KR20080009295A - 벤조디옥산 및 벤조디옥솔란 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

벤조디옥산 및 벤조디옥솔란 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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개리 폴 스택
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Abstract

본 발명은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형의 효능제 또는 부분 효능제인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007084227644-PCT00097
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, y, n, m, 및 Ar은 각각 상기 정의한 바와 같고, 본원 중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
당해 화합물 및 당해 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 중추신경계 장애, 예를 들면, 정신분열병의 치료에 사용될 수 있다.
뇌 세로토닌 수용체, 중추신경계 장애, 정신분열병

Description

벤조디옥산 및 벤조디옥솔란 유도체 및 이의 용도{Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof}
본 출원은 2005년 4월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/673,884호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분적 효능제, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
정신분열병은 대략 5백만명이 앓고 있다. 정신분열병의 가장 보편적인 치료제는 도파민(D2)과 세로토닌(5-HT2A) 수용체 길항 작용을 겸비한 '비전형적' 항정신병제가다. 전형적 항정신병제에 비해 비전형적 항정신병제는 효능이 개선되고 부작용이 적은 것으로 보고되었으나, 이들 화합물은 정신분열병의 모든 증상을 적절하게 치료하지는 못하는 것으로 보이고 체중 증가와 같은 문제성 부작용을 동반한다[참조: Allison, D. B. et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2: 1-9, 2000].
비전형적 항정신병제는 또한 5-HT2C 수용체에 높은 친화성으로 결합하여 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역 효능제로서 작용한다. 체중 증가는 클로자핀 및 올란자핀과 같은 비전형적 항정신병제와 관련된 문제성 부작용이며, 5-HT2C 길항 작용은 체중 증가의 원인이 된다고 제안되었다. 반면, 5-HT2C 수용체의 자극은 음식물 섭취와 체중을 감소시키는 결과를 가져온다고 공지되어 있다[참조: Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J. et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. et al., ASPET abstract, 2000].
정신분열병의 치료를 위한 5-HT2C 수용체 효능작용 또는 부분 효능작용의 역할을 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있다. 5-HT2C 길항제는 도파민의 시냅스 농도를 증가시키고 파킨슨병의 동물 모델에서 유효할 수 있다는 연구가 제시되어 있다[참조: Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H. et al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998]. 정신분열병의 양성 증상은 증가된 도파민 농도와 관련이 있기 때문에, 5-HT2C 효능제 및 부분 효능제와 같이 5-HT2C 길항제의 작용에 상반되는 작용을 갖는 화합물은 시냅스 도파민 농도를 감소시킬 것이다. 최근의 연구는 5-HT2C 효능제가 클로자핀과 같은 약물의 결정적인 항정신 병 효과를 매개하는 것으로 사료되는 뇌 영역인 전전두엽 및 측중격핵 내의 도파민 농도를 감소시킨다는 사실을 밝혀냈다[참조: Millan, M. J. et al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V. et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. et al., Synapse 35: 53-61, 2000]. 그러나, 5-HT2C 효능제는 추체외로계 부작용과 가장 밀접하게 관련된 뇌 영역인 선조 내의 도파민 농도는 감소시키지 않는다. 또한, 최근의 연구는 5-HT2C 효능제가 복부 피개부(VTA) 내의 발화는 감소시키지만 흑색질 내의 발화는 감소시키지 않는다는 사실을 밝혀냈다. 흑색선조체로에 대한 중뇌변연로에서의 5-HT2C 효능제의 차별적 효과는 5-HT2C 효능제가 변연계 선택성을 갖고, 전형적 항정신병제에 관련된 추체외로계 부작용을 일으킬 가능성이 더 적을 것임을 시사한다.
발명의 개요
본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제 또는 부분 효능제 및 이의 용도에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 5-HT2C 수용체의 효능제 및 부분 효능제로서 작용하는 신규한 아릴 치환된 2,3-디하이드로벤조[l,4]-디옥산 및 아릴 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥솔란 유도체에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 정신분열병 및 정신분열병과 우울증의 부수적 기분 장애와 인지 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 현재의 비전형적 항정신병제와 관련된 체중 증가를 거의 일으키지 않는다. 본 발명의 화합물은 비만 및 이의 공존증 의 치료에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 상세히 기술하는 각종 정신병, 우울증 및 관련 장애 및 인지 장애의 치료용으로 유용하다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084227644-PCT00001
상기 화학식 I에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
Ar은 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되고;
Rx는 각각 독립적으로 -R, -Ph -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R, 또는 -NHSO2R로부터 선택되고;
y는 0 내지 3이고;
R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R 또는 -NHSO2R이고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, L-DOPA-유도성 정신병, 알츠하이머성 치매와 관련된 정신병, 파킨슨병과 관련된 정신병, 루이 소체 질환 관련 정신병, 치매, 기억 결핍, 알츠하이머병과 관련된 지능 결핍, 양극성 장애, 우울 장애, 기분 에피소드, 불안 장애, 적응 장애, 식이 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 성기능 장애, 물질 남용, 알콜 중독 및 코카인과 니코틴을 포함한 다른 각종 약물의 중독, 위장 장애, 비만, 또는 외상, 뇌졸중 또는 척수 손상과 관련된 중추신경계 결함의 질환을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
1. 화합물 및 정의
본 발명은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형의 효능제 또는 부분 효능제인 신규한 아릴 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥산 및 아릴 치환된 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥솔란 유도체에 관한 것이다.
본원에서 사용된 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 용어는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 측쇄가 아닌) 또는 측쇄의 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고(본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 언급됨) 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소를 의미한다. 특정 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 의미한다. 이러한 지환족 그룹에는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 그룹이 포함된다. 적합한 지방족 그룹에는 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 혼성물, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "불포화"란 용어는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 4개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 쇄를 의미한다. "알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸과 같은 직쇄 및 측쇄를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 그룹 -OR*(여기서, R*은 저급 알킬 그룹이다) 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"와 같은 잔기의 일부분으로서의 "할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 상기 알킬 그룹상의 모든 수소원자는 할로겐 원자로 치환된다. 이러한 할로알킬 그룹에는 -CF3가 포함된다. 이러한 할로알콕시 그룹에는 -OCF3가 포함된다.
본원에서 사용된 "플루오로-치환된 지방족"이란 용어는 하나 이상의 불소 치환체를 갖는, 본원에서 정의한 바와 같은 지방족 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 플루오로-치환된 지방족 그룹은 플루오로알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 또는 "플루오로알콕시"와 같은 잔기의 일부분으로서의 "플루오로알킬"이란 용어는 하나 이상의 불소 치환체를 갖는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 특정 양태에서, 상기 알킬 그룹상의 모든 수소원자는 불소 원자로 치환된다.
본원에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 지방족 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 메트알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에틸, 또는 부트-3-에닐이 포함된다. "저급 알케닐"이란 용어는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 환이다. 예시적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 양태에서, 용어 "아릴"은 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭이고, 여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다.
사용되는 바와 같이, 용어 "Ph"는 페닐 환이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환이다. 헤테로아릴의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 또는 퀴나졸리닐이다.
본원에서 사용된 "유효량" 및 "치료학적 유효량"이란 용어는 환자에게 투여시 이 환자가 앓고 있는 질환을 적어도 부분적으로 치료하기에 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 질환에는 정신분열병, 정신분열정동 장애, 정신분열형 장애, L-DOPA-유도성 정신병, 양극성 장애, 비만, 강박 장애, 우울증, 공황 장애, 수면 장애, 식이 장애 및 간질이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 염들" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물과 유기 산 또는 무기 산, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 또는 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 유래된 염을 의미한다. 화학식 I의 화합물이 R1 또는 Rx로서 산성 특성을 갖는 치환체, 예를 들면, 페놀성 하이드록실, R1 또는 Rx로서 SO2H 또는 -CO2H를 함유하는 경우, 당해 용어는 염기로부터 유도된 염, 예를 들면, 나트륨 염을 또한 포함한다.
본원에서 사용된 "환자"란 용어는 포유동물을 의미한다. 특정 양태에서, 본원에서 사용된 "환자"란 용어는 사람을 의미한다.
본원에서 사용된 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"란 용어들은 화합물 또는 조성물을 직접 환자에 투여하거나, 환자의 체내에서 동일한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 화합물의 프로드럭 유도체 또는 유사체를 환자에 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 질환을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제, 예방, 호전 및/또는 완화시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "앓는다" 또는 "앓는"이란 용어는 환자가 하나 이상의 질환을 갖는 것으로 진단되었거나 갖는다고 추측되는 것을 의미한다.
2. 예시적 화합물의 설명
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007084227644-PCT00002
상기 화학식 I에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
Ar은 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되고;
Rx는 각각 독립적으로 -R, -Ph -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R, 또는 -NHSO2R로부터 선택되고;
y는 0 내지 3이고;
R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R 또는 -NHSO2R이고;
R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 n 그룹은 0 또는 1이다. 특정 양태에서, n은 1이고, 이에 따라 벤조디옥산 환인 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 형성된다:
Figure 112007084227644-PCT00003
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, y, n, m, 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
또다른 양태에 따라서, 화학식 I의 n 그룹은 0이고, 이에 따라 벤조디옥솔란 환인 화학식 Ib의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 수득한다.
Figure 112007084227644-PCT00004
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, y, n, m, 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, y는 0-3이고, 화학식 I의 R1는 독립적으로 -R5 -CN, 할로 겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R, 또는 -NHSO2R이다. 특정 양태에서, R1은 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R1은 각각 독립적으로 수소, C1-3 지방족, 할로겐, -OH, -0(C1-3 지방족) 또는 -CF3이다. 다른 양태에서, y는 1이고, R1은 할로겐이다.
하나의 양태에 따라서, y는 1이고, n은 1이고, R1은 6- 또는 7-위치에서 화학식 I의 벤조디옥산 환에 있고, 이에 따라 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다.
Figure 112007084227644-PCT00005
Figure 112007084227644-PCT00006
R1, R2, R3, R4, y, n, m, 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
또다른 양태에 따라서, y는 1이고, n은 0이고, R1은 5- 또는 6-위치에서 벤조디옥솔란 환에 있는 화학식 IIc 또는 IId를 형성한다.
Figure 112007084227644-PCT00007
Figure 112007084227644-PCT00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, y, n, m, 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 Ar은 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Ar은 하나 이상의 Rx 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, Rx는 각각 독립적으로 -R, -Ph, -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R, 또는 -NHSO2R로부터 선택된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 Ar은 페닐, 부분적으로 불포환된 8원 내지 10원의 바이사이클릭 또는 아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서, Ar은 임의로 Rx에 의해 치환된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 Ar 그룹은 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 또는 푸라닐이고, 여기서, Ar은 임의로 Rx에 의해 치환된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 Ar은 하나 이상의 Rx 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 양태에 따라서, Ar은 오르토 위치가 Rx에 의해 치환된 페닐이고, 이에 따라 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 생성한다.
Figure 112007084227644-PCT00009
Figure 112007084227644-PCT00010
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y, 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
또다른 양태에 따라서, 화학식 I의 Ar은 둘 다의 오르토 위치가 Rx에 의해 치환된 페닐이고, 화학식 IIIc 또는 IIId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성한다.
Figure 112007084227644-PCT00011
Figure 112007084227644-PCT00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y, 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 I의 Ar은 독립적으로 -Ph -R, -CN, 할로겐 또는 -OR로부터 선택된 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 치환된다. 본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 I의 Ar은 할로겐, -O(C1-3 지방족), -C1-3 지방족, -Ph 또는 -CF3에 의해 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 치환된다. 다른 양태에서, Rx는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, 또는 CN이다.
특정 양태에서, I, Ia, Ib, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId의 중 하나 이상의 Ar은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112007084227644-PCT00013
다른 양태에서, 상기 정의한 바와 같이, I, Ia, Ib, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId의 중 하나 이상의 Ar은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112007084227644-PCT00014
상기한 바와 같이, 화학식 I의 R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 -0(C1-3 알킬)이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R2는 수소, 메틸, 또는 메톡시이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R2는 수소 또는 메틸이다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹 둘 다는 수소이다. 다른 양태에서, 화학식 I의 R3 또는 R4 그룹은 둘다 수소가 아니다. 본 발명의 하나의 양태에 따라서, 화학식 I의 R3 및 R4 그룹은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, n-프로필, 알릴, 또는 사이클로부틸이다. 본 발명의 다른 측면은 R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 다른 것은 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, n-프로필, 알릴, 또는 사이클로부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함하고, 이에 따라 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함하는 입체이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명은 이들의 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물에 관련된다. 본 출원에서, 본 발명의 생성물은 비대칭 중심의 절대 배위가 나타나지 않는 경우 개별적인 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물을 포함하는 것을 의도한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 IVa, IVb, IVc, 또는 IVd의 화합물 및 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084227644-PCT00015
Figure 112007084227644-PCT00016
Figure 112007084227644-PCT00017
Figure 112007084227644-PCT00018
상기 식에서,
R1, R2, R3, R, Ar, y, 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 Va, Vb, Vc, 또는 Vd의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084227644-PCT00019
Figure 112007084227644-PCT00020
Figure 112007084227644-PCT00021
Figure 112007084227644-PCT00022
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 VIa, VIb, VIc, 또는 VId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084227644-PCT00023
Figure 112007084227644-PCT00024
Figure 112007084227644-PCT00025
Figure 112007084227644-PCT00026
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 VIIa, VIIb, VIIc, 또는 VIId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007084227644-PCT00027
Figure 112007084227644-PCT00028
Figure 112007084227644-PCT00029
Figure 112007084227644-PCT00030
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Rx, y 및 m은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, 본원중에 부류 및 아부류로 기재되어 있다.
에난티오머가 바람직한 경우, 일부 양태에서는 상응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머가 제공될 수 있다. 따라서, 상응하는 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머란, 분리 기술을 통해 단리 또는 분리되었거나 상응하는 에난티오머를 함유하지 않도록 제조된 화합물을 의미한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 함유하지 않는"은 화합물이 1종의 입체이성체를 현저하게 높은 비율로 구성됨을 의미한다. 특정 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 90중량% 이상으로 구성된다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 에난티오머 약 99중량% 이상으로 구성된다. 바람직한 에난티오머는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리되거나, 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Jacques et al., Enantiomers, Racemates 및 Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrawHill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents 및 Optical Resolutions 제268쪽 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)].
본 발명의 화합물의 회전장애 이성체(atropisomer)가 존재할 수 있음이 또한 인지된다. 따라서, 본 발명은 상기 기술한 바와 같은 부류 및 하위부류의 화학식 I의 화합물의 회전장애 이성체 형태를 포함한다.
예시적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 제시한다.
표 1: 예시적인 화학식 I의 화합물
Figure 112007084227644-PCT00031
Figure 112007084227644-PCT00032
Figure 112007084227644-PCT00033
Figure 112007084227644-PCT00034
Figure 112007084227644-PCT00035
Figure 112007084227644-PCT00036
Figure 112007084227644-PCT00037
Figure 112007084227644-PCT00038
상기 표 1에 제시된 각각의 라세미 화합물에 있어, 2종의 에난티오머 모두가 본원에서 개별적으로 의도되고 포함됨이 인지될 것이다. 예를 들면, 상기에서 라세미체로서 도시한 화학식 I-1의 화합물에 있어, 각각 화학식 I-1a 및 I-1b의 이의 에난티오머가 본원에서 의도되고 포함된다.
Figure 112007084227644-PCT00039
I-1a
Figure 112007084227644-PCT00040
I-1b
상기 표 1에 제시된 각각의 라세미 화합물에 있어, 반대되는 에난티오머가 본원에서 의도되고 포함됨이 인지될 것이다. 예를 들면, 상기에서 단일 에난티오머로서 도시한 화학식 1-46 및 1-47의 화합물에 있어, 하기 화학식 I-46a 및 I-47a의, 이의 반대되는 에난티오머가 또한 본원에서 의도되고 포함된다.
Figure 112007084227644-PCT00041
I-46a
Figure 112007084227644-PCT00042
I-47a
또한, 상기 표 1에 제시된 각각의 에난티오머에 있어, 화합물의 라세미체도 또한 본원에서 의도되고 포함됨이 인지될 것이다. 예를 들면, 상기에서 단일 에난티오머로서 도시한 화학식 1-46 및 1-47의 화합물에 있어, 하기 화학식 I-46b 및 I-47b의 라세미체가 또한 본원에서 의도되고 포함된다.
Figure 112007084227644-PCT00043
I-46b
Figure 112007084227644-PCT00044
I-47b
3. 본 발명의 화합물의 일반적 제조방법:
본 발명은
(i) 화학식 HNR3R4의 화합물(여기서, R3 및 R4는 상기한 바와 같다)을 알킬화제로서 화학식 X의 화합물로 알킬화시키거나,
(ii) 화학식 Xa의 화합물을 환원시키거나,
(iii) 화학식 Xb의 화합물을 처리하여 보호 그룹을 제거하고,
경우에 따라, 수득한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으 로 전환시켜 제조할 수 있다.
화학식 X
Figure 112007084227644-PCT00045
화학식 Xa
Figure 112007084227644-PCT00046
화학식 Xb
Figure 112007084227644-PCT00047
상기 화학식들에서,
Y는 이탈 그룹이고,
R1, R2, R3, R4, m, n, y 및 Ar은 상기한 바와 같거나;
Ra는 R3 및 제거할 수 있는 일가 보호 그룹으로부터 선택되고, Rb는 제거할 수 있는 일가 보호 그룹이거나 Ra 및 Rb는 함께 이가 보호 그룹을 나타낸다.
아래의 반응식 1-11에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있는 화합물. 다른 언급이 없다면, 모든 변수는 상기 정의한 것 및 상기 및 본원에서 기술한 부류 및 하위 부류와 같다. 특히, 적절히 치환된 톨루엔-4- 설폰산 8-포르밀-2,3-디하이드로 벤조[l,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르 (1)는 메타-클로로퍼옥시벤조산 (Baeyer-Villiger 반응)과의 산화 후, 생성되는 포르메이트 에스테르의 메탄올 중의 염기성 알루미늄 또는 메탄올 중의 수산화나트륨과 같은 염기성 조건 하에서 절단을 통해 페놀 (2)로 전환된다. 따라서 페놀이 수득된 후 메틸렌 클로라이드 중의 디이소프로필에틸아민의 존재에 무수 트리플루오로 메탄설포닉과 반응시켜 상응하는 트리플레이트 (3)을 생성했다. 염기성 조건하에서 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (0)를 이용하는 트리플레이트 (3)과 상이한 아릴보론산과의 스즈키 결합은 톨루엔-4-설폰산 8-아릴-2,3-디하이드로벤조[l,4]다이옥신-2-메틸 에스테르 (4)를 주요 중간체로서 생성시킨다. 토실레이트의 나트륨 아지트와 아지드 (5)로의 전화 후, 아지드는 적합한 환원제, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스파인 및 물 또는 에탄올 중의 탄소상의 5% Pt-S2 촉매적 수소화와 함께 아민으로 환원되어 본원의 화학식 I의 표제 화합물을 제공한다. 특정 알테히드 1은 공지된 화합물이고 상업적으로 수득할 수 있다.
Figure 112007084227644-PCT00048
대안적으로, 화학식 Ⅰ의 알데히드는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(16), 3058-66]에서 기술한 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조했다. 다른 대안에 따라, 알데히드 1은 8-알릴 벤조디독산으로부터 US 5,756,532에서 기술된 환류하는 메틸렌 클로라이드 중에서 비스(아세토니트릴) 팔라듐 (II) 클로라이드와의 이중 결합의 이성체화 후, 반응식 Ia에서 나타낸 오스뮴 테트옥사이드 및 나트륨 페리오데이트를 이용한 절단 또는 오존 분해를 통해 제조되었다.
Figure 112007084227644-PCT00049
하기한 반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 기술한다. 시판하는 페닐보론산은 상이한 아릴 브로마이드 또는 아릴 트리플레이트와 스 주키 결합 반응을 이용함으로써 결합하여 중간체 6을 수득한다. 메틸 에테르 6의 오르토-할로겐화 후, 적합한 그리냐르 시약과 금속-할로겐 교환 및 1-포르밀피페리딘을 이용한 켄칭은 벤즈알데히드 유도체 8을 유도한다. 알데히드 잔기는 그 후 Baeyer-Villiger 반응에 의해 페놀 9로 전환된 후, 메탄올 중의 수산화나트륨을 이용하여 생성되는 포르메이트 에스테르의 절단하였다. 따라서, 페놀이 수득되고 수산화나트륨과 같은 염기의 존재에서 글리시딜 토실레이트와의 알킬화를 통해 다듬어서 화학식 10의 중간체를 생성했다. 메틸 에테르 (10)은 그 후 절단되고 아세트산 중의 33% HBr을 처리하여 에폭사이드 환을 열리게 하여 11a-b를 생성했다. 중간체 11a-b는 메탄올 중의 수산화나트륨과 같은 염기성 조건하에서 벤조디옥산 메탄올로 직접 환화되었다. 알콜은 ｐ-톨루엔설포닐 클로라이드, 디이소프로필에틸아민 및 메틸렌 클로라이드 중의 촉매적 양의 디메틸아미노피리딘의 처리에 의해 화학식 13의 토실레이트로 전환되었다. 상기한 바와 같이, 토실레이트의 아지드로의 치환 후, 아지드 환원은 화학식 I의 화합물을 제공했다.
