ES2243744T3 - Inhibidores de integrina para el tratamiento de enfermedades de los ojos. - Google Patents
Inhibidores de integrina para el tratamiento de enfermedades de los ojos.Info
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Abstract
El uso de un inhibidor de áíâ3 y/o áíâ5 para la fabricación de una preparación para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos de un sujeto, resultantes de angiogénesis ocular, en donde dicha preparación es inyectable dentro del cuerpo vítreo del ojo de dicho sujeto en una cantidad efectiva, suficiente para inhibir angiogénesis ocular.
Description
Inhibidores de integrina para el tratamiento de
enfermedades de los ojos.
La presente invención se relaciona generalmente
con el campo de la medicina, y se relaciona específicamente con el
uso de composiciones que incluyen antagonistas de los receptores de
integrina \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos.
Más específicamente, la invención se relaciona con composiciones que
incluyen antagonistas de los receptores de integrina
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos, en donde
las composiciones se administran por medio de una inyección dentro
del cuerpo vítreo del ojo.
Las integrinas son una clase de receptores
celulares conocidos por enlazar las proteínas de la matriz
extracelular, y por lo tanto median las interacciones
célula-célula y célula-matriz
extracelular, a las cuales se hace referencia generalmente como a
eventos de adhesión. Los receptores de integrinas constituyen una
familia de proteínas entre membranas con características
estructurales compartidas por los complejos de glicoproteína
heterodimérica formados de unidades \alpha y \beta.
Una clase de receptores de integrina, los
receptores de vitronectina, llamados así por su característica
original de enlazarse preferencialmente a la vitronectina, se sabe
que se refieren a tres diferentes integrinas, designadas como
\alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5}. Horton, Int. J.Exp. Pathol.,
71:741-759 (1990). \alpha_{v}\beta_{1}
enlaza a la fibronectina y a la vitronectina.
\alpha_{v}\beta_{3} se enlaza a una gran variedad de
ligandos, incluidos la fibrina, el fibrinógeno, la laminina, la
trombospondina, la vitronectina, el factor de von Willebrand, la
osteospontina y la sialoproteína I de hueso.
\alpha_{v}\beta_{5} se enlaza a la vitronectina. Los papeles
específicos de adhesión celular que juegan estas tres integrinas en
las muchas interacciones celulares en los tejidos, están aún bajo
investigación, pero es claro que existen diferentes integrinas con
diferentes funciones biológicas.
Un sitio de reconocimiento importante en el
ligando para muchas integrinas, es la secuencia tripeptídica
arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). RGD se
encuentra en todos los ligandos identificados arriba para las
integrinas receptoras de vitronectina. Este sitio de reconocimiento
RGD puede ser imitado por los polipéptidos ("péptidos") que
contienen la secuencia RGD, y tales péptidos RGD son conocidos
inhibidores de la función de la integrina.
Los inhibidores de integrina contienen la
secuencia RGD como se describe, por ejemplo, en EP 0 770 622 A2. Los
compuestos descritos inhiben en particular las interacciones de los
receptores de integrina \beta_{3}- y/o \beta_{5}- con los
ligandos, y son particularmente activos en el caso de las integrinas
\alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} y
\alpha_{II}\beta_{3}, pero también con relación a los
receptores \alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{6}
y \alpha_{v}\beta_{8}. Estas acciones pueden demostrarse,
por ejemplo, de acuerdo al método descrito por J.W. Smith y
colaboradores en J. Biol. Chem. 265,
12267-12271 (1990). Además, los compuestos poseen
efectos antiinflamato-
rios.
rios.
Con base en los inhibidores de integrina que
contienen la secuencia RGD, se encuentran disponibles una multitud
de antagonistas sin la secuencia RGD. Aquellos inhibidores de
integrina sin la secuencia RGD se describen, por ejemplo, en WO
96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO
97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO
98/00395 A1, WO 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO
99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, WO
99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1, WO
00/09503 A1, WO 00/33838 A1.
DE 1970540 A1 describe aminoácidos aromáticos
bicíclicos que actúan como inhibidores de integrina de los
receptores de integrina \alpha_{v}, particularmente de las
integrinas \alpha_{v}\beta_{3} y
\alpha_{v}\beta_{5}. Los compuestos son particularmente muy
activos como antagonistas de los receptores de adhesión para el
receptor de vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}. Este efecto
puede demostrarse, por ejemplo, por el método descrito por J.W.
Smith y colaboradores en J. Biol. Chem. 265,
11008-11013 y 12267-12271
(1990).
WO 00/26212 A1 describe derivados de cromenona y
cromanona que actúan como inhibidores de integrina de los receptores
de integrina \alpha_{v}, particularmente de las integrinas
\alpha_{v}\beta_{3} y \alpha_{v}\beta_{5}. Los
compuestos también son particularmente muy activos como antagonistas
del receptor de adhesión para el receptor de vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3}.
Los inhibidores de integrina han sido sugeridos
como principios farmacéuticamente activos en medicinas veterinarias
y para humanos, en particular para la profilaxis y el tratamiento de
diferentes desórdenes. Se ha sugerido específicamente su uso para el
tratamiento y la profilaxis del sistema circulatorio, trombosis,
infarto cardíaco, arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina
de pecho, desórdenes tumorales, desórdenes osteolíticos,
especialmente osteporosis, angiogénesis y desórdenes resultantes de
la angiogénesis, por ejemplo retinopatía diabética ocular,
degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis
reumática, osteoartritis, glaucoma rubeótico, y también colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, soriasis y
restenosis después de una angioplastia.
Las enfermedades de los ojos resultantes de
angiogénesis son la causa principal de la pérdida de la visión en
los Estados Unidos. Mientras que en el caso de la población con edad
superior a los 65 años la pérdida de visión se debe
predominantemente a degeneración macular relacionada con la edad
(AMD) en el caso de la población con edad inferior a los 65 años,
ésta se debe principalmente a rinopatía diabética.
En el Wall Street Journal del 6 de marzo de 2000,
se da un vistazo a la ocurrencia y a las terapias actuales para la
AMD. De acuerdo con esto, la AMD aflige actualmente a más de 12
millones de estadounidenses. La AMD destruye progresivamente la
mácula que es la responsable de la visión central y la visión en
color. En algunos casos, el deterioro de la visión central hacia una
visión borrosa puede ocurrir tan rápidamente como en semanas o
meses. Existen dos formas de la enfermedad llamadas "atrópica"
y "exudativa". Aunque la AMD exudativa afecta únicamente al 10%
del total de la población con AMD, cuenta dentro del 90% de todas
las cegueras relacionadas con AMD.
Hasta hace poco, el único tratamiento para la AMD
exudativa consistía en dirigir un poderoso rayo láser sobre los
vasos sanguíneos perjudiciales para calentarlos y coagularlos. Sin
embargo, solamente alrededor del 15% de los pacientes con AMD
exudativo han sido elegibles para esta cirugía láser. Otras terapias
se encuentran actualmente en fase experimental. En una aproximación
la terapia denominada fotodinámica, se combina un láser de baja
potencia con una inyección de un tinte que absorbe la luz. Otra
terapia es una aproximación más quirúrgica y es llamada
"translocación retinal limitada". En esta terapia los vasos
sanguíneos que se filtran, se destruyen con un láser de lata
potencia después de separar y rotar la retina de la pared exterior
del ojo.
US 5.766.591 describe el uso de antagonistas
\alpha_{v}\beta_{3} que contienen RGD para el tratamiento de
pacientes en los cuales se presenta neovascularización en el tejido
retinal. Más específicamente, se sugiere el uso de dichos
antagonistas para el tratamiento de pacientes con retinopatía
diabética, degeneración macular y glaucoma neovascular. Sin embargo,
no se presentan ejemplos con relación a estas indicaciones. Con
relación a la vía de administración, solamente se da información
general. Específicamente se menciona una aplicación intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, intracavital y transdérmica. En
todos los casos se prefiere a los antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} que exhiben selectividad por
\alpha_{v}\beta_{3} sobre otras integrinas tales como
\alpha_{v}\beta_{5}.
