ES2464044T3 - Espirol indol-ciclopropano indolinonas útiles como moduladores de AMPK - Google Patents

Espirol indol-ciclopropano indolinonas útiles como moduladores de AMPK Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre halofenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo; o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-1H-imidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en los que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilocarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-1H-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1, 2 ó 3; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: "alquilo", solo o en combinación, es un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono; "alcoxi", solo o en combinación, es un grupo alquil-O-, y "cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbonos saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que los compuestos en los que n es 0, R3 es H y R4 es Cl y uno de entre R1/R2 es hidrógeno y el otro de entre R1/R2 es parafluorofenilo, ortobromofenilo o metatrifluorofenilo, sean excluidos.

Description

Espirol indol-ciclopropano indolinonas útiles como moduladores de AMPK
La invención se refiere a compuestos que son activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y que resultan útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con la regulación de AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia, y la diabetes de tipo 1 ó 2.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I):
en la que:
uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre halofenilo, alcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo;
o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo;
R3
es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en los que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilocarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1Hpirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-1H-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo;
R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y
n es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que los compuestos en los que n es 0, R3 es H y R4 es Cl y uno de entre R1/R2 es hidrógeno y el otro de entre R1/R2 es parafluorofenilo, ortobromofenilo o metatrifluorofenilo sean excluidos,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de dichos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. Los compuestos de la invención presentan un efecto de activación de la proteína quinasa activada por AMP (adenosín-monofosfato), lo que resulta en un nivel reducido de glucosa en sangre. De esta manera, la invención se refiere además a la utilización de dichos compuestos en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que se relacionan con la regulación del AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia y la diabetes de tipo 1 ó 2.
La obesidad y la diabetes de tipo 2, la hipertensión, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son enfermedades que presentan graves alteraciones del metabolismo de la glucosa o de los lípidos que afectan severamente a la salud y calidad de vida de los individuos afectados. La creciente prevalencia de estas enfermedades hace que encontrar nuevas dianas farmacológicas para tratar estos síndromes sea una tarea urgente.
La proteína quinasa activada por AMP actúa como sensor y regulador de la energía celular. Resulta activada por un incremento de la proporción de AMP:ATP celular inducido por estrés metabólico, y por señales hormonales y de nutrientes. Tras la activación, la AMPK activa rutas catabólicas que generan ATP y desactiva rutas anabólicas que consumen ATP mediante una regulación aguda de la actividad de enzimas clave en el metabolismo y regulación crónica de la expresión de factores de transcripción cruciales (Hardie D.G., Nature reviews 8:774-785, 2007b; Woods A. et al., Molecular and Cellular Biology 20:6704-6711, 2000). Existe evidencia creciente de que los efectos reguladores de la AMPK sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos lo convierte en un diana farmacológica potencial en el tratamiento de la diabetes y el síndrome metabólico (Carling D., Trends Biochem. Sci. 29:18-24, 2004; Hardie D.G., Annual review of pharmacology and toxicology 47:185-210, 2007a; Kahn B.B. et al., Cell metabolism 1:15-25, 2005; Long Y.C. et al., The Journal of clinical investigation 116:1776-1783, 2006).
Al nivel fisiológico, este concepto resulta apoyado por dos adipoquinas, la leptina y la adiponectina, las cuales ejercen excelentes efectos sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos (Friedman J.M. y Halaas J.L., Nature 395:763-770, 1998; Muoio D.M. et al., Diabetes 46:1360-1363, 1997; Yamauchi T. et al., Nature medicine 7:941946, 2001). Algunos estudios recientes sugieren que la leptina y la adiponectina ejercen sus efectos antidiabéticos mediante la activación de la AMPK. La leptina estimula la oxidación de los ácidos grasos musculares mediante la activación de la AMPK directamente y mediante una ruta hipotalámica-adrenérgica (Minokoshi Y. et al., Nature 415:339-343, 2002). La adiponectina estimula la incorporación de la glucosa y la oxidación de los ácidos grasos in vitro mediante la activación de la AMPK. Además, ejerce su efecto hipoglucémico al reducir la expresión de PEPCK y G6Pasa, mientras que la administración de adenovirus α1 dominante negativo revierte el efecto in vivo (Yamauchi
T. et al., Nature Medicine 8:1288-1295, 2002).
Al nivel farmacológico, el concepto de AMPK como diana potencial para tratar el síndrome metabólico se ha visto apoyado por el descubrimiento de dos clases principales de fármacos antidiabéticos actuales: las tiazolidindionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona) y las biguanidas (metformina y fenformina), que activan la AMPK en células en cultivo e in vivo. La rosiglitazona se considera tradicionalmente un agonista de PPARγ y ejerce sus efectos antidiabéticos a través de la diferenciación de los adipocitos (Semple R.K. et al., The Journal of clinical investigation 116:581-589, 2006). Algunos resultados recientes indican que la AMPK podría participar en los efectos antidiabéticos de la rosiglitazona (Brunmair B. et al., The Journal of Biological Chemistry 277:25226-25232, 2002; Kadowaki T. et al., The Journal of Clinical Investigation 116:1784-1792, 2006). En el caso de la metformina, un agente antidiabético actual sin un mecanismo de acción definido, algunos estudios recientes demuestran que podría activar la AMPK in vitro e in vivo mediante la inhibición del complejo I (El-Mir M.Y. et al., The Journal of Biological Chemistry 275:223-228, 2000; Owen M.R. et al., The Biochemical Journal 348, Pt 3:607-614, 2000; Zhou G. et al., The Journal of Clinical Investigation 108:1167-1174, 2001), y el efecto hipoglucémico podría resultar bloqueado por completo por la inactivación de su LKB1 quinasa anterior, confirmando el papel clave de la AMPK en la mediación del efecto antidiabético de la metformina (Shaw R.J. et al., Science (New York) N.Y. 310:1642-1646, 2005).
Más recientemente, Cool y colaboradores han identificado un activador directo de AMPK pequeño, A-769662, que ejerce efectos antidiabéticos in vivo (Cool B. et al., Cell Metabolism 3:403-416, 2006). El laboratorio de Jia Li ha identificado un activador de AMPK pequeño, PT1, que activa las formas inactivas de AMPK α2398 y α1394 con actividad micromolar y ejerce algunos efectos celulares (Pang T. et al., The Journal of Biological Chemistry 283:16051-16060, 2008).
Puede encontrarse información adicional de los antecedentes en los documentos nº WO 2006/023107, WO 2005/018568, WO 2004/037247; Moriconi et al., J. Org. Chem. 29:3577-3584, 1964; Jiang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16:2109-2112, 2006; Jiang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16:21052108, 2006; Moldavi et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329:541-549, 1996; documento nº WO 2007/008664 y Forest et al., Journal of Medicinal Chemistry 35:163-172, 1992.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son potentes activadores de la AMPK. Por lo tanto, los compuestos de la invención resultan útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que se relacionan con la regulación de la AMPK, tales como la obesidad, la dislipemia, la hiperglucemia y la diabetes de tipo 1 ó 2 y el cáncer.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene 1 a 8, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo y similares. Los grupos “alquilo” preferentes son metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.
El término “alcoxi”, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-, en el que el “alquilo” es tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los grupos alcoxi preferentes son metoxi y etoxi, y más preferentemente metoxi.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, se refiere a un anillo de carbonos saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, preferentemente 3 a 6 átomos de carbono, por ejepmlo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los grupos cicloalquilo preferentes son ciclopropilo y ciclopentilo, resultando particularmente preferente ciclopropilo.
El término “halógeno” o “halo”, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El halógeno preferentemente es flúor, cloro o bromo.
El término “halofenilo” se refiere a fenilo sustituido con halógeno.
El término “carboxi”, solo o en combinación, se refiere al grupo –COOH: --
El término “carbonilo”, solo o en combinación, se refiere al grupo –C(O)-.
El término “amino”, solo o en combinación, se refiere a amino primario (-NH2-), secundario (-NH-) o terciario (-N-).
El término “hidroxi”, solo o en combinación, se refiere al grupo –OH.
El término “sulfonilo”, solo o en combinación, se refiere al grupo –S(O)2-.
Los compuestos según la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales de adición de ácido convencionales o sales de
adición de base que conservan la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula (I) y se forman a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados. Entre las sales de adición de ácido se incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Entre las sales de adición de base se incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico para formar una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener mejores estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Se describe en, por ejemplo, Bastin R.J. et al., Organic Process Research & Development 4:427-435, 2000; o en Ansel H. et al., en: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a ed., 1995, páginas 196 y 1456-1457. Resultan preferentes las sales sódicas de los compuestos de fórmula (I).
La expresión “ésteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a que los compuestos de fórmula general (I) pueden
derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse nuevamente en el compuesto parental in vivo. Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Además, cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo, se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Resultan preferentes los metil- y etil-ésteres de los compuestos de fórmula (I).
Resulta particularmente preferente un compuesto de fórmula (I), en la que:
R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo;
o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo;
R3
es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilaminopirrolidinilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo o fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morpholinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1Hpirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinil y oxo-imi-dazolidinilo;
R4
es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y
n es 0, 1, 2 ó 3,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Resulta preferente un compuesto según la fórmula (I), en la que uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre piridinilo, halofenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo, o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo.
Resulta adicionalmente preferente un compuesto de fórmula (I) en la que uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno e isopropilo y el otro se selecciona de entre piridinilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metilsulfonilfenilo y trifluorometilfenilo.
Resulta preferente un compuesto según la fórmula (I), en la que R3 es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilaminopirrolidinilo, carboxialquil-1H-imidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo o fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morpholinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxooxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo y oxo-imidazolidinilo.
También resulta preferente un compuesto de fórmula (I), en la que R3 es carboxipiridinilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxifenilo o fenilo sustituido con carboxi y oxo-oxazolidinilo.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo también resulta preferente.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo también resulta preferente.
En particular, resulta preferente un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno o halógeno.
En particular, resulta preferente un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno, halógeno o carboxi.
Además, resulta preferente un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno, flúor o cloro.
Un compuesto de fórmula (I) en el que n es 0 ó 1 resulta preferente.
Resulta particularmente preferente un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre:
ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolínl]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico;
ácido (1R, 2R)-3-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxosplro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro((trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-13’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((5’-fluoro-2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((5’-fluoro-2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro((trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2- metil-2’-oxospiro[cydopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico;
ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperidín-1-carbonil)bencil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperidín-1-carbonil)bencil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-isopropilbenzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-isopropilbenzamida; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperazín-1-carbonil)bencil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)bencil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-carbonil)bencil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-carbonil)bencil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)bencil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)bencil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; 3-((((1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(2-((S)-1-metilpirrolidín2-il)etil)benzamida 3-((((1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-13’-indolín]-1’-il) metil)-N-(2-((S)-1-metilpirrolidín2-il)etil)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5il)benzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5il)benzamida; (1S, 2R)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico ; (1R, 2S)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico ; (1S, 2R)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[cilopropano- 1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico ; (1R, 2S)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico ; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-((tetrahidro-2H-pyran-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-((tetrahidro-2H-pyran-4-il)metil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(dietilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(dietilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-morfolinoetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-morfolinoetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-((1-(metilsulfonil)piperidín-4-il)metil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-((1-(metilsulfonil)piperidín-4-il)metil)spiro [ciclopropano-13’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-isopropilpiperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-isopropilpiperazín-1-il)etil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-il)etil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-il)etil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il) etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il) etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-3-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (2R, 1S)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-3-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona;
ácido (1S, 2R)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1R, 2S)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1S, 2R)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) etil)-1H-imidazole-4-carboxílico; ácido (1R, 2S)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1S, 2S)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1R, 2R)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1S, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1R, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro(ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; (1S, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1R, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil) fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(metilsulfonil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(metilsulfonil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[cilopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxopirrolidín-1-il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxopirrolidín-1-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolínl]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxoimidazolidín-1-il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[yclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxoimidazolidín-1-il)benzoico; ácido (R)-3-((5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (S)-3-((5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (R)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (S)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (R)-3-[(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indole-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pyran]-1(2H)-il)metil]benzoico; ácido (S)-3-[(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indole-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pyran]-1(2H)-il)metil]benzoico; ácido (R)-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indole-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]1(2H)-il)benzoico; ácido (S)-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indole-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]1(2H)-il)benzoico; ácido (1S, 2S)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro(ciclopropano-1,3’-indolín]-1-il)metil)benzoico;
ácido (1R, 2R)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro(ciclopropano-1,3’-indolín)-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-metilbenzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)etil)-N-metilbenzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N,N-dimetilbenzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro(ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N,N-dimetilbenzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)bencil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)bencil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol5-il)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol5-il)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol3-il)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol3-il)benzamida; (1R,2S)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S,2R)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S,2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R,2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1S,2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R,2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(piperidín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(piperidín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(piperidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(piperidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-morfolinoetilamino)etil)spiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-morfolinoetilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etilamino)etil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’- ona; (1S, 2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona;
(1S, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1R, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; (R)-metil-3-(2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato; (S)-metil-3-(2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato; ácido (R)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-hidroxietilamino)benzoico; ácido (S)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-hidroxietilamino)benzoico; (R)-metil-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro [indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"- pirán]-1(2H)-il)benzoato; (S)-metil-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"- pirán]-1(2H)-il)benzoato; ácido (1S, 2R)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín] - 5’-carboxílico; ácido (1R, 2S)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2R)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2S)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2R)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2S)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro(ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2R)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospirolciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2R)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2R)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; y ácido (1R, 2S)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro [ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico.
También resulta particularmente preferente un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre:
(2S, 1R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospirolciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospirolciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-’indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[cydopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico: ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropín-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico; ácido (1R, 2S)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[cicloprolpane-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico; ácido (1S, 2R)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico;
ácido (1R, 2S)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)picolínico; ácido (1S, 2R)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1R, 2S)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1S, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1R, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ryclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) benzoico; ácido (1S, 2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxosplro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R, 2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1S, 2S)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2R)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R, 2S)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S, 2R)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; (1R, 2S)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S, 2R)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S, 2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R, 2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1R, 2S)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S, 2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il) metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S, 2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín)-1’-il)metil)benzamida; (1R, 2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1S, 2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R, 2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; ácido (1S, 2R)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fiuorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2S)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2R)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2S)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2R)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2S)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R, 2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S, 2R)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; y ácido (1R, 2R)- y ácido (1S, 2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualesquiera medios convencionales. Los procedimientos adecuados para sintetizar dichos compuestos se proporcionan en los esquemas, posteriormente. En los esquemas siguientes, R5 es hidrógeno, halógeno, oxo-oxazolidinilo y oxo-imidazolidinilo. R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminoalquilo y aminocicloalquilo. R1, R2, R3, R4 y n son tal como se ha definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmulas Ia e Ib pueden prepararse según el Esquema 1. El intermediario III se prepara mediante la reacción de condensación entre II y diferentes aldehídos o cetonas. La ciclopropanación de III
5 proporciona el intermediario IV. La alquilación entre IV y el bromuro V proporciona el éster VI. El éster VII puede obtenerse mediante la introducción de R5 en el intermediario VI con catalizadores de sales de cobre. La hidrólisis del metil-éster VII proporciona el ácido Ia correspondiente. La amida Ib puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento entre el ácido Ia y la amina VIII.
10 La reacción de condensación entre II y los diferentes aldehídos se lleva a cabo en tolueno bajo reflujo o alcohol bajo reflujo durante la noche al utilizar una base tal como piperidina o pirrolidina como catalizador. La ciclopropanación de III se lleva a cabo en solventes orgánicos, tales como DMSO, a 50ºC durante varias horas mediante el tratamiento de yoduro de trimetilsulfoxonio con hidruro sódico, generando iluro de azufre in situ.
15 En la tercera etapa, descrita de manera general en el Esquema 1, en el caso de que n=1, la alquilación de IV y el bromuro V proporciona el metil-éster VI mediante la utilización de bases tales como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 en solventes orgánicos tales como THF, DMF a temperatura ambiente durante varias horas; en el caso de que n=0, el acoplamiento de IV con bromuro de arilo V puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre, tal como yoduro de cobre (I) (CuI), en combinación con un ligando, tal como 2,2'-bipiridina, prolina, N,N'-dimetil-glicina o
20 etilenglicol, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, metóxido sódico, terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico ó 1,8diazabiciclo[5.4.0]un-dec-7-eno (DBU). La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona a una temperatura de entre 100ºC y 180ºC durante 15 a 60 minutos bajo irradiación de microondas. Alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura calefactada, tal como 80ºC, durante un tiempo de reacción más largo sin irradiación de microondas (Ley S. V. et al., Angew. Chem. Int.Ed. 42:5400, 2003).
En la cuarta etapa, la introducción de R5 en el metil-éster VI puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre, tal como yoduro de cobre (I) (CuI), en combinación con un ligando tal como 2,2'-bipiridina, prolina, N,N'dimetil-glicina o etilenglicol, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, metóxido sódico, terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico ó 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona a una temperatura de entre 100ºC y 180ºC durante 15 a 60 minutos bajo irradiación de microondas. Alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura calefactada, tal como 80ºC, durante un tiempo de reacción más largo sin irradiación de microondas (Ley S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42:5400, 2003).
La hidrólisis de los metil-ésteres VII puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas, proporcionando los estereoisómeros de Ia.
La conversión de los ácidos Ia en las amidas Ib correspondientes con aminas adecuadas VIII puede llevarse a cabo fácilmente utilizando métodos bien conocidos. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio (PyBop), hexafluorofosfato de o-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de o-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o sal hidrocloruro de 1-etil-3-(3'dimetilamino)carbodiimida (EDCl), en presencia o en ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) o N,Ndimetilaminopiridina (DMAP) en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante varias horas (Montalbetti C.A.G.N. et al., Tetrahedron 61:10827, 2005).
Los compuestos de fórmulas Ic e Id pueden prepararse según el Esquema 2. El compuesto diazo X puede obtenerse mediante tratamiento de isatin IX con hidrazida de p-toluenosulfonilo bajo condiciones básicas. La ciclopropanación del alqueno XI con compuesto diazo X con catalizador de Rh proporcionó el intermediario XII. La
5 alquilación o arilación de XII con bromuro V proporcionó el metil-éster XIII. La introducción de R5 en XIII mediante la utilización de sales de cobre como catalizador proporcionó el intermediario XIV.
La hidrólisis del metil-éster proporciona los ácidos Ic correspondientes. La hidrólisis puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un
10 solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas.
La conversión de los ácidos Ic en las amidas Id correspondientes con aminas VIII adecuadas puede llevarse a cabo fácilmente utilizando métodos bien conocidos por el experto en la materia. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de 15 benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop), hexafluorofosfato de o-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de o-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o sal
hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilamino)carbodiimida (EDCl), en presencia o en ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante varias horas (Montalbetti C.A.G.N. et al., Tetrahedron 61:10827, 2005).
Los compuestos de fórmula Ie pueden prepararse según el Esquema 3. La alquilación de IV con el haluro de alquilo XV mediante la utilización de una base tal como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 en un solvente orgánico, tal como THF o 10 DMF, a temperatura ambiente durante varias horas proporciona la fórmula Ie.
Los compuestos de fórmula If pueden prepararse según el Esquema 4. La alquilación de IV con el bromuro XVI
15 mediante la utilización de una base tal como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 en un solvente orgánico, tal como THF o DMF, a temperatura ambiente durante varias horas proporciona el bromuro XVII. El compuesto If puede obtenerse mediante el tratamiento de XVII con amina VIII bajo condiciones básicas, tal como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 en un solvente orgánico, tal como THF o DMF, a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula Ig pueden prepararse según el Esquema 5.
5 La alquilación entre IV y XVIII proporcionó el intermediario XIX, que puede tratarse con TFA, proporcionando el aldehído XX. Las aminas Ig pueden prepararse mediante aminación reductora entre XX y diferentes aminas VIII.
En la primera etapa, descrita de manera general en el Esquema 5, la alquilación entre IV y el yoduro XVIII puede llevarse a cabo mediante la utilización de bases tales como NaH, K2CO3 o Cs2CO3, en solventes orgánicos tales
10 como THF, DMF, a temperatura ambiente durante varias horas.
En la segunda etapa, descrita de manera general en el Esquema 5, la desprotección de XIX con TFA puede llevarse a cabo en un solvente, tal como DCM o THF, a temperatura ambiente durante varias horas.
15 La aminación reductora de XX con diferentes aminas VIII puede llevarse a cabo en solventes orgánicos, tales como DCM o THF, mediante la utilización de reactivos reductores, tales como NaBH4 o NaHB(OAc)3, a temperatura amibente, proporcionando la fórmula Ig.