Figure 112007084227644-PCT00050
대안적으로, 하기한 반응식 3에서 기술한 바와 같이, 메틸 에테르 (6)은 또한 78℃에서 보론 트리보로메이트의 처리에 의해 절단되어 페놀 (14)를 생성할 수 있다. 페놀은 칼륨 카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재에서 아릴 브로마이드와 알킬화 되었고, 칼륨 카보네이트 및 생성물 (15)는 환류하는 미시틸렌 또는 데카하이드로나프탈렌과 같은 고비등점 용매에서 클라이센 재배열되었다. 벤질 에테르와 같은 클라이센 재배열 생성물 (16)의 보호는 DMF 중의 수산화나트륨과 같은 염기의 존재에서 벤질 브로마이드의 처리 결과이다. 벤질 에테르를 화합물 (17)로 만드는, 방향족 환과 결합하는 이중 결합의 이성체화는 환류하는 메틸렌 클로라이드 중의 비스(아세토니트릴) 팔라듐 (II) 클로라이드로 수행되었다. 그 후, 오스뮴 테트옥사이드 및 나트륨 페리오데이트를 이용한 올레핀의 절단은 o-벤질옥시벤즈알데히드 (18)을 제공한다. 그 후 알데히드 잔기는 Baeyer-Villiger 반응 후 생성되는 포르메이트 에스테르를 메탄올 중의 수산화나트륨을 이용한 절단을 통해 페놀 (19)로 전환된다. 글리시딜 토실레이트의 처리에 의해 페놀의 글리시딜 에테르 (20)으로의 전환 후, 벤질 에테르는 절단되고 엑폭사이드 환은 아세트산 중의 33% HBr의 처리에 의해 열리게 된다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 다음의 반응식 2에서 나타낸 순서대로 생성된다.
Figure 112007084227644-PCT00051
다른 방법(반응식 4)에서, 클라이센 재배열 생성물 (16)의 이중 결합은 화합물 (21)로 이성체화되고, 이중 결합은 환류하는 메틸렌 클로라이드 중의 비스(아세토니트릴) 팔라듐 (II)를 이용함으로써 방향족 환과 접합된다. 오스뮴 테트옥사이 드 및 나트륨 페리오데이트를 이용한 올레핀의 절단은 알데히드를 제공하고, 이는 DMF 중의 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 벤질 브로마이드의 처리를 통해 벤질 에테르 (18)로 전환된다. 알데히드 잔기는 그 후 Baeyer-Villiger 반응 이 후 생성되는 포르메이트 에스테르를 메탄올 중의 수산화나트륨을 처리함으로서 페놀 (19)로 전환된다. 페놀을 글리시딜 토실레이트를 처리에 의해 글리시딜 에테르 (20)으로 만든 후, 벤질 에테르를 절단하고 나트륨 바이카보네이트 또는 나트륨 카보네이트와 같은 적합한 염기의 존재에서 에폭사이드 환을 탄소상의 10% 팔라듐을 1,4-사이클로헥사디덴을 처리함으로써 열리게 한다. 화학식 13의 토실레이트를 상기 반응식 2에서 나타낸 단계에 의해 제조하였다.
Figure 112007084227644-PCT00052
대안적으로 (반응식 5), 상이한 반응 조건하에서 페놀 (14)의 o-할로겐화는 중간체(22)를 생성한다. R5 (예를 들면, 메틸 또는 벤질 그룹)를 이용한 페놀 (22) 의 보호 후, 메탈-할로겐을 적절한 그리냐르 시약을 이용하여 교환하고 1-포르밀피페리딘을 이용하여 켄칭하여, 벤즈알데히드 유도체(18) (R5 = Bn) 또는 (8) (R5 = Me)이 생성될 수 있다. 다른 방법에서, 중간체 (18) 및 (8)이 직접적인 페놀 (14)의 o-포르밀화(참조. J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1. 1994. 1823-183) 후, 메틸 또는 벤질 그룹을 이용한 중간체 24의 보호에 의해 생성될 수 있다.
Figure 112007084227644-PCT00053
대안적으로, 화학식 (12)의 벤조디옥산 메탄올 화합물이 하기의 반응식 6에서 기술한 방법을 이용하여 제조된다. 상이한 2,3-디메톡시페닐 보론산이 수주키 결합 반응을 이용함으로써 아릴 브로마이드 또는 아릴 트리플레이트와 결합시켜 화학식 26의 중간체를 수득한다. 디메틸 에테르 (26)은 실온에서 보론 트리브로마이드를 처리하여 절단하여 카테콜 유도체(27)을 생성한다. 염기 조건하에서 벤질 ㄱ글리시딜 토실레이트로 카테콜 (27)을 처리한 후, 벤조디옥산 메탄올 (12)를 생성했다.
Figure 112007084227644-PCT00054
n이 0인 본 발명의 벤조디옥솔란 유도체는 대안적으로 하기한 반응식 7 및 반응식 8에서 기술한 순서로 제조될 수 있다. 치환된 살리실알데히드 (28)은 메타-클로로퍼록시벤조산과 산화된 후, 메탄올 중의 수산화나트륨을 이용하는 생성되는 포르메이트 에스테르의 절단이 진행되었다. 따라서 수득된 카테콜(29)는 디에틸 디브로모말로네이트와 함께 칼륨 카보네이트와 같은 염기 조건하에서 축합 된 후, 가수분해에 의해 디카복시산 31을 생성한다. 중간체 (31)은 메시틸렌과 같은 환류하는 고비등점 용매에서 디카복시화를 진행하고, 생성되는 모노산을 이의 메틸 에스테르 (32)로 전환시킨다. 메틸 에스테르 (32)는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제를 이용하여 알콜 (33)으로 전환된다. ｐ-톨루엔설포닐 클로라이드를 이용하여 알콜을 토실레이트 (34)로 전환한 후, 상이한 아릴 및 헤테로아릴이 수주키 결합 반응에 의해 도입될 수 있다. 토실의 아지드 전환 후, 생성되는 ㅇ아지드의 환원은 본원의 화학식 Ⅰ의 표제 화합물을 제공하고, 이 때, n은 0이다. 상응하는 화합물 1 (라세믹)의 Cbz 유도체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 기구에 주입하여 용해된 거울상 이성체를 수득한다. Cbz 그룹을 제거한 후, 상응하 는 구조 Ⅰ의 키랄 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007084227644-PCT00055
대안적으로 (반응식 8), n이 0인 본원의 벤조디옥솔란 유도체는 치환된 과이어콜 (9) 또는 2,3-디메톡시바이페닐(26)로부터 생성된다. 치환된 과이어콜의 메틸 에테르 또는 2,3-디메톡시바이페닐(26)은 보론 트리브로마이드로 처리하여 절단한다. 카테콜 (27)은 순차적으로 테트라하이드로푸란 중의 디에틸 디브로모말로네이트 및 1N 수산화나트륨 용액을 처리하여 디카복시산 (37)을 생성한다. 디카복시화 및 에스테르화 후, 메틸 에스테르 (38)는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제에 의해 환원된다. 1차 알콜 (39)는 디이소프로필 에틸 아민 및 DMAP의 촉매적 양의 존재에서 ｐ-톨루엔설포닐 클로라이드를 이용하는 반응에 의해 토실레이트 (40)으로 전환된다. 토실레이트 (40)의 아지드 전환 및 테트라하이드로푸란 및 물중의 트리페닐포스파인을 이용하는 연이은 아지드의 환원은 본원의 화학식 Ⅰ의 표제 화합물을 제공하고, 이 때, n은 0이다.
Figure 112007084227644-PCT00056
R3 또는 R4가 수소가 아닌 본원의 화합물이 하기의 반응식 9에 따라 제조되었다. 적절하게 치환된 아민을 이용하는, 반응식 1 내지 8에서 기재한 반응 순서를 통해 생성된 임의의 토실레이트의 치환은 화학식 Ⅰ의 화합물 (반응식 9)을 제공한다.
Figure 112007084227644-PCT00057
반응식 10에서 본 발명의 화합물의 대안적인 제조방법을 나타낸다.
Figure 112007084227644-PCT00058
상기에서, z는 각각 0 내지 5이다.
반응식 10의 단계 S-1에서, 화학식 J의 화합물을 화학식 H의 화합물에 보충되는 커플링 그룹 CG1 및 CG2을 포함하는 카본 중심 사이의 Csp2-Csp2 커플링 반응을 통해 결합시켜 화학식 G의 화합물을 수득하였다. 적합한 커플링 반응은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 통상적으로 커플링 그룹은 전자 구인 그룹(예를 들면, Cl, Br, I, OTf, 등)이어서 수득한 극성 탄소-CG 결합은 전자-풍부 금속(예를 들면, 저가 팔라듐 또는 니켈 종)에 의해 산화 부가되기 쉽고, 보충되는 커플링 그룹은 양전자 그룹(예를 들면, 보론산, 보론산 에스테르, 보란, 주석, 실릴 종, 아연 종, 알루미늄 종, 마그네슘 종, 지르코늄 종, 등)이어서 양전자 커플 링 그룹을 포함하는 탄소는 다른 양전자 종을 이동시키는 경향이 있다(예를 들면, PdII~IV 종 또는 NiII~IV 종). 예시적인 반응 및 커플링 그룹은 문헌에 기재되어 있다[참조: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, A. de Meijere and F. Diederich, Eds., 2n Edition, John Wiley & Sons, 2004]. 특정 양태에서, CG1은 화학식 J의 화합물은 보론산, 보론산 에스테르, 또는 보란이다. 다른 양태에서, 화학식 J의 화합물에서 CG1은 보론산 에스테르이다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 J의 화합물에서 CG1은 보론산이다. 특정 양태에서, 화학식 H의 화합물의 CG2는 Br, I, 또는 OTf이다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 H의 화합물의 CG2는 Br이다. 특정 양태에서, 변형은 팔라듐 종에 의해 촉매화된다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 변형은 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀에 의해 촉매화된다.
단계 S-2에서, 하이드록실 그룹은 화학식 G의 OPG1 그룹에 대해 개방 오르토 위치에 도입된다. 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 변형의 수행에 사용될 수 있는 다양한 반응 및 반응 순서가 있다는 것을 인지하고 있다[참조: March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001 and Comprehensive Organic Transformaions, R. C. Larock, 2n Edition, John Wiley & Sons, 1999]. 예시적인 순서는 초기에 직접 오르토금속화한 후 (a) 친전자 산소 원과의 직접 처리; (b) 보레이트 에스테르와의 처리 후 수득한 보론산 에스테르 또는 산으로의 산화 후처리; 또는 (c) 포르밀 그룹(예를 들면, 메틸 포메이트, 디메틸포름아미드)을 도입하고, 후속적으로 Baeyer-Villiger 반응을 수행을 포함한다[참조: Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879 and Schlosser, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376]. 대안적으로, 직접적인 오르토포밀화를 사용할 수 있고, 이어서 Baeyer-Villiger를 수행한다[참조: Laird, T. in Comprehensive Organic Chemistry, Stoddart, J. F., Ed., Pergamon, Oxford 1979, Vol. 1, p 1105 and Hofsløkken, N. U.; Skattebøl, L. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 258]. 또다른 예시적인 순서는 할로겐화 후 금속화/트랜스금속화 순서로 보론산, 보론산 에스테르, 또는 보란을 수득하고, 퍼옥사이드 산화를 수행한다[참조: de Meijere (2004) and Snieckus (1990)].
본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 G의 화합물을 먼저 브롬화시킨다음, is subjected to 할로겐-금속 교환하여 중간체 아릴금속 화합물을 수득하고, 보레이트 에스테르와 반응시켜 수성 후처리하고, 보론산으로 후속적으로 산화시켜 반응식 II에 기재된 화학식 F의 페놀을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면에 따라서, 브롬화제는 N-브로모석신이미드이다. 특정 양태에서, 브롬화는 클로로톨루엔설폰산 및 아세트산의 존재하에 수행된다. 본 발명의 다른 양태에 따라서, 금속화/트랜스금속화 서열은 초기 마그네슘-할로겐 교환과 관련되고, 이후에 트리알킬 보레이트로 처리한다. 특정 양태에서, 마그네슘-할로겐 교환은 중간체 아릴 브로마이드를 이소프로필마그네슘 브로마이드로 처리하여 수행한다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 마그네슘-할로겐 교환을 테트라하이드로푸란(THF)에서 수행하였다. 다른 양태에서, 트리알킬 보레이트는 트리이소프로필보레이트[B(OiPr)3]이다. 특정 양태에서, 금속화/트랜스금속화 단계는 -20 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 특정 양태에서, 보론산은 과산화수소(H2O2)로 산화시켜 화학식 F의 화합물을 수득하였다. 다른 양태에서, 보론산을 퍼옥시아세트산(또한 퍼아세트산) 또는 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)으로 산화시켰다. 당해 기술분야의 숙련가는 마그네슘-할로겐 교환 이후에 보론-함유 물질로 트랜스금속화하고, 페놀로 산화하는표준 과정이 각 중간체 종의 분리 없이 수행될 수 있다는 것을 인지할 수 있다.
단계 S-3에서, 화학식 F의 화합물을 화학식 F의 화합물을 페놀 산소 상에서 글리시딜화한다. 글리시딜화를 촉진하는 예시적인 시약은 에피클로로하이드린, 에피브로모하이드린, 옥시라닐메틸 p-톨루엔설포네이트(또한 옥시라닐메틸 토실레이트 또는 글리시딜 토실레이트로 언급됨), 옥시라닐메틸 메탄설포네이트(옥시라닐메틸 메실레이트 또는 글리시딜 메실레이트), 및 옥시라닐메틸 트리플루오로메탄설포네이트(옥시라닐메틸 트리플레이트 또는 글리시딜 트리플레이트)를 포함한다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 활성화된 글리시돌 당량은 글리시딜 토실레이트이다. 특정 양태에서, 단계 S-3에서, 화학식 F의 화합물은 염기와 반응시켜 상응하는 금속 페녹사이드 염을 형성하고, 이후에 활성화된 글리시딜 당량과 반응시켜 화학식 E의 화합물을 수득한다. 특정 양태에서, 사용된 염기는 나트륨 하이드드록사이드(NaOH), 탄산칼륨(K2CO3), 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu)5 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 헥사메틸이실아지드(LHMDS), 또는 나트륨 하이드라이드(NaOH)이다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 염기는 칼륨 3급-부톡사이드이다. 특정 양태에서, 반응을 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리딘(NMP), 또는 디메틸아민(DMA)을 용매로서 사용하여 수행한다. 다른 양태에서, DMF는 용매로서 사용된다. 특정 양태에서, 반응을 가열시킨다. 다른 양태에서, 반응을 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 당해 기술분야의 숙련가는 인지할 수 있다. 활성화된 글리시돌 당량은 스테레게닉 탄소를 포함하고, 이에 따라 화학식 E의 화합물은 상응하는 스테레게닉 탄소를 포함한다.
특정 양태에서, 단계 S-3에서 사용되는 글리시돌 당량은 에난티오머가 농축되고, 이에 따라 이 단계에서 생성되는 화학식 E의 에난티오머의 혼합물은 에난티오머 중 하나가 농축된다. 반응식 10에서 단일 입체 화학 이성체는 화학식 E, D, C, B, A, II, 및 IIㆍHX이고, 화학식의 에난티오머의 혼합물은 본 발명의 방법을 통해 에난티오머 중 하나가 농축될 가능성이 있고, 이는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본원에서 사용된 "에난티오머가 농축된(enantiomerically enriched) 및 "에난티오머농축된(enantioenriched)"이란 용어는 1종의 에난티오머가 제제의 75% 이상을 구성함을 의미한다. 특정 양태에서, 당해 용어는 1종의 에난티오머가 제제의 80% 이상을 구성함을 의미한다. 다른 양태에서, 당해 용어는 1종의 에난티오머가 제제의 90% 이상을 구성함을 의미한다. 다른 양태에서, 당해 용어는 1종의 에난티오머가 에난티오머가 제제의 95% 이상을 구성함을 의미한다. 또 다른 양태에서, 당해 용어는 제제의 97.5% 이상이 1종의 에난티오머임을 의미한다. 또 다른 양태에서, 당해 용어는 제제가 검출 한계치까지 단일 에난티오머로 이루어짐을 의미한다("순수에난티오머(enantiopure)"로도 언급됨). 본원에서 사용되는 바와 같이, " 에난티오머가 농축된" 및 "에난티오머농축된"이 단수 명사(예를 들면, "화학식 II의 에난티오머농축된 화합물" 또는 "에난티오머농축된 키랄 아민")를 기술하기 위해 사용되는 경우, 당해 "화합물" 또는 "산"은 순수에난티오머일 수 있거나, 사실상 에난티오머들의 에난티오머농축된 혼합물일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, "라세미"가 단수 명사(예를 들면, "화학식 E의 라세미 화합물")을 기술하기 위해 사용되는 경우, 당해 용어는 사실상 에난티오머들의 1:1 혼합물을 기술함이 이해된다.
단계 S-4에서, 보호된 아민 잔기를 에폭시-개방을 통해 도입되어 화학식 D의 화합물을 수득한다. 화학식 D, C, B, 및 A의 화합물에서, PG2 및 PG3은 아미노 보호 그룹이다. 보호된 아민은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 문헌[참조: Greene (1999)]에 상세히 기술된 것들을 포함한다. 적합한 모노-보호된 아민은 추가로 아르알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 모노-보호된 아미노 잔기의 예로는 t-부틸옥시카보닐아미노(-NHBOC), 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노(-NHAlloc), 벤질옥소카보닐아미노 (-NHCBZ), 알릴아미노, 벤질아미노(-NHBn), 플루오레닐메틸카보닐(-NHFmoc), 포름아미도, 아세토아미도, 클로로아세토아미도, 디클로로아세토아미도, 트리클로로아세토아미도, 페닐아세토아미도, 트리플루오로아세토아미도, 벤즈아미도, t-부틸디페닐실릴 등이 포함된다. 적합한 디-보호된 아민은 모노-보호된 아민과 같은 상기한 것들로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된 아민을 포함하며, 추가로 사이클릭 이미드, 예를 들면, 프 탈이미드, 말레이미드, 석신이미드 등을 포함한다. 적합한 디-보호된 아민은 또한 피롤 등, 및 2,2,5,5-테트라메틸-[l,2,5]아자디실롤리덴 등을 포함한다. 상기 정의에도 불구하고, 화학식 D, C, B, 및 A의 화합물에서 PG2 또는 PG3 중 하나는 수소일 수 있다. 상기 정의에도 불구하고, 화학식 D, C, B, 및 A의 -N(PG)(PG) 잔기는 아지도일 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 D, C, B, 및 A의 -N(PG2)(PG3) 잔기는 프탈이미도이다. 본 발명의 또다른 측면에 따라서, 단계 S-4에서, 화학식 E의 화합물을 칼륨 프탈이미드로 처리하여 화학식 D의 화합물를 생성하고, -N(PG2)(PG3) 잔기는 프탈이미도이다. 다른 양태에서, 단계 S-4를 가열하여 수행한다. 특정 양태에서, 반응을 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리딘(NMP), 또는 디메틸아민(DMA)에서 수행한다. 다른 양태에서, 반응을 DMF에서 수행한다. 특정 양태에서, 반응을 40 내지 110℃의 온도에서 수행한다. 다른 양태에서, 반응을 80℃에서 수행한다.
특정 양태에서, 단계 S-3 및 S-4는 화학식 E의 화합물을 분리하지 않고 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 글리시딜화 후 에폭시 개방으로 보호된 아민 잔기를 중간체 글리시디화된 종을 분리하지 않고 도입하는 것이다. 특정 양태에서, 프탈이미드를 직접적으로 반응 혼합물에 가하고, 여기서, 글리시딜화된 종을 형성하였다.
단계 S-5에서, 화학식 D의 화합물의 하이드록실 그룹을 친핵 치환되는 이탈 그룹 LG가 되도록 활성화시킨다. "친핵 치환"되는 적합한 "이탈 그룹"은 화학적 그룹이고, 이는 용이하게 바람직한 도입 친핵적 화학 그룹이다. 적합한 이탈 그룹 은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Smith (2001)]. 이러한 이탈 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 및 디아조늄 잔기이다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플일옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시), 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)이다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 C의 화합물의 LG는 메탄설포닐옥시(메실옥시)이다. 본 발명의 또다른 측면에 따라서, 화학식 D의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드(메실 클로라이드)와 반응시켜 화학식 C의 화합물(여기서, LG는 메탄설포닐옥시(메실옥시)이다. 특정 양태에서, 이 반응은 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 이소프로필 아세테이트를 포함한다. 다른 양태에서, 반응을 THF에서 수행한다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 반응을 트리에틸아민(TEA)에서 수행한다. 특정 양태에서, 반응을 -20 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 다른 양태에서, 반응을 0℃에서 수행한다.
단계 S-6에서, 화학식 C의 화합물 중 PG1 보호 그룹의 제거하여 화학식 B의 유리 페놀-함유 화합물을 수득한다. 적합한 하이드록실 보호 그룹의 제거를 위한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Green (1999)]. 특정 양태에서, PG1이 메틸인 경우, PG1은 화학식 C의 화합물을 BBr3, 요오도트리메틸실란, 또는 배합물 OfBCl3 및 LiI로 처리하여 제거한다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, PG1이 메틸인 경우, PG1은 화학식 C의 화합물을 BBr3로 처리하여 제거된다. 특정 양태에 서 이 단계는 톨루엔, 디클로로메탄, 또는 이소프로필 아세테이트를 용매로서 사용하여 수행된다. 다른 양태에서, 이 단계는 톨루엔을 용매로서 사용하여 수행된다. 특정 양태에서, 반응을 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행한다.
