまたは（フッ素については）フルオロトリクロロメタンから低磁場方向への百万分率で示す。

以下の調製例は、以下の実施例でさらに例示する本発明の化合物の合成で使用した。

スピロ環式ケトン
例示する本発明の化合物の調製に使用したスピロ環式ケトンは、以下のスピロ環式ケトン調製例１〜２５のうちの１つの方法を使用して調製した。

スピロ環式ケトン調製例１
７−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ ＵＳＡ、Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ、ニュージャージー州）（８３ミリグラム（「ｍｇ」）、０．５ミリモル（「ｍｍｏｌ」）をメタノール（１ミリリットル（「ｍＬ」））に溶かした溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４２．５マイクロリットル（「μＬ」）、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（８％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−７−メトキシスピロ−［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体（８９ｍｇ、５１％）として得た。２４８（Ｍ−Ｂｏｃ、ＥＳ＋）。

Ｎ−Ｂｏｃ−７−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、７−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩を得、これをそれ以上精製せずに使用した（４５ｍｇ、９５％）。２４８（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２
６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（８３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．２０グラム（「ｇ」）、６．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３５６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（８％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体（１．２７ｇ、７０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９，３，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝１２，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

Ｎ−Ｂｏｃ−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮して、６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを得、これをそれ以上精製せずに使用した（３４ｍｇ、１００％）。

スピロ環式ケトン調製例３
６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１０％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体（６７０ｍｇ、９１％）として得た。Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、９１％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩を得、これをそれ以上精製せずに使用した（５０ｍｇ、１００％）。２６６（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例４
５，６，７−トリメトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（６−ヒドロキシ−２，３，４−トリメトキシフェニル）エタノン（４５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１５％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−５，６，７−トリメトキシスピロ−［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを黄褐色の固体（２０３ｍｇ、３３％）として得た。３０８（ＥＳ＋）。

Ｎ−Ｂｏｃ−５，６，７−トリメトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、５，６，７−トリメトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩を得、これをそれ以上精製せずに使用した（５３ｍｇ、１００％）。３０８（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例５
６−クロロ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−６−メトキシアセトフェノン（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４．５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化スルフリル（０．２７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を４時間加熱還流した後、室温に冷却した。ジエチルエーテル溶液を水で２回洗浄し、有機相を分離し、濃縮した。その材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、６％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、１−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノンを黄色の液体（５６３ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳ−ｍ／ｚ １９９（Ｍ−、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。

１−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エタノン（５６３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６２３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（７〜１０％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを赤色固体（６７０ｍｇ、６３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝５，１Ｈ）、１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、６−クロロ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを得、これをそれ以上精製せずに使用した（５６ｍｇ、１００％）。２８２（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例６
４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル塩酸塩
（ステップ１）１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．９１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、８％〜２０％の酢酸エチル／ヘプタンの勾配）によって精製して、６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の固体（３．０９ｇ、８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

（ステップ２）６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉの一酸化炭素中にて２日間８０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、１５％のＥｔｏＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチルを黄色の固体（６７７ｍｇ、９０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。

（ステップ３）Ｎ−Ｂｏｃ４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル（２２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１９５ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ保持時間（「ＲＴ」）１．０分。

スピロ環式ケトン調製例７
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸
スピロケトン調製例６のＮ−Ｂｏｃ４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル（３７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１：１の比率、５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（４９ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、水で希釈し、ＫＨＳＯ_４でｐＨ３に酸性化した。生成した沈殿をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２６０ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ−Ｈ）⁻、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（２．０，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。

スピロ環式ケトン調製例８
６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（ステップ１）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１７ｍｇ、２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、有機抽出物を濃縮して、表題化合物を粘着性のゴム質として得、これをそれ以上精製しないままで使用した（７９ｍｇ）。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分。

（ステップ２）４−オキソ−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、トリエチルアミン（８０μＬ）を加えて、酸を中和し、混合物を濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ０．３分。

スピロ環式ケトン調製例９
Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−６−カルボン酸
イソプロピルアミンを代用するスピロ環式ケトン調製例８に記載の手順に従って、６−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルをゴム質として得、これをそれ以上精製せずに使用した（８９ｍｇ）。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分。

表題化合物を、６−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、スピロ環式ケトン調製例８（ステップ２）に記載のとおりに調製した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ０．６分。

スピロ環式ケトン調製例１０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−６−カルボン酸塩酸塩
ジメチルアミンを代用するスピロ環式ケトン調製例８に記載の手順に従って、６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した（５８ｍｇ）。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２分。

表題化合物を、６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、トリエチルアミンを加えなかったことを除きスピロ環式ケトン調製例８（ステップ２）に記載のとおりに調製した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ０．２分。

スピロ環式ケトン調製例１１
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
モルホリンを代用するスピロ環式ケトン調製例８に記載の手順に従って、６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した（５６ｍｇ）。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分。

表題化合物を、６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、トリエチルアミンを加えなかったことを除きスピロ環式ケトン調製例８（ステップ２）に記載のとおりに調製した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ０．３分。

スピロ環式ケトン調製例１２
Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−６−カルボキシルアミド
メチルアミンを代用するスピロ環式ケトン調製例８に記載の手順に従って、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した（５２ｍｇ）。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８分。

表題化合物を、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、スピロ環式ケトン調製例８（ステップ２）に記載のとおりに調製した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ０．３分。

スピロ環式ケトン調製例１３
４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−６−カルボキシルアミド
バイアルに、スピロ環式ケトン調製例６（ステップ２）に記載のとおりに調製したＮ−Ｂｏｃ４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を装入した。混合物を６５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、６−（アミノカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５６ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

表題化合物を、６−（アミノカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、スピロ環式ケトン調製例８に記載のとおりに調製した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１分。

スピロ環式ケトン調製例１４
６−イソプロポキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（３．８２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ））、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（２．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液。混合物を６０℃で２日間加熱した後、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、６−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色の固体（７．８０ｇ、９３％）として得た。

６−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、アセトン（５．０ｍＬ）、ヨウ化イソプロピル（３．０６ｇ、１．８０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃の封管中で終夜加熱した。固体を減圧濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、６−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（８９０ｍｇ、７９％）を得た。

６−イソプロポキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（８９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）、および濃塩酸の混合物を室温で終夜撹拌して、６−イソプロポキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（７５０ｍｇ、１００％）を得た。

スピロ環式ケトン調製例１５
６−エトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
スピロ環式ケトン調製例１４に記載のとおりに調製した６−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、アセトン（５．０ｍＬ）、ヨードエタン（２．８１ｇ、１．４５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃の封管中で終夜加熱した。固体を減圧濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、６−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、９２％）を得た。

６−エトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）、および濃塩酸の混合物を室温で終夜撹拌して、６−エトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（８３０ｍｇ、１００％）を得た。

スピロ環式ケトン調製例１６
５−クロロ−７−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
３−クロロ−５−メトキシフェノール（４．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（９．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜６０℃で加熱した。減圧下で塩化アセチルを除去し、ＡｌＣｌ_３（１．９６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。これに、３８％のＨＣｌ／水（３０ｍＬ／１００ｍＬ）をゆっくりと加え、４時間激しく撹拌した。混合物を濾過して、１−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノンと１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（５．３８ｇ）の混合物を得た。

１−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノンと１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（５．３８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．３４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、ピロリジン（１．９ｇ、２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）［シリカクロマトグラフィー］によって精製して、７−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（２．３２ｇ）および５−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４０ｇ）を得た。

５−クロロ−７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）および濃塩酸（６．６ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題生成物（４２５ｍｇ、１００％）を得た。

スピロ環式ケトン調製例１７
７−クロロ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
７−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（スピロ環式ケトン調製例１６に記載のとおりに調製）（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした、濃ＨＣｌ（６．６ｍＬ）を含有する溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、１００％）を得た。

スピロ環式ケトン調製例１８
７−メトキシ−５−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）エタノン（０．８１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ピロリジン（０．３８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８９６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）［シリカクロマトグラフィー］によって精製して、７−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（９６０ｍｇ、５９％）を得た。

７−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（９６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物に、２Ｍ ＨＣｌ（１３．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮して、表題生成物（７８０ｍｇ、９９％）を得た。

スピロ環式ケトン調製例１９
スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｇ、０．７４ｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１４６ｇ、０．７４ｍｏｌ）、およびピロリジン（６１ｍＬ、０．７４ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液を２４時間撹拌し、蒸発にかけた。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００：０→９０：１０）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率９７％（２２５ｇ）で得た。２１８（Ｍ−Ｂｏｃ、ＥＳ＋）。

［Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンまたは４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル］（４０ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、未希釈のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。次いで溶液を終夜撹拌し、次いで蒸発にかけた。残渣に水（約３００ｍＬ）を加え、得られる溶液を１０Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にしてｐＨ約１４とした。次いで、生成物をクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発にかけて、スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率９３．７％（２５．６ｇ）で得た。２１８（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２０
７−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩水和物
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２００ｇ、１．３ｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５８ｇ、１．３ｍｏｌ）、およびピロリジン（１０８ｍＬ、１．３ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液を２４時間撹拌し、次いで蒸発にかけた。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、０．５Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＳｉＯ_２とＮａ_２ＳＯ_４からなる薄層に通した。濾液を蒸発にかけ、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物で洗浄し、クロマトグラフィー（ヘキサン／エチル酢酸９０：１０→８０：２０）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ−７−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率３３％（１４４ｇ）で得た。２３６（Ｍ−Ｂｏｃ、ＥＳ＋）。

Ｎ−Ｂｏｃ−７−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン］（４４．２ｇ、０．１３２ｍｏｌ）のイソプロパノール（１５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（９０ｍＬ）を加え、得られる混合物を３時間還流させた。その後、混合物を蒸発にかけ、残渣をイソプロパノールで２回同時蒸発にかけ、エーテルで洗浄し、乾燥させて、７−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩水和物を収率９９％（３５．８ｇ）で得た。２３６（ＡＰＩ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２１
６−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（１００ｇ、０．６７ｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３３ｇ、０．６７ｍｏｌ）、およびピロリジン（５５．８ｍＬ、０．６７ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液を２４時間撹拌し、濾過した。分離した結晶をヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物で洗浄し、次いでヘキサン（１５０ｍＬ）を還流させ、再び濾過によって分離した。最後に結晶を乾燥させて、６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチルを収率８９％（１９５．５ｇ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝３，８，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。

６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、未希釈のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を終夜撹拌し、次いで蒸発にかけた。次いで、残渣に水（２００ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、得られる溶液を１９Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にしてｐＨ約１２とした。次いで、生成物をクロロホルムで抽出した。抽出物をＳｉＯ_２とＮａ_２ＳＯ_４からなる層に通し、蒸発にかけて、６−メチルスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率９６％（２６．７ｇ）で得た。２３２（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２２
６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）エタノン（１５０ｇ、０．９１４ｍｏｌ）およびピロリジン（７６．３ｍＬ、０．９１４ｍｏｌ）の入ったメタノール（１Ｌ）を１５分間撹拌した。次いで、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１８２．２ｇ、０．９１４ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。生成した沈殿を濾過によって分離し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２４５ｇの純粋な６，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。濾液を合わせて蒸発にかけ、残渣を若干のヘキサンから結晶化して、追加分（２１ｇ）の生成物を得た。全収率は７７．１％（２６６ｇ）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、３４４（ＡＰＩ−）。

６，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の入ったジクロロメタン（３００ｍＬ）に、冷水で冷却しながら未希釈のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発にかけた。残渣を水に溶解させ、水層をエーテルで２回洗浄し、次いでＮａＯＨでアルカリ性にしてｐＨ約１４とした。生成物をＣＨＣｌ_３で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、生成物（２７．９ｇ、７８．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、２．８２（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝１１，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ＋２４６（ＭＨ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２３
６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）（１０３．９ｇ、０．６０９ｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２、１２１．２ｇ、０．６０９ｍｏｌ）、およびピロリジン（５０．８ｍＬ、０．６０９ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液を２４時間撹拌し、次いで、沈殿した結晶を濾過によって分離し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）混合物で洗浄した。次いで、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られる混合物を還流させ、次いで濾過した。分離した結晶を乾燥させて、Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロスピロ−［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率７２％（１５３ｇ）で得た。

Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、未希釈のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、次いで蒸発にかけた。残渣に水（２００ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、得られる混合物を１９Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にしてｐＨ約１２とした。生成物をクロロホルムで抽出した。抽出物をＳｉＯ_２とＮａ_２ＳＯ_４からなる薄層に通して、６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率８８％（３０．８ｇ）で得た。２５２／２５４（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２４
５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（４０．５ｇ、０．２４４ｍｏｌ）およびピロリジン（２０．３ｍＬ、０．２４４ｍｏｌ）の入ったメタノール（２５０ｍＬ）を１５分間撹拌し、次いで４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４８．６ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２４時間撹拌し、濾過した。分離した沈殿をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−Ｂｏｃ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率８３．５％（７０．７ｇ）で得た。２４８（Ｍ−Ｂｏｃ、ＥＳ＋）

Ｎ−Ｂｏｃ−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（５０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の入ったジクロロメタン（２００ｍＬ）に未希釈のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発にかけた。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にしてｐＨ１４とした。生成物をクロロホルムで抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン１００：０：０→９１：９→０：８６：１４）にかけて、５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを収率８４．７％（３０ｇ）で得た。２４８（ＥＳ＋）。

スピロ環式ケトン調製例２５
ｏ−ヒドロキシアセトフェノンまたは２−ヒドロキシベンズアミドとピロリジン（０．７５〜１当量）をメタノール、ベンゼン、トルエンなどの適切な溶媒に混ぜた混合物に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）を加え、混合物を室温と還流温度の間の温度で１８〜４８時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、場合により、水性物質での後処理後にシリカクロマトグラフィーによって精製した。