Los compuestos de fórmulas Ih e Ii pueden prepararse según el Esquema 6. Los compuestos de fórmulas Ih e Ii pueden obtenerse mediante la alquilación de IV con XXI mediante la utilización de bases tales como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 en solventes orgánicos tales como THF o DMF, a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos de fórmulas Ij e Ik pueden prepararse según el Esquema 7. El acoplamiento entre IV y el imidazol XXII seguido de la desprotección en presencia de TFA proporciona Ij. La posterior alquilación con XXIII proporciona la fórmula XXIV. Finalmente, la hidrólisis de los metil-ésteres XXIV proporciona los ácidos Ik correspondientes.
10 En la primera etapa descrita de manera general en el Esquema 7, la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre, tal como yoduro de cobre (I) (CuI), en combinación con un ligando tal como 2,2'-bipiridina, prolina, N,N'-dimetil-glicina o etilenglicol, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, metóxido sódico, terc-butóxido sódico, terc
15 butóxido potásico, hidruro sódico ó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1,4-dioxano, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona a una temperatura de entre 100ºC y 180ºC durante 15 a 60 minutos bajo irradiación de microondas. Alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo sin utilización de microondas, a una temperatura elevada, tal como 80ºC, durante un tiempo de reacción más largo (Ley S.V. et al.,
20 Angew. Chem. Int. Ed. 42:5400, 2003). La desprotección puede llevarse a cabo en un solvente orgánico, tal como DCM o THF con TFA a temperatura ambiente, proporcionando los estereoisómeros Ij.
La alquilación de Ij con bromuro XXIII se lleva a cabo mediante la utilización de bases tales como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 en solventes orgánicos tales como THF o DMF a temperatura ambiente durante varias horas.
25 Finalmente, la hidrólisis del metil-éster proporciona los compuestos Ik. La hidrólisis puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas.
Los compuestos de fórmula IL pueden prepararse según el Esquema 8. La alquilación entre IV y dibromuro de etileno XXV proporciona los bromuros XXVI. La reacción de sustitución nucleofílica entre el éster XXVII y el bromuro 5 XXVI proporciona los metil-ésteres XXVIII. La hidrólisis de los metil-ésteres proporciona los ácidos IL correspondientes.
En la primera etapa, descrita de manera general en el Esquema 8, la condesación entre IV y dibromuro de etileno puede llevarse a cabo en solventes orgánicos (THF o DMF) mediante la utilización de bases tales como NaH, K2CO3
10 o Cs2CO3, a temperatura ambiente durante varias horas.
En la segunda etapa, descrita de manera general en el Esquema 8, la sustitución de reacción de sustitución entre el imidazol XXVII y XXVI puede llevarse a cabo en solventes orgánicos tales como THF o DMF mediante la utilización de bases tales como NaH, K2CO3 o Cs2CO3, a temperatura ambiente durante varias horas.
15 Finalmente, la hidrólisis del metil-éster XXVII puede proporcionar los compuestos IL. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de bases inorgánicas acuosas, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas.
20 Una invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende una de las etapas siguientes:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (A):
en presencia de R6R7NH y un agente de acoplamiento; b) la reacción de un compuesto de fórmula (B):
en presencia de Y-CH2-R y una base; c) la reacción de un compuesto de fórmula (C):
en presencia de R6R7NH y una base; d) la reacción de un compuesto de fórmula (D):
en presencia de R6R7NH y un agente reductor; e) la reacción de un compuesto de fórmula (E):
en presencia de un compuesto de fórmula (E1):
y en presencia de una base; f) la reacción de un compuesto de fórmula (F):
en presencia de una base; g) la reacción de un compuesto de fórmula (G):
en presencia de una base;
10 en el que R1, R2, R3, R4 y n se definen según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; en el que R5 es hidrógeno, halógeno, oxo-oxazolidinilo u oxo-imidazolidinilo; en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminoalquilo y aminocicloalquilo; en el que X es carbono o nitrógeno; en el que Y es Br, I, o OT; en el que Q es Br o I; y en el que R es alquilo.
15 En la etapa (a), el reactivo de acoplamiento es, por ejemplo diciclohexil-carbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop), hexafluorofosfato de o-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de o-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o sal hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilamino)carbodiimida (EDCl). La etapa (a) puede llevarse a cabo en presencia o en ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), en presencia de una base tal como
20 trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La reacción de la etapa (a) puede llevarse a cabo en un solvente, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente durante varias horas.
En la etapa (b), la base puede ser, por ejemplo, NaH, K2CO3 o Cs2CO3. La etapa (b) puede llevarse a cabo en un
25 solvente orgánico, tal como THF o DMF. Esta reacción puede producirse a temperatura ambiente durante varias horas.
En la etapa (c), la base puede ser, por ejemplo, NaH, K2CO3 o Cs2CO3. La etapa (c) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico, tal como THF o DMF. La reacción puede producirse a temperatura ambiente.
30 La reacción de la etapa (d) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico, tal como DCM o THF. El agente reductor de la etapa (d) puede ser, por ejemplo, NaBH4 o NaHB(OAc)3. La reacción puede producirse a temperatura ambiente.
35 En la etapa (e), la base puede ser, por ejemplo, NaH, K2CO3 o Cs2CO3. El solvente puede ser un solvente orgánico, tal como THF o DMF. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente durante varias horas.
En la etapa (f), la base puede ser una base inorgánica, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico. El solvente de la etapa (f) puede ser, por ejemplo, metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano. La reacción 40 puede producirse a temperatura ambiente durante varias horas. 20
En la etapa (g), la base puede ser una base inorgánica, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico. El solvente de la etapa (g) puede ser, por ejemplo, metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano. La reacción puede producirse a temperatura ambiente durante varias horas.
La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador terapéuticamente inerte.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de obesidad, hiperglucemia, dislipemia, diabetes de tipo 1 ó 2, en particular diabetes de tipo 2.
Dichos medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se ha definido anteriormente.
La composición farmacéutica anteriormente indicada puede obtenerse mediante procesamiento de los compuestos según la presente invención con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Puede utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales del mismo, y similares, a título de ejemplo de dichos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, ningún portador resulta habitualmente necesario en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Son portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Son portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis depende de diversos factores, tales como el modo de administración, la especie, la edad y/o el estado individual de salud. La dosis que deben administrarse son de aproximadamente 5 a 400 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 10 a 100 mg/kg, y pueden administrarse de una vez o distribuirse en varias administraciones.
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes. A menos que se indique explícitamente lo contrario, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos presentan los significados bien conocidos por el experto ordinario en la materia de la química orgánica.
Ejemplos
Material e instrumentación
Se purificaron los intermediarios y compuestos finales mediante cromatografía flash utilizando uno de los instrumentos siguientes: i) sistema Biotage SP1 y el módulo de cartucho Quad 12/25, ii) el aparato de cromatografía ISCO combi-flash. Gel de sílice Brand y tamaño de poro: i) KP-SIL 60 A, tamaño de partícula: 40-60 mM; ii) nº de registro CAS: gel de sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: gel de sílice de 47 a 60 micrómetros; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd., poro: 200-300 ó 300-400.
Se purificaron intermediarios y compuestos finales mediante HPLC preparativa en una columna de fase inversa utilizando una columna X Bridge™ Perp C18 (5 mm, OBD™ 30 x 100 mm) o una columna SunFire™ Perp C18 (5 m, OBD™ 30 x 100 mm).
Se obtuvieron los espectros de CL/EM utilizando una CL MicroMass Plateform (WatersTM Alliance 29795-ZQ2000). Las condiciones de CL/EM estándares eran las siguientes (tiempo de migración: 6 min.):
condiciones ácidas: A: ácido fórmico al 0,1% en H2O; B: ácido fórmico al 0,1% en acronitrilo;
condiciones básicas: A: NH3 al 0,01% en H2O; B: acetonitrilo; condiciones neutras: A: H2O; B: acetonitrilo.
5 Espectros de masas (EM): generalmente sólo se informa de los iones que indican la masa parental, y a menos que se indique lo contrario, el ión másico indicado es el ión de masa positiva, (M+H)+. Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un equipo Biotage Initiator Sixty.
10 Los espectros de RMN se obtuvieron utilizando un equipo Bruke Avance 400MHz. Todas las reacciones que incluían reactivos sensibles al aire se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón. Los reactivos se utilizaron sin modificación de proveedores comerciales, sin purificación posterior, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1 Ácido (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Síntesis de (Z)-3-(4-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Se mezclaron oxindol (0,13 g, mmoles), 4-clorobenzaldehído (0,17 g, 1,2 mmoles) en alcohol; después se añadió
25 pirrolidina (0,17 ml, 2 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Los precipitados formados se recogieron mediante filtración y se lavaron con alcohol dos veces, proporcionando el compuesto del título en forma de polvos amarillos (0,24 g, 92%). CL/EM m/e calculado para C15H10ClNO: 255, observado (M+H)+: 256,1.
Sínteiss de (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó una solución de metiluro de dimetilsulfoxonio bajo argón a partir de una dispersión en aceite mineral de NaH al 60% (88 mg, 2,2 mmoles), yoduro de trimetilsulfoxonio (484 mg, 2,2 mmoles) y DMSO (10 ml). Tras 20 min., 35 se añadió gota a gota durante 20 min. una solución de (Z)-3-(4-clorobencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona (510 mg, 2 mmoles) en THF (5 ml). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y otra hora a 50ºC, la solución se vertió en agua helada (20 ml) y se extrajo con éter (3x20 ml). Los extractos etéreos agrupados se lavaron con solución hipersalina, se secaron y se evaporaron hasta formar un aceite, que se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 15% a 25% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del
40 título en forma de sólido blanco (333 mg, 62%). CL/EM m/e calculado para C16H12ClNO: 269, observado (M+H)+: 270,5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 (dd, J=8,97, 4,67 Hz, 1 H) 2,21 (dd, J=7,83, 4,80 Hz, 1 H) 3,04 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 6,08 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,59 -6,71 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,01 -7,10 (m, 1 H) 7,27 -7,33 (m, 2 H) 7,33 -7,40 (m, 2 H) 10,59 (s, 1 H).
45 Síntesis de (1R,2S)-y (1S,2R)-metil-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoato
Se mezclaron (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (2,1 mmoles), metil(3bromometil)-benzoato (725 mg, 3,15 mmoles) y Cs2CO3 (1,369 g, 4,2 mmoles) en DMF anhidro y se agitaron a 5 temperatura ambiente durante 14 h. Se comprobó la finalización de la reacción mediante monitorización con HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 15% a 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (586 mg, 67%). CL/EM m/e calculado para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H)+: 418,1; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,12 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1H) 2,38 (dd, J=8,08,5,05 Hz, 1H) 3,22 (t, J=8,59 Hz,
10 1H) 3,85 (s, 3H) 5,11 (s, 2H) 6,16 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,72 (t, J=7,58 Hz, 1H) 6,94 (d, J=7,83Hz, 1H) 7,07 (t, J=7,71 Hz, 1H) 7,30 -7,41 (m, 4H) 7,52 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,59 -7,66 (m, 1 H) 7,88 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1H).
Síntesis de ácido (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se disolvió (1R,2S)- y (1S,2R)-metil-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoato (48 mg) en 1 ml de metanol; a continuación, se añadieron 0,1 ml de agua, seguido de hidróxido de litio (10 mg). La 20 mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (10 mg). CL/EM m/e calculado para C24H18ClNO3: 403, observado (M+H)+: 404,1; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,12 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1H) 2,40 (dd, J=7,96, 4,93 Hz, 1H) 3,19 -3,24 (m, 1 H) 5,10 (s, 2H) 6,17 (d, J=7,33 Hz, 1H) 6,72 (t, J=7,58 Hz, 1H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,08 (t, J=7,83 Hz, 1H) 7,30 -7,41 (m,
25 4H) 7,50 (t, J=7,71 Hz, 1H) 7,60 (d, J=7,58 Hz, 1H) 7,82 -7,89 (m, 2 H) 13,04 (s, 1H).
Ejemplo 2
Ácido (1R,2R)- y (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en 35 el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18ClNO3: 403,1; observado (M+H)+: 404,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,26 (dd, J=8,97, 4,67 Hz, 1 H) 2,34 (dd, J=8,34, 4,80 Hz, 1 H) 3,34 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 4,84 -5,01 (m, 2 H)
6,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,14 -7,23 (m, 2 H) 7,29 -7,37 (m, 4 H) 7,41 -7,52 (m, 2 H) 7,76 (s, 1 H) 7,83 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 13,05 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3 Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18ClNO3: 403,1; observado (M+H)+: 404,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,10 (dd, J=9,22, 4,93 Hz, 1 H) 2,45 (dd, J=7,96, 4,93 Hz, 1 H) 3,19 -3,25 (m, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 6,17 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,71 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,30 -7,37 (m, 2 H)
15 7,42 (s, 1 H) 7,50 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,80 -7,99 (m, 2 H).
Ejemplo 4
Ácido (1R,2R)- y (1S,2S)-((2-(4-metilsulfonil)fenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-metilsulfonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
25 preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21ClNO5S: 447; observado (M+H)+: 448,2. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δppm 2,34 (dd, J=8,84, 4,80 Hz, 1 H) 2,42 (dd, J=834, 4,80 Hz, 1 H)3,47(t, J=8,72 Hz, 1 H) 4,86 5,02 (m, 2 H) 6,97 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,17 -7,27(m, 2H)7,43 -7,52 (m, 2 H) 7,60 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 7,80 -7,88 (m, 3 H).
30 Ejemplo 5
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C15H18N2O3: 394; observado (M+H)+: 395,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,16 (dd, J=8,84, 5,05 Hz, 1 H) 2,45 -2,50 (m, 1 H) 3,26 -3,33 (m, 1H) 5,10 (s, 1 H) 6,18 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,71 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,83 Hz,1 H) 7,47 -7,57 (m, 3 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,83 -7,89 (m, 2 H) 13,04 (br. s., 1H).
Ejemplo 6
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido (5-bromometil)-2cloro-benzoico (disponible comercialmente), (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17Cl2NO3: 437; observado (M+H)+: 438,3. RMN-1H (400
15 MHz, DMSOd6) δppm 2,07-2,15 (m, 1 H) 2,39 (dd, J=7,83,5,05Hz,1H) 3,20(t, J=8,72Hz, 1 H) 5,06 (s, 2 H) 6,16 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,09 (t,J=7,83 Hz, 1 H) 7,28 -7,40 (m, 4 H) 7,43 7,57 (m, 2 H) 7,73 (s, 1 H).
Ejemplo 7
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-((2-(4-metilsulfonil)fenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
25 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-metilsulfonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21NO5S: 447; observado (M+H)+: 448,2. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δppm 2,18 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1 H) 2,51 -2,55 (m, 1 H) 3,20 (s, 3H) 3,32(t, J=8,59 Hz, 1 H) 5,06 -5,17 (m, 2 H) 6,22 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,71 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,58Hz, 1H) 7,08 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,51 (t,
30 J=7,83 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,59 Hz, 3 H) 7,84 -7,90 (m,4H) 13,06(br.s.,1 H).
Ejemplo 8
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(2-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FNO3: 387; observado (M+H)+: 388.2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,22 -2,34 (m, 2 H) 3,21 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 5,06 -5,28 (m, 2 H)6,02(d,J=7,58 Hz,1 H) 6,62 -6,71 (m, 1 H) 6,88
5 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,91 -6,99 (m, 1 H) 7,01 -7,16(m, 1H) 7,25 (t, J=7,07 Hz, 1 H) 7,29-7,37 (m, 1 H) 7,46 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,50 -7,57 (m, 2 H) 7,96 (d, J=7,83Hz, 1H)8,05 (s, 1 H).
Ejemplo 9
10 Ácido (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato
15 (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(2-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FNO3: 387; observado (M+H)+: 388.1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,29 (dd, J=8,97, 4,67 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=8,34, 4,80 Hz, 1 H) 3,22 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 4,89 -5,12 (m, 2 H) 6,92 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,99 -7,25 (m, 5 H) 7,23 -7,34(m, 1H) 7,38-7,51 (m, 3 H) 7,88 -8,02 (m, 2 H).
20 Ejemplo 10
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
25 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(3-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FNO3: 387; observado (M+H)+: 388.1. RMN-1H(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,07 -2,15 (m, 1 H) 2,45 (dd, J=8,08, 5,05 Hz, 1 H) 3,24 (t, J=8,46Hz, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 6,20 (d, J=7,58 Hz, 1
30 H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,04 -7,18 (m, 3 H) 7,22(d, J=10,11Hz, 1 H) 7,31 -7,40 (m, 1 H) 7,50 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,81-7,91(m, 2H) 13,05(s,1H).
Ejemplo 11
35 Ácido (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(3-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FNO3: 387; observado (M+H)+: 388,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm2,27 (dd, J=8,84, 4,80 Hz, 1 H) 2,38 (dd, J=8,34, 4,80 Hz, 1 H) 3,36-3,41 (m, 1 H) 4,88 -4,99 (m, 2 H) 6,96 (d,
5 J=7,83 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,83 Hz, 2 H) 7,12 -7,24 (m, 4H) 7,27 7,34 (m, 1 H) 7,41 -7,48 (m, 2 H) 7,78 (s, 1 H) 7,82 (d, J=6,57 Hz, 1 H).
Ejemplo 12
10 Ácido (1S,2S)-y (1R,2R)-3-((2'-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(2-(trifluorometil)fenil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(3-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H18F3NO3: 437; observado (M+H)+: 438.1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,16 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1H) 2,57 (dd, J=7,58, 5,56 Hz, 1 H) 3,27 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 4,91-5,26 (m, 2 H) 6,07 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,63 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,05 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,44 -7,55 (m, 2 H) 7,60
20 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 7,76 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,87 (t, J=8,84 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 12,99 (br. s., 1 H).
Ejemplo 13
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-((5'-cloro-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-5'-cloro-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
30 preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17Cl2NO3: 437; observado (M+H)+: 438,2. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δppm 2,16 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1H) 2,56 (dd, J=8,08, 5,05 Hz, 1 H) 3,26 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 6,19 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H) 7,39 (q, J=8,42 Hz, 4 H) 7,50 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,54 -7,61 (m, 1 H) 7,81 -7,89 (m, 2 H) 13,07 (s, 1 H).
35 Ejemplo 14
Ácido (1R,2R)- y (1S,2S)-3-((5'-cloro-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-5'-cloro-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
5 preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17Cl2NO3: 437; observado (M+H)+: 438,1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 2,32 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J=8,59, 5,05 Hz, 1 H) 3,37 (t, J=8,97 Hz, 1 H) 4,82 5,10 (m, 4 H) 6,87 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,31 (s, 4 H) 7,39 -7,49 (m, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 7,93 (d, J=7,07 Hz, 1 H).
10 Ejemplo 15
Ácido (1R,2R)-y (1S,2S)-3-((5'-bromo-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-5'-bromo-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17BrClNO3: 481; observado (M+H) ': 482,1. RMN-1H (400
20 MHz, MeODd4) δppm 2,25 -2,37 (m, 2 H) 3,34 -3,40 (m, 1 H) 5,05 -5,21 (m, 2 H) 6,19 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 6,83 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,20 -7,30 (m, 3 H) 7,32 -7,40 (m, 2 H) 7,50 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,90 -8,01 (m, 2 H).
Ejemplo 16
25 Ácido (1S,2R)-y (1R,2S)-3-((5'-bromo-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), y mezcla racémica de (1S,2R)- y (1R,2S)-5'-bromo-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano1,3'-indolín]-2'-ona preparada tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17BrClNO3: 481; observado (M+H)+: 482,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,33 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J=8,84, 5,05 Hz, 1 H) 3,38 (t, J=8,84 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 5,05 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 6,81 -6,86 (m, 1 H) 7,31 (s, 4 H) 7,33 -7,38 (m, 2 H) 7,41 -7,49 (m, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 7,94 (d, J=7,07 Hz, 1 H).
Ejemplo 17 Ácido (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2S)- y (1R,2R)-2-(4-cianofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H18N2O3: 394; observado (M+H)+: 394.2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δppm 2,23 (dd, J=8,84, 5,05 Hz, 1 H) 2,52 (dd, J=8,59, 5,31 Hz, 1H) 3,23 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 4,95 (d, J=61,89 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,00 -7,05 (m, 1 H) 7,10 (t,J=7,45 Hz, 1 H) 7,19 -7,26 (m, 1 H) 7,43 (s, 2 H) 7,49 (d, J=8,08 Hz, 2
15 H) 7,65 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,02 (d, J=7,33 Hz, 1 H).
Ejemplo 18
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(3-metoxifenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(3-metoxifenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados
25 tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21NO4: 399; observado (M+H)+: 400,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,09 (q, J=4,46 Hz, 1H) 2,41 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H) 3,20 (t, J=8,84 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 5,10 (s, 2 H) 6,22 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,70 (t, J=758 Hz, 1 H) 6,81 -6,89 (m, 3H) 6,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,22 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,50 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 13,04 (br. s., 1 H).
