MX2012006180A - Espiro indol-ciclopropano indolinonas utiles como moduladores de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina. - Google Patents

Espiro indol-ciclopropano indolinonas utiles como moduladores de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina.

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula) así como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 a R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1, se puede usar como un modulador de AMPK.

Description

ESPIRO INDOL-CICLOPROPA O INDOLINONAS UTILES COMO MODULADORES DE PROTEINA CINASA ACTIVADA POR MONOFOSFATO DE ADENOSINA Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos que son activadores de proteína cinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés) y los cuales son útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con regulación de AMPK, tales como obesidad, dislipidemia, hiperglucemia, diabetes tipo 1 o tipo 2.
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, REF . : 230314 carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-lH-imidazolillo, carboxi-lH-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-lH-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo; y n es 0, 1, 2, ó 3 ; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere también a un procedimiento para la elaboración de estos compuestos novedosos y medicamentos que los contienen. Los compuestos de la invención tienen efecto de activación en proteína cinasa activada por AMP, por sus siglas en inglés (monofosfato de adenosina) , lo cual se traduce en glucosa en sangre reducida. La invención se refiere también al uso de estos compuestos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con regulación de AMPK, tales como obesidad, dislipidemia, hiperglucemia , diabetes tipo 1 o tipo 2.
La obesidad y diabetes tipo 2, hipertensión, cáncer y enfermedad cardiovascular, son enfermedades caracterizadas por serias alteraciones en el metabolismo de glucosa o lípidos que afectan severamente la salud y calidad de vida de los individuos afectados. La prevalencia cada vez más alta de estas enfermedades hace el encontrar nuevos objetivos de fármaco para tratar estos síndromes una tarea urgente.
La proteína cinasa activada por AMP actúa como un sensor y regulador de energía celular. Es activada por un incremento en la relación AMP:ATP celular inducida por estrés metabólico, señales hormonales y nutrientes. Una vez activada, AMPK activa vías catabólicas que generan ATP e inactiva vías anabólicas que consumen ATP mediante la regulación aguda de la actividad de enzimas clave en metabolismo y regulación crónica de la expresión de factores de transcripción pivotales (Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; oods , A et al., Molecular and cellular biology 20 (2000) , 6704-6711) . La evidencia creciente de los efectos reguladores de AMPK en metabolismo de glucosa y lípidos la hace un objetivo de fármaco potencial para el tratamiento de diabetes y síndrome metabólico (Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 2007a) , 185-210; Kahn, BB et al. Cell etabolis 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006) , 1776-1783) .
A nivel fisiológico, este concepto ha sido soportado por dos adipocinas, leptina y adiponectina , ambas de las cuales ejercen excelentes efectos en el metabolismo de glucosa y lípidos (Friedman, JM y Halaas, JL . iVature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al., Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al., Nature medicine 7 (2001), 941-946). Estudios recientes sugieren que la leptina y adiponectina ejercen sus efectos antidiabéticos al activar AMPK. La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos en músculo al activar AMPK directamente y a través de una vía hipotalámica-adrenérgica (Minokoshi, Y et al., Nature 415 (2002), 339-343) . La adiponectina estimula la absorción de glucosa y oxidación de ácidos grasos in vitro mediante la activación de AMPK. Más aún, ejerce su efecto hipoglucémico al reducir la expresión de PEPCK y G6Pasa, mientras que la administración de adenovirus al dominante negativo revierte el efecto in vivo (Yamauchi, T et al., Nature medicine 8 (2002), 1288-1295) .
A nivel farmacológico, el concepto de AMPK como un objetivo potencial para tratar síndrome metabólico ha sido soportado más por el descubrimiento de dos clases principales de fármacos antidiabéticos existentes: tiazolidindionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona) y biguanidas (metformina y fenformina) que activan AMPK en células cultivadas e in vivo. La rosiglitazona se considera tradieionalmente como un agonista de PPARy y ejerce sus efectos antidiabéticos a través de la diferenciación de adipocitos (Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006) , 581-589) . Recientes descubrimientos indican que AMPK puede estar implicada en los efectos antidiabéticos de rosiglitazona (Brunmair, B et al., The Journal of biological chemistry 277 (2002) , 25226-25232; Kadowaki , T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792). En el caso de metformina, un agente antidiabético existente sin mecanismo de acción definido, estudios recientes demuestran que podría activar AMPK in vitro e in vivo al inhibir complejo I (El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Bioche ical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001) , 1167-1174) , y el efecto hipoglucémico podría ser bloqueado completamente mediante la supresión de su cinasa LKB1 hacia el extremo 5', confirmando el papel clave de AMPK en mediar el efecto antidiabético de la metformina (Shaw, RJ et al. Science (New York) , N.Y. 310 (2005), 1642-1646).
Más recientemente, Cool y colaboradores han identificado un activador de AMPK directo pequeño, A-769662, el cual ejerce efectos antidiabéticos in vivo (Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006) , 403-416) . El laboratorio de Jia Li ha identificado un pequeño activador de AMPK, PT1 , el cual activa las formas inactivas de AMPK a2398 y OCI394 con actividad micromolar y ejerce ciertos efectos celulares (Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008) , 16051-16060) .
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son potentes activadores de AMPK. Los compuestos de la invención son por lo tanto útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con regulación de AMPK, tales como obesidad, dislipidemia, hiperglucemia, diabetes tipo 1 o tipo 2 y cáncer.
Según se usa en la presente, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 8, de preferencia 1 a 6, muy preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, ter-butilo y similares. Los grupos "alquilo" que se prefieren son metilo, etilo, isopropilo, ter-but í lo .
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo alquilo-O-, en donde el "alquilo" es como se definió arriba; por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los grupos alcoxi que se prefieren son metoxi y etoxi y muy preferiblemente metoxi .
El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, se refiere a un anillo de carbono saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los grupos cicloalquilo que se prefieren son ciclopropilo y ciclopentilo, prefiriéndose particularmente ciclopropilo.
El término "halógeno" o "halo" , solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Halógeno es de preferencia flúor, cloro o bromo.
El término "halofenilo" significa fenilo sustituido por halógeno.
El término "carboxi" , solo o en combinación, se refiere al grupo -COOH.
El término "carbonilo", solo o en combinación, se refiere al grupo -C(O)-.
El término "amino" , solo o en combinación, se refiere a amino primario (-NH2-), secundario (-NH-) o terciario ( -N- ) .
El término "hidroxi", solo o en combinación, se refiere al grupo -OH.
El término "sulfonilo", solo o en combinación, se refiere al grupo -S(0)2-- Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición con ácidos o sales de adición con bases convencionales que conservan la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la fórmula (I) y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas adecuadas. Las sales de adición con ácidos incluyen por ejemplo aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición con bases incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio y, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametil amonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener así estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad de los compuestos. Por ejemplo, se describe en Bastin R.J. et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; o en Ansel, H. et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a edición (1995), pág. 196 y 1456-1457. Se prefieren las sales sodio de los compuestos de la fórmula (I) .
"Esteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de su conversión de regreso a los compuestos de origen in vivo. Ejemplos de estos compuestos incluyen derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílieos , ésteres metiltiometílieos y ésteres pivaloiloximetílieos . Además, cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) , similares a los ésteres metabólicamente lábiles, los cuales sean capaces de producir los compuestos de origen de la fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren los ésteres metílico y etílico de los compuestos de la fórmula (I) .
Se prefiere particularmente un compuesto de la fórmula (I) en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, piridinilo, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilamino irrolidinilo, carboxialquil-lH-imidazolilo, carboxi-lH-imidazolilo o fenilo sustituido, en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, carboxi, alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil -1H-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo y oxo-imidazolidinilo; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alquilsulf onilo; y n es 0 , 1 , 2 ó 3 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
Se pref iere un compuesto de acuerdo con la fórmula ( I ) en donde uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de piridinilo, halofenilo , alquilsulf onilfenilo, cianofenilo y trif luorometilf enilo, o R1 y R2 , junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo .
Se pref iere más un compuesto de la fórmula ( I ) en donde uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno e isopropilo y el otro se selecciona de piridinilo, fluorof enilo , clorofenilo, cianofenilo , metilsulf onilfenilo y ¦ trif luorometilf enilo .
Se prefiere un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde R3 es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidrcpiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilaminopirrolidinilo, carboxialquil-lH-imidazolilo, carboxi-lH- imidazolilo o fenilo sustituido, en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, carboxi, alquilsulf onilo, alquilaminocarbonilo, alqui 1 sul f oni laminocarboni lo , piper idini lcarboni lo , piperazinilcarbonilo, morfolini lcarboni lo, piridiniIpiperazinilcarbonilo, alquiIpiperazinilcarbonilo, alqui1sulfoniIpiperazinilcarbonilo, alq^iilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-??-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo y oxo-imidazolidinilo.
También se prefiere un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es carboxipiridinilo, carboxialquil-lH-imidazolilo, carboxifenilo o fenilo sustituido con carboxi y oxo-oxazolidinilo .
Se prefiere también un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o alqui1sulfonilo .
También se prefiere un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo.
En particular, se prefiere un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno o halógeno.
En particular, se prefiere un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, halógeno o carboxi.
Más aún, se prefiere un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, flúor o cloro.
Se prefiere un compuesto de la fórmula (I) en donde n es 0 ó 1.
Se prefiere particularmente un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: ácido (1R,2S) -3- ( (2- ( -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 ,3'- indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3 - ( (2 - (4 -clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (4 -clorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (3 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico ; ácido (1R,2S) -3- ( (2- ( 3 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) - ( (2- (4- (metilsulfonil ) fenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (1S,2S) - ( (2- (4- (metilsulfonil ) fenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -2 -cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -2-cloro-5- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (l ,2S)-3-((2-(4- (metilsulfonil) fenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico ; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (2 -fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil) benzoico ; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- ( 3 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2' -oxo-2- (2- ( trifluorometil) fenil ) -espiro [ciclopropan-1 , 2- ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2' -oxo-2- (2- ( trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) - ( (5' -cloro-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (IR, 2S) - ( (5' -cloro-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metilbenzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (5' -cloro-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido ( IR, 2R) -3 - ( ( 5 ' -bromo-2 - (4 -clorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (5' -bromo-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (5' -bromo-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (5' -bromo-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3 -metoxifenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3 -metoxifenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (lS,2S)-3-((2- (3 -metoxifenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- ( 3 -metoxifenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4 -metoxifenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -metoxifenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lR,2S)-3-((2- (4 -metoxifenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (-2- ( - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2' -oxo-2- (piridin-3-il) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2 ' -oxo-2- (piridin-3-il) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((-2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (4-cianofenil) - 2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (lR,2S)-3-((2- (4 -cianofenil ) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido ( - ) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (+ ) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ,- ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il)metil)benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (5' -fluoro-2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (5' -fluoro-2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil ) benzoico ; ácido (1S,2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (3 -clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (3 -clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (4-fluorofenil) -2 -isopropil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2 - (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3 - ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil -2' -oxospiro [ {trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido ( + ) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -5' -fluoro-2 -metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -iDmetil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5 ' -fluoro-2 -metil - 2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico,- ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2 - isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido ( - ) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido ( + ) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 - isopropil -2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -5' -fluoro-2 -metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2-metil-2' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (+ ) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido ( IR, 2S ) -3 - ( ( 2 - (4 -clorofenil ) - 5 ' - fluoro-2 -metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -5' -fluoro-2 -metil - 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido ( - ) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -5 ' -fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido ( + ) -3 - ( (2- (4 -clorofenil) -5 ' - fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' - il) metil) benzoico; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperidin- 1-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperidin- 1-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil ) -N-isopropilbenzamida ; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) -N-isopropilbenzamida; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperazin- 1-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 -carbonil ) bencil) espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -2 ' -ona ; (1R,2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (piridin-4-il) piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (piridin-4-il) piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-isopropilpiperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-isopropilpiperazin- 1-carbonil ) bencil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; 3- ( ( (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil ) -N- (2- ( (S) - 1-metilpirrolidin-2-il) etil) benzamida; 3- ( ( (1R,2S) -2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) -N- (2- ( (S) -1-metilpirrolidin-2-il) etil) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-metil-lH-pirazol-5-il) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N- (3 -metil-lH-pirazol-5-il) benzamida; ácido (1S, 2R) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) picolínico; ácido (IR, 2S) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro] ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) picolínico; ácido (1S, 2R) -6- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) picolínico; ácido (1R,2S) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) picolínico; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (tetrahidro-2H-piran-4 -il) metil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-(dietilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-(dietilamino) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-morfolinoetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-morfolinoetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) metil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(4-(2-(dimetilamino) etil) iperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(4-(2-(dimetilamino) etil) piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-((S)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-((S)-3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-((R)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- ( (R) -3-(dimetilamino) irrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-4-ilmetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-4-ilmetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-3-ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (2R, 1S) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-3- ilmetil) espiro [ciclopropa -1,3' - indolin] -2 ' -ona ; ácido (1S, 2R) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3' indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il) acético; ácido (lR,2S)-2-(4-(2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il) acético; ácido (1S, 2R) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3' indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4 carboxílico; ácido (IR, 2S) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan- 1,3' indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4 carboxílico; ácido (lS,2S)-l-(2-(2- (4-clorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' indolin] -1' -il) etil) - 1H- imidazol-4 carboxílico ; ácido (IR, 2R) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3' indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4 carboxílico; ácido (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' indolin] -1' -il) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' indolin] -1' -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (-2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' indolin] -1' -il) benzoico; ácido (1R,2R) -3- (-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) benzoico; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 -carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 -carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil ) iperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil ) iperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1R,2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil) piperazin- 1-carbonil ) fenil) espiro [ciclopropan-1,3'-indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-(metilsulfonil) piperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -N-(metilsulfonil ) benzamida ; (1S,2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -1' -il) -N-(metilsulfonil ) benzamida ; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 - il ) benzoico ; ácido (1S,2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5-(metilsulfonil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5-(metilsulfonil ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxopirrolidin-1-il) benzoico; ácido (IR, 2R) - 3- (2- (4 -clorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxopirrolidin-1-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- ( -clorofenil ) -5' -fluoro-2-isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4 -clorofenil ) -5 ' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1R,2S) -3- (2- (4 -clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoico; ácido (1S,2R) -3- (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2-isopropí1 -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) -5- ( 2 -oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il)benzoico; ácido (lS,2S)-3-(2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- ( -cianofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxoimidazolidin-l-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxoimidazolidin-l-il) benzoico; ácido (R) -3- ( (5' -fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil) benzoico; ácido (S) -3- ( (5' -fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (R) -3- (5-fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (S) -3- (5' -fluoro-2,2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 - il) benzoico ; ácido (R) -3- [ (2-OXO-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' ,4" -piran] -1 (2H) -il)metil] benzoico; ácido (S)-3- [(2-oxo-2",3",5",6"-tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' ,4" -piran] -1 (2H) -il) metil] benzoico; ácido (R) -3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1' -ciclopropan-2 ' , 4" -piran] -1 (2H) -il) benzoico; ácido (S) -3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1' -ciclopropan-2 ' , 4" -piran] -1 (2H) -il) benzoico; ácido (1S,2S) -2 -cloro-5- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -2 -cloro-5- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil) benzoico ; ácido (lR,2S)-4-((2' -oxo-2- (piridin-3-il ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico,- ácido (1S, 2R) -4- ( (2 ' -oxo-2- (piridin-3-il ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (lR,2S)-4-((2- (4 -cianofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2R) -2-cloro-5- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -2-cloro-5- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3 -cloro-4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; (lR,2S)-3-((2- (4 -clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1- il ) metil) -N-metilbenzamida; (1S,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1- il ) metil ) -N-metilbenzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N,N-dimetilbenzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) -N, N-dimetilbenzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-morfolinopropi1) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-morfolinopropil) benzamida; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(3-(4-(2-(dime ilamino) etil) iperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(3-(4-(2-(dimetilamino) etil) piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2-morfolinoetil ) benzamida ; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2-morfolinoetil ) benzamida ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-(metilsulfonil ) iperazin-l-carbonil ) bencil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-(metilsulfonil ) piperazin-l-carbonil ) bencil ) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) benzamida; (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N- (3 -ciclopropil-lH-pirazol -5-il) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3 - il ) benzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) benzamida; (IR, 2S) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil) -N-(ciclopropilsulfonil) picolinamida; (1S, 2R) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) -N-(ciclopropilsulfonil) picolinamida ; (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il)metil) -N-(ciclopropilsulfonil) benzamida; (IR, 2S) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (metilsulfonil) benzamida ; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil) -N- (metilsulfonil ) benzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N-(metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N-(metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzamida; (IR, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil) benzamida; (IR, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzamida; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piperidin-4 -ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (piperidin-4 -ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (piperidin- 1-il) etil) espiro [ciclopropan- 1,3'-indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (piperidin-1-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3- morfolinopropilamino) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopropilamino) etil ) espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopropilamino) etil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona'; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopropilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' -ona; (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (2-morfolinoetilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (2-morfolinoetilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4- (piridin-4-il) piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (1R,2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4- (piridin-4-il) piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino) etilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino) etilamino) etil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (lH-imidazol-4-il) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - ( 1H- imidazol-4 -il ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -N-(metilsulfonil ) benzamida ; (IR, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -N- (metilsulfonil ) benzamida ; ácido (lS,2S)-3-(2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (lS,2S)-3-(2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- ( -clorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; (R) -metil-3- (2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoato; (S) -metil-3- (2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoato; ácido (R) -3- (5' -fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5-2-hidroxietilamino) benzoico; ácido (S) -3- (5' -fluoro-2,2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5-2-hidroxietilamino) benzoico; (R) -metil-3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' , 4" -piran] -1 (2H) - il) benzoato; (S) -metil-3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo- 2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' ,4" -piran] -1 (2H) -il) benzoato; ácido (1S, 2R) -1' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico; ácido ( IR, 2S) -1 ' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2R) -1' - (2 -fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S, 2S) -1' - (2 -fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1R,2R) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S,2S) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2S) -2- (4 -cianofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico ; ácido (1S, 2R) -2- (4 -cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico ; ácido (IR, 2R) -2- (4 -cianofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5' -carboxílico; ácido (1S, 2S) -2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -5' -carboxílico; y ácido (IR, 2S) -2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico .
También se prefiere particularmente un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: ácido (2S, IR) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (3 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil ) fenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (2 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (3 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico ; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3 -fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2S) -3- ( (2' -oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2 ' -oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) - ( (5' -cloro- 2- (4 -clorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) - ( (5' -cloro-2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2' -oxo-2- (piridin-3-il ) espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1' -il) metil) benzoico ; ácido (IR, 2S) -3- ( (2' -oxo-2- (piridin-3-il) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido ( + ) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil -2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' - il) metil) benzoico; ácido ( - ) -3 - ( (2- (4 -clorofenil ) -2 - isopropil -2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan- 1 , 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2 -isopropil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil) benzoico ; ácido (1S, 2R) -6- ( (2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) picolínico ; ácido (1R,2S) -6- ( (2- ( -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) picolínico,· ácido (1S,2R) -6- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) picolínico; ácido (IR, 2S) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) picolínico; ácido (1S, 2R) -2- (4- (2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il) acético; ácido (1R,2S) -2- (4- (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il) acético; ácido (1S,2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) benzoico; ácido (1R,2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)benzoico; ácido (1S,2S) -3- (-2- (4 -clorofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) benzoico; ácido (1R,2R) -3- (-2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) benzoico; ácido (1S,2S) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin 3-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin 3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -2 -cloro-5- ( (2- (4 -fluorofenil ) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -2 -cloro-5- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -4- ( (2 ' -oxo-2- (piridin-3 - il ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -4- ( (2 ' -oxo-2- (piridin-3-il) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) enzoico; ácido (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lR,2S)-4-((2- (4-cianofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico; (1R,2S) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N- (ciclopropilsulfonil) picolinamida; (1S, 2R) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N- (ciclopropilsulfonil) picolinamida ; (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida; (IR, 2S) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida ; (1R,2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N-(metilsulfonil) benzamida ; (1S,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N-(metilsulfonil ) benzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N-(metilsulfonil) benzamida ; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N- (metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzamida ; (IR, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] - 1 ' -il) metil) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benzamida; (IR, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzamida ; ácido (1S, 2R) -1' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2S) -1' - ( 3 - fluorobencil ) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2R) -1' - (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico ; ácido (1S, 2S) -1' - (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S,2S) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2S) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S, 2R) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico; y ácido (1R,2R) y ( 1S , 2S) -2 - (4-cianofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico .
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier medio convencional. Los procedimientos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los siguientes esquemas de reacción. En los siguientes esquemas de reacción, R5 es hidrógeno, halógeno, oxo-oxazolidinilo, oxo-imidazolidinilo. R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminoalquilo y aminocicloalquilo. R1, R2, R3, R4 y n son como se definió arriba a menos que se indique lo contrario.
Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula la y Ib pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 1. El intermedio III se prepara al igual que mediante la reacción de condensación entre II y diferentes aldehidos o cetonas. La ciclopropanación de III da el intermedio IV. La alquilación entre IV y bromo V da el éster VI. El éster VII puede obtenerse al introducir R5 en el intermedio VI bajo catalizadores de sales de cobre. La hidrólisis del éster metílico VII da el ácido la correspondiente. La amida Ib puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento entre el ácido la y la amina VIII.
La reacción de condensación entre II y diferentes aldehidos se lleva a cabo en tolueno a reflujo o alcohol a reflujo durante la noche cuando se usa una base tal como piperidina o pirrolidina como catalizador.
La ciclopropanación de III se lleva a cabo en solventes orgánicos tales como DMSO a 50 °C durante varias horas al tratar yoduro de trimetilsulfoxonio con hidruro de sodio para generar sulfuriluro en situación.
En la tercera etapa delineada en el esquema de reacción 1, cuando n=l, la alquilación de IV y el bromuro V da el éster metílico VI usando bases tales como NaH, K2C03 o Cs2C03 en solventes orgánicos tales como THF, DMF a temperatura ambiente durante varias horas; cuando n=0, el acoplamiento de IV con bromuro de arilo V puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre(I) (Cul) , en combinación con un ligando tal como 2,2'-bipiridina, prolina, N, N' -dimetil glicina o etilenglicol , en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio o 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirrolidinona a una temperatura de entre 100°C y 180°C durante 15 a 60 minutos bajo irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura calentada tal como a 80°C durante un tiempo de reacción más largo sin irradiación de microondas. (Ley, S. V. eü al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400).
En la cuarta etapa, la introducción de R5 en el éster metílico VI puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre (I) (Cul), en combinación con un ligando tal como 2 , 2 ' -bipiridina, prolina, ?,?' -dimetilglicina o etilenglicol, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio o 1, 8-diazabiciclo [5.40] undec-7-eno (DBU). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1,4-dioxano, iV,iV-dimetilforTmamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirrolidinona a una temperatura de entre 100°C y 180°C durante 15 a 60 minutos bajo irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo a una temperatura calentada tal como a 80°C durante un tiempo de reacción más largo sin irradiación de microondas. (Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400) .
La hidrólisis de los ésteres metílicos VII puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas para dar los estereoisómeros de la.
La conversión de los ácidos la en las amidas Ib correspondientes con aminas VTII adecuadas puede lograrse fácilmente usando métodos bien conocidos. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-1-il) -N^N'^'-tetrametiluronio (HATO) , hexafluorofosfato de o- (1H-benzotriaol-l-il) -N,N,N' ,N'-tetrametiluronio (HBTU) o clorhidrato de 1-etil-3- (3' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI), en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) o iV,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilainina. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o iV,N-dimetilforrramina a temperatura ambiente varias horas (Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 Esquema de reacción 2 Los compuestos de la fórmula Ic y Id pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 2. El compuesto diazo X puede obtenerse al tratar la istatina IX con hidrazida de p-toluensulfonilo bajo condiciones básicas. La ciclopropanación del alqueno XI con compuesto diazo X mediante catalizador de Rh da el intermedio XII. La alquilación o arilación de XII con el bromuro V dio el éster metílico XIII. La introducción de R5 en XIII usando sales cobre como catalizador dio el intermedio XIV.
