KR20080008378A - 크로만 및 크로멘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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개빈 데이비드 헤퍼난
개리 폴 스택
조나단 레어드 그로스
다후이 저우
홍 가오
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와이어쓰
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Abstract

뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형의 효능제 또는 부분 효능제인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다. 당해 화합물 및 당해 화합물을 함유하는 조성물은 정신분열병과 같은 다양한 중추신경계 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112007084226407-PCT00110
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, Ar, y, m 및 n은 본원에서 정의한 바와 같고 부류 및 하위부류로 기술된다.
5-HT2C 수용체, 크로만, 크로멘, 효능제, 부분 효능제, 중추신경계 장애, 정신분열병

Description

크로만 및 크로멘 유도체 및 이의 용도{Chromane and chromene derivatives and uses thereof}
본 출원은 2005년 4월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/673,820호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적 효능제, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
정신분열병은 대략 5백만명이 앓고 있다. 정신분열병의 가장 보편적인 치료제는 도파민(D2)과 세로토닌(5-HT2A) 수용체 길항 작용을 겸비한 '비전형적' 항정신병제가다. 전형적 항정신병제에 비해 비전형적 항정신병제는 효능이 개선되고 부작용이 적은 것으로 보고되었으나, 이들 화합물은 정신분열병의 모든 증상을 적절하게 치료하지는 못하는 것으로 보이고 체중 증가와 같은 문제성 부작용을 동반한다[참조: Allison, D. B. et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2: 1-9, 2000].
비전형적 항정신병제는 또한 5-HT2C 수용체에 높은 친화성으로 결합하여 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역 효능제로서 작용한다. 체중 증가는 클로자핀 및 올란자핀과 같은 비전형적 항정신병제와 관련된 문제성 부작용이며, 5-HT2C 길항 작용은 체중 증가의 원인이 된다고 제안되었다. 반면, 5-HT2C 수용체의 자극은 음식물 섭취와 체중을 감소시키는 결과를 가져온다고 공지되어 있다[참조: Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J. et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. et al., ASPET abstract, 2000].
정신분열병의 치료를 위한 5-HT2C 수용체 효능작용 또는 부분 효능작용의 역할을 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있다. 5-HT2C 길항제는 도파민의 시냅스 농도를 증가시키고 파킨슨병의 동물 모델에서 유효할 수 있다는 연구가 제시되어 있다[참조: Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H. et al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998]. 정신분열병의 양성 증상은 증가된 도파민 농도와 관련이 있기 때문에, 5-HT2C 효능제 및 부분 효능제와 같이 5-HT2C 길항제의 작용에 상반되는 작용을 갖는 화합물은 시냅스 도파민 농도를 감소시킬 것이다. 최근의 연구는 5-HT2C 효능제가 클로자핀과 같은 약물의 결정적인 항정신 병 효과를 매개하는 것으로 사료되는 뇌 영역인 전전두엽 및 측중격핵 내의 도파민 농도를 감소시킨다는 사실을 밝혀냈다[참조: Millan, M. J. et al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. et al., Synapse 35: 53-61, 2000]. 그러나, 5-HT2C 효능제는 추체외로계 부작용과 가장 밀접하게 관련된 뇌 영역인 선조 내의 도파민 농도는 감소시키지 않는다. 또한, 최근의 연구는 5-HT2C 효능제가 복부 피개부(VTA) 내의 발화는 감소시키지만 흑색질 내의 발화는 감소시키지 않는다는 사실을 밝혀냈다. 흑색선조체로에 대한 중뇌변연로에서의 5-HT2C 효능제의 차별적 효과는 5-HT2C 효능제가 변연계 선택성을 갖고, 전형적 항정신병제에 관련된 추체외로계 부작용을 일으킬 가능성이 더 적을 것임을 시사한다.
발명의 개요
본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분 효능제 및 이의 용도에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 5-HT2C 수용체의 효능제 및 부분 효능제로서 작용하는 크로만 및 크로멘 유도체에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 정신분열병 및 정신분열병과 우울증의 부수적 기분 장애와 인지 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 현재의 비전형적 항정신병제와 관련된 체중 증가를 거의 일으키지 않는다. 본 발명의 화합물은 비만 및 이의 공존증의 치료에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 상세히 기술하는 각종 정신병, 우울증 및 관련 장애 및 인지 장애의 치료용으로 유용하다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084226407-PCT00001
상기 화학식 I에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
Figure 112007084226407-PCT00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Ar은 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되며;
Rx는 각각 독립적으로 -Ph, 할로겐, -CN, -R 또는 -OR이고;
R은 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이고;
y는 0 내지 3이며;
R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
R2는 수소, C1-3 알킬 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, L-DOPA-유도성 정신병, 알츠하이머성 치매와 관련된 정신병, 파킨슨병과 관련된 정신병, 루이 소체 질환 관련 정신병, 치매, 기억 결핍, 알츠하이머병과 관련된 지능 결핍, 양극성 장애, 우울 장애, 기분 에피소드, 불안 장애, 적응 장애, 식이 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 성기능 장애, 물질 남용, 알콜 중독 및 코카인과 니코틴을 포함한 다른 각종 약물의 중독, 위장 장애, 비만, 또는 외상, 뇌졸중 또는 척수 손상과 관련된 중추신경계 결함의 질환을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
1. 화합물 및 정의
본 발명의 화합합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2c 아형의 효능제 또는 부분 효능제이다.
특정한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007084226407-PCT00003
상기 화학식 I에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
Figure 112007084226407-PCT00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Ar은 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되며;
Rx는 각각 독립적으로 -Ph, 할로겐, -CN, -R 또는 -OR이고;
R은 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이고;
y는 0 내지 3이며;
R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
R2는 수소, C1-3 알킬 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이고,
단,
Figure 112007084226407-PCT00005
가 단일 결합이고 n이 0인 경우, R1은 6-위치에서 -OH가 아니고;
Figure 112007084226407-PCT00006
가 단일 결합이고 n이 0인 경우, R1은 7-위치에서 -OR이 아니다.
본원에서 사용된 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 용어는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 측쇄가 아닌) 또는 측쇄의 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고(본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 언급됨) 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소를 의미한다. 특정 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 의미한다. 이러한 지환족 그룹에는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 그룹이 포함된다. 적합한 지방족 그룹에는 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 혼성물, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "불포화"란 용어는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 4개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 쇄를 의미한다. "알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸과 같은 직쇄 및 측쇄를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 그룹 -OR*(여기서, R*은 저급 알킬 그룹이다) 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 또는 "할로알콕시"와 같은 잔기의 일부분으로서의 "할로-치환된"이란 용어는 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는, 본원에서 정의한 바와 같은 지방족 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 상기 알킬 그룹상의 모든 수소원자는 할로겐 원자로 치환된다. 이러한 할로-치환된 지방족 그룹에는 -CF3가 포함된다. 이러한 할로알콕시 그룹에는 -OCF3가 포함된다.
본원에서 사용된 "플루오로-치환된 지방족"이란 용어는 하나 이상의 불소 치환체를 갖는, 본원에서 정의한 바와 같은 지방족 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 플루오로-치환된 지방족 그룹은 플루오로알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 또는 "플루오로알콕시"와 같은 잔기의 일부분으로서의 "플루오로알킬"이란 용어는 하나 이상의 불소 치환체를 갖는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 상기 알킬 그룹상의 모든 수소원자는 불소 원자로 치환된다.
본원에서 사용된 "Ph"란 용어는 페닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유할 수 있는 2 내지 8개의 탄소원자를 갖는 지방족 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 메트알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에틸, 부트-3-에닐 또는 3,3-디메틸부트-1-에닐이 포함된다. 일부의 양태에서, 알케닐은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 측쇄 알케닐이다. "저급 알케닐"이란 용어는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "유효량" 및 "치료학적 유효량"이란 용어는 환자에게 투여시 이 환자가 앓고 있는 질환을 적어도 부분적으로 치료하기에 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 질환에는 정신분열병, 정신분열정동 장애, 정신분열형 장애, L-DOPA-유도성 정신병, 양극성 장애, 비만, 강박 장애, 우울증, 공황 장애, 수면 장애, 식이 장애, 간질, 통증 및 기타 임의의 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 염들" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물과 유기 산 또는 무기 산, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 또는 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 유래된 염을 의미한다. 화학식 I의 화합물이 R1 또는 Rx로서 산성 특성을 갖는 치환체, 예를 들면, 페놀성 하이드록실을 함유하는 경우, 당해 용어는 염기로부터 유도된 염, 예를 들면, 나트륨 염을 또한 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.
본원에서 사용된 "환자"란 용어는 포유동물을 의미한다. 특정 양태에서, 본원에서 사용된 "환자"란 용어는 사람을 의미한다.
본원에서 사용된 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"란 용어들은 화합물 또는 조성물을 직접 환자에 투여하거나, 환자의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 화합물의 프로드럭 유도체 또는 유사체를 환자에 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 질환을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제, 예방, 호전 및/또는 완화시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "앓는다" 또는 "앓는"이란 용어는 환자가 하나 이상의 질환을 갖는 것으로 진단되었거나 갖는다고 추측되는 것을 의미한다.
2. 예시적 화합물의 설명
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007084226407-PCT00007
상기 화학식 I에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
Figure 112007084226407-PCT00008
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Ar은 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되며;
Rx는 각각 독립적으로 -Ph, 할로겐, -CN, -R 또는 -OR이고;
R은 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이고;
y는 0 내지 3이며;
R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
R2는 수소, C1-3 알킬 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 n 그룹은 0 또는 1이다. 특정 양태에서, n은 0이고, 따라서 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 형성된다.
Figure 112007084226407-PCT00009
상기 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, Ar, y 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태에 따라서, 화학식 I의 n이 1이고, 따라서 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 형성된다.
Figure 112007084226407-PCT00010
상기 화학식 Ib에서,
R1, R2, R3, R4, Ar, y 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, y는 0 내지 3이고, 화학식 I의 R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-3 지방족, 할로겐, -OMe 또는 -CF3이다. 또 다른 양태에서, y는 1이고, R1은 할로겐이다.
한 양태에 따라서, y가 1이고, R1이 화학식 I의 바이사이클릭 환의 7-위치에 존재하고, 따라서 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 형성된다.
Figure 112007084226407-PCT00011
Figure 112007084226407-PCT00012
상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
R1, R2, R3, R4, Ar 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태에 따라서, y는 1이고, n은 0이며, R1은 화학식 I의 바이사이클릭 환의 6-위치 또는 7-위치에 존재하고, 따라서 하기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 형성된다.
Figure 112007084226407-PCT00013
Figure 112007084226407-PCT00014
Figure 112007084226407-PCT00015
Figure 112007084226407-PCT00016
상기 화학식 IIc, IId, IIe 또는 IIf에서,
R1, R2, R3, R4, Ar 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에 틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 사이클로프로필이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹중 하나는 수소이고, 나머지 R3 또는 R4는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 사이클로프로필이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹중 어느 것도 수소가 아니다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 둘다 수소이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 R1 그룹은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 각각 수소이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 각 R1 그룹중 하나 이상은 할로겐이다. 본 발명의 다른 측면에 따라서, 화학식 I의 하나의 R1 그룹은 수소이고, 화학식 I의 다른 R1 그룹은 독립적으로 할로겐, -OH, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -CN이다. 본 발명의 또 다른 측면은 y가 1이고 R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, y는 1이고 R1은 플루오로 또는 클로로이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 Ar 그룹은 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 -Ph, -R, -CN, 할로겐 또는 -OR로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 Ar 그룹은 비치환된 페닐이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 Ar 그룹은 오로토 위치에 하나 이상의 Rx 치환체를 갖는 페닐이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 Ar 그룹은 -Ph, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된, 오로토 위치에 하나 이상의 Rx 치환체를 갖는 페닐이다. 한 측면에 따라서, 본 발명은 Ar이 오르토 및 메타 위치에서 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 이치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 Ar이 오르토 및 파라 위치에서 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 이치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, Ar은 두 오르토 위치 모두에서 독립적으로 선택된 할로겐 또는 메틸로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 Ar 그룹의 페닐 잔기상의 치환체의 예로는 -OMe, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플로오로메틸이 포함된다.
한 양태에 따라서, Ar은 오로토 위치에서 Rx 그룹에 의해 치환된 페닐이고, 따라서 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 형성된다.
Figure 112007084226407-PCT00017
Figure 112007084226407-PCT00018
상기 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
R1, R2, R3, R4, Ar, y 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 IIIc 및 IIId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084226407-PCT00019
Figure 112007084226407-PCT00020
상기 화학식 IIIc 및 IIId에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Ar 그룹은 다음으로부터 선택된다.
Figure 112007084226407-PCT00021
Figure 112007084226407-PCT00022
Figure 112007084226407-PCT00023
다른 양태에 따라서, 화학식 I의 Ar 그룹은 피리딜이다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같이, 화학식 I의 R2는 수소, C1-3 알킬 또는 -O(C1-3 알킬)이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R2는 수소, 메틸 또는 메톡시이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R2는 수소 또는 메틸이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 R2는 수소이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유하고, 따라서 에난티오머, 디아스테레오머를 포함하는 입체이성체가 생성된다. 따라서, 본 발명은 모든 이러한 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 본 출원 전반에 걸쳐서, 비대칭 중심의 절대 배위가 표시되어 있지 않은 생성물의 명칭에는 개별적 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성질체의 혼합물을 포함시키고자 한다. 본 발명의 특정 양태에서, 절대 (R) 배위를 갖는 화합물이 바람직하다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084226407-PCT00024
Figure 112007084226407-PCT00025
Figure 112007084226407-PCT00026
Figure 112007084226407-PCT00027
상기 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd에서,
R1, R2, R3, R4, Ar, y 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
다른 양태에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, 또는 Vh의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084226407-PCT00028
Figure 112007084226407-PCT00029
Figure 112007084226407-PCT00030
Figure 112007084226407-PCT00031
Figure 112007084226407-PCT00032
Figure 112007084226407-PCT00033
Figure 112007084226407-PCT00034
Figure 112007084226407-PCT00035
상기 화학식 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg 및 Vh에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
에난티오머가 바람직한 경우, 일부 양태에서는 상응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머가 제공될 수 있다. 따라서, 상응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머란, 분리 기술을 통해 단리 또는 분리되었거나 상응하는 에난티오머를 함유하지 않도록 제조된 화합물을 의미한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 함유하지 않는"은 화합물이 1종의 입체이성체를 현저하게 높은 비율로 구성됨을 의미한다. 특정 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 90중량% 이상으로 구성된다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 99중량% 이상으로 구성된다. 바람직한 에난티오머는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리되거나, 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Jacques et al., Enantiomers, Racemates 및 Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrawHill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents 및 Optical Resolutions 제268쪽 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)].
본 발명의 화합물의 회전장애 이성체(atropisomer)가 존재할 수 있음이 또한 인지된다. 따라서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물의 회전장애 이성체 형태를 포함한다.
예시적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 제시한다.
표 1: 예시적인 화학식 I의 화합물
Figure 112007084226407-PCT00036
Figure 112007084226407-PCT00037
Figure 112007084226407-PCT00038
Figure 112007084226407-PCT00039
Figure 112007084226407-PCT00040
Figure 112007084226407-PCT00041
Figure 112007084226407-PCT00042
상기 표 1에 제시된 각각의 라세미 화합물에 있어, 2종의 에난티오머 모두가 본원에서 개별적으로 의도되고 포함됨이 인지될 것이다. 예를 들면, 상기에서 라세미체로서 도시한 화학식 I-1의 화합물에 있어, 각각 화학식 I-1a 및 I-1b의 이의 에난티오머가 본원에서 의도되고 포함된다.
[화학식 I-1a]
Figure 112007084226407-PCT00043
[화학식 I-1b]
Figure 112007084226407-PCT00044
상기 표 1에 제시된 각각의 라세미 화합물에 있어, 반대되는 에난티오머가 본원에서 의도되고 포함됨이 인지될 것이다. 예를 들면, 상기에서 단일 에난티오머로서 도시한 화학식 I-36 및 I-57의 화합물에 있어, 하기 화학식 I-36a 및 I-57a의, 이의 반대되는 에난티오머가 또한 본원에서 의도되고 포함된다.
[화학식 I-36a]
Figure 112007084226407-PCT00045
[화학식 I-57a]
Figure 112007084226407-PCT00046
또한, 상기 표 1에 제시된 각각의 에난티오머에 있어, 화합물의 라세미체도 또한 본원에서 의도되고 포함됨이 인지될 것이다. 예를 들면, 상기에서 단일 에난티오머로서 도시한 화학식 I-36 및 I-57의 화합물에 있어, 하기 화학식 I-36b 및 I-57b의 라세미체가 또한 본원에서 의도되고 포함된다.
[화학식 I-36b]
Figure 112007084226407-PCT00047
[화학식 I-57b]
Figure 112007084226407-PCT00048
3. 본 발명의 화합물의 일반적 제조방법:
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면,
(i) 화합물 HNR3R4를 화학식 X의 알킬화제로 알킬화시키거나,
(ii) 화학식 Xa의 화합물을 환원시거나,
(iii) 화학식 Xb의 화합물을 처리하여 보호 그룹을 제거하고,
경우에 따라, 수득한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007084226407-PCT00049
Figure 112007084226407-PCT00050
Figure 112007084226407-PCT00051
상기 화학식에서,
Y는 이탈 그룹, 예를 들면, -OT이고;
Ra는 R3 및 제거가능한 1가 보호 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 제거가능한 1가 보호 그룹이거나,
Ra 및 Rb는 함께 2가 보호 그룹(예를 들면, -NR3R4는 프탈이미도이다)이다.
특히, 당해 화합물은 하기 반응식 1 내지 17에 예시한 방법으로 제조할 수 있다. 달리 주지되지 않는 한, 모든 변수는 상기 기술한 부류 및 하위부류에서 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 크로만 및 화학식 Ia의 2H-크로멘 유도체는 하기 반응식 1에 예시한 바와 같이 제조된다. 달리 주지되지 않는 한, 모든 변수는 상기 기술한 부류 및 하위부류에서 상기 정의한 바와 같다. 구체적으로는, 적절히 치환된 브로마이드 또는 트리플레이트(1)을 염기성 조건하에 팔라듐 촉매를 사용하여 아릴붕소산과 같은 적합한 커플링 파트너와 스즈키(Suzuki) 커플링시켜 비아릴 유도체(2)를 수득한다. 팔라듐 공급원은 일반적으로 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 다른 적합한 공급원, 예를 들면, 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라 듐(II)이다. 일반적으로 선택되는 반응 염기는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 불화세슘 또는 불화칼륨 또는 인산칼륨이며, 선택되는 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르, 물 및 톨루엔을 포함한다. 비아릴 유도체(2) 내의 토실레이트 이탈 그룹을 모노알킬아민 또는 디알킬아민으로 치환시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 설폭사이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 비양성자성 용매 중에서 실온 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112007084226407-PCT00052
대안으로서, 토실레이트(2)를 나트륨 아지드로 처리하여 아지드(3)로 전환시킬 수 있고, 아지드를 테트라하이드로푸란 및 물 중에서 트리페닐포스핀과 같은 적합한 환원제를 이용하여 아민으로 환원시켜, 화학식 Ia의 화합물(여기서, R3 및 R4는 수소이다)을 수득할 수 있다(반응식 2).
Figure 112007084226407-PCT00053
중간체 토실레이트(1)(여기서, X는 OTf이다)는 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절히 치환된 2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드(4)를 인과 위티그(Wittig) 반응시켜 알켄(5)을 제조한다. 알켄(5)를 치환된 알릴산 알코올(6), 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 미쓰노부(Mitsunobu) 에테르화시켜 디엔(7)을 수득한다. 그 다음, 디엔(7)을 비스(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드로 처리하여 폐환 메타테시스(metathesis) 반응시켜[참조: Schwab, P. et al. Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 100] 2H-크로멘 유도체(8)를 수득한다. 금속 촉매의 존재하에 2H-크로멘 유도체(8)의 이중 결합을 수소화시켜 크로만 유도체(9)를 수득한다. 적합한 금속 촉매에는 활성탄상 팔라듐, 산화백금(IV) 또는 탄소상 황화백금이 포함되고, 촉매의 선택은 방향족 환상의 치환체에 의존한다. 크로만 유도체(9)에 존재하는 메틸 에테르를 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 용매 중에서 요오도트리메틸실란으로 처리하여 개열시켜 페놀(10)을 수득한다. 페놀(10)을 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시 켜 트리플레이트(1)(여기서, R2는 수소이고, X는 OTf이며,
Figure 112007084226407-PCT00054
는 단일 결합을 나타낸다)를 수득한다.
Figure 112007084226407-PCT00055
대안으로, 중간체 토실레이트(1)(여기서, X는 브로마이드이다)를 반응식 4 및 반응식 5에서 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007084226407-PCT00056
치환된 2-브로모페놀(11)를 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 알릴 브로마이드로 알킬화시켜 화합물(12)를 수득한다. 화합물(12)를 1-메틸-2-피롤리돈 또는 에틸렌 글리콜과 같은 환류 고비등점 용매 중에서 클라이젠(Claisen) 재배열시켜 페놀 유도체(13)를 수득한다. 페놀 유도체(13) 내의 이중 결합을 비스(아세토니트릴) 팔라듐 (II) 디클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매로 처리하여 이성화시켜, 이중 결합이 방향족 환과 공액되어 있는 화합물(14)을 수득하한다. 화합물(14)를 치환된 알릴산 알코올(6), 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 미쓰노부 에스테르화시켜 디엔(15)(여기서, R2는 수소이다)을 수득한다. 대안으로, 페놀(14)을 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O)과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 치환된 비닐옥시란(16)으로 처리하여 디 엔(17)을 수득할 수 있다[참조: Goujon, J-Y. et al. Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 2002, 496]. 알코올(17)을 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 p-톨루엔설포닐로 처리하여 토실레이트(15)(여기서, R2는 C1-3 알킬이고, m은 1이다)를 수득한다.
반응식 5에 예시된 바와 같이, 디엔(15)을 비스(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드로 처리하여 폐환 메타테시스 반응시켜 2H-크로멘 유도체(18)를 수득한다. 아릴 브로마이드의 부재하에 2H-크로멘 유도체(18)의 이중 결합의 수소화를, 산화백금(IV) 또는 황화백금과 같은 적합한 촉매를 사용하여 달성하여 화학식 1의 크로만 유도체(여기서,
Figure 112007084226407-PCT00057
는 단일 결합을 나타내고, X는 브로마이드이다)를 수득할 수 있다.
Figure 112007084226407-PCT00058
대안으로, 중간체 8-아릴크로만 또는 8-아릴-2H-크로멘 중간체(2)를 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007084226407-PCT00059
디엔(19)를 비스(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드로 처리하여 폐환 메타테시스 반응시켜 2H-크로멘 유도체(20)를 수득한다. 2H-크로멘 유도체(20)의 이중 결합의 수소화를 산화백금(IV) 또는 황화백금과 같은 적합한 촉매를 사용하여 달성하여, 크로만 유도체(2)(여기서,
Figure 112007084226407-PCT00060
는 단일 결합을 나타낸다)를 수득할 수 있다(반응식 6).
화학식 19의 중간체 디엔의 합성은 반응식 7에 예시한다.
Figure 112007084226407-PCT00061
2-메톡시페닐붕소산(21)을 염기성 조건하에 팔라듐 촉매를 사용하여 상이한 알릴 할라이드와 스즈키(Suzuki) 커플링시켜 아니솔 유도체(22)를 수득한다. 팔라듐 공급원은 일반적으로 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 다른 적합한 공급원, 예를 들면, 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)이다. 전형적으로, 반응 염기는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 불화세슘 또는 불화칼륨 또는 인산칼륨이며, 선택되는 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜, 디메 틸 에테르, 물, 톨루엔 및 이들의 혼합물을 포함한다. 화합물(22) 내의 메틸 에테르를 삼브롬화붕소로 개열시켜 페놀(23)를 수득하고, 이를 적합한 염기의 존재하에 알릴 브로마이드를 이용하여 알킬화시켜 알릴 에테르 유도체(24)를 수득할 수 있다. 화합물(24)를 1-메틸-2-피롤리돈 또는 에틸렌 글리콜과 같은 환류 고비등점 용매 중에서 클라이젠 재배열 반응시켜 페놀 유도체(25)를 수득한다. 페놀 유도체(25) 내의 이중 결합을 환류 디클로로메탄 중의 비스(아세토니트릴) 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매로 처리하여 이성화시켜, 이중 결합이 방향족 환과 공액되어 있는 화합물(26)을 수득한다. 화합물(26)을 치환된 알릴산 알코올(6), 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 미쓰노부 에스테르화시켜 디엔(19)(여기서, R2는 수소이다)을 수득한다. 대안으로, 페놀(26)을 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 치환된 비닐옥시란(16)으로 처리하여 디엔(27)을 수득할 수 있다[참조: Goujon, J-Y. et al. Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 2002, 496]. 알코올(27)을 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 p-톨루엔설포닐로 처리하여 토실레이트(19)(여기서, R2는 C1-3 알킬이고, m은 1이다)를 수득한다(반응식 7).
화학식 Ia의 화합물의 대안적 합성은 반응식 8 및 반응식 9에 예시한다.
Figure 112007084226407-PCT00062
디엔(27)을 비스(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드로 처리하여 폐환 메타테시스 반응시켜 2H-크로멘 유도체(28)을 수득한다. 2H-크로멘 유도체(28)의 이중 결합의 수소화를 산화백금(IV) 또는 황화백금과 같은 적합한 촉매를 사용하여 달성하여 크로만 유도체(29)를 수득할 수 있다(반응식 8).
Figure 112007084226407-PCT00063
크로만 또는 2H-크로멘 알코올(30)을 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복스아미드 및 트리부틸포스핀의 존재하에 아세톤 시아노히드린으로 미쓰노브 동족체화시켜[참조; Tsunoda, T. et al. Tetrahedron Letters 1999, 40, 7355] 니트릴(31)을 수득한다. 니트릴(31)을 적합한 금속 수소화물 환원제, 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 수소화물로 처리함에 의해 환원시켜, 상응하는 알데하이드(32)를 수득할 수 있다. 이어서, 환원성 아민화시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, m은 2이다)를 수득한다.
본 발명의 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀 유도체(Ib)는 반응식 10에 예시된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007084226407-PCT00064
화합물(33) 내의 토실레이트 이탈 그룹을 모노알킬아민 또는 디알킬아민으로 치환시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 설폭사이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 비양성자성 용매 중에서 실온 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Figure 112007084226407-PCT00065
대안으로서, 토실레이트(33)를 나트륨 아지드로 처리하여 아지드(34)로 전환시킬 수 있고, 아지드를 테트라하이드로푸란 및 물 중에서 트리페닐포스핀과 같은 적합한 환원제를 이용하여 아민으로 환원시켜, 화학식 Ib의 화합물(여기서, R3 및 R4는 수소이다)을 수득할 수 있다(반응식 11).
중간체 토실레이트(33)의 합성은 반응식 12에 도시되어 있다.
Figure 112007084226407-PCT00066
디엔(35)을 비스(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드로 처리하여 폐환 메타테시스 반응시켜 2H-크로멘 유도체(36)를 수득한다. 2H-크로멘 유도체(36)의 이중 결합의 수소화를, 산화백금(IV) 또는 황화백금과 같은 적합한 촉매를 사용하여 달성하여 크로만 유도체(33)(여기서,
Figure 112007084226407-PCT00067
는 단일 결합을 나타낸다)를 수득할 수 있다. 화합물(36)을 환류 메틸렌 클로라이드 중에서 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)으로 처리하여 이중 결합을 이성화시켜 크로만 유도체(33)(여기서,
Figure 112007084226407-PCT00068
는 단일 결합을 나타낸다)을 수득할 수 있다(반응식 12).
디엔(35)의 합성은 반응식 13에 예시한다.
Figure 112007084226407-PCT00069
화합물(25)를 치환된 알릴산 알코올(6), 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 미쓰노부 에스테르화시켜 디엔(35)(여기서, R2는 수소이다)을 수득한다. 대안으로, 페놀(25)를 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 치환된 비닐옥시란(16)으로 처리하여 디엔(37)을 수득할 수 있다[참조: Goujon, J-Y. et al. Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 2002, 496]. 알코올(37)을 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 p-톨루엔설포닐로 처리하여 토실레이트(35)(여기서, R2는 C1-3 알킬이고, m은 1이다)를 수득한다(반응식 13).