Ejemplo 19
Ácido (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(3-metoxifenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(3-metoxifenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21NO4: 399; observado (M+H)+: 400,2. RMN-1H (400 MHz,
5 DMSO-d6) δppm 2,24 (dd, J=9,09, 4,55 Hz, H) 2,34 (dd, J=8,59, 4,55 Hz, 1 H) 3,31(t, J=8,72 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,88 -5,02 (m, 2 H) 6,76 -6,82 (m, 1 H) 6,85 -6,90 (m, 2 H) 6,95 (d, J=7,58Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,19 (t, J=7,96 Hz, 3 H) 7,39 -7,49 (m, 2 H) 7,77 -7,88 (m, 2 H) 13,02 (br.s., 1 H).
Ejemplo 20
Ácido (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-metoxifenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-metoxifenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21NO4: 399; observado (M+H)+: 400,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,23 (dd, J=8,84, 4,55 Hz, 1 H) 2,30 (dd, J=8,46, 4,67 Hz, 1 H) 3,26(t, J=8,72 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 4,85 -5,02 (m, 2 H) 6,84 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,03 (t,J=7,58 Hz, 1 H) 7,14 -7,27 (m, 4 H) 7,42
20 -7,52 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 7,82 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 13,02 (br. s., 1H).
Ejemplo 21
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-metoxifenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-metoxifenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados
30 tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21NO4: 399; observado (M+H) ': 400,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,05 -2,14 (m, 1 H) 2,33 (dd, J=7,96, 4,67 Hz, 1 H) 3,17 (t, J=8,46Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 5,10 (d, J=2,27 Hz, 2 H) 6,15 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,69 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 6,87 (d, J=8,59 Hz, 1H) 6,93 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,50 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,84 -7,90 (m, 2 H) 13,05 (br. s., 1 H).
Ejemplo 22
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2R)- y (1R,2S)-5'-cloro-2-(4-clorofenil)-5'-fluorospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'
5 ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17ClFNO3: 421; observado (M+H)+: 422,1. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δppm 2,17 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 2,45 -2,50 (m, 1 H) 3,26 (t, J=8,59Hz, 1 H) 5,03 -5,17 (m, 2 H) 5,98 -6,05 (m, 1 H) 6,88 -6,97 (m, 2 H) 7,38 (q, J=8,59 Hz, 4 H) 7,47 -7,54 (m,1 H) 7,55-7,63 (m, 1 H) 7,81-7,91 (m, 2 H) 13,05 (s, 1 H).
10 Ejemplo 23
Ácido (1S,2S)-y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2S)- y (1R,2R)-2-(4-clorofenil)-5'-fluorospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17ClFNO3: 421, observado (M+H)+: 422.1. RMN-1H (400
20 MHz, DMSOd6) δppm 2,28 -2,42 (m, 2 H) 3,41 (t, J=8,84 Hz, 1 H) 4,82 -5,02 (m, 2 H) 6,86 -6,96 (m, 1 H) 6,98 -7,07 (m, 1 H) 7,19 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,34 (s, 4 H) 7,41 -7,53 (m, 2 H) 7,74 (s,1 H) 7,83 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 13,04 (br. s., 1 H).
Ejemplo 24
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente) y mezcla racémica de (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparado tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FNO3: 421; observado (M+H)+: 422.1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,12 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 238 (dd, J=7,83, 5,05 Hz, 1 H) 3,21 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 6,12 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,70 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,14 (t, J=8,72 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J=8,34, 5,56 Hz, 2 H) 7,50 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,81 -7,90 (m, 2 H) 13,03 (br. s., 1 H).
Ejemplo 25 (de referencia) Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2'-oxo-2-(piridín-3-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(piridín-3-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C23H18N2O3: 370; observado (M+H)+: 371,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,18 (dd, J=8,59, 5,05 Hz, 1 H) 3,27 (t, J=8,59 Hz, 2 H) 5,11 (s,, 2H) 6,14 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,71 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,05 -7,15 (m, 1 H) 7,46 -7,57 (m, 2 H) 7,61 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,90 (br.
15 s., 1 H) 7,86 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 8,57 (br. s., 1 H) 8,66 (br.s., 1 H).
Ejemplo 26
Ácido (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2S)- y (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal
25 como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FNO3: 421; observado (M+H)+: 422.1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,26 (dd, J=8,97, 4,67 Hz, 1 H) 2,33 (dd, J=8,34, 4,80 Hz, 1 H) 3,14 -3,29 (m, 1 H) 4,83 -5,02 (m, 2 H) 6,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=8,72 Hz, 2 H) 7,15 -7,23 (m, 2 H) 7,35 (dd, J=8,21, 5,68 Hz, 2 H) 7,40 -7,53 (m, 2 H) 7,76 (s, 1H) 7,82 (d, J=7,33 Hz, 1H).
30 Ejemplo 27
Ácido (1S,2S)-y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Síntesis de 1-(4-yodofenil)-2-metil-propán-1-ona
Se añadió gota a gota (30 min.) una solución 2,0 M de cloruro de isopropilmagnesio (10 ml, 20 mmoles), bajo nitrógeno, en una solución bajo agitación de cloruro de 4-yodobenzoilo recién destilada (5,32 g, 20 mmoles) y Fe(acac)3 (0,35 g, 1 mmol) en 150 ml de THF seco a temperatura ambiente. Tras la adición, se continuó con la
5 agitación durante 10 min. a la misma temperatura. La reacción se desactivó mediante vertido de la mezcla en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con varias partes de éter. Los extractos de éter agrupados se lavaron con solución acuosa de NaHCO3 y agua, y se secaron sobre Na2SO4. La eliminación de los solventes orgánicos bajo vacío proporcionó el producto en forma de aceite incoloro. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Síntesis de 1-yodo-4-(2-metil-1-metilén-propil)-benceno
A una solución de 7,07 g (20 mmoles) de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 50 ml de THF seco a 0ºC se añadió t-BuLi (14,7 ml, 1,5 M en hexano) y la solución se volvió de color marrón. Tras 1 hora de agitación a 0ºC, 1-(4
15 yodofenil)-2-metil-propán-1-ona en bruto de la última etapa en 20 ml de THF se añadió gota a gota y la solución se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar a aprox. 20ºC, se añadieron 52 ml de agua y la solución se extrajo con diclorometano (3x50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se eliminó el solvente, proporcionando el compuesto del título en bruto en forma de sólido blanco. El producto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Síntesis de 3-diazo-5-fluoroindolín-2-ona
Se suspendió 5-fluoroisatin (64,3 mmoles) en MeOH (300 ml). La suspensión se calentó bajo reflujo, obteniendo una solución de color rojo profundo. A esta solución en caliente se añadió tosilhidrazina (64,8 mmoles) en una porción.
25 Empezó a precipitar un producto amarillo a partir de la mezcla caliente. Se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se separó mediante filtración tosilhidrazona de color pálido. El producto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se trató la tosilhidrazona (38,1 mmoles) con una solución de NaOH (76,1 mmoles) en agua (375 ml). La mezcla de
30 reacción se agitó durante 15 horas en un baño de agua a 50ºC y después se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de hielo seco, precipitando el compuesto diazo. (5,94 g, 88%).
Síntesis de (1S,2S)-y (1R,2R)-5'-fluoro-2-(4-yodofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
El dímero de 3-diazo-5-fluoroindolín-2-ona (0,177 g, 1 mmol9 y Rh(OAc)2 (2,2 mg) se introdujo en un tubo de Schlenk bajo atmósfera de argón y después se disolvió en benceno seco (3 ml). La mezcla se calentó a 80ºC
40 durante 10 minutos. Se disolvió 1-yodo-4-(3-metilbut-1-en-2-il)benceno (0,544 g) en THF seco (2 ml) y se añadió a la mezcla en una porción. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (éter de petróleo: AcOEt=5:1), proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (0,446 g, 53%). CL/EM m/e calculado para C19H17FlNO: 421; observado (M+H)+: 422,1.
45 Síntesis de (1S,2S)- y (1R,2R)-metil-3-((5'-fluoro-2-(4-yodofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)metil)benzoato
Se mezclaron (1S,2S)- y (1R,2R)-5'-fluoro-2-(4-yodofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (0,88 g, 2,1 mmoles), metil(3-bromometil)-benzoato (725 mg, 3,15 mmoles) y Cs2CO3 (1,37 g, 4,2 mmoles) en DMF anhidro y se agitaron a temperatura ambiente durante 14 h. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 15% a 25 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,10 g, 92%). CL/EM m/e calculado para C28H25FlNO: 569; observado (M+H)+: 570,1
Síntesis de (1S,2S)-y (1R,2R)-metil-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)metil)benzoato
Una solución de (1S,2S)-y (1R,2R)-metil-3-((5'-fluoro-2-(4-yodofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-13'indolín]-1'-il)metil)benzoato (1,35 g, 2,4 mmoles), NaCN (240 mg, 4,9 mmoles), CuI (50 mg, 0,3 mmoles) y Pd(PPh3)4 (140 mg, 0,12 mmoles) en tetrahidrofurano (9,0 ml) se agitó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna flash eluyendo con hexano/acetato de etilo (8: 1 a 4:1) proporcionó un aceite amarillo pálido (500 mg, rendimiento: 45,5%) CL/EM m/e calculado para C29H25FN3O3: 469; observado (M+H)+: 469,2
Síntesis de ácidos (1S,2S)-y (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)metil)benzoico
A una solución de (1S,2S)- y (1R,2R)-metil-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)metil)benzoato (500 mg, 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió hidróxido sódico al 30% en agua (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró al vacío. La purificación mediante el sistema automático flash de Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, controlador de muestras 2767, bomba 2525, detector: ZQ mass y UV 2487, sistema de solventes: acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua) proporcionó el compuesto del título (270 mg, 59,5%) en forma de sólido blanco: CL/EM m/e calculado para C28H23FN2O3: 454; observado (M+H)+: 455,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7,97 (s, 1 H),7,94 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 7,96,1,64 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,96,1,39 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,48 (q, J = 7,83 Hz, 2 H), 6,74 -6,86 (m, 3 H), 5,28 (d, J = 15,92 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 3,04 (dt, J = 13,64, 6,82 Hz, 1 H), 2,23 -2,28 (m, 1 H), 2,20 -2,23 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 7,07 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,82 Hz, 3 H).
Ejemplo 28
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2S)- y (1R,2R)-4-(2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2-il)benzonitrilo
5 preparados en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C16H20FN2O3: 408; observado (M+H)+: 409.1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 7,96 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,67 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,53 -7,57 (m, 1 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 3 H) 7,32 (d, J=7,58 Hz, 1H) 7,26 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 5,12 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 4,75 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 2,49 (d, J=5,05 Hz, 1H)2,10(d,J=5,05Hz, 1 H) 1,72 (s, 3 H).
10 Ejemplo 29
Ácidos (1S,2R)-y (1R,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente) y mezcla racémica de (1S,2R)- y (1R,2S)-4-(2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2-il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C26H20FN2O3: 408; observado
20 (M+H)+: 409,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7,91 -7,97 (m, 2 H) 7,57 (br. s., 4 H) 7,47 (t, J=7,33 Hz, 2 H) 7,04 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 6,61 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 5,61 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 5,18-5,26(m, 1 H) 5,01-5,10 (m, 1 H) 2,37 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 2,19 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 1,88 (s, 3H).
Ejemplos 30 y 31
25 Ácidos (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico y (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico
30 Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 32) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
35 Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C27H24ClNO3: 445; observado (M+H)+: 446.7. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 8,01 (s, 1H) 7,96 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,46 -7,52 (m, 3 H) 7,05 -7,12 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,64 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 5,50 -5,53 (m, 2 H) 531 (d, J= 15,92 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,01 (dt, J=13,83, 6,85 Hz, 1 H) 2,20 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,15 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 0,82 (d, J=6,82 Hz, 3 H). [α]D25= + 114 (c = 5 mg/ml, CH2Cl2).
Ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C27H24ClNO3: 445; observado (M+H)+: 446.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 8,01 (s, 1H) 7,96 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,46 -7,52 (m, 3 H) 7,05 -7,12 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,64 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 5,50 -5,53 (m, 2 H) 5,31 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,01 (dt, J=13,83, 6,85Hz, 1 H) 2,20 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,15 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 0,94
10 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 0,82 (d, J=6,82 Hz, 3 H). [α]25= -126,00(c = 5.2 mg/ml, CH2Cl2). D
Ejemplo 32
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'15 il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato
20 (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C27H24ClNO3: 445; observado (M+H)+: 446.5. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 8,01 (s, 1H) 7,96 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,46 -7,52 (m, 3 H) 7,05 7,12 (m, 1 H) 7,10 (d, J=8,08 Hz, 1 H)6,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,64 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 5,50 5,53 (m, 2 H) 5,31 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,01 (dt, J=13,83, 6,85Hz, 1 H) 2,20 (d, J=4,80 Hz,
25 1 H) 2,15 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 0,82 (d, J=6,82 Hz, 3 H).
Ejemplos 33 y 34
Ácidos (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’
30 il)metil)benzoico y (-)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]1’-il)metil)benzoico
35 Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 35) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'40 il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C27H23ClFNO3: 463; observado (M+H)+: 464.2. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 8,01 (s, 1 H) 7,98 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,47 -7,54 (m, 1 H) 7,51 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 7,18 (dd, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 6,79 -6,88 (m, 1 H) 6,59 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 5,31 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 5,25
45 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,02 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,18 2,23 (m, 1 H) 0,95 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,85 (d, J=6,57 Hz, 3 H). Polvos blancos EM(IEP) (M+H)+ 463,5; [α]25=109,52 (c = 5 Dmg/ml, CH2Cl2).
Ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'
il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C27H23ClFNO3: 463; observado (M+H)+: 464.1. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 8,01
5 (s,1 H) 7,98 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,47 -7,54 (m, 1 H) 7,51 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 7,18 (dd, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 6,79 -6,88 (m, 1 H) 6,59 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 5,31 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 5,25 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,02 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,18 2,23 (m, 1 H) 0,95 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,85 (d, J=6,57 Hz, 3 H). Polvos blancos EM(IEP) (M+H)+ 463,8; [α]25=-133,26 (c = 5 Dmg/ml, CH2Cl2).
Ejemplo 35
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'
il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]
20 2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C27H23ClFNO3: 463; observado (M+H)+: 464.2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8,01 (s, 1 H) 7,98 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,47 -7,54 (m, 1 H) 7,51 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 7,18 (dd, J=8,34, 1,52Hz, 1 H) 6,85 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 6,79 -6,88 (m, 1 H) 6,59 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 5,31 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 5,25 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1 H) 5,00 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,02(dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,18 -2,23 (m, 1 H) 0,95 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,85 (d, J=6,57 Hz, 3 H).
Ejemplo 36
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((5'-fluoro-2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato
(disponible comercialmente), mezcla racémica de (1S,2S)-y (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-5'-fluoro-235 isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparada tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para
C27H23F2NO3: 447; observado (M+H)+: 448.1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7,99 (s, 1 H) 7,95 (d, J=7,83 Hz, 1
H) 7,61 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,46 -7,54 (m, 1 H) 7,22 (td, J=8,65, 2,65Hz, 1 H) 6,77 -6,92 (m,
3 H) 6,60 (ddd, J=8,27, 5,62, 2,27 Hz, 1 H) 5,29 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,20 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 4,98 (d, J=15,92
Hz, 1 H) 2,99 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,23 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,16 -2,21 (m, 1 H) 0,93 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,83 40 (d, J=6,82 Hz, 3 H).
Ejemplo 37
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'45 il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato
(disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
5 preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C27H24FNO3: 429; observado (M+H)+: 430.1. RMN-1H
(400 MHz, MeODd4) δppm 8,02 (s, 1H) 7,95 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,58 Hz, 1 H)
7,31 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,06 (dd, J=10,86, 7,58 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 6,89 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 6,56 -6,68
(m, 1 H) 6,38 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 5,50 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J=15,92, 10,36 Hz, 1 H) 5,01 (d, J=16,42 Hz, 2 H)
5,07 (s, 1 H) 3,01 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 2,19 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 2,12 -2,26 (m, 1 H) 0,95 (dd, J=6,82, 3,28 Hz, 3 H) 10 0,85 (dd, J=6,82, 3,79 Hz, 3H).
Ejemplo 38
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'15 il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato
20 (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(3-clorofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C27H24ClNO3: 445; observado (M+H)+: 446,1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 8,02 (d, J=9,85 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,40 -7,52 (m, 3 H) 7,32 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,03 -7,12(m, J=7,01, 7,01, 7,01, 7,01 Hz, 2 H) 6,89 (dd, J=11,75, 7,96 Hz, 1 H) 6,62 (dt, J=10,61, 7,71 Hz, 1 H) 6,46 -6,51 (m, 1 H) 5,48 (dd, J=16,67, 7,58 Hz, 1 H) 5,27 (t, J=16,42 Hz, 1 H) 4,95 -5,08 (m, 1
25 H) 3,01 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,19 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 2,15 (t, J=5,18 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,83 (dd, J=6,69, 2,91Hz, 3 H).
Ejemplo 39
30 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
35 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-fluorofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C27H24FNO3: 429; observado (M+H)+: 430.1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 8,02 (s, 1 H) 7,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,49 (q, J=7,49 Hz, 2 H) 7,19 (td, J=8,72, 2,53 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 6,83 (td, J=8,72, 2,78 Hz, 1 H) 6,63
40 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,57 (ddd, J=8,21, 5,68, 2,02 Hz, 1 H) 5,49 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 5,30 (d,J= 16,17 Hz, 1 H) 5,01 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,00 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,20 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 2,15 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 0,94 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 0,83 (d, J=6,82Hz, 3 H).
Ejemplos 40 y 41
Ácidos (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico y (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico
10 Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 27) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
15 Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C28H23FN2O3: 454; observado (M+H)+: 455.6. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 7,97 (s, 1 H) 7,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=7,96, 1,39 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,48 (q, J=7,83 Hz, 2 H) 6,74 -6,86 (m, 3 H) 5,28 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,17 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1 H) 4,97 (d,
20 J=16,17 Hz, 1 H) 3,04 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,23 -2,28 (m, 1 H) 2,20 -2,23 (m, 1 H) 0,92 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 0,81 (d, J=6,82 Hz, 3 H). Polvos blancos. EM(IEP) (M+H)+; [α] D 25=166,88 (c = 5 mg/ml, CH2Cl2).
Ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
25 CL/EM m/e calculado para C28H23FN2O3: 454; observado (M+H)+: 455.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 7,97 (s, 1 H) 7,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=7,96,1,39 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,48 (q, J=7,83 Hz, 2 H) 6,74 -6,86 (m, 3 H) 5,28 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,17 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1 H) 4,97 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 3,04 (dt, J=13,64, 6,82 Hz, 1 H) 2,23 -2,28 (m, 1 H) 2,20 -2,23 (m, 1 H) 0,92 (d, J=7,07 Hz, 3 H) 0,81 (d, J=6,82 Hz, 3 H). [α] D 25= -151,37 (c= 5 mg/ml, CH2Cl2).
Ejemplo 42
Ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-2-metilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H)+: 418,1. RMN-1H
40 (400 MHz, MeODd4) δppm: 1,86 (s, 3 H) 2,15 (d, J=5,05 Hz, 1H) 2,31 (d, J=5,05 Hz, 1H) 5,07(d, 1 H) 5,22 (d, 1 H) 5,67 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,62 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,04 (t,J=7,83 Hz, 1 H) 7,29 (s, 2 H) 7,48 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,93 -7,98 (m, 2 H).
Ejemplos 43 y 44
Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
y ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-13'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 42) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
10 Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H)+: 418.6. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,86 (s, 3 H) 2,15 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,31 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 5,07(d, 1 H) 5,23 (d, 1 H) 5,67 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,62 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,30 (br. s., 3 H) 7,48 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,58
15 Hz, 1 H) 7,90 -8,01 (m, 2 H). [α] D 25=168,00 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H)+: 418,5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,83 (s, 3
20 H) 2,12 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,28 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 5,04(d, 1 H) 5,19 (d, 1 H) 5,64 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,59 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,01 (t,J=7,71 Hz, 1 H) 7,27 (br. s., 2 H) 7,45 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,89 -7,96 (m, 2 H) [α] D 25= -158,42 (c = 4 mg/mL, MeOH).