La hidrólisis del éster metílico da los ácidos Ic correspondientes. La hidrólisis puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas.
La conversión de los ácidos Ic en las amidas Id correspondientes con aminas VTII adecuadas puede lograrse fácilmente usando métodos bien conocidos por alguien experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?',?'-tetrametiluronio (HA.TU) , hexafluorofosfato de o- (lH-benzotriaol-l-il) -N,?,?',?'-tetrametiluronio (HBTU) o clorhidrato de l-etil-3- (3' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI) , en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , en presencia de una base tal como trietilamina o -V,2\7-diisopropiletilanú.na. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante varias horas (Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) Br, I u OTs XV Esquema de reacción 3 Los compuestos de la fórmula le pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 3. La alquilación de IV con el haluro de alquilo XV usando una base tal como NaH, K2C03 o Cs2C03 en solvente orgánico tal como THF o DMF a temperatura ambiente durante varias horas da la fórmula de le.
If Esquema de reacción 4 Los compuestos de la fórmula If pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 4. La alquilación de IV con el bromuro XVI usando una base tal como NaH, K2C03 o Cs2C03 en solvente orgánico tal como THF o DMF a temperatura ambiente durante varias horas da el bromuro XVII. If puede obtenerse al tratar XVII con la amina VIII bajo condiciones básicas tal como NaH, 2C03 o Cs2C03 en solvente orgánico tal como THF o DMF a temperatura ambiente .
Esquema de reacción 5 Los compuestos de la fórmula Ig pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 5.
La alquilación entre IV y el XVIII da el intermedio XIX, el cual puede tratarse con TFA para dar el aldehido XX. Las aminas Ig pueden prepararse mediante aminación reductiva entre XX y diferentes aminas VIII.
En la primera etapa delineada en el esquema de reacción 5, la alquilación entre IV y el yoduro XVIII puede llevarse a cabo usando bases tales como NaH, K2C03 o Cs2C03 en solventes orgánicos tales como THF, DMF a temperatura ambiente durante varias horas .
En la segunda etapa delineada en el esquema de reacción 5, la desprotección de XIX con TFA puede llevarse a cabo en solvente tal como DCM o THF a temperatura ambiente durante varias horas .
La aminación reductiva de XX con diferentes aminas VIII puede llevarse a cabo en solventes orgánicos tales como DCM, THF usando reactivos reductores tales como NaBH4 o NaHB(Oac)3 a temperatura ambiente para dar la fórmula Ig.
Esquema de reacción 6 Los compuestos de la fórmula Ih y Ii pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6. Ih y Ii pueden obtenerse mediante alquilación de IV con XXI usando bases tales como NaH, K2C03 o Cs2C03 en solventes orgánicos tales como .THF o DMF a temperatura ambiente durante varias horas .
Esquema de reacción 7 Los compuestos de la fórmula Ij e Ik pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 7. El acoplamiento entre IV y yodoimidazol XXII seguido por la desprotección en presencia de TFA da Ij . La alquilación subsecuente con XXIII da la fórmula XXIV. Finalmente, la hidrólisis de los ésteres metílicos XXIV proporciona los ácidos Ik correspondientes.
En la primera etapa delineada en el esquema de reacción 7, la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre(I) (Cul) , en combinación con un ligando tal como 2,2'-bipiridina, prolina, N, N' -dimetil glicina o etilenglicol , en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio o 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -eno (DBU) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirrolidinona a una temperatura de entre 100°C y 180°C durante 15 a 60 minutos bajo irradiación de microondas. Como alternativa, las reacciones pueden llevarse a cabo sin el uso de un microondas a una temperatura elevada tal como a 80°C durante un tiempo de reacción más largo (Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400). La desprotección puede llevarse a cabo en un solvente orgánico tal como DCM o THF con TFA a temperatura ambiente para dar estereoisómeros j · La alquilación de Ij con el bromuro XXIII se lleva a cabo usando bases tales como NaH, K2C03 o Cs2C03 en solventes orgánicos tales como THF o DMF a temperatura ambiente durante varias horas.
Finalmente, la hidrólisis del éster metílico da los compuestos Ik. La hidrólisis puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas.
Esquema de reacción 8 Los compuestos de la fórmula IL pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 8. La alquilación entre IV y dibromuro de etileno XXV da los bromuros XXVI. La reacción de sustitución nucleofílica entre el éster XXVII y el bromuro XXVI da los ésteres metílicos XXVIII. La hidrólisis de los ésteres metílicos da los ácidos IL correspondientes.
En la primera etapa delineada en el esquema de reacción 8, la condensación entre IV y dibromuro de etileno puede llevarse a cabo en solventes orgánicos (THF o DMF) usando bases tales como NaH, K2C03 o Cs2C03 a temperatura ambiente durante varias horas.
En la segunda etapa delineada en el esquema de reacción 8, la reacción de sustitución entre los imidazoles XXVII y XXVI puede llevarse a cabo en solventes orgánicos tales como THF o DMF usando bases tales como NaH, K2C03 o Cs2C03 a temperatura ambiente durante varias horas .
Finalmente, la hidrólisis del éster metílico XXVII puede dar los compuestos IL. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de bases inorgánicas acuosas tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante varias horas.
La invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , que comprende una de las siguientes etapas: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (A) presencia de R6R7NH y un agente de acoplamiento la reacción de un compuesto de la fórmula (B) en presencia de Y-CH2-R y una base; c) la reacción de un compuesto de la fórmula (C) en presencia de R6R7NH y una base; d) la reacción de un compuesto de la fórmula (D) en presencia de R6R7NH y un agente reductor; e) la reacción de un compuesto de la fórmula (E) en presencia de un compuesto de la fórmula (El) y en presencia de una base; f) la reacción de un compuesto de la fórmula (F) en presencia de una base; g) la reacción de un compuesto de la fórmula (G) en presencia de una base; en donde R1, R2, R3, R4 y n se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; en donde R5 es hidrógeno, halógeno, oxo-oxazolidinilo u oxo-imidazolidinilo,-en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo , cicloalquilsulfonilo, aminoalquilo y aminocicloalquilo; en donde X es carbono o nitrógeno; en donde Y es Br, I u OTs; en donde Q es Br o I; y en donde R es alquilo.
En la etapa (a) , el reactivo de acoplamiento es por ejemplo diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- ( 7-azabenzotriazol-l- il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (1H-benzotriaol - 1 - il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) o clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI) . La etapa (a) puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) o N, N-dimetilaminopiridina (DMAP) , en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . La reacción de la etapa (a) puede llevarse a cabo en un solvente tal como diclorometano o N, N-dimetilformamida . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente durante varias horas .
En la etapa (b) , la base puede ser por ejemplo NaH, K2C03 o Cs2C03. La etapa (b) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico tal como THF o DMF. Esta reacción puede proceder a temperatura ambiente durante varias horas.
En la etapa (c) , la base puede ser por ejemplo NaH, K2C03 o Cs2C03. La etapa (c) puede hacerse en un solvente orgánico tal como THF o DMF. La reacción puede proceder a temperatura ambiente.
La reacción de la etapa (d) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico tal como DCM o THF. El agente reductor de la etapa (d) puede ser por ejemplo NaBH4 o NaHB(0ac) 3 . La reacción puede proceder a temperatura ambiente .
En la etapa (e) , la base puede ser por ejemplo NaH, K2C03 o Cs2C03. El solvente puede ser un solvente orgánico tal como THF o DMF. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante varias horas.
En la etapa (f) , la base puede ser una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El solvente de la etapa (f) puede ser por ejemplo metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano . La reacción puede proceder a temperatura ambiente durante varias horas .
En la etapa (g) , la base puede ser una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. El solvente de la etapa (g) puede ser por ejemplo metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano. La reacción puede proceder a temperatura ambiente durante varias horas .
La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para usarse como sustancia terapéutica activa.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador terapéuticamente inerte.
El uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK es un objetivo de la invención.
La invención se refiere en particular al uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, hiperglucemia, dislipidemia, diabetes tipo 1 o tipo 2, en particular diabetes tipo 2.
Estos medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas, pueden ser administrados oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, llevarse a cabo también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección para una cantidad efectiva de un compuesto como el definido arriba.
La composición farmacéutica mencionada arriba puede obtenerse al procesar los compuestos de acuerdo con esta invención con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales pueden usarse, por ejemplo, para estos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren sin embargo portadores en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores adecuados para supositorio son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, grasas, ceras, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, la composición farmacéutica puede contener conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas adicionales.
La dosis depende de varios factores tales como la manera de administración, especie, edad y/o estado de salud del individuo. Las dosis que se administrarán diariamente son de alrededor de 5-400 rag/kg, de preferencia aproximadamente 10-100 mg/kg, y pueden tomarse individualmente o distribuidas durante varias administraciones .
Un compuesto de la fórmula (I) cuando se fabrica de acuerdo con el procedimiento anterior es también un objetivo de la invención.
Además, la invención se refiere también a un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK, método que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula ( I) .
La invención se refiere además a un método para el tratamiento o profilaxis de obesidad, hiperglucemia , dislipidemia, diabetes tipo 1 o tipo 2, en particular diabetes tipo 2, método que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) .
Más aún, la invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de cáncer que está relacionado con regulación de AMPK y proporciona un método para el tratamiento de cáncer que está relacionado con la regulación de AMPK.
La invención se ilustrará por los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitativo. A menos que se indique explícitamente lo contrario, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados bien conocidos por una persona de capacidad ordinaria en la química orgánica.
Ej emplos Material e instrumentación Los intermedios y compuestos finales se purificaron mediante cromatografía por vaporización usando uno de los siguientes instrumentos: i) sistema Biotage SP1 y el módulo de Cartucho Quad 12/25. ii) Instrumento de cromatografía combi-flash ISCO. Marca gel de sílice y tamaño de poro: i) KP-SIL 60 Á, tamaño de partícula : 40-60 µ?; ii) registro CAS No: Gel de sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: 47-60 mieras de gel de sílice; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200-300 ó 300-400.
Los intermedios y compuestos finales se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna de fase inversa usando una columna X Bridge™ Perp Cíe (5 µ??, OBD™ 30 x 100 mm) o columna SunFire™ Perp C18 (5 m, OBD™ 30 x 100 mm) .
Los espectros de LC/MS se obtuvieron usando un MicroMass Plateform LC (Waters TM Alliance 2795-ZQ2000) . Las condiciones de LC/MS estándares fueron las siguientes (tiempo de ejecución 6 minutos) : Condición ácida: A: 0.1% de ácido fórmico en H20; B: 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo; Condición básica: A: 0.01% de NH3H20 en H20; B: acetonitrilo ; Condición neutra: A: H20; B: acetonitrilo. Espectros de masas (MS) : generalmente sólo iones que indican la masa de origen son reportados, y a menos que se indique lo contrario el ion de masa citado es el ion de masa positiva- (M+H) + .
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un Biotage Initiator Sixty.
Los espectros de RMN se obtuvieron usando Bruke Avance-400 MHz .
Todas las reacciones que incluyen reactivos sensibles a aire se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón. Los reactivos se usaron según se recibieron de proveedores comerciales sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1 Ácido (1R,2S) y (1S , 2R) -3 - ( (2 - (4 -clorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoico Síntesis de (Z) -3- (4-cloro-benciliden) -1, 3-dihidro-indol-2-ona Oxindol (0.13 g, 1 mmoles) , 4-clorobenzaldehido (0.7 g, 1.2 mmoles) se mezclaron en alcohol; luego se añadió pirrolidina (0.17 mi, 2 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas. Los precipitados formados se recogieron por filtración y se lavaron con alcohol dos veces para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (0.24 g, 92%) . LC/MS m/e calculado para Ci5Hi0ClNO 255, observado (M+H)+: 256.1.
Síntesis de (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' -ona Una solución de metiluro de dimetilsulfoxonio se preparó bajo argón a partir de una dispersión al 60% de aceite mineral NaH (88 mg, 2.2 mmoles), yoduro de trimetilsulfoxonio (484 mg, 2.2 mmoles), y DMSO (10 mL) . Después de 20 minutos, se añadió por goteo durante 20 minutos una solución de (Z) -3- (4-cloro-benciliden) -1, 3-dihidro-indol-2-ona (510 mg, 2 mmoles) en THF (5 mL) . Luego de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente y otra hora a 50°C, la solución se vertió en agua helada (20 mL) y se extrajo con éter (3 x 20 mL) . Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 15-25% de acetato de etilo en éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (333 mg, 62%) . LC/MS m/e calculado para Ci6Hi2CINO 269, observado (M+H) + : 270.5. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1.95 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.21 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 3.04 (t, J=8.46 Hz , 1 H) 6.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.59-6.71 (m, 1 H) 6.87 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.01-7.10 (m, 1 H) 7.27-7.33 (m, 2 H) 7.33-7.40 (m, 2 H) 10.59 (s, 1 H) .
Síntesis de (1R,2S) y (1S, 2R) -metil-3- ( ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclo-propan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoato racémico (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4- Clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3' -indolin] -2' -ona (2.1 mmoles) , metil- (3 -bromometil) -benzoato (725 mg, 3.15 minóles) y Cs2C03 (1.369 g, 4.2 mmoles) se mezclaron en DMF anhidra y se agitaron a temperatura ambiente durante 14 horas . La conclusión de la reacción se monitoreó por HPLC. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 15-25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (586 mg, 67%) . LC/ S m/e calculado para C25H20CI O3 : 417, observado (M+H) + : 418.1. H RIVLN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1H) 2.38 (dd, J=8.08, 5.05 Hz , 1H) 3.22 (t, J=8.59 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 5.11 (s, 2H) 6.16 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.30-7.41 (m, 4H) 7.52 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59-7.66 (m, 1 H) 7.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) .
Síntesis de ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -iDmetil) benzoico (1R,2S) y (1S, 2R) -Metil-3- ( ( (2- ( 4 -clorofeni1 ) -2' -oxospiro [ciclo-propan-1, 3-indolin] -1' - il ) metil ) benzoato (48 mg) se disolvió en 1 mL de metanol; después se añadió 0.1 mL de agua seguida por hidróxido de litio (10 mg) . La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un polvo blanco (10 mg) . LC/MS m/e calculado para C24Hi8CIN03 : 403, observado ( +H) + : 404.1. XH R N (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz , 1H) 2.40 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1H) 3.19-3.24 (m, 1 H) 5.10 (s, 2H) 6.17 (d, J=7.33 Hz, 1H) 6.72 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.30-7.41 (m, 4H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.60 (d, J=7.58 Hz , 1H) 7.82-7.89 (m, 2H) 13.04 (s, 1H) .
Ejemplo 2 Ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico El compuesto del titulo se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- ( 3 -bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (lS,2R)-2- (4 -clorofenil ) espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H18CIN03 : 403.1, observado (M+H) + : 404.2. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.26 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.34 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.84-5.01 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.14-7.23 (m, 2 H) 7.29-7.37 (m, 4 H) 7.41-7.52 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.83 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 13.05 (br . s . , 1 H) .
Ejemplo 3 Ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -3 - ( (2- (3 -clorofenil) -2 ' - oxospiro [cicloprpan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24Hi8CIN03: 403.1, observado (M+H) + : 404.1. H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.10 (dd, J=9.22, 4.93 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.19-3.25 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.17 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.71 (t, j=7.58 Hz , 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30-7.37 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.80-7.99 (m, 2 H) .
Ejemplo 4 Ácido (1R,2R) y (1S , 2S) - ( (2 - (4 - (metilsulfonil) fenil) -2 · - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1' -il)metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromomet i 1 )- benzoato (disponible comerc ialmente ) , (IR, 2R) y (1S, 2S) -2- (4- (met i 1 sul foni 1) fenil) espiro [ ci clopropan- 1,3'-indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21NO5S : 447, Observado (M+H) + : 448.2. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.34 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J= 8.34, 4.80 Hz, 1 H) 3.47 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.86-5.02 (m, 2 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, j = 7.58 Hz, 1 7.17-7.27 (m, 2 H) 7.43-7.52 (m, 2 H) 7.60 8.34 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.80-7.88 (m, 3 H) .
Ejemplo 5 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - c iano feni 1 ) - 2 ' - oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3- bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente), (1S,2R) y (IR, S) -2- (4-cianofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H18N2O3: 394, observado (M+H)+: 395.1. 1K RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.16 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 2.45-2.50 (m, 1 H) 3.26-3.33 (m, 1H) 5.10 (s, 1 H) 6.18 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz , 1 H) 7.47-7.57 (m, 3 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.08 Hz , 2 H) 7.83- 7.89 (m, 2 H) 13.04 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 6 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 2 - c loro - 5 - ( ( 2 - ( 4 - c loro feni 1 ) 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 5 -bromóme t i 1 - 2 - cloro-benzoico (disponible comerc i alment e ) , (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H17CI2NO3 : 437, observado (M+H) + : 438.3. 1K RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.07-2.15 (m, 1 H) 2.39 (dd, J=7.83, 5.05 Hz, 1 H) 3.20 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.09 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.28-7.40 (m, 4 H) 7.43-7.57 (m, 2 H) 7.73 (s , 1 H) .
Ejemplo 7 Ácido (1S,2R) y (1R,2S) -3- ( (2- (4- (meti lsul foni 1 ) fenil) - 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' - indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente ) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4- (met i 1 sulfoni 1 ) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H2i 05S : 447, observado (M+H) + : 448.2. LH RMN (400 MHz , DMSO-d6) 8 ppm 2.18 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.51-2.55 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.32 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.06-5.17 (m, 2 H) 6.22 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz , 1 H) 7.51 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.59 Hz , 3 H) 7.84-7.90 (m, 4H) 13.06 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 8 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) -3- ( ( 2 - (2 - f luorofenil) - 2 ' - oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] - 1 ' - il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente), (IR, 2S) y (1S, 2R) -2- (2-fluorofenil) espiro [ciclo ropan- 1,3'- indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24Hi8F 03 : 387, observado (M+H) + : 388.2. XH RMN (400 Hz , MeOD-d4) 6 ppm 2.22-2.34 (m, 2 H) 3.21 (t, J=8.59 Hz , 1 H) 5.06-5.28 (m, 2 H) 6.02 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62-6.71 (m, 1 H) 6.88 ( d , J=7.83 Hz, 1 H) 6.91-6.99 (m, 1 H) 7.01-7.16 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.50-7.57 (m, 2 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) .
Ejemplo 9 Ácido (1S,2S) y (1R,2R) -3- ( ( 2 - (2-fluorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopro an- 1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - iDmetil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente), (IR, 2R) y (1S, 2S) -2- (2-f luorofeni 1 ) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H18FNO3 : 387, observado (M+H) + : 388.1. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.29 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.35 ( dd , J=8.34, 4.80 Hz , 1 H) 3.22 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.89-5.12 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.99-7.25 (m, 5 H) 7.23 -7.34 (m, 1 H) 7.38-7.51 (m, 3 H) 7.88-8.02 (m, 2 H) .
E emplo 10 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 3 - ( ( 2 - ( 3 - fluoro feni 1 ) - 2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' - il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente ) , (IR, 2S) y (1S, 2R) -2- (3-fluorofenil) espiro [ci c lopropan- 1,3'- indol in] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24Hi8F 03 : 387, observado (M+H) + : 388.1. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) 5 2.07-2.15 (m, 1 H) 2.45 (dd, J=8.08, 5.05 Hz , 1 H) 3.24 (t, J=8.46 Hz , 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J= 7.83 Hz, 1 H) 7.04-7.18 (m, 3 H) 7.22 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 7.31-7.40 (m, 1 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.81-7.91 (m, 2 H) 13.05 (s, 1 H) .
Ejemplo 11 Ácido (1S,2S) y (1 ,2 ) -3- ( ( 2 - (3-fluorofenil) - 2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente), ( IR, 2R) y ( 1S , 2S) -3 - ( 3 -fluorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 Hi8FN03 : 387, observado (M+H) + : 388.2. ? RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.27 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=8.34, 4.80 Hz , 1 H) 3.36-3.41 (m, 1 H) 4.88-4.99 (m, 2 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.83 Hz , 2 H) 7.12-7.24 (m, 4 H) 7.27 7.34 (m, 1 H) 7.41-7.48 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.82 (d, J=6.57 Hz, 1 H) .
Ejemplo 12 Ácido (1S,2S) y (1R,2R) -3- ( (2' -oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -spiro [ciclopropan-1, 3* -indolin] - 1 ' - il)metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(2-( tri f luoromet i 1 ) fenil) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2R) y ( 1S , 2 S ) - 2 - ( 3 -fluorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H18F3N03 : 437, observado (M+H)+: 438.1. H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.16 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.57 ( dd , J=7.58, 5.56 Hz , 1 H) 3.27 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 4.91-5.26 (m, 2 H) 6.07 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.20 Hz , 1 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.33 Hz , 1 H) 7.44-7.55 (m, 2 H) 7.60 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.76 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=8.84 Hz , 2 H) 7.96 (s, 1 H) 12.99 (b . s . , 1 H) .
Ejemplo 13 Ácido (1S,2R) y ( IR, 2 S ) - ( ( 5 ' - c loro - 2 - ( 4 - cloro f eni 1 ) 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' - il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3- bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente ) , (1R,2S) y (1S,2R) -5' -cloro-2- (4- clorofenil) espiro [ c ic lopropan- 1,3'- indol in] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H17CI2NO3 : 437, observado ( +H) + : 438.2. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.16 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J= 8.08, 5.05 Hz , 1 H) 3.26 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.96 (d, J= 8.34 Hz , 1 H) 7.14 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1H) 7.39 (q, J=8.42 Hz , 4 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.54-7.61 (m, 1 H) 7.81-7.89 (m( 2 H) 13.07 (s, 1 H) .
Ejemplo 14 Ácido (1R,2R) y ( 1S , 2 S ) - 3 - ( ( 5 ' - c loro - 2 - ( 4 -clorofenil) - 2 ' -oxospiro [ci c lo ropan - 1,3' -indolin] -1' il) me til) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente ) , (1R,2R) y (1S, 2S) -5' -cloro-2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' - indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 H17CI2NO3 : 437, observado (M+H)+: 438.1. *H RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.32 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.59, 5.05 Hz , 1 H) 3.37 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 4.82-5.10 (m, 4 H) 6.87 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.31 (s, 4 H) 7.39-7.49 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.93 (d, J=7.07 Hz , 1 H) .
Ejemplo 15 Ácido (1R,2R) y ( 1S , 2 S ) - 3 - ( ( 5 ' -bromo - 2 - ( 4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3'-indolin]-l'- il ) metil ) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comerc ialment e ) , (1R,2R) y (1S, 2S) -5' -bromo-2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' - indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 Hi 7 B rC l 03 : 481, observado (M+H)+: 482.1. 1H RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.25-2.37 (m, 2 H) 3.34-3.40 (m, 1 H) 5.05-5.21 (m, 2 H) 6.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.20-7.30 (m, 3 H) 7.32-7.40 (m, 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.90-8.01 (m, 2 H) .
Ejemplo 16 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 3 - ( ( 5 ' -bromo - 2 - ( 4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromome t i 1 )- benzoato (disponible comercialmente ) y (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 5 ' - bromo - 2 - ( 4 -clorofenil) es iro [ciclopropan-1, 3 ' - indolin] - 2 ' -ona racémica preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24Hi7BrClN03 : 481, observado (M+H) + : 482.1. XH RMN (400 MHz , eOD-d4) d ppm 2.33 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 3.38 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 5.05 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.81-6.86 (m, 1 H) 7.31 (s, 4 H) 7.33 -7.38 (m, 2 H) 7.41-7.49 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.07 Hz , 1 H) .