WO 97/06791 A1 describe que los antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{5} pueden utilizarse para inhibir también
la angeogénesis. Así como se sugiere a los antagonistas de
\alpha_{v}\beta_{3} en US 5.766.591, se surgiere a los
antagonistas de \alpha_{v}\beta_{5} para el tratamiento de
un paciente con retinopatía diabética, de generación macular y
glaucoma neovascular. Con relación a las vías de administración, se
menciona específicamente las aplicaciones intravenosa, intraocular,
intrasinovial, intramuscular, transdérmica y oral.
Se ha encontrado que los inhibidores de los
receptores de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} tienen propiedades farmacológicas y
fisicoquímicas tan particularmente útiles combinadas con buena
tolerabilidad, que pueden ser utilizados para el tratamiento y
profilaxis de enfermedades de los ojos de un paciente resultante de
angiogénesis ocular por inyección del inhibidor dentro del cuerpo
vítreo del ojo.
Por lo tanto, la invención esta dirigida al uso
de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5}, suficiente para inhibir la angiogénesis
ocular, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o
el tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente resultante
de una angiogénesis ocular, que incluye inyectar tal composición del
cuerpo vítreo del ojo de dicho paciente.
El cuerpo vítreo esta ubicado dentro de la
porción posterior del ojo y ocupa aproximadamente cuatro quintas
partes de la cavidad del globo ocular, detrás del lente. El cuerpo
vítreo está formado por material gelatinoso conocido como el humor
vítreo. El humor vítreo de un ojo humano normal está hecho
aproximadamente de 99% de agua junto con 1% de macromoléculas que
incluyen colágeno, ácido hialurónico, glicoproteínas solubles,
azúcares y otros metabolitos de bajo peso molecular.
Para la aplicación de la droga dentro del humor
vítreo, puede inyectarse directamente suficiente inhibidor de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} para
inhibir la angiogénesis ocular dentro del cuerpo vítreo, por medio
de una aguja que pasa a través de la pars plana.
Una cantidad terapéuticamente efectiva es una
cantidad de inhibidor suficiente para producir una inhibición
mensurable de la angiogénesis en el tejido ocular cuando se inyecta
dentro del cuerpo vítreo. En general, este es el caso cuando el
inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es utilizado en una cantidad desde
alrededor de 0,5 \mug hasta alrededor de 5 mg.
El método de la invención es especialmente útil
para la profilaxis y/o el tratamiento de retinopatía diabética,
degeneración macular, miopía e histoplasmosis.
En una modalidad preferida de la invención, se
utiliza a los polipéptidos que contienen la secuencia de aminoácidos
RGD como inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} en el método para la profilaxis y/o el
tratamiento de las enfermedades de los ojos. Como se menciona antes,
RGD es la secuencia peptídica
Arg-Gly-Asp
(arginina-glicina-ácido aspártico) que se presenta
en ligandos naturales de integrinas tales como la fibronectina o la
vitronectina. La RGD soluble que contiene péptidos lineares o
cíclicos es capaz de inhibir las interacciones de estas integrinas
con sus correspondientes ligandos naturales.
Las abreviaturas de los residuos de aminoácidos
utilizados de aquí en adelante se muestran en la siguiente
tabla:
| Ala | A | alanina |
| Arg | R | arginina |
| Asp | D | ácido aspártico |
| D-homoPhe | D-homo-fenilalanima | |
| D-Nal | D-3-(2-naftil)alanina | |
| D-Phe | D-fenilalanina | |
| D-Phg | D-fenilglicina | |
| D-Trp | D-triptófano | |
| D-Tyr | D-tirosina | |
| Gly | G | glicina |
| 4-Hal-Phe | 4-halo-fenilalanina | |
| homoPhe | homo-fenilalanina | |
| Ile | I | isoleucina |
| Leu | L | leucina |
| Nal | 3-(2-naftil)alanina | |
| Nle | norleucina | |
| Phe | F | fenilalanina |
| Phg | fenilglicina | |
| Trp | W | triptófano |
| Tyr | Y | tirosina |
| Val | V | valina |
Particularmente preferidos como inhibidores de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5}, para
ser usados en el método para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades de los ojos son los compuestos de fórmula I
I,ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-(A)_{n}E)
en la
cual
| D | \begin{minipage}[t]{115mm} es D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg o 4-Hal-Phe (forma D o L), en los cuales Hal es F, Cl, Br, I,\end{minipage} |
| E | es Val, Gly, Ala, Leu, Ile o Nle, |
| A | es un alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono y |
| n | es 0 ó 1 |
y también sus sales
fisiológicamente
aceptables.
En la fórmula I alquilo es preferiblemente
metilo, etilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo o tert-butilo.
Los polipéptidos más particularmente preferidos
son utilizados como inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} en el método de la invención que pueden
ser expresados por la subfórmula Ia, que de otra manera corresponde
a la fórmula I pero en la cual D es D-Phe y
E es Gly, Ala, Val, Leu, Ile o
Nle
Además, se da particular preferencia a la
utilización de todas las sales compatibles fisiológicamente de los
compuestos que vienen bajo la subfórmula Ia.
Los más preferidos como compuestos activos en
dicho método son
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)
y
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMeVal).
Estos péptidos que contienen RGD descritos por la
fórmula I, así como los péptidos específicamente mencionados aquí
antes, se describen en EP 0 770 622 A2, la descripción de los cuales
se incorpora por este medio a la presente solicitud como referencia.
Por lo tanto, el significado de los sustituyentes de la fórmula I
respecto de la subfórmula Ia es el mismo que se definió para los
sustituyentes de la subfórmula Ia respecto de la subfórmula Ib como
se describió en la página 5, líneas 24 a 32 respecto de la página 5
líneas 33 a 41 en EP 0 770 662 A2.
Se ha encontrado que los inhibidores de los
receptores de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} que no son polipéptidos y que no
contienen la secuencia RGD, pueden ser utilizados también para la
profilaxis y el tratamiento de las enfermedades de los ojos de un
paciente como resultado de una angiogénesis ocular, inyectando al
inhibidor dentro del cuerpo vítreo del ojo.
Por lo tanto en una modalidad preferida adicional
del método de la invención, los inhibidores de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} que son
utilizados en el método para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades de los ojos, son compuestos de la fórmula II
en
donde
- R^{1}
- es H, un alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono o bencilo,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{6}, COOR^{10}, SO_{2}R^{6} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H, Hal, OA, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, -NH-acilo, -O-acilo, CN, NO_{2}, OR^{10}, SR^{10}, R^{2} o CONHR^{10},
- R^{4}
- es H, =O, =S, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo,
- R^{5}
- es NH_{2}, H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-(C=NH)-NH, donde los grupos amino primarios también pueden ser suministrados con grupos protectores amino convencionales o pueden ser mono-, di- o trisustituidos por R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},o R^{6},
R^{7}, R^{8} están cada uno
independientemente del otro, ausentes, o ser
H,
R^{7} y R^{8} juntos son
también un
enlace,
X, Y son cada uno
independientemente del otro =N-, -N-, O, S, -CH_{2}- o =C-, con la
condición de que al menos una de las dos definiciones X, Y es =N-,
-N-, O o
S,
W, Z están cada uno
independientemente uno del otro ausentes, o ser O, S, NR^{1},
C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO_{2}NH,
NHSO_{2} o
CA=CA',
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- R^{9}
- es H, Hal, OA, NHA, NAA', NHAcilo, OAcilo, CN, NO_{2}, SA, SOA, SO2A, SO_{2}Ar o SO_{3}H,
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquilo que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{11}
- es H o alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono,
A, A' son cada uno
independientemente del otro H o ser un alquilo o cicloalquilo no
sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido con
R^{9}, cada uno de los cuales tiene 1-15 átomos de
carbono y en los cuales uno, dos o tres grupos metileno pueden ser
reemplazados por N, O y/o
S,
- Ar
- es un sistema de anillo aromático mono- o binuclear no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con A- y/o con R^{9} que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S,
- Hal
- es F, Cl, Br o I y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1, 2, 3 ó
4,
y las sales fisiológicamente
aceptables del
mismo.