Ejemplo 45
Ácidos (1R,2R)- y (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-2-metilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H)+: 418,1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 1,69 (s, 3 H) 2,05 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,45 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 4,75(d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,12 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,27
35 -7,31 (m, 3 H) 7,46 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,51 -7,56 (m, 1 H) 7,89 (s, 1H) 7,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H).
Ejemplos 46 y 47
Ácidos (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico y (-)-340 ((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico
Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1R,2R)-y (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 45) mediante 5 HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H)+: 418.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,70 (s,
10 3H) 2,06 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 2,46 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 4,77(d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,13 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,25 (t,J=7,58 Hz, 3 H) 7,28 -7,33 (m, 3 H) 7,48 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,56 (d, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,96 (d, J=7,58Hz, 1 H). [α] D 25=257,43 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
15 CL/EM m/e calculado para C25H20ClNO3: 417; observado (M+H) ': 418.4. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,70 (s, 3 H) 2,06 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 2,46 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 4,77(d, J=16,17 Hz, 1 H) 5,13 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,24 (t,J=7,45 Hz, 3 H) 7,28 -7,32 (m, 3 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,55 (d, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,96 (d, J=7,58Hz, 1H). [α] D 25= -260,784 (c= 4 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 48
Ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-4-(5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2
30 il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C26H19FN2O3: 426; observado (M+H)+: 427,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,87 (s, 3 H) 2,2 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 2,40 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 5,04(d, 1 H) 5,21 (d, 1 H) 5,36 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,73 -6,87 (m, 1 H) 6,80 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,59 (s, 2 H) 7,69 (br. s., 2 H) 7,94 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H).
35 Ejemplos 49 y 50
Ácidos (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’il)metil)benzoico y (-)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’il)metil)benzoico
Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 48)5 mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
Ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
10 CL/EM m/e calculado para C16H19FN2O3: 426; observado (M+H)+: 427.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,87 (s, 3 H) 2,21 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 2,41 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 5,04(d, 1 H) 5,21 (d,1 H) 5,36 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,73 6,87 (m, 1 H) 6,80 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 7,48 (t,J=7,71 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 7,69 (br. s., 2 H) 7,94 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H),[α] D 25= 203,431 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ácido (-)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C26H19FN2O3: 426; observado (M+H)+: 427.6. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,88 (s, 3 H) 2,22 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 2,41 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 5,05(d, 1 H) 5,21 (d,1 H) 5,36 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,80 (d, 20 J=4,55 Hz, 1 H) 6,74 -6,85 (m, 1 H) 7,48 (t,J=7,71 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,71 (br. s., 2 H) 7,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H). Polvos blancos EM(IEP) (M+H)+ 427,6; [α]D25=209,00 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 51
25 Ácido (1S,2S)-y (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-4-(2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2-il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C28H24N2O3: 436; observado (M+H)+: 437,1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 0,81 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,92 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 2,18 (d, 1 H) 2,22(d, 1 H) 2,98 -3,09 (m, 1 H) 4,98 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 5,30 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,43 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,61 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,71 (dd,
35 J=8,08, 1,52 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=7,83, 1,52 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7,83Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H).
Ejemplos 52 y 53
40 Ácidos (+)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico y (-)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico
Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1S,2S)- y 5 (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 51) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
Ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
10 CL/EM m/e calculado para C28H24N2O3: 436; observado (M+H)+: 437.7. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 0,80 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,92 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 2,17 (d, 1 H) 2,22(d, 1 H) 2,97 -3,10 (m, J=6,88, 6,88, 6,88, 6,88 Hz, 1 H) 4,98 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 5,30 (d, J=15,92 Hz, 1H) 5,43 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,61 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,71 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,06 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=7,96, 1,64Hz, 1 H) 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,99
15 (s, 1H). [α] D 25=180,88 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ácido (-)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C28H24N2O3: 436; observado (M+H)+: 437.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 0,81 (d,
20 J=6,82 Hz, 3 H) 0,93 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 2,18 (dd, 1H) 2,21-2,25 (m, 1H) 3,03 (d, J=6,82 Hz, 1H) 4,98 (d, J=15,92 Hz, 1H) 5,30 (d, J=16,17 Hz, 1H) 5,44 (d,J=7,58 Hz, 1 H) 6,62 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,72 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,07 (t,J=7,71 Hz, 1 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,65 (dd,J=18,57, 7,71 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=7,96,1,64 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H). [α] D 25= -182,52 (c= 4 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 54
Ácidos (1R,2R)- y (1S,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'
il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-4-(5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2
35 il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C26H19FN2O3: 426; observado (M+H)+: 427,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,71 (s, 3 H) 2,14 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 2,50 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 4,73(d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,10 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H)7,16 (dd, J=8,84,2,53 Hz, 1 H) 7,47 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 7,46 (br. s., 1 H) 7,51 -7,56 (m, 1 H) 7,67 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 7,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H).
Ejemplos 55 y 56 Ácidos (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico y (-)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico
Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1R,2R)-y (1S,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 54) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
10 Ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C16H19FN2O3: 426; observado (M+H)+: 426.8. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,71 (s, 3H) 2,14 (d, J=5,05 Hz, 1H) 2,50 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 4,73(d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,10 (d, J=15,66 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H)7,16 (dd, J=8,72,2,40 Hz, 1 H) 7,47 (t, J=7,71 Hz, 3 H) 7,53 (br. s., 1
15 H) 7,67 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,85 (s,1 H) 7,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H). [α] D 25=313,53 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ácido (-)-3-((2-(4-cianofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
20 CL/EM m/e calculado para C26H19FN2O3: 426; observado (M+H)+: 426.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,71 (s, 3H) 2,14 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 2,50 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 4,73(d, J=15,92 Hz, 1 H) 5,10 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H)7,16 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1 H) 7,47 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 7,52 -7,59 (m, 1 H) 7,67 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,84(s, 1 H) 7,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H [α] D 25= -286,00 (c = 4 mg/mL 00, MeOH).
25 Ejemplo 57
Ácidos (1R,2S)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 27, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C25H19ClFNO3: 435; observado (M+H)+: 436.5. RMN-1H
35 (400 MHz, MeOD) δppm 1,88 (s,3 H) 2,20 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 2,37 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 5,02 -5,10 (m, 1 H) 5,18 -5,25 (m, 1 H)5,41(dd, J=8,84,2,27 Hz, 1 H) 6,72 -6,86 (m, 1 H) 6,80 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,30 (br. s., 2 H) 7,50 (t, J=7,71 Hz, 1H) 7,61 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,94 (br. s., 1 H).
Ejemplos 58 y 59
40 Ácidos (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’il)metil)benzoico y (-)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’il)metil)benzoico
Se obtuvieron los compuestos del título mediante separación de los estereoisómeros de los ácidos (1R,2S)- y 5 (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (Ejemplo 57) mediante HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD), eluyendo con una mezcla de n-heptano/isopropanol al 5%.
Ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
10 CL/EM m/e calculado para C25H19ClFNO3: 435; observado (M+H)+: 436.5. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,87 (s, 3 H) 2,19 (d, J=5,05 Hz, 1H) 2,36 (d, J=5,05 Hz, 1H) 5,01 -5,10 (m, 1 H) 5,17 -5,26 (m, 1H) 5,41 (dd, J=8,97, 2,15 Hz, 1H) 6,67 -6,86 (m, 3 H) 7,34 (br. s., 2 H)7,49 (t, J=7,58 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,89 -7,99 (m, 2 H). [α] D25=191,09 (c = 4 mg/ml, MeOH).
Ácido (-)-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-metil-2'-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3'-indolín]-1'
il)metil)benzoico
CL/EM m/e calculado para C25H19ClFNO3: 435; observado (M+H)+: 436.7. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,88 (s,
20 3 H) 2,20 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 2,37 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 5,06(d, 1 H) 5,22 (d, 1 H) 5,41 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,75 6,85 (m, 1 H) 6,81 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 7,32(br. s., 2 H) 7,50 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,93 -7,99 (m, 2 H). [α] D 25= -186,14 (c= 4 mg/ml, MeOH).
25 Ejemplo 60
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(piperidín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se disolvieron en DMF ácido 3-(((1S,2R)-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico y
ácido 3-(((1R,2S)-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico (preparado según el
Esquema 1) (60 mg, 0,15 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC·HCl) (44 mg,
0,225 mmoles, 1,5 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC·HCl) (44 mg, 0,225 35 mmoles 1,5 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol anhidro (HOBt) (31 mg, 0,225 mmoles) y piperidina (15 mg, 0,18
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se purificaron (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4
Clorofenil)-1'-(3-(piperidín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona mediante HPLC preparativa en
forma de un sólido blanco (42 mg, 60%). CL/EM m/e calculado para C29H27ClN2O1: 470; observado (M+H)+: 471,2.
RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,41 (br. s., 2 H) 1,67 (br. s., 4 H) 2,19 -2,30 (m, 2 H) 3,28 (br,s,, 2 H) 3,30 (s, 40 1H) 3,69 (br. s., 2 H) 5,14 (s, 2 H) 6,11 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,74 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,03
7,15 (m, 1 H) 7,20 -7,28 (m, 2 H) 7,28 -7,38 (m, 4 H) 7,43 -7,57 (m, 2 H).
Ejemplo 61
(1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-isopropil-benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de isopropilamina, (3-bromometil)benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1-il)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C27H25ClN2O2: 444; observado
10 (M+H)+: 445,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,23 (d, J=6,82 Hz, 6 H) 2,21 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 3,21 -3,28(m, 1 H) 4,07 -4,25 (m, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 6,05 (d, J=758 Hz, 1 H) 6,69 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=7,83Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,16 -7,25 (m, 2 H) 7,25 -7,34 (m, 2 H) 7,37 -7,52 (m, 2 H) 7,69 (d, J=7,58Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H).
Ejemplo 62
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
20 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de piperazina, (3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1il)metil)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H26ClN3O2: 471; observado (M+H)+: 472,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,17 -2,30 (m, 2 H) 3,51 (br. s., 8 H) 3,21 -3,35 (m, 1 H) 5,04 5,23 (m, 2 H) 6,10 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,74 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,05 -7,16 (m, 1 H) 7,23 (d,
25 J=8,34 Hz, 2 H) 7,29 -7,38 (m, 2 H) 7,40 -7,49 (m, 2 H) 7,49 -7,58 (m, 2 H).
Ejemplo 63
(1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(morfolín-4-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de morfolina, (3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H25ClN2O3: 472; observado (M+H)+: 473,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,15 -2,27 (m, 2 H) 3,18 -3,36 (m, 1 H) 3,47 (br. s., 4 H) 3,70 (br.
5 s., 4 H) 5,11 (s, 2 H) 6,08 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,71 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,01 -7,12 (m, 1 H) 7,17 -7,26 (m, 2 H) 7,25 -7,40 (m, 4 H) 7,43 -7,56 (m, 2 H).
Ejemplo 64
10 (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 1-(piridín-4-il)piperazina, (3bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)-y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1-il)metil)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C33H29ClN4O2: 548; observado (M+H)+: 549,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,20 -2,29 (m, 2 H) 3,26 -3,31 (m, 1H) 3,58 (br. s., 4 H) 3,88 (br. s., 4H) 5,08 -5,25 (m, 2 H) 6,14 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,77 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,92 (d,
20 J=7,83 Hz, 1 H) 7,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 7,21 -7,32 (m,4 H) 7,41 (s, 1 H) 7,45 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,50 -7,61 (m, 2 H) 8,19 (d, J=7,58 Hz, 2 H).
Ejemplo 65
25 (1S,2R)-y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 1-isopropilpiperazina, (3-bromometil)benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1-il)metil)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C31H32ClN3O2: 513; observado (M+H) ': 514,2. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δppm 1,37 (d, J=6,32 Hz, 6 H) 2,04 (dd, J=7,71, 4,67 Hz, 1 H) 2,28 (dd, J=9,22, 4,67 Hz, 1 H) 2,86 (br. s., 2 H) 3,35 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 3,61 (br. s., 6 H) 4,96 (d, J=15,92 Hz, 1H)
35 5,18 (d, J=16,17 Hz, 1H) 6,02 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,71 -6,82 (m, 2 H) 7,06 -7,19 (m, 3 H) 7,31 (s, 1 H) 7,33 -7,39 (m, 1 H) 7,39 -7,51 (m, 3 H).
Ejemplo 66
40 3-(((1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-((S)-1-metilpirrolidín-2il)etill)benzamida y 3-(((1R, 2S)-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-((S)-1metilpirrolidín-2-il)etil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de (2S)-2-(3-aminopropil)-N
metilpirrolidina, (3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)
5 2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc.
para C31H32ClN3O2: 513; observado (M+H)+: 514,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,76 -1,94 (m, 2 H) 2,00
2,20 (m, 2 H) 2,24 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 2,26 -2,37 (m, 1 H) 2,42 -2,58 (m, 1 H) 2,94 (s, 3 H) 3,10 -3,22 (m, 1 H) 3,25
3,31 (m, 1 H) 3,35 -3,43 (m, 1 H) 3,52 (t, J=6,69 Hz, 2 H) 3,63 -3,75 (m, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,09 (d, J=7,58 Hz, 1 H)
6,73 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,21 -7,28 (m, 2 H) 7,28 -7,37 (m, 2 H) 7,45 10 -7,52 (m, 1 H) 7,52 -7,60 (m, 1 H) 7,76 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H).
Ejemplo 67
(1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-(3-metil-1H-pirazol-515 il)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 3-metil-1H-pirazol-5-amina, (3
20 bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), ácidos (1R,2S)-y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H26ClN3O2: 482; observado (M+H)+: 483,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,23 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 2,55 (s, 3 H) 3,26 -3,32 (m, 1 H) 5,08 -5,23 (m, 2 H) 5,85 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 6,08 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,07 -7,14 (m, 1 H) 7,19 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 7,30 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,48 (t, J=7,71 Hz, 1 H)
25 7,58 (d, J=8,34 Hz, 1H) 7,80 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H).
Ejemplo 68
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-6-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)picolínico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido 6-bromometilpiridín-2-carboxílico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C13H17ClN2O3: 404; observado (M+H)+: 405,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,12 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 2,39 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H) 3,22(t, J=8,59 Hz, 1 H)
5 5,14 (s, 2 H) 6,15 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=7,58 Hz, 1H)7,00 -7,10 (m, 1 H) 7,26 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,38 (s, 4 H) 7,84 -7,98 (m, 2 H).
Ejemplo 69
10 Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-6-((2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)picolínico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido 6-bromometil
15 piridín-2-carboxílico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C23H17FN2O3: 388; observado (M+H)+: 389,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,06 -2,18 (m, 1 H) 2,32 -2,39 (m, 1 H) 3,13 -3,31 (m, 1 H) 5,12(s, 2 H) 6,13 (d, 1 H) 6,68 (t, 1 H) 6,88 (d, 1 H) 6,98 -7,08 (m, 1 H) 7,10 -7,18 (m, 2 H) 7,23 (d, 1 H) 7,33-7,47 (m, 2 H) 7,79 -7,93 (m, 2 H).
Ejemplo 70
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se añadió una solución racémica de (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona y (1R,2S)-2-(4
clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (270 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) a una solución bajo agitación de
hidruro sódico (al 60%, 60 mg, 1,5 mmoles) en 5 ml de DMF bajo una atmósfera de argón a 0ºC. Tras agitar durante 30 1 hora, se añadió 4-bromometil-tetrahidropirano (215 mg, 1,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 14
horas a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (258 mg, 70%). CL/EM m/e calculado para C22H22ClNO2: 367; observado (M+H)+:
368,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,39 -1,55 (m, 2 H) 1,65 (dd, J=13,14, 1,77 Hz, 2 H) 2,11 -225 (m, 3 H)
3,22 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 3,37 -3,47 (m, 2 H) 3,79 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 3,94 -4,04 (m, 2 H) 6,09 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,76 35 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,17 -7,25 (m, 3 H) 7,33 (d, J=8,34 Hz, 2 H). EM calculado para
C22H22ClNO2 : 367; observado: (ESI+) [(M+H)+] 368.
Ejemplo 71
40 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(dietilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 70, partiendo de hidrocloruro de 2-cloro-N,Ndietiletanamina (disponible comercialmente), (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
5 preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C22H25ClN2O: 368; observado (M+H)+: 369,1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 1,41 (t, J=7,20 Hz, 6 H) 2,21 -2,31 (m, 2H) 3,32 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 3,39 -3,55 (m, 4 H) 3,60 (t, J=6,44 Hz, 2 H) 4,23 -4,42 (m, 2 H) 6,16 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,85 (t, J=7,45Hz, 1 H) 7,19 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,24 -7,32 (m, 3 H) 7,33 -7,40 (m, 2 H).
10 Ejemplo 72
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-morfolinoetil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 70, partiendo de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible comercialmente), (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-13'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C12H23ClN2O2: 382; observado (M+H) ': 383,1. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 2,21 -2,29 (m, 2 H) 3,30 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 3,54 -3,69 (m, 2H) 3,97 (br. s., 8 H) 4,21-4,32 (m, 1 H)
20 4,36 -4,48 (m, 1 H) 6,15 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,83 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,14 -7,21 (m, 1 H) 7,22 -7,30 (m, 3 H) 7,31 7,39 (m, 2 H).
Ejemplo 73
25 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-((1-(metilsulfonil)piperidín-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 70, partiendo de 4-clorometil-1-metanosulfonilpiperidina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para (C23H25ClN2O)S: 444; observado (M+H)+: 445,1. RMN-1H(400MHz, DMSOd6) δppm 1,23 -1,41 (m, 2 H) 1,66 -1,78 (m, 2 H) 1,84 -1,98 (m, 1 H) 2,02 (dd,J=9,09, 4,80 Hz, 1
5 H) 2,30 (dd, J=7,71, 4,67 Hz, 1 H) 2,67 (t, J=11,75 Hz, 2 H) 2,83 (s, 3 H) 3,11 (t, J=8,46Hz, 1 H) 3,56 (d, J=12,13 Hz, 2 H) 3,71 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 6,12 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,66 -6,80 (m, 1 H) 7,10-7,20 (m, 2 H) 7,25 -7,34 (m, 2 H) 7,34 -7,43 (m, 2 H).
Ejemplo 74
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(4-isopropilpiperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
15 (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2,2-dimetoxietil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
A una solución de (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (135 mg, 1 mmol) en DMF
20 (1 ml) se añadió KHMDS (0,5 M en THF, 1,1 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante media hora antes de añadir dimetil-acetal de bromoacetaldehído (95 mg, 0,55 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml), se secó y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice, eluyendo con hexanos-EtOAc (6:1 y después 4:1) proporcionó el producto deseado en forma de aceite
25 incoloro (268 mg, 75%). CL/EM m/e calculado para C20H20ClNO3: 3570; observado (M+H)+: 358,7.
(1R,2S)- y (1S,2R)-2-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)acetaldehído
Una suspensión de (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1'-(2,2-dimetoxietil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (1 g) en agua (1 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con una mezcla de DCM y TFA (1:1, 6 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3 x 6 ml). Las capas orgánicas
5 agrupadas se lavaron con solución hipersalina y se secaron sobre Na2SO4. Se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. CL/EM m/e calculado para C18H14ClNO2: 311; observado (M+H)+: 312.3.
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(4-isopropilpiperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Una mezcla de (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín-1'-il)acetaldehído (0,1
mmoles), (1-isopropil)piperazina (0,15 mmoles) y ácido acético (cantidad catalítica) en DCM (2 ml) se agitó durante 15 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente NaBH(OAc)3 (2
mmoles). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió en DMF. La purificación mediante HPLC preparativa
proporcionó el producto del título en forma de aceite incoloro (35 mg). CL/EM m/e calculado para C25H30ClN3O: 423;
observado (M+H)+: 424,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,37 (d, J=6,57 Hz, 6 H) 2,18 (dd, J=8,46, 5,94 Hz, 2
20 H) 2,46 -2,64 (m, 1H) 2,85 (d, J=3,54 Hz, 2 H) 3,22 (s, 2 H) 3,50 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 3,90 -4,27 (m, 2 H) 6,09 (d, J=7,58 Hz, 1H) 6,76 (s, 1 H) 7,10 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,16 -7,25 (m, 3 H) 7,33 (d, J=8,59 Hz, 2 H).
Ejemplo 75
25 (1S,2R)-y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 74, partiendo de 1-(2-dimetilamino-etil)-piperazina, dimetil-acetal de bromoacetaldehído (disponible comercialmente), (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C26H33ClN4O: 452; observado (M+H)+: 453,1. RMN-1H(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,15 -2,33 (m, 3 H) 2,86 (t, J=5,81 Hz, 3 H) 2,96 (s, 6 H) 3,27 (t, J=8,59Hz, 3 H) 3,45 -3,76 (m, 3 H) 4,32 (d, J=48,76 Hz, 3 H) 6,12 (d, J=7,58 Hz, 1 H)
35 6,81 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,11-7,19 (m, 1 H) 7,20 -7,28 (m, 3 H) 7,30 -7,41 (m, 2 H).
