KR20040028966A

KR20040028966A - 안구 질환 치료용 인테그린 억제제

Info

Publication number: KR20040028966A
Application number: KR10-2004-7001509A
Authority: KR
Inventors: 벤더한스마르쿠스; 하운쉴트유타; 랑울리히; 비스너마티아스; 프리드랜더마틴
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2001-08-01
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2004-04-03
Also published as: CA2456076A1; RU2004106527A; JP2005504757A; US20040198644A1; AU2002319282B2; AR036199A1; PL207175B1; HUP0401605A2; PT1411926E; DE60204466D1; WO2003013511A1; MXPA04000839A; BR0211604A; ES2243744T3; CN1536998A; ZA200401598B; HUP0401605A3; PL367959A1; US20060287225A1; US7645736B2

Abstract

인테그린 수용체 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅의 길항제를 사용하여 안구 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물. 상기 조성물은 나노입자일 수 있고, 안구의 유리체에 주입되어 안구에 투여된다.

Description

안구 질환 치료용 인테그린 억제제{INTEGRIN INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES}

인테그린은 세포외 매트릭스 단백질을 결합하여, 일반적으로 유착 현상으로 불리우는, 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용을 매개하는 것으로 공지된 세포 수용체의 일종이다. 인테그린 수용체는 α 및 β서브유니트로 형성된 이질이량체 당단백질 복합체의 공용 구조 특징을 갖는 막 투과성 단백질의 일군을 구성한다.

인테그린 수용체의 일종인, 비트로넥틴에 우선적으로 결합하는 원래의 특성 때문에 이름붙여진 비트로넥틴 수용체는 α_ｖβ₁, α_ｖβ₃및 α_ｖβ₅로 명명된 3 가지 상이한 인테그린을 나타내는 것으로 공지되어 있다. [Horton, Int. J. Exp.Pathol., 71:741-759 (1990)]. α_ｖβ₁은 피브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. α_ｖβ₃은 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴, 본 윌레브란트 (von Willebrand) 인자, 오스테오스폰틴 및 골 시알로프로틴 I 을 포함한 매우 다양한 리간드에 결합한다. α_ｖβ₅는 비트로넥틴에 결합한다. 조직내 다수의 세포 상호작용에서 상기 3가지 인테그린이 수행하는 특이적 세포 유착은 아직까지 연구중이나, 상이한 생물학적 기능을 갖는 상이한 인테그린이 존재한다는 것이 명백하다.

많은 인테그린에 대한 리간드에서 하나의 중요한 인식 부위는 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD) 트리펩티드 서열이다. RGD 는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대하여 상기에서 확인된 리간드의 모두에서 발견된다. 상기 RGD 인식 부위는 RGD 서열을 함유하는 폴리펩티드 ("펩티드")에 의해 의태되어(mimicked) 질 수 있으며, 이러한 RGD 펩티드는 인테그린 기능의 공지된 억제제이다.

RGD 서열을 함유하는 인테그린 억제제는, 예컨대, EP 0770 622 A2 에 개시되어 있다. 기재된 화합물은 특히 β₃- 및/또는 β₅-인테그린 수용체와 리간드간의 상호작용을 억제하며, 특히 인테그린 α_ｖβ₃, α_ｖβ₅및 α_IIβ₃의 경우에서 활성적이나, 또한 α_ｖβ₁, α_ｖβ₆및 α_vβ₈수용체와도 관련이 있다. 이러한 작용은, 예컨대, 문헌 [J. W. Smith 등, J. Biol. Chem.265, 12267-12271 (1990)]에 기재된 방법에 따라 예시될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 항염증 효과를갖는다.

RGD 서열을 함유하는 인테그린 억제제를 토대로 RGD 서열이 없는 다수의 길항제가 이용가능해져 왔다. 이러한 RGD 서열이 없는 인테그린 억제제는, 예컨대, WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO 97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1, WO 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, WO 99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1, WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1 에 개시되어 있다.

DE 1970540 A1 에는 α_ｖ인테그린 수용체, 특히 인테그린 α_ｖβ₃및 α_ｖβ₅의 인테그린 억제제로 작용하는 비시클릭 방향족 아미노산이 개시되어 있다. 화합물은 비트로넥틴 수용체 α_ｖβ₃에 대한 유착 수용체 길항제로서 매우 특히 활성적이다. 이 효과는, 예컨대, 문헌 [J.W. Smith 등, J. Biol. Chem.265, 11008-11013 및 12267-12271 (1990)]에 기재된 방법으로 예시될 수 있다.

WO 00/26212 A1 에는 α_ｖ인테그린 수용체, 특히 인테그린 α_ｖβ₃및 α_ｖβ₅의 인테그린 억제제로 작용하는 크로메논 및 크로마논 유도체가 개시되어 있다. 이 화합물도 비트로넥틴 수용체 α_ｖβ₃에 대한 유착 수용체 길항제로 매우 특히 활성적이다.

인테그린 억제제는 인간 및 수의 의약에서, 특히 다양한 장애의 예방 및 치료를 위한 약제학적 활성 성분으로 제안되어 왔다. 특히 순환, 혈전증, 심장 경색, 동맥경화증, 염증, 졸증, 협심증, 종양질환, 골용해성질환, 특히 골다공증, 혈관신생 및 혈관신생으로부터 발생된 질환, 예컨대, 안구의 당뇨 망막병증, 황반 변성, 근시, 눈 히스토플라스마증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신생혈관 녹내장 및 또한 궤양성 결장염, 크론병, 다발성경화증, 건선 및 혈관 성형술후의 재협착의 예방 및 치료에서의 이들의 용도가 제안되었다.

혈관신생으로 유발된 안구 질환이 미국에서 시력 상실의 주원인이다. 65 세이상의 인구의 경우에서 시력 상실은 주로 연령과 관련된 황반 변성 (AMD)에 의해서 발생하는 반면, 65 세 미만의 인구의 경우에서는 당뇨 망막병증에 의해 주로 발생한다.

2000 년 3 월 6 일자 월스트리트 저널에, AMD 의 발생 및 현행의 치료법에 대한 개관이 게재되었다. 이에 따르면 약 1200 백만 미국인이 현재 AMD 로 고통받고 있다. AMD 는 중심시(central vision) 및 색시(color vision)에 관여하는 황반부를 점진적으로 파괴시킨다. 몇몇의 경우에서, 퍼지 블러(fuzzy blur)에 대한 중심시의 악화가 수 주 또는 수 개월 내에 급속히 발생할 수 있다. "위축성(atrophic)" 및 "삼출성(exudative)" 이라 불리우는 두 유형의 질환이 존재한다. 비록 삼출성 AMD 는 총 AMD 인구의 단지 10% 밖에는 되지 않지만, 이는 전 AMD 관련 실명의 90% 를 차지한다.