하기 반응식 14는 본 발명의 화합물의 대안적 제조방법을 제시한다.
Figure 112007084226407-PCT00070
단계 S-1에서, 화학식 H의 화합물을, 하기 반응식 15에 제시된 바와 같이, 공액체 부가(conjugate addition)를 통해 화학식 J의 화합물과 반응시키고, 이후 Ra 그룹을 제거하여 화학식 G의 생성물을 수득한다. 당업자라면 이러한 전환을 촉진하기 위해 사용될 수 있는 광범위한 반응 조건이 있고 따라서 광범위한 반응 조건이 고려됨을 이해할 것이다[참조: March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001 and Comprehensive Organic Transformaions, R. C. Larock, 2n Edition, John Wiley & Sons, 1999]. 예를 들면, 공액체 부가 단계는 염기의 존재하에 가열하면서 또는 가열하지 않으면서 수행할 수 있다. 특정 양태에서, 공액체 부가는 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 테트라부틸암모늄 하이 드록사이드, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸벤질암모늄 하이드록사이드, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, N-메틸모르폴린 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 수행한다. 특정 양태에서, 반응은 적합한 매질 중에서 수행한다. 적합한 매질은, 배합되는 반응 파트너 및 시약과 배합된 경우에, 이들 간의 반응의 진행을 촉진하는 용매 또는 용매 혼합물이다. 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분을 가용화시킬 수 있거나, 또는 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분의 현탁을 촉진할 수 있다[참조: March (2001)].
특정 양태에서, 본 발명의 전환은 과량의 페놀 시약(화학식 H에 상응함), 디페닐 에테르, 디옥산, 아니솔, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 톨루엔, 물, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 아세토니트릴, N-메틸피롤리딘 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행한다. 하나의 양태에서, 반응은 약 25℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행한다. 다른 양태에서, 반응은 25℃에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 공액체 부가는 문헌[참조: Ruhemann, S. J. Chem. Soc. 1900, 77, 1121, Gudi, M. N. et al. Indian J. Chem. 1969, 7, 971, Cairns, H. et al J. Med. Chem. 1972, 15, 583, Stoermer, M. J. and Fairlie, D. P. Aust. J. Chem. 1995, 48, 677, and Fitzmaurice, C. et al. 영국 특허 제1262078호(1968년 5월 24일자로 출원)]에 개요된 방법에 따라서 수행한다.
Figure 112007084226407-PCT00071
단계 S-2에서, 화학식 G의 화합물을 폐환시켜 화학식 F의 화합물을 수득한다. 당업자라면 화학식 G의 화합물을 폐환시키는데 사용될 수 있는 광범위한 반응 조건이 있으며 따라서 광범위한 조건이 고려됨을 이해할 것이다[참조: March, (2001) 및 Larock (1999)]. 특정 양태에서, 폐환은 화학식 G의 화합물을 적합한 브뢴스테드(Brønsted) 산으로 처리하여 촉진한다. 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 폴리인산, 메탄설폰산, 이튼스 시약(Eaton's reagent)(P2O5/MeSO3H), 클로로설폰산, 캄포르설폰산 및 p-톨루엔설폰산이 포함된다. 다른 양태에서, 예를 들면, 오산화인, 삼염화인, 오염화인, 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물을 포함하는 추가의 시약이 사용된다. 당업자라면, 기술한 조건의 일부는 폐환되기 전에 중간체 아실클로라이드의 형성을 촉진할 수 있음을 인지할 것이다. 또 다른 양태에서, 반응은 용매로서 아세틸 클로라이드 또는 물을 사용하여 수행한다. 또 다른 양태에서, 폐환은 문헌[참조: Ruhemann (1900), Gudi (1969), Cairns (1972), Stoermer (1995), 또는 Fitzmaurice, C. et al. 영국 특허 제1262078호(1968년 5월 24일자로 출원)]에 기술된 바와 같이 수행한다.
단계 S-3에서, 화학식 F의 화합물을 환원시켜 화학식 E의 화합물을 수득한다. 당업자라면 화학식 E, D, C, A, II 및 II·HX의 화합물이 입체성(stereogenic) 탄소를 함유함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 E, D, C, A, II 및 II·HX의 화합물의 각 개별적 에난티오머 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포괄한다. 반응식 14에서 화학식 E, D, C, A, II 및 II·HX에 대한 단일 입체화학 이성체가 도시되지만, 이들 화학식의 에난티오머의 혼합물은 본 발명을 통해서 어떠한 에난티오머로서도 농축된 형태로 입수할 수 있다. 본원에서 사용된 "에난티오머가 농축된(enantiomerically enriched) 및 "에난티오머농축된(enantioenriched)"이란 용어는 1종의 에난티오머가 제제의 75% 이상을 구성함을 의미한다. 특정 양태에서, 당해 용어는 1종의 에난티오머가 제제의 80% 이상을 구성함을 의미한다. 다른 양태에서, 당해 용어는 1종의 에난티오머가 제제의 90% 이상을 구성함을 의미한다. 다른 양태에서, 당해 용어는 1종의 에난티오머가 에난티오머가 제제의 95% 이상을 구성함을 의미한다. 또 다른 양태에서, 당해 용어는 제제의 97.5% 이상이 1종의 에난티오머임을 의미한다. 또 다른 양태에서, 당해 용어는 제제가 검출 한계치까지 단일 에난티오머로 이루어짐을 의미한다("순수에난티오머(enantiopure)"로도 언급됨). 본원에서 사용되는 바와 같이, "에난티오머가 농축된" 및 "에난티오머농축된"이 단수 명사(예를 들면, "화학식 II의 에난티오머농축된 화합물" 또는 "에난티오머농축된 키랄 아민")를 기술하기 위해 사용되는 경우, 당해 "화합물" 또는 "산"은 순수에난티오머일 수 있거나, 사실상 에난티오머들의 에난티오머농축된 혼합물일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, "라세미"가 단수 명사(예를 들면, "화학식 E의 라세미 화합물")을 기술하기 위해 사용되는 경우, 당해 용어는 사실상 에난티오머들의 1:1 혼합물을 기술함이 이해된다.
본 발명의 한 측면에서, 단계 S-3는 반응식 16에 예시된 바와 같이 (a) 먼저 화학식 F의 화합물을 수소화 조건에 적용하고, (b) 수소화 생성물을 에난티오머농축된 키랄 아민과 배합하여 입체이성체 염을 형성시키고, (c) 상기 부분입체이성체 염중 하나를 선택적으로 결정화시켜 염의 부분입체이성체가 농축된 혼합물을 수득하고, (d) 부분입체이성체가 농축된 염으로부터 에난티오머농축된 형태의 산을 회수함으로써 수행한다. 특정 양태에서, (a)에서의 수소화는 팔라듐 촉매의 존재하에 수행한다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 또 다른 양태에서, 수소화는 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 중에서 수행한다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 수소화는 메탄올 중에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 수소화는 황산, 아세트산 또는 이들 둘다의 존재하에 수행한다. 일부 양태에서, 수소화는 황산의 존재하에 수행한다. 또 다른 양태에서, 수소화는 문헌[참조; Witiak, D. T. et al. J. Med. Chem. 1975, 18, 934]에 기술된 바와 같이 수행한다. 본 발명의 다른 측면에서, 에난티오머농축된 키랄 아민은 (R)-1-페닐-프로필아민이다. 특정 양태에서, 단계 (c)에서의 결정화는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 등 중에서 수행한다. 특정 양태에서, 유리 산은, 단계 (d)에서 염을 염산 또는 황산으로 처리함으로써 방출된다. 다른 양태에서, 단계 (d)는 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 다른 양태에서, 분해 단계는 문헌[참조: Wigerinck, P. T. B. P. et al., 국제 공개공보 제WO 9929687 A1호 (1999); Van Lommen, G. R. E. et 유럽 특허원 공보 제EP 145067 A2호(1985); or Schaff, T. K. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 328]에 기술된 바와 같이 수행 한다.
Figure 112007084226407-PCT00072
본 발명의 다른 측면에서, 단계 S-3은 (a) 먼저 화학식 F의 화합물을 수소화 조건에 적용하고, (b) 라세미 환원 생성물을 효소적 수단에 의해 분해시킴으로써 수행한다. 특정 양태에서, 효소적 분해는 문헌[참조: Schutt, H., 독일 특허원 공보 제DE 4430089 A1호(1996); Urban, F. J., 유럽 특허원 공보 제EP 0448254 A2호 (1991); 및 Rossi, R. F., Jr., 국제 공개공보 제WO 9640975 A1호(1996)]에 따라 수행한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 단계 S-3은 하기 반응식 17에 제시된 바와 같이 (a) 화학식 F의 화합물을 비대칭 방식으로 수소화시켜 중간체 케톤-함유 화합물을 에난티오머농축된 형태로 수득하고, (b) 상기 중간체를 수소화시켜 케토 잔기를 환원시키고 화학식 E의 화합물을 에난티오머농축된 형태로 수득함으로써 수행한다. 특정 양태에서, 단계 (a)에서의 비대칭 수소화는 적합한 키랄 촉매에 의해 촉매된다. 특정 양태에서, 특정 양태에서, 키랄 촉매는 전이 금속 종과 적합한 키랄 리간드를 포함하는 착체이다. 특정 양태에서, 전이 금속 종은 뒷전이금속(late transition metal) 종(예: Ru, Rh, Pd, Ir 또는 Pt 종). 다른 양태에서, 전이 금속 종은 로듐 또는 루테늄 종이다. 특정 양태에서, 키랄 리간드는 전이 금속 종에 결합할 수 있는 인 잔기(예: 포스핀 또는 포스피트 잔기)를 함유한다. 다른 양태 에서 키랄 리간드는 전이 금속 종에 결합할 수 있는 올레핀 잔기를 함유한다. 또 다른 양태에서, 키랄 리간드는 전이 금속 종에 결합할 수 있는 카르벤 잔기를 함유한다. 비대칭 수소화에 적합한 키랄 리간드는 당업계에 익히 공지되어 있다[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel and S. H. Silen, 1994, John Wiley and Sons; Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, R. Noyori, 1994, John Wiley and Sons; X. Cui and K. Burgess, Chem. Rev. 2005, 105, 3272; and W. Tang and X. Zhang, Chem. Rev. 2003, 103, 3029]. 키랄 리간드의 추가 예로는 JosiPhos-형, MandyPhos™-형, WalPhos-형, TaniaPhos™-형, RoPhos-형, DIPAMP-형, Butiphane-형, BPE-형, QUINAP-형, BINAP-형, NorPhos-형, MonoPhos™-형, TunePhos-형, MalPhos-형, DuPhos-형, PHOX-형, KetalPhos-형, f-KetalPhos-형, TangPhos-형, BIPHEP-형, 페로탄-형, Binaphane-형, f-Binaphane-형, Binapine-형, FAP-형, MOP-형, DIOP-형, ChiraPhos-형, BPPM-형 BICP-형이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 "비대칭 수소화"란 용어는 에난티오머가 농축된 키랄 생성물을 생성하는 비키랄 또는 키랄 기질의 수소화를 의미한다. 특정 양태에서, 비대칭 수소화를 키랄 전이 금속-함유 종에 의해 촉매된다. 특정 양태에서, 단계 (b)에서의 수소화는 팔라듐 촉매의 존재하에 수행된다. 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 또 다른 양태에서, 수소화는 메탄올 중에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 수소화는 황산 및 아세트산의 존재하에 수행된다.
Figure 112007084226407-PCT00073
단계 S-4에서, 화학식 E의 화합물을 아미드화시켜 화학식 D의 화합물을 수득한다. 당업자라면 화학식 G의 화합물을 아미드화시키는데 사용될 수 있는 광범위한 반응 조건이 있고 따라서 광범위한 반응 조건이 고려됨을 이해할 것이다[참조: March (2001); Larock (1999); Benz, G. "Synthesis of Amides and Related Compounds." in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Editor, Pergamon Press: New York, NY, Vol. 6; and Bailey, P. D. et al. "Amides" in Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Katritzky, et. al. Editors, Pergamon: New York, NY, Vol. 5]. 특정 양태에서, 아미드화는 먼저 아실화를 촉진하는 카복실산을 활성화시키고(예를 들면, SOCl2 또는 유사 시약과의 반응에 의해), 이어서 활성화된 종을 암모니아 공급원[예를 들면, 테트라하이드로푸란 톨루엔, 헵탄, 3급-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 물(예: NH4OH) 중의 암모니아 가스 또는 용액]으로 처리하여 수행한다. 다른 양태에서, 이러한 반응은 먼저 아실화를 촉진하는 카복실산을 SOCl2과 반응시켜 활성화시키고, 이어서 활성화된 종을 NH4OH로 처리하여 수행한다. 또 다른 양태에서, 당해 반응은 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 이들의 배합물 중에서 수행한다. 일부 양태에서, 폐환은 용매의 부재하에 수행한다. 다른 양태에서, 반응은 약 25℃ 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 반응은 문헌[참조: Zhang, M. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5229 또는 Devant, R. 국제 공개공보 제05037817 (2005)]에 따라 수행한다.
단계 S-5에서, 화학식 D의 화합물 내의 아미드 잔기를 아민으로 환원시키고, 수득된 아민을 보호시켜 화학식 C의 화합물을 수득한다. 화학식 C 및 A의 화합물에서, PG1 및 PG2는 아미노 보호 그룹이다. 보호된 아민은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 문헌[참조: Greene (1999)]에 상세히 기술된 것들을 포함한다. 적합한 모노-보호된 아민은 추가로 아르알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 모노-보호된 아미노 잔기의 예로는 t-부틸옥시카보닐아미노(-NHBOC), 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노(-NHAlloc), 벤질옥소카보닐아미노 (-NHCBZ), 알릴아미노, 벤질아미노(-NHBn), 플루오레닐메틸카보닐(-NHFmoc), 포름아미도, 아세토아미도, 클로로아세토아미도, 디클로로아세토아미도, 트리클로로아세토아미도, 페닐아세토아미도, 트리플루오로아세토아미도, 벤즈아미도, t-부틸디페닐실릴 등이 포함된다. 적합한 디-보호된 아민은 모노-보호된 아민과 같은 상기한 것들로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된 아민을 포함하며, 추가로 사이클릭 이미드, 예를 들면, 프탈이미드, 말레이미드, 석신이미드 등을 포함한다. 적합한 디-보호된 아민은 또한 피롤 등, 및 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤 리덴 등을 포함한다. 상기 정의에도 불구하고, 화학식 C 및 A의 화합물에서 PG1 또는 PG2 중 하나는 수소일 수 있다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 화학식 C 및 A의 -N(PG1)(PG2) 잔기는 t-부틸옥시카보닐아미노(-NHBOC)이다.
당업자라면 아미드를 환원시키는데 사용될 수 있는 광범위한 반응 조건이 있으며 따라서 광범위한 조건이 고려됨을 이해할 것이다[참조: March, (2001) 및 Larock (1999)]. 특정 양태에서, 환원 단계는 화학식 D의 화합물을 Red-A1 [나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄] 또는 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 수행한다. 다른 양태에서, 환원 단계는 톨루엔, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 특정 양태에서, 환원 단계는 약 -40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다. 다른 양태에서, 환원 단계는 약 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 환원은 문헌[참조: Gross, J. L. Tetrahetron Lett. 2003, 44, 8563; Mayweg, A. et al, 미국 특허원 공보 제US 05250769호(2005); Devant, R. et al, 국제 공개공보 제WO 05037817호(2005); Mitsuda, M. et al, 국제 공개공보 제WO03040382호(2003); Bokel, H. et al, 국제 공개공보 제WO 02020507호(2002); 또는 Bokel, H. et al,, 독일 특허원 공보 제DE 10120619호(2002)]에 따라서 수행한다.
유사하게, 당업자라면 아민을 보호하는데 사용될 수 있는 광범위한 방법이 있으며 따라서 광범위한 조건이 고려됨을 이해할 것이다[참조: Green (1999)].
단계 S-6에서, CG1 그룹을 화학식 C 내의 크로만 산소를 보유한 sp2-혼성화된 탄소에 대한 개방된 오르토 위치에 도입시킨다. 화학식 A의 CG1 그룹은 단계 S-7에 제시된 바와 같이 화학식 B의 화합물 내에서 부착된 Csp2 탄소와 CG2 커플링 그룹을 보유한 Csp2 탄소 간의 전이 금속-매개된 Csp2-Csp2 커플링을 촉진시키는 커플링 그룹이다. 적합한 커플링 반응은 당업자에게 공지되어 있으며, 당해 반응에는 전형적으로, 생성되는 극성 탄소-CG 결합이 전자가 풍부한 금속(예: 저원자가 팔라듐 또는 니켈 종)에 의한 산화적 부가에 민감해지도록 하는 전자-구인 그룹(예: Cl, Br, I, OTf 등)인 커플링 그룹, 및 양전기성 커플링 그룹을 보유한 탄소가 다른 양전기성 종(예: PdII-IV 종 또는 NiII-IV 종)에 민감해도록 하는 양전기성 그룹(예: 붕소산, 붕소산 에스테르, 보란, 스타난, 실릴 종, 아연 종, 알루미늄 종, 마그네슘 종, 지르코늄 종 등)인 보충적 커플링 그룹 중 하나가 관여한다. 예시적 반응 및 커플링 그룹은 문헌[참조: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, A. de Meijere and F. Diederich, Eds., 2nd Edition, John Wiley & Sons, 2004; and Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., de Meijere, A. Editors, Wiley: New York, NY, 2002]에 기술된 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 A의 화합물 내의 CG1은 붕소산, 붕소산 에스테르 또는 보란이다. 다른 양태에서, 화학식 A의 화합물 내의 CG1은 붕소산 에스테르이다. 본 발명 의 한 측면에 따라서, 화학식 A의 화합물 내의 CG1은 붕소산이다.
단계 S-6에 도시된 전환을 촉진하는 반응 및 반응 순서는 초기의 지시된 오르토 금속화(directed orthometallation)에 이어서 적합한 시약으로 처리하여 화학식 A의 화합물을 수득함을 포함한다. 특정 양태에서, 지시된 오르토 금속화는 보레이트 에스테르 처리로 진행시키며, 이후에 이를 임의로 가수분해시켜 붕소산을 수득한다[참조: Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879 and Schlosser, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376]. 다른 예시적 순서는 화학식 A의 화합물을 제공하는, 할로겐화에 이은 금속화/전이금속화 순서를 포함한다. 특정 양태에서, 할로겐화 및 전이금속화는 보레이트 에스테르 처리로 진행시키며, 이후에 이를 임의로 가수분해시켜 붕소산을 수득한다[참조: de Meijere (2004) 및 Snieckus (1990)]. 본 발명의 한 측면에 따라서, 화학식 C의 화합물을 먼저 오르토금속화시켜 중간체 아릴금속 화합물을 수득하고, 이를 보레이트 에스테르와 반응시키고, 수성 후처리 후에 화학식 A의 화합물을 수득한다. 특정 양태에서, 오르토금속화는 화학식 C의 화합물을 알킬 리튬 시약으로 처리하여 달성한다. 다른 양태에서, 사용되는 알킬리튬 시약은 3급-부틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, 헥실리튬 등으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 사용되는 알킬리튬 시약은 3급-부틸리튬이다. 또 다른 양태에서, 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 3급-부틸 메틸 에테르 또는 이들의 배합물 중에서 수행한다. 다른 양태에서, 리튬화(lithiation) 반응은 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 -90℃의 온도에서 수행한다. 또 다른 양태에서, 반응은 약 -30℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 수행한다. 특정 양태에서, 리튬화는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 또는 헥사메틸인산 트리아미드의 존재하에 수행한다. 다른 양태에서, 보레이트 에스테르는 트리이소프로필보레이트[B(OiPr)3]이다. 본 발명의 다른 측면에 따라서, 화학식 C의 화합물을 먼저 브롬화시킨 다음, 할로겐-금속 교환에 적용하여 중간체 아릴금속 화합물을 수득하고, 이를 보레이트 에스테르와 반응시켜, 임의로 붕소산으로 가수분해(예를 들면, 수성 염산, 수성 황산 등의 처리에 의해)시킨 후에, 화학식 A의 화합물을 수득한다.
단계 S-7에서, 화학식 A의 화합물을 보충적 커플링 그룹 CG1 및 CG2을 보유한 탄소 중심들 간의 Csp2-Csp2 커플링을 통해서 화학식 B의 화합물에 커플링시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다. 적합합 커플링 반응 및 적합한 커플링 그룹은 상기 정의된 바와 같다(상기 CG1에 대한 양태의 설명을 참조). 특정 양태에서, 화학식 B의 화합물 내의 CG2는 Br, I 또는 OTf이다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 화학식 B의 화합물 내의 CG2는 Br이다. 특정 양태에서, 전환은 팔라듐 종에 의해 촉매된다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 전환은 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀에 의해 촉매된다. 특정 양태에서, 커플링 반응은 용매로서 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행한다. 특정 양태에서, 커플링 반응은 용매로서 디메틸아세트아미드를 사용하여 수행한다. 본 발명의 다른 측면에 따라서, 반응은 인산칼륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 수행한다. 다른 양태에서, 반응물을 가열시킨다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 반응물을 약 100℃의 온도로 가열한다.
당업자라면 본 발명의 방법으로 제조된 화학식 II의 화합물을 단계 S-8에 제시된 바와 같이 적합한 브뢴스테드 산 HX로 처리하여 이의 염(화학식 II·HX로 나타냄)을 형성시킬 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 산은 수소 할라이드, 카복실산, 설폰산, 황산 및 인산을 포함한다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 화학식 II의 화합물을 HCl로 처리하여 화학식 II·HX의 화합물(여기서, X는 Cl이다)을 형성시킨다. 특정 양태에서, 산이 HCl인 경우, 이를 화학식 II의 화합물을 함유하는 매질 내로 가스 형태로 도입시킨다. 다른 양태에서, 산은 화학식 II의 화합물을 함유하는 매질 내로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 물 중의 용액으로서 도입시킨다. 또 다른 양태에서, 산은 화학식 II의 화합물을 함유하는 매질 내로 이소프로판올 중의 용액으로서 도입시킨다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 단계 S-7의 탈보호 및 단계 S-8의 염 형성은 탈보호 단계에서 산 HX를 사용함으로써 1단계로 수행한다.
특정한 예시적 양태가 본원에 제시되고 기술되었지만, 당업자가 일반적으로 이용할 수 있는 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용함으로써 상기에서 일반적으로 기술한 방법에 따라서 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음이 이해될 것이다. 추가의 양태가 본원에서 보다 상세히 기술된다.
4. 용도, 제형 및 투여
본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형에서 친화력 및 효능제 또는 부분 효능제 활성을 갖고, 이에 따라 다양한 장애의 치료 및/또는 하나 이상의 관련 증후군의 완화의 대상이 된다. 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형의 조정에 관련된 이러한 장애는 하기에 상세하게 기재되어 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신속한 활성의 개시에 관련된다는 것을 나타낸다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 성기능장애의 부작용을 약화시킨다.
본 발명의 화합물은 당뇨병발생을 야기시키지 않고 본원에 기재된 하나 이상의 정신병적 장애를 치료하는데 유용하다. 당뇨병발생은 비정형 항정신병제에 관련된 부작용이다. 특정 이론에 결부시키지 않고, 비정형 항정신병제에 관련된 당뇨병발생은 당해 제제가 5-HT2c 길항제인 사실로부터 야기된다고 생각된다. 본원에 기재된 바와 같이, 당해 화합물은 5-HT2c 효능제, 또는 부분 효능제이고, 이에 따라 당뇨병발생에 관련되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 정신병적 장애, 예를 들면, 편집형, 붕괴형, 긴장형, 및 미분화형, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 및 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애를 포함하는 정신분열병; L-DOPA-유도성 정신병; 알츠하이머 치매 관련 정신병; 파킨슨병 관련 정신병; 및 루이 소체 질환 관련 정신병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 소위 정신분열병의 "양성" 및 "음성" 증후군을 포함하는 정신분열 형의 정신병적 장애에 관련된 증후군의 치료에 유용하다. 이들 증후군은, 정신병 환자에서, 예를 들면, 환각, 망상, 편집증, 불안, 초조, 과도한 공격, 긴장, 사고 장애, 둔기 정동, 및 사회 또는 감정 금단을 포함한다. 종종 정신병적 장애에 관련된 다른 증후군은 인지 장애 또는 결핍, 예를 들면, 부족한 주 의력 및 손상된 기능, 우울증, 자살, 대사 증후군, 및 물질 남용을 포함한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 정신병적 장애와 관련된 하나 이상의 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 당해 화합물은 불안 장애, 예를 들면, 공황발작, 광장공포증, 공황 장애, 특이 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 전신 불안 장애, 분리 불안 장애, 물질-유도성 불안 장애, 및 그외에 명시되지 않은 불안 장애를 치료하는데 유용하다.
또다른 양태에 따라서, 당해 화합물은 양극성 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 양극성 장애는 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 및 정신병 양상을 갖는 우울증을 포함한다. 당해 화합물은 또한 양극성 우울증 및 양극성 조증 사이에 일어날 수 있는 순환을 치료(예방을 포함함)하는데 유용할 수 있다.
상기한 정신 장애의 보다 상세한 기재는 이의 전문이 참조로서 인용된 문헌[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American PsycIIatric Association (1994)]에서 발견될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항정신병제와의 배합물로 투여된다. 이러한 항정신병제는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 클로자핀(예를 들면, Clozaril®), 리스페리돈(예를 들면, Risperidal®), 올란자핀(예를 들면, Zyprexa®), 쿠에티아핀(예를 들면, Seroquel®), 지프라시돈(예를 들면, Geodon®), 아리피프라졸, 아미술피리드, 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌(예를 들면, Haldol®), 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모자이드, 세로쿠엘, 술피리드, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 및 비페프루녹스를 포함한다.
하나 이상의 항정신병제와의 본 발명의 화합물의 배합물은 편집형, 붕괴형, 긴장형, 및 미분화형, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 및 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애; L-DOPA-유도성 정신병; 알츠하이머 치매 관련 정신병; 파킨슨병 관련 정신병; 루이 소체 질환 관련 정신병; 양극성 장애, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 및 정신병 양상을 갖는 우울증를 포함하는 정신분열병의 치료에 유용한다. 몇몇의 양태에서, 이들 배합물은, 예를 들면, 양극성 우울증 및 양극성 조증 사이의 순환를 포함하는 양극성 장애의 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 항정신병제과 함께 본 발명의 화합물의 투여는 항정신병 이득을 제공하는 동시에 항정신병제가 단독으로 사용되는 경우 통상적으로 관찰되는 특정 부작용을 제거하거나 약화시킨다(예를 들면, 정좌불능, 근육긴장이상, 파킨슨증 운동이상증 및 후기 운동이상증 등).