Ejemplo 76
(1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]2'-ona y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1'-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 74, partiendo de (3S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina,
10 dimetil-acetal de bromoacetaldehído (disponible comercialmente), (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H29ClN3O: 409; observado (M+H)+: 410,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,32 (s, 2 H) 2,09 -2,40 (m, 5 H) 2,50 -2,76 (m, 1 H) 2,96 (d, J=6,82 Hz,6 H) 3,15 -3,32 (m, 3 H) 3,43 -3,55 (m, 1 H) 3,66 (br. s., 3 H) 3,75 -3,93 (m, 1 H) 4,00 -4,42 (m, 5 H) 6,09(d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,79 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,18 -7,26 (m, 3 H)
15 7,28 -7,40 (m, 2 H).
Ejemplo 77
(1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona y20 (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1'-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 74 partiendo de (3R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina,
25 dimetil-acetal de bromoacetaldehído (disponible comercialmente), (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C19H27ClN2O2: 470; observado (M+H)+: 471,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,32 (s, 1 H) 2,04 -2,39 (m, 4 H) 2,47 -2,69 (m, 1 H) 2,95 (d, J=6,82 Hz,6 H) 3,23 (s, 3 H) 3,58 (br. s., 4 H) 3,72 -3,93 (m, 1 H) 3,98 -4,50 (m, 4 H) 6,09 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,79 (t,J=7,58 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,17 -7,25 (m, 3 H) 7,28 -7,39 (m, 2 H).
Ejemplo 78
(1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(piridín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se disolvieron (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (135 mg, 0,5 mmoles), 4
bromometil-piridina (98 mg, 0,6 mmoles) y Cs2CO3 (245 mg, 0,75 mmoles) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a
5 temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo (140 mg, 76%). CL/EM m/e calculado para
C22H17ClN2O: 360; observado (M+H) ': 361,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,22 -2,37 (m, 2 H) 3,32 -3,40 (m,
1 H) 5,39 (s, 2 H) 6,15 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,74 -6,85 (m, 1 H) 6,92 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,10 -7,19 (m, 1 H) 7,24 -7,42 10 (m, 4 H) 7,93 (d, J=6,32Hz, 2 H) 8,80 (d, J=6,06 Hz, 2 H). EM calc. para C22H17ClN2O: 360; obs.: (ESI+) [(M+H)+]
361,1.
Ejemplo 79(1S,2R)- y (2R,1S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(piridín-3-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 78, partiendo de 3-bromometil-piridina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C29H27ClN2O2: 470; observado (M+H)+: 471,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4)
20 δppm 2,25 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 2 H) 3,31 (br. s., 1 H) 5,28 (d, J=3,03 Hz, 2 H)6,12 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,71 -6,85 (m, 1 H) 7,03 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,12 -7,19 (m, 1 H) 7,21 -7,29 (m, 2H) 7,30 -7,39 (m, 2 H) 7,86 -7,99 (m, 1 H) 8,40 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H).
Ejemplo 80
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolinil]-1'-il)-1H-imidazol-1
il)acético
30 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se añadió 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (210 mg, 0,48 mmoles) a una suspensión racémica de (1S,2R)-2-(4
5 clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (107 mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó un flujo constante de nitrógeno por la suspensión, calentándola simultáneamente a 40ºC durante 15 minutos. Se añadió carbonato potásico (110 mg, 0,8 mmoles), yoduro de cobre (I) (12 mg, 15% molar) y N,N-dimetiletilendiamina (0,12 mmoles, 30% molar) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo durante 21 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se
10 concentró, proporcionando el producto del título. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando trans-2-(4-clorofenil)-1'-(1Himidazol-4-tritil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona racémica (157 mg, 68%). CL/EM m/e calculado para C38H28ClN3O: 577; observado (M+H)+: 578,2. EM calc. para C38H28ClN3O: 578; obs. (ESr) [(M+H)+] 579,3.
15 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
A una solución racémica de (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1'-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-13'
20 indolín]-2'-ona (115 mg, 0,2 mmoles) en DCM (2 ml) y agua (0,5 ml) se añadió TFA (0,1 ml) gota a gota a 0ºC. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución acuosa sat. de NaHCO3, se extrajo con DCM (3x10 ml), se secó y se concentró, proporcionando el producto del título. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de polvos blancos (60 mg, 89%). CL/EM m/e calculado para C19H14ClN3O: 335; observado (M+H)+: 336,1. RMN-1H (400 MHz,
25 DMSO-d6) δppm 2,13 (dd, J=9,09,5,05 Hz, 1 H) 2,42 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H) 3,23(t, J=8,72 Hz, 1 H) 6,20 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,81 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,30 -7,45 (m, 5H) 7,66 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H). EM calc. para C19H14ClN3O: 335; obs.: (ESI+) [(M+H)+] 336,3.
Síntesis de ácidos (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-1'-il)-1H30 imidazol-1-il)acético
A una mezcla racémica de (1S,2R)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1'-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'ona (0,4 mmoles, 134 mg), metil-bromoacetato (61,2 mg, 0,4 mmoles) y 5 mg de TEBA (0,008 mmoles) en 2 ml de 5 DCM se añadió KOH al 50% (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A
DMF. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de polvos blancos (113 mg, 68%). CL/EM m/e calculado para C21H16ClN3O3: 393; observado (M+H)+: 394,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,05 -2,16 (m, 1 H) 2,39 (dd, J=7,96, 4,93 Hz, 1 H) 3,20 (t, J=8,72Hz, 1 H) 4,97 (s, 2 H) 6,18 (d,
10 J=7,07 Hz, 1 H) 6,79 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,06 -7,22 (m, 1 H) 7,38 (s, 4 H) 7,54(d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=1,26 Hz, 1 H). EM calc. para C21H16ClN3O3: 393; obs.: (ESI+) [(M+H)+] 394,3.
Ejemplo 81
15 Ácidos (1S,2R)- y (1R,2S)-1-((2-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)etil)-1H-imidazol-4carboxílico
4. El residuo se disolvió en 2 ml de
׽ continuación, lamezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH
20 Síntesis de (1S,2R)- y (1R,2S)-1'-(2-bromoetil)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
A una solución de (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (173 mg, 0,64 mmoles) en
25 DMF (2 ml) se añadió KHMDS (0,5 M, 1,4 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante media hora antes de añadir dibromuro de etileno (300 mg, 1,6 mmoles). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó a esta temperatura durante 14 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml), se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (98 mg, 41%). CL/EM m/e calculado para C18H15BrClNO: 375; observado (M+H)+: 376.
Síntesis de (1S,2R)- y (1R,2S)-metil-1-((2-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)etil)-1Himidazol-4-carboxilato
A una solución de metil-imidazol-4-carboxilato (100 mg, 0,2 mmoles) en 1 ml de DMF anhidro se añadió NaH (disp.
10 al 60%) (8,8 mg, 0,22 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a dicha temperatura. A la mezcla se añadió una solución racémica de (1R,2S)- y (1S,2R)-1'-(2-bromoetil)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (75,2 mg, 0,2 mmoles) en 1 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con
15 EtOAc. Se agruparon las capas orgánicas y se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (30 mg, 35%). CL/EM m/e calculado para C23H10ClN3O3: 421; observado (M+H)+: 422.3.
Síntesis de ácidos (1S,2R)- y (1R,2S)-1-((2-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)etil)-1H20 imidazol-4-carboxílico
A una solución de metil-1-(2-((1S,2R)-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)etil)-1H-imidazol-4carboxilato y metil-1-(2-((1R,2S)-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-13'-indolín]-1'-il)etil)-1H-imidazol-425 carboxilato (0,07 mmoles) en metanol (2 ml) y agua (1 ml) se añadió LiOH·H2O (18 mg, 0,4 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta consumirse el material de partida. La mezcla se
3. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La purificación
׽ concentró bajo presión reducida yse acidificó a pH
mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de polvos blancos (26 mg, 88 %). CL/EM m/e calculado para C21H18ClN3O3: 407; observado (M+H)+: 408,8. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 2,10 (dd, 30 J=28,17, 8,46 Hz, 2 H) 3,10 (s, 1 H) 4,31 (s, 2 H) 4,86 (s, 2 H)6,05 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,90 -7,45 (m, 6 H) 7,86 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H).
Ejemplo 82
35 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-1-((2-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)etil)-1H-imidazol-4carboxílico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 81, partiendo de metilimidazol-4-carboxilato, dibromuro de etileno (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-13'-indolín]-2'-ona
5 preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C22H18ClN3O3: 407; observado (M+H)+: 408,8. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,25 (dd, J=8,59,1,77 Hz, 2 H) 3,31 (br. s., 1 H) 5,28 (d, J=3,03 Hz, 2 H)6,12 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,71 -6,85 (m, 1 H) 7,03 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,12 -7,19 (m, 1 H) 7,21 -7,29 (m, 2H) 7,30 -7,39 (m, 2 H) 7,86 7,99 (m, 1 H) 8,40 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H).
10 Ejemplo 83
Ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoico
Síntesis de (1S,2R)-y (1R,2S)-metil-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoato
20 Se cargó un tubo de Schlenk con CuI (9,6 mg, 0,05 mmoles, 5,0% molar), mezcla racémica de (1R,2S)- y (1S,2R)-2(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (270 mg, 1,0 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoles), se evacuó y se rellenó con argón. Se añadieron N,N'-dimetiletilendiamina (11 ml, 0,10 mmoles, 10% molar), 3-yodobenzoato de etilo (278,8 mg, 1,01 mmoles) y acetonitrilo (1,5 ml) bajo argón. El tubo de Schlenk se selló con una válvula de Teflon y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 23 horas. Se comprobó la finalización de la reacción
25 mediante HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de polvos amarillos (290 mg, 72%). CL/EM m/e calculado para C24H18ClNO3: 403; observado (M+H)+: 404.1.
30 Síntesis de ácido (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoico
A una solución de metil-3-((1S,2R)-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoato y metil-3
((1R,2S)-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoato (50 mg) en 1 ml de metanol se añadió
5 0,1 ml de agua, seguido de hidróxido de litio (10 mg). La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente.
Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo
se disolvió en 2 ml de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma
de polvos blancos. (11 mg) CL/EM m/e calc. para C23H16ClNO3: 389; observado (M+H)+: 390,1. RMN-1H (400 MHz,
DMSO-d6) δppm 2,14 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1 H) 2,41 (dd, J=8,08, 5,05 Hz, 1 H) 3,25(t, J=859 Hz, 1 H) 6,19 (d, 10 J=7,33 Hz, 1 H) 6,77 -6,86 (m, 2 H) 7,12 5 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,36 -7,46 (m, 4 H) 7,72 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,76 -7,85
(m, 1 H) 8,01 -8,09 (m, 2 H).
Ejemplo 84
15 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(-2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 81, partiendo de metil-etil-3-yodobenzoato (disponible
20 comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C23H16ClNO3: 389; observado (M+H)+: 390.1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,31 -2,42 (m, 2 H) 3,42 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,22 -7,28 (m, 1 H) 7,28 -7,36 (m, 3 H) 7,36 -7,41 (m, 2 H) 7,60 -7,70 (m, 2 H) 7,86 (s, 1 H) 7,93 -8,00 (m, 1 H) 13,24 (br. s, 1 H).
25 Ejemplo 85
(1S,2S)- y (1R,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Una mezcla de ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoico (117 mg, 0,3 mmoles), tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (145 mg, 0,45 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (154 ml, 0,9 mmoles) y morfolina (79 ml, 0,9 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el producto
5 deseado en forma de un sólido blanco (83 mg, 60%). CL/EM m/e calculado para C27H23ClN2O3: 458, observado (M+H)+: 459,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,23 -2,31 (m, 2 H) 3,28 -3,32 (m, 1 H) 3,77 (br. s., 8 H) 6,16 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,81 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,11 -7,19 (m, 1 H) 7,26 -7,33 (m, 2 H) 7,33 -7,38 (m, 2 H) 7,56 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,60 -7,67 (m, 2 H) 7,68 -7,76 (m, 1 H).
10 Ejemplo 86
(1S,2S)-y (1R,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85, partiendo de 1-metilpiperazina, metil-3-yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H26ClN3O2: 471; observado (M+H)+: 472,2. RMN-1H
20 (400 MHz, MeODd4) δppm 2,22 -2,35 (m, 2 H) 2,98 (s, 3 H) 3,35 -3,39 (m, 1 H) 6,17 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,83 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,13 -7,21 (m, 1 H) 7,27 -7,33 (m, 2 H) 7,34 -7,40 (m, 2 H) 7,60 -7,65 (m, 1 H) 7,68 -7,80 (m, 3 H).
Ejemplo 87
25 (1S,2S)-y (1R,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85, partiendo de 1-metanosulfonil-piperazina, metil-3yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H26ClN3O4S: 535; observado (M+H)+: 536,2. RMN1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,22 -2,36 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 3,35 -3,39 (m, 1 H) 3,58 -4,01 (m, 8 H) 6,16 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,82 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=7,83 Hz, 1H) 7,27 -7,40 (m, 4 H) 7,58 (d,
35 J=7,33 Hz, 1 H) 7,62 -7,79 (m, 3 H).
Ejemplo 88
(1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85, partiendo de morfolina, metil-3-yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-13'-indolín]-2'-ona preparados en
5 el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C27H23ClN2O3: 458; observado (M+H)+: 459,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm: 2,34 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J=8,59, 5,05 Hz, 1 H) 3,35 -3,39 (m, 1 H) 3,67 (br. s., 8 H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,17 -7,26 (m, 2 H) 7,26 -7,36 (m, 5 H) 7,41 (s, 1 H) 7,46 -752 (m, 2 H) 7,64 (t, J=7,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 89
10 (1S,2R)-y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85, partiendo de 1-metilpiperazina, metil-3-yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H26ClN3O2: 471; observado (M+H)+: 472,2. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 2,34 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1 H) 2,43 (dd, J=8,59, 5,05 Hz, 1 H) 2,93 (s, 3 H) 3,17 (br. s., 4
20 H) 3,40 (t, J=8,84 Hz, 1 H) 3,62 (br. s., 4 H) 6,97 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,16 -7,25 (m, 2 H) 7,26 -7,38 (m, 5 H) 7,49 (s, 1 H) 7,55 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 7,67 (t, J=7,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 90
25 (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85, partiendo de 1-metanosulfonil-piperazina, metil-3yodobenzoato (disponible comercialmente), (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C29HClN3O4S: 535; observado (M+H)+: 536,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,32 (dd, J=8,97, 4,93 Hz, 1 H) 2,43 (dd, J=8,72, 4,93 Hz, 1 H) 2,86 (s, 3 H) 3,20 (br. s.,
5 4 H) 3,38 (t, J=8,84 Hz, 1 H) 3,71 (br. s., 4 H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,14 -7,24 (m, 2 H) 7,24 -7,36 (m, 5 H) 7,46 (s, 1 H) 7,47 -7,53 (m, 2 H) 7,64 (t, J=7,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 91
10 (1R,2R)-y (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-N(metilsulfonil)benzamida
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85, partiendo de metanosulfonamida, metil-3yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H19ClN2O4S: 466; observado (M+H)+: 467,2. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,31 -2,41 (m, 2 H) 3,37 (s, 3 H) 3,43 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J=7,83, 1,01 Hz, 1 H) 7,27 -7,35 (m, 3 H) 7,35 -7,43 (m, 2H) 7,62 -7,70 (m, 2 H) 7,94
20 7,99 (m, 2 H) 12,24 (br. s., 1 H).
Ejemplo 92
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín-325 il)benzoico
Síntesis de metil-éster de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico
30 A una suspensión de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (6,5 g, 20 mmoles) en 25 ml de metanol se añadió SOCl2 (1,14 ml, 40 mmoles) gota a gota a 0ºC. A continuación, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. Los precipitados formados se recogieron mediante filtración, proporcionando el producto deseado en forma de sólido blanco (5,12 g, 75%). CL/EM m/e calculado para C8H6BrIO2: 341; observado (M+H)+: 342,2.
Síntesis de (1S,2S)- y (1R,2R)-metil-3-bromo-5-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)benzoato
Se cargó un tubo de Schlenk con CuI (214 mg, 1,124 mmoles, 20% mmolar), mezcla racémica de (1S,2S)-y (1R,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (1,50 g, 5,62 mmoles) y K2CO3 (2,30 g, 16,86 mmoles), se evacuó y se rellenó con argón. Se añadieron N,N'-dimetiletilendiamina (242 ml, 2,25 mmoles, 40% molar), metiléster de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (2,30 g, 6,75 mmoles, 1,2 equiv.) y acetonitrilo (5 ml) bajo argón. El tubo de
10 Schlenk se selló con una válvula de Teflon y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 3 horas. Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 5% a 15 % de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (1,3 g, 48%). CL/EM m/e calculado para C24H17BrClNO3: 482; observado (M+H)+: 483.
15 Síntesis de mezcla racémica de metil-(1R,2R)- y (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato
20 Una mezcla de (1S,2S)- y (1R,2R)-3-bromo-5-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)benzoato (120 mg, 0,25 mmoles), oxazolidín-2-ona (27 mg, 0,3 mmoles), CuI (10 mg, 20% mmolar), ácido dimetilaminoacético (11 mg, 40% mmolar) y K2CO3 (68 mg, 0,5 mmoles) en DMSO (5,0 ml) se agitó a 150ºC bajo irradiación de microondas durante 1,5 horas. Se separó el precipitado mediante filtración y el filtrado se concentró, proporcionando
25 el producto deseado en bruto (43 mg, 35%), que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Síntesis de ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico
A una solución de (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoato (43 mg, 0,088 mmoles) en MeOH (2 ml) y H2O (0,2 ml) se añadió hidróxido de litio (18 5 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la CCF indicó que ya no se producía reacción. Se eliminó el metanol bajo presión reducida. Tras desactivar con HCl concentrado (3,0 N), la mezcla se extraoj con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, proporcionando el producto en bruto. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el producto deseado en forma de sólido blanco (29 mg, 70%). CL/EM m/e calculado para C26H19ClN2O5: 474;
10 observado (M+H)+: 475,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,22 -2,33 (m, 2 H) 3,35 -3,39 (m, 1 H) 4,22 (t, J=8,08 Hz, 2H) 4,56 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 6,15 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 6,81 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,33 Hz, 1 H) 7,33 (q, J=8,51 Hz, 4 H) 7,91 (s, 1 H) 8,11 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H).
Ejemplo 93
15 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5(metilsulfonil)benzoico
20 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 92, partiendo de sal sódica de ácido metanosulfínico, ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18ClNO5S: 467; observado (M+H)+: 468,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,27 -2,36 (m, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 3,38 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 6,18 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,85 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,14 -7,23 (m, 1 H) 7,28 -7,40 (m, 4 H) 8,38 (t,
25 J=1,89 Hz, 1 H) 8,49 (s, H) 8,62 (s, 1 H).
Ejemplo 94
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2-oxopirrolidín-130 il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 92, partiendo de 2-pirrolidona, ácido 3-bromo-5yodobenzoico (disponible comercialmente), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
5 preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C27H21ClN2O4: 472; observado (M+H)+: 4731,2. RMN1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,18 -2,35 (m, 4 H) 2,67 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 3,35 -3,39 (m, 1 H) 4,05 (t, J=7,07 Hz, 2 H) 6,16 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 6,82 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,12 -7,20 (m, 1H) 7,34 (q, J=8,67 Hz, 4 H) 7,95 (s, 1 H) 8,20 (t, J=1,89 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H).
10 Ejemplo 95
Ácidos (1R,2R)- y (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico
Síntesis de (1S,2S)-y (1R,2R)-metil-3-bromo-5-(2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano1,3'-indolín]-1'-il)benzoato
Se introdujeron en un tubo de Schlenk bajo atmósfera de argón (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2isopropil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados según el Esquema 2 (0,33 g, 1 mmol) y metil-éster de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (0,409 g, 1,2 mmoles), CuI (20 mg), K2CO3 (0,276 g, 2 mmoles), y se disolvieron en acetonitrilo seco. La N,N'-dimetil-1,2-etanadiamina (21 ml) se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a 80ºC durante 25 14 horas. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash,
proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (0,444 g, 82%). CL/EM m/e calculado para C27H22BrClFNO3: 541; observado (M+H)+: 542.