Los inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}
y/o \alpha_{v}\beta_{5} particularmente preferidos que son
utilizados en el método de la invención son los que pueden
expresarse por medio de las subfórmulas IIa hasta IIg, que de otra
manera corresponden a la fórmula II, pero en la cual
en
IIa)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-C(=NH)-NH,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{10}
- es H, A o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIb)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6},
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- R^{10}
- es H, A o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIc)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-C(=NH)-NH,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- A
- es alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{10}
- es H, alquilo con 1-6 átomos de carbono, camfor-10-ilo o bencilo,
- R^{11}
- es H,
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IId)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6},
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- R^{10}
- es H, alquilo con 1-6 átomos de carbono, camfor-10-ilo o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo no sustituido con 1-6 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIe)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6},
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{6}
- es 1H-imidazol-2-il, tiazol-2-il, 1H-benzimidazol-2-il, 2H-pirazol-2-il, 1H-tetrazol-5-il, 2-imino-imidazolidin-4-on-5-il, 1-A-1,5-dihidro-imidazol-4-on-2-il o 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidín-2-il,
- R^{10}
- es H, alquilo con 1-6 átomos de carbono, camfor-10-ilo o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo no sustituido con 1-6 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIf)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH) o H_{2}NC(=NH)-NH,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{10}
- es Ar,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIg)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6}
W, Z son cada uno
independientemente de otro ausente, C(=O), NH, CONH ó
NHCO,
- X
- es -NH-, O ó -CH_{2}-,
- Y
- es NH ó O,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear, que tiene 1-4 átomos de N, O y/o S y que puede se no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH ó O,
- R^{10}
- es Ar,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de C
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIh)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH), H_{2}NC(=NH)-NH, un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di-o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
R^{7}, R^{8} es
H,
- R^{10}
- es A, Ar, aralquilo o Het,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
Los compuestos de fórmula II y de las subfórmulas
IIa hasta IIg han sido descritos en DE 197 05 450 A1, cuya
descripción completa se incorpora a la presente solicitud como
referencia. Por lo tanto, los sustituyentes de fórmula II respecto
de las subfórmulas IIa hasta IIg, tienen el mismo significado que se
definió para los sustituyentes de fórmula I respecto de las
subfórmulas Ia hasta Ig como se describe en la página 2, líneas 3
hasta 43 respecto de la página 5, línea 58 hasta la página 7, línea
30 de DE 197 05 450 A1. Las definiciones para los sustituyentes se
dan en la página 4, línea 35 hasta la página 5, línea 56 de DE 197
05 450 A1.
Se prefiere más particularmente el uso de uno de
los siguientes inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} en el método de la presente
invención:
Ácido
(2S)-2-[(R)-camfor-10-sulfonamido]-3-{3,4-dihidro-2-(3-guanidino-propil)-()-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-benziloxicarboxamido-3-(2-guanidinometil-1,4-benzodioxan-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-[3,4-dihidro-2-(2-guanidino-2-oxoetil)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il]
propiónico;
propiónico;
Ácido
(2S)-2-benziloxicarboxamido-3-(2-guanidinoacet-amidometil-1,4-benzodioxan-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)-carbamoilmetil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil)-carbamoilmetil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2-[2-(2-imino-4-oxoimidazolidin-5-1)etil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-(2,2-dimetilpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)
carbamoiletil]-(2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-[(R)-camforsulfonamido]-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil)carbamoilmetil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(butilsulfonamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(4-fluorfenilsulfonamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(tert.butiloxicarboxamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(difenilmetilsulfonamido)-propiónico;
y sus sales fisiológicamente
aceptables.
Los más preferidos son
Ácido
(2S)-2-(2,2-dimetilpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)carbamoil-etil]-(2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-(2,2-dimetilpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)carbamoil-etil]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxi
carboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(butilsulfonamido)-propiónico;
y
Ácido
(2S)-2-[(R)-camforsulfonamido]-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil)-carbamoil
metil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico.
En una modalidad preferida adicional del método
de la invención, los inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} que son usados en el método para la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades de los ojos son
compuestos de fórmula III
en la
cual
- R^{1}
- es CH_{2}O R^{10}, COOR^{10}, CONHR^{10} o CON(R^{12})_{2},
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, CO-R^{6}, COOR^{6}, COOR^{10}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{10}, CONHR^{6}, CON(R^{6})_{2}, CONHR^{10} o CON(R^{12})_{2},
- R^{3}
- es H, Hal, NHR^{10}, N(R^{12})_{2}, -NH-acilo, -O-acilo, CN, NO_{2}, OR^{10}, SR^{10}, SO_{2}R^{10}, SO_{3}R^{10}, COOR^{10}, CONHR^{6}, CON(R^{6})_{2}, CONHR^{10} o CON(R^{12})_{2},
- R^{4}
- es H, A, Ar, o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{5}
- es NH_{2}, H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-(C=NH)-NH, donde los grupos amino primarios también pueden ser suministrados con grupos protectores amino convencionales, o pueden ser mono-, di- o trisustituidos por R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},o R^{6}-NH-,
R^{7}, R^{8} están cada uno
independientemente del otro, ausente, o ser
H,
R^{7} y R^{8} juntos son
también un
enlace,
- Z
- está ausente, o es O, S, NH, NR^{1}, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO_{2}NH, NHSO_{2} o CA=CA',
- R^{9}
- es H, Hal, OR^{11}, NH_{2}, NHR^{12}, N(R^{12})_{2}, NHAcilo, OAcilo, CN, NO_{2}, SR^{11}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12} o SO_{3}H,
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{11}
- es H o alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono,
- R^{12}
- es alquilo que tiene 1-6 átomos de C,
- A
- es H o alquilo que tiene 1-15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-15 átomos de carbono que no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido por R^{9}, y cuyos uno, dos o tres grupos metileno pueden ser remplazados por N, O y/o S,
- Ar
- es un sistema de anillo aromático mono- o binuclear que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono-, di- o tri- sustituido por A y/o con R^{9}
- Hal
- es F, Cl, Br o I y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1, 2, 3 ó
4,
y las sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
En esta modalidad del método de la presente
invención, se usan los inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}
y/o \alpha_{v}\beta_{5} particularmente preferidos que
pueden expresarse por medio de las subfórmulas IIIa hasta IIIn, que
de otra manera corresponden a la fórmula III, pero en la cual
en
IIIa)
- R^{3}
- es H;
en
IIIb)
- R^{3}
- es H y
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10};
en
IIIc)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono;
en
IIId)
- m
- es 0;
en
IIIe)
- m
- es 0 y
- R^{3}
- es H;
en
IIIf)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- m
- es 0;
en
IIIg)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono;
- m
- es 0;
\newpage
en
IIIh)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono y
- A
- es H o alquilo no sustituido que tiene 1-15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-15 átomos de carbono;
- Ar
- es fenilo o naftilo y
- m
- es 0;
en
IIIi)
- R^{6}
- es un heterociclo mono o binuclear que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono, di o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
en
IIIj)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono y
- m
- es 0;
- R^{6}
- es un heterociclo mono o binuclear que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono, di o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
en
IIIk)
- Z
- está ausente
en
IIIl)
- Z
- está ausente y
- R^{3}
- es H;
en
IIIm)
- Z
- está ausente
- R^{3}
- es H y
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10};
en
IIIn)
- Z
- está ausente
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H,
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10};
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{6}
- es un heterociclo mono o binuclear que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono, di o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- A
- es H o alquilo no sustituido que tiene 1-6 átomos de carbono,
- Ar
- es fenilo o naftilo y
- m
- es 0;
Los compuestos de fórmula III y de las
subfórmulas IIIa hasta IIIn han sido descritos en WO 00/26212 A1,
cuya descripción completa se incorpora a la presente solicitud como
referencia. Por lo tanto, los sustituyentes de fórmula III respecto
de las subfórmulas IIIa hasta IIIn, tienen el mismo significado que
se definió para los sustituyentes de fórmula I respecto de las
subfórmulas Ia hasta In como se describe en la página 1, líneas 5
hasta la página 2, línea 31respecto de la página 13, línea 20 hasta
la página 15, línea 6 de WO 00/26212 A1. Las definiciones para los
sustituyentes se dan en la página 8, línea 18 hasta la página 13,
línea 10 de WO 00/26212 A1.