室温で、Ｎ−Ｂｏｃ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンをジクロロメタン、ジオキサン、メタノールなどの適切な溶媒に溶かした溶液を、反応が完了するまで、トリフルオロ酢酸や４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液などの適切な酸で処理した。揮発性物質を蒸発にかけて、所望の生成物の塩を得た。生成物は、塩形態として進め、または遊離塩基を調製するときは、残渣を水に溶解させ、水層をエーテルで洗浄し、水相をＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ約１４にすることによって調製した。生成物をＣＨＣｌ_３で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物の遊離塩基を得た。

この方法を使用して、スピロ環式ケトンを以下の市販のｏ−ヒドロキシアセトフェノンから調製した。２’−ヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（和光純薬工業株式会社、大阪府）、１−（３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）エタノン（Ｂｒａｄｓｈｅｒ Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４年、第７６巻、２３５７〜２３６２ページ）、１−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、サウスカロライナ州ウェストコロンビア）、１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、英国チェシア）、３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（Ｒａｍｉｄｕｓ ＡＢ、スウェーデン国ルンド）、４’，５’−ジメトキシ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ヒルズバラ）、１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）、１−（２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（ＣｉｖｅｎｔｉＣｈｅｍ、ノースカロライナ州Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ）、および１−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）エタノン（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、ペンシルヴェニア州ブリストル）。

さらに、以下で述べるとおりに調製した以下のｏ−ヒドロキシアセトフェノンを使用し、スピロ環式ケトン調製例２５の方法を用いてスピロ環式ケトンを調製した。
４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−５’−メチルアセトフェノン、４’−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン、４’，５’−ジクロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン、４−アセチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）エタノン、１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン、１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン、１−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン、１−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル）エタノン、および１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノン。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン
例示した本発明の化合物の調製に使用したｏ−ヒドロキシアセトフェノンは、以下のヒドロキシアセトフェノン調製例１〜６のうちの１つの方法を使用して調製した。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン調製例１
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン
３−クロロ−４−メチルフェノール（１．９７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（１．１５ｇ、１．０４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を６０℃で２時間加熱した。これにＡｌＣｌ_３（１．８４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、３８％のＨＣｌ／水（８ｍＬ／１７ｍＬ）でゆっくりと失活させ、３０分間撹拌した。固体を水から濾過によって除去し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（１．９７ｇ、７７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン調製例２
１−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）エタノン
４−トリフルオロメチル−２−ブロモフェノール（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、（１−エトキシビニル）トリブチルスタンナン（１．６５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。この混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、次いで、混合物を約９０分間激しく撹拌した。有機相を水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の油を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油（３３５ｍｇ、３９．５％）として得た。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン調製例３
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
５−メチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（０．６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、水（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し直した。有機抽出物を合わせて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（４０Ｓカラム、１５％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、酢酸５−メチル−３−オキソシクロヘキス−１−エニル（１．２ｇ、８９％）を得た。

酢酸５−メチル−３−オキソシクロヘキス−１−エニル（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）、およびシアン化ナトリウム（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し直し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機相を単離し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、８％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．９６ｇ、９６％）を得た。

２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（０．９６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶かした、ヨウ素（２．９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。材料をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出し直した。有機抽出物を合わせて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、１０％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（５５０ｍｇ、５３％）として得た。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン調製例４
１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノン
１，４−ジメトキシ−２−フルオロベンゼン（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液５．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、アセトアルデヒド（０．７９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、メタノールおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応を失活させた。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、１５％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、１−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）エタノール（１．５７ｇ、７９％）を得た。

１−（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）エタノール（１．５７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をアセトン（２３ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（１．５７ｇのＣｒＯ_３の入った１．６ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４を４．７ｍＬの氷冷水に加えて調製）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、イソプロパノール（２ｍＬ）を加えた。得られる緑色の沈殿を珪藻土で濾過して除去し、珪藻土を酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し直し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、８％のアセトン／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物（１．０６ｇ、６８％）として得た。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン調製例５
フェノールに塩化アセチル（１．０〜２．０）または無水酢酸などのアセチル化試薬を加え、反応混合物を室温と還流温度の間の温度で２〜１８時間撹拌した。過剰のアセチル化試薬を真空中で除去し、次いでＯ−アセチル化されたフェノールをＡｌＣｌ_３（１．０〜１．２５当量）で処理し、３０〜６０分間かけて１８０℃のような高温に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酸水溶液で失活させ、濾過して、所望のｏ−ヒドロキシアセトフェノンを得た。

ヒドロキシアセトフェノン調製例５の方法を使用して、以下のように市販の試薬からヒドロキシアセトフェノンを調製した。３−ヒドロキシベンゾニトリルから４−アセチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、４−クロロ−３−フルオロフェノールから１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン、３−クロロ−４−フルオロフェノールから１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン、４−ブロモ−３−メチルフェノールから１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン、３，５−ジクロロフェノールから１−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン、４−クロロ−３，５−ジメチルフェノールから１−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル）エタノン。

ｏ−ヒドロキシアセトフェノン調製例６
１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
３，４−ジクロロフェノール（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（１．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分後、反応混合物を４５分間かけて６０℃に加熱した。次いで、ＡｌＣｌ_３（１．６４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷まし、３８％のＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／１００ｍＬ）でゆっくりと失活させ、次いで２．５時間撹拌した。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空中で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体（２．０７ｇ、収率８２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ＠２０３、２０５、２０７（ＥＳ−）。

カルボン酸
以下の市販のカルボン酸を使用して、例示した本発明の式（１）の化合物を調製した。２−エチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＬａｂ Ｌｔｄ．、ロシア）、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｅｗｉｎｇ）、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｓｉｎｏｖａ Ｉｎｃ．、メリーランド州ベセズダ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｉｎｆａｒｍａｔｉｋ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．、オーストリア国グラーツ）、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、サウスカロライナ州ウェストコロンビア）、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ ＵＳＡ、ニュージャージー州Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ）、１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ ＬＬＣ、ペンシルヴェニア州Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ）、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、英国コーンウォール）、２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｉｎｆａｒｍａｔｉｋ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州コロンビア）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（Ｉｎｆａｒｍａｔｉｋ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（Ｉｎｆａｒｍａｔｉｋ，Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｃｈｅｍｓｔｅｐ、フランス国Ｃａｒｂｏｎ Ｂｌａｎｃ）、キノリン−６−カルボン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、マサチューセッツ州Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、英国コーンウォール）、３−ピラゾール−１−イル−安息香酸（ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州コロンビア）、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ａｍｂｉｎｔｅｒ Ｓａｒｌ、フランス国パリ）、３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、１−オキソ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−カルボン酸（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ ＬＬＣ、ペンシルヴェニア州Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ）、２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、英国ダービーシア）、１−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）エタノン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州コロンビア）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（ＡＳＤＩ Ｉｎｃ．、デラウェア州ニューアーク）、２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州コロンビア）、ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州コロンビア）、５−カルボキシインドール（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、英国チェシア）、１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サウスカロライナ州コロンビア）、５−ベンゾイミダゾールカルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）、１−ｉｓｏ−プロピルベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、英国ダービーシア）、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．、オーストリア国グラーツ）、およびキノキサリン−６−カルボン酸（Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、サウスカロライナ州Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ）。

実施例に記載の本発明の化合物の調製に使用した以下のカルボン酸を、以前から公開されている手段によって調製した。２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０年）、第４５巻（８）、１５４６〜７ページ、ｅｘａｍｐｌｅ ７、１５４７ページ）、１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（ＵＳ２００５／０２０６２６、１７ページ、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ １１）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸（ＵＳ２００３／０２３２８６０、１４ページ、ｅｘａｍｐｌｅ １４）、および１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（Ｓａｗａｄａ，Ｙ．ら、Ｐｅｓｔ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００３年）、第５９巻（１）、２５〜３５ページ）。

また、実施例に記載の本発明の化合物の調製に使用したカルボン酸を、以下の酸調製例に記載のとおりにも調製した。

酸調製例１
７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
５−ブロモ−７−メチルインダゾール（ＰｈａｒｍａＬａｂ、ペンシルヴェニア州Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅから購入）（２．００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（５７０ｍｇ、１４．２５ ｍｍｏｌ、６０％鉱油懸濁液）を室温で加えた。２０分後、混合物を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１７ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を４時間撹拌した。次いで、室温に温めながら、反応混合物に無水ＣＯ_２を１時間バブルした。次いで室温で終夜撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し直し、濾過し、次いで濃縮して、生成物を褐色の固体（１．４４５ｇ、８６．６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＥＳ＋１７７（ＭＨ＋）。

酸調製例２
１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸
２−アミノ−３−メチル安息香酸（１５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３３３ｍＬ）、およびＣｓＣＯ_３（４９ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物を室温で約４０分間撹拌した後、ヨードメタン（１４．２ｇ、６．２ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の入ったジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（１１５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水相をジエチルエーテルで抽出し直した。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる材料を室温／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、２−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１７ｇ、１００％）を得た。

２−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１６．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２８６ｍＬ）溶液に、内温が＜４０℃に保たれるようにして無水酢酸（２３．５ｇ、２１．７ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２５．８ｇ、３０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を終夜加熱還流した。次いで、これにメタノール（９４ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（９４ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して橙色の固体を得、これをその後酢酸エチルで摩砕し、固体を減圧濾過によって単離した。固体を室温／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチル（１５．４ｇ、８８％）を得た。

１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチル（１４．９６ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、２９％の水酸化カリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃ＨＣｌを使用してｐＨを５．５に調整した。揮発性物質を減圧濾過によって除去し、得られる材料を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させた。得られる沈殿を減圧濾過によって単離し、酢酸エチルですすいだ。固体を室温／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、表題化合物（７．５４ｇ、５５％）を得た。

酸調製例３
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第４３巻（１）、４１〜５８ページ（ｅｘａｍｐｌｅ １２ｂ、４９ページ）で開示されている手順に従って調製した。標準の条件下（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、ヨードメタン、還流）でアルキル化すると、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（４４％）が得られた。標準の条件下（１Ｎ ＮａＯＨ）でけん化すると、表題生成物（５３％）が得られた。

酸調製例４
３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
窒素中にて、オーブン乾燥させた反応フラスコに水素化ナトリウム（油中６０％、２．２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を入れ、１０ｍＬずつのヘキサンで２回洗浄し、ヘキサンをデカントして除去した。次いで、３０ｍＬの無水１，２−ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）に撹拌しながら水素化ナトリウムを懸濁させた。９．０ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）の精製トリフルオロ酢酸エチルおよび３．６３ｇ（２５ｍｍｏｌ）の３−シアノアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４０ｍＬのＤＭＥに溶かした溶液を、４０分かけて滴下した。反応混合物をさらに６０分間撹拌し、メタノール（約３ｍＬ）を加えてその後過剰の水素化物を失活させた。揮発性成分を真空中で蒸発させて除去し、残渣を３０ｍＬの水に懸濁させた。混合物を７０ｍＬの１Ｍ塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテルを水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発にかけて、若干の残留トリフルオロ酢酸を含有する７．０２ｇの３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチリル）−安息香酸の固体残渣とした。

ステップ１の生成物（３．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールに溶解させ、加熱還流し、その時点で０．９７ｍＬの無水ヒドラジン（３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。加熱を９０分間続け、その後混合物を真空中で濃縮した。残渣を水およびエーテルで処理し、エーテルを１Ｍ塩酸、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発にかけた。アセトニトリルを加え、蒸発を繰り返して、白色固体を得、これを１５ｍＬの氷酢酸に溶解させ、２０分間加熱還流し、真空中で濃縮して、３．１２ｇの３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリルを白色固体として得た。

ステップ２の生成物（３．１２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１−プロパノールに溶解させた。４．３３ｇの水酸化カリウムを８ｍＬの水に溶かした溶液を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空中で蒸発にかけた。残渣を７５ｍＬの水に溶解させ、加熱して沸騰させ、濃塩酸で酸性化した。混合物を冷まし、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３．２１ｇの表題化合物を白色固体として得た。

酸調製例５
７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾニトリル（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸を加えた（３．９ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸カリウム（５３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（５．２８ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。これにメタノールを加えた後、水（２５ｍＬ）および３８％ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨを約７に調整した。固体を濾過によって単離し、次いで水（２×３０ｍＬ）およびヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘプタン（１：１）／ＭｅＯＨ）の勾配によって精製すると、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリルが白色固体（５８５ｍｇ、１８％）として単離された。

７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール／水（３：１の比、１５ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（３９５ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。３時間後、エタノールの大部分を留去し、さらに水酸化カリウム（６１４ｍｇ）を加え、終夜加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られる沈殿を減圧濾過によって単離し、水（約１５ｍＬ）およびヘプタン（約１５ｍＬ）で洗浄し、室温／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、表題化合物（２２１ｍｇ、７９．７％）を得た。

酸調製例６
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸
２−アミノ−３−メチル安息香酸（５．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、臭素（１．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を約５分かけて滴下した。加え終えた後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で酢酸を除去した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し直した。濃ＨＣｌを使用して水相をｐＨ７．２に酸性化すると、著しい泡立ちが認められた。大量の沈殿が生成し、これを減圧濾過によって単離した。濾液を濃ＨＣｌでさらに酸性化してｐＨ６．３とし、第２の沈殿収穫物を収集した。固体を合わせて６５℃／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸（６．４３ｇ、８５％）を得た。

２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸（６．４３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９３ｍＬ）に溶かした、炭酸セシウム（１３．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で４０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得たが、室温／０．５ｍｍＨｇで乾燥後これが凝固してベージュ色の固体となり、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５．４５ｇ、８０％）が得られた。

２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５．４５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（６４ｍＬ）溶液に、内温が４０℃未満に保たれるような速度で無水酢酸（４．９ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸カリウム（０．６６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（６．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノール（２２ｍＬ）および６ＮＨＣｌ（２２ｍＬ）に溶解させ、室温で約４時間撹拌した。黄色の固体を減圧濾過によって単離し、水ですすいだ。固体を６５Ｃ／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチル（４．９０ｇ、８６％）を得た。