Ejemplo 17 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - ciano f eni 1 ) - 2 ' - oxospiro [ciclopropan -1,3' -indolin] -1' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1S,2S) y (IR, 2R) -2 - (4 - cianofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25Hig 203 : 394, observado (M+H) + : 394.2. *H RMN (400 MHz , CDC13) 6 ppm 2.23 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 2.52 (dd, J=8.59, 5.31 Hz, 1H) 3.23 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=61.89 Hz, 2 H) 6.82 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.00-7.05 (m, 1 H) 7.10 (t, J=7.45 Hz , 1 H) 7.19-7.26 (m, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.02 (d, J=7.33 Hz, 1 H) .
Ejemplo 18 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 3- ( ( 2 - (3 -me to i fenil) - 2 ' - oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - i D me ti l ) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comerc i almente ) , ( IR, 2S) y ( 1S , 2R) -2 - ( 3 -meto i f eni 1 ) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21NO : 399, observado (M+H) + : 400.1. ? RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.09 (q, J=4.46 Hz, 1 H) 2.41 ( dd , J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.20 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 5.10 (s, 2 H) 6.22 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81-6.89 (m, 3 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 13.04 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 19 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 3 - ( ( 2 - ( 3 -me toxi f eni 1 ) - 2 · - oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromomet il ) -benzoato (disponible comercialmente) , (IR, 2R) y (1S, 2S) -2- (3-metoxifenil) espiro [ci c lopropan- 1,3'- indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21 O4: 399, observado (M+H) + : 400.2. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.24 ( dd , J=9.09, 4.55 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=8.59, 4.55 Hz , 1 H) 3.31 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.88-5.02 (m, 2 H) 6.76-6.82 (m, 1 H) 6.85-6.90 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.45 Hz , 1 H) 7.19 (t, J=7.96 Hz, 3 H) 7.39-7.49 (m, 2 H) 7.77-7.88 (m, 2 H) 13.02 (br . s . , 1 H) .
Ejemplo 20 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 3 - ( ( 2 - ( -me toxi f eni 1 ) - 2 · - oxoapiro [ciclopropan- 1,3'- indol in] - 1 ' - iDmetil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (IR, 2R) y (1S, 2S) -2- (4-metoxi f eni 1) espiro [ciclo ropan-1, 3 ' - indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para 025?2??04 : 399, observado (M+H) + : 400.1. 1U RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.23 ( dd , J=8.84, 4.55 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=8.46, 4.67 Hz , 1 H) 3.26 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.85-5.02 (m, 2 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.14-7.27 (m, 4 H) 7.42-7.52 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.07 Hz , 1 H) 13.02 (br . s . , 1 H) .
Ejemplo 21 Ácido (1S,2R) y (1R,2S) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' - il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comerc ialmente ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -meto ifenil) espiro [ciclopropan-1, 3' - indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21 O4 : 399, observado (M+H) + : 400.1. H RMN (400 MHz , DMS0-d6) 5 ppm 2.05-2.14 (m, 1 H) 2.33 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 5.10 (d, J= 2.27 Hz , 2 H) 6.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.05 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.59 Hz , 2 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.84-7.90 , 2 ?) 13.05 (br . s . , 1 ?) .
Ejemplo 22 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - c loro f eni 1 ) - 5 · - f luoro-2' - oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1S,2R) y (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -5 ' -fluorospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H17CI FN03 : 421, observado (M+H) + : 422.1. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.17 ( dd , J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.45-2.50 (m, 1 H) 3.26 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.03-5.17 (m, 2 H) 5.98-6.05 (m, 1 H) 6.88-6.97 (m, 2 H) 7.38 (q, J=8.59 Hz, 4 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.55-7.63 (m, 1 H) 7.81-7.91 (m, 2 H) 13.05 (s, 1 H) .
Ejemplo 23 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - cloro f eni 1 ) - 5 ' f luoro- 2 ' -oxospiro [ciclopropan-l,3'-indolin] - 1 ' i 1 ) me ti 1 ) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1S,2S) y (IR, 2R) -2- (4-clorof enil) -5 ' -fluorospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/ S m/e calculado para C24H17CIFN03 : 421, observado (M+H) + : 422.1. *H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.28-2.42 (m, 2 H) 3.41 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 4.82-5.02 (m, 2 H) 6.86-6.96 (m, 1 H) 6.98-7.07 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.34 (s, 4 H) 7.41-7.53 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.83 (d, J=6.82 Hz , 1 H) 13.04 (br. s . , 1 H) .
Ejemplo 24 Ácido (1S,2R) y (1R,2S) -3 - ( ( - 2 - (4-fluorofenil) -2 ' - oxospiro [cic lopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - i 1 ) me ti 1 ) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente ) y (1S, 2R) -2- (4-fluorofenil) espiro [ c i c lopropan - 1,3' -indol in] - 2 ' - ona racémica preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 Hi8FN03: 421, observado (M+H)+: 422.1. ? RMN (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=7.83, 5.05 Hz , 1 H) 3.21 (t, J=8.59 Hz , 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.70 (t, K=7.58 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.72 Hz , 2 H) 7.35 (dd, J=8.34, 5.56 Hz, 2 H) 7.50 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.81-7.90 (m, 2 H) 13.03 (br. s. ( 1 H) .
Ejemplo 25 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 3 - ( ( 2 ' - oxo - 2 - (pi ridin - 3 - il) espiro [ cic lopropan - 1 , 3 ' - indol in] - 1 ' - il)metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-(3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente ) , (1S,2R) y ( IR, 2S ) - 2 - (piridin- 3 - il ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C23Hi8 203: 370, observado (M+H)+: 371.1. K RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.18 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 3.27 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 6.14 (d, J=7.33 Hz , 1 H) 6.71 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.05-7.15 (m, 1 H) 7.46-7.57 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.86 (d, J=7.33 Hz , 2 H) 8.57 (br . s . , 1 H) 8.66 (br . s . , 1 H) .
Ejemplo 26 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - f luoro feni 1 ) - 2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - iDmetiDbenzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil- (3-bromometil ) -benzoato (disponible comercialment e ) , ( 1S , 2S) y ( IR, 2R) -2 - (4 -fluorofenil) espiro [ci c lo ropan- 1,3' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H18FN03 : 421, observado (M+ H) + : 422.1. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.26 (dd, J=8.97, 4.67 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=8.34, 4.80 Hz , 1 H) 3.14-3.29 (m, 1 H) 4.83-5.02 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.15-7.23 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=8.21, 5.68 Hz , 2 H) 7.40-7.53 (m, 2 H) 7.76 (s, 1H) 7.82 (d, J=7.33 Hz , 1H) .
Ejemplo 27 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - cloro feni 1 ) - 2 - ÍBo ro il-2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' - indolin] - 1 ' - iDmetil) benzoico Síntesis de 1- (4 -yodo- feni1) -2 -metil-propan-l-ona Una solución 2.0 M de cloruro de isopropilmagnesio (10 mi, 20 mmoles) se añadió por goteo (30 minutos), bajo nitrógeno, a una solución agitada de cloruro de 4- yodobenzoilo recién destilado (5.32 g, 20 mmoles) y Fe(acac)3 (0.35 g, 1 mmoles) en 150 mi de THF seco a temperatura ambiente. Después de la adición, se continuó agitando durante 10 minutos a la misma temperatura. La reacción se enfrió rápidamente al verter la mezcla en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con varias porciones de éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con NaHC03 acuoso, agua y se secaron sobre Na2S04. La remoción de los solventes orgánicos al vacío dio el producto como aceite incoloro. Y el producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de l-yodo-4- (2-metil-l-metilen-propil) -benceno A una solución de 7.07 g (20 mmoles) de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 50 mL de THF seco a 0°C se le añadieron t-BuLi de (14.7 mi, 1.5 M en hexano) y la solución se volvió café. Después de 1 hora de agitación a 0°C, la 1-(4-yodo-fenil) -2-metil-propan-l-ona cruda de la última etapa en 20 mL de THF se añadió por goteo y la solución se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a aproximadamente 20°C, se añadieron 52 mL de agua y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se removió para dar el compuesto del título crudo como sólido blanco. El producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 3-diazo-5-fluoroindolin-2-ona 5 -Fluoroisatina (64.3 mmoles) se suspendió en MeOH (300 mL) . La suspensión s calentó a reflujo después de lo cual se obtuvo una solución rojo oscuro. A esta solución caliente se le añadió tosilhidrazina (64.8 moles) en una porción. Se empezó a precipitar un producto amarillo de la mezcla caliente. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y la tosilhidrazona pálida fue filtrada. El producto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
La tosilhidrazona (38.1 mmoles) se trató con una solución de NaOH (76.1 mmoles) en agua (375 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas en un baño de agua a 50°C y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de hielo seco después de lo cual se precipitó el compuesto diazo (5.94 g, 88%) .
Síntesis de (1S,2S) y (IR, 2R) - 5 ' - fluoro- 2 - ( 4 -yodofenil) -2 -isopropilespiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -2'-ona La 3 - diazo - 5 - f luoroindol in- 2 -ona (0.177 g, 1 mmoles) y dímero de Rh(0Ac)2 (2.2 mg) se pusieron en un tubo Schlenk bajo atmósfera de argón, luego se disolvieron en benceno seco (3 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 10 minutos. El l-yodo-4-(3-met i lbut - 1 - en- 2 - i 1 ) benceno (0.544 g) se disolvió en THF seco (2 mL) y se añadió en la mezcla en una porción. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (éter de petróleo: AcOEt = 5:1) para dar el compuesto del título como polvo blanco (0.446 g, 53%) . LC/ S m/e calculado para Ci9Hi7FINO: 421, observado (M+H)+: 422.1.
Síntesis de (1S,2S) y (IR, 2R) -metil-3- ( (-5' -fInoro-2- (4 -yodofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -iDmetil) benzoato (1S,2S) y (1R,2R) -5' -Fluoro-2- (4-yodofenil) -2-isop opilespiro [ciclopropan-1, 3' - indol in] - 2 ' -ona (0.88 g, 2.1 mmoles), met il -( 3 -bromomet i 1 ) -benzoato (725 mg, 3.15 mmoles) y Cs2C03 (1.37 g, 4.2 mmoles) se mezclaron en DMF anhidra y se agitaron a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 15-25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto del título como sólido blanco (1.10 g, 92%). LC/MS m/e calculado para C28H25FINO: 569, observado (M+H)+: 570.1.
Síntesis de (1S,2S) y (IR, 2R) -metil-3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoato Una solución de (1S,2S) y ( IR , 2R) -me t i 1 - 3 - ( ( -5' -fluoro-2- ( 4 -yodofeni 1 ) - 2 - isopropil - 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoato (1.35 g, 2.4 mmoles) , NaCN (240 mg , 4.9 mmoles) , Cul (50 mg , 0.3 mmoles) y Pd(PPh3)4, (140 mg, 0.12 mmoles) en tet ahidrofurano (9.0 mL) se agitó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:1 a 4:1) para dar un aceite amarillo claro (500 mg, rendimiento 45.5%) LC/MS m/e calculado para C 2 9H 2 5 FN2 O 3 : 469, observado (M+H)+: 469.2.
Síntesis de (1S,2S) y (IR, 2R) -3- ( (2- ( -cianofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico A una solución de (1S,2S) y (IR, 2R) -metil-3- ( (2- (4-cianofenil) -5 ' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' - il ) metil) benzoato (500 mg, 1.1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió 30% de hidróxido de sodio en agua (3 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. La purificación mediante un sistema de vaporización automático waters (columna: Xterra 30 mra x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: ZQ mass y UV 2487, sistema de solventes : acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua) dio el compuesto del título (270 mg, 59.5%) como un sólido blanco: LC/MS m/e calculado para C28H23FN2O3 : 454, observado (M+H) + : 455.2. RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 7.97 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.85 (dd, J=7.96, 1.64 Hz , 1 H) 7.67 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (d, T=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 6.74-6.86 (m, 3 H) 5.28 (d, J=15.92 Hz , 1 H) , 5.17 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) , 4.97 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) , 2.23-2.28 (m, 1 H) , 2.20-2.23 (m, 1 H) , 0.92 (d, J=7.07 Hz, 3 H) , 0.81 (d, J=6.82 Hz , 3 H) .
Ejemplo 28 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -metil -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil - ( 3 -bromomet il ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1S,2S) y (lR,2R)-4-( 2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 2 -il ) benzonitrilo preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C26H20FN2O3 : 408, observado (M+H) + : 409.1. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.53-7.57 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 3 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.11 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 5.12 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 2.49 (d, J=5.05 Hz, 1H) 2.10 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 1.72 (s, 3 H) .
Ejemplo 29 Ácido (1S,2R) y ( IR, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil) -2 -metil -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -lf -il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3-bromometil) -benzoato (disponible comercialmente) y (1S,2R) y (lR,2S)-4-(2 -metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 -il) benzonitrilo racémico preparado como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C26H20FN2O3 : 408, observado (M+H) + : 409.1. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 7.91-7.97 (m# 2 H) 7.57 (br. s., 4 H) 7.47 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.04 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=7.71 Hz, 1H) 5.61 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 5.18-5.26 (m, 1 H) 5.01-5.10 (m, 1 H) 2.37 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.19 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 1.88 (s, 3 H) .
Ejemplo 30 y Ejemplo 31 Ácido (-) -3 - ( (-2 (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' - oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - iDmetil) benzoico y ácido ( + ) -3 - ( (2 - (4 -clorofenil) -2 - isoporpil-2 ' -oxospiro [ ( rans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - il)metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de (1S,2S) y (IR, 2R) -3- ( (2-(4 -clorofenil) -2 - isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico (ejemplo 32) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol . Ácido (+) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C27H24CIN03 : 445, observado (M+H) + : 446.7. ? RM (400 MHz , MeOD-d6) d ppm 8.01 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.46-7.52 (m, 3 H) 7.05-7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz , 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.50-5.53 (m, 2 H) 5.31 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.01 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz , 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz , 3 H) 0.82 (d, J=6.82 Hz , 3 H) . [a] D25 = + 114 (c = 5 mg/mL, CH2C12) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -iDmetil) benzoico LC/MS m/e calculado para C27H24CINC>3 : 445, observado (M+H) + : 446.5. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 8.01 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46-7.52 (m, 3 H) 7.05-7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz , 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.50-5.53 (m, 2 H) 5.31 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.01 (dt, J=13.83, 6.85 Hz , 1 H) 2.20 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.82 Hz, 3 H) . [a]D25= 126.00 (c = 5.2 mg/mL, CH2C12) .
Ejemplo 32 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3 -( (2 - (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- ( 3 -bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -2-isopropilespiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H24CINO3 : 445, observado (M-H) + : 446.5. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 8.01 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46-7.52 (m, 3 H) 7.05-7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.50-5.53 (m, 2 H) 5.31 (d, J=15.92 Hz , 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz , 1 H) 3.01 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz , 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz , 3 H) 0.82 (d, J=6.82 Hz, 3 H) .
Ejemplo 33 y Ejemplo 34 Ácido ( + ) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -5' -fluoro- 2 -isopropil-2' - oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico y ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de (1S,2S) y (IR, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -5 ' -fluoro-2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico (ejemplo 35) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol. Ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclorpopan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C27H23CIFNO3 : 463, observada (M+H) + : 464.2. XH RMN (400 MHz , MeOD) d 8.01 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J7.58 Hz, 1 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=4.55 Hz , 1 H) 6.79-6.88 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.02 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.25 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.18-2.23 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.57 Hz , 3 H) . Polvo blanco MS (ESI) (M+H)+ 463.5; [a] D25 = 109.52 (c = 5 mg/mL, CH2Cl2) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ [ ( rans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C27H23CI FNO3 : 463, observado (M+H)+: 464.1. XH RMN (400 MHz, MeOD) d 8.01 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=4.55 Hz , 1 H) 6.79-6.88 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=16.17 Hz , 1 H) 5.25 (dd, J=8.97, 2.15 Hz , 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.02 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.25 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.18-2.23 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) . Polvo blanco (MS (ESI) ( +H) + 463.8; [a]D25 = -133.26 (c = 5 mg/mL, CH2C12).
Ejemplo 35 Ácido (1S,2S) y (1R,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5* -fluoro-2- isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3 -bromometil) - benzoato (disponible comercialmente), (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4- clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropilespiro [ciclopropan-1, 3' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H23CIFNO3 : 463, observado (M+H) + : 464.2. H R N (400 MHz, eOD-d4) d ppm 8.01 (s, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.47-7.54 (m, 1 H) 7.51 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.34, 1.52 Hz , 1 H) 6.85 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.79-6.88 (m, 1 H) 6.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 5.31 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.02 (dt, J=13.64, 6.82 Hz , 1 H) 2.25 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.18-2.23 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) .
Ejemplo 36 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3 - ( (5 ' - fluoro-2- (4 - fluorofenil) -2 - isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' - il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3 -bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1S,2S) y (lR,2R)-2- (4 -fluorofenil) -5' -fluoro-2 -isopropilespiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona racémica preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H23F2NO3 : 447, observado (M+H) + : 448.1. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 7.99 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.46-7.54 (m, 1 H) 7.22 (td, J=8.65, 2.65 Hz, 1 H) 6.77-6.92 (m, 3 H) 6.60 (ddd, J=8.27, 5.62, 2.27 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.20 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 2.99 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.23 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.16-2.21 (m, 1 H) 0.93 (d, J=6.82 Hz , 3 H) 0.83 (d, J=6.82 Hz, 3 H) .
Ejemplo 37 Ácido (1S,2S) y (1R,2 ) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2-isopropil-2/ - oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil-( 3 -bromomet i 1 ) -benzoato (disponible comerc ialmente ) , (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (3-f luorofenil) -2-isopropilespiro [ciclopropan-1,3' - indolin] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H24F O3 : 429, observado (M+H) + : 430.1. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 8.02 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (t, J= 7.58 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=10.86, 7.58 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=6.32 Hz , 1 H) 6.89 (t, J=8.08 Hz , 1 H) 6.56-6.68 (m, 1 H) 6.38 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 5.50 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=15.92, 10.36 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=16.42 Hz, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 3.01 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 2.19 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 2.12-2.26 (m, 1 H) 0.95 (dd, J=6.82, 3.28 Hz, 3 H) 0.85 (dd, J=6.82, 3.79 Hz, 3H) .
Ejemplo 38 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R)-3-((2- (3 -clorofenil) -2 - isopropil -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] - 1 ' -il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3 -bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (3-clorofenil) -2- isopropiles iro [ciclopropan- 1,3'-indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H24CIN03 : 445, observado (M+H)+: 446.1. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 8.02 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.62 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.40-7.52 (m, 3 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.03-7.12 (m, J=7.01, 7.01, 7.01, 7.01 Hz, 2 H) 6.89 ( dd , J=11.75, 7.96 Hz, 1 H) 6.62 (dt, J=10.61, 7.71 Hz, 1 H) 6.46-6.51 (m, 1 H) 5.48 (dd, J=16.67, 7.58 Hz, 1 H) 5.27 (t, J=16.42 Hz , 1 H) 4.95-5.08 (m, 1 H) 3.01 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.19 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.15 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.83 (dd, J=6.6, 2.91 Hz , 3 H) .
Ejemplo 39 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) - 3 - ( (2 - (4 - fluorofenil) -2 -isopropil-2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3-bromometil) -benzoato (disponible comerc ialment e ) , (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4-fluorofenil) -2-isopropilespiro [ciclopropan-1, 3 ' - indolin] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H2 F O3 : 429, observado (M+H) + : 430.1. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 7.19 (td, J=8.72, 2.53 Hz , 1 H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.83 (td, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H) 6.63 (t, J= 7.8 Hz , 1 H) 6.57 (ddd, J=8.21, 5.68, 2.02 Hz, 1 H) 5.49 (d, J= 7.58 Hz, 1 H) 5.30 (d, J= 16.17 Hz , 1 H) 5.01 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.00 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.15 (d, J= 4.55 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.82 Hz, 3 H) .
Ejemplo 40 y Ejemplo 41 Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' - oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' - il) metil) benzoico y ácido ( + ) -3 - ( (2 - (4 -clorofenil) -2 - isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de ácido (1S,2S) y (1R,2R)-3- ( (2- ( -clorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico (ejemplo 27) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol. Ácido ( + ) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C28H23F 2O3 : 454, observado (M+H) + : 455.6. *H RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 7.97 (s, 1 H) 7.94 (d( J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.48 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 6.74-6.86 (m, 3 H) 5.28 (d, J=15.92 Hz , 1 H) 5.17 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.23-2.28 (m, 1 H) 2.20-2.23 (m, 1 H) 0.92 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H) . Polvo blanco. MS( ESI) (M+H)+; [ ]D25=166.88 (c = 5 mg/mL, CH2C12) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-iscpropil-2' -oxospiro [ [(traiw) -ciclapropan-l, 3' -indolin] -1' -il)metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C28H23F 2O3: 454, observado (M+H) + : 455.5. ¾ RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.97 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (q, J=7.83 Hz, 2 H) 6.74-6.86 (m, 3 H) 5.28 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.17 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.23-2.28 (m, 1 H) 2.20-2.23 (m, 1 H) 0.92 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H) . [a]D25 = 151.37 (c = 5 mg/mL, CH2C12) .
Ejemplo 42 Ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3- bromoraetil) -benzoato (disponible comercialmente) , (IR, 2S) y (1S, 2R) - 2- (4-clorofenil) -2-met ilespiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C25H2oCI 03: 417, observado (M+H) + : 418.1. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm : 1.86 (s, 3 H) 2.15 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.31 (d, J=5.05 Hz , 1 H) 5.07 (d, 1 H) 5.22 (d, 1 H) 5.67 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 7.48 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.93-7.98 (m, 2 H) .
Ejemplo 43 y Ejemplo 44 Ácido (+) -3- ( (2- ( -clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ ( rans) -ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] - 1' -il) metil) benzoico y ácido ( - ) - 3 - ( (2- (4-clorofenil) - 2 -metil- 2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1' -il) metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) raetil) benzoico (ejemplo 42) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol. Ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -iDmetil) benzoico LC/MS m/e calculado para C 25 H 2 0 I NO 3 : 417, observado (M+H)+: 418.6. H RMN (400 MHz, eOD) d ppm 1.86 (s, 3 H) 2.15 (d, J=4.80 Hz , 1 H) 2.31 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.07 (d, 1 H) 5.23 (d, 1 H) 5.67 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.30 (br. s., 3 H) 7.48 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.90-8.01 (m, 2 H) . [a]D25 = 168.00 (c = 4 mg/mL, MeOH) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C 2 5H 2 0 C I O 3 : 417, observado (M+H)+: 418.5. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.83 (s, 3 H) 2.12 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.28 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 5.04 (d, 1 H) 5.19 (d, 1 H) 5.64 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 6.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 2 H) 7.45 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.89-7.96 (m, 2 H) . [0C]D25 = -158.42 (c = 4 mg/mL, MeOH) .
Ejemplo 45 Ácido (1R,2R) y ( 1S , 2 S ) - 3 - ( ( 2 - (4 - clorofenil ) - 2 -meti 1 - 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - i 1 ) meti 1 ) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil-( 3 -bromomet i 1 ) -benzoato (disponible comerc ialmente ) , (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -2-metilespiro [ciclopropan-1, 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C25H20CINO3 : 417, observado (M+H) + : 418.1. 1H RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.69 (s, 3 H) 2.05 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.45 (d, J4.80 Hz , 1 H) 4.75 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 7.24 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.27-7.31 (m, 3 H) 7.46 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.51-7.56 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) .