Se prefiere más particularmente el uso de uno de
los siguientes inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} en esta modalidad del método de la
presente invención:
Ácido
(2S)-3-[2-(3-aminopropil)-4-oxo-4H-cromen-6-il]-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-[2-(3-guanidinopropil)-4-oxo-4H-cromen-6-il]-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il)-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)
propiónico;
propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxocroman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)pro-
piónico;
piónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido}pro-
piónico;
piónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-benzimidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxa-
mido)propiónico;
mido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-butilsulfonamido
propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,4,6-trimetilfenil)
sulfonamidopropiónico
o sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
Más preferidos son
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-butilsulfonamidopropiónico
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)propiónico
y ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,4,6-trimetilfenil)
sulfonamidopropiónico.
En una modalidad preferida adicional del método
de la invención, los inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} que son usados en el método para la
profilaxis o el tratamiento de enfermedades de los ojos son
compuestos de fórmula IV
en
donde
A y B son cada uno
independientemente del otro O, S, NH, NR^{7}, CO, CONH, NHCO o
enlazados
directamente,
- X
- es alquileno que tiene 1-2 átomos de carbono, que no está sustituido o monosustituido bi R^{4} o R^{5} o un enlace directo,
- R^{1}
- es H, Z o -(CH_{2})_{o} -Ar,
- R^{2}
- es H, R^{7} o -C(O)Z,
- R^{3}
- es NHR^{6}, -NR^{6}-C(=NR^{6})-NHR^{6}, -C(=NR^{6})-NHR^{6}, -NR^{6}-C(=NR^{9})-NHR^{6}, -C(=NR^{9})-NHR^{6} o Het^{1},
R^{4} o R^{5} son cada uno
independientemente del otro H, oxo, R^{7},
-(CH^{2})_{o}-Ar,
-C(O)-(CH_{2})_{o}-Ar,
-C(O)-(CH_{2})_{o}-R^{7},
-C(O)-(CH_{2})_{o}-Het, Het,
NHR^{6}, NHAr, NH-Het, OR^{7}, OAr, OR^{6} o
O-Het,
- R^{6}
- es H, -C(O)R^{7}, -C(O)-Ar, R^{7}, COOR^{7}, COO-(CH_{2})_{o}-Ar, SO_{2}-Ar, SO_{2}R^{7} o SO_{2}-Het,
- R^{7}
- es alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
- R^{8}
- es Hal, NO_{2}, CN, Z, -(CH_{2})_{o}-Ar, COOR^{1}, OR^{1}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}R^{1}, NHR^{1}, N(R^{1})_{2}, NH-C(O)R^{1}, NHCOOR^{1} o C(O)R^{1},
- R^{9}
- es CN o NO_{2},
- Z
- es alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
- Ar
- es arilo, que no está sustituido o sustituido bi R8'
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
- Het
- es saturado, un sistema de anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado mono- o bicíclico que tiene 5 a 10 átomos, que puede contener 1 o 2 átomos de N y/o 1 ó 2 átomos de S o O y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede ser mono- o disustituido bi R^{8},
- Het^{1}
- es un sistema de anillo heterocíclico aromático mono o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono o disustituido bi Hal, R^{7}, OR^{7}, CN, NHZ o NO_{2},
- n
- es 0, 1 ó 2
- m
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- o
- es 0, 1 ó 2
así como sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
En ésta modalidad del método de la invención, se
usan los inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} particularmente preferidos que pueden
expresarse por medio de las subfórmulas IVa hasta IVi, que de otra
manera corresponden a la fórmula IV, pero en la cual
en
IVa
- X
- es un enlace directo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
IVb
- X
- es un enlace directo,
- R^{2}
- es H,
- R^{5}
- es H y
- R^{4}
- es Ar
en
IVc
- X
- es un enlace directo,
- R^{5}
- es H y
- R^{4}
- es Ar o Het;
en
IVd
- X
- es un enlace directo,
- R^{5}
- es H,
- B
- es O,
- A
- es NH,
- n
- es 0,
- m
- es 3 ó 4,
- R^{3}
- es Het y
- R^{4}
- es Ar
en
IVe
- X
- es un enlace directo,
- R^{5}
- es H,
- B
- es O,
- A
- es NH,
- n
- es 0,
- m
- es 3 ó 4,
- R^{3}
- es Het
\vskip1.000000\baselineskip
en
IVf
- X
- es metileno, que no está sustituido o sustituido por Ar,
- R^{2}
- es H,
- R^{5}
- es H o Ar y
- R^{4}
- es oxo
\vskip1.000000\baselineskip
en
IVg
- X
- es metileno,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
IVh
- X
- es metileno,
- R^{4}
- es H o Ar,
- R^{5}
- es H o Ar,
- B
- es O,
- A
- es NH,
- n
- es 0,
- m
- es 3 ó 4,
- R^{3}
- es Het y
- R^{2}
- es H
\vskip1.000000\baselineskip
El inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} más particularmente preferido de acuerdo
con la fórmula IV para ser usado en el método de la presente
invención es:
Ácido
3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-ilamino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-ilamino)-butoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-{5-[4-(piridin-2-ilamino)-butoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-{5-[3-(piridin-2-ilamino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-[6-(benzimidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico
Ácido
3-fenil-3-[6-(imidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico
o
Ácido
3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico
así como sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
El inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} más preferido de acuerdo con la fórmula
IV para ser usado en el método de la presente invención es:
Ácido
3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-ilamino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico
o
Ácido
3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico.
Este compuesto así como los compuestos de fórmula
IV y de subfórmulas IVa hasta IVi se describen en la solicitud
alemana de patente codependiente No. 100 06 139.7, cuya descripción
completa se incorpora aquí a la presente solicitud como referencia.
Por lo tanto, los sutituyentes de fórmula IV y de las subfórmulas
IVa hasta IVi, tienen el mismo significado que se definió para los
sustituyentes de fórmula I respecto de las subfórmulas Ia hasta Ii
como se describe en la página 1, línea 3 hasta la página 2, línea 13
respecto de la página 17, línea 4 hasta la página 20, línea 9 de la
solicitud alemana de patente No. 100 06 139.7. Las definiciones para
los sutituyentes se dan en la página 9, línea 6 hasta la página 16,
línea 28 de la solicitud alemana de patente No. 100 06 139.7.
La conveniencia particular de los compuestos que
se describieron aquí antes para ser utilizados con el método de
tratamiento para las enfermedades de los ojos, fue conformada
experimentalmente para algunos compuestos representativos.
La inhibición de la angiogénesis después de una
aplicación intravítrea de los compuestos, puede demostrarse por
medio de una cuantificación de la neovascularización en el ojo
después de la estimulación de angiogénesis y posterior a la
aplicación intravítrea del inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3}
y/o \alpha_{v}\beta_{5}. Un modelo adecuado para demostrar
el efecto de inhibición del inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3}
y/o \alpha_{v}\beta_{5} sobre la angiogénesis es, por
ejemplo, el modelo de la microcavidad córneal de conejo descrita por
Shaffer R. W. Y colaboradores, en:
Molecular, Cellular, and Clinical aspects of
Angiogenesis, Maragoudakis E. (ed.), Plenum Press, New York, 241ff.
(1996). En este modelo la angiogénesis es estimulada por la
implantación de gránulos de Hydron que contienen una citoquina
estimuladora de angiogénesis como, por ejemplo, el factor de
crecimiento de fibroblasto (FGF) o el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) dentro de la córnea. Después de la
implantación se administra el compuesto activo que va a ser probado
por medio de inyección intravítrea paralimbal. El efecto sobre la
neovascularización se mide después de intervalos de tiempo
predeterminados por medio de examen visual utilizando un
microscopio, fotografiando y haciendo cuantificación asistida por
computador de dichas fotografías.
Como una alternativa de aplicación para la
angiogénesis inducida por citoquina, la inducción de la angiogénesis
también puede realizarse por medio de fotocoagulación con láser como
lo describe, por ejemplo, Murata T. Y colaboradores, IOVS, 41,
2308ff. (2000).
Un objetivo adicional de la invención es la de
proveer una composición adecuada para el método de profilaxis y
tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente como
resultado de angiogénesis, que comprende inyectar dentro del cuerpo
vítreo del ojo de dicho paciente, una composición que comprende una
cantidad terapéuticamente de un inhibidor de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5},
suficiente para inhibir la angiogénesis del ojo.