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 우울 장애, 예를 들면, 주요 우울 장애, 계절성 정동장애, 기분저하 장애, 물질-유도성 기분 장애, 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애, 및 치료 내성 우울증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 기분 에피소드, 예를 들면, 주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼합된 에피소드, 및 경조증 에피소드; 및 적응 장애, 예를 들면, 불안 및/또는 우울한 기분을 갖는 적응 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 신체 증후군, 예를 들면, 신경병증성 통증 및 성기능장애를 포함하는 우울 장애에 관련된 증후군의 치료에 유용하다. 다른 신체 증후군은 절망, 무능, 불안 및 걱정, 인지 손상의 객관적 징후가 있거나 없는 기억 호소, 즐거운 감정의 손실(무쾌감증), 느린 운동, 과민성, 신체 보호에 대한 관심 부족, 예를 들면, 의학적 또는 식이 투여 방법에 대한 불충실을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 우울증에 관련된 성기능장애의 치료방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 우울 또는 다른 장애를 치료하기 위한 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)의 투여에 관련된 성기능장애의 치료방법을 제공한다. 이러한 성기능장애의 치료방법은 하기에 상세하게 기재되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항우울제와의 배합물로 투여된다. 적합한 항우울제는, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 결합된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMA), 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 알파-아드레날린 수용체 길항제 또는 비정형 항우울제를 포함하는 다른 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 추가의 항우울제는 삼중 흡수 억제제, 예를 들면, DOV 216303 및 DOV 21947; 멜라토닌 효능제, 예를 들면, 아고멜로틴(agomelotine), 초 신경전달물질 흡수 차단제(SNUBs; 예를 들면, NS-2389, 제조원: GlaxoSmithKline, Neurosearch; (R)-DDMA, 제조원: Sepracor), 및/또는 물질 P/뉴로키닌 수용체 길항제(예를 들면, 아프레피탄트(aprepitant) MK-869, 제조원: Merck; NKP-608, 제조원: Novartis; CPI-122721, 제조원: Pfizer; R673, 제조원: Roche; TAK637, 제조원: Takeda; 및 GW-97599, 제조원: GlaxoSmithKline)를 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 또다른 항우울제는 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제(NaSSA)이다. NaSSA의 적합한 예는 미르타제핀이다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 NRI는 삼차 아민 트리사이클릭 및 이차 아민 트리사이클릭을 포함한다. 삼차 아민 트리사이클릭의 적합한 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민(참조: United States Patent 2,554,736, 본원에 전문이 참조로 인용됨) 및 트리미프라민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이차 아민 트리사이클릭의 적합한 예는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 또다른 NRI는 레복세틴(Edronax™; 2-[알파-(2-에톡시)페녹시-벤질]모르폴린, 보통 라세미체로서 투여됨; 참조: United States Patent. 4,229,449, 본원에 전문이 참조로 인용됨).
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 SSRI는 시탈로프람 (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조푸란카보니트 릴; 참조: United States Patent 4,136,193; Christensen 등, Eur. J. Pharmacol. 41:153, 1977; Dufour 등, Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225, 1987; Timmerman 등, ibid., 239, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 플루옥세틴 (N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민, 하이드로클로라이드 염 형태 및 2개 이소형태의 라세미체 혼합물로서 판매됨; 참조: United States Patent 4,314,081; Robertson 등, J Med. Chem. 31:1412, 1988, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 배합물 중 플루옥세틴/올란자핀; 플루복스아민 (5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심; 참조: United States Patent 4,085,225; Claassen 등, Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977; De Wilde 등, J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield 등, Drugs 32:313, 1986, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 파록세틴 (트랜스-(-)-3-[(l,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘; 참조: United States Patent 3,912,743; United States Patent 4,007,196; Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47:351, 1978; Hassan 등, Brit. J Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursen 등, Acta PsycIIat. Scand. 71:249, 1985; Battegay 등, Neuropsychobiology 13:31, 1985, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 세르트랄린 (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-l,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프틸아민 하이드로클로라이드; 참조: United States Patent 4,536,518, 본원에 전문이 참조로 인용됨); 에스시탈로프람(참조: United States Patent RE34,712); 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 MAOI는 이소카복사지드, 페 넬진, 셀레길린 및 트라닐시프로민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 가역적 MAOI는 모클로베마이드 (4-클로로-N-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]벤즈아미드; 참조: United States Patent 4,210,754, 본원에 전문이 참조로 인용됨), 셀레길린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 SNRI는 벤라팍신을 포함한다.(참조: United States Patent 4,535,186, 본원에 전문이 참조로 인용됨; 참조: United States Patents 5,916,923, 6,274,171, 6,403,120, 6,419,958, 6,444,708, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨), 및 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염 및 유사체; 밀나시프란(N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐사이클로프로판카복스아미드; 참조: United States Patent 4,478,836; Moret 등, Neuropharmacology 24:1211-19, 1985, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 미르타자핀(참조: United States Patent 5,178,878, 본원에 전문이 참조로 인용됨); 네파조돈(제조원: Bristol Myers Squibb and Dr. Reddy Labs Inc.); 둘록세틴; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 CRF 길항제는 국제출원 명세서 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 및 WO 94/13677에 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 비정형 항우울제는 부프로 피온(Wellbutrin™; (.+-.)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로파논), 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 또다른 적합한 비정형 항우울제는 시부트라민이다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 구체적인 항우울제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아디나졸람, 알라프로클레이트, 알네스피론, 아민프틴 아미트립틸린, 아미트립틸린/클로르디아제폭사이드 배합물, 아목사핀, 아프레피탄트, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 베푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로피리온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 시탈로프람, 클레메프롤, 클로미프라민, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 데시프라민, O-데스메틸벤라팍신, 디벤제핀, 도티에핀, 독세핀, 드록시도파, 둘록세틴, 엘자소난, 에네펙신, 에프타피론, 에스시탈로프람, 에스타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루트라센, 플루옥세틴, 플루복사민, 게피론, 이다족산, 이미프라민, 인달핀, 인델옥사진, 이프린돌, 이소카복사지드, 레보프로틸린, 리톡세틴, 이페프라민, 마프로틸린, 메디폭사민, 메타프라민, 메트랄린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미르타자핀, 모클로베마이드, 몬티렐린, 메브라세탐, 네포팜, 네포조딘, 네미티타이드, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 노르트립틸린, 오로티렐린, 옥사플로잔, 파록세틴, 페넬진, 피나제팜, 피를린돈, 피조틸린, 프로트립틸린, 레복세틴, 리탄세린, 로발조탄, 롤리프람, 셀레길린, 세르콜로레민, 세르트랄린, 세티프틸린, 시부트라민, 수부티아민, 술피리드, 수네피트론, 테닐록사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아네프틴 티플루카르빈, 토페나신, 토피소 팜, 톨록사톤, 토목세틴, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프리민, 벤라팍신, 베랄리프라이드, 빌라조돈, 빌록사진, 비쿠알린, 지멜리딘 및 조메트라핀, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 세인트 존스 워트 허브(St. John's wort herb) 또는 히펜쿠인 페르포라툼(Hypencuin perforatum) 또는 이의 추출물을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 항불안 제제의 적합한 부류는 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 뉴로키닌 수용체(NK) 길항제(예를 들면, 사레두탄트 및 오사네탄트) 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는 특히 5-HT1A 수용체 부분 효능제 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 이프사피론, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 5-HT1A 수용체 길항제/부분 효능제 활성을 갖는 화합물의 예는 핀돌롤이다. 신규한 5-HT1A 효능제, 바리자, 알네스피론, 게피론, 수네피트론, MKC242, 빌라조돈, 에프타피론, 및 ORG 12962(제조원: Organon); 신규한 5-HT1A 길항제, 예를 들면, 로발조탄; 신규한 5-HT1B 효능제, 예를 들면, 엘자소난; 신규한 5HT2 길항제, 예를 들면, YM-992(제조원: Yamanouchi Pharmaceuticals) 및 네미피타이드이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 배합물은 우울증 또는 다른 기분 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제와 결합하여 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 배합물은 포유동물이 겪는 우울증 또는 기분 장애와 관련되 거나 관련되지 않은 포유동물에 존재하는 다른 증후군 또는 의학적 상태를 치료하는데 활성인 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제의 예는, 예를 들면, 항혈관형성제, 항종양 제제, 항당뇨병 제제, 항감염제, 통증-완화 제제, 항정신병제, 위장 제제, 등, 또는 이의 배합물을 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 전형적으로 항우울제의 효과를 개선시키는데 사용되는 보조 치료를 포함한다. 이러한 보조제는, 예를 들면, 기분 안정화제(예를 들면, 리튬, 발프로산, 카바마제핀, 등); 핀돌롤, 자극제(예를 들면, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 등); 또는 티로이드 증진제(예를 들면, T3); 항정신병제, 항불안제(예를 들면, 벤조디아제핀), 및/또는 성기능장애를 완화시키는 제제(예를 들면, 부스피론, 이는 또한 항불안 효과를 가짐; 도파민 제제, 예를 들면, 아만타딘, 프라미펙솔, 부프로피온, 등)을 포함할 수 있다.
5-HT2c 조절제로서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애는 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨질환; 만성 피로증후군, 신경성식욕부진, 수면 장애(예를 들면, 수면 무호흡), 및 무언증을 포함한다.
월경전 불쾌 장애, 또는 PMDD는 PMS의 심각한 형태이다. PMS와 같은, PMDD는 통상적으로 월경의 개시전 일주일에 발생되고 수일후 사라진다. PMDD는 특히 혀성의 가족 및 친구관계와 같은 매일 생활에 간섭되는 심한 월경 기분 동요 및 신체적 증후군을 특징으로 한다. PMDD 증후군은 통제가능한 또는 일반적 월경전 증후군으로 고려되는 것을 넘어선다.
PMDD는 과민성, 우울한 기분, 불안, 수면 장애, 곤란 축적, 분노 폭발, 유방 압통 및 팽창을 포함할 수 있는 증후군의 조합이다. 진단 기준에는 우울한 기분, 불안, 기분 동요 또는 과민성의 증후군이 강조된다. 당해 상태는 일정한 월경 주기를 갖는 미국 여성 20명 중 한명 이하에 영향을 미친다. 또다른 양태에 따라서, 본 발명은 PMDD에 관련된 하나 이상의 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 PMDD에 관련된 증후군의 치료를 위한 현재의 바람직한 방법이다. 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 SSRI와의 배합물에서 화학식 I의 화합물을 투여하여 PMDD 또는 PMDD와 관련된 하나 이상의 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, SSRI는 플루옥세틴, 벤라팍신, 파록세틴, 둘록세틴, 또는 세르트랄린이다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 식이 장애를 치료하는데 유용하다. 특정 양태에서, 식이 장애는 과식증, 폭식증 또는 신경성식욕부진이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 위장 장애, 예를 들면, 위장 운동의 기능장애 또는 장 전방돌진 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 체중 감소 또는 조절(예를 들면, 칼로리 또는 음식 섭취의 감소, 및/또는 식욕 억제)과 관련하여 유리하다. 이러한 방법은 요붕증, II형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지질혈증, 뇌졸중, 골관절염, 수면 무호흡, 담낭 질환, 통풍, 몇몇의 암, 몇몇의 불임증, 및 조기 사망률을 포함하는 결과적 중복이환을 갖는 비만을 치료하는데 특히 유용하다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제와의 배합물로 투 여된다. 이러한 항비만제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 아폴리포프로테인-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 트랜스퍼 단백질(apo-B/MTP) 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나제-1(11(β-HSD 1형) 억제제, PYY3-36 및 이의 유사체, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면, 시부트라민), 교감신경작용제, R3 아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 효능제(예를 들면, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제(예를 들면, 리모나반트), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제(예를 들면, 테트라하이드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 식욕억제 제제(예를 들면, 봄베신 효능제), 뉴로펩타이드-Y 수용체 길항제, 티로미메틱 제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 섬모 향신경성 인자(예를 들면, AxokineTA), 사람 기니아피-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 및 뉴로메딘 U 수용체 효능제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크리프틴 에페드린, 렙틴, 리모나반트, 수도에페드린, PYY3-36 또는 이의 유사체, 및 2-옥소-N-(5-페닐피라지닐)스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드로부터 선택된 항비만제와의 배합물로 투여된다. 본 발명의 또다른 측면에 따라 서, 본 발명의 화합물은 비만의 통상적인 치료, 예를 들면, 운동 및 지각 식이와 관련된 항비만제와의 배합물로 투여된다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다음 제제와의 배합로 투여되고, 제제는 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들면, LysPro 인슐린); GLP-I (7-37)(인슐리노트로핀) 및 GLP-I(7-36)-NH2; 설포닐우레아 및 이의 유사체; 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, Glypizide®, 글리메피리드, 레파글리나이드, 메글리티나이드; 비구아나이드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민; "2-길항제 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 다른 인슐린 세크레타고구스(secretagogues): 리노글리라이드, A-4166; 글리타존: 시글리타존, Actos®(피오글리타존), 엔글리타존, 트로글리타존, 다르글리타존, Avandia®(BRL49653); 지방산 산화 억제제: 클로목시르, 에토목시르; 글루코시다제 억제제: 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 카미글리보스, MDL-73,945; 13-효능제: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; 또는 포스포디에스테라제 억제제: L-386,398을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 지질-저하 제제; 벤플루오렉스: 바나데이트 및 바나듐 착체(예를 들면, Nagiivan®) 및 퍼옥소바나듐 착체; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 글루코스신합성 억제제; 소마토스타틴 유사체; 항지질분해 제제; 티코틴산, 아시피목스, WAG 994, 프람린타이드(Symlin" ), AC 2993, 나테글리나이드, 알도스 리덕타제 억제제(예를 들면, 조폴레스타트), 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 디하이드로게나제 억제제, 나트륨-수소 교환제 1형 (NNE-I) 억제제 및/또는 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 또는 HMG-CoA 신타제 억제제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 또는 신타제 유전자 발현 억제제, CETP 억제제, 담즙산 격리제, 피브레이트, ACAT 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 또는 항-산화제와의 배합물로 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 작용을 하는 하나 이상의 천연 발생 화합물과의 배합물로 투여된다. 이러한 천연 발생 화합물은 보통 영양물질로 언급되고, 예를 들면, 마늘 추출물, 후디아(Hoodia) 식물 추출물, 및 니아신을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 바람직한 방광 조절을 유도하거나 조력하거나 유지하는데 유용하다. 당해 방법은 방광 불안정 또는 요실금을 경혐하거나 영향을 받는 포유동물을 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명의 방법은 특발성 방광 불안정, 야간 야뇨증, 야간뇨, 배뇨 기능장애 및 요실금(예를 들면, 스트레스 실금, 절박 실금, 및/또는 혼합된 실금을 포함함)을 포함하는 방광-관련 소변 상태 및 방광 불안정의 예방, 치료 또는 억제를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여하여 전립샘 비대에 따른 방광 불안정을 치료하거나 예방할 수 있고, 이는 그외 다른 건강한 사람에서도 요도 긴장을 개선시키고 소변 누수를 감소시키는 방법이다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 분만 후 1년 동안 여성에게서 종종 일어나는 소변 누수를 완화시키는데 적용가능하다.
다른 양태에서, 당해 화합물은 소변축적 또는 배뇨근조임근협동장애를 치료하는데 유용하다. 소변축적으로 고통받는 환자는 척수 손상으로 고통받는 환자 또는 전립샘비대를 갖는 남성 환자를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 경우에 따라 배뇨의 일시적 지연을 증진시키는데 사용된다. 이러한 화합물은 본 발명에 따라 적용가능한 상황에서 방광을 안정화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 수용자가 배뇨의 긴박 및 빈도를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 절박 요실금(또한 방광 불안정, 신경성 방광, 배뇨 기능장애, 과활동 방광, 배뇨근 과활동, 배뇨근 과다반사 또는 억제되지 않은 방광으로 공지됨) 또는 혼합된 요실금의 치료, 예방, 억제 및/또는 경감을 위해 이를 필요로 하는 포유동물에 투여된다. 본 발명의 용도는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소변 긴박이 전립샘염, 전립샘 비대, 간질 방광염, 요로 감염 또는 질염과 관련되는 방광 활동 및 불안정을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 빈도-긴박 증후군, 및 드문 배뇨 증후군으로서 공지된 게으름 방광의 상태를 억제하고 교정하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이뇨제, 바소프레신 길항제, 항콜린작용 제제, 진정제 또는 수면 제제, 마약, 알파-아드레날린성 효능제, 알파-아드레날린성 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 다른 약제의 투여와 관련되거나 야기되는 요실금, 소변 불안정 또는 소변 긴박을 치료, 예방, 억제 또는 제한하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 소변 방광 조절의 유도 또는 조력 또는 이러한 안정을 필요로 하는 성인 및 소아를 포함하는 사람에서 본원에 기재된 병의 예방 또는 치료에 유용하다. 이들은 또한 특히 개 및 고양이 방광 조절 방법을 포함하는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 방법은 또한 농장 동물, 예를 들면, 양, 소, 돼지 및 말 교배에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 방광 활동을 조절하기 위해 단독으로 투여될 수 있거나, 대안적으로 방광 활동의 조정에 유용한 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 함께 배합하여 투여할 수 있다(동시 또는 연속적으로 투여). 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 화합물은 방광 활동 조정을 필요로 하는 개인이 겪는 하나 이상의 다른 증후군, 장애, 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 약제학적 제제와의 배합물로 투여될 수 있다.
방광 활동의 조정, 특히 요실금의 치료, 예방, 억제, 및/또는 경감에 유용한 다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 데스모프레신 아세테이트(제품명: DDAVP® Nasal Spray 및 DDAVP® 정제, 제조원: Aventis Pharmaceuticals), 뿐만 아니라 데스모프레신 아세테이트 코 튜브(제조원: Ferring Pharmaceuticals Inc.)를 포함한다. 다른 제품은, 예를 들면, 톨테로딘 타르트레이트(제품명: Detroltm 정제, 제조원: Pharmacia & Upjohn), 옥시부티닌 클로라이드(제품명: Ditropan® 정제 및 시럽 및 Ditropan XL® 연장된 방출 정제, 제조원: ALZA Pharmaceuticals), 프로판탈린 브로마이드(정제 형태, 제조원: Roxane Laboratories, Inc.), 하이오스시아민 및 하이오스시아민 설페이트(제품명: Cystopaz® 정제 및 Cystopaz-M® 시간 지연 된 캡슐, 제조원: PolyMedica Pharmaceuticals (U.S.A.), Inc.), 하이오스시아민 하이드로브로마이드, 플라복세이트 HCl(제품명: Urispas® 100mg 정제, 제조원: ALZA Pharmaceuticals), 이미프라민 HCl(제품명: 10mg, 25mg 및 50mg 정제, 제조원: Geneva Pharmaceuticals, Inc.), 페닐프로판올아민, 미도드린 HCl(제품명: 2.5mg 및 5mg Proamatine® 정제, 제조원: Shire US Inc.), 페녹시벤즈아민 HCl(제품명: Dibenzyline® 캡슐, 제조원: WellSpring Pharmaceuticals Corporation), 및 프라조신 HCl(제품명: Minipress® 캡슐, 제조원: Pfizer Inc.)을 포함한다. 이들 약제의 각각은 본원에 전문이 참조로서 인용된 문헌에 기재된 것을 포함하는 당해 기술분야에 공지된 약제학적 유효량 및 투여법으로 투여될 수 있다[참조: the Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Company, Inc. at Monvale, NJ 07645-1742].
방광 활동을 조절하도록 작용할 수 있는 다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 5HT2c 수용체의 다른 조절제를 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 출원 2004/0235856(이전에 본원에 전문이 참조로 인용됨)은 본 발명의 실시예 따라 유용한 다양한 5HT2c 수용체 조절제를 기재하고 있다. 추가의 5HT2c 효능제는 본원에 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Bishop 등, Expert Opin. Ther. Patent 13:1691-1705, 2003]에 예시된다.
방광 활동을 조절하는 작용을 할 수 있는 또다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 하나 이상의 KCNQ 칼륨 채널의 조절제를 포함한다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 2/3 또는 KCNQ3/5의 하나 이상의 효능제와 함께 투여된 다. 이러한 KCNQ 조절제는, 예를 들면, 미국 특허 5,384,330의 화합물 및 미국 특허 5,565,483의 화합물 뿐만 아니라, 미국 특허 출원 2002/0183395; 및 미국 특허 출원 2004/0029949에 기재된 화합물을 포함한다. 이러한 특허 및 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 레티가빈과 함께 투여된다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 미국 특허 6,194,407(FaMi 등), 미국 특허 6,090,803(Failli 등), 미국 특허 6,096,736(Ogawa 등), 및 미국 특허 6,096,735(Ogawa 등)에 기재된 것에 제한되지는 않지만 바소프레신 효능제로서 작용하는 하나 이상의 화합물과 함께 투여된다.
일반적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 알파-아드레날린성 수용체 효능제 및/또는 하나 이상의 다른 교감신경작용약과 함께 본 발명에 따라 투여하는 것이 종종 바람직하다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물을 다양한 물질, 예를 들면, 오락 물질(예를 들면, 알콜, 담배[예를 들면, 니코틴]), 약리학적 제제(예를 들면, 통증 완화제[예를 들면, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Percodan®, Tylox®, Hydrocodone, OxyContin®, methadone, Tramadol 등], 신경안정제, 자극제, 또는 진정제), 및 불법약물(예를 들면, 마리화나, 헤로인, 코카인, 엑스타시, LSD, PCP, 메트암페타민, 등)에 대한 의존, 금단, 또는 이의 증후군을 치료, 예방, 또는 완화시키는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 용어 "물질 남용"은 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed. (1994) ("DSM-IV")]의 기준을 참조로 정의될 수 있고, 이는 문헌에 제공된다[참조: the Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association]. 물질 남용의 특징은 반복 및 반복된 물질 사용에 관련된 상당한 유해한 결과로 나타나는 물질 사용의 부적응 형태이다. DSM-IV에 기재된 바와 같이, 물질 남용은 임상적으로 심각한 손상 또는 고통을 야기하는 물질 남용의 부적용 형태로 정의되고, 12-개월 기간 내에 발생되는 다음의 하나 이상으로 정의된다: (1) 직장, 학교 또는 집에서 주요 임무를 수행하는데 실패하는데서 야기되는 반복적 물질 사용; (2) 신체적으로 해로운 상황에서 반복적 물질 사용; (3) 반복적 물질-관련 법적 문제; 및 (4) 지속 또는 반복 사회 또는 대인관계의 문제가 야기되고 물질의 효과로 악화됨에도 불구하고 계속적인 물질 사용. 추가로, DSM-IV는 물질 남용의 증후군이 물질 의존에 대한 기준을 만족하지 않는 것이 요청된다.
본원에 기재된 용어 "물질 의존"은 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed. (1994) ("DSM-IV")]의 기준을 참조로 정의될 수 있고, 이는 문헌에 제공된다[참조: the Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association]. DSM-IV에 기재된 물질 의존의 기준은 다음 그룹의 적어도 3개 이상으로 나타나는 임상적으로 상당한 손상 또는 고통을 야기하는 물질 사용 형태이다: 동일한 12-개월 기간 내에 발생되는: (1) (a) 욕구하는 효과를 성취하기 위해 실질적으로 증가된 양의 물질의 필요 또는 (b) 동일한 양의 물질을 계속적으로 사용하여 결과적으로 감소된 효과에 의해 정의된 내성; (2) (a) 특이 물질에 대한 특징적 금단 증후군; 또는 (b) 동일한 또는 근접한 물질이 금단 증후군을 감소시키거나 피하기 위해 취해짐으로 증명되는 금단; (3) 물질이 종종 의도되는 것보다 다량 또는 장기간으로 섭취됨; (4) 물질 사용의 중단 또는 조절을 위한 지속적 욕구 또는 성공적이지 못한 노력이 존재함; (5) 상당한 시간이 물질을 수득하거나, 물질을 사용하거나, 이러한 효과를 회복하는 활동에 소비됨; (6) 중요한 사회, 직업 또는 오락 활동이 물질 사용으로 인해 포기되거나 감소됨; 및 (7) 물질 사용이 물에 의해 야기되거나 유발되는 경향이 있는 지속 또는 반복되는 신체적 또는 심리적 문제를 갖는다는 자각에도 불구하고 계속됨. 물질 의존은 내성 또는 금단의 증거가 존재하는 생리학적 의존이 있거나; 생리학적 의존이 없을 수 있고, 여기서, 내성 또는 금단의 증거는 존재하지 않는다. DSM-IV에 기재된 상태의 4가지는 경감을 포함한다. 이러한 형태의 경감은 의존의 중지 및 의존에 대한 기준에 포함되는 하나 이상의 증후군의 존재가 계속되는지의 여부로 인해 경과된 시간 간격을 기준으로 한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 알콜중독(예를 들면, 알콜 섭취의 중단, 중지, 감소, 재발예방을 위한 치료를 포함하는 알콜 남용, 중독 및/또는 의존) 및/또는 담배 남용(예를 들면, 담배 흡연의 중단, 중지, 감소, 재발예방을 위한 치료를 포함하는 흡연 중독, 정지 및/또는 의존)을 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따른 물질 남용을 평가하기 위해, 예를 들면, NSDUH[National Survey on Drug Use and Health]을 참조할 수 있고, 이는 불법약물 사용: 마리화나, 코카인, 헤로인, 환각제, 흡입제, 및 처방-형태 통증 완화제, 신경안정제, 자 극제, 및 진정제의 비의학적 사용의 9개의 상이한 분류에 대한 정도를 수득하였다. 이들 분류에서, 해시시는 마리화나에 포함하고, 크랙(crack)은 코카인으로 고려된다. 수개의 약물을 환각제 분류로 그룹화한다: LSD, PCP, 페요트, 메스탈린, 머쉬룸, 및 "엑스타시"(MDMA)를 포함함. 흡입제는 다양한 물질, 예를 들면, 아밀 니트라이트, 세정유체, 가솔린, 페인트 및 글루를 포함한다. 처방-형태 약물의 4개의 분류(통증 완화제, 신경안정제, 자극제, 및 진정제)는 처방전을 통해 때때로 불법으로 "거리(on the street)"에서 구입되는 다수의 약물을 포함한다. 메트암페타민은 자극제의 형태로 고려된다. 응답자는 처방되지 않은 약물 또는 이를 통해 야기되는 경험 또는 느낌을 성취하는 약물의 사용만을 보고하도록 요청된다. 처방전 없이 구입할 수 있는(Over-the-counter) 약물 및 처방전 약물의 합법적 사용은 포함되지 않는다. NSDUH 보고는 "정신 치료약"으로서 언급되는 분류로 4개의 처방 형태 약물 그룹을 연결한다.
NSDUH는 알콜 음료, 예를 들면, 맥주, 와인, 위스키, 브랜디 및 혼합 음료의 소비의 빈도에 대한 질문을 사용하여 알콜 남용을 분류한다. 포함되는 음료의 종류의 광범위한 예는 질문 수행 전에 응답자에게 주어진다. "드링크"는 캔 또는 병의 맥주, 와인 한잔 또는 와인 쿨러, 한잔의 술, 또는 술과의 혼합 음료로 정의된다. 응답자가 단지 한두 모금의 드링크를 마시는 시간은 소비로서 고려되지 않는다. 이 보고에서, 알콜 사용의 징조에 대한 평가는 남성 및 여성 둘다에서 및 모든 연령에 대해 정의된 다음의 3가지 수준에서 1차적으로 보고된다:
현재 사용 - 과거 30일내 드링크 하나 이상(폭음 사용 및 과음 사용).
폭음 사용(Binge use) - 과거 30일내 1회 이상 동일한 경우의 드링크 5회 이상(과음 사용 포함).
과음 사용(Heavy use) - 과거 30일내 5회 이상 동일한 경우의 드링크 5회 이상
NSDUH는 또한 궐련, 츄잉담배, 스너프(snuff), 시가 및 파이프 담배를 포함하는 담배 제품의 사용을 특징으로 한다. 분석적 목적을 위해, 츄잉 담배 및 스너프에 대한 데이타를 "연기없는 담배"로 결합시킨다. 궐련 사용은 "일부 또는 전부의 궐련"을 피우는 것으로 정의된다. 현재 흡연자들 중에서 니코틴 의존을 결정하는 방법은 또한 NSDUH에 포함되어 있다. 니코틴 의존은 니코틴 의존 증후군 스케일(NDSS) 또는 니코틴 의존의 파게르스톤 시험(Fagerstrom Test)(FTND)의 기준을 기초로 한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 니코틴, 알콜, 및 다른 물질 남용에 대한 중독을 포함하는 약물 중독으로부터 금단을 치료하는데 유용하다. 개인은, 이에 제한되는 것은 아니지만 궐련, 시가, 또는 파이프 담배를 피우거나 담배 또는 츄잉 담배의 경구 또는 비내 흡입을 포함하는 임의 형태의 담배의 중지된 사용의 결과로서 니코틴 금단 증후군으로서 종종 고통받는다. 이러한 경구 또는 비내 담배는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스너프 및 츄잉 담배를 포함한다. 니코틴 사용의 중단 또는 니코틴 사용 양 감소는 24시간 이내에 불쾌, 우울한 기분; 가벼운 우둔; 불면; 과민성, 좌절 또는 분노; 불안; 신경 떨림; 곤란 축적; 초조; 감소된 심박동수; 증가된 식욕 또는 체중증가; 및 담배 또는 니코틴 중지를 포함하는 증후 군을 동반한다. 이들 증후군은 종종 사회, 직장 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 상당한 고통 또는 손상을 야기한다.