Ejemplo 46 y Ejemplo 47 Ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil-2 ' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoico y ácido ( - ) -3 - ( (2- (4-cloro£enil) -2 -metil-2 ' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico Los compuestos del . título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de (1R,2R) y (1S, 2S) -3- ( (2-(4 -clorofenil ) -2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 '- il) metil ) benzoico (ejemplo 45) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol . Ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ [ (cíe) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C25H20CINO3 : 417, observado (M+H) + : 418.5. ¾ RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.70 (s, 3 H) 2.06 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.46 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 7.25 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 7.28-7.33 (m, 3 H) 7.48 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz , 1 H) . [a]D25 = 257.43 (c = 4 mg/mL, MeOH) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ [ (cis) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C25H20CI O3 : 417, observado (M+H) + : 418.4. t? RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.70 (s, 3 H) 2.06 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.46 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 7.28-7.32 (m, 3 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) . [CC]D25 = -260.784 (c = 4 mg/mL, MeOH) .
Ejemplo 48 Ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2- metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' - iDmetil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3 -bromómetil) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (lS,2R)-4-( 5 ' -fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 -il ) benzonitrilo preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C26Hi9F 203 : 426, observado (M+H) + : 427.1. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 1.87 (s, 3 H) 2.21 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.40 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 5.04 (d, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 5.36 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.73-6.87 (m, 1 H) 6.80 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.69 (br. s., 2 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) .
Ejemplo 49 y E emplo 50 Ácido ( +) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' - fluoro-2 -metil-2 ' - oxospiro [ (trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico y ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro- 2 -metil -2 ' -oxospiro [ ( trans) -cicloprpan- 1, 3 ' -indolin] -1 ' - il) metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron medi separación de los estereoisómeros de (1R,2S) y (lS,2R)-3- (4-cianofenil) -5 ' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -1' - il ) metil ) benzoico (ejemplo 48) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol. Ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ [ ( rans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -iDmetil) benzoico LC/MS m/e calculado para C26H19F 2O3 : 426, observado (M+H)+: 427.5. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 1.87 (s, 3 H) 2.21 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.41 (d, J=5.31 Hz , 1 H) 5.04 (d, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 5.36 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.73-6.87 (m, 1 H) 6.80 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz , 2 H) 7.69 (br. s., 2 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.92 (s, 1 H) . [a] D25 = 203.431 (c = 4 mg/mL, MeOH) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil- 2' -oxospiro [ [ (trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -iDmetil) benzoico LC/MS m/e calculado para C26H19F 2O3 : 426, observado (M+H) + : 427.6. ½ RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.88 (s, 3 H) 2.22 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.41 (d, J=5.31 Hz , 1 H) 5.05 (d, 1 H) 5.21 (d, 1 H) 5.36 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.74-6.85 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.71 (br. s., 2 H) 7.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) . Polvo blanco MS (ESI) (M+H)+ 427.6; [a]D25 = -209.00 (c = 4 mg/mL, MeOH).
Ejemplo 51 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 - c iano feni 1 ) - 2 - isopropil-2' -oxospiro [ciclopr an- 1 , 3 ' -indolin] -1' il) me til) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- ( 3 -bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2R) y (1S, 2S) -4- (2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -2-il ) benzonitrilo preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C28H24 2O3 : 436, observado (M+H) + : 437.1. 2H R N (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 0.81 (d, J=6.82 Hz , 3 H) 0.92 (d, J=6.82 Hz , 3 H) 2.18 (d, 1 H) 2.22 (d, 1 H) 2.98-3.09 (m, 1 H) 4.98 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.44 (dd, J=8.08, 1.77. Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=7.96, 1.64 Hz , 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) .
Ejemplo 52 y Ejemplo 53 Ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -isopropil-2 ' - oxospiro [ ( rans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - il)metil)benzoico y ácido ( - ) -3 - ( (2 - (4 -cianofenil) -2 - isopropil-2' -oxospiro [ (trang) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' - il) metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de (1S,2S) y (IR, 2R) -3- ( (2-(4-cianofenil ) -5 ' -fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] - 1 '- il ) metil) benzoico (ejemplo 51) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol. Ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C28H2 2O3 : 436, observado (M+H)+: 437.7. 1R RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 0.80 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.92 (d, J= 6.82 Hz, 3 H) 2.17 (d, 1 H) 2.22 (d, 1 H) 2.97-3.10 (m, J=6.88, 6.88, 6.88, 6.88 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=15.92 Hz, 1H) 5.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H ) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 (t, J= 7.71 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H) 7.6 (dd, J=7.96, 1.64 Hz , 1 H) 7.63 (d, J= 7.83 Hz, 1 H ) 7.83 (dd, J= 7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) . [<X]D25 = 180.88 (c = 4 mg/mL, MeOH) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxosplro [ [ ( trana) -ciclopropan-l, 3' -indolin] -1' -11)metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C28H2 2O3 : 436, observado (M+H)+: 437.5. 1K RMM (400 MHz, MeOD) d ppm 0.81 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.82 Hz , 3 H) 2.18 (dd, 1 H) 2.21-2.25 (m, 1 H ) 3.03 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=15.92 Hz, 1 H ) 5.30 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 5.44 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H ) 6.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.65 (dd, J=18.57, 7.71 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J = 7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) . [cc]D25 = - 182.52 (c = 4 mg/mL, MeOH) .
Ejemplo 54 Ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2- metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] - 1' - iDmetil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil-( 3 -bromóme t i 1 ) -benzoato (disponible coraerc ialment e ) , (1R,2R) y ( 1S , 2S) -4 - (5 ' -f luoro-2 -met il -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -2-il) benzonitrilo preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C2 6H 1 9 F 2 O 3 : 426, observado (M+H) + : 427.1. 1H RMN (400 MHz , eOD-d4) d ppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.31 Hz , 1 H) 4.73 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=15.92 Hz , 1 H) 6.92 (d, J4.29 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=9.09, 2.53 Hz , 1 H) 7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.51-7.56 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) .
Ejemplo 55 y Ejemplo 56 Ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) - 5 ' - fluoro-2 -metil-2 ' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoico y ácido (-) -3- ( (2- (4 -cianofenil) -5' -fluoro-2-metil-2' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1, 3' -indolin] - 1 ' -il)metil)benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de (1R,2R) y (1S, 2S) -3- ( (2-(4-cianofenil) -5 ' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil)benzoico (ejemplo 54) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol . Ácido ( + ) - 3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil-2' -oxospiro [ [ (cis) -cicloprpan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C26H19FN2O3 : 426, observado (M+H) + : 426.8. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz , 3 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz , 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) . [a]D25 = 313.53 (c = 4 mg/mL, MeOH) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil- -oxospiro [ [ (cis) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] il)metll) benzoico LC/MS m/e calculado para C26H19F 2O3 : 426, observado ( +H) + : 426.5. XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.71 (s, 3 H) 2.14 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.05 Hz , 1 H) 4.73 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J)8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.58 Hz , 3 H) 7.52-7.59 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.59 Hz , 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) [0C]D25 = -286.00 (c = 4 mg/mL 00, MeOH) .
Ejemplo 57 Ácido (1R,2S) y (1R,2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -5' -fluoro-2- metil-2f -oxospiro [ciclopropan-l, 3' -indolin] -1' - iDmetil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 27 iniciando a partir de metil- (3 -bromómetil) -benzoato (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-metilespiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C25H19CIF 03 : 435, observado (M+H)+: 436.5. XH RMN (400 MHz , MeOD) 6 ppm 1.88 (s, 3 H) 2.20 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.37 (d, J=5.05 Hz , 1 H) 5.02-5.10 (m, 1 H) 5.18-5.25 (m, 1 H) 5.41 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72-6.86 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 2 H) 7.50 (t, J=7.71 HZ, 1 H) 7.61 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.95 (d, J=8.08 Hz , 1 H) 7.94 (br. s . , 1 H) .
Ejem lo 58 y Ejemplo 59 Ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' - fluoro-2 -metil-2 ' oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico y ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro- 2 -metil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' - il) metil) benzoico Los compuestos del título se obtuvieron mediante separación de los estereoisómeros de ácido (1R,2S) y (1R,2S)- 3- ( (2- (4-clorofenil) -5 ' -fluoro-2 -metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico (ejemplo 57) mediante HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD) eluyendo con una mezcla de n-heptano/5% de isopropanol. Ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 -metil - 2 ' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -benzoico LC/MS m/e calculado para C25H19CIFN03 : 435, observado (M+H) + : 436.5. XH RMN (400 MHz , MeOD) d ppm 1.87 (s, 3 H) 2.19 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.01-5.10 (m, 1 H) 5.17-5.26 (m, 1 H) 5.41 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.67-6.86 (m, 3 H) 7.34 (br. s., 2 H) 7.49 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89-7.99 (m, 2 H) . [a] D25 = 191.09 (c = 4 mg/mL, MeOH) . Ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' - fluoro-2 -metil- 2 ' -oxospiro [ [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1' -il) metil) benzoico LC/MS m/e calculado para C25H19C I FNO3 : 435, observado (M+H)+: 436.7. 1K RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.88 (s, 3 H) 2.20 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 2.37 (d, J5.05 Hz, 1 H) 5.06 (d, 1 H) 5.22 (d, 1 H) 5.41 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75-6.85 (m, 1 H) 6.81 (d, J=4.80 Hz , 1 H) 7.32 (br. s., 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.93-7.99 (m, 2 H) . [a]D25 = -186.14 (c = 4 mg/mL, MeOH) .
Ejemplo 60 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (piperidin-1- carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona Ácido 3- ( ( (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico y ácido 3- ( ( (IR, 2S) -2- (4 -clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico (preparados de acuerdo al esquema de reacción 1) (60 mg, 0.15 mmoles) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC-HCl) (44 mg, 0.225 mmoles, 1.5 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol anhidro (HOBt) (31 mg, 0.225 mmoles) y piperidina (15 mg, 0.18 mmoles) se disolvieron en DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. (1R,2S) y (lS,2R)-2-(4-clorofenil) -1' - (3- (piperidin- 1-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona se purificaron mediante HPLC preparativa como un sólido blanco (42 mg, 60%) . LC/MS m/e calculado para C29H27CI 202 : 470, observado (M+H) + : 471.2. X . RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.41 (br. s., 2 H) 1.67 (br. s., 4 H) 2.19-2.30 (m, 2 H) 3.28 (br. s., 2 H) 3.30 (s, 1 H) 3.69 (br. s., 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.11 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=7.20 Hz , 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.03-7.15 (m, 1 H) 7.20-7.28 (m, 2 H) 7.28-7.38 (m, 4 H) 7.43-7.57 (m, 2 H) .
Ejemplo 61 (1R,2S) y (1S,2R) -3- ( (2- ( -Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- isopropilbenzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de isopropilamina, (3-bromometil) -benzoato (disponible comercialmente) , ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C27H25CI 2O2 : 444, observado (M+H) + : 445.2. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.23 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 2.21 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.21-3.28 (m, 1 H) 4.07-4.25 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16- 7.25 (m, 2 H) 7.25-7.34 (m, 2 H) 7.37-7.52 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) .
Ejemplo 62 (1S,2R) y (IR, 2S) -2- ( 4 - Clorof eni 1 ) -1' - (3- (piperazin- l-carbonil)bencil) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] - 2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de piperazina, ( 3 -bromomet i 1 ) -benzoato (disponible comercialmente ) , ácido (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 -clorofenil) - 2 ' -oxospiro [ciclo ropan- 1,3'- indol in] - 1 ' -il) metil ) benzoico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H26CIN302 : 471, observado (M+H)+: 472.2. 1H RMN (400 MHz, eOD -d4) 6 ppm 2.17-2.30 (m, 2 H) 3.51 (br. s., 8 H) 3.21-3.35 (m, 1 H) 5.04-5.23 (m, 2 H) 6.10 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05-7.16 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.20-7.38 (m, 2 H) 7.40-7.49 (m, 2 H) 7.49-7.58 (m, 2 H) .
Ejemplo 63 (1R,2S) y (1S,2R) -2- (4-Clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 - carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de morfolina, ( 3 -bromóme t i 1 ) -benzoato (disponible comercialmente) y ácido (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 3 - ( ( 2 - ( 4 -clorofenil) -2' - oxospi ro [ c i c lopropan- 1,3'- indol in] - 1 ' -il) metil) benzoico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H25CI 2O3 : 472, observado (M+H)+: 473.2. ? ? RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.15-2.27 (m, 2 H) 3.18-3.36 (m, 1 H) 3.47 (br. s., 4 H) 3.70 (br. s., 4 H) 5.11 (s, 2 H) 6.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 6.88 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.01-7.12 (m, 1 H) 7.17-7.26 (m, 2 H) 7.25-7.40 (m, 4 H) 7.43-7.56 (m, 2 H) .
Ejemplo 64 (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (4- (piridin-4- il) piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' - indolin] -2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 1-(piridin-4-il) iperazina, (3 -bromómet il) -benzoato (disponible comerc ialmente ) , ácido (1R,2S) y (1S,2R)-3- ( (2- (4-clorofenil) -2' - oxos iro [c iclopropan- 1,3'-indol in] - 1 '- i 1 ) met i 1 ) benzoico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C33H29CIN4O2 : 548, observado (M+H)+: 549.1. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.20-2.29 (m, 2 H) 3.26-3.31 (m, 1 H) 3.58 (br. s., 4 H) 3.88 (br. s., 4 H) 5.08-5.25 (m, 2 H) 6.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.20 Hz , 3 H) 7.21-7.32 (m, 4 H) 7.41 (s, 1 H) 7.45 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.50-7.61 (m, 2 H) 8.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H) .
Ejemplo 65 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4-Clorofenil) -1' - (3- (4- isopropilpiperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina, (3- bromometil) -benzoato (disponible comercialmente) , ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2 ' - oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - i 1 ) met i 1 ) benzoico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C 3 1H3 2 C I 3 O2 : 513, observado (M+H)+: 514.2. XH RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 1.37 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 2.04 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=9.22, 4.67 Hz , 1 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.35 (t, J=8.46 Hz , 1 H) 3.61 (br. s., 6 H) 4.96 (d, J=15.92 Hz, 1H) 5.18 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.02 (d, J= 7.33 Hz, 1 H) 6.71-6.82 (m, 2 H) 7.06-7.19 (m, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.33-7.39 (m, 1 H) 7.39-7.51 (m, 3 H) .
E emplo 66 3- ( ( (1S, 2R) -2- (4-Clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3' - indolin] -1' -il)metil) -N- (2- ( (S) -l-metilpirrolidin-2- il) etil) benzamida y 3- ( ( (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2- ( (S) -1- metilpirrolidin-2-il) etil) benzamida Los compuestos del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de (2S) -2- (3-aminopropil) -N-metilpirrolidina, ( 3 -bromometil) -benzoato (disponible comercialmente) , ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil) enzoico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C31H32CI 3O2 : 513, observado (M+H) + : 514.2. RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.76-1.94 (m, 2 H) 2.00-2.20 (m, 2 H) 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.26-2.37 (m, 1 H) 2.42-2.58 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 3.10-3.22 (m, 1 H) 3.25-3.31 (m, 1 H) 3.35-3.43 (m, 1 H) 3.52 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.63-3.75 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.21-7.28 (m, 2 H) 7.28-7.37 (m, 2 H) 7.45-7.52 (m, 1 H) 7.52-7.60 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.85 (S, 1 H) .
Ejemplo 67 (1R,2S) y (1S,2R) -3- ( (2- (4-Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] - 1 ' -il)metil) -N- (3-metil- El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 3-metil-lH-pirazol-5-amina, (3 -bromometil) -benzoato (disponible comercialmente) , ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico racémico preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H23CIN4O2 : 482, observado (M+H) + : 483.2. H RMN (400 Hz, MeOD-d4) d ppm 2.23 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.26-3.32 (m, 1 H) 5,08-5.23 (m, 2 H) 5.85 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.08 (d, J=7.07 Hz , 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.07-7.14 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz , 1 H) 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) .
Ejemplo 68 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 6 - ( ( 2 - ( 4 - c loro feni 1 ) - 2 ' - oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] - 1 ' - iDmetil) picolínico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 6 -bromomet il -piridin- 2 - carboxí lico (disponible comerc ialmente ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ c ic lopropan- 1,3'- indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C23H17CI 203 : 404, observado (M+H) + : 405.2. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.12 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.39 (dd, J=8.08, 4.80 Hz , 1 H) 3.22 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 6.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00-7.10 (m, 1 H) 7.26 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.38 (s, 4 H) 7.84-7.98 (m, 2 H) .
Ejemplo 69 Ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3* -indolin] -1' -il)metil)picolínico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 6 - bromómet i 1 -p i r idin- 2 - carboxí 1 ico (disponible comerc i almente ) y (1R,2S) y (1S, 2r) - 2- (4-clorofenil) espiro [ci c lopropan - 1,3'- indol in] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C23H17 F 2 O 3 : 388, observado (M+H) + : 389.1. 1 K RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.06-2.18 (m, 1 H) 2.32-2.39 (m, 1 H) 3.13-3.31 (m, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 6.13 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.98-7.08 (m, 1 H) 7.10-7.18 (m, 2 H) 7.23 (d, 1 H) 7.33-7.47 (m, 2 H) 7.79-7.93 (m, 2 H) .
Ejemplo 70 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4-Clorofenil) -1' - ( (tebrahidro-2H-piran- 4-il)metil) espiro [ciclopropan-l, 3 ' -indolin] -2 ' -ona (1S, 2R) -2- (4-Clorofenil) espiro [ciclopropan-l, 3' -indolin] -2 ' -ona y (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona racémica (270 mg, 1.0 inmoles, 1.0 equiv.) se añadieron a una solución agitada de hidruro de sodio (60%, 60 mg, 1.5 mmoles) en 5 mL de DMF bajo atmósfera de argón a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, se añadió 4-bromometil-tetrahidropirano (215 mg, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (258 mg, 70%) . LC/MS m/e calculado para C22H22CINO2 : 367, observado (M+H) + : 368.2. *H RM (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.39-1.55 (m, 2 H) 1.65 (dd, J=13.14, 1.77 Hz , 2 H) 2.11-2.25 (m, 3 H) 3.22 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 3.37-3.47 (m, 2 H) 3.79 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.94-4.04 (m, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.76 (t,' J=7.58 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17-7.25 (m, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) . MS calculado para C22H22CI O2 367, observado (ESI+) [ (M+H) +] 368.
Ejemplo 71 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (2- (dietilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 70 iniciando a partir de clorhidrato de 2 -cloro-N, N-diet iletanamina (disponible comerc ialmente ) , (1S,2R) y ( IR, 2S ) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [c ic lopro an- 1,3'- indolin] -2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 2H25 C I N2 O : 368, observado (M+H)+: 369.1. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.41 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 2.21-2.31 (m, 2 H) 3.32 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.39-3.55 (m, 4 H)3.60 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.23 -4.42 (m, 2 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.24-7.32 (m, 3 H) 7.33-7.40 (m, 2 H) .
Ejemplo 72 (1S,2R) y (IR, 2S) -2- ( 4 - Cloro f eni 1 ) -1' - (2- morfolinoeti 1) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' - ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 70 iniciando a partir de clorhidrato de 4 - ( 2 - cloroe t i 1 ) morf ol ina (disponible comercialmente) , (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C22H23 I 2O2 : 382, observado (M+H) + : 383.1. 1 H RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.21-2.29 (m, 2 H) 3.30 (t, J=8.72 Hz , 1 H) 3.54-3.69 (m, 2 H) 3.97 (br. s., 8 H) 4.21-4.32 (m, 1 H) 4.36-4.48 (m, 1 H) 6.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.83 (t, J==7.20 Hz , 1 H) 7.14-7.21 (m, 1 H) 7.22-7.30 (m, 3 H) 7.31-7.39 (m, 2 H) .
Ejemplo 73 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - ( (1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)metil) espiro [ciclopropan-1, 3' indolin] -2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 70 iniciando a partir de 4-c 1orómet i 1-1-metansulfonil-piperidina ( di sponibl e comercialmente ) ( (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ c ic lopropan- 1, 3' -indolin] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C 23 H 25 C I 2 O 3 S : 444, observado (M+H)+: 445.1. JH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.23-1.41 (m, 2 H) 1.66-1.78 (m, 2 H) 1.84 -1.98 (m, 1 H) 2.02 (dd, J=.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.11 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 3.56 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 3.71 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 6.12 (d, J= 7.33 Hz , 1 H) 6.66-6.80 (m, 1 H) 7.10-7.20 (m, 2 H) 7.25-7.34 (m, 2 H) 7.34-7.43 (m, 2 H) .
Ejemplo 74 (1S,2R) y (1R,2S) -3- (4 -Clorofenil) -1' - (2- (4- isopropilpiperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' indolin] -2' -ona (1R,2S) y (1S,2R) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2,2-dimetoxietil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona A una solución de (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' -ona (135 mg, 1 mmoles) en DMF (1 mL) se le añadió KHMDS (0.5 M en THF, 1.1 mL) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante media hora antes de añadir dimetil acetal de bromoacetaldehído (95 mg, 0.55 mmoles) . La mezcla se calentó a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) , se secó y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización en gel de sílice, eluyendo con hexanos-EtOAc (6:1 y luego 4:1) dio el producto deseado como aceite incoloro (268 mg, 75%). LC/MS m/e calculado para C20H20CINO3 : 3570, observado (M+H)+: 358.7. (1R,2S) y (1S,2R) -2- (2- (4-Clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) acetaldehido Una suspensión de (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2 , 2 -dimetoxietil) -spiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona (1 g) en agua (1 mL) se enfrió a 0°C y se trató con una mezcla de DCM y TFA (1:1, 6 mL) durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM (3 x 6 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se usó para la siguiente etapa directamente sin ninguna purificación adicional. LC/MS m/e calculado para Ci8Hi4CIN02 : 311, observado (M+H) + : 312.3. (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona Una mezcla de (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) acetaldehído (0.1 mmoles) , (1-isopropil) piperazina (0.15 mmoles) y ácido acético (cantidad catalítica) en DCM (2 mi) se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente NaBH(0Ac)3 (2 mmoles) . La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió en DMF . La purificación mediante HPLC preparativa dio el producto del título como aceite incoloro (35 mg) . LC/MS m/e calculado para C25H30CIN3O : 423, observado (M+H) + : 424.1. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.37 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.18 (dd, J=8.46, 5.94 Hz, 2 H) 2.46-2.64 (m, 1 H) 2.85 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 3.22 (s, 2 H) 3.50 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.90-4.27 (m, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 3 H) 7.33 (d, J=8.59 Hz , 2 H) .
Ejemplo 75 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2- (4- (2- (dimetilamino) etil)piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 74 iniciando a partir de 1- (2-dimetilamino-etil) -piperazina, dimetil acetal bromoacetaldehído (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C26H33CI 4O : 452, observado (M+H) + : 453.1. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.15-2.33 (m, 3 H) 2.86 (t, J=5.81 Hz , 3 H) 2.96 (s, 6 H) 3.27 (t, J=8.59 Hz , 3 H) 3.45-3.76 (m, 3 H) 4.32 (d, J=48.76 Hz , 3 H) 6.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.11-7.19 (m, 1 H) 7.20-7.28 (m, 3 H) 7.30-7.41 (m, 2 H) .
Ejemplo 76 (1S,2R) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2- ( (S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3' - indolin] -2' -ona y (IR, 2S) -2- (4 -clorofenil) -1' - (2- ( (S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3' - indolin] -2' -ona Los compuestos del título se preparó en analogía al ejemplo 74 iniciando a partir de (3S)-(-)-3- (dimetilamino) pirrolidina, dimetil acetal bromoacetaldehído (disponible comercialmente) , (IR, 2s) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C^HssCI sO: 409, observado (M+H) + : 410.2. XH R (400 MHz, eOD-d4) d ppm 1.32 (s, 2 H) 2.09-2.40 (m, 5 H) 2.50-2.76 (m, 1 H) 2.96 (d, J=6.82 Hz, 7 H) 3.15-3.32 (m, 3 H) 3.43-3.55 (m, 1 H) 3.66 (br. s., 3 H) 3.75-3.93 (m, 1 H) 4.00-4.42 (m, 5 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.79 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 7.13 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.18-7.26 (m, 3 H) 7.28-7.40 (m, 2 H) .