단계 S-7에서, 화학식 B의 화합물을 환화시켜 화학식 A의 화합물을 수득하였다. 당해 기술분야의 숙련가는 다양한 반응 조건이 이 반응을 촉진하게 위해 사용되고, 이에 따라 반응 상태가 조절되고, 예를 들면, 반응은 가열 여기 없이 또는 염기 촉매의 존재 또는 부재하에, 양자성 또는 무양자성 매질하에 수행된다는 것을 인지하고 있다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 반응은 탄산칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드를 화학식 B의 화합물에 가하여 촉진시킨다. 본 발명에 또다른 측면에 따라서, 반응을 탄산칼륨을 가하여 촉진하였다. 특정 양태에서, 반응을 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 디메틸아민을 매로서 사용하여 수행하였다. 다른 양태에서, 반응을 디메틸포름아미드을 용매로서 사용하여 수행하였다. 특정 양태에서, 반응을 10 내지 60℃의 온도에서 수행하였다.
단계 S-8에서, 화학식 A의 화합물에서 PG2 및 PG3 보호 그룹을 제거하여 화학식 II의 유리 아민-함유 화합물을 수득한다. 적합한 아미노 보호 그룹의 제거방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Green (1999)]. 특정 양태에서, 화학식 A의 -N(PG2)(PG3) 잔기가 프탈이미도인 경우, PG 및 PG3은 하이드라진 또는 메틸아민으로 처리하여 제거된다. 다른 양태에서, 화학식 A의 -N(PG2)(PG3) 잔기는 프탈이미도이고, PG2 및 PG3은 are removed by treatment with 하이드라진. 특정 양태에서, 당해 변형은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 또는 테트라하이드로푸란을 용매로서 사용하여 수행하고, 상기한 용매 및/또는 물의 혼합물로서 수행된다. 다른 양태에서, 당해 변형은 에탄올을 용매로서 사용하여 수행된다. 특정 양태에서, 반응을 40 내지 90℃의 온도에서 수행된다. 다른 양태에서 반응을 에탄올-물 혼합물을 환류하에 용매로 사용하여 수행한다.
당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 II의 화합물이 단계 S-9에서 적합한 브뢴스테드 산, HX으로 처리하여 이의 염을 형성할 수 있다는 것을(화학식 IIㆍHX) 인지할 수 있다. 예시적인 산은 수소 할라이드, 카복실산, 설폰산, 황산, 및 인산을 포함한다. 본 발명의 하나의 측면에 따라서, 화학식 II의 화합물을 HCl로 처리하여 화학식 IIㆍHX의 화합물을 형성하고, 여기서, X는 Cl이다. 특정 양태에서, 산이 HCl인 경우, 화학식 II의 화합물을 함유하는 매질로 기체 상태로 도입된다. 다른 양태에서, 산은 화학식 II의 화합물을 함유하는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 물 중 용액으로서 매질로 상태로 도입된다. 다른 양태에서, 산을 이소프로판올 중 용액으로서 화학식 II의 화합물을 함유하는 매질로 도입한다. 특정 양태에서, 화학식 II의 화합물을 함유하는 매질은 이소프로판올이다.
화합물 1-47을 사용하여 반응식 11은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시한다.
Figure 112007084227644-PCT00059
특정한 예시적 양태가 본원에 제시되고 기술되었지만, 당업자가 일반적으로 이용할 수 있는 방법에 의해 적절한 출발 물질을 사용함으로써 상기에서 일반적으로 기술한 방법에 따라서 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음이 이해될 것이다. 추가의 양태가 본원에서 보다 상세히 기술된다.
4. 용도, 제형 및 투여
본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형에서 친화력 및 효능제 또는 부분 효능제 활성을 갖고, 이에 따라 다양한 장애의 치료 및/또는 하나 이상의 관련 증후군의 완화의 대상이 된다. 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형의 조정에 관련된 이러한 장애는 하기에 상세하게 기재되어 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신속한 활성의 개시에 관련된다는 것을 나타낸다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 성기능장애의 부작용을 약화시킨다.
본 발명의 화합물은 당뇨병발생을 야기시키지 않고 본원에 기재된 하나 이상의 정신병적 장애를 치료하는데 유용하다. 당뇨병발생은 비정형 항정신병제에 관련된 부작용이다. 특정 이론에 결부시키지 않고, 비정형 항정신병제에 관련된 당뇨병발생은 당해 제제가 5-HT2c 길항제인 사실로부터 야기된다고 생각된다. 본원에 기재된 바와 같이, 당해 화합물은 5-HT2c 효능제, 또는 부분 효능제이고, 이에 따라 당뇨병발생에 관련되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 정신병적 장애, 예를 들면, 편집형, 붕괴형, 긴장형, 및 미분화형, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 및 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애를 포함하는 정신분열병; L-DOPA-유도성 정신병; 알츠하이머 치매 관련 정신병; 파킨슨병 관련 정신병; 및 루이 소체 질환 관련 정신병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 소위 정신분열병의 "양성" 및 "음성" 증후군을 포함하는 정신분열 형의 정신병적 장애에 관련된 증후군의 치료에 유용하다. 이들 증후군은, 정신증 환자에서, 예를 들면, 환각, 망상, 편집증, 불안, 초조, 과도한 공격, 긴장, 사고 장애, 둔기 정동, 및 사회 또는 감정 금단을 포함한다. 종종 정신병적 장애에 관련된 다른 증후군은 인지 장애 또는 결핍, 예를 들면, 부족한 주의력 및 손상된 기능, 우울증, 자살, 대사 증후군, 및 물질 남용을 포함한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 정신병적 장애 관련 하나 이상의 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 당해 화합물은 불안 장애, 예를 들면, 공황발작, 광장공포증, 공황 장애, 특이 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 전신 불안 장애, 분리 불안 장애, 물질-유도된 불안 장애, 및 그외에 명시되지 않은 불안 장애를 치료하는데 유용하다.
또다른 양태에 따라서, 당해 화합물은 양극성 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 양극성 장애는 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 및 정신병성 양상을 갖는 우울증을 포함한다. 당해 화합물은 또한 양극성 우울증 및 양극성 조증 사이에 일어날 수 있는 순환을 치료(예방을 포함함)하는데 유용할 수 있다.
상기한 정신 장애의 보다 상세한 기재는 이의 전문이 참조로서 인용된 문헌[참조: 진단 and Statistical Manual of 정신 Disorders, 4th edition, Washington, DC, American PsycIIatric Association (1994)]에서 발견될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항정신병제와의 배합물로 투여된다. 이러한 항정신병제는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 클로자핀(예를 들면, Clozaril®), 리스페리돈(예를 들면, Risperidal®), 올란자핀(예를 들면, Zyprexa®), 쿠에티아핀(예를 들면, Seroquel®), 지프라시돈(예를 들면, Geodon®), 아리피프라졸, 아미술피리드, 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌(예를 들면, Haldol®), 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모자이드, 세로쿠엘, 술피리드, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 및 비페프루녹스를 포함한다.
하나 이상의 항정신병제와의 본 발명의 화합물의 배합물은 편집형, 붕괴형, 긴장형, 및 미분화형, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 및 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애; L-DOPA-유도성 정신병; 알츠하이머 치매 관련 정신병; 파킨슨병 관련 정신병; 루이 소체 질환 관련 정신병; 양극성 장애, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 및 정신병성 양상을 갖는 우울증를 포함하는 정신분열병의 치료에 유용한다. 몇몇의 양태에서, 이들 배합물은, 예를 들면, 양극성 우울증 및 양극성 조증 사이의 순환를 포함하는 양극성 장애의 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 항정신병제과 함께 본 발명의 화합물의 투여는 항정신증 이득을 제공하는 동시에 항정신병제가 단독으로 사용되는 경우 통상적으로 관찰되는 특정 부작용을 제거하거나 약화시킨다(예를 들면, 정좌불능, 근육긴장이상, 파킨슨증 운동이상증 및 후기 운동이상증 등).
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 우울 장애, 예를 들면, 주요 우울 장애, 계절성 정동장애, 기분저하 장애, 물질-유도된 기분 장애, 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애, 및 치료 내성 우울증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 기분 에피소드, 예를 들면, 주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼합된 에피소드, 및 경조증 에피소드; 및 적응 장애, 예를 들면, 불안 및/또는 우울한 기분을 갖는 적응 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 신체 증후군, 예를 들면, 신경병 통증 및 성기능장애를 포함하는 우울 장애에 관련된 증후군의 치료에 유용하다. 다른 신체 증후군은 절망, 무능, 불안 및 걱정, 인지 손상의 객관적 징후가 있거나 없는 기억 호소, 즐거운 감정의 손실(무쾌감증), 느린 운동, 과민성, 신체 보호에 대한 관심 부족, 예를 들면, 의학적 또는 식이 투여 방법에 대한 불충실을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 우울증에 관련된 성기능장애의 치료방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 우울 또는 다른 장애를 치료하기 위한 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)의 투여에 관련된 성기능장애의 치료방법을 제공한다. 이러한 성기능장애의 치료방법은 하기에 상세하게 기재되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항우울제와의 배합물로 투여된다. 적합한 항우울제는, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 억제제(SRIs), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRIs), 결합된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMAs), 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 알파-아드레날린 수용체 길항제 또는 비정형 항우울제를 포함하는 다른 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 추가의 항우울제는 삼중 흡수 억제제, 예를 들면, DOV 216303 및 DOV 21947; 멜라토닌 효능제, 예를 들면, agomelotine, 초 신경전달물질 흡수 차단제(SNUBs; 예를 들면, NS-2389, 제조원: GlaxoSmithKline, Neurosearch; (R)-DDMA, 제조원: Sepracor), 및/또는 물질 P/뉴로키닌 수용체 길항제(예를 들면, aprepitant/MK-869, 제조원: Merck; NKP-608, 제조원: Novartis; CPI-122721, 제조원: Pfizer; R673, 제조원: Roche; TAK637, 제조원: Takeda; 및 GW-97599, 제조원: GlaxoSmithKline)를 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 또다른 항우울제는 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제(NaSSAs)이다. NaSSA의 적합한 예는 미르타제핀이다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 NRIs는 삼차 아민 트리사이클릭 및 이차 아민 트리사이클릭을 포함한다. 삼차 아민 트리사이클릭의 적합한 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민(참조: United States Patent 2,554,736, 본원에 전문이 참조로 인용됨) 및 트리미프라민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이차 아민 트리사이클릭의 적합한 예는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 또다른 NRI는 레복세틴(Edronax™; 2-[알파-(2-에톡시)페녹시-벤질]모르폴린, 보통 라세미체로서 투여됨; 참조: United States Patent. 4,229,449, 본원에 전문이 참조로 인용됨).
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 SSRIs는 시탈로프람 (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조푸란카보니트릴; 참조: United States Patent 4,136,193; Christensen 등, Eur. J. Pharmacol. 41:153, 1977; Dufour 등, Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225, 1987; Timmerman 등, ibid., 239, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 플루옥세틴 (N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민, 하이드로클로라이드 염 형태 및 2개 이소형태의 라세미체 혼합물로서 판매됨; 참조: United States Patent 4,314,081; Robertson 등, J Med. Chem. 31:1412, 1988, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 배합물 중 플루옥세틴/올란자핀; 플루복스아민 (5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심; 참조: United States Patent 4,085,225; Claassen 등, Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977; De Wilde 등, J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield 등, Drugs 32:313, 1986, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 파록세틴 (트랜스-(-)-3-[(l,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘; 참조: United States Patent 3,912,743; United States Patent 4,007,196; Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47:351, 1978; Hassan 등, Brit. J Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursen 등, Acta PsycIIat. Scand. 71:249, 1985; Battegay 등, Neuropsychobiology 13:31, 1985, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 세르트랄린 (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-l,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프틸아민 하이드로클로라이드; 참조: United States Patent 4,536,518, 본원에 전문이 참조로 인용됨); 에스시탈로프람(참조: United States Patent RE34,712); 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 MAOIs는 이소카복사지드, 페넬진, 셀레길린 및 트라닐시프로민, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 가역적 MAOIs는 모클로베마이드 (4-클로로-N-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]벤즈아미드; 참조: United States Patent 4,210,754, 본원에 전문이 참조로 인용됨), 셀레길린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 SNRIs는 벤라팍신을 포함한다.(참조: United States Patent 4,535,186, 본원에 전문이 참조로 인용됨; 참조: United States Patents 5,916,923, 6,274,171, 6,403,120, 6,419,958, 6,444,708, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨), 및 O-데스메틸벤라팍신 석시네이트 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염 및 유사체; 밀나시프란 (N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐사이클로프로판카복스아미드; 참조: United States Patent 4,478,836; Moret 등, Neuropharmacology 24:1211-19, 1985, 이들 각각은 본원에 전문이 참조로 인용됨); 미르타자핀(참조: United States Patent 5,178,878, 본원에 전문이 참조로 인용됨); 네파조돈(제조원: Bristol Myers Squibb and Dr. Reddy Labs Inc.); 둘록세틴; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 CRF 길항제는 국제출원 명세서 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 및 WO 94/13677에 기재 된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 적합한 비정형 항우울제는 부프로피온(Wellbutrin™; (.+-.)-1-(3- 클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로파논), 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 또다른 적합한 비정형 항우울제는 시부트라민이다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 구체적인 항우울제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아디나졸람, 알라프로클레이트, 알네스피론, 아민프틴 아미트립틸린, 아미트립틸린/클로르디아제폭사이드 배합물, 아목사핀, 아프레피탄트, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 베푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로피리온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 시탈로프람, 클레메프롤, 클로미프라민, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 데시프라민, O-데스메틸벤라팍신, 디벤제핀, 도티에핀, 독세핀, 드록시도파, 둘록세틴, 엘자소난, 에네펙신, 에프타피론, 에스시탈로프람, 에스타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루트라센, 플루옥세틴, 플루복사민, 게피론, 이다족산, 이미프라민, 인달핀, 인델옥사진, 이프린돌, 이소카복사지드, 레보프로틸린, 리톡세틴, 이페프라민, 마프로틸린, 메디폭사민, 메타프라민, 메트랄린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미르타자핀, 모클로베마이드, 몬티렐린, 메브라세탐, 네포팜, 네포조딘, 네미티타이드, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 노르트립틸린, 오로티렐린, 옥사플로잔, 파록세틴, 페넬진, 피나제팜, 피를린돈, 피조틸린, 프로트립틸린, 레복세틴, 리탄세린, 로발조탄, 롤리프람, 셀레길린, 세르콜로 레민, 세르트랄린, 세티프틸린, 시부트라민, 수부티아민, 술피리드, 수네피트론, 테닐록사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아네프틴 티플루카르빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프리민, 벤라팍신, 베랄리프라이드, 빌라조돈, 빌록사진, 비쿠알린, 지멜리딘 및 조메트라핀, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 세인트 존스 워트 허브(St. John's wort herb) 또는 히펜쿠인 페르포라툼(Hypencuin perforatum) 또는 이의 추출물을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 배합물로 투여되는 항불안 제제의 적합한 부류는 5-HTIA 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 뉴로키닌 수용체(NK) 길항제(예를 들면, 사레두탄트 및 오사네탄트) 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 5-HT1A 수용체 효능제 또는 길항제는 특히 5-HT1A 수용체 부분 효능제 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 이프사피론, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다. 5-HTIA 수용체 길항제/부분 효능제 활성을 갖는 화합물의 예는 핀돌롤이다. 신규한 5HTIA 효능제, 바리자, 알네스피론, 게피론, 수네피트론, MKC242, 빌라조돈, 에프타피론, 및 ORG 12962(제조원: Organon); 신규한 5HT1A 길항제, 예를 들면, 로발조탄; 신규한 5-HTJB 효능제, 예를 들면, 엘자소난; 신규한 5HT2 길항제, 예를 들면, YM-992(제조원: Yamanouchi Pharmaceuticals) 및 네미피타이드이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 배합물은 우울증 또는 다른 기분 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제와 결합하여 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 배합물은 포유동물이 겪는 우울증 또는 기분 장애와 관련되 거나 관련되지 않은 포유동물에 존재하는 다른 증후군 또는 의학적 상태를 치료하는데 활성인 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제의 예는, 예를 들면, 항-혈관형성 제제, 항-종양 제제, 항-당뇨병 제제, 항-감염 제제, 통증-완화 제제, 항정신병제, 위장 제제, 등, 또는 이의 배합물을 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 전형적으로 항우울제의 효과를 개선시키는데 사용되는 보조 치료를 포함한다. 이러한 보조제는, 예를 들면, 기분 안정화제(예를 들면, 리튬, 발프로산, 카바마제핀, 등); 핀돌롤, 자극제(예를 들면, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 등); 또는 티로이드 증진 제제(예를 들면, T3); 항정신증, 항불안 제제(예를 들면, 벤조디아제핀), 및/또는 성기능장애를 완화시키는 제제(예를 들면, 부스피론, 이는 또한 항불안 효과를 가짐; 도파민 제제, 예를 들면, 아만타딘, 프라미펙솔, 부프로피온, 등)을 포함할 수 있다.
5-HT2c 조절제로서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애는 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨질환; 만성 피로증후군, 신경성식욕부진, 수면 장애(예를 들면, 수면 무호흡), 및 무언증을 포함한다.
월경전 불쾌 장애, 또는 PMDD는 PMS의 심각한 형태이다. PMS와 같은, PMDD는 통상적으로 월경의 개시전 일주일에 발생되고 수일후 사라진다. PMDD는 특히 혀성의 가족 및 친구관계와 같은 매일 생활에 간섭되는 심한 월경 기분 동요 및 신체적 증후군을 특징으로 한다. PMDD 증후군은 통제가능한 또는 일반적 월경전 증 후군으로 고려되는 것을 넘어선다.
PMDD는 과민성, 우울한 기분, 불안, 수면 장애, 곤란 축적, 분노 폭발, 유방 압통 및 팽창을 포함할 수 있는 증후군의 조합이다. 진단 기준에는 우울한 기분, 불안, 기분 동요 또는 과민성의 증후군이 강조된다. 당해 상태는 일정한 월경 주기를 갖는 미국 여성 20명 중 한명 이하에 영향을 미친다. 또다른 양태에 따라서, 본 발명은 PMDD에 관련된 하나 이상의 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 PMDD에 관련된 증후군의 치료를 위한 현재의 바람직한 방법이다. 또다른 측면에 따라서, 본 발명은 SSRI와의 배합물에서 화학식 I의 화합물을 투여하여 PMDD 또는 PMDD5에 관련된 하나 이상의 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, SSRI는 플루옥세틴, 벤라팍신, 파록세틴, 둘록세틴, 또는 세르트랄린이다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 식이 장애를 치료하는데 유용하다. 특정 양태에서, 식이 장애는 과식증, 폭식증 또는 신경성식욕부진이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 위장 장애, 예를 들면, 위장 운동 기능장애 또는 장 전방돌진을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 체중 감소 또는 조절(예를 들면, 칼로리 또는 음식 섭취의 감소, 및/또는 식욕 억제)과 관련하여 유리하다. 이러한 방법은 요붕증, II형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지질혈증, 뇌졸중, 골관절염, 수면 무호흡, 담낭 질환, 통풍, 몇몇의 암, 몇몇의 불임증, 및 조기 사망률을 포함하는 결과적 중복이환을 갖는 비만을 치료하는데 특히 유용하다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제와의 배합물로 투여된다. 이러한 항비만제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 아폴리포프로테인-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 트랜스퍼 단백질(apo-B/MTP) 억제제, 11β-하이드록시 스테로이드 디하이드로게나제-1(11(β-HSD 1형) 억제제, PYY3-36 및 이의 유사체, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면, 시부트라민), 교감신경작용제, R3 아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 효능제(예를 들면, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제(예를 들면, 리모나반트), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제(예를 들면, 테트라하이드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 식욕억제 제제(예를 들면, 봄베신 효능제), 뉴로펩타이드-Y 수용체 길항제, 티로미메틱 제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 섬모 향신경성 인자(예를 들면, AxokineTA), 사람 기니아피-관련 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 및 뉴로메딘 U 수용체 효능제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크리프틴 에페드린, 렙틴, 리모나반트, 수도에페드린, PYY3-36 또는 이의 유사체, 및 2-옥소-N-(5-페닐피라지닐)스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4-피페리딘]-1-카복스아미드 로부터 선택된 항비만제와의 배합물로 투여된다. 본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 비만의 통상적인 치료, 예를 들면, 운동 및 지각 식이와 관련된 항비만제와의 배합물로 투여된다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다음 제제와의 배합로 투여되고, 제제는 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들면, LysPro 인슐린); GLP-I (7-37)(인슐리노트로핀) 및 GLP-I(7-36)-NH2; 설포닐우레아 및 이의 유사체; 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, Glypizide®, 글리메피리드, 레파글리나이드, 메글리티나이드; 비구아나이드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민; "2-길항제 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산; 다른 인슐린 세크레타고구스(secretagogues): 리노글리라이드, A-4166; 글리타존: 시글리타존, Actos®(피오글리타존), 엔글리타존, 트로글리타존, 다르글리타존, Avandia®(BRL49653); 지방산 산화 억제제: 클로목시르, 에토목시르; 글루코시다제 억제제: 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, MDL-25,637, 카미글리보스, MDL-73,945; 13- 효능제: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; 또는 포스포디에스테라제 억제제: L-386,398을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 지질-저하 제제; 벤플루오렉스: 바나데이트 및 바나듐 착체(예를 들면, Nagiivan) 및 퍼옥소바나듐 착체; 아밀린 길항제; 글루카곤 길항제; 글루코스신합성 억제제; 소마토스타틴 유사체; 항 지질분해 제제; 티코틴산, 아시피목스, WAG 994, 프람린타이드(Symlin" ), AC 2993, 나테글리나이드, 알도스 리덕타제 억제제(예를 들면, 조폴레스타트), 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 디하이드로게나제 억제제, 나트륨-수소 교환제 1형 (NNE-I) 억제제 및/또는 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 또는 HMG-CoA 신타제 억제제, 또는 HMG-CoA 리덕타제 또는 신타제 유전자 발현 억제제, CETP 억제제, 담즙산 세퀘스테란트, 피브레이트, ACAT 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 또는 항-산화제와의 배합물로 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 작용을 하는 하나 이상의 천연 발생 화합물과의 배합물로 투여된다. 이러한 천연 발생 화합물은 보통 영양물질로 언급되고, 예를 들면, 마늘 추출물, 후디아(Hoodia) 식물 추출물, 및 니아신을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 바람직한 방광 조절을 유도하거나 조력하거나 유지하는데 유용하다. 당해 방법은 방광 불안정 또는 요실금을 경혐하거나 영향을 받는 포유동물을 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명의 방법은 특발성 방광 불안정, 야간 야뇨증, 야간뇨, 배뇨 기능장애 및 요실금(예를 들면, 스트레스 실금, 절박 실금, 및/또는 혼합된 실금을 포함함)을 포함하는 방광-관련 소변 상태 및 방광 불안정의 예방, 치료 또는 억제를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여하여 전립샘 비대에 따른 방광 불안정을 치료하거나 예방할 수 있고, 이는 그외 다른 건강한 사람에서도 요도 긴장을 개선시키고 소변 누수를 감소시키는 방법이다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 분만 후 1년 동안 여성에게서 종종 일어나는 소변 누수를 완화시키는데 적용가능하다.