La formulación utilizada para la administración
del compuesto dentro del cuerpo vítreo del ojo, puede ser cualquier
forma adecuada para ser aplicada dentro del cuerpo vítreo por medio
de inyección a través de una cánula con diámetro pequeño, adecuada
para la inyección dentro del cuerpo vítreo. Ejemplos de formas de
aplicación inyectables son soluciones, suspensiones o suspensiones
coloidales.
Las composiciones utilizables para ser inyectadas
dentro del cuerpo vítreo, contienen un vehículo fisiológicamente
tolerable, junto con el agente apropiado que se describe aquí,
disuelto o dispersado en él como ingrediente activo. Como se lo usa
aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a
composiciones, vehículos, diluyentes y reactivos que representan
materiales que son adecuados para ser administrados dentro del
cuerpo vítreo de un mamífero, sin la producción de efectos
fisiológicos indeseables. La preparación de una composición
farmacológica inyectable que contiene ingredientes activos disueltos
o dispersos en ella, es bien comprendida en la técnica y no necesita
limitarse con base en la formulación. La preparación también puede
ser emulsificada. El ingrediente activo puede mezclarse con
excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con
el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para ser utilizadas
en los métodos terapéuticos descritos aquí. Excipientes adecuados
son, por ejemplo, agua suero fisiológico, sorbitol, glicerol o
similares, y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la
composición puede contener cantidades menores de sustancias
auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes
amortiguadores de pH, y similares, que mejoran la afectividad del
ingrediente activo. La composición también puede contener agentes
mejoradores de la viscosidad tales como el ácido hialurónico. La
composición terapéutica de la presente invención puede incluir sales
farmacéuticamente aceptables de esos componentes. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen a las sales de adición ácida
que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético,
tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos
carboxilo libres pueden derivarse también de bases inorgánicas tales
como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o
férrico, y de bases orgánicas tales como isopropilamina,
trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina,
procaína y similares. Se prefiere particularmente la sal
clorhi-
drato.
drato.
Los vehículos fisiológicamente tolerables son
bien conocidos en la técnica. Ejemplos de vehículos líquidos son las
soluciones acuosas estériles que no contienen materiales adicionales
a los ingredientes activos y el agua, o contienen una solución
amortiguadora tal como fosfato de sodio a un valor de pH
fisiológico, suero fisiológico o ambos, tal como suero fisiológico
amortiguado de fosfato. Aún más, los vehículos acuosos pueden
contener más de una sal amortiguadora, así como sales tales como los
cloruros de sodio y de potasio, sorbitol y otros solutos.
Dependiendo de la forma de aplicación, el
compuesto activo se libera en una forma inmediata o sostenida. Se
prefiere una formulación de liberación sostenida debido a que puede
reducirse la frecuencia de la inyección.
Una posibilidad para lograr una cinética de
liberación sostenida es embebiendo o encapsulando al compuesto
activo dentro de nanopartículas. Las nanopartículas pueden
administrarse como polvo, mezcla de polvo con excipientes añadidos o
como suspensiones. Se prefieren las suspensiones coloidales de
nanopartículas debido a que pueden administrase fácilmente a través
de una cánula de diámetro pequeño.
Las nanopartículas son partículas con un diámetro
desde alrededor de 5 nm hasta alrededor de 1000 nm. El término
"nanopartículas" como se lo usa aquí, se refiere a partículas
formadas por una matriz polimérica en la cual se dispersa el
compuesto activo, también conocidas como "nanoesferas", y
también se refiere a nanopartículas que se componen de un núcleo que
contiene al compuesto activo rodeado por una membrana polimérica,
también conocidas como "nanocápsulas". Para la administración
dentro del cuerpo vítreo del ojo, se prefiere a las nanopartículas
que tienen un diámetro desde alrededor de 50 nm hasta alrededor 500
nm, en particular desde alrededor de 100 nm hasta alrededor de 200
nm.
Las nanopartículas pueden prepararse por
polimerización in situ de monómeros dispersos o utilizando
polímeros preformados. Ya que los polímeros preparados in
situ son a menudo no biodegradables y/o contienen subproductos
toxicológicamente serios, se prefieren las nanopartículas a partir
de polímeros preformados. Las nanopartículas a partir de los
polímeros preformados, pueden prepararse por medio de diferentes
técnicas, esto es, por medio de evaporación de una emulsión,
desplazamiento de solvente, precipitación por salado y por medio de
difusión por emulsifica-
ción.
ción.
La evaporación de la emulsión es la técnica
clásica para la preparación de nanopartículas a partir de polímeros
preformados. De acuerdo con esta técnica, el polímero y los
compuestos activos se disuelven en un solvente orgánico inmiscible
con agua, que se emulsifica en una solución acuosa. La emulsión
cruda se expone entonces a una fuente de alta energía tal como los
dispositivos ultrasónicos o se pasa a través de homogenizadores de
alta presión o microfluidizadores, para reducir el tamaño de
partícula. Posteriormente, el solvente orgánico se remueve por calor
y/o al vacío, dando como resultado la formación de las partículas
con un diámetro de alrededor de 100 nm hasta alrededor de 300 nm.
Usualmente se utilizan cloruro de metileno y cloroformo como el
solvente orgánico debido a su insolubilidad en agua, buenas
propiedades de solubilización, fácil emulsificación y alta
volatilidad. Estos solventes son, sin embargo, críticos en vista de
su tolerabilidad fisiológica. Además, la gran fuerza de corte
necesaria para la reducción del tamaño de partícula puede conducir a
daño del polímero y/o del compuesto activo.
El procedimiento por desplazamiento de solvente
fue descrito primero en EP 0 274 961 A1. En este proceso, el
compuesto activo y el polímero se disuelven en un solvente orgánico
que es miscible con agua en todas las proporciones. Esta solución se
introduce en una solución acuosa que contiene un estabilizador bajo
agitación suave que resulta en la formación espontánea de
nanopartículas. Ejemplos de solventes y estabilizadores orgánicos
adecuados son acetona o etanol respecto del alcohol polivinílico.
Puede evitarse convenientemente a los solventes clorados y al
esfuerzo cortante. El mecanismo de formación de nanopartículas ha
sido explicado por medio de la turbulencia interfacial generada
durante el desplazamiento del solvente (Fessi H. y colaboradores,
Int. J. Pharm. 55 (1989) R1-R4).
Recientemente se describió una técnica de desplazamiento de solvente
en WO 97/03657 A1, en el cual el solvente orgánico que contiene al
compuesto activo y al polímero, se introduce dentro de una solución
acuosa sin agita-
ción.
ción.
La técnica de precipitación por salado fue
descrita primero en WO 88/08011 A1. En esta técnica, una solución de
un polímero insoluble y un compuesto activo se mezclan en un
solvente orgánico soluble en agua, especialmente acetona, con una
solución viscosa acuosa concentrada o gel que contiene un
estabilizador coloidal y un agente de precipitación por salado. A la
emulsión de agua en aceite resultante se le añade agua en una
cantidad suficiente para que se difunda dentro de la fase acuosa y
para inducir una difusión rápida del solvente orgánico dentro de la
fase acuosa lo que conduce a una turbulencia interfacial y a la
formación de nanopartículas. El solvente orgánico y el agente de
precipitación por salado que permanecen en la suspensión de
nanopartículas se eliminan a continuación por medio de lavado
repetido con agua. Alternativamente, el solvente y el agente de
precipitación por salado pueden eliminarse por medio de filtración
en flujo cruzado.
En el proceso de
emulsificación-difusión, el polímero se disuelva en
un solvente orgánico soluble en agua parcialmente saturado con agua.
Esta solución se mezcla con una solución acuosa que contiene un
estabilizador resultando en una emulsión de agua en aceite. A esta
emulsión se le añade agua causando que el solvente se difunda dentro
de la fase externa acuosa acompañado de la formación de
nanopartículas. Durante la formación de la partícula, cada gotita de
emulsión conduce a varias nanopartículas. Como este fenómeno no
puede ser completamente explicado por medio del efecto de convección
causado por turbulencia interfacial, se ha propuesto que la difusión
del solvente orgánico de las gotitas de la emulsión cruda,
transporta moléculas del compuesto activo y de la fase del polímero
dentro de la fase acuosa dando como resultado regiones locales
sobresaturadas, a partir de las cuales el polímero se agrega en la
forma de nanopartículas (Quintanar-Guerrero D. Y
colaboradores, Colloid Polym. Sci. 275 (1997)
640-647). Convenientemente, los solventes
farmacéuticamente aceptables como el carbonato de propileno o el
acetato de etilo pueden ser utilizados como solventes orgánicos.