５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、３０％ＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬの水中に０．１５ｇのＫＯＨ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。得られる固体を減圧濾過によって単離し、ＭｅＯＨですすいだ。固体材料を６５℃／０．５ｍｍＨｇで乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（１８２ｍｇ、６７％）として得た。

酸調製例７
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のヒドラジン（３０ｍＬ）溶液を２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮し、最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、濾過して、６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを黄色の固体（６２０ｍｇ、３２％）として得た。

６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６２０ｍｇ、３．８２ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ溶液を１７ｍＬ）加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくりと注いで慎重に失活させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮し、粗製材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、アセトン／ヘプタン ４５％を５００ｍＬと６０％を１５０ｍＬ）によって精製して、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オールを橙色の固体（４５８ｍｇ、８１％）として得た。

３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール（４５８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油分散液を０．５０ｇ）で処理した。初期の泡立ちが鎮静した後、溶液を１時間かけて５０℃に加熱してから、室温に冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（２．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、水中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮し、粗製材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、１２％のアセトン／ヘプタン）によって精製した。トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル（１．１３ｇ、８９％）を得た。

トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を二酸化炭素で５分間フラッシュした。これに、酢酸パラジウム（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホシノ）フェロセン（１６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｇ、０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４ｍＬ）を加えた。溶液を１気圧のＣＯ中にて室温で終夜撹拌した。溶液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム、８％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−メチル−１−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、６９％）を得た。

３−メチル−１−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（３：１、７２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下でメタノールを除去した。水溶液をＫＨＳＯ_４でｐＨ３〜３．５に酸性化した。生成した白色の沈殿を減圧濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（２５９ｍｇ、８０％）として得た。

酸調製例８
７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
２−エチル−６−メチルアニリン（２．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした０Ｃの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＣｌ水溶液（２回）で洗浄し、濃縮し、粗製材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍ、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−ブロモ−２−エチル−６−メチルベンゼンアミンを赤褐色の液体（３．２１ｇ、１００％）として得た。

４−ブロモ−２−エチル−６−メチルベンゼンアミン（３．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を３時間撹拌した後、亜硝酸ナトリウムの２Ｍ溶液（１１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液（３回）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍ、１５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インダゾール（１．１１ｇ、３３％）および５−ブロモ−３，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（０．８４ｇ、２５％）を得た。

５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インダゾール（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）、ヘキサカルボニルモリブデン（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（トランス−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム）（４６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に溶かした溶液、および炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に。懸濁液を密閉し、マイクロ波装置にて１６５℃の１５分間照射した（高吸収設定）。バイアルに孔をつくり、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、７４％）を得た。

酸調製例９
３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
インドール−６−カルボン酸をジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを加え、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２時間撹拌し、濾過し、終夜乾燥させて、表題化合物（１．１５ｇ、９５％）を得た。

酸調製例１０
３，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
再精製した５−ブロモ−３，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（酸調製例８について述べたとおりに調製、２８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．３ｍＬ）溶液を含有する反応容器に、ヘキサカルボニルモリブデン（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３の水溶液（２ｍＬの水中に６３６ｍｇ）を加えた。懸濁液をマイクロ波装置にて１６５℃で１５分間加熱した（高吸収）。バイアルに孔をつくり、１Ｎ ＨＣｌで（ｐＨ２に）酸性化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３回）で洗浄した。有機抽出物を濃縮して、表題化合物をピンク色の固体（６５ｍｇ、１７％）として得た。

酸調製例１１
１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
Ｎ−メチルインドール−６−カルボン酸メチルエステルの入った３ｍＬの１：１：１：１ アセトニトリル／ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨに、ＬｉＯＨを加え、週末にかけて室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を減圧下で乾燥させて、表題生成物（０．１６ｇ、８６％）を得た。

酸調製例１２
１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−ニトロ−４−クロロ安息香酸メチル（７２．０１ｇ、０．３３４ｍｏｌ）を、撹拌しながら、新たに蒸留したアセトニトリル（３６０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、激しく撹拌しながら無水酢酸ナトリウム（４１．１ｇ、０．５ｍｏｌ）およびメチルアミンの３０％水溶液（６９ｍＬ、０．６７ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７時間還流させ、次いで、ＴＬＣ（クロロホルム／ＣＣｌ_４ １：２）でモニターしながら一晩置いた。黄色の沈殿を濾過によって分離し、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｇ）の水（５００ｍＬ）溶液と混合した。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。黄色の沈殿を水で洗浄して、ｐＨ７とした。濾液を減圧下で濃縮して、体積を約２００ｍＬとし、Ｋ_２ＣＯ_３（５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液と混合した。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。黄色の沈殿を水で洗浄して、ｐＨ７とした。上記の２つの沈殿を合わせ、乾燥させて、４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルを黄色の粉末（６７．６３ｇ、９６％）として得た。

４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸塩（６３．０６ｇ、０．３ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながらメタノール（７００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、ラネーニッケル（１５ｇ、ニッケル−アルミニウム５０／５０合金を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理して新たに調製したもの）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られる混合物を、激しく撹拌しながら４０ ４５℃に加熱し、懸濁液に５５℃未満の温度でヒドラジン一水和物（６０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。混合物を５０ ５５℃で３時間撹拌し、室温で一晩置いた。反応混合物を、激しく撹拌しながら再度４０ ４５℃に加熱し、混合物に追加量のヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を、激しく撹拌しながら２時間還流させ、冷却し、クロロホルム（１Ｌ）で希釈した。混合物を珪藻土（上層２ｃｍ、直径１７ｃｍ）およびシリカゲル（下層５ｃｍ）に通して、ラネーニッケルを除去した。層をクロロホルム／メタノール混合物（１：１、５×６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をベンゼン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下で濃縮して、水を除去した。この操作を繰り返して、３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチルを褐色の結晶固体（５３．６ｇ、９９％）として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。

３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチル（５３．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１，１カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、６２．５９ｇ、０．３８６ｍｏｌ）を、撹拌しながら２時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成した沈殿を濾過によって分離し、冷エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルを薄ピンク色の結晶（４９．７５ｇ、８１％）として得た。

臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ_３、１０２．４ｇ、０．３５７ｍｏｌ）をジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（３６．７ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加え、得られる懸濁液を、ＴＬＣ（クロロホルム／１，２−ジメトキシエタン １０：１）でモニターしながら還流させた。反応が完了した（約１９時間）後、反応混合物を氷浴で冷却し、水（５０ｍＬ）、次いでＮａ_２ＣＯ_３（１００ｇ）の水（８００ｍＬ）溶液で３時間かけて慎重に中和すると、著しい泡立ちが認められた。失活させた混合物をクロロホルム（２Ｌ）で抽出した。層を分離し、水層を再度クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＣａＣｌ_２で乾燥させた。減圧下で有機溶液を濃縮した。得られる淡灰色の固体をアセトニトリルから再結晶化して、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体（３７．１ｇ、７７．５％）として得た。

２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（４０．０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）、ピロリジン（２５．３７ｇ、３０ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）、フッ化セシウムＣｓＦ（３１．６１ｇ、０．２０８ｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器（ＭＩＬＥＳＴＯＮＥ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ、コネティカット州シェルトン）中に入れた。反応混合物を、撹拌しながら内温１１５℃で８時間マイクロ波照射処理し、冷却し、氷冷水（１Ｌ）中に注いだ。生成した沈殿を濾過によって分離し、冷水（２×５０ｍＬ）、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。生成物をエーテル（２５０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、混合物を超音波浴に１．５時間浸した。沈殿を濾過によって分離し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２８．８２ｇ、７５％）を得た。

１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２８．８ｇ、０．１１１ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液を、ＫＯＨ（１２．４４ｇ、０．２２２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液と混合した。混合物を３時間還流させ、室温で一晩置いた。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣をＫＨＳＯ_４（３０．２１ｇ、０．２２２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液と混合し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、クロロホルムとイソプロパノールの温かい混合物（１：１、約７Ｌ）を用い、固体残渣から生成物を抽出した。得られる抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンとイソプロパノール（１：１、５００ｍＬ）の沸騰混合物に溶解させた。溶液を３０分間還流させ、冷凍庫で冷却した。生成した沈殿を濾過によって分離し、乾燥させて、１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を淡黄色の結晶固体（１８．３ｇ、６７％）として得た。

酸調製例１３
３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製材料をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で終夜撹拌し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．４３９ｇ、７２％）を得た。

酸調製例１４
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第４３巻（１）、４１〜５８ページ（ｅｘａｍｐｌｅ １２ｂ、４９ページ）で開示されている手順に従って調製した。標準の条件下（ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、ヨードメタン、還流）でアルキル化を行うと、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（４３％）が得られた。標準の条件下（１Ｎ ＮａＯＨ）でけん化を行うと、表題生成物（９６％）が得られた。

酸調製例１５
１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
メタンスルホン酸２−アセチル−５−ブロモフェニルエステルを、国際出願公開第ＷＯ２００５／０９０３０５号（Ｅｘａｍｐｌｅ ４０ａ）に記載のとおりに調製した。次いで、メタンスルホン酸２−アセチル−５−ブロモフェニルエステルを、還流温度で６日間かけてメチルヒドラジンおよび酢酸アンモニウムで処理して、６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール（６０％）を得た。６−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾールのＴＨＦ溶液をｎ−ＢｕＬｉで処理した後、二酸化炭素で処理して、表題化合物（１．２３ｇ、６０％）を得た。

酸調製例１６
３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
５−ブロモ−２−プロピオニルフェニルメタンスルホン酸を、還流温度で６日間かけてメチルヒドラジンおよび酢酸アンモニウムで処理して、６−ブロモ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３３％）を得た。６−ブロモ−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾールのＴＨＦ溶液を、ｎ−ＢｕＬｉで処理した後、二酸化炭素で処理して、表題化合物（６６％）を得た。

酸調製例１７
２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
ＨＣｌのメタノール溶液（４００ｍＬ、約１１％）に、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．４５７ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８時間還流させ、次いで真空中で蒸発にかけた。残渣をベンゼン（５００ｍＬ）に溶解させ、溶液をＫ_２ＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発にかけて、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルを黄色の油状物として収率８８％（９３．７ｇ）で得た。

５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１５４．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）、無水ベンゼン（４５０ｍＬ）、エチニル（トリメチル）シラン（７８．０ｇ、０．７９ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１００ｇ、０．９９ｍｏｌ）、およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中にて、マグネチックスターラおよび温度計を備え付けた１リットル容三口丸底フラスコに入れた。混合物を３０分間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。ヨウ化銅（１２．５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を２０℃で２．５時間、次いで６０℃で時間撹拌し、最後に室温で一晩静置しておいた。その後、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過によって分離し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られる有機溶液（８００ｍＬ）をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １０：１）によって精製して、約１３％の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルを含有する２−フルオロ−５−（２−トリメチルシリル）エチニル）安息香酸メチルを収率約８０％（１４８．１ｇ）で得た。

２−フルオロ−５−（２−トリメチルシリル）エチニル）ベンゾアート（１７１．１ｇ、０．６８４ｍｏｌ）、酢酸第二水銀（２＋）（１２．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（７４ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）に懸濁させた懸濁液を、５０〜６０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を真空中で蒸発させた。残渣をエーテル（７００ｍＬ）で希釈し、濾過して水銀塩を除去し、その酸を洗い落とした。次いで、エーテル溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（１２５ｇ）を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、最初はヘキサン／酢酸エチル（１０：１）混合物を溶離液として５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルの混和物を除去し、次いでヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液として５−アセチル−２−フルオロ安息香酸メチルを収率７５％（９０．０ｇ）で得た。

５−アセチル−２−フルオロ安息香酸メチル（９０．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）懸濁液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（９２ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間還流させ、その間生成するメタノールを留去した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残渣（１１５．２ｇ）を結晶化によって精製して、５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−フルオロ安息香酸メチルを黄色のプリズムとして収率８０％（９３．９ｇ）で得た。

５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−２−フルオロ安息香酸メチル（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１１．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に混ぜた混合物を、２０℃で４８時間静置した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（エチル酢酸／ヘキサン１：２）によって精製して、不純物を含有する２２．０ｇの２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルを得た。生成物を、エタノールからの結晶化によって精製して、２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルを黄色のプリズムとして収率４５％（１９．９ｇ）で得た。

２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（２５．２ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中で２時間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。分離した沈殿をエタノールで洗浄し、乾燥させ、次いで水（２００ｍＬ）中で３０分間還流させて、微量のメチルエステルおよびＨＣｌを除去し、冷却し、濾過した。分離した沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を収率９０．７％（２１．４ｇ）で得た。

酸調製例１８
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸エチル（１００ｇ、０．３８ｍｏｌ）、無水ベンゼン（４５０ｍＬ）、エチニル（トリメチル）シラン（４４．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）、ピペリジン（３８．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）、およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気中で、マグネチックスターラおよび温度計を備え付けた１リットル容三口丸底フラスコに入れた。混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ヨウ化銅（７．２３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を３０〜３５℃でさらに２．５時間撹拌し、濾過した。分離した沈殿をベンゼンで洗浄し、濾液を合わせてＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ヘキサン／エチル酢酸 １０：１）によって精製して、２−クロロ−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸エチルを収率９５％（１０１ｇ）で得た。

２−クロロ−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸エチル（１０１ｇ、０．３６ｍｏｌ）、酢酸第二水銀（２＋）（８．６ｇ、０．０２７ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、洗浄して、中性の媒質を得た。次いで、溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）によって精製して、５−アセチル−２−クロロ安息香酸エチルを収率７０％（５７ｇ）で得た。

５−アセチル−２−クロロ安息香酸エチル（５７ｇ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（４０ｍＬ）を加えた。混合物を９時間還流させ、その間生成するメタノールを留去した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、２−クロロ−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）安息香酸エチルを黄色のプリズム状結晶として収率８０％（５７．６ｇ）で得た。

２−クロロ−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）安息香酸エチル（２８ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（５．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で一晩静置しておき、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：２）によって精製して、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸エチルを収率９４％（２２．９ｇ）で得た。