다른 양태에서, 당해 화합물은 소변축적 또는 배뇨근조임근협동장애를 치료하는데 유용하다. 소변축적으로 고통받는 환자는 척수 손상으로 고통받는 환자 또는 전립샘비대를 갖는 남성 환자를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 경우에 따라 배뇨의 일시적 지연을 증진시키는데 사용된다. 이러한 화합물은 본 발명에 따라 적용가능한 상황에서 방광을 안정화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 수용자가 배뇨의 긴박 및 빈도를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 절박 요실금(또한 방광 불안정, 신경성 방광, 배뇨 기능장애, 과활동 방광, 배뇨근 과활동, 배뇨근 과다반사 또는 억제되지 않은 방광으로 공지됨) 또는 혼합된 요실금의 치료, 예방, 억제 및/또는 경감을 위해 이를 필요로 하는 포유동물에 투여된다. 본 발명의 용도는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소변 긴박 이 전립샘염, 전립샘 비대, 간질 방광염, 요로 감염 또는 질염과 관련되는 방광 활동 및 불안정을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 빈도-긴박 증후군, 및 드문 배뇨 증후군으로서 공지된 게으름 방광의 상태를 억제하고 교정하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이뇨제, 바소프레신 길항제, 항콜린작용 제제, 진정제 또는 수면 제제, 마약, 알파-아드레날린성 효능제, 알파-아드레날린성 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 다른 약제의 투여와 관련되거나 야기되는 요실금, 소변 불안정 또는 소변 긴박을 치료, 예방, 억제 또는 제한하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 소변 방광 조절의 유도 또는 조력 또는 이러한 안정을 필요로 하는 성인 및 소아를 포함하는 사람에서 본원에 기재된 병의 예방 또는 치료에 유용하다. 이들은 또한 특히 개 및 고양이 방광 조절 방법을 포함하는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 방법은 또한 농장 동물, 예를 들면, 양, 소, 돼지 및 말 교배에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 방광 활동을 조절하기 위해 단독으로 투여될 수 있거나, 대안적으로 방광 활동의 조정에 유용한 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 함께 배합하여 투여할 수 있다(동시 또는 연속적으로 투여). 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 화합물은 방광 활동 조정을 필요로 하는 개인이 겪는 하나 이상의 다른 증후군, 장애, 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 하나 이상의 다른 약제학적 제제와의 배합물로 투여될 수 있다.
방광 활동의 조정, 특히 요실금의 치료, 예방, 억제, 및/또는 경감에 유용한 다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 데스모프레신 아세테이트(제품명: DDAVP® Nasal Spray 및 DDAVP® 정제, 제조원: Aventis Pharmaceuticals), 뿐만 아니라 데스모프레신 아세테이트 코 튜브(제조원: Ferring Pharmaceuticals Inc.)를 포함한다. 다른 제품은, 예를 들면, 톨테로딘 타르트레이트(제품명: Detroltm 정제, 제조원: Pharmacia & Upjohn), 옥시부티닌 클로라이드(제품명: Ditropan® 정제 및 시럽 및 Ditropan XL® 연장된 방출 정제, 제조원: ALZA Pharmaceuticals), 프로판탈린 브로마이드(정제 형태, 제조원: Roxane Laboratories, Inc.), 하이오스시아민 및 하이오스시아민 설페이트(제품명: Cystopaz® 정제 및 Cystopaz-M® 시간 지연된 캡슐, 제조원: PolyMedica Pharmaceuticals (U.S.A.), Inc.), 하이오스시아민 하이드로브로마이드, 플라복세이트 HCl(제품명: Urispas® 100mg 정제, 제조원: ALZA Pharmaceuticals), 이미프라민 HCl(제품명: 10mg, 25mg 및 50mg 정제, 제조원: Geneva Pharmaceuticals, Inc.), 페닐프로판올아민, 미도드린 HCl(제품명: 2.5mg 및 5mg Proamatine® 정제, 제조원: Shire US Inc.), 페녹시벤즈아민 HCl(제품명: Dibenzyline® 캡슐, 제조원: WellSpring Pharmaceuticals Corporation), 및 프라조신 HCl(제품명: Minipress® 캡슐, 제조원: Pfizer Inc.)을 포함한다. 이들 약제의 각각은 본원에 전문이 참조로서 인용된 문헌에 기재된 것을 포함하는 당해 기술분야에 공지된 약제학적 유효량 및 투여법으로 투여될 수 있다[참조: the Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Company, Inc. at Monvale, NJ 07645-1742].
방광 활동을 조절하도록 작용할 수 있는 다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 5HT2c 수용체의 다른 조절제를 포함한다. 예를 들면, 미국 특허 출원 2004/0235856(이전에 본원에 전문이 참조로 인용됨)은 본 발명의 실시예 따라 유용한 다양한 5HT2c 수용체 조절제를 기재하고 있다. 추가의 5HT2c 효능제는 본원에 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Bishop 등, Expert Opin. Ther. Patent 13:1691-1705, 2003]에 예시된다.
방광 활동을 조절하는 작용을 할 수 있는 또다른 약제학적 제제는, 예를 들면, 하나 이상의 KCNQ 칼륨 채널의 조절제를 포함한다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 2/3 또는 KCNQ3/5의 하나 이상의 효능제와 함께 투여된다. 이러한 KCNQ 조절제는, 예를 들면, 미국 특허 5,384,330의 화합물 및 미국 특허 5,565,483의 화합물 뿐만 아니라, 미국 특허 출원 2002/0183395; 및 미국 특허 출원 2004/0029949에 기재된 화합물을 포함한다. 이러한 특허 및 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 레티가빈과 함께 투여된다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 미국 특허 6,194,407(FaMi 등), 미국 특허 6,090,803(Failli 등), 미국 특허 6,096,736(Ogawa 등), 및 미국 특허 6,096,735(Ogawa 등)에 기재된 것에 제한되지는 않지만 바소프레신 효능제로서 작용하는 하나 이상의 화합물과 함께 투여된다.
일반적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 알파-아드레날린성 수용체 효능제 및/또는 하나 이상의 다른 교감신경작용약과 함께 본 발명에 따라 투여하는 것이 종종 바람직하다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물을 다양한 물질, 예를 들면, 오락 물질(예를 들면, 알콜, 담배[예를 들면, 니코틴]), 약리학적 제제(예를 들면, 통증 완화제[예를 들면, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Percodan®, Tylox®, Hydrocodone, OxyContin®, methadone, Tramadol 등], 신경안정제, 자극제, 또는 진정제), 및 불법약물(예를 들면, 마리화나, 헤로인, 코카인, 엑스타시, LSD, PCP, 메트암페타민, 등)에 대한 의존, 금단, 또는 이의 증후군을 치료, 예방, 또는 완화시키는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 용어 "물질 남용"은 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed. (1994) ("DSM-IV")]의 기준을 참조로 정의될 수 있고, 이는 문헌에 제공된다[참조: the Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association]. 물질 남용의 특징은 반복 및 반복된 물질 사용에 관련된 상당한 유해한 결과로 나타나는 물질 사용의 부적응 형태이다. DSM-IV에 기재된 바와 같이, 물질 남용은 임상적으로 심각한 손상 또는 고통을 야기하는 물질 남용의 부적용 형태로 정의되고, 12-개월 기간 내에 발생되는 다음의 하나 이상으로 정의된다: (1) 직장, 학교 또는 집에서 주요 임무를 수행하는데 실패하는데서 야기되는 반복적 물질 사용; (2) 신체적으로 해로운 상황에서 반복적 물질 사용; (3) 반복적 물질-관련 법적 문제; 및 (4) 지속 또는 반복 사회 또는 대인관계의 문제가 야기되고 물질의 효과로 악화됨에도 불구하고 계속적인 물질 사용. 추가로, DSM-IV는 물질 남용의 증후군이 물질 의존에 대한 기준을 만족하지 않는 것이 요청된다.
본원에 기재된 용어 "물질 의존"은 문헌[참조: the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed. (1994) ("DSM-IV")]의 기준을 참조로 정의될 수 있고, 이는 문헌에 제공된다[참조: the Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association]. DSM-IV에 기재된 물질 의존의 기준은 다음 그룹의 적어도 3개 이상으로 나타나는 임상적으로 상당한 손상 또는 고통을 야기하는 물질 사용 형태이다: 동일한 12-개월 기간 내에 발생되는: (1) (a) 욕구하는 효과를 성취하기 위해 실질적으로 증가된 양의 물질의 필요 또는 (b) 동일한 양의 물질을 계속적으로 사용하여 결과적으로 감소된 효과에 의해 정의된 내성; (2) (a) 특이 물질에 대한 특징적 금단 증후군; 또는 (b) 동일한 또는 근접한 물질이 금단 증후군을 감소시키거나 피하기 위해 취해짐으로 증명되는 금단; (3) 물질이 종종 의도되는 것보다 다량 또는 장기간으로 섭취됨; (4) 물질 사용의 중단 또는 조절을 위한 지속적 욕구 또는 성공적이지 못한 노력이 존재함; (5) 상당한 시간이 물질을 수득하거나, 물질을 사용하거나, 이러한 효과를 회복하는 활동에 소비됨; (6) 중요한 사회, 직업 또는 오락 활동이 물질 사용으로 인해 포기되거나 감소됨; 및 (7) 물질 사용이 물에 의해 야기되거나 유발되는 경향이 있는 지속 또는 반복되는 신체적 또는 심리적 문제를 갖는다는 자각에도 불구하고 계속됨. 물질 의존은 내성 또는 금단의 증거가 존재하는 생리학적 의존이 있거나; 생리학적 의존이 없을 수 있고, 여기서, 내성 또는 금단의 증거는 존재하지 않는다. DSM-IV에 기재된 상태의 4가지는 경감을 포함한다. 이러한 형태의 경감은 의존의 중지 및 의존에 대한 기준에 포함되는 하나 이상의 증후군의 존재가 계속되는지의 여부로 인해 경과된 시간 간격을 기준으로 한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 를 치료하는데 유용하다. 알콜중독(예를 들면, 알콜 섭취의 중단, 중지, 감소, 재발예방을 위한 치료를 포함하는 알콜 남용, 중독 및/또는 의존) 및/또는 담배 남용(예를 들면, 담배 흡연의 중단, 중지, 감소, 재발예방을 위한 치료를 포함하는 흡연 중독, 정지 및/또는 의존).
본 발명에 따른 물질 남용을 평가하기 위해, 예를 들면, NSDUH[National Survey on Drug Use and Health]을 참조할 수 있고, 이는 불법약물 사용: 마리화 나, 코카인, 헤로인, 환각제, 흡입제, 및 처방-형태 통증 완화제, 신경안정제, 자극제, 및 진정제의 비의학적 사용의 9개의 상이한 분류에 대한 정도를 수득하였다. 이들 분류에서, 해시시는 마리화나에 포함하고, 크랙(crack)은 코카인으로 고려된다. 수개의 약물을 환각제 분류로 그룹화한다: LSD, PCP, 페요트, 메스탈린, 머쉬룸, 및 "엑스타시"(MDMA)를 포함함. 흡입제는 다양한 물질, 예를 들면, 아밀 니트라이트, 세정유체, 가솔린, 페인트 및 글루를 포함한다. 처방-형태 약물의 4개의 분류(통증 완화제, 신경안정제, 자극제, 및 진정제)는 처방전을 통해 때때로 불법으로 "거리(on the street)"에서 구입되는 다수의 약물을 포함한다. 메트암페타민은 자극제의 형태로 고려된다. 응답자는 처방되지 않은 약물 또는 이를 통해 야기되는 경험 또는 느낌을 성취하는 약물의 사용만을 보고하도록 요청된다. 처방전 없이 구입할 수 있는(Over-the-counter) 약물 및 처방전 약물의 합법적 사용은 포함되지 않는다. NSDUH 보고는 "정신 치료약"으로서 언급되는 분류로 4개의 처방 형태 약물 그룹을 연결한다.
NSDUH는 알콜 음료, 예를 들면, 맥주, 와인, 위스키, 브랜디 및 혼합 음료의 소비의 빈도에 대한 질문을 사용하여 알콜 남용을 분류한다. 포함되는 음료의 종류의 광범위한 예는 질문 수행 전에 응답자에게 주어진다. "드링크"는 캔 또는 병의 맥주, 와인 한잔 또는 와인 쿨러, 하나의 샷의 술, 또는 술과의 혼합 음료로 정의된다. 응답자가 드링크의 단지 한두 모금을 마시는 시간은 소비로서 고려되지 않는다. 이 보고에서, 알콜 사용의 징조에 대한 평가는 남성 및 여성 둘다에서 및 모든 연령에 대해 정의된 다음의 3가지 수준에서 1차적으로 보고된다:
현재 사용 - 과거 30일내 드링크 하나 이상(폭음 사용 및 과음 사용).
폭음 사용(Binge use) - 과거 30일내 1회 이상 동일한 경우의 드링크 5회 이상(과음 사용 포함).
과음 사용(Heavy use) - 과거 30일내 5회 이상 동일한 경우의 드링크 5회 이상
NSDUH는 또한 궐련, 츄잉담배, 스너프(snuff), 시가 및 파이프 담배를 포함하는 담배 제품의 사용을 특징으로 한다. 분석적 목적을 위해, 츄잉 담배 및 스너프에 대한 데이타를 "연기없는 담배"로 결합시킨다. 궐련 사용은 "일부 또는 전부의 궐련"을 피우는 것으로 정의된다. 현재 흡연자들 중에서 니코틴 의존을 결정하는 방법은 또한 NSDUH에 포함되어 있다. 니코틴 의존은 니코틴 의존 증후군 스케일(NDSS) 또는 니코틴 의존의 파게르스톤 시험(Fagerstrom Test)(FTND)의 기준을 기초로 한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 니코틴, 알콜, 및 다른 물질 남용에 대한 중독을 포함하는 약물 중독으로부터 금단을 치료하는데 유용하다. 개인은, 이에 제한되는 것은 아니지만 궐련, 시가, 또는 파이프 담배를 피우거나 담배 또는 츄잉 담배의 경구 또는 비내 흡입을 포함하는 임의 형태의 담배의 중지된 사용의 결과로서 니코틴 금단 증후군으로서 종종 고통받는다. 이러한 경구 또는 비내 담배는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스너프 및 츄잉 담배를 포함한다. 니코틴 사용의 중단 또는 니코틴 사용 양 감소는 24시간 이내에 불쾌, 우울한 기분; 가벼운 우둔; 불면; 과민성, 좌절 또는 분노; 불안; 신경 떨림; 곤란 축적; 초조; 감소된 심박동수; 증가된 식욕 또는 체중증가; 및 담배 또는 니코틴 중지를 포함하는 증후군을 동반한다. 이들 증후군은 종종 사회, 직장 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 상당한 고통 또는 손상을 야기한다.
주사 또는 경구를 통해 또는 비강내 흡입을 통해 통상적으로 자가투여하는 아편유사물질의 투여의 중지 또는 감소는 특징적 아편유사물질 금단 상태의 존재를 야기한다. 이러한 금단 상태는 또한 아편유사 사용 후 아편유사제 길항제, 예를 들면, 날록손 또는 날트렉손의 투여로 촉진될 수 있다. 아편유사물질 금단은 아편유사 효능제 효과에 일반적으로 반대인 것을 특징으로 하는 증후군이다. 이들 금단 증후군은 불안; 초조; 종종 등 및 다리의 근육 통증; 아편유사물질의 갈망; 과민성 및 통증에 대한 증가된 민감성; 불쾌 기분; 메스꺼움 또는 구토; 누루; 비루; 유두상 팽창; 입모; 발한; 설사; 하품; 열병; 및 불면을 포함할 수 있다. 의존은 아편유사물질, 예를 들면, 헤로인의 단기 작용인 경우, 금단 증후군은 보통 마지막 투여후 6-24시간 내에 일어나고, 반면 보다 장기적으로 작용하는 아편유사물질, 예를 들면, 메타돈의 경우, 증후군은 나타난지 2-4일 내에 발병된다. 이들 증후군은 종종 사회, 직장 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 상당한 고통 또는 손상을 야기한다. 이러한 증후군이 일반적인 의약 상태에 기인하지 않고 다른 의학 장애에 의해 더 많이 원인이 되지 않은 경우, 본 발명은 가장 바람직하게는 아편유사물질 금단이 야기하는 하나 이상의 증후군을 완화하기 위해 사용된다.
에탄올(에탄올 함유 음료)의 사용의 중지 또는 감소는 에탄올 금단 상태의 개시를 야기한다. 에탄올 금단 상태는 에탄올의 혈액 농도는 에탄올 사용을 중지 하거나 중인 후 4 내지 12시간 내에 급격히 저하되는 경우 시작되는 증후군을 특징으로 한다. 이들 에탄올 금단 증후군은 에탄올에 대한 갈망; 자발적 과활성(예를 들면, 발한 또는 100보다 큰 펄스 비율); 손 떨림; 불면; 메스꺼움; 구토; 일시적 시각, 촉각, 또는 청각 환각 또는 환각; 정신운동 초조; 불안; 및 발작 발병을 포함한다. 이러한 증후군은 종종 사회, 직업, 또는 다른 중요한 기능 영역에서 임상적으로 상당한 고통 또는 손상을 야기한다. 이러한 증후군이 일반적인 의약 상태에 기인하지 않고 다른 의학 장애에 의해 더 많이 원인이 되지 않은 경우, 본 발명은 가장 바람직하게는 에탄올 금단에 기인한 하나 이상의 증후군을 완화시키는데 사용된다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 남용에 유용한 치료 물질인 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 담배 남용을 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 이러한 제제는 니코틴 수용체 부분 효능제 부프로피온 하이드로클로라이드(Zyban™) 및 니코틴 대체요법을 포함한다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 알콜중독을 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다: 예를 들면, 아편유사제 길항제(예를 들면, 날트렉손, ReVia™), 날메펜, 디술피람(Antabuse™), 및 아캄프로세이트(Campral™).