주사 또는 경구를 통해 또는 비강내 흡입을 통해 통상적으로 자가투여하는 아편유사물질의 투여의 중지 또는 감소는 특징적 아편유사물질 금단 상태의 존재를 야기한다. 이러한 금단 상태는 또한 아편유사 사용 후 아편유사제 길항제, 예를 들면, 날록손 또는 날트렉손의 투여로 촉진될 수 있다. 아편유사물질 금단은 아편유사 효능제 효과에 일반적으로 반대인 것을 특징으로 하는 증후군이다. 이들 금단 증후군은 불안; 초조; 종종 등 및 다리의 근육 통증; 아편유사물질의 갈망; 과민성 및 통증에 대한 증가된 민감성; 불쾌 기분; 메스꺼움 또는 구토; 누루; 비루; 유두상 팽창; 입모; 발한; 설사; 하품; 열병; 및 불면을 포함할 수 있다. 의존은 아편유사물질, 예를 들면, 헤로인의 단기 작용인 경우, 금단 증후군은 보통 마지막 투여후 6-24시간 내에 일어나고, 반면 보다 장기적으로 작용하는 아편유사물질, 예를 들면, 메타돈의 경우, 증후군은 나타난지 2-4일 내에 발병된다. 이들 증후군은 종종 사회, 직장 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 상당한 고통 또는 손상을 야기한다. 이러한 증후군이 이러한 증후군이 일반적인 의약 상태에 기인하지 않고 다른 의학 장애에 의해 더 많이 원인이 되지 않은 경우, 본 발명은 가장 바람직하게는 아편유사물질 금단이 야기하는 하나 이상의 증후군을 완화하기 위해 사용된다.
에탄올(에탄올 함유 음료)의 사용의 중지 또는 감소는 에탄올 금단 상태의 개시를 야기한다. 에탄올 금단 상태는 에탄올의 혈액 농도는 에탄올 사용을 중지 하거나 중인 후 4 내지 12시간 내에 급격히 저하되는 경우 시작되는 증후군을 특징으로 한다. 이들 에탄올 금단 증후군은 에탄올에 대한 갈망; 자발적 과활성(예를 들면, 발한 또는 100보다 큰 펄스 비율); 손 떨림; 불면; 메스꺼움; 구토; 일시적 시각, 촉각, 또는 청각 환각 또는 환각; 정신운동 초조; 불안; 및 발작 발병을 포함한다. 이러한 증후군은 종종 사회, 직업, 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 상당한 고통 또는 손상을 야기한다. 이러한 증후군이 일반적인 의약 상태에 기인하지 않고 다른 의학 장애에 의해 더 많이 원인이 되지 않은 경우, 본 발명은 가장 바람직하게는 에탄올 금단에 기인한 하나 이상의 증후군을 완화시키는데 사용된다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 남용에 유용한 치료 물질인 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 담배 남용을 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 이러한 제제는 니코틴 수용체 부분 효능제 부프로피온 하이드로클로라이드(Zyban™) 및 니코틴 대체요법을 포함한다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 알콜중독을 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다: 예를 들면, 아편유사제 길항제(예를 들면, 날트렉손, ReVia™), 날메펜, 디술피람(Antabuse™), 및 아캄프로세이트(Campral™).
특정 양태에서, 화합물을 알콜 금단 증후군을 감소시키기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물과 함께 투여할 수 있다: 예를 들면, 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카바마제핀, 프레가발린, 및 가바펜틴(Neurontin™). 본 발명의 다른 양 태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 사용되는 요법은 물질 의존 또는 남용의 계속적인 절제를 위한 교육 및/또는 행동 개질 프로그램과 동시에, 연관되어 및/또는 후속적으로 수행된다. 본 발명의 방법은 특히 갱생 또는 다른 치료 프로그램에서 종종 관찰되는 금단 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 프로그램은 교육 및 행동 변화 목표에 초점을 맞추는데 보다 효과적일 수 있고, 추가로 프로그램을 완료하지 못하는 것을 감소시킬 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 하나 이상의 지능 결핍 장애를 치료하는데 유용하다. 다른 양태에서, 이러한 지능 결핍 장애는 치매, 예를 들면, 노인성 치매, 혈관 치매, 온화한 인지 손상, 노인성 인지 저하, 및 온화한 신경인지 장애; 알츠하이머 질환, 및 성인 및 어린이 둘다에서 기억 결핍, 주의력 결핍 장애(ADD, 또한 주의력 결핍 과활동 장애 또는 ADHD로 공지됨)를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 소아과 환자에서의 ADD 및/또는 ADHD의 치료방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 인지 장애의 치료방법을 제공한다. 또다른 측면에 따라서, 인지 장애는 학습 장애이다. 이러한 학습 장애는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 자폐증, 읽기장애, 아스퍼거 증후군, 자폐증과 유사한 신경생물 장애 및 사회 및 의사소통 기술의 심각한 결핍을 특징으로 하는 장애; 특이 학습 장애, 이해 및 말하기 또는 쓰기 언어를 사용하는 것에 관련된 하나 이상의 기본적 심리적 프로세스의 장애(이는 듣기, 사고, 말하기, 읽기, 쓰기, 스펠링을 위한 및 수학적 계산을 하기 위한 불완전한 능력으로 나타날 수 있음); 서지착오, 한정된 공간내에 정의된 서신작성 또는 쓰기의 곤란을 야기하는 장애; 계산장애, 산수를 수행하고 수학적 개념을 파악하는데 문제가 있는 사람들이 야기하는 장애; 협동운동장애, 주어진 상황에서 조절되거나 배위된 신체 반응을 만드는 개인의 능력을 방해하는 운동의 신체 시스템을 갖는 문제; 시각적 지각 결핍, 시력이 나쁘지 않음에도 불구하고 시각으로부터 정확한 정보를 받거나/받고 프로세싱하는 능력의 곤란; 및 청력 지각 결핍, 듣기에 문제가 없음에도 불구하고 청각 수단을 통해 정확한 정보를 받는 것의 곤란을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 충동성 장애(예를 들면, 경계인격 장애), 파탄행동 장애, 또는 충동 조절 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 뚜렛 증후군 (TS), 반복적 불수의 신체 운동(tics) 및/또는 조절불가능한 목소리를 특징으로 하는 유전성 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명은 하나 이상의 행동 중독 및 중독 장애을 치료하는 방법을 제공한다. 행동 중독 및 중독 장애는 특정 활동 동안 뇌 화학물질(예를 들면, 세로토닌, 아드레날린, 에피네페린 등)의 방출로부터 감각 중독을 야기한다. 이러한 장애는 당해 기술분야에 예를 들면, 도박, 섹스 중독, 식이 장애, 낭비 중독, 열광/화, 일중독, 운동 중독, 리스크 테이킹(risk taking) 중독, 및 완벽주의로 공지되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 인지 개선 제제와의 배합물 로 투여된다. 이러한 제제는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 도네페질 하이드로클로라이드(AirceptTM) 및 다른 아세틸콜린에스테라아제 억제제; 갈란타민, 신경보호 제제(예를 들면, 메만틴); ADD/ ADHD 제제(예를 들면, 메틸페니데이트 (Ritalin1TM), 아토목세틴(StratteraTM), 메틸페니데이트, 지속된 방출(ConcertaTM) 및 암페타민/덱스트로암페타민(AdderallTM)을 포함한다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 성기능장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 성기능장애는 우울 장애와 관련된다. 다른 양태에서, 성기능장애는 세로토닌 재흡수 억제제의 투여에 의해 장애를 치료하는 것과 관련된다. 본 발명의 화합물은 남성 및 여성의 성기능장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애는 남성 발기기능장애(MED) 및 여성 성기능장애(FSD), 예를 들면, 여성 성적 각성 장애(FSAD)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 성적 환상 및 성적 활동의 욕구의 결핍, 또는 결여를 특징으로 하는 HSDD; 성적 활동의 종료까지 지속되거나 유지되는 지속 또는 반복 무능 및 성적 흥분의 적합한 윤활-팽창 반응을 특징으로 하는 FSAD; 정상 성적 흥분 상태 후 극치감의 지연 또는 결여의 지속 또는 반복을 특징으로 하는 FOD; 성적 통증 장애, 예를 들면, 성교통증 및 질경련; 및/또는 성적인 욕구가 없거나 약한 여성 및 성적 사고 또는 환상이 없거나 약한 여성인 것을 를 특징으로 하는 HSDD를 포함하는 성기능장애에 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 치료 남성 성기능장애(예를 들면, 남성 발기기능장애)를 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 이러한 제제 당해 기술분야에 공지되어 있고, 도파민 제제(예를 들면, D2, D3 또는 D4 효능제 및 아포모르핀); NPY(뉴로펩타이드 Y)(바람직하게는 NPY-I 및/또는 NPY-5 억제제); 멜라노코르틴 수용체 효능제 또는 조절제 또는 멜라노코르틴 개선제; NEP 억제제; PDE 억제제 (바람직하게는, cGMP PDE-5 억제제); 봄베신 수용체 길항제 또는 조절제, 및 가용성 분비된 엔도펩티아제 억제제(SEPi)를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 남성 성기능장애를 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다: 예를 들면, 알프로스타딜 또는 실데나필.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 여성 성기능장애를 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 이러한 제제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, 에스트로겐 효능제 및/또는 에스트로겐 길항제); 테스토스테론 보상제제, 테스토스테르논(Tostrelle), 디하이드로테스토스테론, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 테스토스테론 임플란트;, 예를 들면, 데하이드로안드로스텐디온, 에스트로겐, 에스트로겐, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA), 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 보상요법 제제의 배합물; Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolone, 도파민 제제;, 예를 들면, 아포모르핀 또는 선택적인 D2, D3 또는 D2/D3 효능제, 예를 들면, 프라미펙솔 및 로피리놀, NPY(뉴로펩타이드 Y) 억제제;, 예를 들면, NPY(뉴로펩타이드 Y) 억제제, 예를 들면, NPY1 또는 NPY5 억제제, 바람직하게는 NPYl 억제제, 멜라노코르틴 수용체 조절제 또는 멜라노코르틴 개선제;, 예를 들면, 멜라노탄 II, PT-14, PT-141, NEP(중성 엔도펩티아제) 억제제; PDE (포스포디에스테라제) 억제제;, 예를 들면, 실데나필, 및/또는 봄베신 수용체 조절제를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 예를 들면, 사람이 경혐하는 다양한 상이한 형태의 통증을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 중추 또는 말초의, 급성 통증(단기 지속) 또는 만성 통증(정기적 재발 또는 지속)을 치료하는데 사용될 수 있다.
만성 또는 급성일 수 있고 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 통증의 예로는 염증성 통증, 근결곡 통증, 골 통증, 요천골 통증, 목 또는 상부 등의 통증, 내장 통증, 체성 통증, 신경병증성 통증, 암 통증, 손상 또는 수술에 의해 유발된 통증(예: 화상 통증) 또는 두통(예: 편두통 또는 긴장 통증) 또는 이들 통증의 조합이 포함된다. 당업자라면 이들 통증이 서로 중복될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 염증에 의해 유발된 통증은 사실상 내장 통증 또는 근골격 통증일 수도 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 하나 이상은, 예를 들면, 말초 또는 중추신경계의 손상 또는 병리학적 변화와 관련된 신경병증성 통증; 암 통증; 예를 들면, 복부, 골반, 및/또는 회음부 또는 췌장염과 관련된 내장 통증; 예 를 들면 하부 또는 상부 등, 척추, 주의력 결핍증, 측두하악 관절, 또는 근막 통증 증후군과 관련된 근골격 통증; 예를 들면, 골 또는 관절 퇴행성 장애, 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염 또는 척추 협착증과 관련된 골 통증; 편두통 또는 긴장 두통과 같은 두통; 또는 HIV와 같은 감염, 겸상적혈구 빈혈, 자가면역 질환, 다발성 경화증 또는 골관절염 또는 류마티스 관절염과 같은 염증과 관련된 통증과 같은 만성 통증을 치료하기 위해 포유동물에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증, 내장 통증, 근골격 통증, 골 통증, 두통, 암 통증 또는 염증성 통증 또는 이들의 조합물인 만성 통증을 치료하기 위해 사용된다. 염증성 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 수술 또는 손상과 같은 다양한 의학적 상태와 관련될 수 있다. 신경병증성 통증은, 예를 들면, 당뇨성 신경병증, 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경 신경통, 요추 또는 경부 신경근병증, 섬유근통, 설인두 신경통, 반사성 교감신경 위축증, 캐쥬얼지아(casualgia), 시상 증후군, 말초 및/또는 중추 민감화를 초래하는 손상에 의해 유발된 신경근 찢김 또는 신경 손상, 예를 들면, 상지 통증, 반사성 교감신경 위축증 또는 개흉술후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양 결핍 또는 바이러스 또는 세균 감염(예: 대상포진 또는 HIV) 또는 이들의 조합물과 관련될 수 있다. 본 발명의 치료방법은 신경병증성 통증이 전이성 침윤, 통증 지방증 또는 시상 질환과 관련된 화상 또는 중추 통증 상태에 부차적인 상태이다.
상기한 신경병증성 통증은 일부 상황에서는 특발성 세섬유 통증성 감각 신경병증과 같은 "통증성 세섬유 신경병증" 또는 탈수초성 신경병증 또는 축삭 신경병 증과 같은 "통증성 대섬유 신경병증" 또는 이들의 조합물로서 분류될 수 있다. 이러한 신경병증은 예를 들면, 문헌[참조: J. Mendell et al, N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255, 이는 본원에서 참조로 인용된다]에 보다 상세히 기술되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 신경병증성 통증이 발생하는 것을 전체적으로 또는 부분적으로 억제하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 대상포진과 접촉된 포유동물 또는 암 치료를 받고 있는 포유동물과 같은, 신경병증성 통증 상태가 발생할 위험에 쳐한 포유동물에게 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 수술 과정과 관련된 통증의 발생을 부분적으로 또는 전체적으로 억제하기 위해 수술 과정 전에 또는 도중에 투여될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 사실상 체성 통증 및/또는 내장 통증인 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 체성 통증은 외과술, 치아 시술, 화상 또는 외상성 신체 손상 동안 경험하는 구조조직 또는 연조직과 관련된 통증을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 내장 통증의 예로는 궤양성 결장염, 자극성 장 증후군, 자극성 방광, 크론병, 류마티스(관절통), 종양, 위염, 췌장염, 기관의 감염 또는 담관 장애, 또는 이들의 조합물과 같은 내부 장기의 질병과 관련되거나 이로부터 야기되는 통증의 유형을 포함한다. 당업자는 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 통증은 또한 통각과민 상태, 이질통증 상태 또는 둘다와 관련될 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 만성 통증은 말초 또는 중추 민감화와 관련되거나 관련되지 않을 수 있다.
본 발명은 여성-특이적 통증으로 언급될 수 있는 여성 질환과 관련된 급성 및/또는 만성 통증을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 유형의 통증은 월경, 배란, 임신 또는 출산, 결혼, 자궁외 임신, 역행성 월경, 여포 또는 황체 낭의 파열, 골반 내장의 자극, 자궁 섬유증, 선근육증, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐색, 복강내 유착, 골반 장기의 해부학적 비틀림, 난소 농양, 골반 지지의 상실, 종양, 골반 울혈 또는 부인병 원인에 의한 연관 통증을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 통증 완화제와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 통증 완화제의 예로는 비-마약성 진통제 또는 마약성 진통제; 소염제, 예를 들면, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 스테로이드 또는 항류마티스제; 베타 아드레날린성 차단제, 맥각(ergot) 유도체, 또는 이소메텝텐; 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민; 항간질제, 예를 들면, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인; α2 효능제; 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제 또는 이들의 배합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
당업자는 본원에 기술된 일부 약제는 통증 및 염증과 같은 다수의 상태들을 완화시키는 작용을 하는 반면에 다른 제제들은 통증과 같은 한가지 증상만을 완화 시킴을 인지할 것이다. 다중 특성을 갖는 제제의 구체적 예는 아스피린이며, 여기서 아스피린은 고 용량으로 투여되는 경우에는 소염성이나, 저 용량에서는 단지 진통제이다. 통증 완화제는 마약성 진통제와 배합된 비-마약성 진통제일 수 있다.
본 발명의 실시에서 유용한 비-마약성 진통제는 예를 들면, 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜(Motrin®, Advil®), 케토프로펜(Orudis®), 나프록센(Naprosyn®), 아세트아미노펜, 인도메타신 또는 이들의 배합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 마약성 진통제의 예는 아편유사 진통제, 예를 들면, 펜테닐, 수펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이들의 배합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 소염제의 예로는 아스피린; 이부프로펜; 케토프로펜; 나프록센; 에토돌락(Lodine®); COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브(Celebrex®), 로페콕시브(Vioxx®), 발데콕시브(Bextra@), 파레콕시브, 에토리콕시브(MK663), 데라콕시브, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[l,5-b] 피리다진, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, 다르부펠론, 플로술라이드, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드), 멜록시캄, 니메술라이드, 1-메틸설포닐-4-(l,l-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, 4-(l,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피라노(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐)사이클로부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5- 벤조-푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물; 술린닥(Clinoril®); 디클로페낙(Voltaren®); 피록시캄(Feldene®); 디플루니살(Dolobid®), 나부메톤(Relefen®), 옥사프로진(Daypro®), 인도메타신(Indocin®); 또는 스테로이드, 예를 들면, Pediaped® 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구 용액, 주사용 Solu-Medrol® 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, Prelone® 상표명의 프레드니솔론 시럽을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예를 들면, 류마티스 관절염과 관련된 통증을 치료하기 위해 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 소염제의 추가 예로는 EC-Naprosyn® 서방출 정제의 형태로 시판되는 나프록센, Naprosyn®, Anaprox® 및 Anaprox® DS 정제 및 Naprosyn®현탁제(제조원: Roche Labs), Celebrex® 상표명의 셀레콕시브 정제, Vioxx® 상표명의 로페콕시브, Celestone® 상표명의 베타메타손, Cupramine® 상표명의 페니실라민 캡슐, Depen® 상표명의 적정가능한 페니실라민 정제, Depo-Medrol® 상표명의 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액, Arava™ 레플루노미드 정제, Azulfidine EN-tabs® 상표명의 술파살라진 서방출 정제, Feldene® 상표명의 피록시캄 캡슐, Cataflam® 디클로페낙 칼륨 정제, Voltaren® 디클로페낙 나트륨 서방출 정제, Voltaren®- XR 디클로페낙 나트륨 연장 방출 정제 또는 Enbrel® 엔타네레셉트 생성물을 포함한다.
염증, 특히 류마티스 관절염을 치료하는데 사용되는 또 다른 제제의 예는 면역억제제, 예를 들면, Gengraf™ 상표명의 사이클로스포린 캡슐, Neoral® 상표명 의 사이클로스포린 캡슐 또는 경구 용액 또는 Imuran® 상표명의 아자티오프린 정제 또는 IV 주사제; Indocin
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상표명의 인도메타신 캡슐, 경구 현탁액 또는 좌제; Plaquenil® 상표명의 하이드록시클로로퀸 설페이트; 또는 IV 주사용 Remicade® 인플릭시마브 재조합체; 또는 금 화합물, 예를 들면, 아루라노핀 또는 Myochrisyine® 금 나트륨 티오말레이트 주사제를 포함한다.
5-HT2c 조절제로서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애는 월경전 증후군, 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질; 편두통, 만성 피로 증후군, 신경성 식욕부진, 수면장애(수면 무호흡) 및 무언증을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 외상, 뇌졸중 및 척수 손상, 신경퇴행성 질환 또는 독성 또는 감염성 CNS 질환(예: 뇌염 또는 수막염), 또는 파킨슨병과 관련된 하나 이상의 중추신경계를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 해당 질병 또는 외상 동안 또는 후의 중추신경계 활성의 추가 퇴행을 개선 또는 억제할 수 있다. 이러한 개선에는 운동 및 운동 능력, 조절, 조화능력 및 강도의 유지 또는 개선이 포함된다.
5. 약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 하나 이상을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 중추신경계의 질환 상태 또 는 상태를 치료 또는 조절하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 특정 양태에서, 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 하나 이상을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Remingtons Pharmaceutical Sciences, 제17판, Alfonso R. Gennaro 저, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]에 기술된 방법에 따라서 제조된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제형 내의 다른 성분들과 상용성이고 생물학적으로 허용되는 담체이다.
화학식 I의 화합물은 순수한 형태로 또는 통상의 약제학적 담체와 함께 배합되어 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 허용되는 고형 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율의 필수 압축 특성을 갖는 담체와 배합되어 목적하는 형태와 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다. 적합한 고상 담체는, 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액상 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액상 담체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용으로 적합한 액상 담체의 예는 물(특히 상기한 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시셀룰로스 용액을 함유), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일 에스테르일 수도 있다. 비경구 투여를 위한 멸균 액체 조성물에는 멸균 액상 담체를 사용한다. 압축된 조성물용 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 약제학적 액체 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액은 정맥내로 투여될 수도 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 제형일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액 중에서 제형화된 후 에어로졸 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 비독성이며 활성제를 피부를 통해 혈류 내로 전신 흡수시키도록 전달하는 담체 및 활성 화합물을 함유한 경피 패치를 사용함으로써 경피 투여될 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치와 같은 임의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성의 액체이거나 수중유 또는 유중수 형태의 반고체상 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유한 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡착성 분말로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치를 활성 성분을 단독으로 또는 담체와 함께 함유한 저장소를 덮고있는 반투성 막, 또는 활성 성분을 함유한 매트릭스와 같은 각종 활성 성분을 혈류 내로 방출시키는데 사용할 수 있다. 다른 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 산제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립제 또는 좌제이다. 이러한 투여형에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 나누어질 수 있으며, 단위 투여형은 포장된 조성물, 예를 들면 패킷 분말, 바이알, 앰풀, 액체 함유 예비충전형 주사기 또는 샤세(sachet)일 수 있다. 단위 투여형은, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 이러한 조성물이 포장된 형태일 수 있다.
환자에게 제공되는 화학식 I의 화합물의 양은 무엇이 투여되는지, 투여 목적, 예를 들면, 예방용 또는 치료용, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 달라질 수 있다. 치료학적 용도에서, 화학식 I의 화합물은 질환을 앓고있는 환자에게 이러한 질환의 증상 및 이의 합병증을 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적합한 양이 이미 기술한 바와 같이 "치료적 유효량"이다. 특수한 경우의 치료에서 사용되는 투여량은 주치의가 객관적으로 결정해야 한다. 포함되는 변수는 특정 질환 및 환자의 신장, 연령 및 반응 패턴을 포함한다. 물질 남용의 치료는 담당 주치의의 지도하에 동일한 주관적인 약물 투여의 방법을 따른다. 일반적으로, 출발 투여량은 약 5㎎/일이며, 환자에서 목적하는 투여량 수준인 한, 1일당 약 1000mg까지 1일 투여량을 점차적으로 증가시킨다.
6. 기타 제제와의 병용
화학식 I의 화합물은 본 발명에 따르는 다양한 장애들을 치료하기 위해 단독으로 투여되거나 본원에 기술된 하나 이상의 기타 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명이 2가지 이상의 약제학적 제제의 투여를 포함하는 경우, 이러한 2가지 이상의 약제학적 제제는 동시에(예를 들면, 동일 시점에서 개별적으로 또는 약제학적 조성물 중에서 함께) 및/또는 서로 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 기타 약제학적 제제(들)은 이들 둘이 특정 시간 동안 포유동물의 체내에 존재하여 장애를 치료하도록 하는 방식으로 투여된다.
또한, 2가지 이상의 약제학적 제제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로에 의해 전달될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 선택된 특정 인자(들)에 따라 좌우될 수 있으며, 이러한 인자 다수는 당업자에게 공지된 투여 경로(들)로 권장된다. 예를 들면, 아편유사제는 일반적으로 경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로에 의해 투여된다. 마찬가지로, 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 조성물 중의 약제학적 제제의 투여량은 투여 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 일반적으로, 약제학적 제제는 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]과 같은 참조문헌에 개 시된 것과 같은 당업자에게 공지된 관행에 따라서 투여량이 결정되고 투여된다.
통증 완화제를 포함하는 약제학적 활성제의 보다 완전한 목록은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 찾아볼 수 있다. 이들 제제 각각은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상과 함께 투여될 수 있다. 이들 제제의 대부분 또는 모두의 경우, 권장되는 유효량 및 용법은 당업계에 공지되어 있다; 이들 다수는 상기한 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.]에서 찾아볼 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭에 관한 것이다. 본원에서 사용된 "프로드럭"이란 용어는 생체내에서 대사적 수단(예를 들면, 가수분해)에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 각각은 전문이 본원에서 참조로 인용된다].
하기 실시예에 제시하는 바와 같이, 특정한 예시적 양태에서, 화합물은 다음 의 일반적 공정에 따라 제조된다. 비록 일반적 방법은 특정한 본 발명의 화합물의 합성을 제시하지만, 상기에 기술한 반응식 이외에 다음의 일반적 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법이 본원에 기술한 모든 화합물 및 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있음이 인지될 것이다.
실시예 1
N-{[8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}-N-메틸아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 테트라하이드로푸란(200mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(19.7g, 55.0 mmol)를 0℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 24.0 mL, 60.0 mmol)를 5 내지 10분 동안 교반하면서 부가하였다. 수득된 청정한 오렌지색 용액을 추가로 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 23℃에서 캐뉼라를 통해서 테트라하이드로푸란(100mL) 중의 o-바닐린 (3.80g, 25.0 mmol)의 용액에 부가하였다. 3시간 후, 반응을 포화 염화암모늄 수용액(100mL)으로 퀀칭(quench)시키고, 물(300mL)로 희석시키고), 수성 상을 에테르(3×200mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(300mL) 및 염수(300mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카겔의 플러그(10 cm 직경×5 내지 6 cm H)을 통해서 여과하였다. 감압하에 농축시켜 조 2-메톡시-6-비닐-페놀을 청정한 무색 오일(4.20 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO): 53.79 (s, 3H, OCH3), 5.19 (dd, 1H, CH=CHH), 5.74 (dd, 1H, CH=CHH), 6.74 (t, 1H, ArH), 66.86 (dd, 1H, ArH), 6.96 (dd, 1H, CH=CHH), 7.04 (dd, 1H, ArH) 및 8.74 (s, 1H, ArOH).
단계 2: 테트라하이드로푸란(약 200mL) 중의 조 2-메톡시-6-비닐-페놀 (4.20g, 25.0 mmol), 2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(7.27g, 30.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.87g, 30.0 mmol)의 용액을 23℃에서 교반하면서 주사기를 통해서 디에틸아조디카복실레이트(5.22g, 30.0 mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 반응을 물(200mL)로 퀀칭시키고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×250mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물(200mL) 및 염수(30OmL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 실리카 겔(디클로로메탄 중의 50g)상에 미리 흡착된 유성 황색 잔사(21.3 g)를 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트 중의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-메톡시-6-비닐페녹시)부트-3-에틸 4-메틸벤젠설포네이트(4.4g, 47% 전체)를 청정한 무색 오일로서 수득하였다. HRMS: C20H22O5S + H+에 대한 계산치, 375.12607; 실측치 (ESI, [M+H]+), 375.1273.
단계 3: 디클로로메탄(100mL) 중의 2-(2-메톡시-6-비닐페녹시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트(4.4g, 12 mmol)의 용액을 23℃에서 교반하면서 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄(0.9 g)으로 처리하였다. 4시간 후, 용매 용적을 감압하여 (약 10 mL까지) 감소시키고, 용액을 실리카 겔(5g)상에 예비흡 착시켰다. 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 8-메톡시-2H-1-벤조피란-2-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(4.0g, 98%)를 암색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 345.0 ([M-H]-).