化合物２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸エチル（２２．９ｇ、０．０９１ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（７．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）懸濁液を１０分間還流させた。生成した沈殿を分離し、水（１Ｌ）に溶解させた。得られる水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化すると、沈殿を引き起こした。沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸を黄色がかった結晶として収率９２％（１８．９ｇ）で得た。

酸調製例１９
２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
５−アセチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１、２０ｇ、０．１３４１ｍｏｌ）、（クロロメチル）ベンゼン（１７．８２ｇ、０．１４１０ｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１７．１ｇ、０．１６１３ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、撹拌しながら２時間加熱した（１１０〜１１５℃）。次いで、反応混合物を冷却し、残渣を濾過によって除去し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で蒸発させ、残渣に水（１００ｍＬ）を加えた。得られる混合物を真空中で蒸発させて、（クロロメチル）ベンゼンを除去した。次に、真空中でトルエン（２×１００ｍＬ）と共に蒸発させて、水の痕跡を除去した。残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過によって分離し、乾燥させて、５−アセチル−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチルを収率８４．７％（２７．１７ｇ）で得た。

５−アセチル−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（２７．１７ｇ、０．１１３５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（２８．７０ｇ、３２．０ｍＬ、０．２４１ｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら８時間加熱し（１１０〜１１５℃）、その間生成するメタノールを留去した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残渣を無水エーテル（１５０ｍＬ）で処理し、濾過によって分離し、再度無水エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）−アクリロイル）安息香酸メチルを黄色のプリズムとして収率８２．１％（３１．６３ｇ）で得た。

２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）安息香酸メチル（６８．１ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１１．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で４８時間静置しておいた。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチルを収率７０％（４３．０ｇ）で得た。

２−（ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル（４３．０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）の懸濁液を、塩化ベンジルを除去しながら、濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中で２．５時間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、生成した沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を収率７５．４％（２７．０ｇ）で得た。

酸調製例２０
２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
調製例１５に記載のとおりに調製した２−クロロ−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）安息香酸エチル（３１．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）、メチルヒドラジン（１２．４４ｇ、０．３２ｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で２４時間静置した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：２）によって精製して、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸エチルを収率２８％（９．６ｇ）で得た。

２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸エチル（９．６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（４．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を、３０分間還流させた。沈殿を濾過によって分離し、水に溶解させた。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化すると、沈殿を引き起こした。沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を結晶として収率９２％で得た。

酸調製例２１
３−ピリミジン−４−イル−安息香酸
３−ブロモ安息香酸メチル（１１０ｇ、０．５１ｍｏｌ）、無水アセトニトリル（５００ｍＬ）、エチニル（トリメチル）シラン（６０．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（６２．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）、およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中で、マグネチックスターラおよび温度計を備え付けた１リットル容三口丸底フラスコに入れた。混合物を３０分間撹拌し、次いで１０℃に冷却した。ヨウ化銅（９．７ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を、２０℃でさらに２．５時間、最後に６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温で一晩静置しておき、濾過した。臭化水素酸塩の沈殿をエーテルで洗浄し、濾液を合わせてＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発にかけた。粗生成物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸メチルを収率９５％（１１２．８ｇ）で得た。

３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸メチル（１１２．８ｇ、０．４８ｍｏｌ）、酢酸第二水銀（２＋）（１６．２ｇ、０．００５ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して沈殿した水銀塩を除去し、洗浄して中性の媒質を得た。次いで、溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）によって精製して、３−アセチル安息香酸メチルを収率７５％（６５．２ｇ）で得た。

３−アセチル安息香酸メチル（６５．２ｇ、０．２７ｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）懸濁液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（９０ｍＬ）を加えた。混合物を９時間還流させ、その間生成するメタノールを留去した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残渣を、エーテルからの結晶化によって精製して、３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）安息香酸メチルを黄色のプリズム状結晶として収率８０％（６８．１ｇ）で得た。

３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）安息香酸メチル（３０．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）懸濁液に、イミドホルムアミドアセタート（２０．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、その間トルエンおよびジメチルアミンアセタートを留去した。次いで、イミドホルムアミドアセタート（６．７ｇ）およびトルエン（１７５ｍＬ）を再度加え、８時間後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ３：１）によって精製して、３−（ピリミジン−４−イル）安息香酸メチルを収率７０％（１９．５ｇ）で得た。

３−（ピリミジン−４−イル）安息香酸メチル（１９．５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（７．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）懸濁液を、３０分間還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、生成した沈殿を濾過によって分離し、水に溶解させた。得られる溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化すると、沈殿を引き起こした。沈殿を濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を結晶として収率９４％（１７．２ｇ）で得た。

酸調製例２２
１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−ニトロ−４−クロロ安息香酸メチル（７２．０１ｇ、０．３３４ｍｏｌ）を、撹拌しながら、新たに蒸留したアセトニトリル（３６０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、激しく撹拌しながら無水酢酸ナトリウム（４１．１ｇ、０．５ｍｏｌ）およびメチルアミンの３０％水溶液（６９ｍＬ、０．６７ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７時間還流させ、次いでＴＬＣ（クロロホルム／ＣＣｌ_４ １：２）でモニターしながら一晩置いた。黄色の沈殿を濾過によって分離し、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｇ）の水（５００ｍＬ）溶液と混合した。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。黄色の沈殿を水で洗浄してｐＨ７とした。濾液を減圧下で濃縮して体積を約２００ｍＬとし、Ｋ_２ＣＯ_３（５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液と混合した。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。黄色の沈殿を水で洗浄してｐＨ７とした。上記の２つの沈殿を合わせ、乾燥させて、４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルを黄色の粉末として収率９６％（６７．６３ｇ）で得た。

４−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（６３．０６ｇ、０．３ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながらメタノール（７００ｍＬ）中で懸濁させた。この懸濁液に、ラネーニッケル（１５ｇ、ニッケル−アルミニウム５０／５０合金を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理して新たに調製したもの）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。得られる混合物を、激しく撹拌しながら４０ ４５℃に加熱し、懸濁液に、５５℃未満の温度でヒドラジン一水和物（６０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。混合物を５０ ５５℃で３時間撹拌し、室温で一晩置いた。反応混合物を、激しく撹拌しながら再度４０ ４５℃に加熱し、混合物に追加量のヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら２時間還流させ、冷却した、クロロホルム（１Ｌ）で希釈した。混合物を珪藻土（上層２ｃｍ、直径１７ｃｍ）およびシリカゲル（下層５ｃｍ）に通して、ラネーニッケルを除去した。層をクロロホルム／メタノール混合物（１：１、５×６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をベンゼン（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下で濃縮して水を除去した。この操作を繰り返して、３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチルを褐色の結晶固体として収率９９％（５３．６ｇ）で得た。３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチルは、さらに精製することなく次の段階で使用した。

３−アミノ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチル（５３．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、撹拌しながら１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、６２．５９ｇ、０．３８６ｍｏｌ）を少量ずつ２時間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成した沈殿を濾過によって分離した、冷エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルを薄ピンク色の結晶として収率８１％（４９．７５ｇ）で得た。

臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ_３、１０２．４ｇ、０．３５７ｍｏｌ）をジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、撹拌しながら１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（３６．７ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる懸濁液をＴＬＣ（クロロホルム／１，２−ジメトキシエタン １０：１）でモニターしながら還流させた。反応が完了した（約１９時間）後、反応混合物を氷浴で冷却し、水（５０ｍＬ）、次いでＮａ_２ＣＯ_３（１００ｇ）の水（８００ｍＬ）溶液で３時間かけて慎重に中和すると、著しい泡立ちが認められた。得られる混合物をクロロホルム（２Ｌ）で抽出した。層を分離し、水層を再度クロロホルム（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＣａＣｌ_２で乾燥させた。有機溶液を減圧下で濃縮した。得られる淡灰色の固体をアセトニトリルから再結晶化して、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルを収率７７．５％（３７．１ｇ）で白色固体として得た。

２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（４０．０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）、ピロリジン（２５．３７ｇ、３０ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）、フッ化セシウムＣｓＦ（３１．６１ｇ、０．２０８ｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中に入れた。反応混合物を、内温１１５℃で撹拌しながらマイクロ波照射で８時間かけて処理し、冷却し、氷冷水（１Ｌ）中に注いだ。生成した沈殿を濾過によって分離し、冷水（２×５０ｍＬ）、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。生成物をエーテル（２５０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合し、混合物を超音波浴に１．５時間浸した。沈殿を濾過によって分離し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルを収率７５％（２８．８２ｇ）で得た。

１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２８．８ｇ、０．１１１ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液を、ＫＯＨ（１２．４４ｇ、０．２２２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液と混合した。混合物を３時間還流させ、室温で一晩置いた。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣をＫＨＳＯ_４（３０．２１ｇ、０．２２２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液と混合し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、クロロホルムとイソプロパノールの温かい混合物（１：１、約７Ｌ）を用いて固体残渣から生成物を抽出した。得られる抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとイソプロパノールの沸騰混合物（１：１、５００ｍＬ）に溶解させた。溶液を３０分間還流させ、冷凍庫で冷却した。生成した沈殿を濾過によって分離し、乾燥させて、１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を淡黄色の結晶固体として収率６７％（１８．３ｇ）で得た。

酸調製例２３
７−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
氷／アセトン浴で冷却した濃硫酸（１０ｍＬ）に、市販の４−（アセチルアミノ）−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。これに、温度を１０℃未満に保ちながら、発煙硝酸（２ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物を慎重に氷（３０ｍＬ）上に注ぎ、得られる固体を濾過によって単離し、真空乾燥して、４−（アセチルアミノ）−５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（４９７ｍｇ、８５％）を得た。

４−（アセチルアミノ）−５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（５．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５００ｍｇ）をエタノール（９５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、３０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の水素中にて室温で５時間撹拌した。反応混合物をアーボセルで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、４−（アセチルアミノ）−３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（４．６０ｇ、９２％）を得た。

４−（アセチルアミノ）−３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（４．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。有機抽出物を濃縮して、７−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（４．２１ｇ、９８％）を得た。

１ＭのＮａＯＨ（１２ｍＬ）を含有する、７−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２．００ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物を３時間加熱還流した。反応が完了しなかったので、追加の１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４時間加熱還流した。ＴＨＦを蒸発させ、得られる溶液を濃ＨＣｌ（１．４ｍＬ）で慎重に中和した。１０分間撹拌した後、白色の沈殿が出現した。室温で１０分間撹拌を続けた後、減圧濾過によって収集し、水で洗浄した。残留する水をメタノールと共沸させながら、固体を真空中で乾燥させて、７−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．８９ｇ、１００％）を得た。

実施例
式（１）の化合物の調製
式（１）の化合物を、以下の６つの方法の１つによって、相応しいカルボン酸およびスピロケトンを使用して調製した。
方法Ａ：１０×７５ｍｍ培養管に、相応しいカルボン酸の０．２Ｍ無水ＤＭＦ溶液５００μＬ（１当量（「ｅｑ」））を加えた。これに、スピロ環式アミン６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの０．２Ｍ無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液５００μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、トリエチルアミンの０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液２００μＬ（１当量）を加えた。これに、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）の０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液２００μＬ（１ｅｑ）を加えた。管にふたをし、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。管からの揮発性物質を、ロータリーエバポレーターシステムを使用して５５℃で４時間かけて除去した。各管に、ジメチルスルホキシド（１５４０μＬ、０．０１％の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）を含有）を加えた（理論上の最終濃度は０．０５Ｍ）。管にセロハンをかぶせ、５分間または各管中の生成物が溶解するまで撹拌した。生成物をＬＣ／ＭＳによって分析した。

方法Ａでは別法として、次の分析法および精製法（以下「方法Ａ１」）を使用した。方法Ａ１では終始、次の溶媒を使用した。Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル。およびＣ：１％のトリフルオロ酢酸水溶液。［体積パーセント］

予備精製分析は、４．６×３０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍカラムにて、流速２．５ｍＬ／分、ＤＭＳＯ中２μＬの注入体積で、以下の勾配をかけて行った。３．０分かけて５％のアセトニトリル／９５％の水→９５％のアセトニトリル／５％の水、１％のトリフルオロ酢酸水溶液／９９％の水を１％で保持。使用した検出器には、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、および飛行時間型質量分析法：エレクトロスプレーポジティブモード（ＴＯＦ ＭＳ：ＥＳ（＋））が含まれた。

分取クロマトグラフィーは、ＤＡＤ、ＭＳ：ＥＳ（＋）検出器を使用し、選択イオン記録ＭＳによって画分収集を起動した予備精製分析での保持時間に基づいて求めた勾配を使用して、１９×５０ Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５μｍにて、流速２５ｍＬ／分、ＤＭＳＯ中９００μＬの注入体積（１０〜３０ｍｇ）で、１回の注入につき１本の管で行った。

精製後分析は、４．６×３０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８、５μｍカラムにて、流速２．５ｍＬ／分、ＤＭＳＯ中２μＬの注入体積を使用し、３．０分かけて４％のＢ→９５％のＢ、Ｃを１％で保持という勾配を用いて行った。使用した検出器には、ＤＡＤ、ＥＬＳＤ、ＴＯＦ ＭＳ：ＥＳ（＋）モードが含まれた。

方法Ｂ：フラスコに、相応しいアミンまたはアミン塩酸塩（１当量）、ＤＭＦまたはＣＨ_２Ｃｌ_２（約０．１Ｍ）、カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４〜６当量）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４〜６当量）、ならびにＨＡＴＵ（１〜１．３当量）を加えた。混合物を、ＬＣ／ＭＳによる判定で反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。別法として（以下「方法Ｂ１」）、未精製の反応混合物を濃縮し、方法Ａ１に記載のとおりにクロマトグラフィーによってそのまま精製した。

方法Ｃ：方法Ｂによって生成したスピロケトンをＭｅＯＨ／水（約０．１Ｍ、Ｖ：Ｖ ２：１）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（１〜５当量）を加えた。溶液を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