Con los métodos descritos antes, pueden formarse
nanopartículas con diferentes tipos de polímeros. Para su uso en el
método de la presente invención, que implica la inyección de la
formulación dentro del cuerpo vítreo del ojo, se prefieren las
nanopartículas elaboradas a partir de polímeros biocompatibles. El
término "biocompatible" se refiere al material que, después de
ser introducido en un medio ambiente biológico, no lo afecta
seriamente. Se prefieren aquellos polímeros biocompatibles, que
también son biodegradables. El término "biodegradable" se
refiere al material que después de ser introducido en un medio
ambiente biológico, es degradado enzimática o químicamente en
pequeñas moléculas que pueden ser eliminadas posteriormente.
Los polímeros biodegradables son bien conocidos
por la persona entrenada en la técnica. Como ejemplos se encuentran
los poliésteres de los ácidos hidrocarboxílicos tales como
poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA),
policaprolactona (PCL), copolímeros de ácido láctico y de ácido
glicólico (PLGA), copolímeros de ácido láctico y caprolactona,
caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico y
poli(orto)ésteres, poluretanos, polianhídridos, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos, polímeros naturales tales
como alginato y otros polisacáridos incluidos dextrano y celulosa,
colágeno y albúmina.
Los liposomas son un sistema adicional de
suministro de droga que se inyecta fácilmente. Por lo tanto, en el
método de la invención, los compuestos activos pueden también
administrase dentro del cuerpo vítreo del ojo en la forma de un
sistema de suministro por liposoma. Los liposomas son bien conocidos
por una persona entrenada en la técnica. Los liposomas pueden
formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los liposomas que
pueden ser utilizados por el método de la invención abarcan todos
los tipos de liposomas, incluyendo, pero no limitándose a, pequeñas
vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas
multilaminares.
Ejemplo
El efecto de la aplicación intravítrea de un
inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} fue examinado en un modelo de
microcavidad córnea de conejo como el descrito por Shaffer R. W.
(ver más arriba). Como un ejemplo de un inhibidor de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} se
utilizó en el experimento ácido
2-(2,2-dimetlpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)-carbamoiletil]-2H-1,4-benzoxacín-3-on-6-il}propiónico.
Para la inducción de angiogénesis se utilizaron gránulos de Hydron
que contienen factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF). La
preparación de bFGF conteniendo los implantes, se realizó fundiendo
Hydron [poli(hidroxietil)metacrilato] en tacos de
Teflón especialmente preparados, con un núcleo perforado de 2,5 mm
en sus superficies. Aproximadamente 12 \mul de material de
fundición fueron colocados dentro de cada taco y polimerizados
durante la noche en una cubierta estéril, esterilizada luego por
medio de radiación ultravioleta.
El experimento consistió en 10 animales; en cada
ojo de los animales se implantó un gránulo individual dentro de la
"cavidad" creada quirúrgicamente en el estroma medio de la
córnea del conejo. El procedimiento quirúrgico fue realizado bajo
técnicas estériles utilizando un microscopio de operaciones
Moeller-Wedel Microflex (Haag-Streit
Company, Alemania) equipado con un divisor de rayos y una cámara
para registro fotográfico de las córneas individuales. Se utilizó
una cuchilla Beaver 69 para crear una "cavidad" de 3 mm por 5
mm a una profundidad de la mitad del espesor de la córnea. El
estroma se diseccionó periféricamente utilizando una espátula y se
implantó el gránulo con su margen periférico a 2mm del limbo.
Inmediatamente después de la implantación de los gránulos de Hydron
que contienen bFGF, 5 de los 10 animales recibieron en cada ojo 100
\mul de una solución de droga consistente en 2,0 mg/ml de ácido
2-(2,2-dimetilpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)-carbamoiletil]-2H-1,4-benzoxacín-3-on-6-il}propiónico
solubilizado en solución fisiológica por inyección intravítrea. Para
comparación, se realizó el mismo procedimiento en otros 5 animales
utilizando solamente solución fisiológica. Después de la
implantación, los ojos fueron fotografiados, y el área de
neovascularización medida en intervalos predeterminados. Los
resultados obtenidos 5 y 7 días después de la implantación se
presentan en las tablas 1 y 2. Una visión de conjunto de los
resultados obtenidos 5, 7, 10 y 14 días después de la implantación,
se presenta en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados obtenidos demuestran claramente el
efecto ventajoso de la presente invención. Aunque solamente se
suministró una dosis única del inhibidor de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} y la
formulación de la droga fue solamente una solución, se logró una
inhibición fuerte de neovascularización durante muchos días.
Claims (46)
1. El uso de un inhibidor de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5} para la
fabricación de una preparación para la profilaxis y/o el tratamiento
de enfermedades de los ojos de un sujeto, resultantes de
angiogénesis ocular, en donde dicha preparación es inyectable dentro
del cuerpo vítreo del ojo de dicho sujeto en una cantidad efectiva,
suficiente para inhibir angiogénesis ocular.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en
donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un polipéptido que contiene RGD.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicho polipéptido es un compuesto de fórmula I
I,ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-(A)_{n}E)
en la
cual
- D
- es D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg o 4-Hal-Phe (forma D o L),
- E
- es Val, Gly, Ala, Leu, Ile o Nle y
- A
- es alquilo que tiene 1-18 átomos de carbono,
- n
- es 0 ó 1
y también sus sales
fisiológicamente
aceptables.
4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicho polipéptido es un compuesto como el expresado por la
subfórmula Ia, el cual de otra manera corresponde la fórmula I pero
en la cual
- D
- es D-Phe y
- E
- es Gly, Ala, Val, Leu, Ile o Nle.
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicho polipéptido es
ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val).
6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicho polipéptido es
ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva es de alrededor de
0,5 \mug hasta 5 mg.
8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicha enfermedad ocular es retinopatía diabética.
9. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicha enfermedad ocular es degeneración macular.
10. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicha enfermedad ocular es miopía.
11. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicha enfermedad ocular es histoplasmosis ocular.
12. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en
donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
\newpage
- R^{1}
- es H, un alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono o bencilo,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{6}, COOR^{10}, SO_{2}R^{6} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H, Hal, OA, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, -NH-acilo, -O-acilo, CN, NO_{2}, OR^{10}, SR^{10},
- \quad
- R^{2} o CONHR^{10},
- R^{4}
- es H, =O, =S, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo,
- R^{5}
- es NH_{2}, H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-(C=NH)-NH, donde los grupos amino
- \quad
- primarios también pueden ser suministrados con grupos protectores amino
- \quad
- convencionales o pueden ser mono-, di- o trisustituidos por R^{10}, CO-R^{10},
- \quad
- COOR^{10} o SO_{2}R^{10}, o
R^{6}, R^{7}, R^{8} están
cada uno independientemente del otro, ausentes, o son
H,
R^{7} y R^{8} juntos son
también un
enlace,
X, Y son cada uno
independientemente del otro =N-, -N-, O, S, -CH_{2}- o =C-, con la
condición de que al menos una de las dos definiciones X, Y es =N-,
-N-, O o
S,
W, Z están cada uno
independientemente uno del otro ausentes, o son O, S, NR^{1},
C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO_{2}NH,
NHSO_{2} o
CA=CA',
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- R^{9}
- es H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacilo, Oacilo, CN, NO_{2}, SA, SOA, SO2A, SO_{2}Ar o SO_{3}H,
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquilo que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{11}
- es H o alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono,
A, A' son cada uno
independientemente del otro H o son un alquilo o cicloalquilo no
sustituido, o mono-, di- o tri-sustituido con
R^{9}, cada uno de los cuales tiene 1-15 átomos de
carbono y en los cuales uno, dos o tres grupos metileno pueden ser
reemplazados por N, O y/o
S,
- Ar
- es un sistema de anillo aromático mono- o binuclear no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con A- y/o con R^{9} que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S,
- Hal
- es F, Cl, Br o I y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1, 2, 3 ó
4,
o las sales fisiológicamente
aceptables del
mismo.
13. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} se selecciona del grupo que consiste de
los compuestos de las subfórmulas IIa hasta IIg, que de otra manera
corresponden a la fórmula II pero en la cual
en
IIa)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-C(=NH)-NH,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{10}
- es H, A o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIb)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6},
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- R^{10}
- es H, A o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIc)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-C(=NH)-NH,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- A
- es alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{10}
- es H, alquilo con 1-6 átomos de carbono, camfor-10-ilo o bencilo,
- R^{11}
- es H,
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IId)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6},
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- R^{10}
- es H, alquilo con 1-6 átomos de carbono, camfor-10-ilo o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo no sustituido con 1-6 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIe)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6},
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{6}
- es 1H-imidazol-2-il, tiazol-2-i1, 1H-benzimidazol-2-il, 2H-pirazol-2-il, 1H-tetrazol-5-il, 2-imino-imidazolidin-4-on-5-il, 1-A-1,5-dihidro-imidazol-4-on-2-il o 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidín-2-il,
- R^{10}
- es H, alquilo con 1-6 átomos de carbono, camfor-10-ilo o bencilo,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo no sustituido con 1-6 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIf)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH) o H_{2}NC(=NH)-NH,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -NH-, O o -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
- R^{10}
- es Ar,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIg)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es R^{6}
W, Z son cada uno
independientemente de otro ausente, C(=O), NH, CONH ó
NHCO,
- X
- es -NH-, O ó -CH_{2}-,
- Y
- es NH ó O,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear, que tiene 1-4 átomos de N, O y/o S y que puede se no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH ó O,
- R^{10}
- es Ar,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de C y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
en
IIh)
- R^{1}
- es H o alquilo con 1-6 átomos de carbono,
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10},
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H o =O,
- R^{5}
- es H_{2}N-C(=NH), H_{2}NC(=NH)-NH, un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede estar no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
W, Z están cada uno
independientemente del otro ausentes, o son C(=O), NH, CONH o
NHCO,
- X
- es -CH_{2}-,
- Y
- es NH o O,
R^{7}, R^{8} es
H,
- R^{10}
- es A, Ar, aralquilo o Het,
- R^{11}
- es H,
- A
- es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1-15 átomos de carbono y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1 o
2;
14. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto que se selecciona del
grupo que consiste de
Ácido
(2S)-2-[(R)-camfor-10-sulfonamido]-3-{3,4-dihidro-2-(3-guanidino-propil)-()-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-benziloxicarboxamido-3-(2-guanidinometil-1,4-benzodioxan-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-[3,4-dihidro-2-(2-guanidino-2-oxoetil)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il]
propiónico;
propiónico;
Ácido
(2S)-2-benziloxicarboxamido-3-(2-guanidinoacet-amidometil-1,4-benzodioxan-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)-carbamoilmetil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil)-carbamoilmetil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-2-tert-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2-[2-(2-imino-4-oxoimidazolidin-5-1)
etil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-(2,2-dimetilpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)
carbamoiletil]-(2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-2-[(R)-camforsulfonamido]-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil)carbamoilmetil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(butilsulfonamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(4-fluorfenilsulfonamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(tert.butiloxicarboxamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(difenilmetilsulfonamido)-propiónico;
y sus sales fisiológicamente
aceptables.
15. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es
Ácido
(2S)-2-(2,2-dimetilpropiloxicarboxamido)-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-imidazolil)carbamoil-etil]-(2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il}propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxi
carboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-croman-6-il}-2-(butilsulfonamido)-propiónico;
o
Ácido
(2S)-2-[(R)-camforsulfonamido]-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil)-carbamoil
metil]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)propiónico.
16. El uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde dicha cantidad es de alrededor de 0,5 \mug hasta 5 mg.
17. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde dicha enfermedad ocular es retinopatía diabética.
18. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde dicha enfermedad ocular es degeneración macular.
19. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde dicha enfermedad ocular es miopía.
20. El uso de acuerdo con la Reivindicación 12,
en donde dicha enfermedad ocular es histoplasmosis ocular.
21. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en
donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto de fórmula III
en la
cual
- R^{1}
- es CH_{2}O R^{10}, COOR^{10}, CONHR^{10} o CON(R^{12})_{2},
- R^{2}
- es R^{10}, CO-R^{10}, CO-R^{6}, COOR^{6}, COOR^{10}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{10}, CONHR^{6}, CON(R^{6})_{2}, CONHR^{10} o CON(R^{12})_{2},
- R^{3}
- es H, Hal, NHR^{10}, N(R^{12})_{2}, -NH-acilo, -O-acilo, CN, NO_{2}, OR^{10}, SR^{10}, SO_{2}R^{10}, SO_{3}R^{10}, COOR^{10}, CONHR^{6}, CON(R^{6})_{2}, CONHR^{10} o CON(R^{12})_{2},
- R^{4}
- es H, A, Ar, o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{5}
- es NH_{2}, H_{2}N-C(=NH) o H_{2}N-(C=NH)-NH, donde los grupos amino primarios también pueden ser suministrados con grupos protectores amino convencionales, o pueden ser mono-, di- o trisustituidos por R^{10}, CO-R^{10}, COOR^{10} o SO_{2}R^{10}, o R^{6}-NH-,
- R^{6}
- es un heterociclo mono- o binuclear que tiene 1-4 átomos de N, O y/o S. que pueden ser no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH ó O,
R^{7}, R^{8} están cada uno
independientemente del otro, ausente, o son
H,
R^{7} y R^{8} juntos son
también un
enlace,
- Z
- está ausente, o es O, S, NH, NR^{1}, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO_{2}NH, NHSO_{2} o CA=CA',
- R^{9}
- es H, Hal, OR^{11}, NH_{2}, NHR^{12}, N(R^{12})_{2}, NHAcilo, OAcilo, CN, NO_{2}, SR^{11}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12} o SO_{3}H,
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{11}
- es H o alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono,
- R^{12}
- es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono,
- A
- es H o alquilo que tiene 1-15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-15 átomos de carbono que no está sustituido, o está mono-, di- o tri-sustituido por R^{9}, y cuyos uno, dos o tres grupos metileno pueden ser remplazados por N, O y/o S,
- Ar
- es un sistema de anillo aromático mono- o binuclear que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido por A y/o con R^{9}
- Hal
- es F, Cl, Br o I y
m, n son cada uno
independientemente del otro 0, 1, 2, 3 ó
4,
y sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
22. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} se selecciona del grupo que consiste de
los compuestos de las subfórmulas IIIa hasta IIIn, que de otra
manera corresponden a la fórmula III pero en la cual
en
IIIa)
- R^{3}
- es H;
en
IIIb)
- R^{3}
- es H y
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10};
en
IIIc)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono;
en
IIId)
- m
- es 0;
en
IIIe)
- m
- es 0 y
- R^{3}
- es H;
en
IIIf)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- m
- es 0;
en
IIIg)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono;
- m
- es 0;
en
IIIh)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono y
- A
- es H o alquilo no sustituido que tiene 1-15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-15 átomos de carbono;
- Ar
- es fenilo o naftilo y
- m
- es 0;
en
IIIi)
- R^{6}
- es un heterociclo mono o binuclear que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono, di o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
en
IIIj)
- R^{3}
- es H;
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10} y
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono y
- m
- es 0;
- R^{6}
- es un heterociclo mono o binuclear que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono, di o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
en
IIIk)
- Z
- está ausente
en
IIIl)
- Z
- está ausente y
- R^{3}
- es H;
en
IIIm)
- Z
- está ausente
- R^{3}
- es H y
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10};
en
IIIn)
- Z
- está ausente
- R^{3}
- es H,
- R^{4}
- es H,
- R^{2}
- es COOR^{10} o SO_{2}R^{10};
- R^{10}
- es H, A, Ar o aralquileno que tiene 7-14 átomos de carbono,
- R^{6}
- es un heterociclo mono o binuclear que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono, di o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, NO_{2}, =NH o =O,
- A
- es H o alquilo no sustituido que tiene 1-6 átomos de carbono,
- Ar
- es fenilo o naftilo y
- m
- es 0;
23. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto que se selecciona del
grupo que consiste de
Ácido
(2S)-3-[2-(3-aminopropil)-4-oxo-4H-cromen-6-il]-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-[2-(3-guanidinopropil)-4-oxo-4H-cromen-6-il]-2-(2,2-dimetilpropoxi
carboxamido)-propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il)-2-(2,2-dimetilpropoxi
carboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxocroman-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxi
carboxamido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxi
carboxamido}pro-
piónico;
piónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-benzimidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,2-dimetilpropoxicarboxa-
mido)propiónico;
mido)propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-butilsulfonamido
propiónico;
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,4,6-trimetilfenil)
sulfonamidopropiónico
y sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
24. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto que se selecciona del
grupo que consiste de
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-butilsulfon
amidopropiónico y
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(piridin-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,4,6-trimetilfenil)
sulfonamidopropiónico.