단계 4: 에틸 아세테이트(280mL) 중의 8-메톡시-2H-1-벤조피란-2-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트 (13.8g, 39.8 mmol)의 용액을 2L 파르(Parr) 플라스크내에서 55 psi에서 10% 탄소상 팔라듐(2.8 g)으로 수소화시켰다. 6시간 후, 촉매를 여과하고(Celite), 에틸 아세테이트(3×100mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 톨루엔-4-설폰산 8-메톡시-크로만-2-일 메틸 에스테르 (13.9g, 100%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 349.0 ([M+H]+).
단계 5: 1,2-디클로로에탄(약 300mL) 중의 톨루엔-4-설폰산 8-메톡시-크로만-2-일 메틸 에스테르(10.5g, 30.1 mmol)의 용액을 23℃에서 교반하면서 요오도트리메틸실란(9.4 mL, d 1.406, 66 mmol)으로 처리하고, 용액을 80℃에서 가열하였다(오일 욕). 5시간 후, 냉각된 용액을 1N 수성 염산(250mL)으로 퀀칭시키고, 5 내지 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄(2×250mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액(400mL) 및 염수(400mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 실리카 겔(디클로로메탄 중의 20g)상에 예비흡착된 암색 오일(10.6 g)을 수득하였다. 헥 산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 톨루엔-4-설폰산 8-하이드록시-크로만-2-일 메틸 에스테르 (7.6g, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: C17H18O5S + H에 대한 계산치, 335.09532; 실측치 (ESI, [M+H]+), 335.0942.
단계 6: 디클로로메탄(약 300mL) 중의 톨루엔-4-설폰산 8-하이드록시-크로만-2-일 메틸 에스테르(14.0g, 41.9 mmol) 및 피리딘(10.2 mL, 126 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(14.1 mL, 83.8 mmol)로 처리하였다. 약 5분 후, 냉각 욕을 제거하고, 용액을 23℃로 가온시켰다. 추가로 1시간 후, 반응 용액을 디클로로메탄(300mL)으로 희석시키고, 1N 수성 염산(500mL), 물(3×500mL) 및 포화 염수(500mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 (8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (19.0g, 97%)를 연한 황갈색 고체로서 수득하였다. HRMS: C18H17F3O7S2 + H에 대한 계산치, 467.04460; 실측치 (ESI, [M+H]+), 467.0438.
단계 7: 디옥산(3.75 ml) 및 물(1.25mL) 중의 (8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.49g, 1.05 mmol), 2-클로로페닐붕소산(0.33g, 2.1 mmol), 탄산칼륨(0.44g, 3.2 mmol) 및 염화리튬 (0.13g, 3.1 mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (60mg, 0.052 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 1M 수성 수산화나트륨 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 400mg(89%)의 [8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다. HRMS : C23H21ClO4S + NH4+에 대한 계산치, 446.11873; 실측치 (ESI, [M+NH4]+), 446.1179.
단계 8: 디메틸설폭사이드(0.5mL) 중의 [8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.13g, 0.30 mmol)의 현탁액에 메틸아민 용액(테트라하이드로푸란 중의 2.0M, 1.5 mL, 3.0 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알내에서 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(10mL)로 희석시키고, 물(5×5mL) 및 포화 염수(5mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0.5 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구 배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 69mg(79%)의 N-{[8-(2-클로로페닐)-3.4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}-N-메틸아민을 수득하였다. 당해 생성물을 디에틸 에테르(1mL)에 용해시키고, 염화수소(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 부가한 다음, 2-프로판올(3방울)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 74mg(76%)의 N-{[8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}-N-메틸아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: C17H18ClNO + H+에 대한 계산치, 288.11497; 실측치 (ESI, [M+H]+), 288.1143.
실시예 2
{[8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 트리플루오로아세테이트:
단계 1: 무수 디메틸 설폭사이드(9.5mL) 중의 실시예 1, 단계 7에서 제조한 [8-(2-클로로-페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.25g, 0.58 mmol) 및 나트륨 아지드(0.15g, 2.3 mmol)의 용액을 질소하에 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50mL)로 희석시키고, 물(5×25mL) 및 포화 염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 0.14g(82%)의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-크로만을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z 272.0 ([M+H-N2]+).
단계 2: 테트라하이드로푸란(7.8mL) 중의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-크로만(0.14g, 0.47 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3mmol/g, 0.31g, 0.93 mmol)에 이어서 물(0.8mL)을 부가하고, 혼합물을 22시간 동안 가볍게 진탕시켰다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 5 내지 95% 아세토니트릴의 용매 구배를 사용한 역상 HPLC로 정제한 다음, 생성물을 디에틸 에테르(3×2mL)로 분쇄시켜 77mg(45%)의 {[8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸|아민 트리플루오로아세테이트를 황갈색 고체를 수득하였다. HRMS: C16H16ClNO + H+에 대한 계산치, 274.09932; 실측치 (ESI, [M+H]+), 274.0992.
실시예 3
{[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 라세미 (8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 아세토니트릴에 용해시키고, 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography) 기기에 주입 한다. 기준선 용해된 에난티오머를 하기 조건을 사용하여 수거하였다.
컬럼: Whelk-O-1 (4.6×250mm)
이동상: 8% 2-프로판올 / 92% CO2
컬럼 온도: 35℃
유속: 2 mL /분
파장: 222 nm
((2R)-8-{[트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-3.4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트(98.2% 에난티오머 순도(enantiomeric excess))는 피크 1로서 분리되었다. HRMS: C18H17F3O7S2 + H+에 대한 계산치, 467.04406; 실측치 (ESI, [M+H]+), 467.0468.
((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트 (>99.8% 에난티오머 순도)는 피크 2로서 분리되었다. [α]D 25 = -30° (c = 0.0114 g/mL, DMSO);
HRMS: C18H17F3O7S2 + H+에 대한 계산치, 467.04406; 실측치 (ESI, [M+H]+), 467.0453.
단계 2: 디옥산(3.75 ml) 및 물(1.25mL) 중의 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.50g, 1.1 mmol), 2,5-디클로로페닐붕소산(0.42g, 2.2 mmol), 탄산칼륨(0.46g, 3.3 mmol) 및 염화리튬 (0.14g, 3.3 mmol)의 혼합물을 30분 동안 질소로 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60mg, 0.052 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)과 1M 수성 수산화나트륨(15mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염수(15mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.46g(90%)의 [(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 회백색 고체로서 수득하였다. HRMS: C23H20Cl204S + H+에 대한 계산치, 463.05321; 실측치 (ESI, [M+H]+), 463.0553.
단계 3: 디메틸설폭사이드(0.5mL) 중의 [(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.15g, 0.324 mmol)의 현탁액에 메틸아민(테트라하이드로푸란 중의 2M, 1.62 mL, 3.24 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알내에서 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(10mL)로 희석시키고, 1.0M 수산화나트륨 수용액(5mL) 및 물(5×5mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0.5 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 {[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민을 무색 시럽으로서 수득하였다. 당해 생성물을 디에틸 에테르(1mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 부가한 다음, 2-프로판올(3방울)을 부가하였다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 고체 생성물을 디에틸 에테르(3×3mL)로 분쇄시켜 56mg(48%)의 {[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 322.0 ([M+H]+).
실시예 4
{[(2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 2,5-디클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z 322.0 ([M+H]+).
실시예 5
N-메틸-N-{[(2R)-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C17H19NO + H+에 대한 계산치, 254.15394; 실측치 (ESI, [M+H]+), 254.1546.
실시예 6
N-{[(2R)-8-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}-N-메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-메톡시페닐붕소산로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C18H21NO2 + H+에 대한 계산치, 284.16450; 실측치 (ESI, [M+H]+), 284.1661.
실시예 7
N-{[(2R)-8-(2,4-디메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}-N-메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2,4-디메톡시페닐붕소산로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C19H23NO3 + H+에 대한 계산치, 314.17507; 실측치 (ESI, [M+H]+), 314.1743.
실시예 8
N-메틸-N-{[(2R)-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C18H21NO + H+에 대한 계산치, 268.16959; 실측치 (ESI, [M+H]+), 268.1699.
실시예 9
N-메틸-N-{[(2R)-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C16H18N2O + H+에 대한 계산치, 255.14919; 실측치 (ESI, [M+H]+), 255.1508.
실시예 10
N-{[(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}-N-메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C17H18ClNO + H+에 대한 계산치, 288.11497; 실측치 (ESI, [M+H]+), 288.1146.
실시예 11
{[(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드
단계 1: 디옥산(3.75mL) 및 물(1.25mL) 중의, 실시예 3, 단계 1에서 제조된 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.50g, 1.1 mmol), 2-클로로페닐붕소산(0.34g, 2.2 mmol), 탄산칼륨(0.46g, 3.3 mmol) 및 염화리튬 (0.14g, 3.3 mmol)의 혼합물을 30분 동안 질소로 퍼징시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60mg, 0.052 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)과 1M 수성 수산화나트륨(15mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염수(15mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.38g(81%)의 [(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: C23H21ClO4S + H+에 대한 계산치, 429.09218; 실측치 (ESI, [M+H]+), 429.0924.
단계 2: 무수 디메틸 설폭사이드(10mL) 중의 [(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.24g, 0.56 mmol) 및 나트륨 아지드(0.15g, 2.24 mmol)의 용액을 질소하에 15분 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50mL)로 희석시키고, 물(5×25mL) 및 포화 염수(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 0.14 g(82%)의 {[2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메 틸}아지드를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란(7.8mL) 및 물(0.8mL) 중의 {[(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아지드(0.14g, 0.47 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3mmol/g, 0.36g, 1.08 mmol)을 부가하고, 혼합물을 3일 동안 가볍게 진탕하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르(10mL)로 세척하고, 합한 여액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 5 내지 95% 아세토니트릴의 용매 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 수성 상을 탄산나트륨을 부가하여 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 분리된 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 {[(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 황색 시럽으로서 수득하였다. 당해 생성물을 디에틸 에테르(1mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 부가한 다음, 2-프로판올(2방울)을 부가하였다. 성된 백색 침전물을 여과하고, 고체 생성물을 디에틸 에테르(3×3mL)로 분쇄시켜 36mg(25%)의 {[(2R)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: C16H16ClNO + H+에 대한 계산치, 274.09932; 실측치 (ESI, [M+H]+), 274.1016.
실시예 12
{[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 2,5-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H15Cl2NO + H+에 대한 계산치, 308.06034; 실측치 (ESI, [M+H]+), 308.0602.
실시예 13
{[(2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H15Cl2NO + H+에 대한 계산치, 308.06034; 실측치 (ESI, [M+H]+), 308.0616.
실시예 14
{[(2R)-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H17NO + H+에 대한 계산치, 240.13829; 실측치 (ESI, [M+H]+), 240.1398.
실시예 15
{[(2R)-8-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 2-메톡시페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C17H19NO2 + H+에 대한 계산치, 270.14885; 실측치 (ESI) [M+H]+), 270.1502.
실시예 16
{[(2R)-8-(2,4-디메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 2,4-메톡시페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C18H21NO3 + H+에 대한 계산치, 300.15942; 실측치 (ESI, [M+H]+), 300.1589.
실시예 17
{[(2R)-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C17H19NO + H+에 대한 계산치, 254.15394; 실측 치 (ESI, [M+H]+), 254.1538.
실시예 18
{[(2R)-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 2-클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C15H16N2O + H+에 대한 계산치, 241.13354; 실측치 (ESI, [M+H]+), 241.1329.
실시예 19
{[(2S)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-S-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고, 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C17H18ClNO + H+에 대한 계산치, 288.11497; 실측치 (ESI, [M+H]+), 288.1161.
실시예 20
{[(2S)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐] 옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-S-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C17H17Cl2NO + H+에 대한 계산치, 322.07599; 실측치 (ESI, [M+H]+), 322.0782.
실시예 21
{[(2S)-8-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-S-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C17H17Cl2NO + H+에 대한 계산치, 322.07599; 실측치 (ESI, [M+H]+), 322.0775.
실시예 22
N-메틸-1-[(2S)-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2S)-S-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트로 치환시키고 2,5-디클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C17H19NO + H+에 대한 계산치, 254.15394; 실측치 (ESI, [M+H]+), 254.1565.
실시예 23
{[(2S)-8-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-메톡시페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C18H21NO2 + H+에 대한 계산치, 284.16450; 실측치 (ESI, [M+H]+), 284.1635.
실시예 24
{[(2S)-8-(2,4-디메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2,4-디메톡시페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C19H23NO3 + H+에 대한 계산치, 314.17507; 실측치 (ESI, [M+H]+), 314.1766.
실시예 25
N-메틸-1-[(2S)-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)S-{[(트리플루오로메틸)설포닐] 옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C18H21NO + H+에 대한 계산치, 268.16959; 실측치 (ESI, [M+H]+), 268.1712.
실시예 26
N-메틸-1-[(2S)-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 단계 2에서 2,5-디클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. HRMS: C16H18N2O + H+에 대한 계산치, 255.14919; 실측치 (ESI, [M+H]+), 255.1495.
실시예 27
{[(2S)-8-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H16ClNO + H+에 대한 계산치, 274.09932; 실측치 (ESI, [M+H]+), 274.0986.
실시예 28
{[(2S)-8-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하 이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐] 옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,5-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H15Cl2NO + H+에 대한 계산치, 308.06034; 실측치 (ESI, [M+H]+), 308.0623.
실시예 29
{[(2S)-8-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-334-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H15Cl2NO + H+에 대한 계산치, 308.06034; 실측치 (ESI, [M+H]+), 308.06.
실시예 30
{[(2S)-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이 드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C16H17NO + H+에 대한 계산치, 240.13829; 실측치 (ESI) [M+H]+), 240.1381.
실시예 31
{[(2S)-8-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3J4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2-메톡시페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C17H19NO2 + H+에 대한 계산치, 270.14885; 실측치 (ESI, [M+H]+), 270.1485.
실시예 32
{[(2S)-8-(2,4-디메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디 하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-S-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,4-디메톡시페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C18H21NO3 + H+에 대한 계산치, 300.15942; 실측치 (ESI, [M+H]+), 300.1585.
실시예 33
{[(2S)-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2/f-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C17H19NO + H+에 대한 계산치, 254.15394; 실측치 (ESI, [M+H]+), 254.155.
실시예 34
{[(2S)-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로- 2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 ((2S)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2/f-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. HRMS: C15H16N2O + H+에 대한 계산치, 241.13354; 실측치 (ESI, [M+H]+), 241.1346.
실시예 35
{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 디옥산(130mL) 및 물(13mL) 중의 1-브로모-2,6-디클로로벤젠 (5.0g, 0.022 mol), 2-메톡시페닐붕소산(5.045g, 0.033 mol) 및 탄산칼륨(7.65g, 0.055 mol)의 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시켰다. 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) (0.87g, 0.0011 mol)을 부가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 여액을 에틸 아세테이트를 부가하여 500mL으로 희석시킨 다음, 2.0M 수성 수산화나트륨 (2×350mL), 물(350mL) 및 포화 염수(350mL), 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 0.5 내지 2% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.74g(49%)의 2',6'-디클로로 -1,1'-비페닐-2-일 메틸 에테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 252 (M+).
단계 2: 무수 디클로로메탄(100mL) 중의 2',6'-디클로로-1,1'-비페닐-2-일 메틸 에테르(5.83g, 0.023 mol)의 용액에 0℃에서 질소하에 삼브롬화붕소(1.0M in 디클로로메탄, 27.6 mL, 0.0276 mol) 용액을 주사기 펌프를 통해서 40분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 무수 에탄올(50mL)을 부가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 2.0M 수성 수산화나트륨 용액 (200mL)에 용해시키고, 수득된 유백색 현탁액을 디에틸 에테르(200mL)로 추출하였다. 분리된 수성 상을 0℃로 냉각시키고 농축 염산을 부가하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득된 유백색 현탁액을 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하고, 분리된 유기 상을 물(200mL) 및 포화 염수(200mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 3 내지 15% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4.99g(91%)의 2',6'-디클로로-1,1'-비페닐-2-올을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 238 (M+).
단계 3: 아세톤(100mL) 중의 2',6'-디클로로-1,1'-비페닐-2-올(5.4g, 0.0226 mol)의 용액에 탄산칼륨(3.75g, 0.0271 mol)을 부가한 다음, 알릴 브로마이드(2.58 mL, 0.0298 mol)를 부가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300mL)에 붓고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하였다. 분리된 유기 추출물을 물(200mL) 및 포화 염수(200mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 1 내지 2% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5.84g(93%)의 2'-(알릴옥시)-2,6-디클로로-1,1'-비페닐을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z 278 (M+).
단계 4: 무수 1-메틸-2-피롤리돈(50mL) 중의 2'-(알릴옥시)-2,6-디클로로-1,1'-비페닐 (5.7g, 0.0204 mol)의 용액을 42시간 동안 180℃로 가열하고 이어서 5일 동안 190℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(300mL)에 붓고, 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 다음, 수득된 유성 현탁액을 에틸 아세테이트(400mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(300mL) 및 포화 염수(300mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 2 내지 4% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4.71g(83%)의 3-알릴-2',6'-디클로로-1,1'-비페닐-2-올 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 278.9 ([M+H]+).
단계 5: 무수 디클로로메탄 중의 3-알릴-2',6'-디클로로-1,1'-비페닐-2- 올(2.922g, 10.47 mmol) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(136mg, 0.523 mmol)의 혼합물을 질소하에 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 소용적으로 농축시키고 실리카 겔상에 직접 예비흡착시켰다. 헥산 중의 2 내지 7.5% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.81g(96%)의 2',6'-디클로로-3-[(1E)-프로프-1-에닐]-1,1'-비페닐-2-올을 무색 시럽으로서 수득하였다. HRMS: C15H12Cl2O에 대한 계산치, 278.02652; 실측치 (EI5 M+), 278.0262.
단계 6: 무수 톨루엔 (50mL) 중의 2',6'-디클로로-3-[(1E)-프로프-1-에닐]-1,1'-비페닐-2-올(1.35g, 4.84 mmol), (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(1.64g, 6.77 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.78g, 6.77 mmol)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트(1.07 mL, 6.77 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(40mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 2상 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르(200mL)와 물(200mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(200mL) 및 포화 염수(10OmL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 헥산 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.06g(85%)의 (2R)-2-({2'.6'-디클로로-3-(1E)-프로프-1-에닐]-1,1'-비페닐-2-일}옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 시럽으 로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 520 ([M+NH4]+).
단계 7: 무수 디클로로에탄(50mL) 중의 (2R)-2-({2',6'-디클로로-3-[(1E)-프로프-1-에닐]-1,1'-비페닐-2-일}옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트 (2.02g, 4.01 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (0.33g, 0.401 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 45시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 소용적으로 농축시킨 다음, 실리카 겔상에 예비흡착시켰다. 헥산 중의 5 내지 15% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.52g(82%)의 [(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H'-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 갈색 발포체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 478 ([M+NH4]+).
단계 8: 에틸 아세테이트(10mL) 중의 [(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.846g, 1.83 mmol)의 용액을 무수 에탄올(30mL) 중의 산화백금(IV)(45mg, 0.198 mmol)의 현탁액에 부가하고, 혼합물을 10psi의 수소에서 100분 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.548g(64%)의 [(2R)-8-(2.6-디클로로페닐)-3.4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 황색 고체로서 수득하였다. HRMS: C23H20Cl2O4S + H+에 대한 계산치, 463.05321; 실측치 (ESI, [M+H]+), 463.0555.
단계 9: 무수 디메틸 설폭사이드(1mL) 중의 [(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(239mg, 0.54 mmol)의 용액에 메틸아민 용액(테트라하이드로푸란 중의 2.0M, 2.7 mL, 5.4 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알내에서 42시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 1:1 v/v 2.0M 수성 수산화나트륨 및 포화 염수(50mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 분리된 유기 상을 1:1 v/v 2.0M 수성 수산화나트륨 및 포화 염수(50mL) 및 1/2 포화 염수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 디클로로메탄 0.5 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 125mg(75%)의 {(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(2.5mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.39 mL, 0.39 mmol)을 부가한 다음, 헥산(3mL)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 118mg(64%)의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. HRMS: C17H17Cl2NO + H+에 대한 계산치, 322.07599; 실측치 (ESI, [M+H]+), 322.0757.
실시예 36
{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 디메틸 설폭사이드(10mL) 중의 실시예 35, 단계 8에서 제조한 [(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(308mg, 0.664 mmol) 및 나트륨 아지드(173mg, 2.66 mmol)의 요액을 질소하에 22시간 동안 75℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 크림색 고체를 수득하였다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 210 mg(95%)의 {[2R)-8-(2.6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸)아지드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (APPI) m/z 333.1 (M+).
단계 2: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(1mL) 중의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아지드(0.21g, 0.628 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3 mmol/g, 0.628g, 1.885 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0.5 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 159mg의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 시럽으로서 수득하였다. 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(2.5mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.517 mL, 0.517 mmol)을 부가한 다음, 헥산(2mL)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 155mg(72%)의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. mp 188 내지 190℃; [α]D 25 = - 6.74 ° (c = 5.4 mg/0.7 mL MeOH). HRMS: C16H15Cl2NO + H+에 대한 계산치, 308.06034; 실측치 (ESI, [M+H]+), 308.0603.
실시예 37
{[8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 아세톤(125mL) 중의 2-브로모-4-플루오로페놀 (9.75g, 0.051 mol)과 탄산칼륨(7.76g, 0.056 mol)의 혼합물에 알릴 브로마이드(4.64 mL, 0.054 mol)를 부가하고, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득된 유성 현탁액을 디클로로메탄(2×500mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 11.79g(100%)의 1-(알릴옥시)-2-브로모-4-플루오로벤젠을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 229.9 (M+).
단계 2: 1-(알릴옥시)-2-브로모-4-플루오로벤젠 (3g, 0.013 mol)과 에틸렌 글리콜(17mL)의 혼합물을 20분 동안 마이크로파 조사하에 밀봉된 바이알내에서 220℃에서 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 2M 수성 수산화나트륨 용액 (150mL)에 붓고, 유백색 현탁액을 디에틸 에테르(150mL)로 세척하였다. 이어서,수성 상을 농축 염산을 부가하여 pH 1로 산성화시키고, 수득된 유성 현탁액을 디에틸 에테르(150mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2×100 mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 1% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.07g(69%)의 2-알릴-6-브로모-4-플루오로페놀을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 229.0 ([M-H]-).
단계 3: 무수 디클로로메탄(100mL) 중의 2-알릴-6-브로모-4-플루오로페놀 (7.14g, 0.0309 mol)의 용액에 실온에서 질소하에 비스(아세토니트릴)디클로로팔라 듐(II)(0.4g, 1.54 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(0.1g, 0.39 mmol)을 부가하고 추가로 1시간 동안 지속적으로 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 2% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6.44g(90%)의 2-브로모-4-플루오로-6-[(1E)-프로프-1-에닐]페놀을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 229 ([M-H]-).
단계 4: 무수 톨루엔 (200mL) 중의 2-브로모-4-플루오로-6-[(1E)-프로프-1-에닐]페놀 (6.37g, 0.0276 mol), 톨루엔-4-설폰산 2-하이드록시-부트-3-에닐 에스테르 (8.8g, 0.0363 mol) 및 트리페닐포스핀 (10.12g, 0.0386 mol)의 용액에 0℃에서 질소하에 무수 톨루엔(100mL) 중의 디에틸 아조디카복실레이트 용액(6.72g, 0.0386 mol)을 10분에 걸쳐서 부가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(400mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 5분 동안 격렬하게 교반하고, 수득된 유성 현탁액을 디에틸 에테르(300mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 물(2×500mL) 및 포화 염수(400mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 12.11g(96%)의 2-{2-브로모-4-플루오로-6-[(1E)-프로프-1-에닐]페녹시}부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. HRMS: C20H20BrFO4S + NH4 +, 472.05879; 실측치 (ESI, [M+NH4]+), 472.0581.
단계 5: 무수 디클로로메탄(300mL) 중의 2-{2-브로모-4-플루오로-6-[(1E)-프로프-1-에닐]페녹시}부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트 (10.95g, 0.024 mol)의 용액에 실온에서 질소하에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (1.97g, 2.4 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 소용적으로 농축시키고 실리카 겔상에 직접적으로 예비흡착시켰다. 헥산 중의 5 내지30% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 9.5g(96%)의 (8-브로모-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 회색 고체로서 수득하였다.
HRMS: C17H14BrFO4S + NH4 +에 대한 계산치, 430.01184; 실측치 (ESI, [M+NH4]+), 430.0116.
단계 6; 무수 에탄올 중의 (8-브로모-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (300mg, 0.73 mmol)의 용액을 5% 황화 탄소상팔라듐(50 mg)에 부가하고, 혼합물을 55psi의 수소에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 백색 반고체를 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 25% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 148mg(49%)의 (8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: C17H16BrFO4S + H+에 대한 계산치, 415.00095; 실측치 (ESI, [M+H]+), 415.0004.
단계 7: 디옥산(9mL) 중의 (8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.33g, 0.795 mmol) 및 2-클로로페닐붕소산(249mg, 1.589 mmol)의 용액에 물(3mL) 중의 탄산칼륨(329mg, 2.38 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시켰다. 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(31.2mg, 0.0397 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 2.0M 수성 수산화나트륨 (100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 253mg(71%)의 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-크로만-2-일메틸 에스테르를 무색 시럽으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 464 ([M+NH4]+).
단계 8: 무수 디메틸 설폭사이드(8mL) 중의 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-크로만-2-일메틸 에스테르 (253mg, 0.566 mmol) 및 나트륨 아지드(147mg, 2.264 mmol)의 용액을 질소하에 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(30mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 170mg(95%)의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-크로만을 무색 시럽으로서 수득하였다.
단계 9: 테트라하이드로푸란(5mL) 및 물(0.5mL) 중의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-크로만 (170mg, 0.535 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3 mmol/g, 0.535g, 1.605 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(2mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.51 mL, 0.51 mmol)을 부가한 다음, 헥산(4mL)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 118mg(67%)의 {[8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3.4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드 로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: C16H15ClFNO + H+에 대한 계산치, 292.08990; 실측치 (ESI, [M+H]+), 292.0903.
실시예 38
1-[(2R)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 THF (200mL) 중의 실시예 37, 단계 4 (4.5g, 0.019 mol)에서 제조된 2-브로모-4-플루오로-6-(프로프-1-에닐)페놀 및 (S)-톨루엔-4-설폰산 2-하이드록시-부트-3-에닐 에스테르 (7.07g, 0.028 mol) 및 트리페닐포스핀 (11.22g, 0.043 mol)의 용액에 실온에서 디에틸 아조디카복실레이트 (7.7 mL, 0.047 mol)를 부가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 5분 동안 격렬하게 교반하고, 수득된 유성 현탁액을 메틸렌 클로라이드(300mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 물(2×100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7.26g(82%)의 (R)-2-[2-브로모-4-플루오로-6-(프로프-1-에닐)페녹시]부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 472.1 ([M+NH4]+).
단계 2: 무수 디클로로메탄(300mL) 중의 (R)-2-[2-브로모-4-플루오로-6-(프로프-1-에닐)페녹시]부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트 (7.26g, 0.016 mol)의 용액에 실온에서 질소하에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로루테늄(2.6g, 3.2 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 소용적으로 농축시키고 실리카 겔상에 직접적으로 예비흡착시켰다. 헥산 중의 5 내지30% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6.7g(100%)의 (R)-8-브로모-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸-4-메틸벤젠설포네이트를 회색 고체로서 수득하였다. [α]D 25 = +206.6 °(c MeOH 중의 1% 용액); MS (ES) m/z 430.0 ([M+NH4]+).
단계 3: 디옥산(10mL) 중의 (R)-(8-브로모-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸-4-메틸벤젠설포네이트 (0.40g, 0.97 mmol) 및 2-메톡시페닐붕소산(0.44g, 2.9 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.33g, 2.4 mmol), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(23mg, 0.029 mmol) 및 물(2mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 2.0M 수성 수산화나트륨 (100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.46g(100%)의 (R)-6-플루오로-8-(2-메톡시페 닐)-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 441.0 ([M+H]+).
단계 4: 무수 에탄올 중의 (R)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-2/f-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.46g, 1.04 mmol)의 용액을 산화백금(IV)(50 mg)에 부가하고, 혼합물을 45 psi의 수소에서 18시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 백색 반고체를 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 25% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.40g(86%)의 (R)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (APPI) m/z 443 ([M+H]+).