Síntesis de (1R,2R)- y (1S,2S)-metil-3-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato
Se introdujeron en un tubo de Schlenk bajo atmósfera de argón 3-bromo-5-((1S,2S)-2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2
10 isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoato, 3-bromo-5-((1R,2R)-2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoato (0,545 g, 1 mmol), 2-oxazolidona (0,105 g, 1,2 mmoles), CuI (20 mg) y K2CO3 (0,276 g, 2 mmoles) y se disolvieron en acetonitrilo seco. La N,N'-dimetil-1,2-etanadiamina (21 ml, 20% equiv.) se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a 80ºC durante 14 horas. Se eliminó el solvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash, proporcionando el compuesto del título en forma de
15 polvos blancos (0,40 g, 73%). CL/EM m/e calculado para C30H26ClFN2O5: 548; observado (M+H)+: 549.5
Síntesis de ácidos (1R,2R)-y (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'
indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico
A una solución de (1R,2R)- y (1S,2S)-3-bromo-5-(2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-1'-il)-benzoato (27,4 mg) en metanol (2 ml) y agua (1 ml) se añadió LiOH·H2O (18 mg, 0,4 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta consumirse el material de partida. La
-3. Se recogieron los precipitados mediante filtración
׽ 25 mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH
y se disolvieron en 2 ml de DMF. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (15 mg). CL/EM m/e calculado para C29H24ClFN2O5: 534, observado (M+H)+: 545.7. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0,89 (dd, J=20,34, 6,69 Hz, 6 H) 2,21 -2,28 (m, 2 H) 2,89 -3,01 (m, 1H) 4,22 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 4,55 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 5,28 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,65 (dd, 1=8,34, 1,77Hz, 1 H) 6,80 -6,89 (m, 2 H) 7,19
30 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1 H) 7,45 -7,54 (m, 2 H) 7,86 (s, 1 H) 8,09 (s, 1H) 8,22 (s, 1 H).
Ejemplo 96
Ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-535 (2-oxooxazolidín-3-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95, partiendo de 2-oxazolidona (disponible comercialmente), el metil-éster de ácido bromo-5-yodobenzoico preparado en el Ejemplo 92, (1S,2R)- y (1R,2S)-2
5 (4-clorofenil)-5'-fluoro-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C29H24ClFN2O5: 534; observado (M+H)+: 535,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,55 -0,61 (m, 3 H) 0,87 (s, 3 H) 2,11 -2,18 (m, 1 H) 2,28 -2,39(m, 2 H) 4,07 -4,19 (m, 2 H) 4,42 -4,52 (m, 2 H) 6,84 -6,98 (m, 1 H) 7,07 -7,15 (m, 1 H) 7,23 (d, J=834Hz, 1 H) 7,32 -7,42 (m, 1 H) 7,52 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,64 (br. s., 1 H) 7,79 (br. s., 1 H) 8,11 (br. s., 1 H).
Ejemplo 97
Ácidos (1R,2R)- y (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2
oxooxazolidín-3-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95, partiendo de 2-oxazolidona (disponible comercialmente), el metil-éster de ácido bromo-5-yodobenzoico preparado en el Ejemplo 92, (1R,2R)- y (1S,2S)-2(4-clorofenil)-2-isopropil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e
20 calc. para C29H25ClN2O5: 516; observado (M+H)+: 516,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,77 (d, 3 H) 0,85 (d, 3 H) 2,10 -2,16 (m, 1 H) 2,18 -2,25 (m, 1H) 2,81 -2,97 (m, 1 H) 4,17 (t, 2 H) 4,50 (t, 2 H) 5,49 (d, 1 H) 6,64 (d, 1 H) 6,71 (t, 1 H) 6,86 (d, 1 H) 7,10(t, 1 H) 7,22 (d, 1 H) 7,45 -7,62 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H).
Ejemplo 98
25 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95, partiendo de 2-oxazolidona (disponible comercialmente), el metil-éster de ácido bromo-5-yodobenzoico preparado en el Ejemplo 92, (1R,2R)- y (1S,2S)-4
5 (2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C33H25lN3O5: 507; observado (M+H)+: 508,2 . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,78 (d, 3 H) 0,86 (d, 3 H) 2,14 -2,21 (m, 1 H) 2,23 -2,33 (m, 1H) 2,85 -3,02 (m, 1 H) 4,10 -4,24 (m, 2 H) 4,50 (t, 2 H) 5,43 (d, 1 H) 6,68 (t, 1 H) 6,79 -6,89 (m, 2 H) 7,11 (t, 1 H) 7,61 (d, 2 H) 7,70 (d, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,94 -8,02 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 13,45 (s, 1 H).
Ejemplo 99
Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2-oxoimidazolidín
1-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 92, partiendo de etilén-urea (disponible comercialmente), el metil-éster de ácido bromo-5-yodobenzoico preparado en el Ejemplo 92, (1R,2R)- y (1S,2S)-2(4-clorofenil)-2-isopropil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e
20 calc. para C26H20ClN3O4: 473; observado (M+H)+: 474,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,14 (dd, J=9,22, 4,93 Hz, 1 H) 2,41 (dd, J=7,96, 4,67 Hz, 1 H) 3,22 -3,28 (m, I H) 3,43 -3,49 (m, 1 H) 3,92 -3,98 (m, 1 H) 6,19 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,80 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,12 (t, J=8,34 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,42 (q, J=8,59 Hz, 3 H) 7,64 (s, 1 H) 7,99 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H).
25 Ejemplo 100
Ácidos (R)- y (S)-3-((5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico Síntesis de 5-fluoro-3-(propán-2-ilidén)indolín-2-ona
Una mezcla de 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,84 g, 20 mmoles), acetona (2,2 ml, 30 mmoles) y piperidina (0,8
5 ml, 8 mmoles) en metanol (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con metanol (20 ml) y se secó al vacío, proporcionando 5-fluoro-3-isopropilidén-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,6 g, 68%) en forma de unos polvos.
10 Síntesis de (R)- y (S)-5'-fluoro-2,2-dimetil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Una solución de NaH (al 60%) (0,6 g, 15 mmoles) y yoduro de trimetil-sulfoxonio (3,3 g, 15 mmoles) en dimetilsulfóxido (30 ml) se agitó durante 30 minutos a 25ºC. A continuación, se añadió gota a gota durante 20 minutos una solución de 5-fluoro-3-isopropilidén-1,3-dihidroindol-2-ona (2,6 g, 13,6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml).
15 Tras agitar durante 1 hora a 25ºC y durante 1 hora a 50ºC, la solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter (3x100 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de éter, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (2,39 g, 85%).
20 Síntesis de metil-(R)-y (S)-3-((5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoato
Se añadió metil-éster de ácido 3-bromometil-benzoico (610 mg, 2,68 mmoles) a una suspensión de carbonato de cesio (1,2 g, 3,66 mmoles) y (R)- y (S)-5'-fluoro-2,2-dimetilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (500 mg, 2,44
25 mmoles) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25ºC. A continuación, se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml), se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (850 mg, 98%).
Síntesis de ácido 3-((5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
30 Una mezcla de (R)- y (S)-3-((5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoato (850 mg, 2,4 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido sódico al 30% en agua (5 ml) se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró al vacío. Purificación mediante el sistema
35 automático flash de Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, controlador de muestras 2767, bomba 2525, detector: ZQ mass y UV 2487, sistema de solventes: acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua) proporcionó el compuesto del título (410 mg, 50%) en forma de sólido blanco: CL/EM m/e calculado para C20H18FNO3 (M+H)+: 340,37; observado: 340,2; CL/EM m/e calculado para C20H18FNO3: 339; observado (M+H)+: 340,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,37 (s, 3 H) 1,48 (s, 3 H) 1,76 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 1,88 (d, J=4,29Hz, 1
40 H) 5,04 (dd, 2 H) 6,91 -7,08 (m, 2 H) 7,17 (dd, J=9,35, 2,53 Hz, 1 H) 7,44 -7,57 (m, 2 H) 7,80-7,93(m,2H) 12,99(s,1 H).
Ejemplo 101
45 Ácidos (R)-y (S)-3-(5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico
Síntesis de metil-3-bromo-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato
50 Una suspensión de metil-éster de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (682 mg, 2 mmoles), oxazolidín-2-ona (191 mg, 2,2 mmoles), CuI (76 mg, 0,4 mmoles), carbonato potásico (545 mg, 4 mmoles) y N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (86 μl, 0,8 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se separó el precipitado mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando metil-éster de ácido 3-bromo-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico (480 mg, 80%), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
5 Síntesis de (R)-y (S)-metil-3-(5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoato
10 Una suspensión de (R)- y (S)-5'-fluoro-2,2-dimetil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (2 mmoles) (preparada tal como en el Ejemplo 100), metil-3-bromo-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato (682 mg, 2 mmoles), CuI (76 mg, 0,4 mmoles), carbonato potásico (545 mg, 4 mmoles) y N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (86 μl, 0,8 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se separó el precipitado mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de polvos blancos (480 mg, 80%),
15 que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Síntesis de ácidos (R)-y (S)-3-(5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2
oxooxazolidín-3-il)benzoico
Una mezcla de (R)- y (S)-metil-3-(5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín
3-il)benzoato (850 mg, 2,4 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido sódico al 30% en agua (5 ml) se agitó a
25ºC durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico, se diluyó con acetato
de etilo (50 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró al vacío. Purificación 25 mediante el sistema automático flash de Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, controlador de muestras 2767,
bomba 2525, detector: ZQ mass y UV 2487, sistema de solventes: acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en
agua) proporcionó el compuesto del título (410 mg, 50%) en forma de sólido blanco: CL/EM m/e calculado para
C20H18FNO3: 340; observado (M+H)+: 340. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 1,50 (s, 3 H) 1,57 (s, 3 H) 1,86 (d,
J=4,29 Hz, 1 H) 1,93 (d, J=4,55Hz, 1 H) 4,22 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 4,56 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 6,86 -6,94 (m, 1 H) 6,94 30 7,02 (m, 1 H) 7,06 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,03 (br. s., 1 H) 8,25 (br. s., 1 H).
Ejemplo 102
Ácidos (R)-y (S)-3-[(2-oxo-2'',3'',5'',6''-tetrahidro-dispiro[indol-3,1'-ciclopropano-2',4''-pirán]-1(2H)35 il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 100, partiendo de metil-(3-bromometil)-benzoato, 4metilén-tetrahidro-pirano e isatina (disponible comercialmente) según el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para
5 C22H21NO4: 363; observado (M+H)+: 364,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,66 -1,76 (m, 1 H) 1,76 -1,81 (m, 1 H) 1,88 -2,04 (m, 3 H) 2,09-2,16 (m, 1H) 3,21 -3,29 (m, 1 H) 3,42 -3,46 (m, 1 H) 3,54 -3,66 (m, 2 H) 4,99 (d, 1 H) 5,12 (d, 1 H) 6,95 -7,04 (m, 2 H) 7,19 (t, 2 H) 7,48 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,57 (d, 1H) 7,84 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1H) 12,98 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
10 Ejemplo 103
Ácidos (R)- y (S)-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2'',3'',5'',6''-tetrahidro-dispiro[indol-3,1'-ciclopropano2',4''-pirán]-1(2H)-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 101, partiendo de metil-3-bromo-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoato, preparado tal como en el Ejemplo 101, 4-metilén-tetrahidro-pirano e isatina (disponible comercialmente) según el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C24H22N2O6: 434; observado (M+H)+: 434,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO
20 d6) δppm 1,72 -1,80 (m, 1 H) 1,83 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 1,91 -2,01 (m, 3 H) 2,06 -2,16 (m, 1 H) 3,36 -3,44 (m, 1 H) 3,50 -3,56 (m, 1 H) 3,58 -3,65 (m, 2 H) 4,13 -4,21 (m, 2 H) 4,48 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 6,90 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,07 (t, 1 H) 7,23 (t, 1 H) 7,29 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1H) 7,92 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 13,40 (s, 1 H).
Ejemplo 104
25 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-2-cloro-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1S,2S)- y (1R,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17ClFNO3: 421; observado (M+H)+: 422,2. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δppm 2,22 -2,29 (m, 1H) 2,32 (dd, J=8,34, 4,80 Hz, 1H) 3,29 -3,32 (m,1 H) 4,81-4,98 (m, 2 H) 6,96 -7,00 (m, 1 H) 7,02 -7,14 (m, 3 H) 7,17 -7,23 (m, 2 H) 7,32 (dd, J=8,46,5,68 Hz, 2 H) 7,37 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1H) 7,50 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 13,46 (br.s., 1 H).
Ejemplo 105 (de referencia) Ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-4-((2'-oxo-2-(piridín-3-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido 4-bromometilbenzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(piridín-3-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C13H18ClN2O3: 370; observado (M+H)+: 371,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,14 -2,23 (m, 1 H) 3,30 (t, 1 H) 5,10 (s, 2 H) 6,14 (d, 1 H) 6,70(t, 1 H) 6,93 (d, 1 H) 7,10 (to 1 H) 7,45 (d, 2 H) 7,57 -7,65 (m, 1 H) 7,93 (d, 2 H) 8,06 (d, 1 H) 8,61 (d, 1H) 8,71 (s, 1 H).
Ejemplo 106
Ácidos (1S,2R)- y (1R,2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido 4-bromometilbenzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-4-(2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2-il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H18ClN2O3: 394; observado (M+H)+: 395,2. RMN-1H
25 (400 MHz, DMSOd6) δppm 2,11 -2,20 (m, 1H) 2,43 -2,50 (m, 1H) 5,10 (s, 2 H) 6,16 (d, 1 H)6,70 (t, 1 H) 6,92 (d, 1 H) 7,08 (t, 1 H) 7,43 (d, 2 H) 7,55 (d, 2 H) 7,80 (d, 2 H) 7,93 (d, 2 H).
Ejemplo 107
30 Ácidos (1R,2S)- y (1R,2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido 4-bromometilbenzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
5 preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H18FlNO3: 387; observado (M+H)+: 388,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,05 -2,14 (m, 1 H) 2,30 -2,40 (m, 1H) 3,21 (t, 2 H) 5,09 (s, 2H)6,10 (d, 1 H) 6,70 (t, 1 H) 6,92 (d, 1 H) 7,07 (t, 1 H) 7,11 -7,20 (m, 2 H) 7,31 -7,38 (m, 2 H) 7,44 (d, 2 H)7,93 (d, 2 H).
Ejemplo 108
Ácidos (1S,2R)- y (1R,2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5'-fluoro-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'
il)metil)benzoico
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-2-cloro-(3-bromometil)-benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-5'-fluorospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H16Cl2FNO3: 455; observado (M+H)+: 456,2. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,15 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 2,46 -2,50 (m, 1 H) 3,25 (t, J=8,59Hz, 1 H) 5,05 (s, 2 H) 6,00 (dd, J=8,97, 1,89 Hz, 1 H) 6,91 -6,98 (m, 2 H) 7,33 -7,42 (m, 4 H) 7,44 -7,49(m, 1 H) 7,52 -7,57 (m, 1 H) 7,73
20 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 13,47 (br. s., 1 H).
Ejemplo 109
Ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'25 il)metil)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 1, partiendo de metil-éster de ácido 3-bromometil30 benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H17ClFNO3: 421; observado (M+H)+: 422,2.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,04 -2,15 (m, 1 H) 2,40 -2,49 (m, 1 H) 3,21 (t, 1 H) 5,09 (s, 2 H)6,18 (d, 1 H) 6,75 (t, 1 H) 6,96 (d, 1 H) 7,06 -7,14 (m, 1 H) 7,29 -7,39 (m, 2 H) 7,46 -7,53 (m, 1 H) 7,56 -7,65 (m, 2 H) 7,82 -7,93 (m, 2 H) 13,03 (s, 1 H).
Ejemplo 110 (1R,2S)- y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-metilbenzamida
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 3-bromometilbenzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21ClN2O2: 416; observado (M+H)+: 417,1. RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δppm 2,24 (d, J=8,84 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 3,27 -3,39 (m, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,09 (d, J=7,58
15 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,03 -7,13 (m, 1 H) 7,21 -7,28 (m, 2 H) 7,29 -7,38 (m, 2 H) 7,41 -7,50 (m, 1 H) 7,50 -7,56 (m, 1 H) 7,72 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1H). EM calculado para C25H21N2O2: 381; observado: (ESI+) [(M+H)+] 382.
Ejemplo 111
(1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida
25 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 3-bromometilbenzoico, dimetilamina, metilamina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C29H27ClN2O2: 470; observado (M+H)+: 471,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,15 -2,24 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 3,21 -3,35 (m, 1H) 5,09 (s, 2 H) 6,05 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,69 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=8,08 Hz, 1
30 H) 7,01 -7,10 (m, 1 H) 7,19 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,25 -7,38 (m, 4 H) 7,40 -7,49 (m, 2 H).
Ejemplo 112
(1R,2S)-y (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-(335 morfolinopropil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 3-morfolinopropán-1-amina, metil-éster de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano
5 1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C31H32ClN3O3: 529; observado (M+H)+: 530,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,02 -2,15 (m, 2 H) 2,24 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 3,15 (br. s., 2 H) 3,23 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 3,25 -3,31 (m, 1H) 3,47 -3,57 (m, 4 H) 3,79 (t, J=12,38 Hz, 2 H) 4,06 (br. s., 2 H) 5,14 (s, 2 H) 6,09 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,71 Hz, 1H) 7,20 -7,28 (m, 2 H) 7,28 -7,37 (m, 2 H) 7,49 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,53 -7,61 (m, 1 H) 7,78 (d, J=8,08 Hz, 1H) 7,87 (s, 1 H).
Ejemplo 113
(1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1
carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de N,N-dimetil-2-(piperazín-1il)etanamina, metil-éster de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4
20 clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C32H35ClN4O2: 542; observado (M+H) ': 543,1. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δppm 2,04 (dd, J=7,96, 4,67 Hz, 1 H) 2,28 (dd, J=8,97, 4,67 Hz, 1H) 2,93 (s, 6 H) 3,18 (br. s., 4 H) 3,34 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 3,62 (br. s., 4 H) 3,87 (br. s., 4 H) 4,95 (d,J=15,92Hz, 1 H) 5,16 (d, J=15,92 Hz, 1 H) 6,02 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 6,70 -6,84 (m, 2 H) 7,06 -7,19 (m, 3 H) 7,31 (s, 1H) 7,35 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=6,06 Hz, 3 H).
Ejemplo 114
(1R,2S)-y (1S,2R)-3-((2-(4-Clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-(2
morfolinoetil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 2-morfolinoetanamina, metil-éster de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'
5 indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C30H30ClN3O3: 515; observado (M+H)+: 516,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 2,24 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 3,20 (br. s., 2 H) 3,29 (s, 1 H) 3,42 (t, J=5,81 Hz, 2 H) 3,69 (br. s., 4 H) 3,80 (t, J=5,81 Hz, 2 H) 4,08 (br. s., 2 H) 5,14 (d, J=1,52 Hz, 2 H) 6,09 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,73 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,04 -7,13 (m, 1H) 7,22 -7,28 (m, 2 H) 7,29 -7,36 (m, 2 H) 7,50 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,55 -7,62 (m, 1H) 7,80 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H).
Ejemplo 115
(1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4-Clorofenil)-1'-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 1-(metilsulfonil)piperazina, metil-éster de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano
20 1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C29H28ClN3O4S: 549; observado (M+H)+: 550,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 8,19-8,05 (m, 2 H) 7,49 (s, 3 H) 7,25 (br. s., 4 H) 7,09-7,05(m, 1H) 6,88 (br. s., 2 H) 6,50 (br. s., 2 H) 5,29 -5,12 (m, 2 H) 4,23 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 3,64-3,56 (m,1H)3,41 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 3,29-3,19 (m, 1 H) 3,11 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 3,07-2,99 (m, 2 H) 2,98 -2,91(m, 2 H) 2,88 -2,75 (m, 2 H).
25 Ejemplo 116
(1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-(3-ciclopropil-1H
pirazol-5-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 3-ciclopropil-1H-pirazol-5-amina, metiléster de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calculado para C30H25ClN4O2: 508; observado (M+H)+: 509,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0,66
5 0,77 (m, 2 H) 1,02 (dd, J=8,34,1,77 Hz, 2 H) 2,24 (d, J=8,59 Hz, 2H) 2,47 -2,57 (m, 1 H) 3,26 -3,32 (m, 1 H) 5,07 5,25 (m, 2 H) 5,65 (s, 1H) 6,09 (d, J=7,58 Hz, 1H) 6,73 (t,J=7,58 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,07 -7,14 (m, 1 H) 7,20 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,31 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,49 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,55 -7,63 (m, 1 H) 7,80 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H).