Ejemplo 77 (1S,2R) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2- ( (R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan- 1 , 3' - indolin] - 2 ' -ona y (IR, 2S) -2- (4 -clorofenil) -l'-(2-((R)-3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il) etil) espiro [ciclpropan-1, 3 ' - indolin] -2 ' -ona Los compuestos del título se prepararon en analogía al ejemplo 74 iniciando a partir de (3R)-(+)-3- (dimetilamino) pirrolidina, dimetil acetal bromoacetaldehído (disponible comercialmente), (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C29H27CI 202 : 470, observado (M+H) + : 471.2. XH R N (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.32 (s, 1 H) 2.04-2.39 (m, 4 H) 2.47-2.69 (m, 1 H) 2.95 (d, J=6.82 Hz , 6 H) 3.23 (s, 3 H) 3.58 (br. s., 4 H) 3.72-3.93 (m, 1 H) 3.98-4.50 (ra, 4 H) 6.09 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.17-7.25 (m, 3 H) 7.28-7.39 (m, 2 H) .
Ejemplo 78 (1R,2S) y (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-4- ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 2 ' -ona (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4- Clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona (135 mg, 0.5 mmoles) , 4-bromometil-piridina (98 mg, 0.6 mmoles) y Cs2C03 (245 mg, 0.75 mmoles) se disolvieron en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como sólido amarillo claro (140 mg, 76%) . LC/MS m/e calculado para C22H1 CI 2O : 360, observado (M+H) + : 361.2. 1H RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.22-2.37 (m, 2 H) 3.32-3.40 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 6.15 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.74-6.85 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10-7.19 (m, 1 H) 7.24-7.42 (m, 4 H) 7.93 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 8.80 (d, J=6.06 Hz, 2 H). MS calculado para C22H17CIN2O 360, observado (ESI+) [(M+H)+] 361.1.
Ejemplo 79 (1S,2R) y (2R,1S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (piridin-3- ilmetil) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] - 2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 78 iniciando a partir de 3 -bromometil -piridina (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C29H27CI 2O2: 470, observado (M+H) + : 471.2. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.25 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 2 H) 3.31 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=3.03 Hz , 2 H) 6.12 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.71-6.85 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.12-7.19 (m, 1 H) 21-7.29 (m, 2 H) 7.30-7.39 (m, 2 H) 7.86-7.99 (m, 1 H) 8. , J=8.59 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) .
Ejemplo 80 Ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -2 - (4- (2 - (4-clorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1- (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (1- tritil-lH-imidazol-4-il) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona 4-Yodo-l-tritil-lH-imidazol (210 mg, 0.48 mmoles) se añadió a una suspensión de ( 1S , 2R) -2 - (4 - clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona racémica (107 mg, 0.4 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó una corriente uniforme de nitrógeno a través de la suspensión mientras se calentaba a 40°C durante 15 minutos. Se añadieron carbonato de potasio (110 mg, 0.8 mmoles), yoduro de cobre (I) (12 mg, 15% molar) y N, N-dimetiletilendiamina (0.12 mmoles, 30% molar) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C y se mantuvo durante 21 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar el producto del título. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar trans-2- (4-clorofenil) -1' - (lH-imidazol-4- tritil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona racémica (157 mg, 68%). LC/MS m/e calculado para C38H28CIN30: 577, observado (M+H) +: 578.2 MS calculado para C38H28CI 30578, observado (ESI+) [(M+H)+] 579.3. (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - ( 1H- imidazol- 4-il) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona una solución de (1S,2R) y (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) 1' - (l-tritil-lH-imidazol-4-il) espiro [cicloprqpan-l, 3' -indolin] -2' -ona racémica (115 mg, 0.2 mmoles) en DCM (2 mL) y agua (0.5 mL) se le añadió TFA (0.1 mL) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en la solución acuosa saturada de NaHC03, se extrajo con DCM (3 x 10 mL) , se secó y se concentró para dar el producto del título. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como polvo blanco (60 mg, 89%) . LC/MS m/e calculado para Ci9H14CIN30 : 335, observado (M+H) + : 336.1. ¾ RM (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 2.13 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.23 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30-7.45 (m, 5 H) 7.66 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) . MS calculado para C19H14CIN30 335, observado (ESI+) [(M+H)+] 336.3.
Síntesis de ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1' -il) - 1H-imidazol-l-il) acético A una mezcla de (1S,2R) y (1S, 2R) -2- ( -clorofenil ) -1 ' - (lH-imidazol-4-il) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona (0.4 mmoles, 134 mg) , bromoacetato de metilo (61.2 mg, 0.4 mmoles) y 5 mg de TEBA (0.008 mmoles) en 2 mL de DCM se le añadió 50% de KOH (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después la mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH ~4. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como un polvo blanco (113 mg, 68%) . LC/MS m/e calculado para C2iHi6CI 303 : 393, observado (M+H) + : 394.2. XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 2.05-2.16 (ra, 1 H) 2.39 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.20 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 6.18 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.06-7.22 (m, 1 H) 7.38 (s, 4 H) 7.54 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1 H) . MS calculado para C2iHi6CIN303393, observado (ESI+) [(M+H)+] 394.3.
Ejemplo 81 Ácido (1S,2R) y (1R,2S) -1- (2- (2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4- carboxílico Síntesis de (1S,2R) y (IR, 2S) -1' - (2 -bromoetil) (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona A una solución de (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) es iro [ciclo ropan-1, 3' - indol in] - 2 ' -ona (173 mg, 0.64 minóles) en DMF (2 mL) se le añadió KHMDS (0.5 M, 1.4 mL) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante media hora antes de añadir dibromuro de etileno (300 mg , 1.6 mmoles) . La mezcla se calentó a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 14 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) , se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como sólido blanco (98 mg, 41%) . LC/MS m/e calculado para C18H15BrCINO : 375, observado (M+H)+: 376.
Síntesis de (1S,2R) y (IR, 2S) -metil-1- (2- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' - il) etil) -lH-imidazol-4-carboxilato A una solución de metil-imidazol-4-carboxilato (100 mg, 0.2 mmoles) en 1 mL de DMF anhidra se le añadió NaH (60% disponible) (8.8 mg, 0.22 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a esa temperatura. A la mezcla se le añadió una solución de (1R,2S) y (1S, 2r) -1' - (2-bromoetil) -2- (4 -clorofenil ) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona racémica (75.2 mg, 0.2 mmoles) en 1 mL de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título como sólido blanco (30 mg, 35%) . LC/MS m/e calculado para C23H20CI 3O3 : 421, observado (M+H)+: 422.3.
Síntesis de ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -1- (2- (2- (4- lorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] 1) etil) -lH-imidazol-4-carboxílico A una solución de metil-1- (2- ( (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4-carboxilato y metil-1- (2- ( (IR, 2S) -2-(4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) etil) - 1H- imidazol -4 -carboxilato (0.07 mmoles) en metanol (2 mL) y agua (1 mL) se le añadió LiOH.H20 (18 mg, 0.4 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que el material de partida se consumiera. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH ~3. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como un polvo blanco (26 mg, 88%) . LC/MS m/e calculado para C22Hi8CIN303 : 407, observado (M+H) + : 408.8. ?? RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.10 (dd, J=28.17, 8.46 Hz, 2 H) 3.10 (s, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 6.05 (d, J=733 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 690-7.45 (m, 6 H) 7.86 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) .
Ejemplo 82 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -1- (2 - (2 - (4 -clorofenil) -2 · -oxospiro [ciclopropan-1, 3* -indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4- carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 81 iniciando a partir de metil-imidazol-4-carboxilato, dibromuro de etileno (disponible comercialmente), (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C22Hi8CI 303: 407, observado (M+H) + : 408.8. *H RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.25 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 2 H) 3.31 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.71-6.85 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.12-7.19 (m, 1 H) 7.21-7.29 (m, 2 H) 7.30-7.39 (m, 2 H) 7.86-7.99 (m, 1 H) 8.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=5.31 Hz , 1 H) 8.84 (s, 1 H) .
Ejemplo 83 Ácido (1S,2R) y (1R,2S) -3- (2- (4 -clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' -il) benzoico Síntesis de (1S,2R) y (1R,2S) -metil-3- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) benzoato Un tubo Schlenk se cargó con Cul (9.6 mg, 0.05 mmoles, 5.0% molar), (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona racémica (270 mg, 1.0 mmoles) y K2C03 (276 mg, 2.0 mmoles), se evacuó y se volvió a llenar con argón. Se añadieron bajo argón ?,?'-dimetiletilendiamina (11 uL, 0.10% molar), 3 -yodobenzoato de etilo (278.8 mg, 1.01 mmoles) y acetonitrilo (1.5 mL) . El tubo Schlenk se selló con una válvula de teflón y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 23 horas. La HPLC monitoreó que la reacción concluyera. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (290 mg, 72%). LC/MS m/e calculado para C24Hi8CI 03 : ' 403, observado (M+H)+: 404.1.
Síntesis de ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1' -il) benzoico A una solución de metil-3- ( (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3-indolin] -1' -il)benzoato y metil-3- ( (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) benzoato (50 mg) en 1 mL de metanol se le añadió 0.1 mL de agua, seguido por hidróxido de litio (10 mg) . La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La conclusión de la reacción se monitoreó por HPLC. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como un polvo blanco. (11 mg) LC/ S m/e calculado para C23H16CIN03 389, observado (M+H) + : 390.1. H R N (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.14 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 3.25 (t, J=8.59 Hz , 1 H) 6.19 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.77-6.86 (m, 2 H) 7.12 (t, J=7.71 Hz , 1 H) 7.36-7.46 (m, 4 H) 7.72 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.76-7.85 (m, 1 H) 8.01-8.09 (m, 2 H) .
Ejemplo 84 Ácido (1S,2S) y ( IR, 2R) -3 - ( -2 - (4 -clorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1' -il) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 81 iniciando a partir de metil-etil-3-yodobenzoato (disponible comercialmente) , (1R,2R) y ( 1S , 2S) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C23Hi6CIN03 389, observado (M+H)+: 390.1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.31-2.42 (m, 2 H) 3.42 (t, J=8.72 Hz , 1 H) 6.88 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.15 (t, J=7.20 Hz , 1 H) 7.22-7.28 (m, 1 H) 7.28-7.36 (m, 3 H) 7.36-7.41 (m, 2 H) 7.60-7.70 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.93-8.00 (m, 1 H) 13.24 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 85 (1S,2S) y (1R,2R) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 - carbonil) fenil) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona Una mezcla de ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3- (2- (4- clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' - il)benzoico (117 mg, 0.3 mmoles) , tetrafluoroborato de 0- (1H- benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetramet luronio (TBTU) (145 mg, 0.45 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) (154 iL,, 0.9 mmoles) y morfolina (79 µ??, 0.9 mmoles) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas . La purificación mediante HPLC preparativa dio el producto deseado como un sólido blanco (83 mg, 60%) . LC/MS m/e calculado para C27H23CI 203 : 458, observado (M+H) + : 459.2. ¾ PJVLN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.23-2.31 (m, 2 H) 3.28-3.32 (m, 1 H) 3.77 (br. s., 8 H) 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11-7.19 (m, 1 H) 7.26-7.33 (m, 2 H) 7.33-7.38 (m, 2 H) 7.56 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60-7.67 (m, 2 H) 7.68-7.76 (m, 1 H) .
Ejemplo 86 (1S,2S) y (1R,2R) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l- carbonil) -fenil) espiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85, iniciando a partir de 1-met ilpiperazina , met i 1 - 3 -yodobenzoato (disponible comercialmente), (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H26 C I 3 O4 S : 535, observado (M+H)+: 536.2. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.22-2.36 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.35-3.39 (m, 1 H) 3.58-4.01 (m, 8 H] 6.16 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.27-7.40 (m, 4 H) 7.58 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.62-7.79 (m, 3 H) .
E emplo 87 (1S,2S) y (1R,2R) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85 iniciando a partir de 1-metansul foni 1 -piperaz ina , metil -3 -yodobenzoato (disponible comerc ialmente ) , (1R,2R) y ( 1S , 2 S ) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ c ic lopropan- 1, 3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H26CIN3O4CI 3O4S : 535, observado (M+H)+: 536.2. *H RMN (400 MHz , eOD-d4) d ppm 2.22-2.36 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.35-3.39 (m, 1 H) 3.58-4.01 (m, 8 H) 6.16 (d, J= 7.58 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.95 (d, J= 7.58 Hz , 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.27-7.40 (m, 4 H) 7.58 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.62-7.79 (m, 3 H).
Ejemplo 88 (1R,2S) y (1S,2R) -2- ( -Clorofenil ) -1' - (3- (morfolin-4- carbonil) fenil) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85 iniciando a partir de morfolina, me t i 1 - 3 - yodobenzoato (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [c ic lopro an- 1,3'- indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C27H23CI 2O3 : 458, observado (M+H) + : 459.1. 1R RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.34 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.59, 5.05 Hz , 1 H) 3.35-3.39 (m, 1 H) 3.67 (br. s., 8 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17-7.26 (m, 2 H) 7.26-7.36 (m, 5 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46-7.52 (m, 2 H) 7.64 (t, J=7.83 Hz , 1 H) .
Ejemplo 89 (1S,2R) y (1R,2S) -2- ( 4 - Cloro feni 1 ) -1' - (3- (4- metilpiperazin-l-carbonil) fenil) espiro [cic lopropan- 1,3' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85 iniciando a partir de 1-metilpiperazina, me t i 1 - 3 -yodobenzoat o (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1 S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H26CI 3O2 : 471, observado (M+H) + : 472.2. 1E RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.34 ( dd , J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=8.59, 5.05 Hz , 1 H) 2.93 (s, 3 H) 3.17 (br. s., 4 H) 3.40 (t, J=8.84 Hz , 1 H) 3.62 (br. s., 4 H) 6.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16-7.25 (m, 2 H) 7.26-7.38 (m, 5 H) 7.49 (s, 1 H) 7.55 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.67 (t, J=7.83 Hz, 1 H) .
Ejemplo 90 (1R,2S) y (1S,2R) -2- (4-Clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85 iniciando a partir de metansul foni 1 - piperaz ina , met il - 3 -yodobenzoato (disponible comerc ialmente ) , (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 2 - 2 ( 4 -clorofenil) espiro [ciclopropan- 1,3'- indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 8H2 6 C I 3 O4 S : 535 , observado (M+H) + : 536.2. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.32 (dd, J=8.97, 4.93 Hz , 1 H) 2.43 (dd, J=8.72, 4.93 Hz, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.20 (br. s., 4 H) 3.38 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 3.71 (br. s., 4 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.14-7.24 (m, 2 H) 7.24-7.36 (m, 5 H) 7.46 (s, 1 H) 7.47-7.53 (m, 2 H) 7.64 (t, J=7.83 Hz, 1 H) .
Ejemplo 91 (1R,2R) y (1S,2S) -3- (2- (4 -clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -N- (metilsulfonil) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85 iniciando a partir de metansulfonamida, met i 1 - 3 -yodobenzoato (disponible comercialmente ) , (1R,2R) y ( 1S , 2S ) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [c ic lopropan- 1,3'- indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H19CI 204S : 466, observado (M+H)+: 467.2. 1K R N (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.31-2.41 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.27-7.35 (m, 3 H) 7.35-7.43 (m, 2H) 7.62-7.70 (m, 2 H) 7.94-7.99 (m, 2 H) 12.24 (b . s . , 1 H) .
Ejemplo 92 Ácido (1S,2S) y ( IR, 2R) -3 - (2 - (4 -clorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 -indolin] - 1 ' -il) -5- (2 -oxooxazolidin- Síntesis de éster metílico de ácido 3 -bromo- 5 -yodo- benzoico A una suspensión de ácido 3 -bromo-5 -yodo- benzoico (6.5 g, 20 inmoles) en 25 mL de metanol se le añadió S0C12 (1.14 mL , 40 mmoles) por goteo a 0°C. La mezcla se calentó después a la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días . Los precipitados formados se recogieron por filtración para dar el producto deseado como sólido blanco 5.12 g, (75%) . LC/MS m/e calculado para C8H6BrI02 : 341, observado (M+H)+: 342.2.
Síntesis de (1S,2S) y (IR, 2R) -metil-3 -bromo-5- (2 - (4 -clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) benzoato Un tubo Schlenk cargado con Cul (214 mg, 1.124 mmoles, 20% molar), (1S,2S) y (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona (1.50 g, 5.62 mmoles) y K2C03 (2.30 g, 16.86 mmoles) fue evacuado y vuelto a llenar con argón. Se añadieron bajo argón ?,?'-dimetiletilendiamina (242 µ?., 2.25 mmoles, 40% molar), éster metílico de ácido 3 -bromo-5-yodo-benzoico (2.30 g, 6.75 mmoles, 1.2 equivalentes) y acetonitrilo (5 mL) . El tubo Schlenk se selló con una válvula de teflón y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 horas. La conclusión de la reacción se monitoreó por HPLC . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 5-15% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como polvo blanco (1.3 g, 48%) . LC/MS m/e calculado para C24Hi7BrCIN03 : 482, observado (M+H) + : 483.
Síntesis de metil- (IR, 2R) y (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5-(2-oxooxazolidin-3-il) benzoato racémico Una mezcla de (1S,2S) y ( IR, 2R) - 3 -bromo- 5 - ( 2 - (4-clorofenil) -2' - oxospi ro [c iclopropan- 1,3'- indol in] -1 '- i 1 ) benzoato (120 mg , 0.25 mmoles), oxazol idin - 2 -ona (27 mg, 0.3 mmoles), Cul (10 mg , 20% molar), ácido dimet i lamino - acét ico (11 mg , 40 mmoles, %) y K2C03 (68 mg, 0.5 mmoles) en DMSO (5.0 mL) se agitó a 150°C bajo irradiación de microondas durante 1.5 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado crudo (43 mg , 35%) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -l'-il)-5-(2 -oxooxazolidin-3 -il) benzoico A una solución de (1S,2S) y (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5-(2-oxooxazolidin-3-il) benzoato (43 tng, 0.088 mmoles) en MeOH (2 mL) y H20 (0.2 mL) se le añadió hidróxido de litio (18 mg( 0.44 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC ya no indicara reacción adicional. Se retiró el metanol bajo presión reducida. Después de enfriar rápidamente con HC1 concentrado (3.0 N) , la mezcla se extrajo con acetato de etilo durante tres veces. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativa dio el producto deseado como sólido blanco (29 mg, 70%) . LC/MS m/e calculado para C26H19CIN2O5 : 474, observado (M+H) + : 475.1. XE RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.22-2.33 (m, 2 H) 3.35-3.39 (m, 1 H) 4.22 (t, J=8.08 Hz, 2H) 4.56 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.33 (q, J=8.51 Hz , 4 H) 7.91 (s, 1 H) 8.11 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) .
Ejemplo 93 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3 - (2 - (4-clorofenil) -2 · - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -l'-il) -5- (metilsulfonil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 92 iniciando a partir de sal sodio de ácido metansulfínico, ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H18CIN05S : 467, observado (M+H) + : 468.1. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.27-2.36 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.38 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14-7.23 (m, 1 H) 7.28-7.40 (m, 4 H) 8.38 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) .
Ejemplo 94 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3 - (2 - (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxopirrolidin- l-il)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 92 iniciando a partir de 2 -pirrolidona , ácido 3 -bromo- 5 -yodo-benzoico (disponible comercialmente), (1R,2R) y ( 1S , 2S) -2 - (4 -clorofenil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C27H21CIN2O4 : 472, observado (M+H) + : 4731.2. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.18-2.35 (m, 4 H) 2.67 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 3.35-3.39 (m, 1 H) 4.05 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.33 Hz , 1 H) 7.12-7.20 (m, 1H) 7.34 (q, J=8.67 Hz , 4 H) 7.95 (s, 1 H) 8.20 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) .
Ejemplo 95 Ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -3 - (2- (4 -clorofenil) -5 ' - fluoro-2 - isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -l'-il)-5-(2- oxooxazolidin-3 -il) benzoico Síntesis de (1S,2S) y ( IR, 2R) -metil-3 -bromo- 5 - (2 · (4 -clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] - 1' -il) benzoato (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4 -Clorofenil ) -5' -fluoro-2-isopropilespiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona preparados de acuerdo con el esquema de reacción 2 (0.33 g, 1 mmoles) y el éster metílico de ácido 3 -bromo- 5 -yodo-benzoico (0.409 g, 1.2 mmoles) , Cul (20 mg) , K2C03 (0.276 g, 2 mmoles) se pusieron en un tubo Schlenk bajo atmósfera de argón y se disolvieron en acetonitrilo seco. Se añadió la ?,?' -dimetil-1, 2-etanodiamina (21 uL) a la mezcla. La mezcla se agitó a 80°C durante 14 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización para dar el compuesto del título como polvo blanco (0.444 g, 82%) . LC/MS m/e calculado para C27H22BrCIFN03: 541, observado (M+H) + : 542.
Síntesis de (1R,2R) y (1S, 2S) -metil-3- (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 -il) benzoato 3-Bromo-5- ( (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) benzoato, 3 -bromo- 5- ( (IR, 2R) -2- (4 -clorofenil ) -5 ' -fluoro-2 -isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3' -indolin] -1' -iDbenzoato (0.545 g, 1 mmoles), 2 -oxazolidona (0.105 g, 1.2 mmoles), Cul (20 mg) y K2C03 (0.276 g, 2 mmoles) se pusieron en un tubo Schlenk bajo atmósfera de argón y se disolvieron en acetonitrilo seco. Se añadió la ?,?' -dimetil-1, 2-etanodiamina (21 µ??, 20% equivalente) a la mezcla. La mezcla se agitó a 80 °C durante 14 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización para dar el compuesto del título como polvo blanco (0.40 g, 73%) . LC/MS m/e calculado para C30H26CIF 2O5 : 548, observado (M+H) + : 549.5.
Síntesis de ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -5' - fluoro-2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il)benzoico A una solución de (1R,2R) y (1S, 2S) -3-bromo-5- (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2-isopropil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)benzoato (27.4 mg) en metanol (2 mL) y agua (1 mL) se le añadió LiOH.H20 (18 mg, 0.4 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que se consumiera el material de partida. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó a pH ~3. Los precipitados se recogieron por filtración y se disolvieron en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como sólido blanco (15 mg) . LC/MS m/e calculado para C29H24CIFN2O5 534, observado (M+H) + : 545.7. ¾ RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 0.89 (dd, J=20.34, 6.69 Hz, 6 H) 2.21-2.28 (m, 2 H) 2.89-3.01 (m, 1H) 4.22 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 5.28 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 6.80-6.89 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1 H) 7.45-7.54 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) .
Ejemplo 96 Ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil) -5' -fluoro-2- ????G???-S' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] - 1 ' -il) -5- (2- oxooxazolidin-3-il) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95 iniciando a partir de 2 -oxazolidona (disponible comercialmente) , éster metílico de ácido bromo-5-yodo- benzoico preparado en el ejemplo 92, (1S,2R) y ( IR, 2S) -2 - (4 -clorofenil) -5 ' -fluoro-2-isopropilespiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 2. LC/ S m/e calculado para C29H24CI F 2O.; : 534, observado (M+H) + : 535.1. H RM (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 0.55-0.61 (m, 3 H) 0.87 (s, 3 H) 2.11-2.18 (m, 1 H) 2.28-2.39 (m, 2 H) 4.07-4.19 (m, 2 H) 4.42-4.52 (m, 2 H) 6.84-6.98 (m, 1 H) 7.07-7.15 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.32-7.42 (m, 1 H) 7.52 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s. , 1 H) .