단계 5: 무수 DMF (20mL) 중의 (R)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (400mg, 0.90 mmol) 및 나트륨 아지드(290mg, 4.5 mmol)의 용액을 질소하에 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(30mL)을 부과하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 물(100mL) 상에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아 세테이트로 크로마토그래피하여 0.21g(74%)의 (R)-2-(아지도메틸)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-크로만을 무색 오일로서 수득하였다. MS (APPI) m/z 313 ([M+H]+).
단계 6: 테트라하이드로푸란(15mL) 및 물(0.5mL) 중의 (R)-2-(아지도메틸)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-크로만 (210mg, 0.67 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.21g, 0.80 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 [(R)-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메탄아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 과량의 에테르성 염산을 사용하여 백색 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(0.95g, 69%)이 되게 하였다. mp 100℃ 분해; MS (ES) m/z 288.1 ([M+H]+); [α]D 25 = -34.64 ° (c = 5.7mg/0.7mL MeOH).
C17H18FNO2·HCl·0.3 H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 62.03; H, 6.00; N, 4.25.
실측치: C, 62.24; H, 6.47; N, 4.01.
실시예 39
{[(2R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸} 메틸아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 실시예 37, 단계 6에서 제조된 라세미 (8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 아세토니트릴에 용해시키고, 수득된 용액을 초임계 유체 크로마토그래피 기기에 주입하였다. 기준선 분해된 에난티오머를 하기 조건을 사용하여 수거하였다.
컬럼: OJ-H (4.6×250mm)
이동상: 20% 에탄올/80% CO2
컬럼 온도: 35℃ 유속: 2mL/분
파장: 222 nm
[(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
(98.2 % 에난티오머 순도)은 피크 1로서 분리되었다.
MS (ESI) m/z 415 ([M+H]+).
[(2)S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
(98.6% 에난티오머 순도)은 피크 2로서 분리되었다.
[α]D 25 = +25° (c = 0.0107 g/mL, DMSO); MS (ESI) m/z 415 ([M+H]+).
단계 2: {[(2R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드는, 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-27i-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 306 ([M+Η]+).
실시예 40
{[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시켜 실시예 3에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 340 ([M+H]+).
실시예 41
{[(2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치 환시키고 2,5-디클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z 340 ([M+H]+).
실시예 42
{[(2R)-6-플루오로-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2,5-디클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라 제조하였다 MS (ESI) m/z 272 ([M+H]+).
실시예 43
{[(2R)-6-플루오로-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2,5-디클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라 제조하였다 MS (ESI) m/z 286 ([M+H]+).
실시예 44
{[(2R)-6-플루오로-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 단계 2에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2,5-디클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 3에 따라 제조하였다 MS (ESI) m/z 273 ([M+H]+).
실시예 45
{[(2R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2/f-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시켜 실시예 11에 따라 수득하였다. MS (ESI) m/z 292 ([M+H]+).
실시예 46
{[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐] 옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모 -6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,5-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+).
실시예 47
{[(2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H'-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+).
실시예 48
{[(2R)-6-플루오로-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 258 ([M+H]+).
실시예 49
{[(2R)-6-플루오로-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 272 ([M+H]+).
실시예 50
{[(2R)-6-플루오로-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 259 ([M+H]+).
실시예 51
{[(2S)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-S-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z 292 ([M+Η]+).
실시예 52
{[(2S)-6-플루오로-8-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ES) m/z 258.1 ([M+Η]+).
실시예 53
{[(2S)-6-플루오로-8-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2-메틸페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ES) m/z 272.1 ([M+H]+).
실시예 54
{[(2S)-6-플루오로-8-피리딘-3-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 [(2S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 3-피리딘붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 259 ([M+H]+).
실시예 55
{[(2S)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,5-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ES) m/z 326.0 ([M+H]+).
실시예 56
{[(2S)-8-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드: 단계 1에서 ((2R)-8-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트를 [(2S)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트로 치환시키고 2-클로로페닐붕소산을 2,4-디클로로페닐붕소산으로 치환시켜 실시예 11에 따라 제조하였다. MS (ES) m/z 326.1 ([M+H]+).
실시예 57
{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: DME-물(2:1) 중의 2,6-디클로로브로모벤젠 (3.5g, 15.7 mmol) 및 수산화나트륨 (3.14g, 78.5 mmol)의 용액에 90℃에서 5-플루오로-2-메톡시벤젠 붕소산(4.0g, 23.5 mmol)을 부가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.9g, 0.78 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 2.62g(87%)의 2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시비페닐을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z 270 (M+).
단계 2: 메틸렌 클로라이드(200mL) 중의 2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시비페닐 (12..44g, 46 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소(10.8 mL, 92 mol)를 부가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-NH40H에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 11.63g(98%)의 2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 255.1([M - H]-).
단계 3: DMF (150mL) 중의 2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-올(11.63g, 45 mmol)의 용액에 실온에서 알릴 브로마이드(5.8 mL, 67.5 mmol) 및 탄산칼륨(18.6g, 135 mmol)을 부가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물에 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 12.7g(94%)의 2-알릴옥시-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z 296 (M+).
단계 4: 데카하이드로나프탈렌(100mL) 중의 2-알릴옥시-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐(11.02g, 37 mmol)의 용액을 38시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하 에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여9.26g(84%)의 3-알릴-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-올을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 295.0 ([M - H]-).
단계 5: 메틸렌 클로라이드 중의 3-알릴-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-올(6.0g, 20 mmol) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(0.53g, 2.1 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 3.0g(50%)의 2',6'-디클로로-5-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 295.0 ([M - H]").
단계 6: 무수 테트라하이드로푸란(50mL) 중의 2',6'-디클로로-5-플루오로-3-(프로프-1-에닐)-비페닐-2-올(2.98g, 10.0 mmol), (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(3.64g, 15.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.3g, 20.0 mmol)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트 (4.0 mL, 25.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 3.0g(57 %)의 (R)-2-(2',6'-디클로로-5-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸 벤젠설포네이트를 담황색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = - 4 °(MeOH 중의 0.9% 용액); MS (ES) m/z 538.1 (M + NH4]+).
단계 7: 무수 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 (R)-2-(2',6'-디클로로-5-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸 벤젠설포네이트 (3.0g, 5.7 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로루테늄(0.94g, 1.14 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 소용적으로 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 1.80g(65%)의 [(R)-('8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2H'-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 갈색 발포체로서 수득하였다. [α]D 25 = + 185.2 ° (c MeOH 중의 1% 용액); MS (ESI) m/z 496.0 ([MH+NH4]+).
단계 8: 에틸 아세테이트/에탄올(10/10mL) 중의 [(R)-(8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.6g, 1.25 mmol)의 용액을 산화백금(IV)(45mg, 0.198 mmol)에 부가하고, 혼합물을 45psi의 수소에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 0.48g(80%)의 [(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로크로만-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = + 9.51 ° (c 5.3 mg/0.7 mL MeOH); MS (ES) m/z 498.0 ([M+NH4]+).
단계 9: 무수 DMF (20mL) 중의 (R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로크로만-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (460mg, 0.96 mmol) 및 나트륨 아지드(0.31g, 4.8 mmol)의 용액을 질소하에 밤새 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20mL)을 부가하여 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 크림색 고체를 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 270mg(83%)의 (R)-2-(아지도메틸)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로크로만을 담황색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = + 19.82 ° (c 5.3 mg/0.7 mL MeOH); MS (EI) m/z 351 (M+).
단계 10: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(1mL) 중의 (R)-2-(아지도메틸)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로크로만 (0.26g, 0.73 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3 mmol/g, 0.74g, 2.2 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 {[(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 오일로서 수득하였다. 무색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 과량의 에테르성 염산을 사용하여 백색 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(0.18g, 67%)이 되게 하였다. mp 190 내지 192℃; MS (ES) m/z 326.0 ([M + H]+); [α]D 25 = - 4.39 ° (c MeOH 중의 1% 용액).
C16H14Cl2NFO·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 52.99; H, 4.17; N, 3.86.
실측치: C, 52.99; H, 3.72; N, 3.75
실시예 58
N-{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}에탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 DMSO 중의 실시예 57, 단계 8에서 제조된 (R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로크로만-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(100mg, 0.21 mmol) 및 에틸아민(THF 중의 2.0M, 1.0 mL, 2.1 mmol)의 용액을 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내 지 10% 메탄올과 1% NH4OH를 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 N-{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸}에탄아민을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 황색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 과량의 에테르성 염산을 사용하여 백색 결정질 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(52mg, 69%)이 되게 하였다. mp > 225℃; MS (EI) m/z 349 (M+); [α]D 25 = - 50.0° (c = 1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 354.1;
C18H18Cl2FNO·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 55.33; H, 4.90; N, 3.58.
실측치: C, 55.01; H, 4.95; N, 3.50.
실시예 59
{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드: 무수 디메틸 설폭사이드(1.2mL) 중의 실시예 35, 단계 7에서 제조된 [(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.33g, 0.715 mmol)의 용액에 메틸아민 용액(테트라하이드로푸란 중의 2.0M, 3.58 mL, 7.15 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알내에서 26시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물 1:1 v/v 2.0M 수성 수산화나트륨 용액: 포화 염수(50mL)로 세척하고, 생성물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 분리된 유기 추출물을 1 : 1 v/v 2.0M 수성 수산화나트륨 용액: 포화 염수(50mL) 및 1/2 포 화 염수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 시럽으로서 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 160mg(70%)의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민을 황색 시럽으로서 수득하였다. 생성물을 2-프로판올(1.5mL) 및 디에틸 에테르(3mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.36 mL, 0.36 mmol)을 부가한 다음, 헥산(4mL)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 121mg(47%)의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드를 황갈색 고체로서 수득하였다. HRMS: C17H15Cl2NO + H+에 대한 계산치, 320.06034; 실측치 (ESI, [M+H]+), 320.0619.
실시예 60
{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드
단계 1: 무수 디메틸 설폭사이드(10mL) 중의 실시예 35, 단계 7에서 제조된 [(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(250mg, 0.542 mmol) 및 나트륨 아지드(141mg, 2.17 mmol)를 질소하에 20시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 120mg(67%)의 (2R)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로-페닐)-2H-크로멘을 무색 시럽으로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 테트라하이드로푸란(5mL) 및 물(0.5mL) 중의 (2R)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로-페닐)-2H-크로멘(120mg, 0.361 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀 (약 3 mmol/g, 0.361g, 1.084 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 43시간 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 100mg(90%)의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 시럽으로서 수득하였다. 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(2mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.326 mL, 0.326 mmol)을 부가한 다음, 헥산(7mL)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 100mg(80%)의 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 306 ([M+H]+).
실시예 61
{[8-(2-클로로페닐-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로 라이드:
단계 1: 디옥산(18mL) 중의 실시예 37, 단계 5에서 제조된 (8-브로모-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.0g, 2.42 mmol) 및 2-클로로페닐붕소산(1.14g, 7.26 mmol)의 용액을 물(6mL) 중의 탄산칼륨(1.0g, 7.26 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시켰다. 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(95mg, 0.12 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 2.0M 수성 수산화나트륨 (100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.57g(53%)의 [8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: C23H18ClFO4S + NH4 +에 대한 계산치, 462.09366; 실측치 (ESI, [M+NH4]+), 462.0916.
단계 2: 무수 디메틸 설폭사이드(1.2mL) 중의 [8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.33g, 0.748 mmol)의 용액에 메틸아민(테트라하이드로푸란 중의 2.0M, 3.74 mL, 7.48 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 밀봉된 바이알내에서 2일 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 2.0M 수성 수산화나트륨 용액(40mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 분리된 유기 추출물을 물(50mL) 및 포화 염수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 시럽으로서 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 101mg(45%)의 {[8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민을 황색 시럽으로서 수득하였다. 당해 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(2mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.33 mL, 0.33 mmol)을 부가한 다음, 헥산(3mL)을 부가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 100mg(39%)의 {[8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}메틸아민 하이드로클로라이드를 황갈색 결정질 고체로서 수득하였다. HRMS: C17H15ClFNO + H+에 대한 계산치, 304.08990; 실측치 (ESI, [M+H]+), 304.0891.
실시예 62
{[8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 디메틸 설폭사이드(8mL)중의 실시예 61, 단계 1에서 제조된 [8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(204mg, 0.459 mmol) 및 나트륨 아지드(119mg, 1.834 mmol)의 용액을 질소하에 19시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 부가하여 퀀칭시키고, 물(30mL) 및 수득된 현탁액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 120mg(67%)의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-2H-크로멘을 황색 시럽으로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 테트라하이드로푸란(5mL) 및 물(0.5mL) 중의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-2H-크로멘 (150mg, 0.459 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3 mmol/g, 0.459g, 1.377 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 당해 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(2mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.46 mL, 0.46 mmol)을 부가한 다음, 헥산(3mL)을 부가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 81mg(52%)의 {[8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드를 회색 고체로서 수득하였다. HRMS: C16H13ClFNO + H+에 대한 계산치, 290.07425; 실측치 (ESI, [M+H]+), 290.0746.
실시예 63
{[(2R)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 디옥산(10 ml) 중의 실시예 38, 단계 2에서 제조된 [(R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.40g, 0.97 mmol) 및 2,5-디클로로페닐붕소산(0.56g, 2.9 mmol)의 용액에 물(2mL) 중의 탄산칼륨(0.34g, 2.4 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시켰다. 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(20mg, 0.029 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 2.0M 수성 수산화나트륨 (100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.41g(88%)의 ((R)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 496.0 ([M+NH4]+).
단계 2: 무수 DMF (20mL) 중의 용액 ((R)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (410mg, 0.85 mmol) 및 나트륨 아지 드(280mg, 4.3 mmol)의 용액을 질소하에 20분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(30mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)과 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 240mg(83%)의 (2R)-2-아지도메틸-8-(2,5-디클로로-페닐)-6-플루오로-크로만을 무색 오일로서 수득하였다. MS (APPI) m/z 322 ([M-N2+H]+).
단계 3: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(0.5mL) 중의 (R)-2-아지도메틸-8-(2,5-디클로로-페닐)-6-플루오로-크로만(240mg, 0.68 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(0.27g, 10.2 mmol)에 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감염하에 제거하여 무색 오일을 형성시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 5% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 {[(R)-8-(2,5-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 과량의 에테르성 염산을 사용하여 백색 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(121mg, 45%)이 되게 하였다. mp 217 내지 219℃; MS (ES) m/z 324.0
([M+H]+); [α]D 25 = +191.22 ° (c = 5.1mg/.7mL MeOH).
C16H12Cl2FNO·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C3 53.29; H, 3.63; N, 3.88.
실측치: C, 53.14; H, 3.35; N, 3.73.
실시예 64
{[(2R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 디옥산(10 ml) 중의 실시예 38, 단계 2에서 제조된 (R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.40g, 0.97 mmol) 및 2-클로로페닐붕소산(0.45g, 2.9 mmol)의 용액에 물(2mL) 중의 탄산칼륨(0.34g, 2.4 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징시켰다. 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(20mg, 0.029 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 2.0M 수성 수산화나트륨 (100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.40g(93%)의 ((R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 462.0 ([M+NH4]+).
단계 2: 무수 DMF(20mL) 중의 ((R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(400mg, 0.90 mmol) 및 나트륨 아지드(0.29g, 4.5 mmol)의 용액을 질소하에 20분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 부가하여 퀀칭시키고 물(30mL), 수득된 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 240mg(88%)의 (R)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-크로만을 무색 오일로서 수득하였다. MS (APPI) m/z 288 ([M-N2+H]+).
단계 3: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(0.5mL) 중의 (R)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-크로만(210mg, 0.67 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.26g, 10 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일을 형성시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 5% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 {[(R)-8-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 무색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 과량의 에테르성 염산을 사용하여 베이지색 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(56mg, 25%)이 되게 하였다. mp 145-147 0C; [α]D 25 = +256.01° (c = 5.3 mg/.7 mL MeOH).
C16H13ClFNO·HCl·0.75 H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 56.57; H, 4.60; N, 4.12.
실측치: C, 56.87; H, 4.41; N, 3.98.
실시예 65
{[(2R)-6-플루오로-8-(2-메톡시페닐)-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 디옥산(10 ml) 중의 실시예 38, 단계 2에서 제조된 (R)-8-브로모-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.30g, 0.73 mmol) 및 2-메톡시페닐붕소산(0.22g, 1.5 mmol)의 용액에 물(2mL) 중의 탄산칼륨(0.25g, 1.8 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징하였다. 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)(17mg, 0.022 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 2.0M 수성 수산화나트륨 (100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.30g(94%)의 ((R)-8-(2-메톡시페닐)6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤 젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES) m/z 458.1 ([M+NH4]+).
단계 2: 무수 DMF (20mL) 중의 용액 ((R)-8-(2-메톡시페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (300mg, 0.67 mmol) 및 나트륨 아지드(0.22g, 3.4 mmol)를 질소하에 20분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(30mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 190mg(90%)의 (2R)-2-아지도메틸-8-(2-메톡시-페닐)-6-플루오로-크로만을 무색 오일로서 수득하였다. MS (APPI) m/z 284 ([M-N2+H]+).
단계 3: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(0.5mL) 중의 (R)-2-아지도메틸-8-(2-메톡시페닐)-6-플루오로-크로만(190mg, 0.32 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.26g, 10 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일을 형성시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 5% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 {[(R)-8-(2-메톡시페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 무색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 회백색 결정질 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(119mg, 61%)이 되게 하였다. mp 198-200℃; [α]D 25 = +173.89 ° (c = 5.2 mg/.7mL MeOH).
C17H16FNO2·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 63.46; H, 5.33; N, 4.35.
실측치: C, 63.26; H, 5.36; N, 4.22.
실시예 66
{[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 DMF (20mL) 중의 실시예 57, 단계 7에서 제조된 (R)-(8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(500mg, 1.0 mmol) 및 나트륨 아지드(340mg, 5.2 mmol)를 질소하에 20분 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 10 내지 25% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 310mg(85%)의 (R)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로-페닐)-6- 플루오로-2H-크로멘을 황색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = + 282.1 ° (c = 2.7 mg/.7mL MeOH); MS (EI) m/z 349. (M+).
단계 2: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(0.5mL) 중의 ((R)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-2H-크로멘(300mg, 0.85 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3 mmol/g, 0.85g, 2.6 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 43시간 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 {[(2R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일]메틸}아민을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 과량의 에테르성 염산을 사용하여 백색 결정질 고체로서 이의 하이드로클로라이드 염(83mg, 27%)이 되게 하였다. mp 153 내지 155℃; [α]D 25 = + 220.67 ° (c MeOH 중의 1% 용액); MS (ES) m/z 324.0 ([M+H]+).
C16H12Cl2NFO·HCl에 대한 원소 분석
이론치: C, 53.29; H, 3.63; N, 3.88.
실측치: C, 53.13; H, 3.80; N, 3.65.
실시예 67
{[(2R)-9-(2,6-디클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 무수 톨루엔 (20mL) 중의 실시예 35, 단계 4에서 제조된 3-알릴-2',6'-디클로로-1,1'-비페닐-2-올(0.5g, 1.791 mmol), (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(608mg, 2.507 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.658g, 2.507 mmol)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트(0.395 mL, 2.507 mmol)를 적가하고, 실온에서 질소하에 19시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응물을 물(10mL)을 부가하고 퀀칭시키고, 2상 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(10OmL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 3 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.784g(87%)의 (2R)-2-[f3-알릴-2',6'-디클로로비페닐-2-일)옥시]부트-3-엔-1-일 4-메틸벤젠 설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 520 9[M+NH4]+).
단계 2: 무수 디클로로메탄(35mL) 중의 (2R)-2-[(3-알릴-2',6'-디클로로비페닐-2-일)옥시]부트-3-엔-1-일 4-메틸벤젠설포네이트(702mg, 1.394 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (114mg, 0.1394 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 갈색 시럽으로서 수득하였다. 당해 조 생성물을 에틸 아세테이트(7mL)에 용해시키고, 용액을 무수 에탄올(21mL) 중의 산화백금(IV)(32mg, 0.139 mmol)의 현탁액에 부가하였다. 이어서, 혼합물을 12 psi의 수소에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 시럽으로서 수득하였다. 헥산 중의 3 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.615g(92%)의 [(2R)-9-(2,6-디클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 477 ([M+H]+).
단계 3: 무수 디메틸 설폭사이드(10mL)중의 [(2R)-9-(2,6-디클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(381mg, 0.798 mmol) 및 나트륨 아지드(208mg, 3.192 mmol)의 용액을 질소하에 19시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(30mL)을 부가하여 퀀칭시키고, 수득된 현탁액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 무색 시럽을 수득하였다. 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 240mg(86%)의 (2R)-2-아지도메틸-9-(2,6-디클로로-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀을 무색 시럽으로서 수 득하였다.
단계 4: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(1mL)중의 (2R)-2-아지도메틸-9-(2,6-디클로로-페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]옥세핀(0.24g, 0.689 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀 (약 3 mmol/g, 0.69g, 2.068 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켜 황색 시럽으로서 수득하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 암모니아 포화된 메탄올 용액의 용매 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 179mg(80%)의 {[(2R)-9-(2,6-디클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-2-일]메틸}아민을 무색 시럽으로서 수득하였다. 당해 생성물을 2-프로판올(1mL) 및 디에틸 에테르(3mL)에 용해시키고, 염화수소 용액(디에틸 에테르 중의 1.0M, 0.55 mL, 0.55 mmol)을 부가한 다음, 헥산(4mL)을 부가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 182mg(73%)의 {[(2R)-9-(2,6-디클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 322 ([M+H]+).
실시예 68
{[(2R)-9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-2-일]메틸}아민 하이드로클로라이드
단계 1: 무수 테트라하이드로푸란(60mL) 중의 3-알릴-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-올(3.26g, 11.0 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(4.0g, 16.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.76g, 21.9 mmol)의 용액을 디에틸아조디카복실레이트(4.3 mL, 21.9 mmol)에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 4.41g(77%)의 (R)-2-(3-알릴-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸 벤젠설포네이트를 황색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = - 15.92 °(c = 5.8 mg/0.7 mL MeOH); MS (ES) m/z 538.1 ([M + NH4H+).
단계 2: 무수 디클로로에탄(50mL) 중의 (R)-2-(3-알릴-2',6'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸 벤젠설포네이트(1.06g, 20.0 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로루테늄(0.33g, 0.4 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 소용적으로 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 0.70g(70%)의 (R)-(9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,5-디하이드로벤조[b]옥세핀-2-일)메틸 4-메틸벤젠-설포네이트를 갈색 발포체로서 수득하였다. [α]D 25 = + 59.94 ° (c = 5.4 mg/0.7 mL MeOH); MS (ESI) m/z 510.1 ([M+NH4]+).
단계 3: 에틸 아세테이트/에탄올(10/10mL) 중의 용액 (R)-(9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,5-디하이드로벤조[b]옥세핀-2-일)메틸 4-메틸벤젠-설포네이트 (0.7g, 1.4 mmol)을 산화백금(IV)(0.2 g)에 부가하고, 혼합물을 45psi의 수소에서 14시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 0.60g(85%)의 (R)-(9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-2-일)메틸 4-메틸벤젠-설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = + 24.81 ° (c = 6.6 mg/0.7 mL MeOH); MS (ES) m/z 512.1 ([M+NH4]+).
단계 4: 무수 DMF (20mL) 중의 (R)-(9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-2-일)메틸 4-메틸벤젠-설포네이트(230mg, 0.46 mmol) 및 나트륨 아지드(0.15g, 2.3 mmol)의 용액을 질소하에 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20mL)을 부가하여 퀀칭시키켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(100mL) 및 포화 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 크림색 고체를 수득하였다. 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 270mg(83%)의 (R)-2-(아지도메틸)-9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀을 담황색 오 일로서 수득하였다. MS (EI) m/z 365 (M+).
단계 5: 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(1mL) 중의 (R)-2-(아지도메틸)-9-(2,6-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀(0.17g, 0.46 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3 mmol/g, 0.46g, 1.4 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10% 메탄올과 1% NH4OH로 크로마토그래피하여 {[(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]메틸) 아민을 무색 오일로서 수득하였다. 무색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 과량의 에테르성 염산을 사용하여 백색 발포체로서 이의 하이드로클로라이드 염(0.13g, 71%)이 되게 하였다. [α]D 25 = + 38.22 ° (c MeOH 중의 1% 용액); MS (ES) m/z 340.0 ([M+H]+).
C17H16Cl2NFO·HCl·H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 51.73; H, 4.85; N, 3.55.
실측치: C, 51.93; H, 3.80; N, 3.65
실시예 69
((2R)-7-클로로-8-o-톨릴크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: DME-물(5:1, 250mL)중의 2-브로모톨루엔(13.8g, 80.6 mmol) 및 탄산 나트륨(9.0g, 84.9 mmol)의 용액에 82℃에서 2-클로로-6-메톡시벤젠 붕소산(5.0g, 26.8 mmol)을 부가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(1.5g, 1.4 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 5% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용하여 ISCO로 정제하여 3.9g(62%)의 2-클로로-6-메톡시-2'-메틸비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-6-메톡시-2'-메틸비페닐 (15.0g, 64.5 mmol)을 65℃에서 밤새 브롬화수소(아세트산 중의 33%, 60mL) 중에서 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 실온에서 2시간 동안 메탄올(100mL) 중의 탄산칼륨(10.5g, 75.6 mmol)로 추가로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 10.9g(77%)의 6-클로로-2'-메틸-비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: DMF (30mL) 중의 6-클로로-2'-메틸-비페닐-2-올(4.75g, 21.7 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(4.5g, 32.6 mmol) 및 알릴 브로마이드(3.0 mL, 32.6 mmol)을 부가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 5.6g(100%)의 2-알릴옥시-6-클로로-2'-메틸비페닐을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메시틸렌(100mL) 중의 2-알릴옥시-6-클로로-2'-메틸비페닐(4.0g, 15.4mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 3.0g(75%)의 3-알릴-6-클로로-2'-메틸비페닐-2-올을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸렌 클로라이드(70mL) 중의 3-알릴-6-클로로-2'-메틸비페닐-2-올(2.0g, 7.7 mmol)의 용액에 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.22g, 0.84 mmol)을 부가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 1.0g(50%)의 6-클로로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 톨루엔 (30mL) 중의 6-클로로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올(1.0g, 3.86 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (1.5g, 5.79 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트 (0.9 mL, 5.79 mmol)을 부가한 다음, (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(1.4g, 5.79 mmol)를 부가하였다. 수득된 혼합물을 실온 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 1.4g(75%)의 (2R)-2-(6-클로로-2'-메틸-3-(프로프-1-에틸)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 1,2-디클로로에탄(30mL) 중의 (2R)-2-(6-클로로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트(1.4g, 2.9 mmol)의 용액에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (0.57g, 0.69 mmol)을 부가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 0.8g(63%)의 ((2R)-7-클로로-8-o-톨릴-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트을 농후한 암색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 에탄올(40mL) 및 에틸 아세테이트(10mL) 중의 ((2R)-7-클로로-8-o-톨릴-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.8g, 1.8 mmol)의 용액을 수소화 병(hydrogenation bottle)내에서 제조하고 질소로 퍼징시켰다. 산화백금(IV)(84% Pt, 0.23 g)을 부가하고, 반응 혼합물을 수소 대기(40 psi)에서 3.5시간 동안 진탕시켰다. 수득된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 0.8g(100%)의 ((2R)-7-클로로-8-o-톨릴크로만-2-일)메틸 4-메틸벤 젠설포네이트를 농후한 암색 오일로서 수득하였다.
단계 9: DMSO (50mL) 중의 ((2R)-7-클로로-8-o-톨릴크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.8g, 1.8 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(1.2g, 18.4 mmol)를 부가하고, 수득된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 0.5g(88%)의 (2R)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-o-톨릴크로만을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 10: THF (15mL) 및 물(0.5mL)중의 (2R)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-o-톨릴크로만(0.5g, 1.6 mmol)의 용액에 중합체-결합된 트리페닐포스핀(3 mmol/g, 0.8g, 2.4 mmol)을 부가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10% 메탄올의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 0.15g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 여기에 염화수소(에틸 에테르 중의 1.0M, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 부가하고, 용매를 제거하고, 고체를 에틸 에테르(3×5mL)로 세척하여 0.13g의 ((2R)-7-클로로-8-o-톨릴크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 백색 고체 염으로서 수득하였다. mp 155℃; MS (APPI) m/z 288 ([M+H] +); [α]D 25 = -55 ° (c = 1% 용액, MeOH).