최근까지는, 강력한 레이져 빔을 유해한 혈관에 조사하여 이를 가열 및 응고시키는 것으로 이루어진 삼출성 AMD 에 대한 치료법만이 있었다. 그러나, 단지약 15% 의 삼출성 AMD 환자만이 이러한 레이져 수술 시술에 적합하였다. 기타 치료법이 현재 실험 단계에 있다. 광역학 치료법으로 불리우는 하나의 방법은, 저출력 레이져를 광흡수 염료의 주입과 병행하는 것이다. 또 하나의 치료법은 좀더 외과적 방법이며, "제한적 망막 전위술" 로 불리운다. 이 치료법에서, 누출성 혈관은 안구의 외벽으로부터 망막의 분리 및 회전후 고출력 레이져에 의해서 파괴된다.

US 5,766,591 에는 망막 조직에서 혈관신생이 발생한 환자의 치료를 위한 RGD 함유 α_ｖβ₃길항제의 용도가 기재되어 있다. 좀더 구체적으로는 당뇨 망막병증, 황반 변성 및 신생혈관 녹내장 환자의 치료를 위한 상기 길항제의 용도가 제안되어 있다. 그러나, 이러한 지적과 관련된 예는 제시되지 않았다. 투여 경로와 관련하여서는 단지 일반적인 정보만이 기재되어 있다. 특히 정맥내, 복강내, 근육내, 공동내(intracavital) 및 경피 적용이 언급되어 있다. 모든 경우에서, α_ｖβ₅와 같은 다른 인테그린보다 α_ｖβ₃에 대하여 선택성을 보이는 α_ｖβ₃길항제가 바람직하다.

WO 97/06791 A1 에는 또한 α_ｖβ₅길항제는 혈관신생을 억제하기 위하여 사용할 수 있음이 기재되어 있다. US 5,766,591 에서 α_ｖβ₃길항제에 대하여 제안된 것과 마찬가지로, α_ｖβ₅길항제가 당뇨 망막병증, 황반 변성 및 신생혈관 녹내장 환자의 치료를 위해 제안되었다. 투여경로와 관련하여서는, 정맥내, 안내, 활액낭내, 근육내, 경피 및 경구 투여가 특별히 언급되었다.

본 발명은 일반적으로 의약 분야, 구체적으로는 인테그린 수용체 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅의 길항제를 사용한 안구 질환의 예방 및/또는 치료용 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 조성물을 안구의 유리체에 주입 투여하는, 인테그린 수용체 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅의 길항제를 이용한 안구 질환의 예방 및/또는 치료용 방법 및 조성물에 관한 것이다.

α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅인테그린 수용체의 억제제는 특히 양호한 내성을 겸비한 유용한 약리학적 및 물리화학적 특성을 가지며, 특히, 이는 억제제를 안구의 유리체에 주입하여 안구내에서 혈관신생으로 발생된 환자의 안구 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 안구의 혈관신생을 억제하기에 충분한 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제의 치료학적으로 유효한 양을 함유하는 조성물이 환자의 안구의 유리체에 주입되도록 하는 것을 포함하는 안구내 혈관 신생으로 발생된 환자의 안구 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.

유리체는 수정체 뒤의 눈의 후부 안쪽에 위치하며, 안구 공동의 대략 4/5 를 차지한다. 유리체는 유리체액으로 알려진 젤라틴성 물질로 형성된다. 정상인 안구의 유리체액은 대략 99% 의 물과, 콜라겐, 히알루론산, 가용성 당단백질, 당 및 기타 저분자량 대사물을 포함하는 1% 의 거대분자로 이루어진다.

유리체에 약물을 적용하기 위해, 안구의 신생 혈관을 억제하기에 충분한 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제를, 모양체 편평부(pars plana)를 통과하는 바늘을 통해 직접 주입할 수 있다.

치료학적으로 유효한 양은 유리체에 주입시 안구의 조직내 혈관신생을 측정가능할 정도로 억제시키기에 충분한 억제제의 양이다. 통상적으로, 이는α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제를 약 0.5 ㎍ 내지 약 5 mg 의 양으로 사용하는 경우이다.

본 발명의 방법은 특히 당뇨 망막병증, 황반 변성, 근시 및 히스토플라스마증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

본 발명의 바람직한 구현예로서, 아미노산 서열 RGD 를 함유하는 폴리펩티드를 안구 질환의 예방 및/또는 치료 방법에서 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제로서 사용한다. 전술한 바와 같이, RGD 는 인테그린류의 피브로넥틴 또는 비트로넥틴의 천연 리간드에서 존재하는 펩티드 서열 Arg-Gly-Asp (아르기닌-글리신-아스파르트산)이다. 선형 또는 환형 펩티드를 함유하는 가용성 RGD 는 상기의 인테그린과 이들의 대응하는 천연 리간드 사이의 상호작용을 억제할 수 있다.

이하 사용하는 아미노산 잔기의 약칭은 하기 표에 나타내었다 :

Ala A 알라닌

Arg R 아르기닌

Asp D 아스파르트산

D-homoPhe D-homo-페닐알라닌

D-Nal D-3-(2-나프틸)알라닌

D-Phe D-페닐알라닌

D-Phg D-페닐글리신

D-Trp D-트립토판

D-Tyr D-티로신

Gly G 글리신

4-Hal-Phe 4-할로-페닐알라닌

homoPhe homo-페닐알라닌

Ile I 이소류신

Leu L 류신

Nal 3-(2-나프틸)알라닌

Nle 노르류신

Phe F 페닐알라닌

Phg 페닐글리신

Trp W 트립토판

Tyr Y 티로신

Val V 발린.

안구 질환의 예방 및/또는 치료 방법에서 사용하는 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제로 하기 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리적 허용가능 염이 특히 바람직하다:

[화학식 I]

시클로-(Arg-Gly-Asp-D-(A) _n E) I

[식 중,

D 는 D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg 또는 4-Hal-Phe (D 또는 L 형) 이고 (식 중, Hal 은 F, Cl, Br, I 임),

E 는 Val, Gly, Ala, Leu, Ile 또는 Nle 이고,

A 는 탄소수 1 내지 18 의 알킬이고,

n 은 0 또는 1 임].

화학식 I 에서, 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.

D 는 D-Phe 이고, E 는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile 또는 Nle 임을 제외하고는 화학식 I 에 해당하는 하위화학식 Ia 로 표시될 수 있는 더욱 특히 바람직한 폴리펩티드가, 본 발명의 방법에서 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제로서 사용된다.

또한, 하위화학식 Ia 로 나타내어지는 화합물의 모든 생리적으로 적합한 염의 사용이 특히 바람직하다.

상기 방법에서 활성 화합물로서 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 이 가장 바람직하다.

특별히 상기에서 언급된 펩티드 뿐 아니라 화학식 I 로 기재된 RGD 함유 펩티드는 EP 0 770 622 A2 에 개시되어 있고, 이의 개시는 본 출원에 참조로 포함되어 있다. 따라서, 화학식 I 및 하위화학식 Ia 의 각각의 치환체의 의미는 EP 0 770 662 A2 의 제 5 면 제 24 행 내지 제 32 행 및 제 5 면 제 33 행 내지 제41 행의 각각에 개시된 바와 같은 하위화학식 Ia 및 하위화학식 Ib 의 각각의 치환체에 대해 정의된 바와 동일하다.