方法Ｄ：１ドラム容バイアルに、アミンをトリエチルアミンの１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に溶解させた０．２５Ｍ溶液２６０μＬを加えた。これに、カルボン酸の０．２５Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２６０μＬを加えた。混合物を渦撹拌し、この混合物中に、ＨＡＴＵのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２６０μＬを加えた。バイアルを渦撹拌し、次いで室温で１６時間振盪した。未精製の反応混合物を液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。

方法Ｅ：９６ディープウェルプレートの２．２ｍＬウェルに、カルボン酸の溶液（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液を０．５ｍＬ）、アミンの溶液（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液を０．５ｍＬ）、およびＨＡＴＵの溶液（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液を０．５ｍＬ）を加えた。これに、トリエチルアミン（３当量）を加えた。プレートを密閉し、１６時間撹拌した。減圧下での遠心蒸発によって溶媒を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５Ｍ溶液を２×０．７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）で順次洗浄した後、収集プレートに移した。最終の水性廃棄物をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）で抽出し直し、最初のＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物と合わせ、蒸発乾燥した。

方法Ｆ：スピロケトンをＭｅＯＨ／水に溶かした溶液（約０．１Ｍ、Ｖ：Ｖ ２：１）に、ＬｉＯＨ（１〜５当量）を加えた。溶液を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

ＴＦＡを含有した水相を使用してＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけると、最終生成物についてはトリフルオロ酢酸塩が得られた。

（実施例Ａ１）
方法Ｂ１を使用して、以下のように６，７−ジメチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ−［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを生成した。６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（「ＨＡＴＵ」）（３１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で６時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。

（実施例Ａ２）
方法Ａを使用して、以下のように６，７−ジメチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ−［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩を生成した。１０×７５ｍｍの培養管に、６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの０．２Ｍ無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液４００μＬ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌棒を加えた。これに、相応しいカルボン酸の０．２Ｍ無水ＤＭＦ溶液４００μＬ（１当量）を加えた。これに、トリエチルアミンの０．５Ｍ無水ＤＭＦ溶液１６０μＬ（１当量）を加えた。これに、無水ＤＭＦ中０．５Ｍ ＨＡＴＵ溶液１６０μＬ（１当量）を加えた。管にセロハンをかぶせ、反応混合物を１６時間撹拌した。媒質を加熱しながらロータリーエバポレーターシステムを使用して、管から揮発性物質を除去した。各管に、ジメチルスルホキシド（０．０１％の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）を含有する１５４０μＬ）を加えた（理論上の最終濃度は０．０５Ｍ）。管にセロハンをかぶせ、５分間または各管の生成物が溶解するまで撹拌した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．５６分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。

（実施例Ａ３）
６−イソプロポキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．４９〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１．３３（ｄ，６Ｈ）

（実施例Ａ４）
６−エトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０ ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．０１〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．４３（ｔ，３Ｈ）

（実施例Ａ５）
Ｎ−メチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３ ＨＰＬＣ ＲＴ １．７

（実施例Ａ６）
５−クロロ−７−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４０。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５４（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ７）
６−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３，８．８，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ８）
６−ブロモ−７−メチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６４分

（実施例Ａ９）
５−フルオロ−６−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．１分

（実施例Ａ１０）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋４１９ ＨＰＬＣ ＲＴ １．６

（実施例Ａ１１）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．１５分

（実施例Ａ１２）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ１３）
６−クロロ−７−メチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ａ１４）
６，７−ジクロロ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ１５）
６−メチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６８〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ１６）
６−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．１分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ１７）
７−クロロ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ１８）
６−クロロ−５，７−ジメチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．７分

（実施例Ａ１９）
７−クロロ−５−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４０。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．４３〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２０）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２１）
６−クロロ−７−フルオロ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ−Ｈ）⁻、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２２）
７−クロロ−６−フルオロ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２３）
６−イソプロピル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分

（実施例Ａ２４）
７−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．０分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２５）
５−メトキシ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２６）
６−クロロ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７ ＨＰＬＣ ＲＴ １．７。

（実施例Ａ２８）
７−メトキシ−５−メチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０ ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．３６〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ２９）
５，７−ジメチル−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分

（実施例Ａ３０）
５，７−ジクロロ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分

（実施例Ａ３１）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２１〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ３２）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリル、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ａ３３）
方法Ｃを使用して、１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を調製した。方法Ｂによって調製したメチル１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメンをＭｅＯＨ／水（１．４ｍＬ、２：１）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（７．５ｍｇ）を加えた。溶液を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．０分。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８５分。

（実施例Ａ３４）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−７−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分

（実施例Ａ３５）
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（メチルスルホニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８５分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ｂ１）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ｂ２）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．４９〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３２〜１．３４（ｄ，６Ｈ）

（実施例Ｂ３）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−エトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５〜６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．０１〜４．０５（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４０〜１．４３（ｔ，３Ｈ）

（実施例Ｂ４）
６−クロロ−７−メチル−１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ｂ５）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ６）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ７）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−７−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５９〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ８）
６−クロロ−１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ９）
５，７−ジクロロ−１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）

（実施例Ｂ１０）
７−クロロ−１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ１１）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−５−フルオロ−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｂ１２）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ１３）
６−クロロ−１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−７−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｂ１４）
１’−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル

（実施例Ｃ１）
１’−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｃ２）
１’−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｃ３）
１’−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−５−メトキシ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｃ４）
６−クロロ−１’−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｃ５）
１’−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル

（実施例Ｄ１）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｄ２）
６−メトキシ−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｄ３）
６−クロロ−７−メチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｅ１）
１’−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２分

（実施例Ｅ２）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルボニル）−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分

（実施例Ｅ３）
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４

（実施例Ｅ４）
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４８ ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３

（実施例Ｆ１）
６，７−ジメチル−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｆ２）
６−メトキシ−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｆ３）
６−クロロ−７−メチル−１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｆ４）
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル

（実施例Ｆ５）
方法Ｃを使用して、１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を生成した。方法Ｂを使用して、１’−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチルを調製した。１−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−６−カルボン酸メチルをＭｅＯＨ／水（１．４ｍＬ、２：１）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（７．５ｍｇ）を加えた。溶液を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１６．６ｍｇ、３３％）によって精製した。

（実施例Ｇ１）
１’−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
（実施例Ｇ２）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｇ３）
１’−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｇ４）
１’−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｇ５）
１’−［（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｈ１）
方法Ｄを使用して、１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを生成した。詳細には、１ドラム容バイアルに、６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンをトリエチルアミンの１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に溶解させた０．２５Ｍの溶液２６０μＬを加えた。これに、１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸の０．２５Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２６０μＬを加えた。混合物を渦撹拌し、この混合物にＨＡＴＵのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液２６０μＬを加えた。バイアルを渦撹拌し、次いで室温で１６時間振盪した。未精製の反応混合物を液体クロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た。

（実施例Ｈ２）
７−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ３）
６−ブロモ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ４）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−５−メトキシ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ５）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ６）
５−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ７）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ８）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ９）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１０）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６−イソプロピルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１１）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−５，６，７−トリメトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１２）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｈ１３）
方法Ｅを使用して、１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを生成した。９６ディープウェルプレートの２．２ｍＬのウェルに、１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸の溶液（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液０．５ｍＬ）、６，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの溶液（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液０．５ｍＬ）、およびＨＡＴＵの溶液（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液０．５ｍＬ）を加えた。これに、トリエチルアミン（３当量）を加えた。プレートを密閉し、１６時間撹拌した。減圧下での遠心蒸発によって溶媒を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解させ、順次Ｋ_２ＣＯ_３（０．５Ｍ溶液を２×０．７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）で洗浄した後、収集プレートに移した。最終水性廃棄物をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）で抽出し直し、最初のＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物と合わせ、蒸発乾燥した。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９０．（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ３．４分。

（実施例Ｈ１４）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１５）
５，７−ジクロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１６）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１７）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１８）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−７−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ１９）
７−フルオロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｈ２０）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｈ２１）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−７−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ２２）
６，８−ジクロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ２３）
１’−［（１Ｈ−インダゾール−７−イル）カルボニル］−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｈ２４）
１’−［（１Ｈ−インダゾール−７−イル）カルボニル］−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｊ１）
１’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）カルボニル］−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．８分

（実施例Ｊ２）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インダゾール−４−イルカルボニル）−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ｊ３）
６，７−ジメチル−１’−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分

（実施例Ｋ１）
６，７−ジメチル−１’−［（１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｋ２）
５−メトキシ−１’−［（１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン
（実施例Ｋ３）
６−クロロ−１’−［（１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｌ１）
１’−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９分

（実施例Ｌ２）
１’−（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８０分

（実施例Ｌ３）
６，７−ジメチル−１’−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８９分

（実施例Ｌ４）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８８

（実施例Ｌ５）
６−クロロ−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．０８。

（実施例Ｌ６）
１’−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．６３

（実施例Ｌ７）
６−クロロ−１’−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９

（実施例Ｌ８）
６−クロロ−１’−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ保持時間 ２．８分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

（実施例Ｌ９）
１’−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８５

（実施例Ｌ１０）
１’−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．５４

（実施例Ｌ１１）
１’−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ１．６８

（実施例Ｌ１２）
６−クロロ−１’−［（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８８

（実施例Ｌ１３）
６，７−ジメチル−１’−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４５

（実施例Ｌ１４）
１’−（１Ｈ−インドール−４−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７７７１分

（実施例Ｌ１５）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８８分

（実施例Ｌ１６）
５−メトキシ−１’−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７

（実施例Ｌ１７）
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．２４分

（実施例Ｌ１８）
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルボニル）−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

（実施例Ｌ１９）
６，７−ジメチル−１’−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．２８分

（実施例Ｌ２０）
１’−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］カルボニル｝−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１７分

（実施例Ｌ２１）
１’−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．３８分

（実施例Ｌ２２）
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１７分

（実施例Ｌ２３）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．２１分

（実施例Ｌ２４）
６，７−ジメチル−１’−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１８分

（実施例Ｌ２５）
６，７−ジメチル−１’−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルボニル｝スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．６８分

（実施例Ｌ２６）
６，７−ジメチル−１’−［（２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４７分

（実施例Ｌ２７）
１’−［（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４５分。

（実施例Ｌ２８）
１’−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３４４、ＨＰＬＣ ＲＴ １．２１分

（実施例Ｌ２９）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−２−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．３３分

（実施例Ｌ３０）
１’−｛［２−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルボニル｝スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分

（実施例Ｌ３１）
１’−｛［２−エチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルボニル｝−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．１分

（実施例Ｌ３２）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４６分

（実施例Ｌ３３）
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１６

（実施例Ｌ３４）
１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルボニル）−６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１３

（実施例Ｌ３５）
５−メトキシ−１’−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．１２

（実施例Ｌ３６）
６，７−ジメチル−１’−［（２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．３０分

（実施例Ｌ３７）
１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．５７分

（実施例Ｌ３８）
１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−６−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４７分

（実施例Ｌ３９）
１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４６分

（実施例Ｌ４０）
１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分

（実施例Ｌ４１）
６，７−ジメチル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．５３分

（実施例Ｌ４２）
６−クロロ−１’−［（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７２分

（実施例Ｌ４３）
６，７−ジメチル−１’−（キノリン−６−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．３８分

（実施例Ｌ４４）
６，７−ジメチル−１’−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルボニル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ １．４９分

（実施例Ｌ４５）
６，７−ジメチル−１’−（キノキサリン−６−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ １．５３分

（実施例Ｌ４６）
１’−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルカルボニル）−６−クロロ−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９９〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７９〜６．８１（ｄ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ｍ１）
５−メトキシ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．１分

（実施例Ｍ２）
６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分

（実施例Ｍ３）
６−クロロ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５８分

（実施例Ｍ４）
Ｎ−メチル−４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７分

（実施例Ｍ５）
４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．６分

（実施例Ｍ６）
６−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２分

（実施例Ｍ７）
７−クロロ−６−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５９分

（実施例Ｍ８）
６，７−ジクロロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ９）
１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９分

（実施例Ｍ１０）
６−ブロモ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分

（実施例Ｍ１１）
４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分

（実施例Ｍ１２）
７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分

（実施例Ｍ１３）
１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ１４）
５−フルオロ−６−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３６．（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２分

（実施例Ｍ１５）
７−クロロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ２．５分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８４〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ１６）
５，７−ジクロロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ［２．６］分

（実施例Ｍ１７）
Ｎ−イソプロピル−４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．０分

（実施例Ｍ１８）
６−クロロ−５−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５２．（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分

（実施例Ｍ１９）
１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ２０）
６−（メチルスルホニル）−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ１．７分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ２１）
５，６，７−トリメトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．１分

（実施例Ｍ２２）
６−クロロ−５，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．８５分

（実施例Ｍ２３）
６−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ［２．４］分

（実施例Ｍ２４）
６−クロロ−７−フルオロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９４〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ２５）
７−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１８．（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２５分

（実施例Ｍ２６）
５−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分

（実施例Ｍ２７）
５−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．０分

（実施例Ｍ２８）
１’−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルボニル）−６−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ２９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９分

（実施例Ｍ３０）
６−クロロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２２．（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．４分

（実施例Ｍ３１）
６，７−ジメトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．３分

（実施例Ｍ３２）
６−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９分

（実施例Ｍ３３）
４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリル、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｍ３４）
７−フルオロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．２５分

（実施例Ｍ３５）
６，８−ジクロロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５６．（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分

（実施例Ｍ３６）
７−クロロ−６−フルオロ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．５分、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）

（実施例Ｎ１）
４−オキソ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩

（実施例Ｎ２）
６−エトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６６〜６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．０１〜４．０５（ｑ，２Ｈ）、２．７４〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．４３（ｔ，３Ｈ）

（実施例Ｎ３）
６−イソプロポキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０９〜７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３〜６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６６〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．５５（ｑ，１Ｈ）、２．７４〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．３３（ｄ，６Ｈ）