10 Ejemplo 117
(1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N-(5-ciclopropil-1H
pirazol-3-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina, metiléster de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para
20 C30H25ClN4O2: 508; observado (M+H)+: 509,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 0,54 -0,77 (m, 2 H) 0,79 -0,95 (m, 2 H) 1,62 -1,77 (m, 1 H) 2,05 (s, 1H) 2,18 -2,30 (m, 2 H) 3,23 -3,31 (m, 1 H) 5,07 -5,26 (m, 2 H) 6,09 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 6,72 (t, J=7,58 Hz, 1H) 6,95 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,05 -7,14 (m, 1 H) 7,14 -7,20 (m, 2 H) 7,30 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,51 (t, J=7,71Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H).
25 Ejemplo 118
(1R,2S)-y (1S,2R)-6-((2-(4-cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N
(ciclopropilsulfonil)picolinamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-6-(bromometil)picolinato, ciclopropanosulfonamida y (1R,2S)- y (1S,2R)-4-(2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2-il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C27H22N4O4S: 498; observado (M+H)+: 499,2. RMN-1H (400 MHz,
35 DMSOd6) δppm 1,02 -1,15 (m, 2 H) 1,14 -1,24 (m, 2 H) 2,08 -2,20 (m, 1H) 2,43-2,48 (m, 1H) 2,99 -3,15 (m, 1 H) 3,27 -3,34 (m, 1 H) 5,19 (s, 2 H) 6,14 (d, 1 H) 6,72 (t, 1 H) 6,99 (d, 1H) 7,09 (t, 1H) 7,47 (d, 1 H) 7,59 (d, 2 H) 7,79 (d, 2 H) 7,92 8,06 (m, 2 H).
Ejemplo 119
(1S,2R)-y (1R,2S)-4-((2-(4-Cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N(ciclopropilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 4-bromometilbenzoico, ciclopropanosulfonamida (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-4-(2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'
10 indolín]-2-il)benzonitrilo preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C28H23ClN3O4S: 497; observado (M+H)+: 498,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,69 -0,79 (m, 2 H) 0,83 -0,92 (m, 2 H) 2,11 -2,18 (m, 1 H) 2,44-2,49 (m, 1 H) 2,91 -3,00 (m, 1 H) 3,12 -3,20 (m, 1 H) 3,27 -3,32 (m, 1 H) 5,04 (s, 2 H) 6,15 (d, 1 H)6,68 (t, 1 H) 6,91 (d, 1 H) 7,02 7,09 (m, 2 H) 7,28 -7,37 (m, 2 H) 7,50 -7,59 (m, 2 H) 7,77 -7,82 (m, 2H) 7,87 -7,94 (m, 2 H).
15 Ejemplo 120
(1R,2S)-y (1S,2R)-3-((2-(4-Clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N(metilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 3-bromometilbenzoico, metilsulfonamida (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C15H21ClN2O4S: 480; observado (M+H)+: 25 481,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,08 -2,18 (m, 1 H) 2,35 -2,42 (m, 1 H) 2,92 (s, 3 H) 3,13 -3,25(m, 2 H) 4,95 -5,13 (m, 2 H) 6,15 (d, 1 H) 6,70 (t, 1 H) 6,87 (d, 1 H) 7,02 -7,10 (m, 2 H) 7,30 -7,44 (m, 6H) 7,81 -7,89 (m, 2 H).
Ejemplo 121
30 (1R,2S)-y (1S,2R)-3-((2-(4-Fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)metil)-N(metilsulfonil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 3-bromometilbenzoico, metilsulfonamida (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'
5 indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H21FN2O4S: 470; observado (M+H)+: 471,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,10 -2,18 (m, 1 H) 2,33 -2,42 (m, 1 H) 3,18 -3,27 (m, 1 H) 3,38(s, 3 H) 5,10 (s, 2 H) 6,12 (d, 1 H) 6,71 (t, 1 H) 6,89 -6,97 (m, 1 H) 7,03 -7,09 (m, 1 H) 7,11 -7,18 (m, 2H) 7,31 -7,41 (m, 2 H) 7,48 -7,55 (m, 1 H) 7,56 -7,63 (m, 1 H) 7,82 -7,93 (m, 2 H).
10 Ejemplo 122
(1S,2R)-y (1R,2S)-N-(Ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 3-bromometilbenzoico, ciclopropanosulfonamida (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para
20 C17H13FN2O4S: 490; observado (M+H)+: 491,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,84 -0,94 (m, 2 H) 0,94 -1,04 (m, 2 H) 2,08 -2,18 (m, 1 H) 2,32-2,40 (m, 1 H) 2,98 -3,09 (m, 1 H) 3,21 (t, 1 H) 5,06 (s, 2 H) 6,09 (d, 1 H) 6,68 (t, 1 H) 6,89 (d, 1 H) 7,00-7,18 (m, 4 H) 7,33 -7,50 (m, 4 H) 7,80 -7,92 (m, 2 H).
Ejemplo 123
25 (1S,2R)-y (1R,2S)-N-(Ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'il)metil)benzamida
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 60, partiendo de metil-éster de ácido 4-bromometilbenzoico, ciclopropanosulfonamida (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4fluorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para
5 C17H13FN2O4S: 490; observado (M+H)+: 491,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,70 -0,81 (m, 2 H) 0,84 -0,91 (m, 2 H) 2,06 -2,17 (m, 1 H) 2,31-2,40 (m, 1 H) 2,91 -3,02 (m, 1 H) 3,14 -3,24 (m, 2 H) 5,04 (s, 2 H) 6,09 (d, 1 H) 6,68 (t, 1 H) 6,89 (d, 1H) 7,05 (t, 2 H) 7,11 -7,19 (m, 3 H) 7,89 (d, 2 H).
10 Ejemplo 124
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(piperidín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
15 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 70, partiendo de 4-(clorometil)piperidina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C22H23ClN2O: 366; observado (M+H)+: 367,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,51 1,67 (m, 2 H) 1,96 (br. s., 2 H) 2,12 -2,21 (m, 2 H) 2,21 -2,35 (m, 1 H) 2,93 -3,07 (m, 2 H) 3,22 (t, J=8,59 Hz, 1
20 H) 3,38 -3,50 (m, 2 H) 3,84 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 6,09 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,77 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,16 -7,26 (m, 3 H) 7,29 -7,35 (m, 2 H).
Ejemplo 125
25 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(piperidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 70, partiendo de 1-(2-cloroetil)piperidina (disponible
30 comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C23H25ClN2O: 380; observado (M+H)+: 371,2. RMN-1H (400MHz, MeOD-d4) δppm 1,62 (br. s., 1 H) 1,89 (br. s., 3 H) 2,05 (br. s., 2 H) 2,21 -2,30 (m, 2 H) 3,09 (br. s., 2 H) 3,30 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 3,48 3,62 (m, 2 H) 3,76 (br. s., 1 H) 3,93 (br. s., 1 H) 4,22 -4,32 (m, 1 H) 4,34 -4,46 (m, 1 H) 6,15 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,84 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,15 -7,21 (m, 1 H) 7,23 -7,31(m, 3 H) 7,33 -7,40 (m, 2 H).
Ejemplo 126
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 70, partiendo de 1-(3-cloropropil)piperidina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el
5 Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H27ClN2O: 394; observado (M+H)+: 395,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,46 -1,62 (m, 1 H) 1,69 -1,91 (m, 3 H) 1,98 (d, J=14,91 Hz, 2H) 2,15 -2,27 (m, 4 H) 2,97 (t, J=12,76 Hz, 2 H) 3,17 3,29 (m, 3 H) 3,57 (d, J=12,13 Hz, 2 H) 3,92 -4,07(m, 2 H) 6,11 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,79 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,18 -7,26 (m, 3 H) 7,28 -7,37 (m, 2 H).
10 Ejemplo 127
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 81, partiendo de dibromo-etileno, 3-morfolinopropán-1amina (disponible comercialmente), (1R,2S)-y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C25H30ClN3O2: 439; observado (M+H)+: 440,1. RMN-1H (400
20 MHz, MeODd4) δppm 2,07 -2,32 (m, 6 H) 3,26 (s, 8 H) 3,47 (t, J=5,94 Hz, 3 H) 4,24 (d,J=28,55 Hz, 3 H) 6,12 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 6,81 (t, J=7,07 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,19 -7,29 (m, 3H) 7,30 -7,39 (m, 2 H).
Ejemplo 128
25 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(2-morfolinoetilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 81, partiendo de dibromo-etileno, 2-morfolinoetanamina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en
5 el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H28ClN3O2: 425; observado (M+H)+: 426,2. RMN-1H (400 MHz, MeODd4) δppm 2,09 -2,34 (m, 3 H) 3,02 (br. s., 4 H) 3,17 (t, J=6,19 Hz, 2 H) 3,27 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 3,44 -3,61 (m, 4 H) 3,87 (t, J=4,67 Hz, 4 H) 4,12 -4,45 (m, 2 H) 6,11 (d, J=7,83 Hz, 1 H)6,80 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,10 -7,18 (m, 1 H) 7,20 -7,27 (m, 3 H) 7,29 -7,40 (m, 2 H).
10 Ejemplo 129
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 81, partiendo de dibromo-etileno, 1-(piridín-4il)piperazina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C27H27ClN4O: 458; observado (M+H) ': 459,2. RMN-1H (400 MHz,
20 MeOD-d4) δppm 1,32 (s, 2 H) 2,02 -2,40 (m, 3 H) 3,26 (s, 1 H) 3,47 (d, J=9,09 Hz, 8 H)4,02 (br. s., 4 H) 4,25 (s, 2 H) 6,11 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 7,12 -7,18 (m, 1 H) 7,19 -7,27 (m, 3 H)7,32 (t, J=8,97 Hz, 4 H) 8,27 (d, J=7,83 Hz, 2 H).
Ejemplo 130
25 (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]2'-ona
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 81, partiendo de 2-(2,6-dimetilmorfolino)etanamina (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados en
5 el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C26H32ClN3O2: 453; observado (M+H)+: 454,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,22 (dd, J=6,32, 2,27 Hz, 2 H) 1,26 -1,37 (m, 6 H) 2,15 -2,32 (m, 3 H)2,43 -2,67 (m, 1H) 2,88 (br. s., 3 H) 3,26 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 3,40 -3,62 (m, 4 H) 3,70 -3,96 (m, 1 H) 4,13(br. s., 4 H) 6,05 -6,21 (m, 1 H) 6,81 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,06 -7,18 (m, I H) 7,24 (d, J=8,34 Hz, 3 H) 7,29 -7,38 (m, 2 H).
10 Ejemplo 131
(1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-Clorofenil)-1'-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Síntesis de (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1'-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'ona
20 [0396]
Se añadió 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol (210 mg, 0,48 mmoles) a una suspensión racémica de (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(425 clorofenil)spiro[ciclopropano-13'-indolín]-2'-ona (107 mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó un flujo constante de nitrógeno por la suspensión, calentándola simultáneamente a 40ºC durante 15 minutos. Se añadió carbonato potásico (110 mg, 0,8 mmoles), yoduro de cobre (I) (12 mg, 15% molar) y N,N-dimetiletilendiamina (0,12 mmoles, 30% molar) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo durante 21 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se
5 concentró, proporcionando el producto del título. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando trans-2-(4-clorofenil)-1'-(1Himidazol-4-tritil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona racémica (157 mg, 68%). CL/EM m/e calculado para C38H28ClN3O: 577; observado (M+H)+: 578.3.
10 Síntesis de (1S,2R)-y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1'-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
Se disolvieron (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1'-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona
15 (115 mg, 0,2 mmoles) en DCM (2 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió TFA (0,1 ml) gota a gota a 0ºC. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat., se extrajo con DCM (3x10 ml), se secó y se concentró, proporcionando el producto del título. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de polvos blancos (60 mg, 89%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,13 (dd, J=9,09, 5,05 Hz, 1 H) 2,42 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H) 3,23(t, J=8,72 Hz, 1 H)
20 6,20 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,81 (t, J=7,20 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,30 -7,45 (m, 5H) 7,66 (s; 1 H) 8,27 (s, 1 H). CL/EM m/e calculado para C19H14ClN3O: 335, observado (M+H)+: 336.3.
Ejemplo 132
25 (1S,2R)- y (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
30 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 85,partiendo de metilsulfonamida, metil-3-yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-clorofenil)spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 1. CL/EM m/e calc. para C24H19ClN2O4S: 466; observado (M+H)+: 467,2. RMN1H (400 MHz, DMSO d6) δppm 2.15 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 2,44 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H) 3,25 (t, J=8,59 Hz, 1
35 H) 3,41 (s, 3 H) 6,21 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,79 -6,88 (m, 2 H) 7,10 -7,17 (m, 1 H) 7,37 -7,45 (m, 4 H) 7,75 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,80 -7,85 (m, 1 H) 8,04 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,11 -8,16 (m, 1 H) 12,29 (br. s., 1 H).
Ejemplo 133 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95, partiendo de oxazolidín-2-ona (disponible comercialmente), el metil-éster de ácido bromo-5-yodobenzoico preparado en el Ejemplo 92, (1R,2R)- y (1S,2S)-2(4-clorofenil)-2-metil-spiro-[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc.
10 para C27H21ClN2O5: 488; observado (M+H)+: 489,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,66 (s, 3 H) 2,18 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 2,38 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 4,12 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 4,47 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 6,95 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,25-7,34 (m, 5 H) 7,45 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 7,59 -7,62 (m, 1 H) 7,85 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H).
Ejemplo 134
15 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95, partiendo de oxazolidín-2-ona, metil-éster de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (preparado tal como en el Ejemplo 92), (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-2-isopropilspiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C29H25ClN2O5: 516; observado (M+H)+: 517,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,77 (d, 3 H) 0,89 (d, 3 H) 2,16 (d, 1 H) 2,28 (d,
25 1 H) 2,95 -3,02(m, 1 H) 4,17 -4,25 (m, 2 H) 4,40 -4,58 (m, 2 H) 5,43 (d, 1 H) 6,65 -6,76 (m, 1 H) 6,78 -6,91 (m, 2 H)7,11 (t, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 7,69 (d, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,92 -8,03 (m, 2 H) 8,21 (s, 1 H) 13,44 (s, 1 H).
Ejemplo 135
30 Ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95 partiendo de oxazolidín-2-ona (disponible comercialmente), metil-éster de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (preparado tal como en el Ejemplo 92), (1S,2S)-y
5 (1R,2R)-2-(4-clorofenil)-2-isopropil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C29H25ClN2O5: 516; observado (M+H)+: 517,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,77 (d, 3 H) 0,89 (d, 3 H) 2,16 (d, 1 H) 2,28 (d, 1 H) 2,85 -3,02(m, 1 H) 4,07 -4,25 (m, 2 H) 4,41 -4,59 (m, 2 H) 5,43 (d, 1 H) 6,62 -6,75 (m, 1 H) 6,78 -6,91 (m, 2 H)7,11 (t, 1 H) 7,61 (d, 1 H) 7,69 (d, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,92 -8,03 (m, 2 H) 8,21 (s, I H) 13,44 (s, 1 H).
Ejemplo 136
(R)- y (S)-metil-3-(2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato
Una suspensión de (R)- y (S)-5'-fluoro-2,2-dimetil-spiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona (2 mmoles) (preparada tal
como en el Ejemplo 100), 3-bromo-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato de metilo (682 mg, 2 mmoles) (preparado tal
como en el Ejemplo 100), CuI (76 mg, 0,4 mmoles), carbonato potásico (545 mg, 4 mmoles) y N,N'-dimetil-etano-1,220 diamina (86 μl, 0,8 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se separó el precipitado
mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del
título en forma de polvos blancos (480 mg, 80%). CL/EM m/e calculado para C23H21FN2O5: 424; observado (M+H) ':
425,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,42 (s, 3 H) 1,48 (s, 3 H) 1,79 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 1,95 (d, J=4,55Hz, 1
H) 3,90 (s, 3 H) 4,17 (t, 2 H) 4,48 (t, J=7,96 Hz, 2 H) 6,87 (dd, J=8,72, 4,42 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=9,09Hz, 1 H) 7,27 (dd, 25 J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H).
Ejemplo 137
Ácidos (R)-y (S)-3-(5'-fluoro-2,2-dimetil-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-1'-il)-5-(230 hidroxietilamino)benzoico
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 95, partiendo de 2-aminoetanol (disponible comercialmente), el 3-bromo-5-yodobenzoato de metilo preparado en el Ejemplo 92, (R)- y (S)-5'-fluoro-2,2-dimetil
5 spirol-[ciclopropano-1,3'-indolín]-2'-ona preparados tal como en el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C21H21FN2O4: 384; observado (M+H)+: 385,1. RMN-1H (400 MHz, MeOD-d4) δppm 1,48 (s, 3 H) 1,56 (s, 3 H) 1,83 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 1,90 (d, J=4,55Hz, 1 H) 3,30 -3,37 (m, 2 H) 3,76 (t, J=5,68 Hz, 2 H) 6,84 (dd, J=8,59, 4,55 Hz, 1 H) 6,91 -6,99 (m, 2 H)7,03 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H).
10 Ejemplo 138
(R)-y (S)-Metil-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2'',3'',5'',6''-tetrahidro-dispiro[indol-3,1'-ciclopropano2',4''-pirán]-1(2H)-il)benzoato
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 101, partiendo de metil-3-bromo-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoato, preparado tal como en el Ejemplo 101, 4-metilén-tetrahidro-2H-pirano e isatina (disponible comercialmente) según el Esquema 2. CL/EM m/e calc. para C25H24ClN2O6: 448; observado (M+H)+: 449,2. RMN-1H
20 (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,72 -1,81 (m, 1 H) 1,83 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 1,92 -1,99 (m, 3 H)2,07 -2,15 (m, 1 H) 3,38 3,47 (m, 1 H) 3,51 -3,57 (m, 1 H) 3,57 -3,66 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,16 (t, J=7,83 Hz, 2 H) 4,49 (t, J=7,83 Hz, 2 H) 6,90 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,23 (t, J=7,71Hz, 1 H) 7,29 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H).
25 Ejemplo 139
Ácidos (1S,2R)-y (1R,2S)-1'-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'carboxílicos
Síntesis de (Z)-metil-3-(4-fluoro-bencilidén)-2-oxoindolín-5-carboxilato
A una solución de 2-oxindol-5-carboxilato de metilo (4,764 g) en EtOH (100 ml) se añadió 4-fluorobenzaldehído (4,72
5 ml) en una porción, seguido de piperidina (790 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas y se recogió el precipitado amarillo mediante filtración. El producto amarillo se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Síntesis de (1S,2R)-y (1R,2S)-metil-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxilato
Se preparó una solución de metiluro de dimetilsulfoxonio bajo argón a partir de una dispersión en aceite mineral de
NaH al 60% (88 mg, 2,2 mmoles), yoduro de trimetilsulfoxonio (2,2 mmoles) y DMSO (10 ml). Tras 20 min., se 15 añadió gota a gota durante 20 minutos una solución de (Z)-metil-3-(4-fluorobencilidén)-2-oxoindol-5-carboxilato (594
mg, 2 mmoles) en THF (5 ml). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y otra hora a 50ºC, la solución se
vertió en agua helada (20 ml) y se extrajo con éter (3x20 ml). Los extractos etéreos agrupados se lavaron con
solución hipersalina, se secaron y se evaporaron hasta formar un aceite, que se separó mediante cromatografía de
columna flash (gradiente de elución: 15% a 25% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el 20 compuesto del título en forma de sólido blanco (317 mg, rendimiento: 51%). CL/EM m/e calculado para C13H14FNO3:
311; observado (M+H)+: 312.6.
Síntesis de ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxílico
A una solución de (1S,2R)-y (1R,2S)-metil-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxilato (80 mg) en metanol (1 ml); se añadió agua (0,1 ml) e hidróxido de litio (10 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. Se
30 eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (30 mg). CL/EM m/e calc. para C17H12FNO3 297, observado (M-H)+; 296. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,99 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H), 3,11 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,14 (t, J=8,84 Hz, 2 H) 7,34(dd, J=8,34, 5,56 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H) 10,97 (s, 1 H) 12,36 (br. s., 1 H).
35 Síntesis de (1R,2S)- y (1S,2R)-metil-1'-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]5'-carboxilato
Se mezclaron (1S,2R)- y (1R,2S)-metil-2-(4-fluorofenil)-2-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxilato (500 mg, 1,61 mmoles), 1-bromometil-2-fluorobenceno (456 mg, 2,14 mmoles) y Cs2CO3 (785 mg, 4,2 mmoles) en DMF
5 anhidro y se agitaron a temperatura ambiente durante 8 horas. Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gradiente de elución: 15-25% de acetato de etilo en éter de petróleo), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (405 mg, 60%). CL/EM m/e calculado para C25H19F2NO3: 420, observado (M+H)+: 420,5.