특정 양태에서, 화합물을 알콜 금단 증후군을 감소시키기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물과 함께 투여할 수 있다: 예를 들면, 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카바마제핀, 프레가발린, 및 가바펜틴(Neurontin™). 본 발명의 다른 양 태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 사용되는 요법은 물질 의존 또는 남용의 계속적인 절제를 위한 교육 및/또는 행동 개질 프로그램과 동시에, 연관되어 및/또는 후속적으로 수행된다. 본 발명의 방법은 특히 갱생 또는 다른 치료 프로그램에서 종종 관찰되는 금단 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 프로그램은 교육 및 행동 변화 목표에 초점을 맞추는데 보다 효과적일 수 있고, 추가로 프로그램을 완료하지 못하는 것을 감소시킬 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 하나 이상의 지능 결핍 장애를 치료하는데 유용하다. 다른 양태에서, 이러한 지능 결핍 장애는 치매, 예를 들면, 노인성 치매, 혈관 치매, 온화한 인지 손상, 노인성 인지 저하, 및 온화한 신경인지 장애; 알츠하이머 질환, 및 성인 및 어린이 둘다에서 기억 결핍, 주의력 결핍 장애(ADD, 또한 주의력 결핍 과활동 장애 또는 ADHD로 공지됨)를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 소아과 환자에서의 ADD 및/또는 ADHD의 치료방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 인지 장애의 치료방법을 제공한다. 또다른 측면에 따라서, 인지 장애는 학습 장애이다. 이러한 학습 장애는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 자폐증, 읽기장애, 아스퍼거 증후군, 자폐증과 유사한 신경생물 장애 및 사회 및 의사소통 기술의 심각한 결핍을 특징으로 하는 장애; 특이 학습 장애, 이해 및 말하기 또는 쓰기 언어를 사용하는 것에 관련된 하나 이상의 기본적 심리적 프로세스의 장애(이는 듣기, 사고, 말하기, 읽기, 쓰기, 스펠링을 위한 및 수학적 계산을 하기 위한 불완전한 능력으로 나타날 수 있음); 서지착오, 한정된 공간내에 정의된 서신작성 또는 쓰기의 곤란을 야기하는 장애; 계산장애, 산수를 수행하고 수학적 개념을 파악하는데 문제가 있는 사람들이 야기하는 장애; 협동운동장애, 주어진 상황에서 조절되거나 배위된 신체 반응을 만드는 개인의 능력을 방해하는 운동의 신체 시스템을 갖는 문제; 시각적 지각 결핍, 시력이 나쁘지 않음에도 불구하고 시각으로부터 정확한 정보를 받거나/받고 프로세싱하는 능력의 곤란; 및 청력 지각 결핍, 듣기에 문제가 없음에도 불구하고 청각 수단을 통해 정확한 정보를 받는 것의 곤란을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 충동성 장애(예를 들면, 경계인격 장애), 파탄행동 장애, 또는 충동 조절 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 뚜렛 증후군 (TS), 반복적 불수의 신체 운동(tics) 및/또는 조절불가능한 목소리를 특징으로 하는 유전성 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명은 하나 이상의 행동 중독 및 중독 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 행동 중독 및 중독 장애는 특정 활동 동안 뇌 화학물질(예를 들면, 세로토닌, 아드레날린, 에피네페린 등)의 방출로부터 감각 중독을 야기한다. 이러한 장애는 당해 기술분야에 도박, 섹스 중독, 식이 장애, 낭비 중독, 열광/화, 일중독, 운동 중독, 리스크 테이킹(risk taking) 중독, 및 완벽주의로 공지되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 인지 개선 제제와의 배합물 로 투여된다. 이러한 제제는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 도네페질 하이드로클로라이드(AirceptTM) 및 다른 아세틸콜린에스테라아제 억제제; 갈란타민, 신경보호 제제(예를 들면, 메만틴); ADD/ ADHD 제제(예를 들면, 메틸페니데이트 (Ritalin1TM), 아토목세틴(StratteraTM), 메틸페니데이트, 지속된 방출(ConcertaTM) 및 암페타민/덱스트로암페타민(AdderallTM)을 포함한다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 성기능장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 성기능장애는 우울 장애와 관련된다. 다른 양태에서, 성기능장애는 세로토닌 재흡수 억제제의 투여에 의해 장애를 치료하는 것과 관련된다. 본 발명의 화합물은 남성 및 여성의 성기능장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애는 남성 발기기능장애(MED) 및 여성 성기능장애(FSD), 예를 들면, 여성 성적 각성 장애(FSAD)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 성적 환상 및 성적 활동의 욕구의 결핍, 또는 결여를 특징으로 하는 HSDD; 성적 활동의 종료까지 지속되거나 유지되는 지속 또는 반복 무능 및 성적 흥분의 적합한 윤활-팽창 반응을 특징으로 하는 FSAD; 정상 성적 흥분 상태 후 극치감의 지연 또는 결여의 지속 또는 반복을 특징으로 하는 FOD; 성적 통증 장애, 예를 들면, 성교통증 및 질경련; 및/또는 성적인 욕구가 없거나 약한 여성 및 성적 사고 또는 환상이 없거나 약한 여성인 것을 를 특징으로 하는 HSDD를 포함하는 성기능장애에 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 치료 남성 성기능장애(예를 들면, 남성 발기기능장애)를 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 이러한 제제 당해 기술분야에 공지되어 있고, 도파민 제제(예를 들면, D2, D3 또는 D4 효능제 및 아포모르핀); NPY(뉴로펩타이드 Y)(바람직하게는 NPY-I 및/또는 NPY-5 억제제); 멜라노코르틴 수용체 효능제 또는 조절제 또는 멜라노코르틴 개선제; NEP 억제제; PDE 억제제 (바람직하게는, cGMP PDE-5 억제제); 봄베신 수용체 길항제 또는 조절제, 및 가용성 분비된 엔도펩티아제 억제제(SEPi)를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 남성 성기능장애를 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다: 예를 들면, 알프로스타딜 또는 실데나필.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 여성 성기능장애를 치료하기 위한 하나 이상의 제제와의 배합물로 투여된다. 이러한 제제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, 에스트로겐 효능제 및/또는 에스트로겐 길항제); 테스토스테론 보상제제, 테스토스테르논(Tostrelle), 디하이드로테스토스테론, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 테스토스테론 임플란트; 예를 들면, 데하이드로안드로스텐디온, 에스트로겐, 에스트로겐, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA), 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 보상요법 제제의 배합물; Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolone, 도파민 제제; 예를 들면, 아포모르핀 또는 선택적인 D2, D3 또는 D2/D3 효능제, 예를 들면, 프라미펙솔 및 로피리놀, NPY(뉴로펩타이드 Y) 억제제; 예를 들면, NPY(뉴로펩타이드 Y) 억제제, 예를 들면, NPY1 또는 NPY5 억제제, 바람직하게는 NPYl 억제제, 멜라노코르틴 수용체 조절제 또는 멜라노코르틴 개선제; 예를 들면, 멜라노탄 II, PT-14, PT-141, NEP(중성 엔도펩티아제) 억제제; PDE (포스포디에스테라제) 억제제; 예를 들면, 실데나필, 및/또는 봄베신 수용체 조절제를 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 예를 들면, 사람이 경혐하는 다양한 상이한 형태의 통증을 치료하는데 유용하다. , 예를 들면, 본 발명의 화합물을 중추 또는 말초의, 급성 통증(단기 지속) 또는 만성 통증(정기적 재발 또는 지속)을 치료하는데 사용될 수 있다.
만성 또는 급성일 수 있고 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 통증의 예로는 염증성 통증, 근결곡 통증, 골 통증, 요천골 통증, 목 또는 상부 등의 통증, 내장 통증, 체성 통증, 신경병증성 통증, 암 통증, 손상 또는 수술에 의해 유발된 통증(예: 화상 통증) 또는 두통(예: 편두통 또는 긴장 통증) 또는 이들 통증의 조합이 포함된다. 당업자라면 이들 통증이 서로 중복될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 염증에 의해 유발된 통증은 사실상 내장 통증 또는 근골격 통증일 수도 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 하나 이상은, 예를 들면, 말초 또는 중추신경계의 손상 또는 병리학적 변화와 관련된 신경병증성 통증; 암 통증; 예를 들면, 복부, 골반, 및/또는 회음부 또는 췌장염과 관련된 내장 통증; 예 를 들면 하부 또는 상부 등, 척추, 주의력 결핍증, 측두하악 관절, 또는 근막 통증 증후군과 관련된 근골격 통증; 예를 들면, 골 또는 관절 퇴행성 장애, 예를 들면, 골관절염, 류마티스 관절염 또는 척추 협착증과 관련된 골 통증; 편두통 또는 긴장 두통과 같은 두통; 또는 HIV와 같은 감염, 겸상적혈구 빈혈, 자가면역 질환, 다발성 경화증 또는 골관절염 또는 류마티스 관절염과 같은 염증과 관련된 통증과 같은 만성 통증을 치료하기 위해 포유동물에게 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증, 내장 통증, 근골격 통증, 골 통증, 두통, 암 통증 또는 염증성 통증 또는 이들의 조합물인 만성 통증을 치료하기 위해 사용된다. 염증성 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 수술 또는 손상과 같은 다양한 의학적 상태와 관련될 수 있다. 신경병증성 통증은, 예를 들면, 당뇨성 신경병증, 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경 신경통, 요추 또는 경부 신경근병증, 섬유근통, 설인두 신경통, 반사성 교감신경 위축증, casualgia, 시상 증후군, 말초 및/또는 중추 민감화를 초래하는 손상에 의해 유발된 신경근 찢김 또는 신경 손상, 예를 들면, 상지 통증, 반사성 교감신경 위축증 또는 개흉술후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양 결핍 또는 바이러스 또는 세균 감염(예: 대상포진 또는 HIV) 또는 이들의 조합물과 관련될 수 있다. 본 발명의 치료방법은 신경병증성 통증이 전이성 침윤, 통증 지방증 또는 시상 질환과 관련된 화상 또는 중추 통증 상태에 부차적인 상태이다.
상기한 신경병증성 통증은 일부 상황에서는 특발성 세섬유 통증성 감각 신경병증과 같은 "통증성 세섬유 신경병증" 또는 탈수초성 신경병증 또는 축삭 신경병 증과 같은 "통증성 대섬유 신경병증" 또는 이들의 조합물로서 분류될 수 있다. 이러한 신경병증은 예를 들면, 문헌[참조: J. Mendell et al, N. Engl. J. Med. 2003, 348:1243-1255, 이는 본원에서 참조로 인용된다]에 보다 상세히 기술되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 신경병증성 통증이 발생하는 것을 전체적으로 또는 부분적으로 억제하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 대상포진과 접촉된 포유동물 또는 암 치료를 받고 있는 포유동물과 같은, 신겨병증성 통증 상태가 발생할 위험에 쳐한 포유동물에게 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에서 유용한 화합물은 수술 과정과 관련된 통증의 발생을 부분적으로 또는 전체적으로 억제하기 위해 수술 과정 전에 또는 도중에 투여될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 사실상 체성 통증 및/또는 내장 통증인 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 체성 통증은 외과술, 치아 시술, 화상 또는 외상성 신체 손상 동안 경험하는 구조조직 또는 연조직과 관련된 통증을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 내장 통증의 예로는 궤양성 결장염, 자극성 장 증후군, 자극성 방광, 크론병, 류마티스(관절통), 종양, 위염, 췌장염, 기관의 감염 또는 담관 장애, 또는 이들의 조합물과 같은 내부 장기의 질병과 관련되거나 이로부터 야기되는 통증의 유형을 포함한다. 당업자는 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 통증은 또한 통각과민 상태, 이질통증 상태 또는 둘다와 관련될 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 만성 통증은 말초 또는 중추 민감화와 관련되거나 관련되지 않을 수 있다.
본 발명은 여성-특이적 통증으로 언급될 수 있는 여성 질환과 관련된 급성 및/또는 만성 통증을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 유형의 통증은 월경, 배란, 임신 또는 출산, 결혼, 자궁외 임신, 역행성 월경, 여포 또는 황체 낭의 파열, 골반 내장의 자극, 자궁 섬유증, 선근육증, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐색, 복강내 유착, 골반 장기의 해부학적 비틀림, 난소 농양, 골반 지지의 상실, 종양, 골반 울혈 또는 부인병 원인에 의한 연관 통증을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 통증 완화제와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 통증 완화제의 예로는 비-마약성 진통제 또는 마약성 진통제; 소염제, 예를 들면, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 스테로이드 또는 항류마티스제; 베타 아드레날린성 차단제, 맥각(ergot) 유도체, 또는 이소메텝텐; 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민; 항간질제, 예를 들면, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인; α2 효능제; 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제 또는 이들의 배합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
당업자는 본원에 기술된 일부 약제는 통증 및 염증과 같은 다수의 상태들을 완화시키는 작용을 하는 반면에 다른 제제들은 통증과 같은 한가지 증상만을 완화 시킴을 인지할 것이다. 다중 특성을 갖는 제제의 구체적 예는 아스피린이며, 여기서 아스피린은 고 용량으로 투여되는 경우에는 소염성이나, 저 용량에서는 단지 진통제이다. 통증 완화제는 마약성 진통제와 배합된 비-마약성 진통제일 수 있다.
본 발명의 실시에서 유용한 비-마약성 진통제는 예를 들면, 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜(Motrin®, Advil®), 케토프로펜(Orudis®), 나프록센(Naprosyn®), 아세트아미노펜, 인도메타신 또는 이들의 배합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 마약성 진통제의 예는 아편유사 진통제, 예를 들면, 펜테닐, 수펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이들의 배합물을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 소염제의 예로는 아스피린; 이부프로펜; 케토프로펜; 나프록센; 에토돌락(Lodine®); COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브(Celebrex®), 로페콕시브(Vioxx®), 발데콕시브(Bextra@), 파레콕시브, 에토리콕시브(MK663), 데라콕시브, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[l,5-b] 피리다진, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, 다르부펠론, 플로술라이드, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드), 멜록시캄, 니메술라이드, 1-메틸설포닐-4-(l,l-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, 4-(l,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피라노(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐)사이클로부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5- 벤조-푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물; 술린닥(Clinoril®); 디클로페낙(Voltaren®); 피록시캄(Feldene®); 디플루니살(Dolobid®), 나부메톤(Relefen®), 옥사프로진(Daypro®), 인도메타신(Indocin®); 또는 스테로이드, 예를 들면, Pediaped® 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구 용액, 주사용 Solu-Medrol® 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, Prelone® 상표명의 프레드니솔론 시럽을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예를 들면, 류마티스 관절염과 관련된 통증을 치료하기 위해 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 소염제의 추가 예로는 EC-Naprosyn® 서방출 정제의 형태로 시판되는 나프록센, Naprosyn®, Anaprox® 및 Anaprox® DS 정제 및 Naprosyn®현탁제(제조원: Roche Labs), Celebrex® 상표명의 셀레콕시브 정제, Vioxx® 상표명의 로페콕시브, Celestone® 상표명의 베타메타손, Cupramine® 상표명의 페니실라민 캡슐, Depen® 상표명의 적정가능한 페니실라민 정제, Depo-Medrol® 상표명의 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액, Arava™ 레플루노미드 정제, Azulfidine EN-tabs® 상표명의 술파살라진 서방출 정제, Feldene® 상표명의 피록시캄 캡슐, Cataflam® 디클로페낙 칼륨 정제, Voltaren® 디클로페낙 나트륨 서방출 정제, Voltaren®- XR 디클로페낙 나트륨 연장 방출 정제 또는 Enbrel® 엔타네레셉트 생성물을 포함한다.
염증, 특히 류마티스 관절염을 치료하는데 사용되는 또 다른 제제의 예는 면역억제제, 예를 들면, Gengraf™ 상표명의 사이클로스포린 캡슐, Neoral® 상표명 의 사이클로스포린 캡슐 또는 경구 용액 또는 Imuran® 상표명의 아자티오프린 정제 또는 IV 주사제; Indocin" 상표명의 인도메타신 캡슐, 경구 현탁액 또는 좌제; Plaquenil® 상표명의 하이드록시클로로퀸 설페이트; 또는 IV 주사용 Remicade® 인플릭시마브 재조합체; 또는 금 화합물, 예를 들면, 아루라노핀 또는 Myochrisyine® 금 나트륨 티오말레이트 주사제를 포함한다.
5-HT2c 조절제로서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 장애는 월경전 증후군, 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질; 편두통, 만성 피로 증후군, 신경성 식욕부진, 수면장애(수면 무호흡) 및 무언증을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 외상, 뇌졸중 및 척수 손상, 신경퇴행성 질환 또는 독성 또는 감염성 CNS 질환(예: 뇌염 또는 수막염), 또는 파킨슨병과 관련된 하나 이상의 중추신경계를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 해당 질병 또는 외상 동안 또는 후의 중추신경계 활성의 추가 퇴행을 개선 또는 억제할 수 있다. 이러한 개선에는 운동 및 운동 능력, 조절, 조화능력 및 강도의 유지 또는 개선이 포함된다.
5. 약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 하나 이상을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 중추신경계의 질환 상태 또 는 상태를 치료 또는 조절하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 특정 양태에서, 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 하나 이상을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Remingtons Pharmaceutical Sciences, 제17판, Alfonso R. Gennaro 저, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985); 이의 전문은 본원에서 참조로 인용된다]에 기술된 방법에 따라서 제조된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제형 내의 다른 성분들과 상용성이고 생물학적으로 허용되는 담체이다.
화학식 I의 화합물은 순수한 형태로 또는 통상의 약제학적 담체와 함께 배합되어 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 허용되는 고형 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율의 필수 압축 특성을 갖는 담체와 배합되어 목적하는 형태와 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다. 적합한 고상 담체는, 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액상 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액상 담체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용으로 적합한 액상 담체의 예는 물(특히 상기한 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시셀룰로스 용액을 함유), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일 에스테르일 수도 있다. 비경구 투여를 위한 멸균 액체 조성물에는 멸균 액상 담체를 사용한다. 압축된 조성물용 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 약제학적 액체 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액은 정맥내로 투여될 수도 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 제형일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 수용액 또는 부분 수용액 중에서 제형화된 후 에어로졸 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 비독성이며 활성제를 피부를 통해 혈류 내로 전신 흡수시키도록 전달하는 담체 및 활성 화합물을 함유한 경피 패치를 사용함으로써 경피 투여될 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치와 같은 임의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성의 액체이거나 수중유 또는 유중수 형태의 반고체상 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유한 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡착성 분말로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치를 활성 성분을 단독으로 또는 담체와 함께 함유한 저장소를 덮고있는 반투성 막, 또는 활성 성분을 함유한 매트릭스와 같은 각종 활성 성분을 혈류 내로 방출시키는데 사용할 수 있다. 다른 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 산제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립제 또는 좌제이다. 이러한 투여형에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 나누어질 수 있으며, 단위 투여형은 포장된 조성물, 예를 들면 패킷 분말, 바이알, 앰풀, 액체 함유 예비충전형 주사기 또는 샤세(sachet)일 수 있다. 단위 투여형은, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 이러한 조성물이 포장된 형태일 수 있다.
환자에게 제공되는 화학식 I의 화합물의 양은 무엇이 투여되는지, 투여 목적, 예를 들면, 예방용 또는 치료용, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라서 달라질 수 있다. 치료학적 용도에서, 화학식 I의 화합물은 질환을 앓고있는 환자에게 이러한 질환의 증상 및 이의 합병증을 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적합한 양이 이미 기술한 바와 같이 "치료적 유효량"이다. 특수한 경우의 치료에서 사용되는 투여량은 주치의가 객관적으로 결정해야 한다. 포함되는 변수는 특정 질환 및 환자의 신장, 연령 및 반응 패턴을 포함한다. 물질 남용의 치료는 담당 주치의의 지도하에 동일한 주관적인 약물 투여의 방법을 따른다. 일반적으로, 출발 투여량은 약 5㎎/일이며, 환자에서 목적하는 투여량 수준인 한, 1일당 약 1000mg까지 1일 투여량을 점차적으로 증가시킨다.
6. 기타 제제와의 병용
화학식 I의 화합물은 본 발명에 따르는 다양한 장애들을 치료하기 위해 단독으로 투여되거나 본원에 기술된 하나 이상의 기타 약제학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명이 2가지 이상의 약제학적 제제의 투여를 포함하는 경우, 이러한 2가지 이상의 약제학적 제제는 동시에(예를 들면, 동일 시점에서 개별적으로 또는 약제학적 조성물 중에서 함께) 및/또는 서로 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 기타 약제학적 제제(들)은 이들 둘이 특정 시간 동안 포유동물의 체내에 존재하여 장애를 치료하도록 하는 방식으로 투여된다.
또한, 2가지 이상의 약제학적 제제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로에 의해 전달될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 선택된 특정 인자(들)에 따라 좌우될 수 있으며, 이러한 인자 다수는 당업자에게 공지된 투여 경로(들)로 권장된다. 예를 들면, 아편유사제는 일반적으로 경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로에 의해 투여된다. 마찬가지로, 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 조성물 중의 약제학적 제제의 투여량은 투여 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 일반적으로, 약제학적 제제는 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]과 같은 참조문헌에 개 시된 것과 같은 당업자에게 공지된 관행에 따라서 투여량이 결정되고 투여된다.
통증 완화제를 포함하는 약제학적 활성제의 보다 완전한 목록은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 찾아볼 수 있다. 이들 제제 각각은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상과 함께 투여될 수 있다. 이들 제제의 대부분 또는 모두의 경우, 권장되는 유효량 및 용법은 당업계에 공지되어 있다; 이들 다수는 상기한 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, published by Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.]에서 찾아볼 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭에 관한 것이다. 본원에서 사용된 "프로드럭"이란 용어는 생체내에서 대사적 수단(예를 들면, 가수분해)에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Pro약물s, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel 약물 Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 각각은 전문이 본원에서 참조로 인용된다].
아래의 실시예에서 기술한 바와 같이, 특정한 전형적인 양태에서, 화합물을 다음의 일반적 절차에 따라 제조했다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술하지만, 다음의 일반적 방법은, 상기한 화학식 및 당업자에게 알려진 기타 방법에 추가하여, 본원에서 기술한 모든 화합물 및 하위 화합물 및 각 당해 화합물의 종에 적용할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 기술한다.