C17H18ClNO·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C5 62.97; H5 5.91; N5 4.32.
실측치: C5 61.71; H5 6.09; N, 4.00.
실시예 70 ((2R)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 2-브로모클로로벤젠 (15.5g, 80.6 mmol)을 실시예 69, 단계 1에서 기술한 공정에 따라서 DME-물(5:1, 250mL) 중의 2-클로로-6-메톡시벤젠 붕소산(5.0g, 26.8 mmol)으로 처리하여, 5.0g(74%)의 2,2'-디클로로-6-메톡시비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2,2'-디클로로-6-메톡시비페닐(5.0g, 20.9 mmol)을 실시예 69, 단계 2에서 기술한 공정에 따라서 브롬화수소(아세트산 중의 33%, 60mL)로 처리하여, 4.2g(89%)의 2',6-디클로로비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: DMF 중의 2',6-디클로로-비페닐-2-올(10.0g, 41.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 2.5g, 62.7 mmol) 및 알릴 브로마이드(5.4 mL, 62.7 mmol)를 실온에서 부가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합 물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 11.6g(100%)의 2-알릴옥시-2',6-디클로로비페닐을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메시틸렌(100mL) 중의 2-알릴옥시-2',6-디클로로비페닐(11.6g, 41.8 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 9.0g(77%)의 3-알릴-2',6-디클로로비페닐-2-올을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸렌 클로라이드(200mL) 중의 3-알릴-2',6-디클로로-비페닐-2-올(6.2g, 22.2 mmol)을 실시예 69, 단계 5에서 기술한 공정에 따라서 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.86g, 3.3 mmol)로 처리하여, 3.Og(48%)의 2',6-디클로로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 톨루엔 (100mL) 중의 2',6-디클로로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올(3.0g, 10.7 mmol)을 실시예 69, 단계 6에서 기술한 공정에 따라서 트리페닐포스핀 (4.22g, 16.1 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트 (2.5 mL, 16.1 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(2.4g, 10.0 mmol)로 처리하여 3.0g(60%)의 (2R)-2-(2',6-디클로로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠 설포네이트를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 1,2-디클로로에탄(60mL) 중의 (2R)-2-(2',6-디클로로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트(3.0g, 5.96 mmol)의 용액에 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄(1.5g, 1.82 mmol)을 부가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 2.15g(78%)의 ((2R)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 460.9 ([M+H]+); m/z 477.9 ([M+NH4]+).
단계 8: 에탄올(100mL) 및 에틸 아세테이트(15mL) 중의 ((2R)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.13g, 4.62 mmol)를 실시예 69, 단계 8에서 기술한 공정에 따라서 산화백금(IV)(84% Pt, 0.50 g)로 처리하여, 2.1Og(96%)의 ((2R)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: ((2R)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.10g, 4.53 mmol)를 실시예 69, 단계 9에서 기술한 공정에 따라서 DMSO (50mL) 중의 나트륨 아지드(1.77g, 27.20 mmol)로 처리하여, 1.5g(99%)의 (2R)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)크로만을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 333.0 [M]+.
단계 10: (2R)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-(2-클로로페닐)크로만 (1.5g, 4.48 mmol)을 실시예 69, 단계 10에서 기술한 공정에 따라서 중합체-결합된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 1.94g, 5.82 mmol)로 처리하여, 0.70g(45%)의 ((2R)-클로로-8-(2-클로로페닐)크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 백색 고체 염으로서 수득하였다. mp 220 내지 222℃; MS (ESI) m/z 308.1 ([M+H]+); [α]D 25 = -26.4° (c = 1% SOLN, MeOH).
C16H15Cl2NO·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 55.76; H, 4.68; N, 4.06.
실측치: C, 55.88; H, 4.36; N, 3.94.
실시예 71
((2R)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드
단계 1: 2-브로모클로로벤젠 (9 mL, 77.6 mmol)을 실시예 69, 단계 1에서 기술한 공정에 따라서 DME-물(5:1, 250mL) 중의 2-플루오로-6-메톡시벤젠 붕소 산(10.0g, 58.8 mmol)으로 처리하여, 17.0g의 2'-클로로-2-플루오로-6-메톡시비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2'-클로로-2-플루오로-6-메톡시비페닐(17.0 g)을 실시예 69, 단계 2에서 기술한 공정에 따라서 브롬화수소(아세트산 중의 33%, 60mL)로 처리하여, 7.5g(57%)의 2'-클로로-6-플루오로비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2'-클로로-6-플루오로-비페닐-2-올(5.0g, 22.5 mmol)을 실시예 69, 단계 3에서 기술한 공정에 따라서 DMSO(100mL) 중의 탄산칼륨(4.6g, 33.7 mmol) 및 알릴 브로마이드(2.9 mL, 33.7 mmol)로 처리하여, 4.5g(76%)의 2-알릴옥시-2'-클로로-6-플루오로비페닐을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메시틸렌(100mL) 중의 2-알릴옥시-2'-클로로-6-플루오로비페닐 (9.0g, 33.7 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 7.0g(81%)의 3 -알릴-2'-클로로-6-플루오로비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸렌 클로라이드(150mL) 중의 3-알릴-2'-클로로-6-플루오로-비페닐-2-올(3.8g, 14.5 mmol)을 실시예 69, 단계 5에서 기술한 공정에 따라서 디클로 로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.56g, 2.2 mmol)로 처리하여 1.5g(39%)의 2'-클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 톨루엔 (60mL) 중의 2'-클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올(2.0g, 7.61 mmol)을 실시예 69, 단계 6에서 기술한 공정에 따라서 트리페닐포스핀 (3.0g, 11.45 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트 (1.78 mL, 11.45 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(3.0g, 12.38 mmol)로 처리하여 1.5g(40%)의 (2R)-2-(2'-클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (2R)-2-(2'-클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트(1.5g, 3.08 mmol)를 실시예 69, 단계 7에서 기술한 공정에 따라서 1,2-디클로로에탄(30mL) 중의 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로루테늄(0.50g, 0.61 mmol)로 처리하여, 0.7g(51%)의 ((2R)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠-설포네이트를 농후한 암색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 에탄올(40mL) 및 에틸 아세테이트(10mL) 중의 ((2R)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.7g, 1.57 mmol)를 실시예 69, 단계 8에서 기술한 공정에 따라서 산화백금(IV)(84% Pt, 0.21 g)으로 처 리하여 0.7g(100%)의 ((2R)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 9: ((2R)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.7g, 1.56 mmol)를 실시예 69, 단계 9에서 기술한 공정에 따라서 DMSO(20mL) 중의 나트륨 아지드(0.61g, 9.40 mmol)로 처리하여 0.33g(67%)의 (2R)-2-(아지도메틸)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로크로만을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 10: (2R)-2-(아지도메틸)-8-(2-클로로ρhenyl)-7-플루오로크로만(0.33g, 1.04 mmol)을 실시예 69, 단계 10에서 기술한 공정에 따라서 THF(10mL) 및 물(0.5mL) 중의 중합체-결합된 트리페닐포스핀(3 mmol/g, 0.5g, 1.50 mmol)로 처리하여 0.23g(70%)의 ((2R)-8-(2-클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 백색 염으로서 수득하였다. mp 223 내지 225℃; MS (APPI) m/z 292 ([M+H]+); [α]D 25 = -40.00° (c= 1% 용액, MeOH).
C16H15ClFNO·HCl에 대한 원소 분석
이론치: C, 58.55; H, 4.91; N, 4.27.
실측치: C, 58.52; H, 4.68; N3 4.11.
실시예 72
((2R)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드
단계 1: 2-브로모-4-클로로톨루엔(20 mL, 0.15 mol)을 실시예 69, 단계 1에서 기술한 공정에 따라서 DME-물(5:1, 300mL) 중의 2-플루오로-6-메톡시벤젠 붕소산(10.0g, 58.8 mmol)으로 처리하여 21.Og의 4-클로로-2'-플루오로-6'-메톡시-2-메틸비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-클로로-2'-플루오로-6'-메톡시-2-메틸비페닐(2.7g, 10.8 mmol)을 실시예 69, 단계 2에서 기술한 공정에 따라서 브롬화수소(아세트산 중의 33%, 50mL)로 처리하여, 2.2g(86%)의 4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸비페닐-2-올(2.7g, 11.4 mmol)을 실시예 69, 단계 3에서 기술한 공정에 따라서 DMSO(100mL) 중의 탄산칼륨(2.4g, 17.1 mmol) 및 알릴 브로마이드(1.5 mL, 17.1 mmol)로 처리하여 2.1g(66%)의 2'-알릴옥시-4-클로로-6'-플루오로-2-메틸비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메시틸렌 (70mL) 중의 2'-알릴옥시-4-클로로-6'-플루오로-2-메틸비페닐 (2.1g, 7.6 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거 하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 2.0g(95%)의 3-알릴-4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸비페닐-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸렌 클로라이드(70mL) 중의 3-알릴-4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸비페닐-2-올(2.0g, 7.22 mmol)을 실시예 69, 단계 5에서 기술한 공정에 따라서 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.25g, 1.0mmol)로 처리하여, 1.6g(80%)의 4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 275.00 [M - H]-.
단계 6: 톨루엔 (60mL) 중의 4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올(1.6g, 5.78 mmol)을 실시예 69, 단계 6에서 기술한 공정에 따라서 트리페닐포스핀 (2.27g, 8.67 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(1.51g, 8.67 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(2.10g, 8.67 mmol)로 처리하여 1.35g(47%)의 (2R)-2-(4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (2R)-2-(4'-클로로-6-플루오로-2'-메틸-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트 (1.35g, 2.69 mmol)을 실시예 69, 단계 7에서 기술한 공정에 따라서 메틸렌 클로라이드(30mL) 중의 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (0.70g, 0.85 mmol)으로 처리하여 0.5g(41%)의 ((2R)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네 이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 8: ((2R)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.5g, 1.09 mmol)를 실시예 69, 단계 8에서 기술한 공정에 따라서 에탄올(25mL) 및 에틸 아세테이트(5mL) 중의 산화백금(IV)(84% Pt, 0.21 g)으로 처리하여 0.5g(100%)의 ((2R)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 9: ((2R)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.5g, 1.09 mmol)를 실시예 69, 단계 9에서 기술한 공정에 따라서 DMSO(15mL) 중의 나트륨 아지드(0.43g, 6.54 mmol)로 처리하여 0.30g(83%)의 (2R)-2-(아지도메틸)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로크로만을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 10: (2R)-2-(아지도메틸)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로크로만 (0.30g, 0.90 mmol)를 실시예 69, 단계 10에서 기술한 공정에 따라서 THF (10mL) 및 물(0.5mL) 중의 중합체-결합된 트리페닐포스핀(3 mmol/g, 0.5g, 1.50 mmol)으로 처리하여, 0.21g(69%)의 ((2R)-8-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 백색 고체 염으로서 수득하였다. mp 100 내지 102℃; MS (ESI) m/z 306.1 ([M+H]+).
C17H17ClFNO·HCl·0.3H2O·0.4 C4H8O2에 대한 원소 분석:
이론치: C, 58.35; H, 5.74; N, 3.66.
실측치: C5 58.44; H, 5.93; N, 3.31.
실시예 73
((2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 2,4-디클로로브로모벤젠 (13.8g, 61.2 mmol)을 실시예 69, 단계 1에서 기술한 공정에 따라서 DME-물(5:1, 150mL) 중의 2-플루오로-6-메톡시벤젠 붕소산(5.0g, 29.4 mmol)으로 처리하여 5.Og(63%)의 2,4-디클로로-2'-플루오로-6'-메톡시비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2,4-디클로로-2'-플루오로-6'-메톡시비페닐(5.0g, 18.4 mmol)을 실시예 69, 단계 2에서 기술한 공정에 따라서 브롬화수소(아세트산 중의 33%, 100mL)로 처리하여 4.2g(89%)의 2',4'-디클로로-6-플루오로비페닐-2-올을 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2',4'-디클로로-6-플루오로비페닐-2-올(1.6g, 6.2 mmol)을 실시예 69, 단계 3에서 기술한 공정에 따라서 DMSO (50mL) 중의 탄산칼륨(1.3g, 9.3 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.79 mL, 9.3 mmol)로 처리하여 1.7g(92%)의 2'-알릴옥 시-2,4-디클로로-6'-플루오로비페닐을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 메시틸렌 (50mL) 중의 2'-알릴옥시-2,4-디클로로-6'-플루오로비페닐 (1.7g, 5.7 mmol)을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 1.1g(65%)의 3-알릴-2',4'-디클로로-6-플루오로비페닐-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-알릴-2',4'-디클로로-6-플루오로비페닐-2-올(1.1g, 3.70 mmol)을 실시예 69, 단계 5에서 기술한 공정에 따라서 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.15g, 0.58 mmol)로 처리하여 0.8g(73%)의 2',4'-디클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 톨루엔 (25mL)중의 2',4'-디클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올(0.8g, 2.69 mmol)을 실시예 69, 단계 6에서 기술한 공정에 따라서 트리페닐포스핀(1.06g, 4.03 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.70g, 4.03 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(0.97g, 4.03 mmol)로 처리하여 0.6g(43%)의 (2R)-2-(2',4'-디클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (2R)-2-(2',4'-디클로로-6-플루오로-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일 옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트(0.6g, 1.15mmol)를 실시예 69, 단계 7에서 기술한 공정에 따라서 1,2-디클로로에탄(30mL) 중의 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄(0.30g, 0.36 mmol)으로 처리하여 0.35g(63%)의 ((2R)-8-(2,4-디클로로페닐')-7-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 8: ((2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.35g, 0.73 mmol)를 실시예 69, 단계 8에서 기술한 공정에 따라서 에탄올(20 mL) 및 에틸 아세테이트(5mL) 중의 산화백금(IV)(84% Pt, 0.14 g)으로 처리하여 0.35g(100%)의 ((2R)-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 9: ((2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.35g, 0.73 mmol)를 실시예 69, 단계 9에서 기술한 공정에 따라서 DMSO (10mL) 중의 나트륨 아지드(0.28g, 4.38 mmol)로 처리하여 0.22g(86%)의 (2R)-2-(아지도메틸)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로크로만을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 10: (2R)-2-(아지도메틸)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로크로만 (0.22g, 0.62 mmol)를 실시예 69, 단계 10에서 기술한 공정에 따라서 THF (10mL) 및 물(0.5mL) 중의 중합체-결합된 트리페닐포스핀(3 mmol/g, 0.35g, 1.05 mmol)으 로 처리하여 97mg(43%)의 ((2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 백색 고체 염으로서 수득하였다. mp 164-166 0C; MS (ESI) m/z 326.0 ([M+H]+); [α]D 25 = -26.00° (c = 1% SOLN, MeOH).
C16H14Cl2FNO·HCl에 대한 원소 분석:
이론치: C, 52.99; H, 4.17; N, 3.86.
실측치: C, 53.24; H5 3.91; N, 3.59.
실시예 74
((2R)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드:
단계 1: 2-브로모비페닐 (6.85g, 29.4 mmol)을 실시예 69, 단계 1에서 기술한 공정에 따라서 DME-물(5:1, 150mL) 중의 2-플루오로-6-메톡시벤젠 붕소산(5.0g, 29.4 mmol)으로 7.3g(89%)의 5 -플루오로-2-메톡시-2'-페닐비페닐을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: -78℃까지 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 5-플루오로-2-메톡시-2'-페닐비페닐 (7.3g, 26.2 mmol)의 용액에 주사기를 통해서 삼브롬화붕소(디클로로메탄 중의 1.0M, 40.0 mL, 40.0 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시 키고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 6.8g(98%)의 5-플루오로-2'-페닐비페닐-2-올을 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-플루오로-2'-페닐비페닐-2-올(6.8g, 25.7 mmol)을 실시예 69, 단계 3에서 기술한 공정에 따라서 DMSO (150mL) 중의 탄산칼륨(5.3g, 38.6 mmol) 및 알릴 브로마이드(3.3 mL, 38.6 mmol)로 처리하여 6.4g(82%)의 2-알릴옥시-5-플루오로-2'-페닐비페닐을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z 304.1264 ([M]+); mp 48 내지 49℃.
단계 4: 메시틸렌 (200mL) 중의 2-알릴옥시-5-플루오로-2'-페닐비페닐 (6.4g, 21.0 mmol)을 72시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 이용한 ISCO로 정제하여 6.2g(96%)의 3-알릴-5-플루오로-2'-페닐비페닐-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 3-알릴-5-플루오로-2'-페닐비페닐-2-올(3.0g, 9.8 mmol)을 실시예 69, 단계 5에서 기술한 공정에 따라서 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.5Og, 1.93 mmol)으로 처리하여 2.78g(93%)의 5-플루오로-2'-페닐-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 톨루엔 (100mL) 중의 5-플루오로-2'-페닐-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-올(2.78g, 9.13 mmol)을 중간체 X6에서 기술한 공정에 따라서 트리페닐포스핀 (3.59g, 13.69 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트 (2.38g, 13.69 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-부텐-1-일 p-토실레이트(2.87g, 11.87 mmol)로 처리하여 1.8g(37%)의 (2R)-2-(5-플루오로-2'-페닐-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 546.1 [M+NH4]+.
단계 7: (2R)-2-(5-플루오로-2'-페닐-3-(프로프-1-에닐)비페닐-2-일옥시)부트-3-에닐 4-메틸벤젠설포네이트(1.8g, 3.40 mmol)를 실시예 69, 단계 7에서 기술한 공정에 따라서 1,2-디클로로에탄(100mL) 중의 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)-디클로로루테늄(1.0g, 1.22 mmol)로 처리하여 1.36g(82%)의 ((2R)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 504.1 ([M+NH4]+).
단계 8: ((2R)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.36g, 2.79 mmol)를 실시예 69, 단계 8에서 기술한 공정에 따라서 에탄올(40mL) 및 에틸 아세테이트(10mL) 중의 산화백금(IV)(84% Pt, 0.35 g)으로 처리하여 1.30g(96%)의 ((2R)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤 젠설포네이트를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 489.2 ([M+H]+); m/z 506.2 ([M+NH4]+).
단계 9: ((2R)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로크로만-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.30g, 2.66 mmol)를 실시예 69, 단계 9에서 기술한 공정에 따라서 DMSO(30mL) 중의 나트륨 아지드(1.04g, 15.96 mmol)로 처리하여 0.85g(89%)의 (2R)-2-(아지도메틸)-8-(비페닐-2-일')-6-플루오로크로만을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 10: (2R)-2-(아지도메틸)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로크로만(0.85g, 2.36 mmol)을 실시예 Cl-Me에서 기술한 공정에 따라서 THF (30mL) 및 물(2mL) 중의 중합체-결합된 트리페닐포스핀(3 mmol/g, 1.02g, 3.06 mmol)으로 처리하여 0.46g(52%)의 ((2R)-8-(비페닐-2-일)-6-플루오로크로만-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체 염으로서 수득하였다. mp 98 0C; MS (ESI) m/z 334.2 [M+H]+; [α]D 25 = -27.00° (c = 1% SOLN, MeOH).
C22H20FNO·HCl·C4H10O에 대한 원소 분석
이론치: C, 70.53; H, 6.81; N, 3.26.
실측치: C, 70.57; H, 6.97; N, 3.22.
생물학적 검정
A. 5HT2C 효능제 및 부분 효능제로서의 화합물의 효능의 평가
5HT2c 효능제 및 부분 효능제로서의 본 발명의 화합물의 능력을 몇가지 표준 약리학적 시험 방법을 사용하여 확립하였다. 사용되는 방법 및 수득된 결과를 하기에 제공한다. 시험 방법에서, 5-HT는 5-하이드록시트립타민을 의미하고, mCPP는 메타-클로로페닐피페라진을 의미하며, DOI은 1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)이소프로필아민을 의미한다.
5-HT2c 수용체에서의 활성에 대한 다양한 화학식 I의 화합물의 친화성을 평가하기 위해, 사람 5-하이드록시트립타민-2C(h5-HT2c) 수용체를 발현하는 cDNA로 형질감염된 CHO(중국 햄스터 난소) 세포주를 소 태아 혈청, 글루타민 및 마커: 구아닌포스포리보실 트랜스퍼라제(GTP) 및 하이포크산틴티미딘(HT)이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media) 내에서 유지시켰다. 세포를 큰 배양 접시 내에서 배지를 간헐적으로 교환하고 분열시키면서 컨플루언스(confluence)까지 성장시켰다. 컨플루언스에 도달했을 때, 세포를 스크래핑하여 수거하였다. 수거된 세포를 1/2 용적의 새로운 생리 인산염 완충 식염수(PBS) 용액에 현탁시키고 저속(900 ×g)으로 원심분리하였다. 이러한 조작을 1회 반복하였다. 이어서, 모아진 세포를 10용적의 50mM Tris HCl, pH 7.4 및 0.5mM EDTA 중에서 15초 동안 설정(setting) 번호 7의 폴리트론(polytron)으로 균질화하였다. 균질액을 900 ×g에 서 15분 동안 원심분리하여 핵 입자 및 다른 세포 잔해를 제거하였다. 펠릿을 버리고 상등액을 40,000 ×g에서 30분 동안 재원심분리하였다. 생성된 펠릿을 소량의 Tris HCl 완충액에 재현탁시키고, 10 내지 25㎕ 용적의 분취량에서 조직 단백질 함량을 측정하였다. 로우리(Lowry) 등의 방법에 의한 단백질 측정에서는 소 혈청 알부민(BSA)을 표준으로서 사용하였다[참조: J. Biol. Chem., 193: 265(1951)]. 현탁된 세포막의 용적을 0.1% 아스코르브산, 10mM 파르길린 및 4mM CaCl2를 함유한 50mM Tris HCl 완충액으로 조절하여 현탁액 1㎖당 1 내지 2㎎의 조직 단백질 농도를 수득하였다. (수차례 농축시킨) 제조 막 현탁액을 1㎖ 용적으로 분취하고, 후속의 결합 실험에 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다.
결합 측정은 200㎕의 총 용적으로 96웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 각각의 웰에 4mM CaCl2를 함유한 50mM Tris HCl 완충액, pH 7.4 중의 배양 완충액 60㎕; [125I]DOI 20㎕를 첨가하였다(S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
사람 세로토닌 5-HT2c 수용체에서 [125I]DOI의 해리 상수 KD는 [125I]DOI의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정하였을 때 0.4nM였다. 수용체 단백질 50㎍을 함유한 조직 현탁액 100㎕의 최종 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 20.0㎕ 용적으로 첨가된 1μM 비표지 DOI의 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 시험 화합물을 20.0㎕로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 신속하게 여과하여 항온처리를 종결시켰다. 결합된 리간드-수용체 복합체를 패커 드 필터메이트(PackardR Filtermate) 196 수거기를 사용하여 96웰 유니필터 상에서 여과하였다. 필터 디스크상에 포획된, 결합된 복합체를 60℃로 가열된 진공 오븐에서 건조시키고, 6개의 광전자 증배기가 장착된 패커드 탑카운트(Packard TopCountR) 내의 40㎕ 마이크로신트(Microscint)-20 섬광체(scintillant)를 사용하여 액체 섬광에 의해 방사능을 측정하였다.
특이적 결합은 총 방사능 결합에서 1μM 비표지 DOI의 존재하에 결합된 양을 공제한 것으로 정의된다. 다양한 농도의 시험 약물 존재하의 결합을 약물 부재하의 특이적 결합의 백분율로서 표시한다. 이어서, 이들 결과를 log 결합율(%) 대 log 시험 화합물의 농도로서 플롯팅한다. 데이터 점들의 비선형 회귀 분석에 의해 시험 화합물의 IC50 및 Ki값 모두를 95%의 신뢰 한계로 수득하였다. 대안으로, 데이터 점들의 감소의 선형 회귀선을 플롯팅하고, 이 곡선으로부터 IC50 값을 판독하고 수학식에 의해 Ki 값을 결정할 수 있다:
Figure 112007084226407-PCT00075
[여기서, L은 사용된 방사성 리간드의 농도이고, KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수이며, 둘다 nM 단위로 표현된다].
하기 표 2에 다양한 참조 화합물에 대한 Ki(신뢰 구간 95%)를 제공한다.
표 2: 참조 화합물에 대한 Ki
화합물 Ki
리탄세린(Ritanserin) 케탄세린(Ketanserin) 미안세린(Mianserin) 클로자핀(Clozapine) 메티오테핀(Methiothepin) 메티세르자이드(Methysergide) 록사핀(Loxapine) mCPP DOI 2.0(1.3 - 3.1)nM 94.8(70.7 - 127.0)nM 2.7(1.9 - 3.8)nM 23.2(16.0 -34.0)nM 4.6(4.0 - 6.0)nM 6.3(4.6 - 8.6)nM 33.0(24.0 - 47.0)nM 6.5(4.8 - 9.0)nM 6.2(4.9 - 8.0)nM
뇌 5-HT2C에서의 효능제 반응을 야기하는 화학식 I의 화합물의 능력은 하기 방법을 사용하여 칼슘 이동에 미치는 이들의 효과를 측정함으로써 평가하였다. 사람 5-HT2C 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 10% 소 태아 혈청과 비필수 아미노산이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Media; DMEM) 내에서 배양하였다. 5-HT2C 수용체-자극된 칼슘 이동을 평가하기 24시간 전에 세포를 96-웰의 투명 바닥 흑색-웰 플레이트에 40K 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 칼슘 연구를 위해, 세포를 37℃에서 60분 동안 행크 완충 식염수(Hank's buffered saline; HBS) 중에서 칼슘 지시 염료 플루오(Fluo)-3-AM으로 전개시켰다. 세포를 실온에서 HBS로 세척하고 칼슘 영상을 수득하기 위해 형광 영상 플레이트 판독기(fluorometric imaging plate reader(FLIPR), Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 옮겼다. 아르곤 이온 레이저를 사용하여 488㎚에서의 여기를 달성하고 510 내지 560㎚ 발광 필터를 사용하였다. 형광 영상과 상대적 강도를 1초 간격으로 포착하고, FLIPR의 내부 유체 소자 모듈을 사용하여 10개의 기저선 측정 후에 효능제를 첨가하여 세포를 자극시킨다. 형광 계수의 증가는 세포내 칼슘의 증가에 해당 한다.
효능제 약리학의 평가를 위해, 미처리 형광 계수 데이타의 최대값에서 최소값을 공제하는 계산식으로 서로 다른 농도의 효능제에 반응하는 칼슘 변화를 측정하였다. 이어서, 칼슘 변화를 5-HT 최대의 유효 농도에서 관찰된 반응의 백분율로서 표시하였다. 4-파라미터 로그 함수를 사용하여 log-농도% 최대 5-HT 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 EC50값을 평가하였다. EC50가 약 1,000nM 이하, 바람직하게는 약 100nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 20nM 이하, 특히 바람직하게는 약 5nM 이하, 가장 바람직하게는 약 2nM 이하인 화합물이 바람직하다.
하기 표 3에 다양한 참조 화합물에 대한 EC50을 제공한다.
표 3: 참조 화합물에 대한 EC50
화합물 EC50
5-HT DOI mCPP 0.5nM 0.5nM 5.4nM
하기 표 4에는 상기한 검정에서 선택된 본 발명의 화합물의 활성의 결과를 제시한다. 화합물 번호는 상기 표 1의 화합물의 번호에 해당한다. "A"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 10nM 이하의 Ki 값을 제공하였으며, "B"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 10 nM 내지 50 nM의 Ki 값을 제공하였으며, "C"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 50nM 초과의 Ki 값을 제공하였다. "D"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 50nM 이하의 EC50 값을 제공하였으며, "E"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 50nM 내지 200nM의 EC50 값을 제공하였으며, "F"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 200nM 초과의 EC50 값을 제공하였다. 하기 표 4에 기재한 임의의 화합물에 있어 "-"로 표시된 활성은 해당 화합물에 대한 데이타가 제공되지 않았음을 의미한다.