（実施例Ｏ１）
１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン

（実施例Ｏ２）
５−クロロ−７−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６３〜６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．７２（ｍ，２Ｈ）

（実施例Ｏ３）
７−クロロ−５−メトキシ−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．４２〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．７３（ｍ，１Ｈ）

（実施例Ｏ４）
７−メトキシ−５−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８４〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．３５〜６．３７（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、２．６９〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）

（実施例Ｐ１）
方法Ｆを使用して、６，７−ジメチル−１’−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイル｝スピロ−［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを以下のように調製した。フラスコに、３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸（８４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて６０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（３回）と共沸させ、残渣を減圧下で乾燥させた。６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（７３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８５ｍｇ、０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液を、酸塩化物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に加えた（最終濃度１Ｍとした）。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。材料を液体クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０、９８：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題材料（９６ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．９分、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ．，１Ｈ）、７．２９〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。

（実施例Ｐ２）
６−クロロ−７−メチル−１’−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイル｝スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ３．０分

（実施例Ｐ３）
１’−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８８分

（実施例Ｐ４）
１’−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７１分

（実施例Ｐ５）
１’−［２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７６分

（実施例Ｐ６）
１’−［２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．４８分

（実施例Ｐ７）
１’−［２−エトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７３分

（実施例Ｐ８）
１’−［２−エトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．６分

（実施例Ｐ９）
６−クロロ−１’−［２−エトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−７−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ ２．８分

（実施例Ｐ１０）
１’−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８３分

（実施例Ｐ１１）
６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．７８分

（実施例Ｐ１２）
１’−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル］−６，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋４１６、ＨＰＬＣ ＲＴ １．２６

（実施例Ｐ１３）
６，７−ジメチル−１’−［３−（ピリミジン−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．６４分

（実施例Ｐ１４）
６，７−ジメチル−１’−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．８２分

（実施例Ｐ１５）
６，７−ジメチル−１’−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＨＰＬＣ ＲＴ １．９５分

生物学的プロトコル
式（１）の化合物および化合物の薬学的に許容できる塩が、動物、特に哺乳動物（たとえばヒト）における（本明細書で詳述したものなどの）疾患の治療において有用であることは、以下で述べるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを含めた、関連業界の技術者に知られている従来のアッセイでのその活性によって実証することができる。そのようなアッセイは、式（１）の化合物の活性を他の既知の化合物の活性と比較することができる手段ともなる。

以下のプロトコルは当然、当業者によって様々に変更されてよい。

ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の活性の直接阻害
本発明の式（１）化合物およびこうした化合物の塩のＡＣＣ阻害活性を、標準の手順に基づく方法によって実証した。たとえば、式（１）の化合物の、ＡＣＣ１活性およびＡＣＣ２活性の直接の阻害を、ラット肝臓からのＡＣＣ１調製物およびラット骨格筋からのＡＣＣ２調製物を使用して判定した。

［１］ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の調製。ＴｈａｍｐｙおよびＷａｋｉｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６０巻：６３１８〜６３２３ページ、１９８５年）によって記載されているものなどの標準の手順に基づき、以下の方法を使用して、ＡＣＣ１はラット肝臓から取得し、ＡＣＣ２はラット骨格筋から取得した。

体重が１５０〜２００ｇであるオスのＣＤラットを２日間絶食させ、次いで高スクロース食（ＡＩＮ−７６Ａげっ歯類飼料、カタログ番号Ｄ１０００１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）を３日間与え、その時点でＣＯ_２により窒息させて屠殺する。（ＡＣＣ１調製物用の）肝臓または（ＡＣＣ２調製物用の）骨格筋組織を取り出し、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中ですすぎ、５体積のホモジナイズ緩衝液（５０ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．２ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、それぞれ５ｍｇ／Ｌのロイペプチン、アプロチニン、およびアンチトリプシン）中でＷａｒｉｎｇ（登録商標）ブレンダーにて４℃で１分間ホモジナイズする。その後の操作はすべて、４℃で実施する。５０％ＰＥＧ溶液を加えて、ホモジネートをポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の３％とし、２００００×ｇで１５分間遠心分離する。得られる上清を、５０％ＰＥＧ溶液を加えて５％ＰＥＧに調整し、５分間撹拌する。ペレット（ＡＣＣ活性を含んでいる）を２００００×ｇで２０分間の遠心分離によって収集し、氷冷二段蒸留水ですすいで、過剰のＰＥＧを除去し、最初のホモジネート体積の４分の１をホモジナイズ緩衝液で再懸濁する。硫酸アンモニウム（２００ｇ／リットル）を撹拌しながらゆっくりと加える。４５分後、酵素を２００００×ｇで３０分間の遠心分離によって収集し、１０ｍｌの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＤＴＴ、１．０ｍＭのＥＤＴＡ、および１０％のグリセロールに再懸濁し、同じ緩衝液で平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）Ｇ−２５カラム（２．５ｃｍ×５０ｃｍ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、現ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）［ＴＨＥＲＥ ＡＲＥ １３ ＤＩＦＦＥＲＥＮＴ Ｇ２５ ＣＯＬＵＭＮＳ−ＷＨＩＣＨ ＯＮＥ ＷＡＳ ＵＳＥＤ？］で脱塩する。脱塩した酵素調製物を等分試料にして−７０℃で保存する。使用する直前に、凍結したＡＣＣ１またはＡＣＣ２等分試料を解凍し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのクエン酸三カリウム、２．０ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、および０．７５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸不含のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液で５００μｇ／ｍｌに希釈し、３７℃で３０分間プレインキュベートする。

［２］ＡＣＣ阻害の測定。ＡＣＣ１阻害およびＡＣＣ２阻害を測定する手順は、アイソザイムの供給源を除いては同一である。ＡＣＣ活性を測定し、ＡＣＣ阻害を評価するため、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１μＬの等分試料を０．５ｍｌ容ポリプロピレンチューブに入れる。対照チューブは、１μＬのＤＭＳＯのみを含有する。チューブを、恒温の水浴にて３７℃でインキュベートする。すべてのアッセイチューブに、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２．０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２．０ｍＭのクエン酸三カリウム、２ｍＭのＤＴＴ、０．７５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２５μＭのアセチルＣｏＡ、４．０ｍＭのＡＴＰ、および１２．５ｍＭのＫＨ［^１４Ｃ］Ｏ_３（２×１０^６ｃｐｍ）を含有する１３９μＬの基質緩衝液を加える。次いで、上述のように調製した、プレインキュベートされたＡＣＣ画分１０μＬを加えて反応を開始する。７分後、５０μＬの６Ｎ ＨＣｌを加えて反応を終了させ、反応混合物の１５０μＬの分割量をガラス製シンチレーションバイアルに移し、９０℃で少なくとも１時間蒸発乾燥する。次いで、乾燥させたバイアルを冷却し、０．５ｍｌの水および５．５ｍｌのＲｅａｄｙ Ｓａｆｅ液体シンチレーション液（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州フラートン）を加え、液体シンチレーション計数器を使用して放射能を測定する。ＡＣＣの前にＨＣｌを加えたチューブをブランクとして利用した。

［３］ＡＣＣ１阻害対ＡＣＣ２阻害の特異性。ＡＣＣ１対ＡＣＣ２の阻害についての化合物の特異性は、ＡＣＣ１の分割量に含まれる活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度を、ＡＣＣ２の分割量の活性を５０％阻害するのに必要な同じ化合物の濃度と対照して比較することにより決定することができる。

培養細胞におけるＡＣＣ阻害の測定
本発明の化合物およびそうした化合物の塩のＡＣＣ阻害活性を、標準の手順に基づく方法を使用して、培養ヒト細胞で確認した。たとえば、ＡＣＣは、脂肪酸の生合成において最初の関与段階を触媒するので、化合物およびそうした化合物の塩が、培養哺乳類肝細胞またはＨｅｐ−Ｇ２細胞系（ＡＴＣＣ ＨＢ８０６５）の培養ヒト肝癌細胞において、放射能標識された酢酸からの放射能標識された脂肪酸の生成を妨げる能力を測定することにより、特定の式（１）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性を確認した。脂肪酸を合成する組織（たとえば肝臓および脂肪組織）または合成しない組織（たとえば骨格筋）から単離した細胞におけるマロニルＣｏＡ産生の直接の評価も、これらの組織から単離した細胞におけるＡＣＣ阻害を判定するのに使用することができる。

［１］培養細胞における脂肪酸合成阻害の測定。脂肪酸合成は、培養哺乳類肝細胞またはＨｅｐ−Ｇ２細胞系のヒト肝癌細胞において、基本的に以前からステロール合成の評価について記載されているとおりに（Ｈａｒｗｏｏｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５３巻：８３９〜８６４ページ、１９９７年；Ｐｅｔｒａｓら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．第４０巻：２４〜３８ページ、１９９９年）、けん化可能な脂質への［２〜^１４Ｃ］酢酸の取込みを測定して評価するが、脂肪酸合成の評価を可能にするために以下の変更点を付け加える。たとえば、以前から記載されているとおりに（Ｈａｒｗｏｏｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５３巻：８３９〜８６４ページ、１９９７年；Ｐｅｔｒａｓら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．第４０巻：２４〜３８ページ、１９９９年）Ｔ−７５フラスコ中で成長させ、トリプシン処理によって解離させたＨｅｐ−Ｇ２細胞を、２４ウェルプレートに１．２×１０^５細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターにおいて、１．０ｍＬの補充されたダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）培地（１０％の熱不活化ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、４０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭ培地）中で、３日目および５日目に培地を交替して７日間維持する。その時点で、培養物は、８０〜９０％の集密度に達し、＞９０％の細胞生存度を維持した（トリパンブルー色素排除）。８日目に、培地を取り出し、１％ＤＭＳＯ＋試験化合物を含有する新鮮な培地と交換する。化合物を加えた直後、各インキュベートウェルに、４μＣｉの［２−^１４Ｃ］酢酸（５６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を含有する培地２５μＬを加える。次いで、プレートをパラフィルムでシールして蒸発を回避し、細胞を穏やかに振盪しながら３７℃で６時間インキュベートする。インキュベートした後、各ウェルにＫＯＨの５Ｎ ＭｅＯＨ溶液１ｍｌを加えてサンプルをけん化してから、まず７０℃で２時間インキュベートし、次いで室温で一晩インキュベートする。混合物をガラス製コニカルチューブに移し、４．５ｍｌのヘキサンで３回抽出して、けん化不可能な脂質（たとえば、コレステロール、スクアレン後のコレステロール前駆体、および他のけん化不可能な脂質）を除去する。残りの水相（脂肪酸ナトリウム塩を含有）を、１２Ｍ ＨＣｌ ０．５ｍｌを加えてｐＨ＜２に酸性化する。得られる混合物をガラス製コニカルチューブに移し、４．５ｍｌのヘキサンで３回抽出する。プールされた有機画分（プロトン化された脂肪酸を含有）を窒素中で乾燥させ、５０μＬのクロロホルム：メタノール：：１：１（ｖ／ｖ）に再懸濁し、シリカゲル６０Ｃ ＴＬＣプレートの１×２０ｃｍチャネルに適用する。非放射性の脂肪酸を含有するチャネルを、選択したＴＬＣプレート上に分別マーカーとして含めた。ＴＬＣプレートをヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸（７０：３０：２）で展開し、風乾し、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、米国メリーランド州ゲーサーズバーグ）を使用した分析によって放射性脂肪酸を可視化し、これによって放射性ピーク位置および積分ピーク面積が報告される。試験化合物による脂肪酸合成の阻害は、３７℃で６時間インキュベートする間、けん化可能な脂質に取り込まれる［２−^１４Ｃ］酢酸のｄｐｍを５０％減少させるのに必要な濃度として示すことができる。

［２］培養細胞におけるマロニルＣｏＡ産生阻害の測定。脂肪酸を合成する組織（たとえば肝臓および脂肪組織）または脂肪酸を合成しない組織（たとえば骨格筋）から単離した細胞において、マロニルＣｏＡの産生を、精製脂肪酸合成酵素および放射能標識された酢酸の存在下、これが放射能標識されたパルミチン酸へと化学量論的に変換されることを通して直接に評価することも、以前から記載されているように（ＭｃＧａｒｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２５３巻：８２９１〜８２９３ページ、１９７８年）、組織から単離した細胞におけるＡＣＣ阻害の判定に使用することができる。全組織に関する手順について以下で概略を述べるが、当業者によって培養細胞に容易に適合させることができる。

実験動物におけるＡＣＣ阻害の短時間のｉｎ ｖｉｖｏ評価
本発明の化合物およびそうした化合物の塩のＡＣＣ阻害活性は、肝臓の脂肪酸産生を阻害し、全身の脂肪酸酸化を刺激するその能力を、標準の手順に基づく方法を使用して評価することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで確認することができる。たとえば、ＡＣＣは、脂肪酸の生合成において最初の関与段階を触媒するので、処置を受けた哺乳動物の肝臓において、本発明の化合物およびそうした化合物の塩が、放射能標識された酢酸からの放射能標識された脂肪酸の生成を妨げる能力を測定することによって、そうした化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性を確認することができる。

脂肪酸を合成する組織（たとえば肝臓および脂肪組織）または脂肪酸を合成しない組織（たとえば骨格筋）における、放射能標識された酢酸からの放射能標識されたマロニルＣｏＡ産生の直接の評価を使用して、これらの組織におけるＡＣＣ阻害を判定することもできる。ＡＣＣ阻害の結果としてマロニルＣｏＡレベルが低下すると、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化において律速反応を触媒する酵素であるカルニチン−パルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）の、マロニルＣｏＡの仲介によるフィードバック抑制が軽減されるので、本発明の化合物およびそうした化合物の塩のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、処置を受けた哺乳動物の呼吸商の低下によって評価される、エネルギー供給源としての脂肪酸の利用を増大させるその能力を測定して確認することができる。