폴리펩티드가 아니며, RGD 서열을 함유하지 않는 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅인테그린 수용체의 억제제는 또한 안구의 유리체에 억제제를 주입함으로써 안구내 혈관신생으로부터 발생된 환자의 안구 질환을 예방 및 치료하기 위해 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 방법의 또 하나의 바람직한 구현예로서, 안구 질환의 예방 또는 치료 방법에서 사용하는 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제는 하기 화학식 II 의 화합물 및 이의 생리적 허용가능 염이다 :

[화학식 II]

[식 중,

R¹은 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 또는 벤질이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H, Hal, OA, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-아실, -O-아실, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R²또는 CONHR¹⁰이고,

R⁴는 H, =O, =S, C₁-C₆-알킬 또는 아실이고,

R⁵는 1차 아미노기에 또한 통상의 아미노 보호기가 제공될 수 있거나, R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰, 또는 R⁶로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, NH₂, H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-(C=NH)-NH 이고,

R⁷, R⁸은 각각 서로 독립적으로 부재하거나 H 이고,

R⁷및 R⁸은 함께 또한 결합이고,

X, Y 는 각각 서로 독립적으로 =N-, -N-, O, S, -CH₂- 또는 =C- 이나, 단, 두 정의 X, Y 중 하나 이상은 =N-, -N-, O 또는 S 이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, O, S, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂또는 CA=CA' 이고,

R⁶는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

R⁹는 H, Hal, OA, NHA, NAA', NH아실, O아실, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar 또는 SO₃H 이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬이고,

R¹¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

A, A' 은 각각 서로 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 단일-, 이중- 또는 삼중-R⁹치환된 알킬 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 탄소수 1 내지 15 이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 메틸렌기는 N, O 및/또는 S 로 대체될 수 있고,

Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 비치환되거나, 단일-, 이중- 또는 삼중-A- 및/또는 R⁹-치환된 단핵 또는 이핵 방향족 고리 시스템이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 임].

하기와 같은 점을 제외하고는 화학식 II 에 해당하는 하위화학식 IIa 내지 IIg 로 표시될 수 있는 특히 바람직한 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제가, 본 발명의 방법에 사용된다:

IIa) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-C(=NH)-NH 이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹⁰은 H, A 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIb) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹⁰은 H, A 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIc) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-C(=NH)-NH 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R¹⁰은 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IId) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

X 는 =NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비치환 알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIe) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁶는 1H-이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 1H-벤지미다졸-2-일, 2H-피라졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2-이미노-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1-A-1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일 또는 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비치환 알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIf) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-C(=NH)-NH 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹⁰은 Ar 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIg) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹⁰은 Ar 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIh) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH, 또는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

X 는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁷, R⁸은 H 이고,

R¹⁰은 A, Ar, 아르알킬 또는 Het 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임.

화학식 II 및 하위화학식 IIa 내지 IIg 의 화합물은 DE 197 05 450 A1 에 개시되어 있으며, 이의 모든 개시는 본 출원에 참조로 포함되어 있다. 따라서, 화학식 II 및 하위화학식 IIa 내지 IIg 의 각각의 치환체는 DE 197 05 450 A1 의 제 2 면 제 3 내지 43 행 및 제 5 면 제 58 행 내지 제 7 면 제 30 행의 각각에 개시되어 있는 화학식 I 및 하위화학식 Ia 내지 Ig 의 각각의 치환체에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 치환체에 대한 정의는 DE 197 05 450 A1 의 제 4 면 제 35 행 내지 제 5 면 제 56 행에 기재되어 있다.

본 발명의 방법에서 하기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제 중 더욱 특히 바람직한 억제제가 사용된다:

(2S)-2[(R)-캄포르-10-술폰아미도]-3-{3,4-디히드로-2-(3-구아니디노프로필)-()2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-[3,4-디히드로-2-(2-구아니디노-2-옥소에틸)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일]프로피온산;

(2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노아세트-아미도메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)-카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-벤지미다졸릴)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디히드로-2-[2-(2-이미노-4-옥소이미다졸리딘-5-일)에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-벤지미다졸릴)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(부틸술폰아미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(4-플루오르페닐술폰아미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(tert-부틸옥시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(디페닐메틸술폰아미도)-프로피온산; 및

이들의 생리적 허용가능 염.

하기가 가장 바람직하다:

(2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-(2R)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(부틸술폰아미도)-프로피온산; 또는

(2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-벤지미다졸릴)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산.

본 발명의 방법의 하나의 또다른 바람직한 구현예로서, 안구 질환의 예방 또는 치료 방법에서 사용되는 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제는 하기 화학식 III 의 화합물 및 이의 생리적 허용가능 염 및 용매화물이다 :

[화학식 III]

[식 중,

R¹은 CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰또는 CON(R¹²)₂이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, CO-R⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶, SO₂R¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰또는 CON(R¹²)₂이고,

R³는 H, Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)₂, NH-아실, -O-아실, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO₂R¹⁰, SO₃R¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰또는 CON(R¹²)₂이고,

R⁴는 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

R⁵는 1차 아미노기에 또한 통상의 아미노 보호기가 제공될 수 있거나, R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰, 또는 R⁶-NH- 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는,NH₂, H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-(C=NH)-NH 이고,

R⁷, R⁸은 각각의 경우 서로 독립적으로 부재하거나 H 이고,

R⁷및 R⁸은 또한 함께 결합이고,

Z 는 부재하거나, O, S, NH, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂또는 CA=CA' 이고,

R⁹는 H, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NH아실, O아실, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SO₂R¹²또는 SO₃H 이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

R¹¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R¹²는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

A 는 H 이거나, 비치환되거나 R⁹로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기가 또한 N, O 및/또는 S 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 15의 알킬 또는 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,

Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 비치환되거나, A 및/또는 R⁹로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 단핵 또는 이핵 방향족 고리 시스템이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,

m, n 은 각각의 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 임].

하기와 같은 점을 제외하고는 화학식 III 에 해당하는 하위화학식 IIIa 내지 IIIn 로 표시될 수 있는 특히 바람직한 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제가, 본 발명의 방법의 구현예에서 사용된다:

IIIa) 에서,

R³는 H 임;

IIIb) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰임;

IIIc) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌임;

IIId) 에서,

m 은 0 임;

IIIe) 에서,

m 은 0 이고,

R³는 H 임;

IIIf) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

m 은 0 임;

IIIg) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

m 은 0 임;

IIIh) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

A 는 H, 또는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,

Ar 은 페닐 또는 나프틸이고,

m 은 0 임;

IIIi) 에서,

R⁶는 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클임;

IIIj) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

m 은 0 이고,

IIIk) 에서,

Z 는 부재함;

IIIl) 에서,

Z 는 부재하고,

R³는 H 임;

IIIm) 에서,

Z 는 부재하고,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰임;

IIIn) 에서,

Z 는 부재하고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

R⁶는 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

A 는 H, 또는 탄소수 1 내지 6 의 비치환 알킬이고,

Ar 은 페닐 또는 나프틸이고,

m 은 0 임.