중간체 1
톨루엔-4-설폰산 8-하이드록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(500mL)중의 톨루엔-4-설폰산 8-포르밀-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(15.4g, 44mmol) 용액에 m-CPBA(77% 최대, 17.2g)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 포화된 중탄산나트륨으로 추출했다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 조악한 오일을 제공했다. 메탄올(500mL) 중의 조악한 오일 용액에 염기성 산화 알루미늄(50g)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트 (celite) 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축했다. 메틸렌 클로라이드를 이용한 크로마토그래피는 무색의 오일로서 14.2g(96%)의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 2
톨루엔-4-설폰산-8-(트리플루오로메티안설포닐록시)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(500mL)중의 톨루엔-4-설폰산 8-하이드록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(14.2g, 42mmol)용액에 디이소프로필에틸아민(13.0g, 100mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 무수 트리플루오로메탄설포닉(14.1g, 50mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 2N HCl, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 차례로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 헥산 중의 50% 메틸렌 클로라이드를 이용한 크로마토그래피는 백색의 고체로서 18.1g(92%)의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 3
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-하이드록시-2-메틸-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드 중의 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-포르밀-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(3.80g, 10mmol) 용액에 m-CPBA(77% 최대, 6.0g)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 후, 반응을 10% 아황산나트륨 및 10% 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거되어 조악 한 오일을 제공했다. 메탄올 중의 조악한 오일 용액에 수산화나트륨(1.6g, 40mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 후혼합물을 농축 염화수소산으로 중화하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과했다. 용앰를 진공하에서 제거했다. 핵산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피 3.32g(90%)의 백색의 고체로서 표제 화합물을 제공한다: mp 81.4-82.6℃.
원소 분석 C17H18O6S
이론치: C, 58.27 H, 5.18
실측치: C, 58.42 H, 4.78
중간체 4
(R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메티안설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(60mL)중의 무수의 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-하이드록시-2-메틸-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르 용액(3.32g, 9.5mmol)에 트리플루오로메탄설포닉(1.91mL, 11.3mmol) 및 이소프로필에틸아민(2.71mL, 14.0mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 한 시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 무색의 오일로서 표제 화합물(4.30g, 94%) 을 제공했다.
원소 분석 C18H17F3O8S2
이론치: C, 44.81H, 3.55
실측치: C, 45.15H, 3.43
중간체 5
(R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-프로페닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(150mL)중의 톨루엔-4-설폰산 8-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(3.95g, 10mmol) 용액에 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II) (0.52g, 2mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 2.4g(61%)의 표제 화합물을 옅은 황색의 오일로서 제공했다.
중간체 6
(R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로~8-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: THF (180mL) 및 물(25mL) 중의 톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-프로페닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(9.4g, 23.8mmol)에 오스뮴 테트록사이드 용액 (물 중의 4%, 5.0mL) 및 나트륨 페이오데이트 (15.3g, 71.4mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동 안 교반하고 얼음울에 부었다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과했다. 용액을 농축하여 톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-포르밀-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르를 제공했다. 이를 메틸렌 클로라이드(200mL)중의 m-CPBA(77% 최대, 20.0g)로 추가로 처리했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 포화 중탄산나트륨 중의 10% 아황산나트륨을 1:1의 비율로 이용하여 켄칭했다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색으로서 조악한 물질을 제공했다. 메탈올 중의 조악한 오일 용액에 중탄산나트륨(5.0g, 59.5mmol)을 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 진공하에서 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 유기 용매를 진공하에서 제거했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피로 무색의 오일로서 5.9g(3 단계 동안 67%)의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 7
(R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(150mL)중의 (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에테르(5.9g, 15.9mmol) 용액에 무수 트리플루오로메탄설포닉(3.5mL, 20.7mmol), 디이소프로필에틸아민 (5.5mL, 31.8mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 후 반응을 얼음물로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5-30% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 백색의 고체로서 7.6g(95%)의 표제 화합물 제공했다.
톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르로부터 바이아릴 유도체를 생성하는 일반적인 방법:
DME-물 (4/1)중의 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(1.0eq) 및 치환된 벤젠 보론산(2eq) 용액에 테트라키스테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐 (0)(0.03eq) 및 나트륨 카보네이트(2.5eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 개시 재료가 사라질 때까지 가열했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피 오일로서 생성물을 제공했다.
상기한 일반적인 방법을 이용하여, 중간체 8 내지 41을 제조할 수 있다.
중간체 8
톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤 조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.235g, 0.5mmol) 및 2-클로로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 142mg(66%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 9
톨루엔-4-설폰산 8-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2-플루오로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 410mg(99%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 10
톨루엔-4-설폰산 8-(2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2-메틸벤젠 보론산으로부터 시작하여, 350mg(85%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 11
톨루엔-4-설폰산 8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2-트리플루오로메틸벤젠 보론산으로부터 시작하여, 440mg(94%)의 표제 화합물을 무색의 오일로 서 수득했다.
중간체 12
톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2-메톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 350mg(82%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 13
톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 3-디클로로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 350mg(75%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 14
톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(235mg, 0.5mmol) 및 2,4-디클로로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 180mg(77%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 15
톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,5-디클로로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 390mg(83%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 16
톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,3-디메톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 310mg(68%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 17
톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,3-디메틸벤젠 보론산으로부터 시작하여, 370mg(87%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 18
톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2- 일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,5-디메틸벤젠 보론산으로부터 시작하여, 430mg(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 19
톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,6-디메틸벤젠 보론산으로부터 시작하여, 230mg(54%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 20
톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,3-디플루오로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 400mg(92%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 21
톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하 이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,4-디플루오로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 400mg(92%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 22
톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2,5-디플루오로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 370mg(85%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 23
톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.47g, 1mmol) 및 2-메톡시-5-클로로벤젠 보론산으로부터 시작하여, 460mg(100%)의 생성물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 24
(R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-페닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 -메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.3g, 0.62mmol) 및 페닐 보론산(0.23g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 0.26g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 411.1 [M+H]+
중간체 25
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.3g, 0.62mmol) 및 2-클로로벤젠 보론산(0.29g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 0.27g(97%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 462.1 [M+NH4]+
중간체 26
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(3-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.3g, 0.62mmol) 및 3-클로로벤젠 보론산(0.29g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 0.27g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 445.1 [M+H]+
중간체 27
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.3g, 0.62mmol) 및 4-클로로벤젠 보론산(0.29g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 0.27g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 462.1 [M+NH4]+.
중간체 28
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.3g, 0.62mmol) 및 2-메톡시벤젠 보론산(0.28g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 0.28g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 441.1 [M+H]+.
중간체 29
(R)-톨루엔-4-설폰산-2-메틸-8-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일메틸아민: (R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.3g, 0.62mmol) 및 3-티오 페닐보론산(0.24g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 0.22g(85%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 417.1 [M+H]+.
중간체 30
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2-클로로벤젠 보론산(0.39g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정은 표제 화합물(0.42g, 91%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 31
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-플루오로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2-플루오로벤젠 보론산(0.35g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.23g, 52%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 32
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설 포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2-메틸벤젠 보론산(0.34g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.38g, 85%)을 제공한다.
중간체 33
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2-메톡시벤젠 보론산(0.38g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.44g, 96%)을 제공한다.
중간체 34
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2-트리플루오로메틸벤젠 보론산(0.47g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.41g, 82%)을 제공한다.
중간체 35
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2,3-디메톡시벤젠 보론산(0.45g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.40g, 82%)을 제공한다 .
중간체 36
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2,4-디클로로벤젠 보론산(0.47g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.36g, 72%)을 제공한다 .
중간체 37
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 4-클로로-2-메틸-벤젠 보론산(0.43g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.40g, 83%)을 제공한다.
중간체 38
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2, 4-디-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조 [1,4] 다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2,4-디-트리플루오로메틸벤젠 보론산(0.64g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.42g,75%)을 제공한다.
중간체 39
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0 mmol) 및 2,5-디클로로벤젠 보론산(0.47g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.39g, 78%)을 제공한다 .
중간체 40
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠 보론산(0.47g, 2.5mmol)으로부터 시작하여, 상 기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.39g, 81%)을 제공한다.
중간체 41
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: (R)-톨루엔-4-설폰산 6-클로로-8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.50g, 1.0mmol) 및 2,6-디메틸벤젠 보론산(0.38g, 2.5mmol)로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 무색의 오일로서 표제 화합물(0.27g, 59%)을 제공했다.
아지드 유도체를 생성하기 위한 일반적인 과정:
DMF 중의 토실레이트 (중간체 8 내지 41) (1.0eq) 용액에 나트륨 아지드(5eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70 내지 90℃에서 밤새 가열했다. 반응을 물로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 오일로서 생성물을 제공했다.
상기한 일반적인 과정을 이용하여, 중간체 42 내지 75를 제조할 수 있다.
중간체 42
2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테 르(142mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 0.1g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 43
2-아지도메틸-8-(2-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(205mg, 0.5mmol)로부터 시작하여, 0.14g(99%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 44
2-아지도메틸-8-(2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(175mg, 0.42mmol)로부터, 0.11g(92%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 45
2-아지도메틸-8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(220mg, 0.47mmol)로부터 시작하여, 0.15g(94%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 46
2-아지도메틸-8-(2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(175mg, 0.41mmol)로부터 시작하여, 0.13g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 47
2-아지도메틸-8-(2,3-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(175mg, 0.38mmol)로부터 시작하여, 0.14g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 48
2-아지도메틸-8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(180mg, 0.39mmol)로부터 시작하여, 0.13g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 49
2-아지도메틸-8-(2,5-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(185mg, 0.4mmol)로부터 시작하여, 0.14g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 50
2-아지도메틸-8-(2,3-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[l ,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(155mg, 0.34mmol)로부터 시작하여, 0.1g(90%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 51
2-아지도메틸-8-(2,3-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(185mg, 0.43mmol)로부터 시작하여, 0.13g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 52
2-아지도메틸-8-(2,5-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에 스테르(215mg, 0.5mmol)로부터 시작하여, 0.14g(93%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 53
2-아지도메틸-8-(2,6-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(230mg, 0.54mmol)로부터 시작하여, 조악한 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 54
2-아지도메틸-8-(2,3-디플루로오-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(200mg, 0.46mmol)로부터 시작하여, 0.15g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 55
2-아지도메틸-8-(2,4-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(200mg, 0.46mmol)로부터 시작하여, 0.12g(85%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 56
2-아지도메틸-8-(2,5-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(185mg, 0.42mmol)로부터 시작하여, 0.12g(92%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 57
2-아지도메틸-8-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(265mg, 0.57mmol)로부터 시작하여, 0.14g(73%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 58
(S)-2-아지도메틸-2-메틸-8-페닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-페닐-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.26g, 0.63mmol) 및 나트륨 아지드(0.20g, 3.2mmol)로부터 시작하여, 0.17g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 281 M+.
중간체 59
(S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.27g, 0.61mmol) 및 나트륨 아지드(0.20g, 3.0mmol)로부터 시작하여, 0.16g(84%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 315 M+.
중간체 60
(S)-2-아지도메틸-8-(3-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(3-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.27g, 0.61mmol) 및 나트륨 아지드(0.20g, 3.0mmol)로부터 시작하여, 바람직한 생성물인 0.17g(89%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 315 M+.
중간체 61
(S)-2-아지도메틸-8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.27g, 0.61mmol) 및 나트륨 아지드(0.20g, 3.0mmol)로부터 시작하여, 0.18g(94%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 315 M+.
중간체 62
(S)-2-아지도메틸-8-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조 [1,4] 다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.28g, 0.63mmol) 및 나트륨 아지드(0.21g, 3.2mmol)로부터 시작하여, 0.13g(66%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 311 M+.
중간체 63
(S)-2-아지도메틸-2-메틸-8-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.22g, 0.53mmol) 및 나트륨 아지드(0.17g, 2.6mmol)로부터 시작하여, 0.13g(86%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 287 M+.
중간체 64
(S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(420mg, 0.90mmol)로부터 시작하여, 0.29g(96%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 65
(S)-2-아지도메틸-8-(2-플루오로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-플루오로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(350mg, 0.72mmol)으로부터 시작하여, 0.23g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 66
(S)-2-아지도메틸-8-(2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(380mg, 0.85mmol)로부터 시작하여, 0.26g(96%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 67
(S)-2-아지도메틸-8-(2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(440mg, 0.95mmol)로부터 시작하여, 0.28g(88%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 68
(S)-2-아지도메틸-8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(410mg, 0.82mmol)로부터 시작하여, 0.23g(76%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 69
(S)-2-아지도메틸-8-(2,3-디메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(400mg, 0.81mmol)로부터 시작하여, 0.28g(95%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 70
(S)-2-아지도메틸-8-(2,4-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(360mg, 0.72mmol)로부터 시작하여, 0.29g(92%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 71
(S)-2-아지도메틸-8-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로- 벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(400mg, 0.83mmol)로부터 시작하여, 0.29g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 72
(S)-2-아지도메틸-8-(2,4-디-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(420mg, 0.74mmol)로부터 시작하여, 0.33g(98%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 73
(S)-2-아지도메틸-8-(2,5-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(390mg, 0.78mmol)로부터 시작하여, 0.28g(97%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 74
(S)-2-아지도메틸-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(400mg, 0.81mmol)로부터 시작하여, 0.29g(98%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 75
(S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르(530mg, 1.15mmol)로부터 시작하여, 0.38g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 76
2',6'-디클로로-5-플루오로-2메톡시-바이페닐: DME-물 (2:1) 중의 2,6-디클로로브로모벤젠 (3.5g, 15.7mmol) 및 수산화나트륨(3.14g, 78.5mmol) 용액에 5-플루오로-2-메톡시벤젠 보론산(4.0g, 23.5mmol)을 90℃에서 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (0) (0.9g, 0.78mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고 실온에서 냉각시켰다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 2.62g(87%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS EI m/e 270 M+.
중간체 77
3-브로모-2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐: 아세트산(100mL)중의 2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐 (5.73g, 21mmol) 용액에 철 분 말(cat. amount) 및 브로민(3.3mL, 63mmol)을 천천히 실온에서 첨가했다. 당해 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 아세트산을 진공하에서 제거했다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 포화 아황산나트륨으로 세척했다. 유기층을 혼합시켜 더 많은 아황산나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피 는 밝은 황색의 오일로서 6.28g(85%)의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 78
2',6'-디클로로-S-플루오로-2-메톡시-바이페닐-S-카브알데히드: 무수 테트라하이드로퓨란 중의 3-브로모-2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐 (5.5g, 16mmol) 용액에 i-PrMgCl (헥산 중의 2.0 M , 12mL, 24mmol)을 0℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 개시 재료가 존재하지 않을 때까지 교반했다. 그 후, 1-포르밀피페리딘(2.3mL, 20.8mmol)을 -30℃에서 도입했다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 10℃에서 밤새 교반했다. 반응을 2N HCl로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 무색의 오일로서 표제 화합물(4.69g, 99%)을 제공했다. MS EI m/e 298 M+;
원소 분석 C14H9FO2Cl2
이론치: C, 56.21 H, 3.03
실측치: C, 55.90 H, 3.03
중간체 79
2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐-3-올: 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐-3-카브알데히드(2.35g, 7.8mmol) 용액에 m-CPBA(77% 최대, 4.2g) 천천히 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 백색 고체를 여과했다. 당해 반응 혼합물을 10% 아황산나트륨 및 10% 중탄산나트륨을 이용하여 0℃에서 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색의 오일로서 조악한 물질을 제공했다. 메탄올 중의 조악한 물질의 용액에 수산화나트륨(1.25g, 31.2mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 빙수에 부었다. 당해 혼합물을 농축 염화수소산으로 중화시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 백색의 고체로서 1.38g(79%)의 표제 화합물을 제공했다; mp 65-67℃. MS ESI m/e 285.0 [M-H]-
원소분석 C13H9FO2Cl2
이론치: C, 54.38 H, 3.16
실측치: C, 54.15 H, 3.03
중간체 80
(R)-2-(2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인: DMF 중의 수소화나트륨(60%, 0.62g, 15.4mmol) 현탁액에 2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐-3-올(2.95g, 10.2mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 후 DMF 중의 (R)-(-)-글리시딜 토실레이트 (4.7g, 20.4mmol) 용액을 실온에서 도입했다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 ㅂ바밤새 가열하고 빙수에 부었다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 2.73g(77%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. [α] = -13.2°(c 1% 용액, MeOH); HRMS ESI m/e 360.0573 (M + NH4)+
중간체 81
(S)-3-(3-브로모-2-하이드록시-프로폭시)-2',6'-디클로로-5-플루오로-바이페닐-2-올(81-1); (S)-아세트산 1-브로모메틸-2-(2',6'-디클로로-S-플루오로-2-하이드록시-바이페닐-3-일옥시)-에틸 에스테르(81-2): 아세트산(15mL)중의 33% HBr 중의 (R)-2-(2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐-3-일오시메틸)-옥시레인 (0.42g 1,2mmol) 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 빙수에 붓고메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 20-60% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 무색의 오일로서 0.3g(60%)의 표제 화합물(54-1), HRMS ESI m/e 425.9678 [M + NH4]+; 및 0.22 (39%)의 생성물 (54-2)을 제공했다, HRMS ESI m/e 467.9789 [M + NH4]+.
중간체 82
(S)-[8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조 [1,4] 다이옥신-2-일]-메탄올: 메탄올(30mL) 중의 (S)-3-(3-브로모-2-하이드록시-프로폭시)-2',6'-디클로로-5-플루오로-바이페닐-2-올(0.3g) 및 (S)-아세트산 1-브로모메틸-2-(2',6'-디클로로-5-플루오로-2-하이드록시-바이페닐-3-일옥시)-에틸 에스테르(0.22g) 혼합물 용액에 2.5 N NaOH(10mL)를 0℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 핵산 중의 20-60% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 무색의 오일로서 0.36g의 표제 화합물을 제공했다. HRMS EI m/e 328.0056 M+; [α] = + 31.6°(c 메탄올 중의 1% 용액 ).
중간체 83
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(60mL) 중의 (S)-[8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메탄올(1.38g,4.2mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.2g, 6.3mmol), 디이소프로필에틸아민(2.2mL, 12.6mmol) 및 DMAP (촉매적인 양)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 후 반응을 빙수로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 1O-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.78g(88%)의 표제 화합물을 점성 무색의 오일로 제공했다. HRMS ESI m/e 500.0505 [M + NH4]+; [α] = + 33.26 (c 0.7mL 메탄올 6.4mg).
중간체 84
(S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: DMF 중의 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(0.40g, 0.83mmol) 용액에 나트륨 아지드(0.27g, 4.1mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 0.26g(89%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. HRMS EI m/e 353.0125 M+; [α] = + 39.40(c 메 탄올 중의 1% 용액).
중간체 85
2',6'-디클로로-2-메톡시-바이페닐: DME-물 (2:1) 중의 2,6-디클로로벤젠 브로마이드(22.9g, 87mmol) 및 수산화나트륨(10.1g, 0.22mol) 용액에 2-메톡시 벤젠 보론산(20g, 0.13mol)을 90℃에서 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스파인)-팔라듐 (0) (5.8g, 4.3mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물 90℃에서 밤새 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 23.57g(93%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS EI m/e 252 M+.
중간체 86
2,2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐: DME-물 (5:1) 중의 2-클로로브로모벤젠(15.5g, 80.6mmol) 및 나트륨 카보네이트(9.0g, 84.9mmol) 용액에 2-클로로-6-메톡시벤젠 보론산(5.0g, 26.8mmol)을 82℃에서 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (0) (1.5g, 1.4mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 82℃에서 밤새 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 무색의 오일로서 5.Og(73%)의 표제 화합물을 제공한다.
중간체 87
6-클로로-2-메톡시-2'-메틸-바이페닐: 당해 중간체를 2, 2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐 (중간체 86)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-클로로-6-메톡시 벤젠 보론산(5.0g, 26.9mmol) 및 2-메틸브로모벤젠(13.8g, 80.6mmol)으로부터 시작하여, 제공된 3.85g(62%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 88
6-클로로-2-메톡시-2'-트리플루오로메틸-바이페닐: 당해 중간체를 2, 2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐 (중간체 86)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-클로로-6-메톡시 벤젠 보론산(5.0g, 26.9mmol) 및 2-트리플루오로메틸브로모벤젠(12.0g, 53.8mmol)으로부터 시작하여, 제공된 1.6g(21%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 89
2'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-바이페닐: 당해 중간체를 2, 2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐 (중간체 86)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-플루오로-6-메톡시 벤젠 보론산(10.0g, 58.8mmol) 및 2-클로로브로모벤젠(14.8g, 77.6mmol)으로 시작하여, 17.0g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 90
6-플루오로-2-메톡시-2'-메틸-바이페닐: 당해 중간체를 2,2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐 (중간체 86)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-플루오로-6-메톡시 벤젠 보론산(5.0g, 29.4mmol) 및 2-메틸브로모벤젠(10.1g, 58.8mmol), 2.35g(37%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 91
2,4-디클로로-6'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐: 당해 중간체를 2, 2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐 (중간체 86)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-플루오로-6-메톡시 벤젠 보론산(5.0g, 29.4mmol) 및 2,4-디클로로브로모벤젠(13.8g, 61.2mmol), 3.3g(42%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 92
2',6'-디클로로-바이페닐-2-올: 메틸렌 클로라이드 중의 2',6'-디클로로-2-메톡시바이페닐 (23.57g, 93mmol) 용액에 보론 트리브로마이드(13.2mL, 0.14mol)를 -78℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉-NH4OH에 부었고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 21.65g(97%)의 표제 화합 물을 무색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 236.99 [M -H]+
중간체 93
2',6-디클로로-바이페닐-2-올: 2,2'-디클로로-6-메톡시-바이페닐 (5.0g, 20.9mmol)를 아세트산(60mL, 33%)중의 브롬화 수소에서 65℃에서 밤새 가열했다. 생성되는 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 4.2g(84%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 94
2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 2',6-디클로로-바이페닐-2-올(중간체 93)에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조했다. 2'-클로로-2-플루오로-6-메톡시-바이페닐 (17.0g)로부터 시작하여, 7.5g(57% for two steps)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 95
6-클로로-2'-메틸-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 2',6-디클로로-바이페닐-2-올(중간체 93)에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조했다. 6-클로로-2-메톡시-2'-메틸-바이페닐 (15.0g)로부터 시작하여, 10.9g(77%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 96
6-클로로-2'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 2',6-디클로로-바이페닐-2-올(중간체 93)에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조했다. 6-클로로-2-메톡시-2'-트리플루오로메틸-바이페닐 (1.6g)로부터 시작하여, 1.3g(92%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 97
6-플루오로-2'-메틸-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 2',6-디클로로-바이페닐-2-올(중간체 93)에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조했다. 6-플루오로-2-메톡시-2'-메틸-바이페닐 (6.2g, 28.7mmol)로부터 시작하여, 6.0g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 98
2',4'-디클로로-6-플루오로-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 2',6-디클로로-바이페닐-2-올(중간체 93)에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 제조했다. 2,4-디클로로-6'-플루오로-2'-메톡시-바이페닐 (5.0g, 18.4mmol)로부터 시작하여, 4.2g(89%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 99
2-알릴옥시-2',6'-디클로로-바이페닐: DMF 중의 2',6'-디클로로-바이페닐-2-올(21.65g, 90mmol)용액에 알릴 브로마이드(11.75mL, 0.135mol) 및 칼륨 ㅋ카카보네이트(31.23g, 0.225mol)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 교반하고 물에 부었다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 24.8g(98%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공한다. MS EI m/e 278 M+
중간체 100
6-알릴옥시-2,2'-디클로로-바이페닐: DMF 중의 2',6-디클로로-바이페닐-2-올(10.0g, 41.8mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 2.5g, 62.7mmol) 및 알릴 브로마이드(5.4mL, 62.7mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 11.6g(100%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공한다.