［１］実験動物における脂肪酸合成阻害の測定。哺乳動物（たとえば、ＣＤ１マウス、Ｃ５７ＢＩ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（チャールス・リバー、マサチューセッツ州ボストン、またはＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、メイン州バーハーバーから入手可能））の肝臓におけるけん化可能な脂質への［２−^１４Ｃ］酢酸の取込みは、基本的に以前から肝臓でのステロール合成の評価について記載されているとおりに（Ｈａｒｗｏｏｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第４０巻：１２８１〜１２９３ページ、１９９０年；Ｈａｒｗｏｏｄら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５３巻：８３９〜８６４ページ、１９９７年）測定することができるが、脂肪酸合成の評価を可能にするために以下の変更点を付け加える。たとえば、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、媒体（たとえば、水または０．５％メチルセルロース水溶液）＋試験化合物の体重４０ｇあたり０．１ｍｌの経口ボーラス投与を施す。化合物を投与してから１〜４時間後、動物に、０．５ｍｌの［２−^１４Ｃ］酢酸（６４μＣｉ／ｍｌ、５７ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を腹腔内投与する。放射能標識を投与してから１時間、動物をＣＯ_２で窒息させて屠殺し、０．７５ｇの肝臓小片２個を取り外し、１．５ｍｌの２．５Ｍ ＮａＯＨ中にて７０μＣで１２０分間かけてけん化する。けん化した後、各サンプルに２．５ｍｌの無水ＥｔＯＨを加え、溶液を混合し、一晩静置する。次いで、各サンプルに石油エーテル４．８ｍｌを加え、混合物をまず２分間激しく振盪し、次いでベンチトップ型Ｓｏｒｖａｌｌ（登録商標）において１０００×ｇで５分間遠心分離する。生じた、けん化不可能な脂質（たとえば、コレステロール、スクアレン後コレステロール前駆体、および他のけん化不可能な脂質）を含有する石油エーテル層を取り除き、処分する。残りの水層（脂肪酸ナトリウム塩を含有）を、０．６ｍｌの１２Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ＜２に酸性化し、４．８ｍｌの石油エーテルで２回抽出する。プールされた有機画分（プロトン化された脂肪酸を含有）を液体シンチレーションバイアルに移し、窒素中で乾燥させ、７ｍｌのＡｑｕａ ｓｏｌ液体シンチレーション液に溶解させ、液体シンチレーション計数器を使用して放射能を評価する。試験化合物による脂肪酸合成の阻害は、放射能標識された酢酸の注射とＣＯ_２による窒息との間の１時間の間隔において、けん化可能な脂質に取り込まれる［２−^１４Ｃ］酢酸のｄｐｍを５０％減少させるのに必要な濃度として示す。

本発明のいくつかの化合物において、脂肪酸合成の阻害を上述のように評価した。以下に示すように、それらの化合物はすべて、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて脂肪酸の合成を阻害することが認められた。

［２］実験動物におけるマロニルＣｏＡ産生阻害の測定。脂肪酸を合成する組織（たとえば肝臓および脂肪組織）または脂肪酸を合成しない組織（たとえば骨格筋）において、マロニルＣｏＡ産生を、精製脂肪酸合成酵素および放射能標識されたアセチルＣｏＡの存在下、これが放射能標識されたパルミチン酸へと化学量論的に変換されることを通して直接に評価することも、以前から記載されているように（ＭｃＧａｒｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２５３巻：８２９１〜８２９３ページ、１９７８年）、これらの組織におけるＡＣＣ阻害の判定に使用することができる。動物を、上記の［１］実験動物における脂肪酸合成阻害の測定に記載のとおりに媒体＋試験化合物で処置する。簡潔に述べると、アッセイは、栓をしたガラス試験管において２連で実施する。反応混合物は、１．０２５ｍｌ中に、２００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝７．０）、２．５ｍＭのジチオスレイトール、２．０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２ｍＭのＮＡＤＰＨ、１ｍｇ／ｍｌの脂肪酸不含のウシ血清アルブミン、４．４μＭの［^３Ｈ］アセチルＣｏＡ（約１５００００ｄｐｍ／ｎｍｏｌ）、ならびに相応しい量のマロニルＣｏＡ標準物質または試験組織抽出物を含有する。組織抽出物は、ＣＯ_２で窒息させた後１０秒以内に凍結固定した組織（たとえば肝臓および骨格筋）から、まず液体窒素中で組織を粉砕し、次いで粉末になった１ｇの組織を５ｍｌの６％（ｗ／ｖ）ＨＣｌＯ_４で抽出し、抽出物をＫＯＨで中和してｐＨ６．０とし、遠心分離して粒状の残渣を除去することにより調製する。２５ミリ単位（ｍＵ）の精製脂肪酸合成酵素を加えて、反応を開始する。３７℃で４５分インキュベートした後、２５μＬの７０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌＯ_４を加えて反応を終了し、次いで、各管に１ｍｌのＥｔＯＨ、次いで５ｍｌの石油エーテルを加えて新生パルミチン酸を抽出する。３０秒間激しく混合し、遠心分離して相分離を促進した後、石油エーテル相を、２ｍｌの水を含有する第２のガラス管に移し、振盪し、遠心分離し直し、２．０ｍｌの石油エーテル相を液体シンチレーションバイアルに移し、乾燥させ、１０ｍｌのＡｑｕａｓｏｌ液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、コネティカット州シェルトン）を加えた後、液体シンチレーション計数器で放射能を評価する。マロニルＣｏＡも肝臓抽出物も加えていないブランクを測定の各系列に含め、すべての値から差し引く。試験化合物によるマロニルＣｏＡ産生の阻害は、３７℃で４５分間インキュベートする間、パルミチン酸に取り込まれる［２−^１４Ｃ］アセチルＣｏＡのｄｐｍを５０％減少させるのに必要な濃度として示す。

［３］ラットにおける脂肪酸酸化刺激の測定
本発明の化合物およびそうした化合物の塩のＡＣＣ阻害活性は、標準の手順に基づく方法を用い、ＡＣＣ阻害によって脂肪酸の利用が増大し得るかどうかを評価することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでさらに確認することができる。たとえば、炭水化物の酸化から脂肪酸の酸化へ移行する際、または脂肪酸の合成から酸化へ移行する際に、呼吸商（ＲＱ）＝ＣＯ_２産生／Ｏ_２消費の比率の低下が見られる。脂肪酸は、（グルコースなどの）炭水化物より還元された状態であるので、ＣＯ_２の産生につき消費される酸素の量がより多い、したがってＲＱはより小さい。動物が炭水化物のみを利用すればＲＱ＝１．０であり、動物が脂肪酸のみを利用すればＲＱ＝０．７である。したがって、ヒトおよび伴侶動物を含めた動物のＲＱは、利用された熱量素（ｆｕｅｌ）の種類の間接的な尺度である。間接的な熱量測定は、関連分野の技術者によって、ヒトを含めた動物においてＲＱを測定するのに一般に使用される。

当業者ならば、ＲＱの低下、およびそれに伴う炭水化物の酸化から脂肪の酸化への熱量素利用の移行は、体脂肪貯蔵を減少させ、たとえば肥満、メタボリックシンドローム、および糖尿病の治療に関して効果的となり得ることが理解される。

本発明の化合物およびそうした化合物の塩がＲＱ応答の低下を生じる能力は、以下のプロトコルに従って実証することができる。このｉｎ ｖｉｖｏスクリーンは、全身酸素消費、ＣＯ_２産生、およびＲＱの測定を有効性エンドポイントとして使用して、ＡＣＣ阻害剤である化合物の有効性を評価するように設計されている。このプロトコルは、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに単一用量の化合物を投与するものである。体重が約３５０〜４００ｇの範囲であるオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、試験開始前に標準の実験室条件下で収容する。

化合物の試験日に、開回路間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ ４３２０４）を使用して、酸素消費およびＲＱを測定する。各実験前に、ＯｘｙｍａｘガスセンサーをＮ_２ガスおよび気体混合物（約０．５％のＣＯ_２、約２０．５％のＯ_２、約７９％のＮ_２）で較正する。対象ラットをそのホームケージから取り出し、その体重を記録する。ラットをＯｘｙｍａｘの密閉されたチャンバー（４３×４３×１０ｃｍ）の中に入れ（１つのチャンバーに１匹のラット）、チャンバーを活動モニター中に置き、チャンバー全体の空気流速を約１．６Ｌ／分に設定する。Ｏｘｙｍａｘソフトウェアは、チャンバー全体の空気流速、および取入れ口と排出口での酸素含有量の差に基づき、ラットによる酸素消費（ｍＬ／ｋｇ／ｈ）を算出する。活動モニターは、各軸上に約１インチ間隙で並んだ１５本の赤外光ビームを備え、２本の連続したビームが遮断されたとき、移動性の活動を記録し、結果を数値として記録する。

基線酸素消費、ＲＱ、および移動性の活動を、約１〜３．５時間にわたり約１０分毎に測定する。基線データを得た後、チャンバーを開け、試験化合物および媒体を経口強制栄養によって単一用量として投与する。試験化合物を、約０．５％のメチルセルロース水溶液を含有する媒体または他の媒体に溶解させる。投薬体積は約１ｍｌとする。投薬後、ラットをＯｘｙｍａｘチャンバーに戻し、チャンバーのふたを閉じ、投薬後約３〜６時間にわたり１０分毎に測定を行う。試験化合物または媒体に応答したＲＱの変化を、個々のラットにおいて、投薬後の値の平均値（移動性の活動が１００カウントを上回る期間中に得られる値を除外する）を、投薬前の基線値の平均値（最初の５回の値および移動性の活動が１００カウントを上回る期間中に得られる値を除外する）で割り、データをＲＱの％変化として示して算出する。

実験動物における中期的および長期的有効性
本発明の化合物は、高インスリン血症改善薬、インスリン増感剤、抗肥満薬、および抗アテローム硬化薬としての臨床的な用途に容易に適合する。そのような活性は、哺乳動物において、たとえば、試験化合物の投与前もしくは投与中の３〜８週間にわたり飼料、高スクロース食、もしくは高脂肪食を与えたＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、またはオスのｏｂ／ｏｂマウスもしくはコレステロールを与えたウサギにおいて、試験化合物なしの対照媒体と比較して、インスリンレベルを低下させ、経口グルコース負荷に応答したインスリンおよびグルコースレベルの上昇を緩めかつ／または降下を促進し、体重を減少させかつ／または体組成を低下（たとえば体脂肪率を低下）させ、血管壁における脂質沈着の蓄積を減少させる試験化合物の量によって求めることができる。

また、血中インスリン濃度は、血管の細胞増殖の促進および腎臓ナトリウム貯留の増加、（さらには他の作用、たとえばグルコース利用能の促進）と関係があり、これらの機能は、高血圧の既知の原因であるので、本発明の化合物は、そのインスリン低下作用によって、高血圧を予防し、阻止し、かつ／または消失させる。

［１］ラットおよびマウスにおける抗糖尿病有効性の中期評価。本発明の式（１）の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそうした化合物およびプロドラッグの塩の潜在的抗糖尿病性は、標準の手順に基づく方法を使用し、その潜在的高インスリン血症抑制性、潜在的インスリン増感性を評価して実証することができる。たとえば、これらの化合物の潜在的高インスリン血症抑制性および潜在的インスリン増感性は、標準のげっ歯類飼料、高スクロース食（ＡＩＮ−７６Ａげっ歯類飼料、カタログ番号Ｄ１０００１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）、または高脂肪食（カタログ番号Ｄ１２４５１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）のいずれかを、試験化合物の投与前および投与中の３〜４週間にわたり自由に与えたＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、または標準のげっ歯類飼料を自由に与えた４〜８週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、メイン州バーハーバーから入手）において実証することができる。動物は、試験化合物を、１日１回、１日２回、もしくは１日３回の投与計画を用いた、水もしくは０．２５％メチルセルロース水溶液での経口強制栄養によって、または上述の飼料を粉末にしたものを使用した給餌投与によって投与することで、１〜８週間かけて処置する。

式（１）の化合物の潜在的高インスリン血症抑制性を評価する試験では、試験中の様々な時点または（ＣＯ_２での窒息による）屠殺時に、非麻酔下のラットの尾静脈から、または非麻酔下のマウスの後部眼窩（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ）から、または屠殺時のラットもしくはマウスの大静脈から、０．５ｍｌ容血清分離管に血液を収集する。新たに収集したサンプルを室温にて１００００×ｇで２分間遠心分離し、血清上清を分析するまで−８０℃で保存する。血清インスリン濃度は、Ｂｉｎａｘ、メイン州Ｓｏｕｔｈ Ｐｏｒｔｌａｎｄから入手可能なＥｑｕａｔｅ（登録商標）ＲＩＡインスリンキット（二重抗体法、製造者指定）を使用して求める。アッセイ間の変動係数は１０％である。試験化合物の血清インスリン低下活性は、試験化合物群と媒体処置対照群間の平均血清インスリン濃度の統計分析（不対ｔ検定）によって判定する。

試験化合物の潜在的インスリン増感性を評価する試験では、試験中の様々な時点に、絶食させた動物に、１．０ｇ／体重ｋｇのグルコースの経口または腹腔内ボーラス投与を行い、グルコース投与後２時間までの様々な時点で、非麻酔下のラットの尾静脈から、または非麻酔下のマウスの後部眼窩から、０．５ｍｌ容血清分離管に血液を収集する。新たに収集したサンプルを室温にて１００００×ｇで２分間遠心分離し、血清上清を分析するまで−８０℃で保存する。血清インスリン濃度は、上述のようにＥｑｕａｔｅ（登録商標）ＲＩＡインスリンキットを使用して求める。血清グルコース濃度は、Ａｂｂｏｔｔ ＶＰ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）を使用して、またはＡ−Ｇｅｎｔ（商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ−ＵＶ Ｔｅｓｔ試薬系（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）を用いながらＡｂｂｏｔｔ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＣＸ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）によって測定する（Ｒｉｃｈｔｅｒｉｃｈ ａｎｄ Ｄａｕｗａｌｄｅｒ、Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｉｓｃｈｅ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ、第１０１巻：８６０ページ（１９７１年）の方法の変更形態）。試験化合物のインスリン増感活性は、ピークインスリン濃度およびグルコース濃度、ならびにそのそれぞれのピークレベル後にインスリンおよびグルコースが血漿から消失する速度についての、試験化合物群と媒体処置対照群間の平均差の統計分析（不対ｔ検定）によって判定する。