화학식 III 및 하위화학식 IIIa 내지 IIIn 의 화합물은 WO 00/26212 A1 에 개시되어 있으며, 이의 모든 개시는 본 출원에 참고로 포함되어 있다. 따라서, 화학식 III 및 하위화학식 IIIa 내지 IIIn 의 각각의 치환체는 WO 00/26212 A1 의 제 1 면 제 5 내지 제 2 면 제 31 행 및 제 13 면 제 20 행 내지 제 15 면 제 6 행의 각각에 개시된 화학식 I 및 하위화학식 Ia 내지 In 의 각각의 치환체에 대해 정의된 바와 동일하다. 치환체에 대한 정의는 WO 00/26212 A1 의 제 8 면 제 18 행 내지 제 13 면 제 10 행에 기재되어 있다.

(2S)-3-[2-(3-아미노프로필)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-[2-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-벤지미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산;

또는 그의 생리적 허용가능 염 및 용매화물.

하기가 가장 바람직하다:

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산; 및

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산.

본 발명의 방법의 하나의 또다른 바람직한 구현예에서, 안구 질환의 예방 또는 치료 방법에서 사용하는 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제는 하기 화학식 IV 의 화합물 및 이의 생리적 허용가능 염 및 용매화물이다 :

[화학식 IV]

[식 중,

A 및 B 는 각각 서로 독립적으로 O, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO 이거나, 직접 결합되고,

X 는 비치환되거나 R⁴또는 R⁵에 의해 단일치환된 탄소수 1 내지 2 의 알킬렌, 또는 직접 결합이고,

R¹은 H, Z 또는 -(CH₂)_O-Ar 이고,

R²는 H, R⁷또는 -C(O)Z 이고,

R³는 NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶또는 Het¹이고,

R⁴또는 R⁵는 각각 서로 독립적으로, H, 옥소, R⁷, -(CH₂)_O-Ar, -C(O)-(CH₂)_O-Ar, -C(O)-(CH₂)_O-R⁷, -C(O)-(CH₂)_O-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, OR⁷, OAr, OR⁶또는 O-Het 이고,

R⁶는 H, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_O-Ar, SO₂-Ar, SO₂R⁷또는 SO₂-Het 이고,

R⁷은 탄소수 1 내지 10 의 알킬 또는 탄소수 1 내지 10 의 시클로알킬이고,

R⁸은 Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_O-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹또는 C(O)R¹이고,

R⁹은 CN 또는 NO₂이고,

Z 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

Ar 은 비치환되거나 R⁸로 치환된 아릴이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,

Het 는 1 또는 2 개의 N 원자 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자를 함유할 수 있고, R⁸로 단일 또는 이중치환될 수 있는 탄소수 5 내지 10 의 포화, 부분 또는 완전 포화 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템이고,

Het¹은 비치환되거나 Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ 또는 NO₂로 단일 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템이고,

n 은 0, 1 또는 2 이고,

m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,

o 는 0, 1 또는 2 임].

본 발명의 방법의 구현예에서, 하기와 같은 점을 제외하고는 화학식 IV 에 해당하는 하위화학식 IVa 내지 IVi 로 표시될 수 있는 특히 바람직한 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제가 사용된다:

IVa 에서,

X 는 직접 결합임

[화학식 IVa]

;

IVb 에서,

X 는 직접 결합이고,

R²는 H 이고,

R⁵는 H 이고,

R⁴는 Ar 임

[화학식 IVb]

;

IVc 에서,

X 는 직접 결합이고,

R⁵는 H 이고,

R⁴는 Ar 또는 Het 임;

IVd 에서,

X 는 직접 결합이고,

R⁵는 H 이고,

B 는 O 이고,

A 는 NH 이고,

n 은 0 이고,

m 은 3 또는 4 이고,

R³는 Het 이고,

R⁴는 Ar 임

[화학식 IVd]

;

IVe 에서,

X 는 직접 결합이고,

R⁵는 H 이고,

B 는 O 이고,

A 는 NH 이고,

n 은 0 이고,

m 은 3 또는 4 이고,

R³는 Het 임

[화학식 IVe]

;

IVf 에서,

X 는 비치환되거나 Ar 로 치환된 메틸렌이고,

R²는 H 이고,

R⁵는 H 또는 Ar 이고,

R⁴는 옥소임

[화학식 IVf]

;

IVg 에서,

X 는 메틸렌임

[화학식 IVg]

;

IVh 에서,

X 는 메틸렌이고,

R⁴는 H 또는 Ar 이고,

R⁵는 H 또는 Ar 이고,

R²는 H 임;

IVi 에서,

X 는 메틸렌이고,

R⁴는 H 또는 Ar 이고,

R⁵는 H 또는 Ar 이고,

B 는 O 이고,

A 는 NH 이고,

n 은 0 이고,

m 은 3 또는 4 이고,

R³는 Het 이고,

R²는 H 임

[화학식 IVi]

.

본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 IV 에 따른 더욱 특히 바람직한 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기와 같다:

3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일]-프로피온산;

3-페닐-3-[6-(벤지미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일]-프로피온산;

3-페닐-3-[6-(이미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일]-프로피온산; 또는

3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 및

이들의 생리적 허용가능 염 및 용매화물.

본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 IV 에 따른 가장 바람직한 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기와 같다:

3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 또는

3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산.

상기 화합물 및 화학식 IV 및 하위화학식 IVa 내지 IVi 의 화합물은 공동계류중인 독일 특허 출원 제 100 06 139.7 호에 개시되어 있으며, 이의 전 개시는 본 출원에 참고로 포함되어 있다. 따라서, 화학식 IV 및 하위화학식 IVa 내지 IVi 의 각각의 치환체는 독일특허출원 제 100 06 139.7 호의 제 1 면 제 3 행 내지 제 2 면 제 13 행 및 제 17 면 제 4 행 내지 제 20 면 제 9 행의 각각에 개시된 화학식 I 및 하위화학식 Ia 내지 Ii 의 각각의 치환체에 대해 정의된 바와 동일하다. 치환체의 정의는 독일 특허 출원 제 100 06 139.7 호의 제 9 면 제 6 행 내지 제 16 면 제 28 행에 기재되어 있다.

안구 질환의 치료 방법에서 사용하기 위하여 이전에 기재된 화합물의 특정의 적합성은 일부의 대표적 화합물로 실험적으로 확인되었다.

화합물의 유리체 내에 적용후의 혈관신생의 억제는 혈관신생의 자극 및 후속적으로 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제를 유리체 내에 적용후 안구내 혈관 신생을 정량화하여 입증할 수 있다. 혈관 신생에 대한 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제의 억제 영향을 입증하는데 적합한 하나의 모델은, 예컨대, 문헌 [Shaffer R.W. 등, Molecular, Cellular, and Clinical Aspects of Angiogenesis, Maragoudakis E. (ed.), Plenum Press, New York, 241ff. (1996)]에 기재된 토끼 각막 마이크로포켓 모델이다. 상기 모델에서 혈관신생은 혈관신생 자극 사이토킨류, 예컨대, 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 또는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)을 함유하는 히드론 펠렛을 각막에 이식하여 자극한다. 이식후 시험코자하는 활성 화합물을 파라림발(paralimbal) 유리체 내에 주입하여 투여한다. 혈관신생에 대한 영향은 현미경, 사진촬영 및 사진의 컴퓨터 보조 정량화를 이용하여 가시적 조사로 소정의 시간 간격후 측정한다.