Ejemplo 97 Ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -3 - (2 - (4 -clorofenil) -2 - isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin- El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95iniciando a partir de 2 -oxazolidona (disponible comercialmente) , éster metílico de ácido bromo-5 -yodo-benzoico preparados como en el ejemplo 92, (1R,2R) y (1S,2S)- 2- (4-clorofenil) -2-isopropilespiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -2'-ona preparada como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C29H25CI 205 : 516, observado (M+H) + : 516.1. XK RM (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 0.77 (d, 3 H) 0.85 (d, 3 H) 2.10-2.16 (m, 1 H) 2.18-2.25 (m, 1H) 2.81-2.97 (m, 1 H) 4.17 (t, 2 H) 4.50 (t, 2 H) 5.49 (d, 1 H) 6.64 (d, 1 H) 6.71 (t, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.10 (t, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.45-7.62 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) .
Ejemplo 98 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3- (2- (4-cianofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin- El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95 iniciando a partir de 2 -oxazolidona (disponible comercialmente) , éster metílico de ácido bromo-5-yodo-benzoico preparados como en el ejemplo 92, (1R,2R) y (1S,2S)-4- (2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1-il) benzonitrilo preparado como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C30H25IN3O5 : 507, observado (M+H) + : 508.2. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.78 (d, 3 H) 0.86 (d, 3 H) 2.14-2.21 (m, 1 H) 2.23-2.33 (m, 1 H) 2.85-3.02 (m, 1 H) 4.10-4.24 (m, 2 H) 4.50 (t, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.79-6.89 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 7.61 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.94-8.02 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 13.45 (s, 1 H) .
Ejemplo 99 Ácido (1S,2S) y ( IR, 2R) -3 - (2 - (4 -clorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2- oxoimidazolidin-l-il) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 92 iniciando a partir de etilenurea (disponible comercialmente) , éster metílico de ácido bromo-5-yodo-benzoico preparado como en el ejemplo 92, (1R,2R) y (1S,2S)-2- (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3' -indolin] -2' -ona preparada como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C26H20CIN3O4 : 473, observado (M+H) + : 474.2. ?? RM (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.14 (dd, J=9.22, 4.93 Hz, 1 H) 2.41 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1 H) 3.22-3.28 (m, 1 H) 3.43-3.49 (m, 1 H) 3.92-3.98 (m, 1 H) 6.19 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.80 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.42 (q, J=8.59 Hz , 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.99 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) .
Ejemplo 100 Ácido (R) y (S) -3- ( (5' -fluoro-2, 2-dimetil-2/ - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico Síntesis de 5-fluoro-3- (propan-2-iliden) indolin-2-ona Una mezcla de 5-fluoro-1, 3 -dihidro-indol-2 -ona (2.84 g, 20 mmoles) , acetona (2.2 mL, 30 mmoles) y piperidina (0.8 mL, 8 mmoles) en metanol (100 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol (20 mL) y se secó al vacío para dar 5-fluoro-3 -isopropiliden-1, 3 -dihidro-indol-2 -ona (2.6 g, 68%) como polvo.
Síntesis de (R) y (S) -5' - fluoro-2 , 2 -dimetilespiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona Una solución de NaH (60%) (0.6 g, 15 mmoles) y yoduro de trimetilsulfoxonio (3.3 g, 15 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mL) se agitó durante 30 minutos a 25°C. Después se añadió por goteo durante 20 minutos una solución de 5-fluoro-3 - isopropiliden-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (2.6 g, 13.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mL) . Después de haber agitado durante 1 hora a 25°C y 1 hora a 50°C, la solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter (3 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de éter para dar el compuesto del título como sólido blanco (2.39 g, 85%).
Síntesis de metil- (R) y (S) -3- ( (5' -fluoro-2, 2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoato Ester metílico de ácido 3 -bromometil-benzoico (610 mg, 2.68 mmoles) se añadió a una suspensión de carbonato de cesio (1.2 g, 3.66 mmoles) y (R) y (S) - 5 ' -fluoro-2 , 2 -dimetilespiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona (500 mg, 2.44 mmoles) en DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25°C. Luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como polvo blanco (850 mg, 98%) .
Síntesis de ácido 3 - ( (5 ' - fluoro-2 , 2 -dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico Una mezcla de (R) y (S) -3 - ( ( 5 ' -fluoro-2 , 2 -dimetil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' - il) metil) benzoato (850 mg, 2.4 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) e hidróxido de sodio al 30% en agua (5 mL) se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. La purificación mediante un sistema de vaporización automático Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm , administrador de muestras 2767, bomba 525, detector: ZQ mass y UV 2487, sistema de solventes: acetonitrilo y 0.1% de ácido trif luoroacét ico en agua) dieron el compuesto del título como un sólido blanco (410 mg , 50%) : LC/MS m/e calculado para C20Hi8FNO3 (M+H)+: 340.37, observado: 340.2; LC/MS m/e calculado para C2oH18FN03: 339, observado (M+H)+: 340.1. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.37 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.76 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.88 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 5.04 (dd, 2 H) 6.91-7.08 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=9.35, 2.53 Hz, 1 H) 7.44-7.57 (m, 2 H) 7.80-7.93 (m, 2 H) 12.99 (s, 1 H) .
Ejemplo 101 Ácido ( ) y (S) -3- (5' -fluoro-2 , 2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin- 3-il)benzoico Síntesis de metil-3 -bromo-5- (2 -oxooxazolidin-3 -il) benzoato Una suspensión de éster metílico de ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (682 mg, 2 mmoles) , oxazolidin-2-ona (191 mg, 2.2 mmoles), Cul (76 mg , 0.4 mmoles), carbonato de potasio (545 mg, 4 mmoles) y , N ' - dimet i 1 - etan- 1 , 2 -diamina (86 uL, 0.8 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se agitó durante 16 horas a 90°C. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar éster metílico de ácido 3 -bromo- 5 - ( 2 -oxo-oxazol idin- 3 - i 1 ) -benzoico (480 mg, 80%) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de (R) y (S) -metil-3 - (5 '- fluoro-2 , 2 -dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoato Una suspensión de (R) y (S) -5' -fluoro-2, 2-dimetilespiro[ciclopropan-l,3' -indolin] -2' -ona (2 mmoles) (preparada como en el ejemplo 100), metil-3-bromo-5- (2-oxooxazolidin-3-il)benzoato (682 mg, 2 mmoles), Cul (76 mg, 0.4 mmoles), carbonato de potasio (545 mg, 4 mmoles) y ?,?' -dimetil-etan-1, 2-diamina (86 uL, 0.8 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se agitó durante 16 horas a 90°C. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como polvo blanco (480 mg, 80%) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de ácido (R) y (S) -3- (5' -fluoro-2, 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 - Una mezcla de (R) y (S) -metil-3- (5' -fluoro-2, 2- dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2- oxcoxazolidin-3-il)benzoato (850 mg, 2.4 tronóles) en tetrahidrofurano (10 mL) y 30% de hidróxido de sodio en agua (5 mL) se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. La purificación mediante un sistema de vaporización automático waters (columna Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestras 2767, bomba 2525, detector: ZQ mass y UV 2487, sistema de solventes :acetonitrilo y 0.1% de ácido trifluoroacético en agua) dieron el compuesto del título (410 mg, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e calculado para C20H18FNO3: 340, observado (M+H) +: 340; ¾í R N (400 MHz, MeOD) d ppm 1.50 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.86 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.93 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 4.56 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.86-6.94 (m, 1 H) 6.94-7.02 (m, 1 H) 7.06 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.03 (br, s., 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 102 Ácido (R) y (S) -3- [ (2-o o-2, 3, 5, 6,/-tetra drc)dis iro[indol-3/l, - ciclopropan-2' ,4"-piran] -1(2H) -il)metil)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 100 iniciando a partir de metil- (3-bromometil) -benzoato, 4 -metilen- tetrahidro-pirano e isatina (disponible comercialmente) de acuerdo con el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C22H21 O4: 363, observado (M+H) + : 364.2. H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.66-1.76 (m, 1 H) 1.76-1.81 (m, 1 H) 1.88-2.04 (m, 3 H) 2.09-2.16 (m, 1 H) 3.21-3.29 (m, 1 H) 3.42-3.46 (m, 1 H) 3.54-3.66 (m, 2 H) 4.99 (d, 1 H) 5.12 (d, 1 H) 6.95-7.04 (m, 2 H) 7.19 (t, 2 H) 7.48 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 12.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) .
Ejemplo 103 Ácido (R) y (S) -3- (2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3 -il) -5- (2-oxo- 2" ,3" ,5" , 6" - tetrahidrodispiro [indol-3 , 1' -ciclopropan-2 ' , 4" - piran] -1 (2H) -il) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía a ejemplo 101 iniciando a partir de metil-3-bromo-5- (2 oxooxazolidin-3-il) benzoato preparado como en el ejemplo 101 4-metilen-tetrahidro-pirano, isatina (disponibl comercialmente) de acuerdo con el esquema de reacción 2 LC/MS m/e calculado para C24H22 206 : 434, observado (M+H) + : 434.2. XH R N (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1.72-1.80 (m, 1 H) 1.83 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.91-2.01 (m, 3 H) 2.06-2.16 (m, 1 H) 3.36-3.44 (m, 1 H) 3.50-3.56 (m, 1 H) 3.58-3.65 (m, 2 H) 4.13-4.21 (m, 2 H) 4.48 (t, J=7.96 Hz , 2 H) 6.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.23 (t, 1 H) 7.29 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 13.40 (s, 1 H) .
Ejemplo 104 Ácido (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 2 - cloro - 5 - ( ( 2 - ( 4 - f luoro feni 1 ) - 2 ' - oxospi o [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - il) me til) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-2- c loro - ( 3 -bromóme t i 1 ) -benzoato (disponible comercialmente ) , (1S,2S) y ( IR , 2 R) - 2 - ( 4 - clorofenil) espiro [c iclopropan- 1,3' - indol in] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS me calculado para C24H17CIFN03 : 421, observado (M+ H) + : 422.2. H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.22-2.29 (m, 1 H) 2.32 (dd, J=8.34( 4.80 Hz, 1 H) 3.29-3.32 (m, 1 H ) 4.81-4.98 (m, 2 H) 6.96-7.00 (m, 1 H) 7.02-7.14 (m, 3 H) 7.17-7.23 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=8.46, 5.68 Hz, 2 H) 7.37 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.50 (d, J= 8.34 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 13.46 (br. S . , 1 H) .
Ejemplo 105 Ácido (1R,2S) y ( 1 S , 2 R ) -4- ( ( 2 ' -oxo-2- (piridin-3- i 1 ) espiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' - i 1 ) me ti 1 ) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 4 -bromometil -benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( pi ridin - 3 -il) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2 ' - ona preparada como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C23H18CI 2O3 : 370, observado (M+H) + : 371.2. K RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.14-2.23 (m, 1 H) 3.30 (t, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.14 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.93 (d, 1 H ) 7.10 (t, 1 H) 7.45 (d, 2 H) 7.57-7.65 (m, 1 H) 7.93 (d, 2 H) 8.06 (d, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 8.71 (s , 1 H) .
Ejemplo 106 Ácido (1S,2R) y ( IR , 2 S ) - 4 - ( (2- (4 -c ianof eni 1 ) - 2 ' - oxospiro [ciclopropan-l,3'-indolin] - 1 ' - il)metil)benzolco El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 4 -bromomet il -benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 4 - ( 2 ' -oxos iro [ciclopropan-1, 3 ' - indolin] -2-il) benzonitrilo preparado como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H18 IN2O3 : 394, observado (M+H) + : 395.2. XK RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.11-2.20 (m, 1 H) 2.43 -2.50 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.16 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.08 (t, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.55 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H) 7.93 (d, 2 H) .
Ejemplo 107 Ácido (IR, 28) y (1R,2S) -4- ( ( 2 - (4-fluorofenil) -2 ' - oxo spiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' - il) me til) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 4 -bromometil -benzoico (disponible comercialmente ) , (1R,2S) y ( 1 S , 2 R) - 2 - ( 4 -fluorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparada como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H18FIN03 : 387, observado (M+H) + : 388.1. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.05-2.14 (m, 1 H) 2.30-2.40 (m, 1 H ) 3.21 (t, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.10 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.11-7.20 (m, 2 H) 7.31-7.38 (m, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.93 (d, 2 H) .
Ejemplo 108 Ácido (1S,2R) y (IR, 2S) -2 -cloro- 5- ( (2 - (4 -clorofenil) -5 ' - fluoro-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' - il) metil) benzoico analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de metil-2-cloro- ( 3 -bromometil ) -benzoato (disponible comercialmente), (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 - clorofeni 1 ) -5' -fluorospiro [c i clopropan- 1,3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H15CI2FNO3 : 455 , observado (M+H) + : 456.2. 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.15 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.46-2.50 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.00 (d, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.91-6.98 (m, 2 H) 7.33-7.42 (m, 4 H) 7.44 -7.49 (m, 1 H) 7.52-7.57 (m, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 13.47 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 109 Ácido (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 3 - ( ( 2 - ( 3 - cloro- 4 - f luoro f eni 1 ) - 2 ' -oxospiro [c ic lopropan -l,3'-indolin]- 1 ' -il)metil) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido 3 -bromometil -benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 3 - cloro - 4 -fluorofenil) espiro [ciclo ropan-1, 3' - indol in] - 2 ' -ona preparada como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H17CIF O3 : 421, observado (M+H) + : 422.2. 1K RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.04-2.15 (m, 1 H) 2.40-2.49 (m, 1 H) 3.21 (t, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.18 (d, 1 H) 6.75 (t, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7.06-7.14 (m, 1 H) 7.29-7.39 (m, 2 H) 7.46-7.53 (m, 1 H) 7.56-7.65 (m, 2 H) 7.82-7.93 (ra, 2 H) 13.03 (s, 1 H) .
Ejemplo 110 (1R,2S) y (1S,2R) -3- ( (2- (4 -Clorofenil ) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- metilbenzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de éster metílico de ácido 3 -bromometil -benzoico disponible comercialmente ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [c iclopropan- 1,3' - indol in] - 2 ' -ona preparada como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21CI 2O2 : 416, observado ( +H) + : 417.1. 1K RMN (400 MHz , MeOH-d4) d ppm 2.24 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.27-3.39 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.03-7.13 (m, 1 H) 7.21-7.28 (m, 2 H) 7.29-7.38 (m, 2 H) 7.41-7.50 (m, 1 H) 7.50-7.56 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.82 (s, 1 H) . MS calculado para C25H21 2O2 381, observado (ESI+) [(M+H)+] 382.
Ejemplo 111 (1S,2 ) y (1R,2S) -3- ( (2- (4-Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N, N- dimetilbenzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de éster metílico de ácido 3 -bromómet i 1 -benzoi co , dimet ilamina , metilamina (disponible comercialmente), (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 - c lorofeni 1 ) espi ro [c iclopropan-1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparada como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C29H27CIN2O2 : 470, observado (M+H)+: 471.2. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.15-2.24 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.06 (s( 3 H) 3.21-3.35 (m, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 6.05 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.08 Hz , 1 H) 7.01-7.10 (m, 1 H) 7.19 (d, J= 8.59 Hz, 2 H) 7.25-7.38 (m, 4 H) 7.40-7.49 (m, 2 H) .
Ejemplo 112 (1R,2S) y (1S,2R) -3- ( (2- (4-Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3- morfolinopropil) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 3 , 3-morfolinopropan-l-amina, éster metílico de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) Y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C31H32CIN3O3 : 529, observado (M+H) + : 530.2. H RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.02-2.15 (m, 2 H) 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 2 H) 3.23 (d, J=8.08 Hz , 2 H) 3.25-3.31 (m, 1 H) 3.47-3.57 (m, 4 H) 3.79 (t, J=12.38 Hz, 2 H) 4.06 (br. s.( 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.09 (d, J=7.33 Hz , 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.08 Hz , 1 H) 7.09 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.20-7.28 (m, 2 H) 7.28-7.37 (m, 2 H) 7.49 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.53-7.61 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) .
Ejemplo 113 (1R,2S) y (1S,2R) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperazin-1- carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de N,N-dimetil-2- (piperazin- 1-il ) etanamina , éster metílico de ácido 3 -bromometil -benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C32H3 5C I O2 : 542, observado (M+H) + : 543.1. 1K R N (400 MHz , CDCl3) 6 ppm 2.04 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=8.97, 4.67 Hz , 1H) 2.93 (s, 6 H) 3.18 (br. s. , 4 H) 3.34 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.62 (br. s. , 4 H) 3.87 (br. s.f 4 H) 4.95 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=15.92 Hz, 1 H) 6.02 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 6.70-6.84 (m, 2 H) 7.06-7.19 (m, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.35 (d, J=5.31 Hz , 1 H) 7.43 (d, J=6.06 Hz , 3 H) .
Ejemplo 114 (1R,2S) y (1S,2R) -3- ( (2- (4-Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2- morfolinoetiDbenzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 2 -morfolinoetanamina, éster metílico de ácido 3-bromometil-benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e claculado para C30H30CIN3O3 : 515, observado (M+H) + : 516.2. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.20 (br. a., 2 H) 3.29 (s, 1 H) 3.42 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.69 (br. s., 4 H) 3.80 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.08 (br. s., 2 H) 5.14 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.04-7.13 (m, 1 H) 7.22-7.28 (m, 2 H) 7.29-7.36 (m, 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.55-7.62 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 115 (1 ,2S) y (1S,2R) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil) piperazin-1- carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 1- (metilsulfonil) piperazina, éster metílico de ácido 3 -bromometil-benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2-ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C29H28CI 3O4S : 549, observado 8 +H) + : 550.2. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 8.19-8.05 (m, 2 H) 7.49 (s, 3 H) 7.25 (br. s., 4 H) 7.09-7.05 (m, 1 H) 6.88 (br. s., 2 H) 6.50 (br. s., 2 H) 5.29-5.12 (m, 2 H) 4.23 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 3.64-3.56 (m, 1 H) 3.41 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.29-3.19 (m, 1 H) 3.11 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 3.07-2.99 (m, 2 H ) 2.98-2.91 (ra, 2 H) 2.88-2.75 (m, 2 H) .
Ejemplo 116 (1S,2R) y (1R,2S) -3- ( (2- (4-Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) -N- (3 - ciclopropil-lH-pirazol-5-il) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 3-ciclopropil-lH-pirazol-5-amina, éster metílico de ácido 3 -bromometil -benzoico (disponible comercialmente) , (1 ,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C3oH25CI 402 : 508, observado (M+H) + : 509.2. ¾ RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 0.66-0.77 (m, 2 H) 1.02 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.47-2.57 (m, 1 H) 3.26-3.32 (m, 1 H) 5.07-5.25 ( m , 2 H) 5.65 (s, 1 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.07-7.14 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.34 Hz , 2 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55-7.63 (m, 1 H) 7.80 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.83 (s, 1 H) .
Ejemplo 117 (1S,2R) y (1R,2S) -3- ( (2- (4 -Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (5- ciclopropil-lH-pirazol-3-il) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de 5-ciclopropil-lH-pirazol-3 -amina, éster metílico de ácido 3 -bromometil -benzoico (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - (4 -clorofenil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C30H25CI 4O2 : 508, observado (M+H) + : 509.2. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 0.54-0.77 (m, 2 H) 0.79-0.95 (m, 2 H) 1.62-1.77 (m, 1 H) 2.05 (s, 1H) 2.18-2.30 (m, 2 H) 3.23-3.31 (m, 1 H)5.07-5.26 (m, 2 H) 6.09 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=7.58 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05-7.14 (m, 1 H) 7.14-7.20 (m, 2 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) .
Ejemplo 118 (1R,2S) y (1S, 2R) -6- ( (2- (4-Cianofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (ciclopropulsulfonil) picolinamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de metil-6- ( bromóme t i 1 ) pi col inat o , ciclopropansulf onamida y (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 4 - ( 2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indol in] - 2 - i 1 ) benzoni t i lo preparados como en el esquema de reacción 1. LC/ S m/e calculado para C 2 7H 2 2 N4 O4 S : 498, observado (M+H)+: 499.2. 1K RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02-1.15 (m, 2 H) 1.14-1.24 (m, 2 H) 2.08-2.20 (m, 1 H) 2.43-2.48 (m, 1 H) 2.99-3.15 (m, 1 H) 3.27-3.34 (m, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 6.14 (d, 1 H) 6.72 (t, 1 H) 6.99 (d, 1H) 7.09 (t, 1 H) 7.47 (d, 1 H ) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (d, 2 H) 7.92-8.06 (m, 2 H) .
Ejemplo 119 (1S,2R) y (1R,2S) -4- ( (2- (4-Cianofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1 ' -il)metil) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de éster metílico de ácido bromometil-benzoico, ciclopropansulfonamida (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -4- (2 ' -oxos i ro [ciclopropan-1 , 3 ' - indol in] -2-il)benzonitrilo preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C28H23 I 3O S : 497, observado (M+H) + : 498.2, 1K RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.69-0.79 (m, 2 H) 0.83-0.92 (m, 2 H) 2.11-2.18 (m, 1 H) 2.44-2.49 (m, 1 H) 2.91-3.00 (m, 1 H) 3.12-3.20 (m, 1 H) 3.27-3.32 (m, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 6.15 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.02 -7.09 (m, 2 H) 7.28-7.37 (m, 2 H) 7.50-7.59 (m, 2 H) 7.77-7.82 (m, 2H) 7.87-7.94 (m, 2 H) .
Ejemplo 120 (1R,2S) y (1S,2R) -3- ( (2- (4-Clorofenil) -2'- oxospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -lf -il)metil) -N- (metilsulfonil) benzamlda El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de éster metílico de ácido 3 - bromóme t i 1 - benzoi co , metilsulfonamida (disponible comerc i alment e ) , (1R,2S) y ( 1 S , 2 R ) -2- (4-clorofenil) espiro [cicl opropan- 1,3' -indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21 C I 2 O4 S : 480, observado (M+H)+: 481.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.08-2.18 (m, 1 H) 2.35-2.42 (m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 3.13-3.25 (m, 2 H) 4.95-5.13 (m, 2 H) 6.15 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.02-7.10 (m, 2 H) 7.30-7.44 (m, 6H) 7.81-7.89 (m, 2 H) .
Ejemplo 121 (1R,2S) y (1S,2 ) -3- ( (2- (4 -Fluorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (metilsulfonil) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de é s t e rme t í 1 i co de ácido 3 -bromóme t i 1 -benzoico , met i 1 sul fonamida (disponible comercialment e ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2- (4-f luorof enil) espiro [ciclopropan- 1,3'-indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H21 FN2 O4 S : 470, observado (M+H)+: 471.2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10-2.18 (m, 1 H) 2.33-2.42 (m, 1 H) 3.18-3.27 (m, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 5.10 (s, 2 H) 6.12 (d, 1 H) 6.71 (t, 1 H) 6.89-6.97 (m, 1 H) 7.03-7.09 (m, 1 H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.31-7.41 (m, 2 H) 7.48-7.55 (m, 1 H) 7.56-7.63 (m, 1 H) 7.82-7.93 (m, 2 H) .
Ejemplo 122 (1S,2R) y (1R,2S) -N- (Ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4- fluorofenil) - 2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' - il) metil) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de éster metílico de ácido 3-bromometil-benzoico, ciclopropansulfonamida (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-fluorofenil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C27H23FN2O4S : 490, observado (M+H) + : 491.2. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.84-0.94 (m, 2 H) 0.94-1.04 (m, 2 H) 2.08-2.18 (m, 1 H) 2.32-2.40 (m, 1 H) 2.98-3.09 (m, 1 H) 3.21 (t, 1 H)5.06 (s, 2 H) 6.09 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 7.00-7.18 (m, 4 H) 7.33-7.50 (m, 4 H) 7.80-7.92 (m, 2 H) .