試験化合物の潜在的脂質低下性を評価する試験では、試験中の様々な時点に、または（ＣＯ_２での窒息による）屠殺時に、非麻酔下のラットの尾静脈から、または非麻酔下のマウスの後部眼窩から、または屠殺時のラットもしくはマウスの大静脈から、０．５ｍｌ容血清分離管に血液を収集する。新たに収集したサンプルを室温にて１００００×ｇで２分間遠心分離し、血清上清を分析するまで−８０℃で保存する。血清トリグリセリドは、Ａｂｂｏｔｔ ＶＰ（商標）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）を使用して、またはＡ−Ｇｅｎｔ（商標）Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ Ｔｅｓｔ試薬系（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）を用いながらＡｂｂｏｔｔ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＣＸ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）を使用して測定する（リパーゼ結合酵素法、Ｓａｍｐｓｏｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第２１巻：１９８３ページ（１９７５年）の方法の変更形態）。血清総コレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄｌおよび３００ｍｇ／ｄｌの標準物質を用い、Ａｂｂｏｔｔ ＶＰ（商標）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）と、Ａ−Ｇｅｎｔ（商標）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｔｅｓｔ試薬系を使用して測定する（コレステロールエステラーゼ結合酵素法、Ａｌｌａｉｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第２０巻：４７０ページ（１９７４年）の方法の変更形態）。血清遊離脂肪酸濃度は、Ａｂｂｏｔｔ ＶＰ（商標）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）、またはＡｂｂｏｔｔ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＣＸ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、テキサス州Ｉｒｖｉｎｇ）を用いた使用に適合させた、Ａｍａｎｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．のキットを利用して測定する。試験化合物の血清トリグリセリド、コレステロール、および遊離脂肪酸低下活性は、血清トリグリセリド、コレステロール、および遊離脂肪酸平均濃度についての、試験化合物群と媒体処置対照群間の統計分析（不対ｔ検定）によって判定する。

［２］ラットおよびマウスにおける抗肥満有効性の中期評価。本発明の式（１）の化合物、そのプロドラッグ、ならびにそうした化合物およびプロドラッグの塩の潜在的抗肥満性は、これらが体重の減少、体脂肪率の低下、および血漿レプチンレベルの低下を生じ得る可能性を評価することにより実証できる。

たとえば、試験化合物の潜在的な体重減少、体脂肪率低下、および血漿レプチン減少の可能性は、標準のげっ歯類飼料、高スクロース食（ＡＩＮ−７６Ａげっ歯類飼料、カタログ番号Ｄ１０００１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）、または高脂肪食（カタログ番号Ｄ１２４５１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．、ニュージャージー州Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）のいずれかを、試験化合物の投与前および投与中の３〜４週間にわたり自由に与えたＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、または標準のげっ歯類飼料を自由に与えた４〜８週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、メイン州バーハーバーから入手）において実証することができる。動物は、試験化合物を、１日１回、１日２回、もしくは１日３回の投与計画を用いた、水もしくは０．２５％メチルセルロース水溶液での経口強制栄養によって、または上述の飼料を粉末にしたもの使用した給餌投与によって投与することで１〜８週間かけて処置する。

全体重の減少は、試験化合物での処置の前後の総体重を比較して、簡単に評価することができる。体重減少および体組成の変化（たとえば、体脂肪率および除脂肪体重対体脂肪量比の変化）の評価については、処置動物および対照動物を軽く麻酔し、「Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｃａｎ」ソフトウェアを備えた二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ、ＱＤＲ−１０００／Ｗ、Ｈｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム）を使用してスキャンした。走査野はサイズ調整して、評価する種の大きさに合わせた。分解能は０．０２５４×０．０１２７ｃｍとし、走査速度は７．２５ｍｍ／秒とした。試験化合物による全体重、体脂肪率、および体脂肪量対除脂肪体重比の低下活性は、平均の全体重、体脂肪率、および体脂肪量対除脂肪体重比についての、試験化合物群と媒体処置対照群間の統計分析（不対ｔ検定）によって判定する。

血漿レプチンレベルの変化は、体脂肪率の変化に緊密に相関しており、したがって潜在的抗肥満性を評価するのに有用なマーカーである。試験化合物での処置に応答した血漿レプチンレベルの変化の評価については、試験中の様々な時点または（ＣＯ_２での窒息による）屠殺時に、非麻酔下のラットの尾静脈から、または非麻酔下のマウスの後部眼窩から、または屠殺時のラットもしくはマウスの大静脈から、０．５ｍｌ容血清分離器管に血液を収集する。新たに収集したサンプルを室温にて１００００×ｇで２分間遠心分離し、血清上清を分析するまで−８０℃で保存する。血清レプチン濃度を、ＬＩＮＣＯ、ミズーリ州Ｓｔ Ｃｈａｒｌｅｓから入手可能なＬＩＮＣＯラットレプチンＲＩＡキット（カタログ番号ＲＬ−８３Ｋ、製造者指定の二重抗体法）を使用して測定する。試験化合物の血清レプチン低下活性は、試験化合物群と媒体処置対照群間の平均血清レプチン濃度の統計分析（不対ｔ検定）によって判定する。

［３］ウサギにおける抗アテローム硬化有効性の長期評価。本発明の式（１）の化合物およびそうした化合物の塩の潜在的抗アテローム硬化性を実証するには、ウサギ大動脈において脂質沈着を減少させるのに必要な試験化合物の量によって、抗アテローム硬化性の効果を測定することができる。オスのニュージーランド白ウサギに、０．２％のコレステロールおよび１０％のヤシ油を含有する飼料を４日間与える（１日１回給餌）。ウサギの耳翼辺縁静脈から採血し、それらのサンプルから総血漿コレステロール値を求める。次いで、総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、および／またはトリグリセリド濃度について各群が同様の平均±ＳＤを有するようにウサギを投与群に割り振る。群に割り振った後、ウサギに、飼料との混合物として、またはゼラチンを主体とする舐剤の小片にして与えた試験化合物を毎日投薬する。対照ウサギには、食物であるにせよゼラチン舐剤であるにせよ投薬媒体のみを与える。コレステロール／ヤシ油飼料は、試験化合物投与と共に試験の間終始続ける。血漿コレステロール値および／またはトリグリセリド値は、耳翼辺縁静脈から血液を得て、試験中のどの時点でも測定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを屠殺し、胸の弓部から腸骨動脈の分岐部までの大動脈を取り出す。大動脈から外膜を取り除き、長軸方向に開き、次いでＨｏｌｍａｎら（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８年、第７巻、４２〜４７ページ）による記載のとおりにＳｕｄａｎ ＩＶで染色する。染色された表面積のパーセントを、Ｏｐｔｉｍａｓ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用する濃度測定によって定量化する。脂質沈着の減少は、化合物を与えた群において、染色された表面積のパーセントが対照ウサギと比べて縮小していることによって示される。

Claims (18)

1. 次式を有する化合物
   

   

   または薬学的に許容できるその塩［式中、
   （ａ）Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
   （ｂ）各Ｒ^１０は、それぞれ独立に、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
   （ｃ）Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
   （ｄ）Ｒ^１１およびＲ^１２は、単独で扱い、それぞれ独立にＨまたはＣ_１〜_３アルキルであり、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、これらが結合している窒素と共に、４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
   （ｅ）Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
   （ｆ）Ｒ^６は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
   （ｇ）Ｒ^７は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
   （ｈ）Ｒ^５は、単独で扱い、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３で置換されていてもよい４〜７員ヘテロアリールであり、または
   （ｉ）Ｒ^５は、Ｒ^６またはＲ^７、ならびにＲ^５およびＲ^６またはＲ^７が結合しているフェニルと一緒になって、少なくとも１個の窒素原子が前記フェニルの炭素原子に結合している含窒素環を有する多環式複素環ラジカルを形成しており、含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよく、含窒素環は、１〜２個のオキソ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、４〜７員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、但し、Ｒ^５は、Ｒ^６と一緒になってベンゾトリアゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルを形成することはなく、またＲ^５は、Ｒ^７と一緒になってベンゾオキサジアゾリルを形成することもなく、
   （ｊ）Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシである］であって、
   但し、前記化合物は、１’−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル）−５−メトキシスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６−クロロ−７−メチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン、および６，７−ジメチル−１’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンではない、化合物または薬学的に許容できるその塩。
2. Ｒ^５とＲ^７が一緒になっており、前記置換されていてもよい含窒素環が第２のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含んでいてもよく、前記含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
3. Ｒ^５とＲ^７が一緒になっており、前記多環式複素環ラジカルが１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、キノキサリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］インドリル、またはベンゾオキサゾリルであり、前記多環式複素環ラジカルの含窒素環は置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
4. 多環式複素環ラジカルが、置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、または２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
5. （ａ）Ｒ^１がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、
   （ｂ）Ｒ^３がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、
   （ｃ）Ｒ^４がＨである、
   請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
6. Ｒ^５とＲ^６が一緒になっており、前記置換されていてもよい含窒素環が第２のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含んでいてもよく、前記含窒素環がシクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
7. Ｒ^５とＲ^６が一緒になっており、前記多環式複素環ラジカルが１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、前記複素環ラジカルの含窒素環は置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
8. 多環式複素環ラジカルが、置換されていてもよい１Ｈ−インダゾリルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
9. （ａ）Ｒ^１がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、
   （ｂ）Ｒ^３がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、
   （ｃ）Ｒ^４がＨである、
   請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
10. Ｒ^５が単独で扱われ、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
11. Ｒ^５が単独で扱われ、置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
12. （ａ）Ｒ^１がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、
    （ｂ）Ｒ^３がＨ、ハロ、ＣＨ_３、またはＯＣＨ_３であり、
    （ｃ）Ｒ^４がＨである、
    請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
13. （１）次式を有する化合物
    

    

    または薬学的に許容できるその塩［式中、
    （ａ）Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
    （ｂ）各Ｒ^１０は、それぞれ独立に、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
    （ｃ）Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
    （ｄ）Ｒ^１１およびＲ^１２は、単独で扱い、それぞれ独立に、ＨまたはＣ_１〜３アルキルであり、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、これらが結合している窒素と共に、４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成しており、
    （ｅ）Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
    （ｆ）Ｒ^６は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
    （ｇ）Ｒ^７は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
    （ｈ）Ｒ^５は、単独で扱い、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３で置換されていてもよい４〜７員ヘテロアリールであり、または
    （ｉ）Ｒ^５は、Ｒ^６またはＲ^７、ならびにＲ^５およびＲ^６またはＲ^７が結合しているフェニルと一緒になって、少なくとも１個の窒素原子が前記フェニルの炭素原子に結合している含窒素環を有する多環式複素環ラジカルを形成しており、含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよく、含窒素環は、１〜２個のオキソ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、４〜７員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、但し、Ｒ^５は、Ｒ^６と一緒になってベンゾトリアゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルを形成することはなく、またＲ^５は、Ｒ^７と一緒になってベンゾオキサジアゾリルを形成することもなく、
    （ｊ）Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシである］と、
    （２）薬学的に許容できる担体、媒体、希釈剤、または賦形剤と
    を含む医薬組成物。
14. Ｒ^５とＲ^７が一緒になっており、前記多環式複素環ラジカルが、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、キノキサリル、１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］インドリル、またはベンゾオキサゾリルであり、前記多環式複素環ラジカルの含窒素環は置換されていてもよい、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. Ｒ^５とＲ^６が一緒になって、前記多環式複素環ラジカルが、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、前記複素環ラジカルの含窒素環は置換されていてもよい、請求項１３に記載の医薬組成物。
16. Ｒ^５が単独で扱われ、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
17. そのような治療を必要とする哺乳動物において肥満または過体重状態を治療する方法であって、その哺乳動物に、次式を有する化合物
    

    

    または薬学的に許容できるその塩［式中、
    （ａ）Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
    （ｂ）各Ｒ^１０は、それぞれ独立に、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
    （ｃ）Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルスルホニル−、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、またはフェニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、
    （ｄ）Ｒ^１１およびＲ^１２は、単独で扱い、それぞれ独立に、ＨまたはＣ_１〜３アルキルであり、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、これらが結合している窒素と共に、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており、
    （ｅ）Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルキルであり、
    （ｆ）Ｒ^６は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
    （ｇ）Ｒ^７は、単独で扱い、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシであり、
    （ｈ）Ｒ^５は、単独で扱い、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３で置換されていてもよい４〜７員ヘテロアリールであり、または
    （ｉ）Ｒ^５は、Ｒ^６またはＲ^７、ならびにＲ^５およびＲ^６またはＲ^７が結合しているフェニルと一緒になって、少なくとも１個の窒素原子が前記フェニルの炭素原子に結合している含窒素環を有する多環式複素環ラジカルを形成しており、含窒素環は、シクロヘキセン、５，６−ジヒドロ−ピリジン、または５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンに縮合していてもよく、含窒素環は、１〜２個のオキソ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキル−ＯＨ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、４〜７員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルでそれぞれ独立に置換されていてもよく、前記フェニルは、１〜５個のＲ^１０で置換されていてもよく、但し、Ｒ^５は、Ｒ^６と一緒になってベンゾトリアゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルを形成することはなく、またＲ^５は、Ｒ^７と一緒になってベンゾオキサジアゾリルを形成することもなく、
    （ｊ）Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシである］を治療有効量投与することを含む方法。
18. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。