혈관 신생을 유도하는 사이토킨의 적용에 대한 대안으로서, 혈관 신생의 유도는 또한, 예컨대, 문헌 [Murata T. 등, IOVS, 41, 2309ff. (2000)]에 기재되어 있는 것과 같은 레이저 광응집으로 수행할 수 있다.

본 발명의 추가의 목적은 환자의 안구의 유리체에 안구의 혈관 신생을 억제하는데 충분할 정도의 치료학적으로 유효한 양의 α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제를 함유하는 조성물을 주입하는 것을 포함하는 혈관 신생으로부터 발생된 환자의 안구 질환의 예방 및 치료를 위한 방법에 적합한 조성물을 제공하는 것이다.

안구의 유리체에 상기 화합물을 투여하기 위하여 사용하는 제형은 유리체에 주입하기에 적합한 작은 직경의 캐뉼라를 통해 주입하여 유리체로 적용하기에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 주입가능한 적용 형태에 대한 예는 용액, 현탁액 또는 콜로이드성 현탁액이다.

유리체로의 주입에 이용가능한 조성물은 활성 성분으로서 그 안에 용해 또는 분산된 본원에 기재된 관련 작용제와 함께 생리적 허용가능 담체를 함유한다. 본원에서 사용된, "약제학적 허용가능" 이라는 용어는, 바람직하지 못한 생리적 영향없이, 포유류의 유리체에 투여될 수 있는 물질을 나타내는, 조성물, 담체, 희석제 및 시약에 대해 언급된다. 그 안에 용해 또는 분산된 활성 구성성분을 함유하는 주입가능한 약리적 조성물의 제제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 제형에 따라 제한될 필요는 없다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 활성 구성성분은, 약제학적으로 허용가능하고 활성 구성성분과 혼화성인 부형제와, 본원에 기재된 치료 방법에 사용되기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 소르비톨, 글리세롤 등, 및 이들의 조합이다. 또한, 원한다면, 상기 조성물은 활성 구성성분의 효율을 향상시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한 히알루론산과 같은 점도 향상제를 함유할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 본원의 성분의 약제학적 허용가능 염을 포함할 수 있다. 약제학적 허용가능 염은 예를 들어, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산으로 형성되는 산 첨가 염을 포함한다. 자유 카르복실기와 함께 형성된 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 제2철 수산화물과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다. HCl 염이 특히 바람직하다.

생리적 허용가능 담체는 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 구성성분 및 물 이외의 물질을 전혀 함유하지 않거나, 생리적 pH 값의 나트륨 포스페이트와 같은 완충액, 생리 식염수 또는 둘다, 예컨대 포스페이트 완충된 식염수를 함유하는 살균 수용액이다. 더욱 또한, 수성 담체는 하나 초과의 완충액 염, 및 나트륨 및 칼륨 클로라이드와 같은 염, 소르비톨 및 기타 용질을함유할 수 있다.

적용 형태에 따라, 활성 화합물은 즉각적 또는 지연된 방출 방식으로 방출된다. 서방 제형물이 주입 회수를 감소시킬 수 있기 때문에 바람직하다.

서방 키네틱을 달성하기 위한 하나의 가능성은 활성 화합물을 나노입자에 함침시키거나 캡슐화하는 것이다. 나노입자는 분말, 첨가된 부형제와의 분말 혼합물 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 나노입자의 콜로이드성 현탁액은 작은 직경의 캐뉼라를 통해 용이하게 투여할 수 있기 때문에 바람직하다.

나노입자는 약 5 nm 내지 약 1000 nm 이하 직경의 입자이다. 이후에 그대로 사용하는 용어 "나노입자" 는 "나노스피어"로 공지된, 활성 화합물이 분산되어 있는 중합체 매트릭스로 형성된 입자 및 또한 "나노캡슐"로 공지된, 중합체 막으로 둘러싸인 활성 화합물을 함유하는 코어로 구성된 나노입자를 의미한다. 안구의 유리체에 투여하기 위해서는, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 특히 약 100 nm 내지 약 200 nm 직경의 나노입자가 바람직하다.

나노입자는 분산된 단량체의 인시투 (in situ) 중합으로 또는 예비형성된 중합체를 이용하여 제조할 수 있다. 인시투 제조된 중합체는 종종 생분해성이 아니고/거나 독성병리학적으로 심각한 부산물을 함유하기 때문에, 예비형성된 중합체 유래의 나노입자가 바람직하다. 예비형성된 중합체 유래의 나노입자는 상이한 기술, 즉, 에멀젼 증발, 용매 치환, 염석 및 유화 확산으로 제조할 수 있다.

에멀젼 증발은 예비형성된 중합체 유래의 나노입자의 제조를 위한 고전적인 기술이다. 상기 기술에 따라, 중합체 및 활성 화합물을 수 비(非)혼화성 유기용매에 용해시키며, 이는 수용액내에 유화된다. 이어서, 조 에멀젼을 초음파 장치와 같은 고에너지 원에 노출시키거나 고압 호모제나이저 또는 마이크로플루다이저에 통과시켜 입자 크기를 감소시킨다. 이어서, 유기 용매를 열 및/또는 진공으로 제거하여 약 100 nm 내지 약 300 nm 직경의 나노입자를 형성시킨다. 통상적으로, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름이 이들의 수불용성, 양호한 가용성, 용이한 유화성 및 고휘발성 때문에 유기 용매로 사용된다. 그러나, 상기 용매는 이들의 생리적 허용성 면에서 위험하다. 또한, 입자 크기를 감소시키는데 필요한 고전단력은 중합체 및/또는 활성 화합물의 손상을 초래할 수 있다.

용매 치환 방법은 최초로 EP 0 274 961 A1 에 개시되었다. 이 방법에서, 활성 화합물 및 중합체는 모든 비율에서 수혼화성인 유기용매에 용해된다. 이 용액을 부드러운 교반하 안정화제를 함유하는 수용액에 도입함으로써 자연적으로 나노입자가 형성된다. 적합한 유기 용매 및 안정화제의 예는 각각 아세톤 또는 에탄올 및 폴리비닐 알코올이다. 유리하게는 염소화 용매 및 전단 응력을 피할 수 있다. 나노입자의 형성의 메카니즘은 용매 치환동안 발생하는 계면 와류에 의해서 설명되어 왔다 (Fessi H. 등, Int. J. Pharm.55(1989) R1-R4). 최근에, 용매 치환 기술은 WO 97/03657 A1 에 개시되었으며, 여기에서 활성 화합물 및 중합체를 함유하는 용매는 교반없이 수용액에 도입시킨다.