Ejemplo 123 (1S,2R) y (1R,2S) -N- (Ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4- fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 1 ' iDmetil) benzamida analogía al ejemplo 60 iniciando a partir de éster metílico de ácido 4 -bromóme t i 1 -benzoi co , c i clopropansul f onamida (disponible comercialmente ) , ( IR, 2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -fluorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C27H23F 204S : 490, observado (M+H) + : 491.2. ? RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 0.70-0.81 (m, 2 H) 0.84-0.91 (m, 2 H)2.06-2.17 (m, 1 H) 2.31-2.40 (m, 1 H) 2.91-3.02 (m, 1 H) 3.14-3.24 (m, 2 H) 5.04 (S, 2 H) 6.09 (d, 1 H) 6.68 (t, 1 H) 6.89 (d, 1H) 7.05 (t, 2 H) 7.11-7.19 (m, 3 H) 7.89 (d, 2 H) .
Ejemplo 124 (1S,2R) y ( IR, 2S) -2 - (4 -Clorofenil) - 1 ' - (piperidin-4 - ilmetil) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 70 iniciando a partir de 4- ( c loromet i 1 ) piperidina (disponible comercialmente ) , (1 ,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C22H23CI 2O: 366, observado (M+H)+: 367.2. 1 E R N (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.51-1.67 (m, 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.12-2.21 (m, 2 H) 2.21-2.35 (m, 1 H) 2.93 -3.07 (m, 2 H) 3.22 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.38-3.50 (m, 2 H) 3.84 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.77 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.16-7.26 (m, 3 H) 7.29-7.35 (m, 2 H) .
Ejemplo 125 (1S,2R) y (1R,2S) -2- ( -Clorofenil) -1' - (2- (piperidin-1- il) etil) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 70 iniciando a partir de l-(2-cloroet i 1 ) piperidina (disponible comerc ialment e ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 -( 4 - clorofenil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indol in] - 2 ' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C23H25CIN2O: 380, observado (M+H)+: 371.2. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.62 (br. s., 1 H) 1.89 (br. s., 3 H) 2.05 (br. s., 2 H) 2.21-2.30 (m, 2 H) 3.09 (br. s., 2 H) 3.30 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.48-3.62 (m, 2 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 4.22-4.32 (m, 1 H) 4.34-4.46 (m, 1 H) 6.15 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.84 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.15-7.21 (m, 1 H) 7.23-7.31 (m, 3 H) 7.33-7.40 (m, 2 H) .
Ejemplo 126 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2- (3- morfolinopropilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] 2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 70 iniciando a partir de l-(3-cloropropi 1 ) iperidina (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-clorof enil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C2 H27CI 2O: 394, observado (M+H)+: 395.2. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.46-1.62 (m, 1 H) 1.69-1.91 (m, 3 H) 1.98 (d, J=14.91 Hz, 2H) 2.15-2.27 (m, 4 H) 2.97 (t, J= 12.76 Hz, 2 H) 3.17-3.29 (m, 3 H) 3.57 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 3.92-4.07 (m, 2 H) 6.11 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 7.18-7.26 (m, 3 H) 7.28-7.37 (m, 2 H) .
Ejemplo 127 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (2- (3- morfolinopropilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 81 iniciando a partir de dibromoet i leño , 3 -morfolinopropan- 1 - amina (disponible comercialmente ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 -clorofenil) espiro [ c ic lopropan- 1,3'- indol in] -2' - ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C25H30CI 3O2 : 439, observado (M+H) + : 440.1. JH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.07-2.32 (m, 6 H) 3.26 (s, 8 H) 3.47 (t, J= 5.94 Hz, 3 H) 4.24 (d, J=28.55 Hz, 3 H) 6.12 (d, J=7.07 Hz , 1 H) 6.81 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 7.19-7.29 (m, 3H) 7.30-7.39 (m, 2 H) .
Ejemplo 128 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2- (2- morfolinoetilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' - ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 81 iniciando a partir de dibromoet i leño , 2 -morfol inoetanamina (disponible comercialmente ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) - 2 - ( 4 - clorofenil) espiro [c ic lopropan- 1,3'- indol in] -2' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H28 I 3O2 : 425, observado ( +H) + : 426.2. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 2.09-2.34 (m, 3 H) 3.02 (br. s., 4 H) 3.17 (t, J=6.19 Hz , 2 H) 3.27 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 3.44-3.61 (m, 4 H) 3.87 (t, J=4.67 Hz, 4 H) 4.12-4.45 (m, 2 H) 6.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 7.10-718 (m, 1 H) 720-7.27 (m, 3 H) 729-740 (m, 2 H) .
Ejemplo 129 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4-Clorofenil) -1' - (2- (4- (piridin-4- il) piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' - El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 81 iniciando a partir de dibromoetileno , 1 - ( i r idin- 4 - i 1 ) iperaz ina (disponible comerc ialmente ) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclo ropan- 1,3'- indolin] - 2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C27H27CIN4O: 458, observado (M+H)+: 4592. XH RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.32 (s, 2 H) 2.02-240 (m, 3 H) 326 (s, 1 H) 347 (d, J=9.09 Hz , 8 H) 4.02 (br. s.f 4 H) 4.25 (s, 2 H) 6.11 (d, J=733 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.12-7.18 (m, 1 H) 7.19-7.27 (m, 3 H) 7.32 (t, J=897 Hz , 4 H) 8.27 (d, J=783 Hz, 2 H) .
Ejemplo 130 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (2- (2- (2, 6- dimetilmorfolino) etilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' indolin] -2' -ona El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 81 iniciando a partir de 2- (2,6-dimetilmorfolino) etanamina, dibromoetileno (disponible comercialmente) , (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C26H32CI 302: 453, observado (M+H) + : 454.1. ½ RMN (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 1.22 (dd, J=6.32, 2.27 Hz, 2 H) 1.26-1.37 (m, 6 H) 2.15-2.32 (m, 3 H) 2.43-2.67 (m, 1 H) 2.88 (br. s., 3 H)3.26 (d, J=8.59 Hz , 2 H) 3.40-3.62 (m, 4 H) 3.70-3.96 (m, 1 H) 4.13 (br. s., 4 H) 6.05-6.21 (m, 1 H) 6.81 (t, J=7.58 Hz , 1 H) 7.06-7.18 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.34 Hz , 3 H) 7.29-7.38 (m, 2 H) .
Ejemplo 131 (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 -Clorofenil) -1' - (lH-imidazol-4- il) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona -Yodo-l-tritil-lH-imidazol (210 mg, 0.48 mmoles) se añadió a una suspensión de (1R,2S) y ( 1S , 2R) -2 - (4 - clorofenil) espiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona (107 mg, 0.4 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó una corriente uniforme de nitrógeno a través de la suspensión mientras se calentaba a 40°C durante 15 minutos. Se añadieron carbonato de potasio (110 mg, 0.8 mmoles) , yoduro de cobre (I) (12 mg, 15 moles, ¾) , y N,N-dimetiletilendiamina (0.12 mmoles, 30 moles, %) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 21 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar el producto del título. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar trans-2- (4 -clorofenil ) -1' - (1H-imidazol-4-tritil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona racémica (157 mg, 68%) . LC/MS m/e calculado para C38H28CI 30: 577, observado (M+H)+: 578.3.
Síntesis de (1S,2R) y (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (lH-imidazol-4 -il) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona (1S,2R) y ( IR, 2S) -2 - (4 -Clorofenil) -1' - (1-tritil-1H-imidazol-4-il) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona (115 mg, 0.2 mmoles) se disolvió en DCM (2 mL) y agua (0.5 mL) . Se añadió por goteo TFA (0.1 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en la solución saturada de NaHC03, se extrajo con DCM (3 x 10 mL) , se secó y se concentró para dar el producto del título. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF. La purificación mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como polvo blanco (60 mg, 89%) . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.13 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.23 (t, J=8.72 Hz , 1 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz , 1 H) 6.81 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30-7.45 (m, 5H) 7.66 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) . LC/MS m/e calculado para Ci9H14CIN30 335, observado (M+H) + : 336.3.
Ejemplo 132 (1S,2R) y (IR, 2S) -3- (2- (4-Clorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -N- (metilsulfonil) benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 85 iniciando a partir de metulsulfonamida, metil-3-yodobenzoato (disponible comercialmente) , (1R,2S) y (1S,2R)-2 - (4 -clorofenil) espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -2 ' -ona preparados como en el esquema de reacción 1. LC/MS m/e calculado para C24H19CIN2O4S : 466, observado (M+H) + : 467.2. 1H RMN (400 MHz , D S0-d6) d ppm 2.15 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.44 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.25 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 6.21 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.79-6.88 (m, 2 H) 7.10-7.17 (m, 1 H) 7.37-7.45 (m, 4 H) 7.75 (t, J=7.83 Hz , 1 H) 7.80-7.85 (m, 1 H) 8.04 (d, J=7.83 Hz , 1 H) 8.11-8.16 (m, 1 H) 12.29 (br. s. , 1 H) .
Ejemplo 133 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3- (2- ( -clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] - 1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin- 3-il)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95 iniciando a partir de oxazolidin-2-ona (disponible comercialmente) , éster metílico de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico preparados en el ejemplo 92, (1 ,2R) y (1S,2S)-2- (4-clorofenil) -2 -metilespiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona preparada en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C27H21CIN2O5 : 488, observado (M+H) + : 489.1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.66 (s, 3 H) 2.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.38 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.12 (t, J=8.08 Hz , 2 H) 4.47 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.25-7.34 (m, 5 H) 7.45 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.59-7.62 (m, 1 H) 7.85 (t, J=2.02 Hz , 1 H) 8.12 (s, 1 H) .
Ejemplo 134 Ácido (1S,2S) y (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil) -2-isopropil-2/ -oxospiro [ciclopropan-l, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin- 3-il) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95 iniciando a partir de oxazolidin-2-ona, éster metílico de ácido 3 -bromo- 5 -yodobenzoico (preparados como en el ejemplo 92), (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4 -clorofenil ) -2-isopropilespiro [ciclopropan-l , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparada como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C29H25CI 205: 516, observado (M+H) + : 517.2. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.77 (d, 3 H) 0.89 (d, 3 H) 2.16 (d, 1 H) 2.28 (d, 1 H) 2.95-3.02 (m, 1 H) 4.17-4.25 (m, 2 H) 4.40-4.58 (m, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 6.65-6.76 (m, 1 H) 6.78-6.91 (ra, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.92-8.03 (tn, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 13.44 (s, 1 H) .
Ejemplo 135 Ácido (1S,2S) y (1R,2R) -3- (2- (4 -Clorofenil) -2-????G???-2' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] - 1 ' -il) -5- (2 -oxooxazolidin- 3-il)benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95 iniciando a partir de oxazolidin-2 -ona (disponible comercialmente) , éster metílico de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (preparados como en el ejemplo 92), (1S,2S) y (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) -2-isopropilespiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona preparada como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C29H25CI 2O5 : 516, observado (M+H) + : 517.2. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.77 (d, 3 H) 0.89 (d, 3 H) 2.16 (d, 1 H) 2.28 (d, 1 H) 2.85-3.02 (ra, 1 H) 4.07-4.25 (m, 2 H) 4.41-4.59 (m, 2 H) 5.43 (d, 1 H) 6.62-6.75 (m, 1 H) 6.78-6.91 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.92-8.03 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 13.44 (s, 1 H) .
Ejemplo 136 (R) y (S) -Metil-3- (2, 2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3' - indolin] -l'-il)-5- (2 -oxooxazolidin-3 -il) benzoato Una suspensión de (R) y (S) -5' -fluoro-2, 2-dimetilespiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona (2 mmoles) (preparados como en el ejemplo 100), 3-bromo-5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoato de metilo (682 mg, 2 mmoles) (preparada como en el ejemplo 100), Cul (76 mg, 0.4 mmoles), carbonato de potasio (545 mg, 4 mmoles) y N, N' -dimetil-etan-1,2-diamina (86 uL, 0.8 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se agitó durante 16 horas a 90°C. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como polvo blanco (480 mg, 80%) . LC/MS m/e calculado para C23H21FN2O5 : 424, observado (M+H) + : 425.2. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.42 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 1.95 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 4.48 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 6.87 (dd, J=8.72, 4.42 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=9.09 Hz , 1 H) 7.27 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) .
Ejemplo 137 Ácido (R) y (S) -3- (5' -fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2- hidroxietilamino) benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 95 iniciando a partir de 2 -aminoetanol (disponible comercialmente) , metil-3-bromo-5-yodobenzoato preparados como en el ejemplo 92, (R) y (S) -5 ' -fluoro-2 , 2 -dimetilespiro [ciclopropan- 1 , 3 '- indolin] -2 ' -ona preparada como en el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C2iH2iFN204 : 384, observado (M+H) + : 385.1. XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.48 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.83 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 1.90 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 3.30-3.37 (ra, 2 H) 3.76 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 6.84 dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 6.91-6.99 (m, 2 H) 7.03 (dd, J=8.84f 2.27 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) .
Ejemplo 138 (R) y (S) -Metil-3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo- 2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodiespiro [indol-3 , 1' -ciclopropan-2 ' , 4" - piran] -1 (2H) -il) benzoato El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 101 iniciando a partir de metil-3 -bromo-5- (2-oxooxazolidin-3-il)benzoato preparado como en el ejemplo 101, 4 -metilentetrahidro-2H-pirano, isatina (disponible comercialmente) de acuerdo con el esquema de reacción 2. LC/MS m/e calculado para C25H24CI 206 : 448, observado (M+H) + : 449.2. XH RM (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.72-1.81 (m, 1 H) 1.83 (d, J=4.55 Hz, 1 H) , 1.92-1.99 (m, 3 H) 2.07-2.15 (m, 1 H) 3.38-3.47 (m, 1 H) 3.51-3.57 (m, 1 H) 3.57-3.66 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 (t, J=7.83 Hz , 2 H) 4.49 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) .
Ejemplo 139 Ácido (1S,2R) y (IR, 2S) - 1' - (3 - fluorobencil) -2 - (4 - fluorofenil) - 2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] - 5 ' - carboxilico Síntesis de (Z) -metil-3 - (4- fluorobenciliden) -2 -oxoindolin-5-carboxilato A una solución de met i 1 - 2 - oxindol - 5 -carboxilato (4.764 g) en EtOH (100 mL) se le añadió 4 - f luoro-benzaldehído (4.72 mL) en una porción, seguido por piperidina (790 pL) . La mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas y el precipitado amarillo se recogió por filtración. El producto amarillo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Síntesis de (1S,2R) y (IR, 2S) -metil-2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] - 5' -carboxilato Una solución de metiluro de dimet i 1 sul foxonio se preparó bajo argón a partir de una dispersión en aceite mineral de NaH al 60% (88 mg , 2.2 inmoles) , yoduro de trimetilsulfoxonio (2.2 minóles) y DMSO (10 mL) . Después de 20 minutos, se añadió por goteo durante 20 minutos una solución de (Z) -metil-3- ( 4 - f luorobenc i 1 i den ) - 2 - oxo indo 1 in - 5 -carboxilato (594 mg , 2 mmoles) en THF (5 mL) . Después de haber agitado durante 1 hora a temperatura ambiente y durante otra hora a 50°C, la solución se vertió en agua helada (20 mL) y se extrajo con éter (3 x 20 mL) . Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta dar un aceite, el cual se separó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 15-25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto del título como sólido blanco (317 mg , 51% de rendimiento) . LC/MS m/e calculado para Ci8H14FN03 : 311, observado (M+H) + : 312.6.
Síntesis de ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico A una solución de (1S,2R) y ( IR , 2 S ) -me t i 1 - 2 - (4-fluorofenil) -2' - oxosp i ro [ c i c lopropan- 1,3'-indol in] - 5 ' - carbo i lato (80 mg) en metanol (1 mL) ; agua (0.1 mL) se le añadió hidróxido de litio (10 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El final de la reacción se monitoreó por HPLC. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de DMF . La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como sólido blanco (30 mg) . LC/MS m/e calculado para Ci,Hi2FN03 297, observado (M-H) + : 296. *? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.99 (dd, J"=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.11 (t, J=8.46 Hz , 1 H) 6.65 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.94 (d, .7=8.08 Hz , 1 H) 7.14 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.34 (dd, .7=8.34, 5.56 Hz, 2 H) 7.72 (dd, ,J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H) 12.36 (br . s . , 1 H) .
Síntesis de (1R,2S) y (1S, 2R) -metil-1' - (3 -fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -5' -carboxilato (1S,2R) y (IR, 2S) -Metil-2- (4-f luorofenil) -2' -oxospi ro [c ic lopropan- 1,3'- indol in] - 5 ' - carboxi 1 ato (500 mg , 1.61 mmoles), 1 -bromómet i 1 - 2 - f luoro -benceno (456 mg , 2.14 mmoles) y CS2 O3 (785 mg, 4.2 inmoles) se mezclaron en DMF anhidra y se agitaron a temperatura ambiente durante 8 horas. El final de la reacción se monitoreó por HPLC . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (elución de gradiente, 15-25% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título como sólido blanco (405 mg , 60%) . LC/ S m/e calculado para C25H19F2N03 420, observado (M+H)+: 420.5.
Síntesis de ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -1' - (3 -fluorobenci1) -2 - (4 - fluorofenil) -2 ' -oxosp ro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -5' -carboxílico A una solución de (1R,2S) y ( 1S , 2R) -met i 1 - 1 ' - ( 3 - f luorobenci 1 ) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxos i ro [c ic lo opan- 1,3'- indol in] - 5 ' - carboxi 1 ato ( 50 mg) en metanol (5 mL) , THF (5 mL) y agua (1 mL) se le añadió hidróxido de litio (50 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó a 60°C durante 3 horas. El final de la reacción se monitoreó por HPLC . El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como polvo blanco (10 mg) . LC/MS m/e calculado para C24 H 17 F 2 I O 3 : 405, observado (M+H)+: 406.2. ? RMN (400 MHz , MeOD ) d ppm 7.83 (dd, J"=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.24 -7.38 (m, 5 H) 7.15 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.18 (d, J= 7.83 Hz , 2 H) 7.06 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 6.99 (d, .7=8.08 Hz, 1 H) 6.75 (d, .7=1.52 Hz, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 2.24-2.35 (m, 2 H) ; MS calculado C24H17F2N03 406, observado (ESI [ (M+H) +] 406.4.
Ejemplo 140 Ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -1' - (2 - fluorobencil) -2- (4- fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-l, 3 ' -indolin] -5' - carboxilico analogía al ejemplo 139 iniciando a partir de metil-2 - oxoindol in - 5 - carboxi lato , 1 - ( bromomet i 1 ) - 3 -fluorobenceno, 4 - f luorobenzaldehído (disponible comercialmente) . LC/MS m/e calculado para C24H17F2I O3 : 405, observado (M+H) + : 406.2. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.96 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.46, 5.43 Hz , 3 H) 7.08-7.15 (m, 3 H) 7.02 (t, J=8.97 Hz, 3 H) 5.01 (d, J=16.93 Hz, 2 H) 4.93-5.09 (m, 1 H) 2.45 ( dd , J=8.59, 5.05 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) .
Ejemplo 141 Ácido (1R,2R) y ( 1S , 2S) -2 - (4 - fluorofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5' -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 139 iniciando a partir de metil-2-oxoindolin-5-carboxilato, 4 -fluorobenzaldehído (disponible comercialmente) LC/MS m/e calculado para C17H12FN03 : 297, observado (M+H) + : 298.2. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.19-2.31 (m, 2 H) 3.31 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.33 (dd, .7=8.59, 5.56 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H) 10.72 (s, 1 H) .
Ejemplo 142 Ácido (1R,2S) y (1S, 2R) -2- (4-cianofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] - 5 ' -carboxílico compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 139 iniciando a partir de met i 1 - 2 - oxoindol in-5 - carboxilato , 4 - formilbenzonitrilo (disponible comercialmente) . LC/MS m/e calculado para Ci8H12N203 : 304, observado (M+H)+: 305.2. XH RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm 2.02 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 2.49 (s, 1 H) 3.19 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.67 (d, J"=1.26 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.55 (d, = 8.08 Hz , 2 H) 7.72 (dd, J=8.21, .64 Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.34, Hz , 2 H) 11.01 (br. s . , 1 H) 1.240 (br . s. , 1 H) .
Ejemplo 143 Ácido (1R,2R) y (1S, 2S) -2 - (4 -cianofenil) -2 ' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5' -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 139 iniciando a partir de metil-2-oxoindolin-5-carboxilato, 4-formilbenzonitrilo) LC/MS m/e calculado para C18H12N203: 304, observado (M+H) + : 305.2. ? RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.29-2.37 (m, 2 H) 3.45 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 6.96 (d, .7=8.08 Hz , 1H) 7.52 (d, J=8.34 Hz , 2 H) 7.73 (dd, J=4.93, 3.41 Hz, 3 H) 7.85 (dd, J=8.21, 1.64 Hz , 1 H) 10.77 (br. s. , 1H) .
Ejemplo 144 Ácido (1S,2R) y (1R,2S) -2- (4 - fluorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5' -carboxílico A una solución de (1R,2S) y (1S, 2R) -metil-2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxilato (80 mg) (preparada como en el ejemplo 139) en metanol (1 mL) y agua (0.1 mL) se le añadió hidróxido de litio (10 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente . La HPLC monitoreó el final de la reacción. El solvente se removió bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa dio el compuesto del título como sólido blanco (30 mg) . LC/MS m/e calculado para Ci7Hi2FN03 : 297, observado (M+H) + : 298.2. LC/MS m/e calculado para Ci7Hi2FN03 297.08, observado (M-H) + : 296.1; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.99 (dd, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H) 3.11 (t, ^=8.46 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.34 (dd, J=8.34, 5.56 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=8.08, 1.52 Hz , 1 H) 10.97 (s, 1 H) 12.36 (br. s . , 1 H ) .
Ejemplo 145 Evaluación del modulador de AMPK mediante análisis de fosforilación de AMPK y ACC Este método evalúa la expresión y fosforilación endógenas de proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y acetil CoA carboxilasa (ACC) en una línea de células L6 usando análisis Western blot . Se usa para determinar la potencia y eficacia de moduladores de AMPK de molécula pequeña.
Células L6 (ATCC) son cultivadas y mantenidas en DMEM (alta glucosa, Gibco, BRL) con 10% de suero de bovino fetal (FBS, Hyclone) . En un ensayo, las células se colocan a 3xl06 por placa en 10 mi sobre una caja de 10 cm y alcanzan la subconfluencia de 70-80% a las 24 horas. Las células son privadas de suero durante la noche antes de ser tratadas con un modulador de AMPK. La concentración de compuesto varía típicamente de 0 a 100 µ? y se tratan las células durante 1-4 horas. Una vez que se completa la incubación, el medio es aspirado y la capa de células se enjuaga suavemente con 2 mi de PBS helado, 500 µ? de regulador de pH de lisis que contiene 150 mM de NaCl, 5 mM de EDTA, 2 mM de EGTA, 25 mM de NaF, 2 mM de Na3V04, 1 mg/ml de Pefabloc, 1% de Tritón X-100 y una Tableta Inhibidora de Proteasa Completa Roche se añade y se incuba en hielo durante 10 minutos. El lisado de células se cosecha y posteriormente se centrifuga a 12,000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante es guardado y su concentración de proteínas se determina usando el kit de Cuantificación de Proteínas Quick Start Bradford (Bio-Rad) . Se cargan 40 µg para análisis en SD-PAGE al 7.5% y posteriormente se aspiran en una membrana de PVDF siguiendo un procedimiento estándar. La membrana se trata con un regulador de pH de bloqueo (5% de leche desgrasada) durante 1 hora a temperatura ambiente en agitación. Los niveles de fosfo-AMPK y fosfo-ACC son determinados usando anticuerpo monoclonal de conejo fosf?-????a (Thrl72 ) (40 H9) (Cell Signaling) y anticuerpo fosfo-acetil CoA carboxilasa (Ser79) (Cell Signaling) como anticuerpos primarios al incubar el blot a 4°C durante la noche. Los blots son rayados y re-sondeados usando anticuerpo monoclonal de conejo acetil CoA carboxilasa (C83B10) (Cell signaling) , mAb de conejo AMPKoc(23A3) (Cell Signaling) y anticuerpo de ß-actina (Cell Signaling) para determinar el nivel de proteína entera de ACC, AMPK y ß-actina, respectivamente. Cada banda de proteínas en un blot se visualiza mediante kit de detección de Western blotting ECL Plus (Amersham) y se cuantifican por el análisis de barrido. El valor EC50, definido como una concentración de activador que produce la mitad del nivel máximo de fosforilación de proteínas, y Emax, definido como la fosforilación máxima a la concentración de activador infinita, se determinan semi -cuantitativamente y se registran.