Ácido
(2S)-3-{2-[3-(1H-imidazol-2-ilamino)propil]-4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-(2,2-dimetil
propoxicarboxamido)propiónico;
25. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde dicha cantidad es de alrededor de 0,5 \mug hasta 5
mg.
26. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde dicha enfermedad ocular es retinopatía diabética.
27. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde dicha enfermedad ocular es degeneración macular.
28. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde dicha enfermedad ocular es miopía.
29. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde dicha enfermedad ocular es histoplasmosis ocular.
30. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en
donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto de fórmula IV
en
donde
A y B son cada uno
independientemente del otro O, S, NH, NR^{7}, CO, CONH, NHCO o
enlazados
directamente,
- X
- es alquileno que tiene 1-2 átomos de carbono, que no está sustituido o monosustituido bi R^{4} o R^{5} o un enlace directo,
- R^{1}
- es H, Z o -(CH_{2})_{o} -Ar,
- R^{2}
- es H, R^{7} o -C(O)Z,
- R^{3}
- es NHR^{6}, -NR^{6}-C(=NR^{6})-NHR^{6}, -C(=NR^{6})-NHR^{6}, -NR^{6}-C(=NR^{9})-NHR^{6}, -C(=NR^{9})-NHR^{6} o Het^{1},
R^{4} o R^{5} son cada uno
independientemente del otro H, oxo, R^{7},
-(CH^{2})_{o}-Ar,
-C(O)-(CH_{2})_{o}-Ar,
-C(O)-(CH_{2})_{o}-R^{7},
-C(O)-(CH_{2})_{o}-Het, Het,
NHR^{6}, NHAr, NH-Het, OR^{7}, OAr, OR^{6} o
O-Het,
- R^{6}
- es H, -C(O)R^{7}, -C(O)-Ar, R^{7}, COOR^{7}, COO-(CH_{2})_{o}-Ar, SO_{2}-Ar, SO_{2}R^{7} o SO_{2}-Het,
- R^{7}
- es alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono,
- R^{8}
- es Hal, NO_{2}, CN, Z, -(CH_{2})_{o}-Ar, COOR^{1}, OR^{1}, CF_{3}, OCF_{3}, SO_{2}R^{1}, NHR^{1}, N(R^{1})_{2}, NH-C(O)R^{1}, NHCOOR^{1} o C(O)R^{1},
- R^{9}
- es CN o NO_{2},
- Z
- es alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
- Ar
- es arilo, que no está sustituido o sustituido bi R^{8}
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
- Het
- es saturado, un sistema de anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado mono- o bicíclico que tiene 5 a 10 átomos, que puede contener 1 o 2 átomos de N y/o 1 ó 2 átomos de S o O y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede ser mono- o disustituido bi R^{8},
- Het^{1}
- es un sistema de anillo heterocíclico aromático mono o bicíclico que tiene 1 a 4 átomos de N, que pueden ser no sustituidos o mono o disustituido bi Hal, R^{7}, OR^{7}, CN, NHZ o NO_{2},
- n
- es 0, 1 ó 2
- m
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
- o
- es 0, 1 ó 2
así como sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
31. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} se selecciona del grupo que consiste de
los compuestos de las subfórmulas IVa hasta IVi, que de otra manera
corresponden a la fórmula IV pero en la cual
en
IVa
- X
- es un enlace directo
\vskip1.000000\baselineskip
en
IVb
- X
- es un enlace directo,
- R^{2}
- es H,
- R^{5}
- es H y
- R^{4}
- es Ar
en
IVc
- X
- es un enlace directo,
- R^{5}
- es H y
- R^{4}
- es Ar o Het;
en
IVd
- X
- es un enlace directo,
- R^{5}
- es H,
- B
- es O,
- A
- es NH,
- n
- es 0,
- m
- es 3 ó 4,
- R^{3}
- es Het y
- R^{4}
- es Ar
en
IVe
- X
- es un enlace directo,
- R^{5}
- es H,
- B
- es O,
- A
- es NH,
- n
- es 0,
- m
- es 3 ó 4,
- R^{3}
- es Het
en
IVf
- X
- es metileno, que no está sustituido o sustituido por Ar,
- R^{2}
- es H,
- R^{5}
- es H o Ar y
- R^{4}
- es oxo
en
IVg
- X
- es metileno,
en
IVh
- X
- es metileno,
- R^{4}
- es H o Ar,
- R^{5}
- es H o Ar,
- R^{2}
- es H;
En
IVi
- X
- es metileno,
- R^{4}
- es H o Ar,
- R^{5}
- es H o Ar,
- B
- es O,
- A
- es NH,
- n
- es 0,
- m
- es 3 ó 4,
- R^{3}
- es Het y
- R^{2}
- es H
32. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es un compuesto que se selecciona del
grupo que consiste de
Ácido
3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-ilamino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-ilamino)-butoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-{5-[4-(piridin-2-ilamino)-butoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-{5-[3-(piridin-2-ilamino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico;
Ácido
3-fenil-3-[6-(benzimidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico
Ácido
3-fenil-3-[6-(imidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico
o
Ácido
3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-il)-etoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico
así como sus sales y solvatos
fisiológicamente
aceptables.
33. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde el inhibidor de \alpha_{v}\beta_{3} y/o
\alpha_{v}\beta_{5} es
Ácido
3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-ilamino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico
o
Ácido
3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[2-(6-metilamino-piridin-2-
il)-etoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico.
34. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde dicha cantidad es de alrededor de 0,5 \mug hasta 5
mg.
35. El uso de acuerdo con la Reivindicación 21,
en donde dicha enfermedad ocular es retinopatía diabética.
36. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde dicha enfermedad ocular es degeneración macular.
37. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde dicha enfermedad ocular es miopía.
38. El uso de acuerdo con la Reivindicación 30,
en donde dicha enfermedad ocular es histoplasmosis ocular.
39. El uso de un inhibidor de
\alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5}, para la
fabricación de una preparación para la profilaxis y/o el tratamiento
de enfermedades de los ojos de un sujeto como resultado de una
angiogénesis ocular, en donde dicha preparación, en la forma de
nanopartículas, se inyecta dentro del cuerpo vítreo del ojo de dicho
sujeto en una cantidad efectiva, suficiente para inhibir la
angiogénesis ocular.
40. El uso de acuerdo con la Reivindicación 39,
caracterizado porque las nanopartículas contienen un polímero
biocompatible.
41. El uso de acuerdo con la Reivindicación 39,
caracterizado porque las nanopartículas contienen un polímero
biodegradable.
42. El uso de acuerdo con la Reivindicación 41,
caracterizado porque el polímero es poli(ácido láctico)
(PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), policaprolactona (PCL), un
copolímero de ácido láctico y de ácido glicólico (PLGA), un
copolímero de ácido láctico y caprolactona, caprolactona
poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, un poli(orto)éster,
un poliuretano, un polianhídrido, un poliacetal, un
polidihidropirano, o un policianoacrilato.
43. El uso de acuerdo con la Reivindicación 39,
caracterizado porque la composición incluye un medio líquido
en donde las nanopartículas se dispersan en el mismo formando una
suspensión coloidal.
44. El uso de acuerdo con la Reivindicación 39,
caracterizado porque las nanopartículas tienen un diámetro
desde alrededor de 10 nm hasta alrededor de 500 nm.
45. El uso de acuerdo con la Reivindicación 39,
caracterizado porque las nanopartículas tienen un diámetro
desde alrededor de 100 nm hasta alrededor de 200 nm.
46. El uso de acuerdo con la Reivindicación 39,
caracterizado porque las nanopartículas han sido preparadas
por medio de desplazamiento de solvente.
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