중간체 101
6-알릴옥시-2'-클로로-2-플루오로-바이페닐: 당해 중간체를 6-알릴옥시-2, 2'-디클로로-바이페닐 (중간체 100)에 대해 기술한 것과 동일한 방법에 의해 제조 했다. 2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-2-올(7.5g, 33.7mmol)로부터 시작하여, 9.0g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 102
3-알릴-2',6'-디클로로-바이페닐-2-올: 데카하이드로나프탈렌 (100mL) 중의 2-알릴옥시-2',6'-디클로로-바이페닐 (24.8g, 88.7mmol) 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 23g(93%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 278.9 [M+H]+
중간체 103
3-알릴-2',6-디클로로-바이페닐-2-올: 메시틸렌 (100mL) 중의 6-알릴옥시-2,2'-디클로로-바이페닐 (11.6g, 41.8mmol) 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 9.0g(77%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공했다.
중간체 104
3-알릴-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 3-알릴-2' 6-디클로로-바이페닐-2-올(중간체 103)과 동일하게 제조하였다. 6-알릴옥시-2'-클로로-2-플루오로-바이페닐 (9.0g, 33.7mmol)로부터 시작하여, 7.0g(81%)의 표제 화합물 을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 105
3-알릴-2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐: DMF 중에 수소화나트륨(60%, 2.5g, 61.5mmol)용액에 0℃에서 DMF 중의 3-알릴-2',6'-디클로로-바이페닐-2-올(11.47g, 41mmol) 용액을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(7.33mL, 61.5mmol)를 실온에서 교반했다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고 냉수에 부었다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 15.08g(99%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 386.1 [M + NH4]+
중간체 106
2-벤질옥시-2',6'-디클로로-3-프로페닐-바이페닐: 메틸렌 클로라이드 중의 3-알릴-2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐 (15.08g, 41mmol) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) (0.53g, 2.1mmol)용액을 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래는 14.63g(97%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 369.1 [M+H]+
중간체 107
2',6-디클로로-3-프로페닐-바이페닐-2-올: 메틸렌 클로라이드 중의 (100mL) 3-알릴-2',6-디클로로-바이페닐-2-올 (6.2g, 22.2mmol)용액에 디클로로비스(아세토니트릴)-팔라듐(II) (0.86g, 3.3mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5-20% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 3.Og(48%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공했다.
중간체 108
2'-클로로-6-플루오로-3-프로페닐-바이페닐-2-올: 당해 중간체를 2',6-디클로로-3-프로페닐-바이페닐-2-올(중간체 107)에 대해 기술한 것과 동일한 과정으로 제조했다. 3-알릴-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-2-올(3.8g, 14.5mmol)로부터 시작하여, 1.5g(39%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 109
2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐-3-카브알데히드: 메탄올(50mL) 및 물(7.5mL)중의 2-벤질옥시-2',6'-디클로로-3-프로페닐-바이페닐 (5.0g, 13.5mmol) 용액에 오스뮴 테트록사이드 용액(물 중의 4%, 1.7mL) 및 나트륨 페리오데이트(8.7g, 40.5mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 냉수에 부었다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척 했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 3.71g(77%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 357.0 [M+H]+
중간체 110
2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-S-카브알데히드: THF (80mL) 및 물(10mL) 2',6-디클로로-3-프로페닐-바이페닐-2-올(3.0g, 10.7mmol) 용액에 오스뮴 테트록사이드 용액 (4% in water, 2.5mL) 및 나트륨 페리오데이트 (7.2g, 33.6mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 냉수에 부었다. 당행 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용액을 농충갛여 2',6-디클로로-2-하이드록시-바이페닐-3-카브알데히드를 제공했다. 이를 DMF 중의 수소화나트륨(0.54g, 13.5mmol) 및 벤질 브로마이드(1.5mL, 13.5mmol)를 추가로 실온에서 밤새 처리했다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피 는 2.0g(2 단계 동안 52%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공하고, 이는 회색의 고체로 고형화되었다.
중간체 111
2-벤질옥시-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-3-카브알데히드: 당해 중간체를 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-카브알데히드(중간체 110)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2'-클로로-6-플루오로-3-프로페닐-바이페닐-2-올(4.0g, 15.2mmol)로부터 시작하여, 2.5g(48% for two steps)의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 112
6-클로로-2-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드: 클로로포름 (10mL) 및 물(0.36mL) 중의 6-클로로-2'-메틸바이페닐-2-올(2.18g, 10.0mmol) 용액에 수산화나트륨(2.0g, 50.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열했다. 생성되는 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1N HCl로 중화시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 0.65g(26%)의 표제화합물을 제공한다.
중간체 113
6-클로로-2-하이드록시-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드: 메탄올(5mL) 중의 6-클로로-2'-트리플루오로메틸바이페닐-2-올(1.4g, 5.13mmol) 용액에 마그네슘 메톡사이드(메탄올 중의 6-10%, 6.0mL, ~6mmol)를 첨가했고, 당해 혼합물을 85℃에서 가열하고 용매를 증류했다. 톨루엔 (10mL)을 첨가하고 생성되는 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열했다. 증류하는 동안 비등점이 낮아지므로 파 라포름알데히드(0.48g, 15.4mmol)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 감압하에서 가열하면서 휘발성 물질을 동시에 제거했다. 당해 혼합물을 실온까지 냉각시키고 약간 산성이 될 때까지 주의하여 10% 황산으로 처리했다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 0.72g(47%)의 표제 화합물을 제공했다. MS ES m/z 299.0 [M-H]-.
중간체 114
6-플루오로-2-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드: 당해 중간체를 6-클로로-2-하이드록시-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드(중간체 113)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 6-플루오로-2'-메틸바이페닐-2-올(2.0g, 10.0mmol)로부터 시작하여, 1.21g(53%)의 표제 화합물을 수득했다. MS ES m/z 231.1 [M+H]+ m/z 229.1 [M-H]-
중간체 115
2',4'-디클로로-6-플루오로-2-하이드록시바이페닐-3-카브알데히드: 당해 중간체를 6-클로로-2-하이드록시-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드(중간체 113)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2',4'-디클로로-6-플루오로바이페닐-2-올(2.0g, 7.78mmol)로부터 시작하여, 1.35g(61%)의 표제 화합 물을 수득했다.
중간체 116
2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드: DMF 중의 6-클로로-2-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드(1.54g, 6.24mmol)용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 0.37g, 9.36mmol)을 첨가한 후 벤질 브로마이드(0.96mL, 8.15mmol)를 검가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 2.0g(95%)의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 117
2-(벤질옥시)-6-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-카바알데히드: 당해 중간체를 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드(중간체 117)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 6-플루오로-2-하이드록시-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드(1.2g, 5.21mmol)로부터 시작하여, 60.88g(53%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 118
2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드: 당 해 중간체를 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드(중간체 116)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 6-클로로-2-하이드록시-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드(0.73g, 2.42mmol)로부터 시작하여, 0.7g(74%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 수득했다.
중간체 119
2-(벤질옥시)-2',4'-디클로로-6-플루오로바이페닐-3-카브알데히드: 당해 중간체를 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드(중간체 116)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2',4'-디클로로-6-플루오로-2-하이드록시바이페닐-3-카브알데히드(1.35g, 4.73mmol)으로부터 시작하여, 1.4g(79%)의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 120
2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐-3-올: 2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐-3-카브알데히드(3.71g, 10mmol) 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 (100mL) m-CPBA(77% 최대, 5.8g)를 첨가했다. 생성되는 혼합물 실온에서 밤새 교반하고 10% 아황산나트륨 및 10% 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색의 오일로서 조악한 물질을 제공했다. 메탄올 중의 조악한 오일의 용액에 수산화나트륨(1.66g, 40mmol)을 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축 염화수소산으로 중화시켰다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 2.70g(75%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 343.0 [M - H]-
중간체 121
2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-올: 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-카브알데히드(2.0g, 5.6mmol) 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 (100mL) m-CPBA(77% 최대, 3.5g)를 첨가했다. 생성되는 혼합물 실온에서 밤새 교반하고 포화 중탄산나트륨 중의 10% 아황산나트륨으로 1:1로 켄칭했다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색의 오일로서 조악한 오일을 제공했다. 메탄올 중의 조악한 오일 용액에 중탄산나트륨(1.0g, 12mmol)을 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 진공하에서 제거했다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피로 1.67g(86%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 122
2-벤질옥시-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-3-올: 당해 중간체를 2-벤질옥시 -2',6-디클로로-바이페닐-3-올(중간체 121)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-벤질옥시-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-3-카브알데히드(2.5g, 7.3mmol)로부터 시작하여, 1.4g(58%)의 생성물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 123
2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-올: 당해 중간체를 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-올(중간체 121)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-카브알데히드(2.0g, 5.94mmol)로부터 시작하여, 1.2g(62%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 124
2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-올: 당해 중간체를 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-올(중간체 121)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드(0.7g, 1.79mmol)로부터 시작하여, 0.7g(100%)의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 125
2-벤질옥시-6-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-올: 당해 중간체를 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-올(중간체 121)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-벤질옥시-6-플루오로-2'-메틸-바이페닐-3-카브알데히드(0.88g, 2.75mmol)로부터 시작하여, 0.6g(71%)의 표제 화합물을 백색의 오일로서 수득했다. MS ES m/z 307.1 [M-H]-.
중간체 126
2-(벤질옥시)-2',4'-디클로로-6-플루오로바이페닐-3-올: 당해 중간체를 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-올(중간체 121)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-2',4'-디클로로-6-플루오로바이페닐-3-카브알데히드(1.4g, 3.73mmol)로부터 시작하여, 1.35g(99%)의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 127
(R)-2-(2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐-3-일 옥시메틸)-옥시레인: DMF 중의 수소화나트륨(60%, 0.47g, 11.7mmol) 현탁액에 2-벤질옥시-2',6'-디클로로-바이페닐-3-올(2.70g, 7.8mmol)을 0℃에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. DMF 중의 (R)-(-)-글리드시딜 토실레이트 (3.57g, 15.6mmol)을 실온에서 도입했다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 냉수에 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 2.2g(86%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공한 다. MS ESI m/e 418.0965 [M + NH4]+
중간체 128
(R)-2-(2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인: DMF (50mL)중의 수소화나트륨(60%, 0.23g, 5.8mmol) 현탁액에 2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-올(1.67g, 4.84mmol)을 0℃에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 후 DMF 중의 (R)-(-)-글리시딜 토실레이트 (1.32g, 5.8mmol)를 실온에서 도입했다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.4g(72%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 129
(R)-2-(2-벤질옥시-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인: 당해 중간체를 (R)-2-(2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (중간체 128)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-벤질옥시-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-3-올(1.4g, 4.26mmol)로부터 시작하여, 0.44g의 표제 화합물을 개시 재료를 수거하면서 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 130
(2R)-2-[(2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일옥시)메틸]옥시레인: 당해 중간체를 (2R)-2-(2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (중간체 128)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-올(1.2g, 3.69mmol)로부터 시작하여, 1.19g(89%)의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 131
(2R)-2-[(2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일옥시)메틸]옥시레인: 당해 중간체를 (2R)-2-(2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (중간체 128)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-올(0.7g, 1.85mmol)로부터 시작하여, 0.6g(75%)의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 132
(2R)-2-[2-(벤질옥시)-6-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일옥시)메틸]옥시레인: 당해 중간체를 (2R)-2-(2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (중간체 128)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-6-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-올(0.6g, 1.94mmol)로부터 시작하여, 0.32g(45%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 133
(2R)-2-[2-(벤질옥시)-2',4'-디클로로-6-플루오로바이페닐-3-일옥시)메틸] 옥시레인: 당해 중간체를 (2R)-2-(2-벤질옥시-2',6-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (중간체 128)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. 2-(벤질옥시)-2',4'-디클로로-6-플루오로바이페닐-3-올(1.35g, 3.72mmol)로부터 시작하여, 1.3g(84%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 134
(S)-3-(3-브로모-2-하이드록시-프로폭시)-2',6'-디클로로-바이페닐-2-올(125-1); (S)-아세트산 1-브로모메틸-2-(2',6'-디클로로-2-하이드록시-바이페닐-3-일옥시)-에틸 에스테르(125-2): 아세트산(15 mL)중의 33% HBr중의 (R)-2-(2',6'-디클로로-2-메톡시-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (2.2g)을 65℃에서 1시간 동안 가열했다. 당해 혼합물을 냉수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 여과했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.33g(40%)의 표제 화합물(67-1)을 무색의 오일로서, [α] = -12.0°(메탄올 중의 1% 용액), HRMS ESI m/e 407.9779 [M + NH4]+; 및 1.32 (43%)의 생성물 (67-2)을 무색의 오일로서 제공했다, [α] = + 4.0°(메탄올 중의 1% 용액) HRMS ESI m/e 449.9886 [M + NH4]+;
중간체 135
(S)-[8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메탄올: 메탄올(30mL) 중의 (S)-3-(3-브로모-2-하이드록시-프로폭시)-2',6'-디클로로-바이페닐-2-올(1.33g) 및 (S)-아세트산 1-브로모메틸-2-(2',6'-디클로로-5-플루오로-2-하이드록시-바이페닐-3-일옥시)-에틸 에스테르(1.32g) 혼합물에 0℃에서 2.5N NaOH(10mL)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 핵산 중의 20-60% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.77g(91%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. HRMS ESI m/e 328.0514 [M + NH4]+; [α] = + 25.66°(c 4.8mg/0.7mL 메탄올).
중간체 136
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(60mL) 중의 (S)-[8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메탄올(1.77g, 5.6mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.63g, 8.5mmol), 디이소프로필에틸 아민(2.48mL, 14mmol) 및 DMAP (촉매적 양)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 후 반응을 냉수로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유 기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.78g(88%)의 표제 화합물을 깨끗하고 점성 오일로서 제공했다. HRMS ESI m/e 482.0596 [M + NH4]+; [α] = + 23.00℃(c 메탄올 중의 1% 용액).
중간체 137
(R)-톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 에탄올(10mL) 중의(R)-2-(2-벤질옥시-6, 2'-디클로로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (0.26g, 0.65mmol)용액에 탄소상의 촉매 팔라듐 (10%, 95mg)을 첨가한 후 1,4-사이클로헥사디엔 (0.5mL, 5.12mmol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여 조악한 [7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 다이옥신-2-일]-메탄올을 제공했다. 당해 중간체를를 추가로 메틸렌 클로라이드(15mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(0.24mL, 1.4mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.19g, 0.97mmol) 및 DMAP (촉매적 용량)를 실온에서 처리했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 후 반응을 냉수로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피 0.16g의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했 다.
중간체 138
(R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 당해 중간체를 톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(중간체 137)에 대해 기술한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. (R)-2-(2-벤질옥시-2'-클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일옥시메틸)-옥시레인 (0.44g, 1.14mmol)으로부터 시작하여, 0.26g(두 단계 동안 51% )의 생성물을 점성 오일로서 수득했다.
중간체 139
(2R)-(7-클로로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트: 당해 중간체를 톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(중간체 137)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. (2R)-2-((2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일옥시)메틸)옥시레인 (1.19g, 3.29mmol)으로부터 시작하여, 0.86g(두 단계 동안 59%)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득했다.
중간체 140
(2R)-{7-클로로-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 다이옥신-2-일]}메틸 4-메틸벤젠설포네이트: 당해 중간체를 톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(중간체 137)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. (2R)-2-((2-(벤질옥시)-6-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일옥시)메틸)옥시레인 (0.6g, 1.38mmol)으로부터 시작하여, 0.5g(두 단계 동안 73%)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득했다
중간체 141
(2R)-[7-플루오로-8-(o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트: 당해 중간체를 톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(중간체 137)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. (2R)-2-((2-(벤질옥시)-6-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일옥시)메틸)옥시레인 (0.32g, 0.88mmol)으로부터 시작하여, 0.2g(두 단계 동안 53%)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득했다.
중간체 142
(2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트: 당해 중간체를 톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(중간체 137)에 대한 것과 동일한 과정에 의해 제조했다. (2R)-2-((2-(벤질옥시)-2',4'-디클로로- 6-플루오로바이페닐-3-일옥시)메틸)옥시레인 (1.3g, 3.1mmol)으로부터 시작하여, 0.8g(53% for two steps)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득했다.
중간체 143
(S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: DMF 중의 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로벤조-[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(2.33g, 5.0mmol) 용액에 나트륨 아지드(1.63g, 25mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물 냉수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.33g(79%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS EI m/e 335 M+; [α] = + 46.0°(c 메탄올 중의 1% 용액).
중간체 144
(S)-2-아지도메틸-7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(160mg, 0.34mmol)로부터 시작하여, 중간체 143에 대해 기술한 과정은 무색의 오일로서 0.10g(87%)의 표제 화합물을 제공한다..
중간체 145
(S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.26g, 0.58mmol)로부터 시작하여, 중간체 143에 대해 기술한 과정은 무색의 오일로서 0.18g(100%)의 표제 화합물을 제공한다.
중간체 146
(2S)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신: ((2R)-7-클로로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.84g, 1.89mmol)로부터 시작하여, 중간체 143에 대해 기술한 과정은 무색의 오일로서 0.6g(100%)의 표제 화합물을 제공한다.
중간체 147
(2S)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신: ((2R)-7-클로로-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.5g, 1.0mmol)로부터 시작하여, 중간체 143에 대해 기술한 과정은 무색의 오일로서 0.25g(67%)의 표제 화합물을 제공한다.
중간체 148
(2S)-2-(아지도메틸)-7-플루오로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이 옥신: ((2R)-7-플루오로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트 (0.2g, 0.47mmol)로부터 시작하여, 중간체 143에 대해 기술한 과정은 무색의 오일로서 0.12g(85%)의 표제 화합물을 제공한다.
중간체 149
(2S)-2-(아지도메틸)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신: ((2R)-8-(2,4-디클로로페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.2g, 2.48mmol)로부터 시작하여, 중간체 143에 대해 기술한 과정은 무색의 오일로서 0.8g(98%)의 표제 화합물을 제공한다
중간체 150
3-브로모-2',6'-디클로로바이페닐-2-올: 4mL 메틸렌 클로라이드 중의 2',6'-디클로로바이페닐-2-올(0.1g, 0.42mmol) 용액에 실온에서 디이소프로필아민(0.12-1.0eq)를 첨가한 후, NBS (0.067g, 0.38mmol, 2mL 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨) 를 30분 사이에 첨가했다. 반응물을 실온에서 추가적인 30분 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 15% 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 크로마토그래피 는 바람직한 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다, mp: 44-45℃. MS ES m/e 314.9 [M-H]-.
중간체 151
3-요오드-2',6'-디클로로바이페닐-2-올: 2',6'-디클로로바이페닐-2-올(7.7g, 0.032mol) 및 아세트산(150mL) 중의 구리 아세테이트 (1.0eq, 5.8g) 용액에 아세트산 중의 I2 (8.2g, 32.2mmol)용액을 120℃에서 천천히 첨가했다. 당해 혼합물을 같은 온도에서 밤새 가열하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 Na2SO3 용액으로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거하고 헥산 중의 5-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 5.5g의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다, mp: 51-53℃. MS ES m/e 362.9 [M-H]-.