Todos los compuestos de la fórmula (I) son activos en el anterior ensayo de fosforilación de AMPK y ACC.
Ejemplo 146 Análisis de centelleo por proximidad Preparación de enzimas Las truncaciones de las subunidades a?ß???, a2ß??? de AMPK humana recombinante o a de AMPK al(l-335), 0Cl(l-394) y a2 (1-394) se construyeron, expresaron y purificaron como se describió previamente (Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M. , Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W. , Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., y Li, J. (2008) o se compraron de Invitrogen (San Diego, CA, E.U.A.) . Enzima heterotrímera AMPK de hígado de rata se obtuvo de Upstate (Billerica, MA, E.U.A.) .
Análisis de centelleo por proximidad Antes del Análisis de Centelleo por Proximidad (SPA) , 200 nM de proteínas AMPK recombinantes (a?ß???, a2ß1?1, al (1-335), al (1-394) o a2 (1-394)) se fosforilaron completamente como se describió anteriormente (Pang et al., 2008) . Las reacciones SPA se llevaron a cabo en placas de 96 pocilios a un volumen final de 50 µ? que contenían 20 mM de Tris-HCl pH 7.5, 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 2 µ? de biotin-SAMS, 2 µ? de ATP, 0.2 µCi/pocillo [?-33?]???, y varias cantidades de activador-. Las reacciones fueron iniciadas mediante la adición de 50 nM de proteínas AMPK recombinantes a las soluciones de reacción y se incubaron a 30°C durante 2 horas. Después de eso, las reacciones se concluyeron mediante la adición de 40 µ? de solución de detención que contenía 80 ]ig de esferas de SPA recubiertas con estreptavidina por pocilio, 50 m de EDTA, 0.1% de Tritón X-100 en PBS, pH 7.5 y se incubaron durante 1 hora. Finalmente, una solución en suspensión de 160 µ? que contenía 2.4 M de CsCl, 50 mM de EDTA y 0.1% de Tritón X-100 en PBS (pH 7.5) se añadió a la solución de reacción para suspender las esferas de SPA completamente. Las señales SPA fueron determinadas con un contador de placa allac MicroBeta (PerkinElmer) 30 minutos más tarde para cálculo de la cantidad de producto formada. La cantidad de producto formada en 2 horas se gráfico contra las concentraciones de activador para determinar la concentración efectiva del activador (EC50) requerida para 50% de la actividad de enzima máxima .
Los compuestos descritos arriba tienen valores EC50 de entre 0.5 uM y 50 uM. Los compuestos que se prefieren tienen valores EC50 de entre 0.5 uM y 10 uM. Los compuestos que se prefieren particularmente tienen valores EC50 de entre 0.5 uM y 1 uM. Estos resultados han sido obtenidos usando el anterior Análisis de Centelleo por Proximidad (uM significa microMolar) .
Los valores EC50 obtenidos para los compuestos de la fórmula (I) particulares se listan en la siguiente tabla: 10 15 25 10 15 25 Ejemplo A Un compuesto de la fórmula (I) puede usarse de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la siguiente composición: Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg Total 425 mg Ejemplo B Un compuesto de la fórmula (I) puede usarse de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Total 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona de halofenilo, alquilsulfonilfenilo, cianofenilo y trifluorometilfenilo; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, piridinilo, piperidinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, alquilamino, morfolinilo, morfolinilalquilamino, alquilmorfolinilalquilamino, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, alquilaminoalquilpiperazinilo, piridinilpiperazinilo, alquilaminopirrolidinilo, 1H-imidazolilo, carboxialquil-lH-imidazolillo, carboxi-lH-imidazolilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilpiridinilo o fenilo sustituido, en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, hidroxialquilamino, carboxi , alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-imidazolidinilo, morfolinilalquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilpiperazinilcarbonilo, cicloalquil-lH-pirazolilaminocarbonilo y cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R4 es hidrógeno, halógeno, carboxi, ciano, trifluorometilo o alquilsulfonilo ; y n es 0, 1, 2, ó 3 ; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno e isopropilo y el otro se selecciona de fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, metilsulfonilfenilo y trifluorometilfenilo .
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R3 es piridinilo, carboxipiridinilo, tetrahidropiranilo, dialquilamino, morfolinilo, alquilsulfonilpiperidinilo, alquilpiperazinilo, dialquilaminoalquilpiperazinilo, dialquilaminopirrolidinilo, carboxialquil-lH-imidazolilo, carboxi-lH-imidazolilo o fenilo sustituido, en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, carboxi , alquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, piridinilpiperazinilcarbonilo, alquilpiperazinilcarbonilo, alquilsulfonilpiperazinilcarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alquil-1H-pirazolilaminocarbonilo, oxo-oxazolidinilo, oxo-pirrolidinilo y oxo-imidazolidinilo .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 es carboxipiridinilo, carboxialquil-lH-imidazolilo, carboxifenilo o fenilo sustituido con carboxi y oxo-oxazolidinilo .
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno o carboxi.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R4 es hidrógeno, fluoro, cloro o carboxi .
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque n es 0 ó 1.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se selecciona de ácido (lR,2S)-3-((2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico ; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1' -il) metil) benzoico ; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (IR, 2R) - ( (2- (4- (metilsulfonil ) fenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2S) - ( (2- (4- (metilsulfonil ) fenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2R) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -2-cloro-5- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (lR,2S)-3-((2-(4- (metilsulfonil) fenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3 - luorofenil ) -2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3 -fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan- 1,3'-indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (2- ( 3 - fluorofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- ( 3 -fluorofenil ) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2' -oxo-2- (2 (trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2' -oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -( (5' -cloro-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2S) - ( (5' -cloro-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metilbenzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (5' -cloro-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (5' -bromo-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (5' -bromo-2- (4-clorofenil) -2' -oxospi o [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2R) -3- ( (5' -bromo-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (5' -bromo-2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3 -metoxifenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil ) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3-metoxifenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (lS,2S)-3-((2- (3-metoxifenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (3-metoxifenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2' oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-metoxifenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (lR,2S)-3-((2- (4-metoxifenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5 ' -fluoro-2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -5 ' -fluoro-2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (-2- (4 - fluorofenil ) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (-2- (4 -fluorofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (-2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) - 2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido ( + ) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan- 1 , 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2S) -3 - ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil)benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2' -oxospiro [ {trans) -ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (5' -fluoro-2- (4 -fluorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (5' -fluoro-2- (4 - fluorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2S) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (3-fluorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' - il ) metil ) benzoico ; ácido (lS,2S)-3-((2- (3-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico ,- ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico,· ácido (+ ) - 3- ( (2- (4-clorofenil) - 2 -metil -2 ' -oxospiro [ ( rans) -ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -metil -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-metil-2' oxospiro [ (cis) -ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (lR,2S)-3-((2- (4-cianofenil) -5 ' -fluoro-2 metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il)metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil 2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' - fluoro-2 -metil 2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - il ) me il) benzoico ; ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2' oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' - il) metil) benzoico; ácido (+ ) -3- ( (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ (trans) -ciclopropan-l , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- ( -cianofenil ) -5' -fluoro-2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ ( cis) -ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-cianofenil) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ (cis) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2-metil-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2-metil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 -metil -2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il) metil) benzoico; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperidin-1-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperidin- 1-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) -N-isopropilbenzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N-isopropilbenzamida ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperazin- 1-carbonil ) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil ) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil ) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (piridin-4-il) piperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (piridin-4- il) iperazin- l-carbonil) bencil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-isopropilpiperazin-l-carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-isopropilpiperazin- l-carbonil ) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; 3- ( ( (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2- ( (S) -1-metilpirrolidin-2-il) etil) benzamida; 3- ( ( (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(2-((S)-l-metilpirrolidin-2-il) etil) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) -N- (3-metil-lH- irazol-5-il) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-metil-lH-pirazol-5-il) benzamida; ácido (1S, 2R) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) icolínico; ácido (1R,2S) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro] ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) picolínico; ácido (1S,2R) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) picolínico; ácido (1R,2S) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il ) metil ) picolínico ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-(dietilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (dietilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-morfolinoetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2-morfolinoetil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (1- (metilsulfonil) piperidin-4 - il ) metil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - ( (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) metil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1R,2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4- isopropilpiperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(4-(2-(dimetilamino) etil) piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(4-(2-(dimetilamino) etil) iperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-((S)-3-(dimetilamino) irrolidin- 1- il) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-((S)-3-(dimetilamino) irrolidin- 1- il ) etil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- ( (R) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-((R)-3-(dimetilamino) irrolidin-l-il ) etil ) espiro [ciclopropan- 1,3'-indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-4-ilmetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-4-ilmetil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-3- ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (2R, 1S) -2- (4-clorofenil) -1' - (piridin-3-ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; ácido (1S,2R) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) -1H- imidazol - 1-il) acético; ácido (lR,2S)-2-(4-(2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il ) acético; ácido (1S, 2R) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4-carboxílico; ácido (IR, 2S) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) etil) -1H- imidazol -4-carboxílico; ácido (1S,2S) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) etil) -lH-imidazol-4-carboxílico; ácido (IR, 2R) -1- (2- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) etil) - 1H- imidazol -4 -carboxílico; ácido (1S, 2R) - 3- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il ) benzoico ; ácido (lR,2S)-3-(2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -iDbenzoico; ácido (1S,2S) -3- (-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) benzoico ; ácido (1R,2R) -3- (-2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) benzoico; (1S, 2S) -2- (4 -clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2R) -2- (4 -clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 -carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona; (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil ) fenil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3 - (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -2' -ona; (IR, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1,3'-indolin] -2 ' -ona; • (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (morfolin-4 -carbonil) fenil) espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-metilpiperazin-l-carbonil ) fenil ) espiró [ciclopropan- 1,3' -indolin] -2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4 -metilpiperazin- 1 -carbonil) fenil) espiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-(metilsulfonil) piperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4- (metilsulfonil) iperazin-l-carbonil) fenil) espiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -N-(metilsulfonil ) benzamida ; (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -N-(metilsulfonil) benzamida; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 - il ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 - il ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (metilsulfonil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5-(metilsulfonil) benzoico; ácido (lS,2S)-3-(2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxopirrolidin-1-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxopirrolidin-1-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -5 ' -fluoro-2 isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico ,- ácido (1R,2S) -3- (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1S,2R) -3- (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2 isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin 3 -il) benzoico; ácido (lS,2S)-3-(2- (4-clorofenil) -2 -isopropil-2 ' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin 3 -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4 -cianofenil) -2-isopropil-2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 - il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-cianofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxoimidazolidin-l-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxoimidazolidin-l-il) benzoico; ácido (R) -3- ( (5' -fluoro-2,2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' - il ) metil ) benzoico; ácido (S) -3- ( (5 ' -fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (R) -3- (5-fluoro-2 , 2 -dimeti1-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (S) -3- (5 ' -fluoro-2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3 -il) benzoico; ácido (R) -3- [ (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' , 4" -piran] -1 (2H) -il) metil] benzoico; ácido (S) -3- [ (2-???-2" , 3" , 5" ,6"-tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' , 4" -piran] -1 (2H) -il)metil] benzoico; ácido (R) -3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1' -ciclopropan-2 ' ,4" -piran] -1 (2H) -il) benzoico; ácido (S) -3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' , 4" -piran] -1 (2H) -il) benzoico; ácido (1S, 2S) -2-cloro-5- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -2-cloro-5- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (1R,2S) -4- ( (2- (4 -cianofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (IR, 2S) -4- ( (2- (4 - fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -4- ( (2- (4 -fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S, 2R) -2-cloro-5- ( (2- ( -clorofenil ) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -2 -cloro-5- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' -fluoro-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' - iDmetil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil)benzoi'co; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1-il) metil) -N-metilbenzamida; (1S, 2R) -3- ? (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1-il) metil) -N-metilbenzamida ,· (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -iDmetil) -N,N-dimetilbenzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) me il) -N, -dimetilbenzamida ; (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) -N- ( 3 -morfolinopropil) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) -N- (3 -morfolinopropil) benzamida; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(3-(4-(2- (dimet ilamino) etil) piperazin-1- carbonil) bencil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(3-(4-(2-(dimetilamino) etil) iperazin-l-carbonil) bencil ) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -2 ' -ona ; (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2-morfolinoetil ) benzamida; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (2-morfolinoetil ) benzamida ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-(metilsulfonil ) piperazin-l-carbonil)bencil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (3- (4-(metilsulfonil ) piperazin-l-carbonil) bencil ) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-ciclopropil- lH-pirazol -5- il ) benzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il) benzamida; (1R,2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3 -il) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3 -il) benzamida; (IR, 2S) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(ciclopropilsulfonil) picolinamida; (1S, 2R) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(ciclopropilsulfonil) picolinamida; (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) -N-(ciclopropilsulfonil) benzamida ; (IR, 2S) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N- (ciclopropilsulfonil) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (metilsulfonil ) benzamida ; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) metil) -N- (metilsulfonil) benzamida; (IR, 2S) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (metilsulfonil) benzamida ; (1S, 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' - oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(metilsulfonil) benzamida; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il ) metil) benzamida ; (IR, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' -il ) metil ) benzamida ; (1S, 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzamida; (IR, 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) metil) benzamida; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (piperidin-4 -ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (piperidin-4 -ilmetil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (piperidin-1-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (piperidin-1-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S,2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopropilamino) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 '-ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopro ilamino) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] 2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopropilamino) etil ) espiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] 2 ' -ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (3-morfolinopropilamino) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] 2 ' -ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (2-morfolinoetilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ona ; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (2-morfolinoetilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4- (piridin-4-il) iperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - (2- (4- (piridin-4-il) piperazin-l-il) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' ona ; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(2-(2,6-dimetilmorfolino) etilamino) etil) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -l'-(2-(2-(2,6- dimetilmorfolino) etilamino) etil) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2' -ona; (1S, 2R) -2- (4-clorofenil) -1' - (lH-imidazol-4-il) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (IR, 2S) -2- (4-clorofenil) -1' - ( 1H-imidazol-4 -il) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona; (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) -N-(metilsulfonil) benzamida; (lR,2S)-3-(2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -N-(metilsulfonil ) benzamida; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- ( 2 -oxooxazolidin-3-il)benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-metil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 -il ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- ( 2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil ) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; (R) -metil-3- (2 , 2-dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoato,- (S) -metil-3- (2, 2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan-1,3' -indolin] -1' -il) -5- (2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoato; ácido (R) -3 - (5 ' -fluoro-2 , 2 -dimetil-2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5-2-hidroxietilaraino) benzoico ; ácido (S) -3- (5' -fluoro-2, 2-dimetil-2' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' -indolin] -1' -il) -5-2-hidroxietilamino) benzoico; (R) -metil-3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1' -ciclopropan-2 ' ,4" -piran] -1 (2H) -il) benzoato; (S) -metil-3- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) -5- (2-oxo-2" , 3" , 5" , 6" -tetrahidrodispiro [indol-3 , 1 ' -ciclopropan-2 ' ,4" -piran] -1 (2H) -il) benzoato; ácido (1S, 2R) -1' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico ,- ácido (IR, 2S) -1' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2R) -1' - (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S, 2S) -1' - (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (IR, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -5' -carboxílico; ácido (1S, 2S) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1R,2S) -2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico ; ácido (1S, 2R) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1R,2R) -2- (4 -cianofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5' -carboxílico; ácido (1S, 2S) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; ácido (1S, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; y ácido (IR, 2S) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -5' -carboxílico.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque s selecciona de ácido (2S,1R) -3- ( (2- (4 -clorofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3-clorofenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S,2R) -3- ( (2- (4 -cianofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (4 -cianofenil ) -2' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico ; ácido (lR,2S)-3-((2-(4- (metilsulfonil ) fenil) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (2 -fluorofenil ) -2 ' oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-l , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (2-fluorofenil) -2' oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2- (3 -fluorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2S) -3- ( (2- (3 -fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico ; ácido (1S,2S) -3- ( (2' -oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2' -oxo-2- (2-(trifluorometil) fenil) -espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) - ( (5' -cloro-2- (4 -clorofenil ) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (IR, 2S) - ( (5' -cloro-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1R,2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -5' -fluoro-2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benzoico; ácido (1S, 2R) -3- ( (2' -oxo-2- (piridin-3-il) espiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil) benzoico ; ácido (lR,2S)-3-((2' -oxo-2- (piridin-3-il) espiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (+) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' - il ) me il ) benzoico ; ácido (-) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ ( trans) -ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -iDmetil) benzoico; ácido (1S, 2S) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2-isopropil-2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il) metil ) benzoico; ácido (IR, 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2 -isopropil -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (1S,2R) -6- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) picolínico; ácido (lR,2S)-6-((2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil) picolínico; ácido (1S,2R) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospi o [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) picolínico; ácido (IR, 2S) -6- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil) picolínico; ácido (1S, 2R) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il ) acético; ácido (IR, 2S) -2- (4- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1, 3' -indolin] -1' -il) -lH-imidazol-1-il ) acético; ácido (1S, 2R) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) benzoico ; ácido (IR, 2S) -3- (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - il) benzoico; ácido (lS,2S)-3-(-2- (4 -clorofenil ) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' - il) benzoico ; ácido (1R,2R) -3- (-2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' - il ) benzoico ; ácido (lS,2S)-3-(2- (4 -clorofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1' -il) -5- ( 2 -oxooxazolidin-3 - il ) benzoico ; ácido (IR, 2R) -3- (2- (4 -clorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il) -5- (2-oxooxazolidin-3-il) benzoico; ácido (1S, 2S) -2 -cloro-5- ( (2- (4 -fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácido (IR, 2R) -2 -cloro-5- ( (2- (4 - fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il ) me il ) benzoico ; ácido (lR,2S)-4-((2' -oxo-2- (piridin- - il ) -espiro [ciclopropan- 1,3' -indolin] -1 ' - il) metil) benzoico; ácido (1S, 2R) -4- ( (2 ' -oxo-2- (piridin-3-il) -espiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] -1 ' - il) metil ) benzoico; ácido (1S,2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lR,2S)-4-((2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico; ácido (lR,2S)-4-((2- (4 -fluorofenil) -2 ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benzoico; áci' lo (IR, 2S) -4- ( (2- (4-fluorofenil) -2' oxospiro [cicl >propan-l, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) benzoico; ácii lo (1S, 2R) -2 -cloro- 5- ( (2- (4 -clorofenil ) - 5' fluoro-2 ' -oxo spiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) benz )ico; ácido (IR, 2S) -2 -cloro- 5- ( (2- (4 -clorofenil ) -5' fluoro-2 ' -oxo spiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] -1 ' -il ) metil ) benz >ico; áci< ?? (IR, 2S) -3- ( (2- (3-cloro-4-fluorofenil) -2' oxospiro [cicl >propan-l , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benzoico ; áci< (1S, 2R) -3- ( (2- ( 3 -cloro-4 - fluorofenil ) -2' oxospiro [cicl' >propan-l , 3 ' - indolin] -1 ' - il ) metil ) benzoico ; (IR 2S) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [cicl' >propan- 1,3'- indolin] - 1 ' - il) metil ) -N-(ciclopropils' ilfonil) picolinamida; (1S, 2R) -6- ( (2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [cicli ipropan-1, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(ciclopropilsi ilfonil) picolinamida; (1S, 2R) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [cicl< >propan-l, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(ciclopropilsi .lfonil) benzamida; (IR, 2S) -4- ( (2- (4-cianofenil) -2' -oxospiro [cicl< propan- 1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil ) -N-(ciclopropilsi lfonil ) benzamida ; (IR, 2S) -3- ( (2- (4 -clorofenil) -2' - oxospiro [cicl jpropan-l, 3' -indolin] -1' -il)metil) -N-(metilsulfoni L) benzamida; (1S 2R) -3- ( (2- (4-clorofenil) -2' -oxospiro [cicl ?propan-l, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N-(metilsulfoni L) benzamida; (IR 2S) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [cicl jpropan-l, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (metilsulfoni L) benzamida; (1S 2R) -3- ( (2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [cicl :>propan-l, 3 ' -indolin] -1' -il)metil) -N- (metilsulfoni L) benzamida; (1S 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil) - l ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' -indolin] -1 ' -il ) metil ) benz unida ; (IR 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -3- ( (2- (4-fluorofenil ) - l ' -oxospiro [ciclopropan- 1,3'- indolin] - 1 ' -il) metil) benz unida ; (1S 2R) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil ) - l ' -oxospiro [ciclopropan-1 , 3 ' - indolin] - 1 ' -il ) metil ) enz imida ; (IR 2S) -N- (ciclopropilsulfonil) -4- ( (2- (4-fluorofenil) - l ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -1 ' -il) metil) benz unida; áci. lo (1S, 2R) -1' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) - ! ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; áci lo (IR, 2S) -1' - (3-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) - 2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; áci lo (IR, 2R) -1' - (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) - 2 ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico ; áci lo (1S, 2S) -1' - (2-fluorobencil) -2- (4-fluorofenil) - ' -oxospiro [ciclopropan-1, 3 ' -indolin] -5 ' -carboxílico; áci io (IR, 2R) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [cicl opropan- 1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico ; áciio (1S,2S) -2- (4-fluorofenil) -2' -oxospiro [cicl opropan- 1,3'- indolin] -5 ' -carboxílico; áciio (IR, 2S) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [cic] opropan- 1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico; áci io (1S, 2R) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [cic] opropan- 1,3' -indolin] -5 ' -carboxílico; y áciio (1R,2R) y (1S, 2S) -2- (4-cianofenil) -2 ' -oxospiro [cic] propan- 1 , 3 ' - indolin] -5 ' -carboxílico .
10. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindi ¡aciones 1 a 9, caracterizado porque comprende una de las siguientes etapas: a) La reacción de un compuesto de la fórmula (A) en presencia de R R NH y un agente de acoplamiento; b) La reacción de un compuesto de la fórmula (B) en presencia de Y-CH2-R y una base; c) La reacción de un compuesto de la fórmula (C) en presencia de R6R7NH y una base; d) la reacción de un compuesto de la fórmula (D) en presencia de R6R7NH y un agente reductor; e) la reacción de un compuesto de la fórmula (E: en presencia de un compuesto de la fórmula (El) y «n presencia de una base; f) la reacción de un compuesto de la fórmula (F) en presencia de una base; g) la reacción de un compuesto de la fórmula (G) en presencia de una base; en donde R1, R2, R3, R4 y n de conformidad con cualquiera da las reivindicaciones 1 a 7; en donde R5 es hidrógeno, halógeno, oxo-oxazolidinilo u oxo- imidazolidinilo ; en donde R' y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminoalquilo y aminocicloalquilo; en donde X es carbono o nitrógeno; en donde Y es Br, I u OTs ; en donde Q es Br o I; y en donde R es alquilo.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivind caciones 1 a 9, caracterizado porque es para usarse como una sustancia terapéuticamente activa.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque com rende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador terapéuticamente inerte .
13. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las rei /indicaciones 1 a 9, en la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de obesidad, hiperglucemia, dislipidemia, diabetes tipo 1 o tipo 2. 14 , El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindi aciones 1 a 9, caracterizado porque se fabrica de acuerdo con el procedimiento de conformidad con la reivindicación 11.
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