염석 기술은 최초로 WO 88/08011 A1 에 기재되었다. 이 기술에서, 수불용성 중합체의 용액과 수용성 유기 용매(특히 아세톤)중의 활성 화합물을 콜로이드성 안정화제 및 염석화제를 함유하는 겔 또는 진한 점성의 수용액과 혼합시킨다. 생성된 수중유 에멀젼에 수성상으로 확산되고 유기 용매의 수성상으로의 신속한 확산을 유도하여 계면 와류 및 나노입자를 형성시키는데 충분한 양으로 물을 첨가한다. 이어서 나노입자의 현탁액에 잔존하는 유기 용매 및 염석화제를 물로 반복 세정하여 제거시킨다. 이와 달리, 용매 및 염석화제는 크로스 플로우(cross-flow) 여과로 제거시킬 수 있다.

유화-확산 방법에서, 중합체는 수포화 부분 수용성 유기 용매 (water-saturated partially water-soluble organic solvent)에 용해시킨다. 이 용액을 안정화제를 함유하는 수용액과 혼합하여 수중유 에멀젼을 생성시킨다. 이 에멀젼에 물을 첨가하여 용매가 수성의 외부상으로 확산토록하여 나노입자를 형성시킨다. 입자의 형성 동안, 각각의 에멀젼의 소적(droplet)은 여러 나노입자가 된다. 이 현상은 계면 와류로 유발되는 대류 효과에 의해서 완전히 설명되지 않기 때문에, 조 에멀젼의 소적으로부터 유기의 용매의 확산이 활성 화합물의 분자 및 중합체 상을 수성상으로 운반하여 초포화 국부 영역을 생성시키고, 이로부터 중합체가 나노입자의 형태로 응집됨이 제안되었다 (Quintanar-Guerrero D. 등, Colloid. Polym. Sci.275(1997) 640-647). 유리하게는, 프로필렌 카르보네이트 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매가 약리학적으로 허용가능한 용매로 사용될 수 있다.

전술한 방법으로 나노입자는 다양한 형태의 중합체로 형성될 수 있다. 안구의 유리체로 제형물의 주입을 수반하는 본 발명의 방법에서 사용하기 위해서는, 생적합성(biocompatible) 중합체로 제조된 나노입자가 바람직하다. 용어 "생적합성" 은 생물학적 환경에 도입후, 생물학적 환경에 심각한 영향을 미치지 않는 물질을 의미한다. 생적합성 중합체중에서, 또한 생분해성인 중합체가 특히 바람직하다. 용어 "생분해성"은 생물학적 환경에 도입후, 효소적으로 또는 화학적으로 보다 작은 분자로 분해되어 추후에 제거될 수 있는 물질을 의미한다.

생분해성 중합체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이의 예는 히드록시카르복실산 유래의 폴리에스테르, 예컨대, 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글리콜산) (PGA), 폴리카프로락톤 (PCL), 락트산 및 글리콜산의 공중합체 (PLGA), 락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산 및 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리무수물, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 천연 중합체, 예컨대, 알지네이트 및 기타 폴리사카라이드 (덱스트란 및 셀룰로오스), 콜라겐 및 알부민이다.

리포좀은 용이하게 주입가능한 추가의 약물 전달 시스템이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 활성 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템의 형태로 안구의 유리체에 투여될 수 있다. 리포좀은 당업자에게 잘 알려져 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 포스파티딜콜린의 스테아릴아민으로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 리포좀에는 소형의 단일박막 소포, 대형 단일박막 소포 및 다중박막 소포를 포함한, 그러나 이에만 국한되지 않는 모든 유형의 리포좀이 포함된다.

α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제의 유리체 내부 적용 효과를 샤프터 알.더블유. 에 의해 기술된 바와 같은 토끼 각막 마이크로포켓 모델에서 실험하였다 (상기 참조). α_ｖβ₃및/또는 α_ｖβ₅억제제의 예로서 2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산을 실험에서 사용하였다. 혈관신생을 유도하기 위하여, 기초 섬유아세포 성장 인자 (bFGF)를 함유하는 히드론 펠렛을 사용하였다. 이식물을 함유하는 bFGF 의 제조는 표면으로 구멍 뚫린 5 mm 코어를 갖는 특별 제작된 테플론 페그에 히드론[폴리(히드록시에틸)메타크릴레이트]를 캐스팅하여 수행하였다. 대략 12㎕ 의 캐스팅 물질을 각각의 페그에 위치시켜 살균 후드에서 밤새 중합시킨 후, 자외선을 조사하여 살균시켰다.

실험은 10 마리의 동물로 수행하였다; 동물의 각각의 안구에 하나의 개별적인 펠렛을 토끼 각막의 미드 스트로마내의 외과적으로 생성된 "포켓"에 이식시켰다. 외과적 절차는 빔스플리터 및 각각의 각막을 사진으로 기록하기 위한 카메라가 장착된 현미경을 작동시키는 Moeller-Wedel Microflex (Hagg-Streit Company, 독일) 를 이용하여 살균 기술하에서 수행하였다. 69 비버 블레이드를 사용하여 3 mm x 5 mm "포켓" 을 각막 두께의 반의 깊이로 생성시켰다. 스파툴라를 이용하여 스트로마의 주변을 절개하고 펠렛을 주변부로부터 2 mm 의 가장자리에 이식시켰다. bFGF-함유 히드론 펠렛의 이식직후 10 마리의 동물중 5 마리에게 각각의 안구에 2.0 mg/㎖의 생리 식염수 중에 용해된 2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산으로 구성된 100㎕ 의 약물 용액을 유리체내 주입시켰다. 비교를 위해 동일한 절차를 단지 식염수만을 이용하여 다른 5 마리의 동물에서 수행하였다. 이식후, 안구를 사진 촬영하고, 소정의 간격후 혈관신생의 면적을 조사하였다. 이식 5 일 및 7 일후에서 수득한 결과를 표 1 및 2 에 나타내었다. 이식 후 5 일, 7 일, 10 일 및 14 일에서 수득한 개략적 결과를 표 1 에 나타내었다.

단회 (0 일) 유리체 내, 100 ㎕, 20 mg/㎖ 약물 = 2 mg/안구
이식 후 일수	5	7	10	14
억제[%]	56.3p < 0.005	13.4p < 0.233	45.8p < 0.002	40.0p < 0.005
	대조약	약물	대조약	약물	대조약	약물	대조약	약물
평균 면적[mm²]	3.91	1.71	5.37	4.65	9.41	5.10	16.56	9.94
S.D.	1.84	1.29	1.86	2.11	2.97	2.26	5.40	3.31
CV%	47.06	75.44	34.64	45.38	31.56	44.31	32.61	33.30
n	10	9	10	9	10	9	10	7

표 1: 이식 후 5, 7, 10, 14 일에서의, bFGF-자극된 각막 혈관신생에 대한 2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산의 단회 (0일) 유리체내 주입 효과

수득된 결과로 본 발명의 유리한 효과가 명백하게 예증되었다. α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제가 단회만 투여되고, 약물 제형이 단지 용액인 경우에도, 수 일에 걸쳐 혈관신생이 강력하게 억제되었다.