10 Síntesis de ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-1'-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'indolín]-5'-carboxílico
15 A una solución de (1R,2S)- y (1S,2R)-metil-1'-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]5'-carboxilato (50 mg) en metanol (5 ml), THF (5 ml) y agua (1 ml), se añadió hidróxido de litio (50 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó a 60ºC durante 3 horas. Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de polvos blancos (10 mg). CL/EM m/e calculado para C24H17HNO3: 405; observado
20 (M+H)+: 406,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 7,83 (dd, J=8,34,1,52 Hz, 1 H) 7,24 -7,38 (m, 5 H) 7,15 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 7,06 (t, J=8,72 Hz, 2 H) 6,99 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 5,17 (s, 2 H) 2,24 -2,35 (m, 2 H); EM calc. C24H17F2NO3 406, obs. (ESI+) [(M+H)+] 406,4.
Ejemplo 140
25 Ácidos (1R,2R)-y (1S,2S)-1'-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'carboxílicos
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 139, partiendo de 2-oxoindol-5-carboxilato de metilo, 1(bromometil)-3-fluorobenceno y 4-fluorobenzaldehído (disponible comercialmente). CL/EM m/e calculado para C24H17F2INO3: 405; observado (M+H)+: 406,2. RMN-1H (400 MHz, MeOD) δppm 7,96 (dd, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,46, 5,43 Hz, 3 H) 7,08 -7,15 (m, 3 H) 7,02 (t, J=8,97 Hz, 3 H) 5,01 (d, J=16,93 Hz, 2 H) 4,93 -5,09 (m,1 H) 2,45 (dd,J=8,59, 5,05 Hz,1 H) 2,36 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H).
Ejemplo 141 Síntesis de ácidos (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxílicos
10 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 139, partiendo de 2-oxoindol-5-carboxilato de metilo y 4-fluorobenzaldehído (disponible comercialmente). CL/EM m/e calc. para C17H12FNO3: 297; observado (M+H)+: 298,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,19 -2,31 (m, 2 H) 3,31 (s, 1 H) 6,95 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=8,84 Hz, 2 H) 7,33 (dd, J=8,59, 5,56 Hz, 2 H) 7,69 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=8,21, 1,64 Hz,1 H) 10,72 (s, 1 H).
15 Ejemplo 142 Ácidos (1R,2S)- y (1S,2R)-2-(4-cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxílicos
20 Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 139, partiendo de 2-oxoindolín-5-carboxilato de metilo y 4-formilbenzonitrilo (disponible comercialmente). CL/EM m/e calculado para C18H12N2O3: 304; observado (M+H)+: 305,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2,02 (dd, J=8,84, 5,05 Hz, 1 H) 2,49 (s, 1 H) 3,19 (t, J=8,59 Hz, 1H) 6,67 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,55 (d, =8,08 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J=8,21, 64 Hz, 1H) 7,79 (d, J=8,34 Hz,
25 2 H) 11,01 (br. s., 1 H) 12,40 (br. s., 1 H).
Ejemplo 143
Ácidos (1R,2R)- y (1S,2S)-2-(4-cianofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxílicos
Se preparó el compuesto del título análogamente al Ejemplo 139, partiendo de 2-oxoindolín-5-carboxilato de metilo y 4-formilbenzonitrilo. CL/EM m/e calc. para C18H12N2O3: 304; observado (M+H)+: 305,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO35 d6) δppm 2,29 -2,37 (m, 2 H) 3,45 (t, J=8,72 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=8,08 Hz, 1H) 7,52 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,73 (dd, J=4,93, 3,41 Hz, 3 H) 7,85 (dd, J=8,21, 1,64 Hz, 1 H) 10,77 (br. s., 1H).
Ejemplo 144
Ácidos (1S,2R)- y (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxílicos
A una solución de (1R,2S)-y (1S,2R)-metil-2-(4-fluorofenil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolín]-5'-carboxilato (80 mg) (preparada tal como en el Ejemplo 139) en metanol (1 ml) y agua (0,1 ml) se añadió hidróxido de litio (10 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (30 mg). CL/EM m/e calculado para C17H12FNO3: 297; observado (M+H)+: 298,2. CL/EM m/e calculado para C17H12FNO3: 297,08, observado (M+H)+: 296,1; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,99 (dd, J=9,09, 4,80 Hz, 1 H) 2,35 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1 H), 3,11 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,14 (t, J=8,84 Hz, 2 H) 7,34(dd, J=8,34, 5,56 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H) 10,97 (s, 1 H) 12,36 (br. s., 1 H).
Ejemplo 145
Evaluación de moduladores de AMPK mediante análisis de la fosforilación de AMPK y ACC
El presente método evalúa la expresión y fosforilación endógenas de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y de la acetil-CoA-carboxilasa (ACC) en la línea celular L6 utilizando el análisis de transferencia western. Se utiliza para determinar la potencia y la eficacia de los moduladores moleculares pequeños de AMPK.
Las células L6 (ATCC) se cultivaron y se mantuvieron en DMEM (rico en glucosa, Gibco, BRL) con suero de feto bovino al 10% (FBS, Hyclone). En un ensayo, se siembran 3x106 células en cada placa en 10 ml, en una placa de 10 cm, alcanzando subconfluencia de 70-80% en 24 h. Las células se privan de suero durante la noche antes de tratarlas con un modulador de AMPK. La concentración de compuesto típicamente se encuentra comprendida entre 0 y 100 mM y se trataron las células durante 1 a 4 h. Tras completar la incubación, se aspiró el medio y la capa celular se enjuagó suavemente con 2 ml de PBS helado. Se añadieron 500 ml de tampón de lisis que contenía NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 2 mM, NaF 25 mM, Na3VO4 2 mM, 1 mg/ml de Pefabloc, Triton X-100 al 1% y una tableta de inhibidor de proteasas completo Roche, y se incubó sobre hielo durante 10 min. Se recolectó el lisado celular y seguidamente se centrifugó a 12.000 rpm durante 10 min. a 4ºC. Se recolectó el sobrenadante y se determinó su concentración de proteínas utilizando el kit de cuantificación de proteínas Quick Start Bradford (Bio-Rad). Se cargaron 40 mg para el análisis en SDS-PAGE al 7,5% y posteriormente se transfirieron a una membrana de PVDF siguiendo un procedimiento estándar. La membrana se trató con un tampón de bloqueo (leche no grasa al 5%) durante 1 h a temperatura ambiente bajo agitación. Se determinaron los niveles de fosfo-AMPK y fosfo-ACC utilizando mAb de conejo fosfo-AMPKα(Thr172)(40 H9) (Cell Signaling) y anticuerpo de fosfo-acetil-CoAcarboxilasa(Ser79) (Cell Signaling) como anticuerpos primarios, mediante la incubación del filtro a 4ºC durante la noche. Se desprendieron los anticuerpos de los filtros y se sondearon nuevamente utilizando mAb de conejo de acetil-CoA-carboxilasa (C83B10) (Cell Signaling), mAb de conejo de AMPKα(23A3) (Cell Signaling) y anticuerpo de β-actina (Cell Signaling) para determinar el nivel total de proteínas de ACC, AMPK y β-actina, respectivamente. Cada banda de proteínas en un filtro se visualiza utilizando un kit de detección de transferencia western ECL (Amersham) y se cuantifica mediante el análisis de barrido. El valor de EC50, definido como una concentración de activador que produce la mitad del nivel máximo de fosforilación de las proteínas, y Emax, definido como la fosforilación máxima a la concentración infinita de activador, se determinaron semicuantitativamente y se registraron.
Todos los compuestos de fórmula (I) eran activos en el ensayo de fosforilación de AMPK y de ACC anteriormente descrito.
Ejemplo 146
Ensayo de proximidad de centelleo
Preparación de enzimas Se construyeron, expresaron y purificaron los truncados de subunidades de AMPK α1β1γ1, α2β1γ1 ó de AMPK humanos recombinantes, α1(1-335), α1(1-394) y α2(1-394), tal como se ha descrito anteriormente (Pang T., Zhang Z.S., Gu M., Qiu B.Y., Yu L.F., Cao P.R., Shao W., Su M.B., Li J.Y., Nan F.J. y Li J., 2008, o se obtuvieron de Invitrogen (San Diego, CA, U.S.A.) Se obtuvo enzima heterotrímero de AMPK de hígado de rata de Upstate
5 (Billerica, MA, U.S.A.).
Ensayo de proximidad de centelleo
Antes del ensayo de proximidad de centelleo (EPC), se fosforilaron por completo proteínas AMPK recombinantes
10 200 nM (α1β1γ1, α2β1γ1, α1(1-335), α1(1-394) or α2(1-394)) tal como se ha descrito anteriormente (Pang et al., 2008). Se llevaron a cabo las reacciones de EPC en placas de 96 pocillos a un volumen final de 50 ml que contenía Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, biotín-SAMS 2 mM, ATP 2 mM, 0,2 mCi/pocillo de [γ-33P]ATP y diversas cantidades de activador. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de proteínas AMPK recombinantes 50 nM a las soluciones de reacción y se incubaron a 30ºC durante 2 h. A continuación se terminaron las reacciones
15 mediante la adición de 40 ml de solución de parada que contenía 80 mg de perlas de EPC recubiertas con 80 mg de estreptavidina, EDTA 50 mM, Triton X-100 al 0,1% en PBS, pH 7,5, y se incubaron durante 1 h. Finalmente, se añadieron 160 ml de solución en suspensión que contenía CsCl 2,4 M, EDTA 50 mM y Triton X-100 al 0,1% en PBS (pH 7,5) a la solución de reacción para suspender las perlas de EPC por completo. Se determinaron las señales de EPC con un contador de placas Wallac MicroBeta (PerkinElmer) 30 minutos después, para el cálculo de la cantidad
20 de producto formado. Se representó en una gráfica la cantidad de productos formada en 2 h frente a las concentraciones de activador con el fin de determinar la concentración eficaz de activador (EC50) requerida para un 50% de la actividad enzimática máxima.
Los compuestos indicados anteriormente presentaban valores de EC50 de entre 0,5 µM y 50 µM. Los compuestos
25 preferentes presentaban valores de EC50 de entre 0,5 µM y 10 µM. Los compuestos particularmente preferentes presentaban valores de EC50 de entre 0,5 µM y 1 µM. Estos resultados se obtuvieron mediante la utilización del ensayo de proximidad de centelleo anteriormente indicado (µM significa micromolar).
Los valores de EC50 obtenidos para compuestos particulares de fórmula (I) se listan en la tabla, a continuación.
Ejemplo A
Ejemplos
EC50 (μM)
Ejemplo 1
2,57
Ejemplo 2
0,96
Ejemplo 3
2,98
Ejemplo 4
2,2
Ejemplo 5
5,3
Ejemplo 6
7,1
Ejemplo 7
10,85
Ejemplo 8
2,77
Ejemplo 9
1,19
Ejemplo 10
2,02
Ejemplo 11
2,04
Ejemplo 12
2,36
Ejemplo 13
3,23
Ejemplo 14
2,03
Ejemplo 15
2,48
Ejemplo 16
2,72
Ejemplo 17
1,63
Ejemplo 18
1,66
Ejemplo 19
1,42
Ejemplo 20
0,90
Ejemplo 21
2,03
Ejemplo 22
11,16
Ejemplo 23
1,66
Ejemplo 24
5,75
Ejemplo 26
1,79
Ejemplo 60
3,5
Ejemplo 61
8,67
Ejemplo 62
6,57
Ejemplo 63
1,54
Ejemplo 64
1,6
Ejemplo 65
1,71
Ejemplo 66
1,07
Ejemplo 67
2,29
Ejemplo 68
2,8
Ejemplo 70
1,54
Ejemplo 71
3,2
Ejemplo 72
4,1
Ejemplo 73
1,65
Ejemplo 74
8,8
Ejemplo 75
5,91
Ejemplo 76
1,09
Ejemplo 77
2,17
Ejemplo 78
4,2
Ejemplo 79
2,6
Ejemplo 80
1,25
Ejemplo 81
2,22
Ejemplo 82
4,03
Ejemplo 83
2,59
Ejemplo 84
2,98
Ejemplo 85
0,95
Ejemplo 86
1,73
Ejemplo 87
6,73
Ejemplo 88
2,56
Ejemplo 89
1,40
Ejemplo 90
1,47
Ejemplo 91
1,55
Ejemplo 92
0,87
Ejemplo 93
0,91
Ejemplo 94
1,50
Ejemplo 110
1,37
Ejemplo 111
1,29
Ejemplo 112
1,27
Ejemplo 113
1,84
Ejemplo 114
6,48
Ejemplo 115
5,14
Ejemplo 116
4,33
Ejemplo 117
0,99
Ejemplo 124
5,4
Ejemplo 125
1,75
Ejemplo 126
1,7
Ejemplo 127
4,5
Ejemplo 128
2,04
Ejemplo 129
1,68
Ejemplo 130
1,10
Ejemplo 131
3,27
Ejemplo 132
1,55
Puede utilizarse un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición siguiente:
Por cada tableta
Ingrediente activo
200 mg
Celulosa microcristalina
155 mg
Almidón de maíz
25 mg
Talco
25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
20 mg
5
425 mg
Ejemplo B
Puede utilizarse un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición siguiente:
Por cada cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    en la que: uno de entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de entre halofenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo;
    o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en los que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilocarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1Hpirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-1H-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1, 2 ó 3;
    o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: "alquilo", solo o en combinación, es un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono; "alcoxi", solo o en combinación, es un grupo alquil-O-, y "cicloalquilo", solo o en combinación, es un anillo de carbonos saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que los compuestos en los que n es 0, R3 es H y R4 es Cl y uno de entre R1/R2 es hidrógeno y el otro de entre R1/R2 es parafluorofenilo, ortobromofenilo o metatrifluorofenilo, sean excluidos.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que entre R1 y R2 se selecciona de entre hidrógeno e isopropilo y el otro se selecciona de entre fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metilsulfonilfenilo y trifluorometilfenilo.
  3. 3.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R3 es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilaminopirrolidinilo, carboxialquil-1H-imidazolilo, carboxi-1H-imidazolilo o fenilo sustituido, en el que fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morpholinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxooxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo y oxo-imidazolidinilo.
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es carboxipiridinilo, carboxialquil-1Himidazolilo, carboxifenilo o fenilo sustituido con carboxi y oxo-oxazolidinilo.
  5. 5.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es hidrógeno, halógeno o carboxi.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es hidrógeno, flúor, cloro o carboxi.
  7. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 0 ó 1.
  8. 8.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de entre:
    ácido (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-2’-oxosplro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopiopane-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[cydopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((5’-bromo-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(3-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-metoxifenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxosplro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((5’-fluoro-2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((5’-fluoro-2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín)-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-5-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-cianofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(cis)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-metil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperidín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperidín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-isopropilbenzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-isopropilbenzamida; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(piridín-4-il)piperazín-1-carbonil)bencil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; 3-((((1S,2R)-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-((S)-1-metilpirrolidín-2il)etil)benzamida 3-((((1R,2S-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-((S)-1-metilpirrolidín-2il)etil)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; ácido (1S,2R)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1R,2S)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1S,2R)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1R,2S)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(dietilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(dietilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-morfolinoetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona. (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-morfolinoetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-((1’-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)etil) spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro(ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-3-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (2R,1S)-2-(4-clorofenil)-1’-(piridín-3-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; ácido (1S,2R)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1R,2S)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1S,2R)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1R,2S)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1S,2S)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1R,2R)-1-(2-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxílico; ácido (1S,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1R,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2-ona; (1R,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(morfolín-4-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)fenil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(metilsulfonil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(metilsulfonil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxopirrolidín-1-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxopirrolidín-1-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1S,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[cydopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-cianofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-y)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxoimidazolidín-1-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxoimidazolidín-1-il)benzoico; ácido (R)-3-((5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (S)-3-((5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (R)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (S)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (R)-3-[(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]-1(2H)-il)metil]benzoico; ácido (S)-3-[(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]-1(2H)-il)metil]benzoico; ácido (R)-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]1(2H)-il)benzoico; ácido (S)-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]1(2H)-il)benzoico; ácido (1S,2S)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-metilbenzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-metilbenzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]2’-ona; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(3-(4-(metilsulfonil)piperazín-1-carbonil)bencil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-ciclopropil-1Hpirazol-5il)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(3-ciclopropil-1Hpirazol-5il)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(5-ciclopropil-1Hpirazol-3il)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropil-1H-pirazol-3il)benzamida; (1R,2S)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S,2R)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S,2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R,2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1S,2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R,2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(piperidin-4-ilmetil)spiro-[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(piperidin-4-ilmetil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(piperldin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(piperidin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(3-morfolinopropilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-morfolinoetilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-morfolinoetilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’- (2-(4-(piridín-4-il)piperazin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(4-(piridín-4-il)piperazin-1-il)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etilamino)etil)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1’-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-2’-ona; (1R,2S)-2-(4-clorofenil)-1’-(1H-imidazol-4-il)spiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-2’-ona; (1S,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-N-(metilsulfonil)benzamida; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxoaxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2-Isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3il)benzoico; ácido (R)-metil-3-(2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano.1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato; ácido (S)-metil-3-(2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoato; ácido (R)-3-(5’-fluoro-2,2-dimelhil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-hidroxietilamino)benzoico; ácido (S)-3-(5’-fluoro-2,2-dimetil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-hidroxietilamino)benzoico; (R)-metil-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]1(2H)-il)benzoato; (S)-metil-3-(2-oxo-1,3-oxazolidín-3-il)-5-(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro[indol-3,1’-ciclopropano-2’,4"-pirán]1(2H)-il)benzoato; (1S,2R)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R,2S)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R,2R)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S,2S)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S,2S)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico, (1R,2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S,2R)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1R,2R)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S,2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; (1S,2R)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; y (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico.
  9. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicacionas 1 a 8, seleccionado de entre:
    (2S,1R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(3-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(2-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico: ácido (1R,2S)-3-((2-(3-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2’-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenil)-spiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indollne]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-((5’-cloro-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-I’-il)metil)benzoico;
    ácido (+)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (-)-3-(((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[(trans)-ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2-isopropil-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1R,2S)-6-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1S,2R)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1R,2S)-6-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-1’-il)metil)picolínico; ácido (1S,2R)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1R,2S)-2-(4-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-1H-imidazol-1-il)acético; ácido (1S,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1R,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-ácido (-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-ácido (-2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)benzoico; ácido (1S,2S)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazolidín-3-il)benzoico; ácido (1R,2R)-3-(2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)-5-(2-oxooxazoildin-3-il)benzoico; ácido (1S,2S)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2R)-2-cloro-5-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-4-(ácido (-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-2-cloro-5-((2-(4-clorofenil)-5’-fluoro-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1R,2S)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; ácido (1S,2R)-3-((2-(3-cloro-4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzoico; (1R,2S)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S,2R)-6-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)picolinamida; (1S,2R)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-Indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-4-((2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(ciclopropilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-clorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1R,2S)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)-N-(metilsulfonil)benzamida; (1S,2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R,2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-3-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1S,2R)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; (1R,2S)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-((2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-1’-il)metil)benzamida; ácido (1S,2R)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R,2S)-1’-(3-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R,2R)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S,2S)-1’-(2-fluorobencil)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R,2R)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S,2S)-2-(4-fluorofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1R,2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; ácido (1S,2R)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico; y ácido (1R,2R) y ácido (1S,2S)-2-(4-cianofenil)-2’-oxospiro[ciclopropano-1,3’-indolín]-5’-carboxílico.
  10. 10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende una de las etapas siguientes:
    a) la reacción de un compuesto de fórmula (A): en presencia de R6R7NH y un agente de acoplamiento; b) la reacción de un compuesto de fórmula (B):
    en presencia de Y-CH2-R y una base; c) la reacción de un compuesto de fórmula (C):
    en presencia de R6R7NH y una base; d) la reacción de un compuesto de fórmula (D):
    en presencia de R6R7NH y un agente reductor; e) la reacción de un compuesto de fórmula (E):
    en presencia de un compuesto de fórmula (E1):
    y en presencia de una base; f) la reacción de un compuesto de fórmula (F):
    en presencia de una base; g) la reacción de un compuesto de fórmula (G):
    en presencia de una base; en el que R1, R2, R3, R4 y n se definen según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    15 17; en el que R5 es hidrógeno, halógeno, oxooxazolidinilo u oxo-imidazolidinilo; en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminoalquilo y aminocicloalquilo; en el que X es carbono o nitrógeno;
    20 en el que Y es BR, I o OT; en el que Q es Br o I, y en el que R es alquilo.
  11. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
  12. 12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador terapéuticamente inerte.
  13. 13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en el tratamiento o profilaxis de la 30 obesidad, la hiperglucemia, la dislipemia y la diabetes de tipo 1 ó 2.
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