표 4: 선택된 화합물의 5-HT 2C 활성
Figure 112007084226407-PCT00076
Figure 112007084226407-PCT00077
Figure 112007084226407-PCT00078
Figure 112007084226407-PCT00079
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 5HT2c 수용체의 효능제 또는 부분 효능제 활성을 위한 친화성을 갖는다. 따라서, 당해 화합물들은 앞서 기술한 중추신경계 질환의 치료에 효과가 있다.
B. 비만 모델에서 화합물의 효능의 평가
비만 모델 A
다양한 화합물의 급성 생체내 효능을 평가하기 위해, 7주령 수컷 C57BL/6J 마우스를 잭슨 래보러터리(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)로부터 입수하고, 6주령의 야윈(lean) 주커(Zucker) fa/? 랫트를 찰스 리버 래보러터리(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 구입하였다. 마우스와 랫트는 12시간 명/암 주기로 온도-제어된(25℃) 설비에서 단독 사육하였다. 동물은 표준 사료 식이(설치류 사료 #5001, PharmaServ, Framingham, MA) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 1주간 적응시킨 후, 동물을 무작위로 비히클(식염수) 또는 처리군으로 나누었다. 동물을 밤새(16시간) 절식시키고 비히클 또는 화합물을 경구 투여하였다. 화합물 투여 30분 후, 동물에게 다량의 먹이를 공급하고, 먹이 섭취율을 재공급 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간째에 기록하였다.
비만 모델 B
체중 감소에 대한 다양한 5-HT2c 화합물의 생체내 효능을 평가하기 위해, 5주령의 수컷 C57BL/6J-DIO 마우스에게 11주 동안 고지방 고슈크로스 식이(58 kcal% 지방, 16.4 kcal% 단백질, 25.5 kcal% 탄수화물)를 공급하였다. 찰스 리버 래보러터리로부터 구입한 6주령 수컷 쥬커 fa/fa 랫트도 또한 사용하였다. 마우스와 랫트는 12시간 명/암 주기로 온도-제어된(25℃) 설비에서 단독 사육하였다. 동물은 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 1주간 적응시킨 후, 동물을 무작위로 비히클(식염수) 또는 처리군으로 나누었다. 14일 동안 동물에게 1일 1회 경구 투여하였다. 체중, 먹이 소비량 및/또는 신체 조성(NMR)을 기록하였다. 부고환 지방 조직을 당해 연구 말기에 수거하였다. C57BL/6J-DIO 마우스에 관한 결과는 하기 표 5에 기재한다. 쥬커 랫트에 관한 결과는 하기 표 6에 기재한다.
표 5
먹이 섭취 감소율(%)(비히클 대비)
화합물 번호 투여량(mpk) 0.5시간 2시간 4시간
I-36 30 86±11 72±7 65±8
I-36 50 83±6 77±6 67±9
표 6
먹이 섭취 감소율(%)(비히클 대비)
화합물 번호 투여량(mpk) 0.5시간 2시간 4시간
I-36 30 0±16 0±8 0±9
I-36 50 58±9 11±17 0±13
통증 치료에서의 유효성 평가
화학식 I의 화합물은 통증을 치료하는 이의 유효성 정도를 확립하기 위해 본 발명에 따라서 평가될 수 있고, 임의로 다른 통증 치료제와 비교될 수 있다.
통증을 완화하는 화합물의 효능을 평가하기 위한 다양한 방법들이 당업계에 확립되어 있다[참조: Bennett et al, Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan et al, J. Neurosci. Methods 53:55-63, 1994; and Mosconi et al, Pain 64:37-57, 1996]. 하기에 사용될 수 있는 한가지 방법을 구체적으로 기술한다.
과정: 개별적으로 사육된 슈프라크-다울리(Spraque-Dawley) 랫트는 랫트 사료 및 물에 자유롭게 접근할 수 있게 한다. 12시간 명/12시간 암 주기를 실시한다(오전 6:00부터 오후 6:00까지 점등). 동물 유지 및 조사는 실험실 동물에 관한 국립기관[National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources]이 제공한 지침에 따라서 수행한다. 이러한 조건은 하기에 제시한 시험에서 사용된다.
시험 방법 1 : 프로스타글란딘 E 2 -유도된 열 과민성
꼬리의 말단 10cm를 38, 42, 46, 50, 54 또는 58℃로 가온된 물을 함유한 보 온병 내에 놓아둔다. 물로부터 꼬리를 떼어놓을 때까지의 잠복기(초)를 통각의 척도로서 사용한다. 동물이 20초 내에 꼬리를 떼어놓지 않는 경우, 실험자는 물로부터 꼬리를 떼어놓고 최대 잠복기를 20초라고 기록한다.
기준선 열 민감성의 평가 후, 꼬리의 말단 1cm에 0.1mg 프로스타글란딘 E2(PGE2)을 50㎕ 주사하여 열 과민성을 발생시킨다. 온도-효과 곡선을 PGE2 주사 전(기준선)과 주사후(15, 30, 60, 90 및 120분)에 생성시킨다. 다른 종(예를 들면, 원숭이, 참조; Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001)에서의 이전의 연구는, PGE2가, 주사한지 15분째에 최고치이며 2시간 후에 소멸되는 용량- 및 시간-의존적 열 과민성을 유발함을 입증하였다.
단일 화합물 연구. PGE2-유도된 열 과민성을 복귀시키는 약물의 능력을 단일 용량 시간-과정 방법을 사용하여 평가한다. 당해 방법하에, 시험될 화합물의 단일 용량을 PGE2를 주사하기 30분 전에 복강(IP), 경구(PO) 또는 비강내(IN) 투여한다.
병용 화합물 연구. 2가지 이상의 잠재적 통증 치료제를 이용한 병용 연구를 실시할 수 있다. 제1 제제, 예를 들면, 모르핀의 최소 유효량을 열수 꼬리 철수(therma warm-water tail withdrawal) 검정에서 단독으로 및 화학식 I의 화합물 하나 이상과 함께 투여한다. 화합물은 시험 30분 전에 동일한 시점에서 복강내 투여한다.
병용 연구는 또한 PGE2-유도된 열 과민성 검정에서 수행할 수도 있다. 예를 들면, 열 과민성을 완전히 복귀시키는(즉, 기준선으로 되돌려놓는) 모르핀의 용량을 PGE2-유도된 열 과민성 검정에서 단독으로 및 화학식 I의 화합물 하나 이상과 함께 투여할 수 있다. 화합물은 시험 30분 전에 투여되는 PGE2와 동일한 시점에서 복강내 투여한다.
시험 방법 1 데이타 분석 꼬리-철수 잠복기의 최대 증가의 1/2을 야기하는 온도(즉, T10)를 각 온도-효과 곡선으로부터 계산한다. T10은 온도-효과 곡선 상에서 10초 위의 점 및 10초 아래의 점 간에 작도된 선으로부터 보간하여 측정한다. 이들 연구의 경우, 열 과민성은 온도-효과 곡선에서 좌측 방향으로의 이동 및 T10 값의 감소로서 정의된다. 열 과민성의 복귀는 온도-효과 곡선 및 T10 값의 기준선으로의 회복으로서 정의되며, 다음 식에 따라서 계산된다.
Figure 112007084226407-PCT00080
[여기서, T10 약물+PGE2는 약물을 PEG2와 병용 투여한 후의 T10이고, T10 PGE2는 PGE2 단독 투여 후의 T10이고, T10 기준선은 대조 조건하의 T10이다. 100의 % MPE 값은 PGE2 주사의 부재하에 관찰된 기준선 열 민감성으로의 완전한 복귀를 나타낸다. 100% 초과의 값은 시험된 화합물이 PGE2 주사 부재하의 기준선 열 민감성보다 더 열 민감성을 감소시킴을 나타낸다.
시험 방법 2: 만성 수축 손상
랫트를 O2중의 3.5% 할로탄으로 1 L/분으로 마취시키고, 수술 동안에 O2중의 15% 할로탄으로 유지시킨다. 변형된 좌골 신경 수축 손상[참조: Mosconi & Kruger, 1996; Bennett & Xie, 1988]을, 대퇴이두근을 관통하는 피하 절개 및 비절개박리(blunt dissection)에 의해 생성시켜 좌골 신경을 노출시킨다. PE 90 폴리에틸렌 튜빙(Intramedic, Clay Adams; Becton Dickinson Co.) 커프(2mm 길이)를 중간 허벅지 수준에서 좌골 신경 주변에 위치시킨다. 4-0 실크 봉합사를 사용하여 상처를 폐쇄시키고 클립으로 고정시킨다. 수술 후 6 내지 10일째에 시험을 수행한다.
동물을 고가 철조망 케이지에 넣고 45 내지 60분 동안 시험실에 적응하도록 한다. 기준선 촉각 민감성을 수술하기 0 내지 3일 전에 일련의 보정된 폰 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilament)(Stoeitmg; wood Dale, IL)를 사용하여 평가한다. 폰 프레이 모노필라벤트는, 필요에 따라, 반응의 역치에 가능한 한 가까워지도록 하기 위해 오름차순 또는 내림차순으로 뒷발의 발바닥 중간에 적용한다. 역치는 자극에 대한 활발한 철수 반응을 야기하는 최저치 포쓰(forth)로 표시된다. 따라서, 철수 반응은 그 다음의 보다 가벼운 자극을 가하게 하며, 철수 반응의 부재는 그 다음의 보다 강한 자극을 가하게 한다. 기준선 역치가 4g 포쓰 미만인 랫트는 당해 연구에서 배제된다. CCI 수술한지 대략 1주 후에, 촉각 민감성을 재평가하고, 운동 결손(즉, 발을 끌면서 이동)을 나타내거나 후속적 촉각 과민성을 나타내지 않는 동물(역치≥10g)를 추가 시험에서 배제시킨다. 누적 용량 조건하에, 화합물을 누적 용량을 1/2 log 단위 증가량씩 증가시키면서 매 30분마다 복강내 투여한다. 촉각 과민성을 각 약물 투여 20분 내지 30분 후에 평가한다.
시험 방법 2 데이타 분석. 딕손 비-파라메터 시험(Dixon non-parametric test)[참조: Chaplan et al, 1994]으로 산정된 50% 역치 값(gm 포쓰)을 계산하고, 15-g의 포쓰를 최대 포쓰로서 사용한다. 용량-효과 곡선을 각 랫트에 대해 각 실험 조건마다 생성시킨다. 개개의 촉각 과민성 역치 값들의 평균을 구하여 평균(±1 SEM)을 제공한다. 촉각 과민성의 복귀는 기준선 촉각 민감성으로의 회복으로서 정의하였으며 다음 식에 따라서 계산하였다.
Figure 112007084226407-PCT00081
[여기서, 50%약물+CCI은 CCI 수술후 약 1주째에 동물에게 화합물을 투여한 후의 50% 값이고, 50%CCI는 단독의 CCI 수술후 약 1주째에서의 50% 값이고, 50%기준선은 CCI 수술 전의 50% 값이다]. 100% 복귀의 최대 효과는 해당 실험 조건하에서 피험체에 대한 평균 수술전 역치 값으로의 회복을 나타낸다.
시험 방법 3: 계획된-제어 반응
랫트를 매주마다 5일 동안 수행된 실험 기간 동안 다수-사이클 과정하에 훈련시킨다. 각 훈련 사이클은 10분간의 전처리 기간에 이어서 10분간의 반응 기간으로 이루어진다. 전처리 기간 동안에는, 자극성 빛을 조사하지 않고, 반응은 계획된 결과를 갖지 않는다. 반응 기간 동안에는, 좌측 또는 우측에서 자극성 빛을 조사하고(피험체간에 균형이 이루어지게 한다), 반응 레버가 연장되고, 피험체는 고정 비율의 30회의 먹이 공급 스케쥴하에 반응할 수 있다. 훈련 기간은 3회의 연속적 사이클로 이루어진다. 시험 기간은 단일 용량의 약물이 제1 사이클 시작시에 투여된다는 점을 제외하고는 훈련 기간과 동일하다.
시험 방법 3 데이타 분석. 개개의 동물들로부터의 자발적 반응속도를 시험 기간 동안의 3회 사이클에 대해 평균을 구하고, 대조 값(즉, 3회 사이클의 평균)으로서 이전의 훈련일로부터의 평균 속도를 사용하여 대조군 반응속도의 %로 전환시킨다. 데이타는 대조군의 %로서 평균(±1 SEM) 반응속도로서 제시한다. 따라서, 예를 들면, 100%의 시험 값은 시험될 화합물의 투여 후의 반응속도가 대조군의 반응속도와 동일하고 시험된 화합물의 부작용이 없음을 나타낸다.
시험 방법 4: 촉각 이질통증 모델에서의 효능 평가
화합물: 시험 화합물을 멸균 식염수에 용해시키고 가바펜틴을 0.5% 메틸셀룰로스 및 멸균수 중의 2% Tween 80에 현탁시킨다. 모든 화합물은 복강내(i.p.) 투여한다.
피험체: 수컷 슈프라그-다울리 랫트(125 내지 150g, Harlan; Indianapolis, IN)를 깔짚(bedding)에서 개별적으로 사육한다. 모든 연구 동안 동물은 12시간 명/암 사이클(0630에 점등)로 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 기후-제어된 룸에서 유지시킨다.
수술: 모든 수술 과정은 노우즈콘(nose cone)을 통해 전달되는 4% 이소플루란/O2 마취제하에 수행하고, 수술 동안에는 2.5%로 유지시킨다.
L5 척수 신경 연결(SNL): 수술은 신경 손상을 좌측 L5 척수 신경을 단단하게 연결시켜 유발한다는 점을 제외하고는 이미 기술된 바와 같이(Kim and Chung) 수행한다.
촉각 이질통증의 평가(촉각 민감성): 촉각 역치를 일련의 보정된 폰 프레이 모노필라멘트(Stoeitmg; wood Dale, IL)를 사용하여 평가한다. 50% 철수 가능성을 야기하는 역치를 이미 기술된 상향-하향(up-down) 방법[참조: Chaplan et al., 1994]를 사용하여 측정한다. 동물을 고가 철조망 케이지에 넣고 45 내지 60분 동안 시험실에 적응하도록 한다. 폰 프레이 모노필라벤트는, 필요에 따라, 반응의 역치에 가능한 한 가까워지도록 하기 위해 오름차순 또는 내림차순으로 뒷발의 발바닥 중간에 적용한다. 자극에 대한 활발한 철수 반응을 야기하는 최저치 포쓰를 통증 역치로서 결정하였다. 촉각 역치는 수술 전날에 측정하고, 기준선 역치가 10g 포쓰 미만인 랫트는 당해 연구에서 배제시킨다. SNL 수술한지 3주 후에, 촉각 역치를 재평가하고, 후속적 이질통증(역치≥5g)을 나타내지 않는 동물을 추가 시험에서 배제시킨다. 피험체를 시험 그룹(n= 8 내지 10)으로 위-무작위적으로(pseudo-randomly) 나누어서 평균 기준선 및 수술후 민감성이 그룹들간에 유사해지도록 한다. 랫트에게 시험 화합물(3, 10 또는 17.8, 복강내), 가바페틴(100 mg/kg, 복강내, 양성 대조군) 또는 비히클을 투여하고, 촉각 역치를 투여 후 60분, 180분 및 300분째까지 평가한다.
결과의 분석: 주문식 SAS-엑셀 응용프로그램(SAS Institute, Gary, NC)을 사용한 반복측정 분산분석(repeated measures analysis of variance; ANOVA)을 사용 하여 통계학적 분석을 수행한다. 유의적 주요 효과를 후속적 최소유의차 분석으로 추가 분석한다. 유의차 기준은 p < 0.05이다. 촉각 이질통증의 복귀를 다음 식에 따라서 계산한다.
Figure 112007084226407-PCT00082
[여기서, 50% 역치약물 + 수술후는 신경 손상된 피험체에서 g 포쓰의 50% 역치이고, 50% 역치수술후는 신경 손상된 피험체에서 g 포쓰의 50% 역치이고, 50% 역치수술전은 신경 손상 전의 g 포쓰의 50% 역치이다].
100% 복귀의 최대 효과는 해당 실험 조건하에서 피험체에 대한 수술전 역치 값의 평균으로의 회복을 나타낸다. 도 1 참조.
시험 방법 5: 만성 염증성 통증에서의 효능 평가
화합물:
시험 화합물을 멸균 식염수에 용해시키고 복강내(i.p.) 투여한다. 셀레콕시브를 양성 대조군으로 사용하였고 0.5% 메틸셀룰로스 중의 2% Tween 80에 용해시켜 경구(p.o.) 투여하였다.
피험체; 수컷 슈프라그-다울리 랫트(125 내지 150g, Harlan; Indianapolis, IN)를 깔짚에서 케이지당 3마리씩 사육하고, 동물을 12시간 명/암 사이클(0630에서 점등)로 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 기후-제어된 룸에서 유지 시킨다.
기계적 통각과민의 프로인트 완전 보조제(FCA): 기계적 유해자극에 대한 뒷발 철수 역치(PWT)는 진통측정기(analgesimeter)(모델 7200; Ugo Basile)를 사용하여 측정한다. 컷오프는 250g로 설정하였고, 선택된 종말점은 발의 완전한 철수이다. PWT는 각 시점에서 각 랫트마다 1회 측정한다(n=10/그룹). 기준선 PWT를 측정하고, 랫트를 이소플루란(산소 중 2%)으로 마취시키고 50% FCA(50㎕, 식염수에 희석됨)를 좌측 뒷발에 발바닥내 주사하였다. FCA 주사후 24시간째에, 약물전 PWT를 측정하고, 랫트에게 비히클 또는 화합물을 투여하고 약물 투여 후 1, 3, 5 및 24시간째에 평가한다.
결과의 분석: 주문식 SAS-엑셀 응용프로그램(SAS Institute, Gary, NC)을 사용한 1원 분산분석(ANOVA)을 사용하여 통계학적 분석을 수행한다. 유의적 주요 효과를 후속적 최소유의차 분석으로 추가 분석한다. 유의차 기준은 비히클-처리된 FCA 랫트로부터 p < 0.05이다. 데이타는 다음 식에 따라서 복귀율(%)로서 제시한다: 복귀율(%)=[(투여후 역치)-(투여전 역치))/(기준선 역치-투여전 역치)]×100.
D. 우울증 치료에서의 효능 평가
본 발명의 화합물의 효능은 꼬리 현수 시험(tail suspension test)으로 측정할 수 있다. 우울증의 직접적 모델은 아니지만, 꼬리 현수 시험은 약물의 항우울증-유사 효과를 평가할 수 있는 검정이다. 프로작(플루옥세틴)과 같은 임상적으로 효과적인 약물은 당해 검정에서 효과적이다. 구체적으로는, 프로작은 마우스가 시 험 동안에 이들의 꼬리로 거꾸로 매달린 후 부동상태에서 소요된 시간의 양을 감소시킨다. 마우스가 실제로 우울증에 걸렸는지를 측정하기란 불가능하다. 그러나, 임상적으로 효과적인 항우울제가 부동상태를 감소시킨다는 사실은 당해 모델의 유효성을 예측해준다.
체중이 25 내지 35g인 수컷 스위스 웹스터 마우스(찰스 리버)를 12시간 명암 주기(0600에 점등)로 유지시키고 먹이와 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 AALAC-공인된 설비에서 케이지당 5마리의 그룹으로 사육한다. 실험 그룹은 12마리의 마우스로 이루어지며, 처리 그룹으로 무작위적으로 지정된다. 실험은 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 채택 및 공표된 실험실 동물의 관리 사용에 관한 지침(Pub. 85-23, 1985)에 따라서 오전 9:00와 정오 사이에 수행한다.
시험 화합물의 용액을 증류수에 용해시킨다. 화합물은 10ml/체중 kg의 용적으로 복강내 주사한다. 시험 30분 전에 병용 치료제로 공동 처리한다.
본원에 기술한 방법은 문헌[참조: Steru et al. (1985)]에 기술된 방법과 실질적으로 유사하다. 처리한지 30분 후에, 마우스를 접착성 실험실 테이프(VWR International)를 사용하여 꼬리 현수 챔버(Med Associates) 내에서 인장계(strain gauge)에 연결된 편평한 금속 막대에 꼬리로 거꾸로 매단다. 6분간의 시험 기간 동안 부동상태에서 소요된 시간은 자동적으로 기록된다. 8마리의 마우스를 개별적 챔버 내에서 동시에 시험한다. 수집된 데이타를 부동상태 시간의 평균으로서 나타내고, 통계학적 분석을 최소유의차(LSD) 사후 검정과 함께 1원 ANOVA를 사용하여 수행한다.
본 명세서에 인용되거나 기술된 각각의 특허, 특허원 및 문헌의 전문은 본 명세서에서 참조로 인용된다.
본 발명의 다수의 양태를 제시하였지만, 본 발명의 기본 구성은 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위해 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 예시로서 나타낸 구체적 양태가 아니라 하기 청구의 범위에 의해 한정될 것이다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007084226407-PCT00083
    상기 화학식 I에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이며;
    Figure 112007084226407-PCT00084
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ar은 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    Rx는 각각 독립적으로 할로겐, -Ph, -CN, -R 또는 -OR이고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이고;
    y는 0 내지 3이며;
    R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
    R2는 수소, C1-3 알킬 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007084226407-PCT00085
    상기 화학식 Ia에서,
    R1, R2, R3, R4, Ar 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 IIc 또는 IId를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIc
    Figure 112007084226407-PCT00086
    화학식 IId
    Figure 112007084226407-PCT00087
    상기 화학식 IIc 및 IId에서,
    R1, R2, R3, R4, Ar 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, Ar이 티에닐, 푸릴 또는 피리딜인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Ar이 비치환된 페닐인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 화학식 IIIb 또는 IIId를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIb
    Figure 112007084226407-PCT00088
    화학식 IIId
    Figure 112007084226407-PCT00089
    상기 화학식 IIIb 및 IIId에서,
    R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, Rx가 각각 독립적으로 -R, 할로겐, -CN 또는 -OR로부터 선택되는 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
    R2가 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
    Ar이 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐 또는 페닐이고;
    Rx가 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 2-플루오로 에틸 또는 2,2-디플루오로에틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ib
    Figure 112007084226407-PCT00090
    상기 화학식 Ib에서,
    R1, R2, R3, R4, Ar, y 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIa
    Figure 112007084226407-PCT00091
    화학식 IIb
    Figure 112007084226407-PCT00092
    상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
    R1, R2, R3, R4, Ar 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, Ar이 티에닐, 푸릴 또는 피리딜인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Ar이 비치환된 페닐인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 IIIc를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    Figure 112007084226407-PCT00093
    화학식 IIIc
    Figure 112007084226407-PCT00094
    상기 화학식 IIIa 및 IIIb에서,
    R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, Rx가 각각 독립적으로 R, CN, 할로겐 및 OR로부터 선택되는 화합물.
  17. 제10항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
    R2가 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
    Ar이 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐 또는 페닐이고;
    Rx가 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 2-플루오로 에틸 또는 2,2-디플루오로에틸인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure 112007084226407-PCT00095
    Figure 112007084226407-PCT00096
    Figure 112007084226407-PCT00097
    로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure 112007084226407-PCT00098
    Figure 112007084226407-PCT00099
    Figure 112007084226407-PCT00100
    Figure 112007084226407-PCT00101
    Figure 112007084226407-PCT00102
    Figure 112007084226407-PCT00103
    Figure 112007084226407-PCT00104
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 에난티오머 또는 라세미체.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 항정신병제, 항우울제, 항비만제, 방광 활동 조정에 유용한 제제, 아편유사 길항제, ADD 또는 ADHD 치료제, 인지 개선 제제, 성기능장애 치료제 및 통증 완화제로부터 선택된 추가의 약제학적 제제를 포함하는 조성물.
  22. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 정신병적 장애, 불안 장애, 양극성 장애, 우울 장애, 월경전 증후군(PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 식이 장애, 방광 조절 장애, 물질 남용 또는 물질 의존, 인지 장애, ADD 또는 ADHD, 충동성 장애, 중독 장애, 남성 또는 여성 성기능장애, 통증, 말기 황체기 증후군, 운동 또는 운동성 장애, 파킨슨병 간질, 편두통, 만성 피로증후군, 신경성식욕부진, 수면 장애, 무언증, 또는 하나 이상의 중추신경계 결함 중 하나 이상으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 방법.
  23. 제22항에 있어서, 정신병적 장애가 정신분열병, 편집형 정신분열병, 붕괴형 정신분열병, 긴장형 정신분열병, 미분화형 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애; L-DOPA-유도성 정신병; 알츠하이머 치매 관련 정신병; 파킨슨병 관련 정신병; 또는 루이 소체 질환 관련 정신병인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상태가 양극성 장애이고, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 정신병적 양상을 갖는 우울증, 또는 양극성 우울증과 양극성 조증 사이의 순환으로부터 선택되는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 우울 장애가 주요 우울 장애, 계절성 정동장애, 기분저하 장애, 물질-유도성 기분 장애, 그외에 명시되지 않은 우울 장애, 치료 내성 우울증 또는 주요 우울 에피소드인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 결합된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMA), 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 삼중 흡수 억제제, 멜라토닌 효능제, 초 신경전달물질 흡수 차단제(SNUB), 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제(NaSSA), 또는 물질 P/뉴로키닌 수용체 길항제로부터 선택된 항우울제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, 인지 장애가 학습 장애인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 환자의 비만이 치료되는 방법.
  29. 제22항에 있어서, 환자의 ADD 또는 ADHD가 치료되는 방법.
  30. 제22항에 있어서, 물질 남용 또는 물질 의존이 오락 물질, 약리학적 제제, 신경안정제, 자극제, 진정제, 또는 불법약물의 남용 또는 의존인 방법.
  31. 제22항에 있어서, 항정신병제, 항우울제, 항비만제, 방광 활동의 조정에서 유용한 제제, 아편유사 길항제, ADD 또는 ADHD 치료제, 인지 개선 제제, 성기능장애 치료제 및 통증 완화제로부터 선택된 추가의 약제학적 제제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 정신분열병을 치료하는 방법.
  33. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 비만을 치료하는 방법.
  34. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 양극성 장애를 치료하는 방법.
  35. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 우울증을 치료하는 방법.
  36. 환자에서 정신병적 장애, 불안 장애, 양극성 장애, 우울 장애, 월경전 증후군(PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 식이 장애, 방광 조절 장애, 물질 남용 또는 물질 의존, 인지 장애, ADD 또는 ADHD, 충동성 장애, 중독 장애, 남성 또는 여성 성기능장애, 통증, 말기 황체기 증후군, 운동 또는 운동성 장애, 파킨슨병 간질, 편 두통, 만성 피로증후군, 신경성식욕부진, 수면 장애, 무언증, 또는 하나 이상의 중추신경계 결함 중 하나 이상으로부터 선택된 상태 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. (i) 화합물 HNR3R4(여기서, R3 및 R4는 하기 정의하는 바와 같다)를 화학식 X의 알킬화제로 알킬화시키거나,
    (ii) 화학식 Xa의 화합물을 환원시키거나,
    (iii) 화학식 Xb의 화합물을 처리하여 보호 그룹(들)을 제거하고,
    경우에 따라, 수득한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007084226407-PCT00105
    화학식 X
    Figure 112007084226407-PCT00106
    화학식 Xa
    Figure 112007084226407-PCT00107
    화학식 Xb
    Figure 112007084226407-PCT00108
    상기 화학식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이며;
    Figure 112007084226407-PCT00109
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ar은 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 페닐이고, 여기서 Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    Rx는 각각 독립적으로 할로겐, -Ph, -CN, -R 또는 -OR이고;
    R은 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 할로-치환된 C1-6 지방족이고;
    y는 0 내지 3이며;
    R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이며;
    R2는 수소, C1-3 알킬 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이고,
    Y는 이탈 그룹이고;
    Ra는 R3 및 제거가능한 1가 보호 그룹으로부터 선택되고, Rb는 제거가능한 1가 보호 그룹이거나;
    Ra 및 Rb는 함께 2가 보호 그룹이다.
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