Claims

안구에서의 혈관신생(angiogenesis)으로부터 생성된 환자의 안구 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 안구의 혈관 신생을 억제하기에 충분한 치료적 유효량의 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제를 포함하는 조성물을 환자의 안구의 유리체에 주입하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 RGD 함유 폴리펩티드인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 하기 화학식 I 의 화합물 및 또한 그의 생리적 허용가능 염인 방법:

[화학식 I]

시클로-(Arg-Gly-Asp-D-(A) _n E) I

[식 중,

D 는 D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg 또는 4-Hal-Phe (D 또는 L 형) 이고,

E 는 Val, Gly, Ala, Leu, Ile 또는 Nle 이고,

A 는 탄소수 1 내지 18 의 알킬이고,

n 은 0 또는 1 임].
제 2 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는

D 는 D-Phe 이고,

E 는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile 또는 Nle 임

을 제외하고는 화학식 I 에 해당하는 하위화학식 Ia 로 표시되는 화합물인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) 인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 약 0.5 ㎍ 내지 5 mg 인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 안구 질환은 당뇨 망막병증인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 안구 질환은 황반 변성인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 안구 질환은 근시인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 안구 질환은 눈 히스토플라스마증인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기 화학식 II 의 화합물 또는 그의 생리적 허용가능 염인 방법:

[화학식 II]

[식 중,

R¹은 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 또는 벤질이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H, Hal, OA, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-아실, -O-아실, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R²또는 CONHR¹⁰이고,

R⁴는 H, =O, =S, C₁-C₆-알킬 또는 아실이고,

R⁵는 1차 아미노기에 또한 통상의 아미노 보호기가 제공될 수 있거나, R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰, 또는 R⁶로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, NH₂, H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-(C=NH)-NH 이고,

R⁷, R⁸은 각각 서로 독립적으로 부재하거나 H 이고,

R⁷및 R⁸은 함께 또한 결합이고,

X, Y 는 각각 서로 독립적으로 =N-, -N-, O, S, -CH₂- 또는 =C- 이나, 단, 두 정의 X, Y 중 하나 이상은 =N-, -N-, O 또는 S 이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, O, S, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂또는 CA=CA' 이고,

R⁶는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

R⁹는 H, Hal, OA, NHA, NAA', NH아실, O아실, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar 또는 SO₃H 이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬이고,

R¹¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

A, A' 은 각각 서로 독립적으로 H, 또는 비치환되거나 단일-, 이중- 또는 삼중-R⁹치환된 알킬 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 탄소수 1 내지 15 이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 메틸렌기는 N, O 및/또는 S 로 대체될 수 있고,

Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 비치환되거나, 단일-, 이중- 또는 삼중-A- 및/또는 R⁹-치환된 단핵 또는 이핵 방향족 고리 시스템이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
제 12 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제가, 하기와 같은 점을 제외하고는 화학식 II 에 해당하는 하위화학식 IIa 내지 IIg 의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법:

IIa) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-C(=NH)-NH 이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹⁰은 H, A 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIb) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁶는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

R¹⁰은 H, A 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIc) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-C(=NH)-NH 이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R¹⁰은 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IId) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 =NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁶는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

R¹⁰은 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비치환 알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIe) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁶는 1H-이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 1H-벤지미다졸-2-일, 2H-피라졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2-이미노-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1-A-1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일 또는 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일이고,

R¹⁰은 H, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비치환 알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIf) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-C(=NH)-NH 이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R¹⁰은 Ar 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIg) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 R⁶이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -NH-, O 또는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁶는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

R¹⁰은 Ar 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임;

IIh) 에서,

R¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 또는 =O 이고,

R⁵는 H₂N-C(=NH), H₂N-C(=NH)-NH, 또는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

W, Z 는 각각 서로 독립적으로 부재하거나, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO 이고,

X 는 -CH₂- 이고,

Y 는 NH 또는 O 이고,

R⁷, R⁸은 H 이고,

R¹⁰은 A, Ar, 아르알킬 또는 Het 이고,

R¹¹은 H 이고,

A 는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 시클로알킬이고,

m, n 은 각각 서로 독립적으로 0, 1 또는 2 임.
제 12 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 방법:

(2S)-2[(R)-캄포르-10-술폰아미도]-3-{3,4-디히드로-2-(3-구아니디노프로필)-(2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-[3,4-디히드로-2-(2-구아니디노-2-옥소에틸)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일]프로피온산;

(2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노아세트-아미도메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)-카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-벤지미다졸릴)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산;

(2S)-2-tert-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디히드로-2-[2-(2-이미노-4-옥소이미다졸리딘-5-일)에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-벤지미다졸릴)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(부틸술폰아미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(4-플루오르페닐술폰아미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(tert-부틸옥시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(디페닐메틸술폰아미도)-프로피온산; 및

이들의 생리적 허용가능 염.
제 12 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기인 방법:

(2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-이미다졸릴)카르바모일에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-크로만-6-일}-2-(부틸술폰아미도)-프로피온산; 또는

(2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디히드로-2-[N-(2-벤지미다졸릴)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일)프로피온산.
제 12 항에 있어서, 상기 양은 약 0.5 ㎍ 내지 5 mg 인 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 안구 질환은 당뇨 망막병증인 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 안구 질환은 황반 변성인 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 안구 질환은 근시인 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 안구 질환은 눈 히스토플라스마증인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기 화학식 III 의 화합물 및 그의 생리적 허용가능 염 및 용매화물인 방법:

[화학식 III]

[식 중,

R¹은 CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰또는 CON(R¹²)₂이고,

R²는 R¹⁰, CO-R¹⁰, CO-R⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶, SO₂R¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰또는 CON(R¹²)₂이고,

R³는 H, Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)₂, NH-아실, -O-아실, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO₂R¹⁰, SO₃R¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰또는 CON(R¹²)₂이고,

R⁴는 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

R⁵는 1차 아미노기에 또한 통상의 아미노 보호기가 제공될 수 있거나, R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰, 또는 R⁶-NH- 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는,NH₂, H₂N-C(=NH) 또는 H₂N-(C=NH)-NH 이고,

R⁶는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지며, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

R⁷, R⁸은 각각의 경우 서로 독립적으로 부재하거나 H 이고,

R⁷및 R⁸은 또한 함께 결합이고,

Z 는 부재하거나, O, S, NH, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂또는 CA=CA' 이고,

R⁹는 H, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NH아실, O아실, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SO₂R¹²또는 SO₃H 이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

R¹¹은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

R¹²는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

A 는 H 이거나, 비치환되거나 R⁹로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 1, 2 또는 3개의 메틸렌기가 또한 N, O 및/또는 S 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 15의 알킬 또는 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,

Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 비치환되거나, A 및/또는 R⁹로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 단핵 또는 이핵 방향족 고리 시스템이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,

m, n 은 각각의 경우 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 임].
제 21 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제가, 하기와 같은 점을 제외하고는 화학식 III 에 해당하는 하위화학식 IIIa 내지 IIIn 의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법:

IIIa) 에서,

R³는 H 임;

IIIb) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰임;

IIIc) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌임;

IIId) 에서,

m 은 0 임;

IIIe) 에서,

m 은 0 이고,

R³는 H 임;

IIIf) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

m 은 0 임;

IIIg) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

m 은 0 임;

IIIh) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

A 는 H, 또는 탄소수 1 내지 15 의 비치환 알킬 또는 탄소수 3 내지 15 의 시클로알킬이고,

Ar 은 페닐 또는 나프틸이고,

m 은 0 임;

IIIi) 에서,

R⁶는 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클임;

IIIj) 에서,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

m 은 0 이고,

R⁶는 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클임;

IIIk) 에서,

Z 는 부재함;

IIIl) 에서,

Z 는 부재하고,

R³는 H 임;

IIIm) 에서,

Z 는 부재하고,

R³는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰임;

IIIn) 에서,

Z 는 부재하고,

R³는 H 이고,

R⁴는 H 이고,

R²는 COOR¹⁰또는 SO₂R¹⁰이고,

R¹⁰은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬렌이고,

R⁶는 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH 또는 =O 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 단핵 또는 이핵 헤테로사이클이고,

A 는 H, 또는 탄소수 1 내지 6 의 비치환 알킬이고,

Ar 은 페닐 또는 나프틸이고,

m 은 0 임.
제 21 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 방법:

(2S)-3-[2-(3-아미노프로필)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-[2-(3-구아니디노프로필)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-벤지미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산;

및 그의 생리적 허용가능 염 및 용매화물.
제 21 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 방법:

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산;

(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산.
제 21 항에 있어서, 상기 양은 약 0.5 ㎍ 내지 5 mg 인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 안구 질환은 당뇨 망막병증인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 안구 질환은 황반 변성인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 안구 질환은 근시인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 안구 질환은 눈 히스토플라스마증인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기 화학식 IV 의 화합물 및 그의 생리적 허용가능 염 및 용매화물인 방법:

[화학식 IV]

[식 중,

A 및 B 는 각각 서로 독립적으로 O, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO 이거나, 직접 결합되고,

X 는 비치환되거나 R⁴또는 R⁵에 의해 단일치환된 탄소수 1 내지 2 의 알킬렌, 또는 직접 결합이고,

R¹은 H, Z 또는 -(CH₂)_O-Ar 이고,

R²는 H, R⁷또는 -C(O)Z 이고,

R³는 NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶또는 Het¹이고,

R⁴또는 R⁵는 각각 서로 독립적으로, H, 옥소, R⁷, -(CH₂)_O-Ar, -C(O)-(CH₂)_O-Ar, -C(O)-(CH₂)_O-R⁷, -C(O)-(CH₂)_O-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, OR⁷, OAr, OR⁶또는 O-Het 이고,

R⁶는 H, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_O-Ar, SO₂-Ar, SO₂R⁷또는 SO₂-Het 이고,

R⁷은 탄소수 1 내지 10 의 알킬 또는 탄소수 1 내지 10 의 시클로알킬이고,

R⁸은 Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_O-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹또는 C(O)R¹이고,

R⁹은 CN 또는 NO₂이고,

Z 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,

Ar 은 비치환되거나 R⁸로 치환된 아릴이고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,

Het 는 1 또는 2 개의 N 원자 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자를 함유할 수 있고, R⁸로 단일 또는 이중치환될 수 있는 탄소수 5 내지 10 의 포화, 부분 또는 완전 포화 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템이고,

Het¹은 비치환되거나 Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ 또는 NO₂로 단일 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N 원자를 갖는 모노 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템이고,

n 은 0, 1 또는 2 이고,

m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,

o 는 0, 1 또는 2 임].
제 30 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제가, 하기와 같은 점을 제외하고는 화학식 IV 에 해당하는 하위화학식 IVa 내지 IVi 의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법:

IVa 에서,

X 는 직접 결합임

[화학식 IVa]

;

IVb 에서,

X 는 직접 결합이고,

R²는 H 이고,

R⁵는 H 이고,

R⁴는 Ar 임

[화학식 IVb]

;

IVc 에서,

X 는 직접 결합이고,

R⁵는 H 이고,

R⁴는 Ar 또는 Het 임;

IVd 에서,

X 는 직접 결합이고,

R⁵는 H 이고,

B 는 O 이고,

A 는 NH 이고,

n 은 0 이고,

m 은 3 또는 4 이고,

R³는 Het 이고,

R⁴는 Ar 임

[화학식 IVd]

;

IVe 에서,

X 는 직접 결합이고,

R⁵는 H 이고,

B 는 O 이고,

A 는 NH 이고,

n 은 0 이고,

m 은 3 또는 4 이고,

R³는 Het 임

[화학식 IVe]

;

IVf 에서,

X 는 비치환되거나 Ar 로 치환된 메틸렌이고,

R²는 H 이고,

R⁵는 H 또는 Ar 이고,

R⁴는 옥소임

[화학식 IVf]

;

IVg 에서,

X 는 메틸렌임

[화학식 IVg]

;

IVh 에서,

X 는 메틸렌이고,

R⁴는 H 또는 Ar 이고,

R⁵는 H 또는 Ar 이고,

R²는 H 임;

IVi 에서,

X 는 메틸렌이고,

R⁴는 H 또는 Ar 이고,

R⁵는 H 또는 Ar 이고,

B 는 O 이고,

A 는 NH 이고,

n 은 0 이고,

m 은 3 또는 4 이고,

R³는 Het 이고,

R²는 H 임

[화학식 IVi]

.
제 30 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 방법:

3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;

3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일]-프로피온산;

3-페닐-3-[6-(벤지미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일]-프로피온산;

3-페닐-3-[6-(이미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일]-프로피온산; 또는

3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 및

이들의 생리적 허용가능 염 및 용매화물.
제 30 항에 있어서, 상기 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제는 하기인 방법:

3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 또는

3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산.
제 30 항에 있어서, 상기 양은 약 0.5 ㎍ 내지 5 mg 인 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 안구 질환은 당뇨 망막병증인 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 안구 질환은 황반 변성인 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 안구 질환은 근시인 방법.
제 30 항에 있어서, 상기 안구 질환은 눈 히스토플라스마증인 방법.
안구에서의 혈관신생으로부터 생성된 환자의 안구 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 안구의 혈관 신생을 억제하기에 충분한 치료적 유효량의 α_vβ₃및/또는 α_vβ₅억제제를 함유하는 나노입자를 포함하는 조성물을 상기 환자의 안구의 유리체에 주입하는 것을 포함하는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 나노입자가 생적합성(biocompatible) 중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 나노입자가 생분해성 중합체를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA), 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리무수물, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란 또는 폴리시아노아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 조성물이 나노 입자가 분산되어 콜로이드성 현탁액을 형성하는 액체 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 나노입자가 약 10 nm 내지 약 500 nm 의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 나노입자가 약 100 nm 내지 약 200 nm 의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 나노입자가 용매 치환에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 방법.