중간체 152
2',6'-디클로로-2,3-디메톡시바이페닐: DME-물 (2:1, 180mL) 중의 2,6-디클로로브로모벤젠(5.0g, 22mmol) 및 수산화나트륨(4.4g, 0.11mol) 용액에 2,3-디메톡시벤젠 보론산(8.0g, 44mmol)을 90℃에서 첨가한 후, 테트라키스(tri페닐-phosphine)팔라듐 (0) (0.77g, 0.66mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 4.57g(72%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다, mp: 49-50℃. MS EI m/e 282 M+.
중간체 153
2',6'-디클로로바이페닐-2,3-디올: 100mL 메틸렌 클로라이드 중의 2',6'-디클로로-2,3-디메톡시바이페닐 (4.56g, 0.016mmol)용액에 0℃에서 BBr3 (3eq, 4.56mL)을 5분 동안 첨가했다. 당해 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 천천히 냉수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 5-30% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 컬럼 크로마토그래피는 바람직한 표제 화합물(3.9g,95%)을 무색의 오일로서 제공했다. MS ES m/e 252.9 [M-H]-.
중간체 154
(S)-8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)-메탄올: 100mL DMF 중의 2',6'-디클로로-바이페닐-2-올(3.9g, 0.015mmol) 용액에 실온에서 (R)-(-)-글리시딜 토실레이트 (1.2eq, 4.2g) 및 칼륨 카보네이트 (5.3g, 37.5mmol)를 첨가했다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열했다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3x100mL). 유기층을 물로 세척하고 (3x100mL) 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 0-30% 에틸 아세테이트/헥산를 이용하는 크로마토그래피는 표제 화합물(2.0g, 42%)을 무색의 오일로서 제공했다. [α]D 25 = + 25°; MS EI m/e 310 M+.
중간체 155
3-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-디올: 메틸렌 클로라이드(200mL) 중의 3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데히드(12.04g, 55mmol) 용액에 m-CPBA(77% 최대, 5.3g)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 10% 아황산나트륨 및 10% 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색의 오일로서 조악한 물질을 제공했다. 메탄올 중의 조악한 오일 용액에 수산화나트륨(8.8g, 0.22mol)을 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축 염화수소산으로 중화시켰다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 6.8g(60%)의 표제 화합물을 황색의 오일로서 제공했다. MS APPI m/e 205 [M-H]-
중간체 156
3-브로모-5-클로로-벤젠-1,2-디올: 메틸렌 클로라이드(300mL) 중의 3-브로모-5-클로로-2-하이드록시-벤즈알데히드(17.0g, 72.2mmol) 용액에 m-CPBA(77% 최대, 42g)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 1:1의 10% 아황산나트륨 및 포화 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거하여 밝은 황색의 오일로서 조악한 물질을 제공했다. 메탄올 중의 조악한 오일 용액에 중탄산나트륨(12g, 144mmol)을 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 진공하에서 제공했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 10.5g(65%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다.
중간체 157
2',6'-디클로로-5-플루오로-바이페닐-2,3-디올: 메틸렌 클로라이드(60mL) 중의 2',6'-디클로로-5-플루오로-2-메톡시-바이페닐-3-올(2.65g, 9.2mmol) 용액에 보론 트리브로마이드(1.30mL, 13.8mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 당해 혼합물을 -78℃ 내지 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉-NH4OH에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 1.45g(58%)의 표제 화합물을 황색의 오일로서 제공했다. MS ESI m/e 271.1 [M -H]-
중간체 158
4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔-2,2-디카복시산 디에틸 에스테르: DMF (100mL) 중의 3-브로모-5-클로로벤젠-1,2-디올(10.5g, 47mmol) 및 칼륨 카보네이트 (16.2g, 117mmol) 현탁액에 디에틸 디브로모말로네이트 (9.78mL, 51mmol)을 실 온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 8.0g(45%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공한다..
중간체 159
4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산 디에틸 에스테르: 아세톤 (150mL)중의 3-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디올(6.8g, 33mmol) 및 칼륨 카보네이트 (11.3g, 82.5mmol)의 현탁액에 디에틸 디브로모말로네이트 (6.5mL, 34.6mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 아세톤 진공하에서 제거하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 7.Og(59%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS EI m/e 362 M+.
중간체 160
4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산 디에틸 에스테르: 2',6'-디클로로-5-플루오로-바이페닐-2,3-디올(1.45g, 5.3mmol)로부터 시작하며 상기한 중간체 159에 대한 기술한 과정을 다르는, 바람직한 표제 화합물 1.45g(64%) 을 무색의 오일로서 수득했다. ME ESI m/e 446.0 [M + NH4]+.
중간체 161
4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산: THF (75mL) 및 1N 수산화나트륨(75mL)중의 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산 디에틸 에스테르(7.0g)를 실온에서 2일 동안 교반했다. 당해 혼합물을 농축 염화수소산으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 용매를 진공하에서 제거하여 5.0g(84%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공했다. HRMS ESI m/e [M -H]-.
중간체 162
4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산: THF (75mL) 및 1N 수산화나트륨(75mL) 중의 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산 디에틸 에스테르(8.0g) 용액을 실온에서 2일 동안 교반했다. 당해 혼합물을 농축 염화수소산으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 용매를 진공하에서 제거하여 5.5g(81%)의 표제 화합물을 암황색 오일로서 제공했다.
중간체 163
4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산: 4- (2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산 디에틸 에스테르(1.45g)로부터 시작하여 상기한 중간체 161에 대해 기술한 방법에 따라, 바람직한 표제 화합물(1.40g, 94%)을 무색의 오일로서 수득했다. HRMS ESI m/e 370.9532 [M + NH4]+.
중간체 164
4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산: 메시틸렌 (40mL)중의 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산(5.0g)을 7시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물(2.86g, 65%)을 황색의 오일로서 제공했다. HRMS ESI m/e 260.9210 [M-H]-.
중간체 165
4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산: 메시틸렌 (50mL)중의 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산(5.5g)을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물(4.4g, 93%)을 옅은 황색의 고체로서 제공했다. MS ESI m/e 278 [M-H]-.
중간체 166
4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산: 4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복시산(1.40g)으로부터 시작하여 상기한 중간체 164에 대해 기술한 방법에 따라, 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다. HRMS ESI m/e 326.9641[M-H]-.
중간체 167
4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산 메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(30mL) 중의 조악한 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산(2.4g, 9.1mmol) 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중의 2.0 M, 6.8mL, 13.6 mmol)을 0℃에서 매우 천천히 첨가했다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 냉수에 부었다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 0-30%의 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하는 크로마토그래피는 0.91g(35%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 제공했다. MS APPI m/e 275 [M - H]-.
중간체 168
4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산 메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 조악한 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산(4.4g, 15.7mmol)용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중의 2.0M, 14mL, 28mmol)을 0℃ 에서 매우 천천히 첨가했다. 당해 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 냉수에 부었다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 5-25% 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하는 크로마토그래피는 3.7g(80%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다. MS EI m/e 292 [M-H]-.
중간체 169
4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산 메틸 에스테르: 4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산으로부터 시작하여 상기한 중간체 168에 대해 기술한 과정에 따라, 바람직한 표제 화합물(0.72g, 54%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 360.0 [M + NH4]+.
중간체 170
(4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일) 메탄올: THF 중의 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산 메틸 에스테르(0.46g, 1.7mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라드를 (0.62g, 17mmol) 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 메탄올로 0℃에서 켄칭했다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 0.24g(58%)의 표제 화합물을 무색의 오일 로서 제공했다. MS ESI m/e 246.9 [M-H]-.
중간체 171
(4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일)-메탄올: THF (100mL) 중의 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-카복시산 메틸 에스테르(3.7g, 12.6mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(4.8g, 127mmol)를 실온에서 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 얼음 욕조를 밑에 두고 메탄올로 천천히 켄칭했다. ㄷ당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 2.7g(80%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다. MS EI m/e 264 [M-H]-.
중간체 172
[4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메탄올: 4-(2,6-디클로로-페닐-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-카복시산 메틸 에스테르(0.72g, 2.1mmol)로부터 시작하여 상기한 중간체 170에 대해 기술한 과정에 따라, 바람직한 생성물 0.31g(47%) 을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e312.9 [M-H]-.
중간체 173
톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(30mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일) 메탄올(0.24g, 0.96mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.27g, 1.15mmol), 디이소프로필에틸아민(0.42mL, 2.4mmol) 및 DMAP (촉매적 용량)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 후 반응물을 냉수로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 0.34g(88%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. HRMS ESI m/e 419.9919 [M + NH4]+
중간체 174
톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 메틸렌 클로라이드(100mL) 중의 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일) 메탄올(2.7g, 10.2mmol)용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.9g, 15.3mmol), 디이소프로필에틸아민(3.5mL, 20.3mmol) 및 4-DMAP (촉매적 용량)를 실온에서 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 후 반응을 냉수로 켄칭시키고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 4.3g(100%)의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다. MS ES m/z 436 [M + NH4]+.
중간체 175
톨루엔-4-설폰산 4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일메틸 에스테르: [4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메탄올(0.3Ig5 0.98mmol)로부터 시작하여 중간체 173에 대해 기술한 방법에 따라, 바람직한 생성물 0.43g(93%)을 무색의 오일로서 수득했다. HRMS ESI m/e 486.0338 [M + NH4]+.
중간체 176
톨루엔-4-설폰산 4-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일메틸 에스테르: 디옥산-물(4/1)중의 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.34g, 8.4mmol) 및 2,4-디클로로벤젠 보론산(0.64g, 2.5mmol) 용액에 디클로로비스(트리-o-톨릴포스파인)-팔라듐 (II) (0.02g, 0.02mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.29g, 2.1mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트를 이용한 크로마토그래피는 0.32g(81%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공한다. HRMS ESI m/e 486.0349 [M + NH4]+
중간체 177
톨루엔-4-설폰산 4-(2-메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 2-메틸벤젠 보론산(0.16g, 0.39mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.14g, 88%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ES m/e 432.1 [M + NH4]+.
중간체 178
톨루엔-4-설폰산 4-(2-메톡시-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 2-메톡시벤젠 보론산(0.16g, 0.39mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.13g, 80%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ESI m/e 448.1 [M + NH4]+.
중간체 179
톨루엔-4-설폰산 4-(2-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일metkyl 에스테르: 2-플루오로벤젠 보론산(0.16g, 0.39mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.16g, 94%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ES m/e 436.1 [M + NH4]+.
중간체 180
톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 2-클로로벤젠 보론산(0.16g, 0.39mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.15g, 85%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ES m/e 452.0 [M + NH4]+.
중간체 181
톨루엔-4-설폰산 4-페닐-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 페닐 보론산(0.13g, 0.37mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.13g, 90%)을 무색의 오일로 서수득했다. MS ES m/e 418.1 [M + NH4]+.
중간체 182
톨루엔-4-설폰산 4-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 3-클로로벤젠 보론산(0.17g,mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.15g, 85%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ES m/e 452.0 [M + NH4]+.
중간체 183
톨루엔-4-설폰산 4-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 4-클로로벤젠 보론산(0.15g, 0.37mmol)로부터 시작하여 중간체 176에 대 해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.13g, 78%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ES m/e 452.0 [M + NH4]+.
중간체 184
톨루엔-4-설폰산 4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일메틸 에스테르: 2-트리플루오로메틸벤젠 보론산(0.16g, 0.39mmol)으로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.15g, 80%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS ES m/e 486.0 [M + NH4]+.
중간체 185
톨루엔-4-설폰산 4-(2, 5-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르: 2,5-디클로로벤젠 보론산(0.16g, 0.39mmol)으로부터 시작하여 중간체 176에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.14g, 85%)을 무색의 오일로서 득했다 MS ES m/e 486.0 [M + NH4]+.
톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸-에스테르로부터 바이아릴 유도체를 제조하는 일반적인 과정
DME-물 (4/1)중의 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(1.0eq) 및 치환된 벤젠 보론산(3eq) 용액에 테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐 (0) (0.1eq) 및 나트륨 카보네이트(3eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 개시 재료가 사라질 때까지 가열했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 표제 화합물을 제공했다.
상기한 일반적인 과정을 이용하여, 중간체 186-197을 제조할 수 있다.
중간체 186
톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2-클로로벤젠 보론산(0.33g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.28g, 81%)을 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 187
톨루엔-4-설폰산 4-(2-메틸-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2-메틸벤젠 보론산(0.28g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.30g, 98%)을 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 188
톨루엔-4-설폰산 4-(2-메톡시-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2-메톡시벤젠 보론산(0.28g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.30g, 98%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 189
톨루엔-4-설폰산 4-(2-플루오로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2-플루오로벤젠 보론산(0.29g, 2.1mmol), 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.27g, 87%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 190
톨루엔-4-설폰산 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠 보론산(0.39g, 2.1mmol)로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.27g, 79%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 191
톨루엔-4-설폰산 4-(2,3-디메톡시-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일- 메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2,3-dini에톡시벤젠 보론산(0.38g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.30g, 88%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 192
톨루엔-4-설폰산 4-(2,4-디클로로-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2,4-디클로로벤젠 보론산(0.40g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.20g, 58%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 193
톨루엔-4-설폰산 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 4-클로로-2-메틸벤젠 보론산(0.36g, 2.1mmol)로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.34g, 100%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 194
톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디클로로-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2,5-디클로로벤젠 보론산(0.40g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.24g, 69%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 195
톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디플루오로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.3Og5 0.71mmol) 및 2,5-디플루오로벤젠 보론산(0.33g, 2.1mmol)으로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.30g, 93%)을 무색의 오일로서 제공한다.
중간체 196
톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디메톡시-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.71mmol) 및 2,5-디메톡시벤젠 보론산(0.38g, 2.1mmol)로부터 시작하여, 상기한 일반적인 과정이 표제 화합물(0.20g, 59%)을 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 197
톨루엔-4-설폰산 4-(2-페닐-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 4-브로모-6-클로로-벤조[1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.40g, 0.95mmol) 및 2-페닐벤젠 보론산(0.40g, 2.0mmol)로부터 시작하여 상기한 일반적인 과정에 따라 바람직한 생성물을 (0.48g, 100%) 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 198
2-아지도메틸-4-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: DMF 중의 루엔-4-설폰산 4-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.32g, 0.79mmol) 및 나트륨 아지드(0.26g, 3.95mmol)의 혼합물을 90℃에서 ㅂ바밤새 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 0.24g(89%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. MS EI m/e 339 M+.
중간체 199
2-아지도메틸-4-(2-메톡시-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-메톡시-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.13g, 0.30mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합 물(77mg, 85%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 200
2-아지도메틸-4-페닐-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-페닐-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.13g, 0.32mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(76mg, 85%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 271 M+.
중간체 201
2-아지도메틸-4-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.15g, 0.34mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(90mg, 86%)을 무색의 오일로서 수득했다 . MS EI m/e 305 M+.
중간체 202
2-아지도메틸-4-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.13g, 0.30mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(73mg, 80%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 305 M+.
중간체 203
2-아지도메틸-4-(2,5-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.14g, 0.30mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(99mg, 88%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 339 M+.
중간체 204
2-아지도메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.15g, 0.32mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(85mg, 79%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 339 M+.
중간체 205
2-아지도메틸-4-(2-메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3] 디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.14g, 0.34mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(78mg, 90%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 285 M+.
중간체 206
2-아지도메틸-4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.15g, 0.34mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 바람직한 생성물(93mg, 88%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 305 M+.
중간체 207
2-아지도메틸-4-(2-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.16g, 0.38mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 바람직한 생성물(97mg, 88%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 289 M+.
중간체 208
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(280mg, 0.62mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.18g(90%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 209
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-메틸-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-메틸-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.69mmol) 로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.20g(95%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 210
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-메톡시-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.26g, 0.69mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.18g(100%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 211
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-플루오로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.27g, 0.62mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.18g(95%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 212
2-아지도메틸-6-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-클로로-벤조 [1,3] 디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.27g, 0.56mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.19g(95%)의 표제 생성물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 213
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2,3-디메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,3-디메톡시-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.63mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.20g(91%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 214
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2, 4-디클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,4-디클로로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.20g, 0.41mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.12g(82%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 215
2-아지도메틸-6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.34g, 0.73mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.20g(83%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 216
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2,5-디클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디클로로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.24g, 0.49mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.16g(90%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 217
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2, 5-디플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디플루오로-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.30g, 0.66mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.20g(95%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 218
2-아지도메틸-6-클로로-4-(2,5-디메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,5-디메톡시-페닐)-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.20g, 0.42mmol)로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.14g(96%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 219
2-아지도메틸-4-바이페닐-2-일-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-바이페닐-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.47g, 0.95mmol) 로부터 시작하여 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 0.31g(90%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 220
2-아지도메틸-4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔: 톨루엔-4-설폰산 4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일메틸 에스테르(0.24g, 0.51mmol)로부터 시작하여 상기 중간체 198에 대해 기술한 과정에 따라, 표제 화합물(0.16g, 92%)을 무색의 오일로서 수득했다. MS EI m/e 339 M+.
실시예 102 내지 108을 제조하기 위한 일반적인 과정
Figure 112007084227644-PCT00060
중간체 221
1-알릴옥시-2-브로모-벤젠: DMF (300mL) 중의 2-브로모-페놀 (100g, 578mmol) 및 K2CO3 (159g, 1.15mol) 용액을 50℃에서 30분 동안 가열했다. 생성되는 혼합물을 RT까지 냉각시키고 알릴 브로마이드(71mL, 694mmol)를 적가했다. 첨가의 완류 후에, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 에틸 아세테이트 (1000mL)로 희석하고 물로 세척했다 (5 x 100mL). 유기층을 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 12Og(98%)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다.
중간체 222
2-알릴-6-브로모-페놀: 메시틸렌 (140mL) 중의 1-알릴옥시-2-브로모-벤젠 (100g)을 72시간 동안 환류시켰다. 당해 혼합물을 헥산으로 희석하고 농축 NaOH 용액으로 염기화시켰다. 수성층을 헥산(3 x 100mL)으로 세척하고, 농축 HCl로 산성화하고 에틸아세테이트 (5 x 200mL)로 추출했다. 복합 유기층을 건조시키고(황산나트륨) 진공하에서 농축하여 80g의 조악한 표제 화합물을 제공하여, 다음 단계에서 이용하였다.
중간체 223
1-알릴-2-벤질옥시-3-브로모-벤젠: 아세톤 (1L)중의 2-알릴-6-브로모-페놀 (25g, 0.12mol)을 칼륨 카보네이트 (33.1g, 0.24mol)에 첨가한 후 벤질브로마이드(25,6g, 0.15mol)을 첨가했다. 생성되는 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반되도록 했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여물을 물(500mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 300mL). 복합 유기층을 물(500mL), 염수-(500mL)로 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 진공하에서 증발시켰다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 30.0g(85%)의 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공했다.
중간체 224
2-벤질옥시-1-브로모-3-((E)-프로페닐)-벤젠: 1-알릴-2-벤질옥시-3-브로모-벤젠(6.7g, 0.02mol)을 H2O (3mL) 및 EtOH(20mL)중의 KOH(7.6g, 0.13mol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여물을 물(20mL)로 희석하고 DCM (2 x 20mL)으로 추출했다. 복합 유기층을 물(20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 용매를 진공하에서 제거했다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 6.0g(90%) 의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 225
2-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드: 건조 CH2Cl2 (200mL) 중의 2-벤질옥시-1-브로모-3-((E)-프로페닐)-벤젠 (20g, 65mmol)을 -78℃에서 냉각시키고 기체 O3 (오존 분해 기구에 02를 통과시켜 제조됨)를 2시간 동안 버블했다. 트리페닐 포스파인 (18.16g, 69mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 r.t에서 교반하도록 했다. 당해 혼합물을 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 16.Og(83%)의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 226
2-벤질옥시-3-브로모-페놀: 건조 CH2Cl2 (250mL) 중의 2-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드(30g, 103mmol)용액에 m-클로로페르벤조산(40.2g, 233mmol)을 첨가했 다. 생성되는 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200mL)로 희석하고, 10% NaHCO3 용액 및 물로 세척했다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에서 농축했다. 따라서 수득된 조악한 오일을 메탄올(300mL) 중에 용해시키고 염기성 산화알루미늄 (115g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 18.0g(62.6%) 의 표제 화합물을 제공했다.
중간체 227
(R)-2-(3-브로모-2-벤질옥시-페녹시메틸)-옥시레인: 건조 DMF (30mL)중의 2-벤질옥시-3-브로모-페놀 (5.0g, 17.9mmole) 용액에 60% 수소화나트륨-미네랄 오일 분산(17.9mmole)을 첨가하였으므로 당해 수득된 혼합물을 실온에서 질소 하에서 30분 동안 교반했다. R-글리시딜 토실레이트 (4.8, 21.5mmole)를 한 부분의 반응물에 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에서 제거하고 원료를 메틸렌 클로라이드(30mL) 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고 (2 x 15mL) 수성의 백(back)이 메틸렌 클로라이드(15mL)로 추출됐다. 복합 유기물을 염수로 세척하고 건조시켜(나트륨 설페티트), 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 4.3g(71%)의 표제 화합물을 제공한다.
중간체 228
2-브로모-6-((R)-1-옥시레닐메톡시)-페놀: 사이클로헥센: AcOEt (2.7mL: 25mL) 혼합물 중의 (R)-2-(3-브로모-2-벤질옥시-페녹시)-옥시레인 (2.9g, 8.6mmol) 및 5% Pd-C (1.35g) 불균질 용액을 질소 대기에서 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고 진공하에서 농축하여 2.3g의 조악한 표제 화합물을 제공하여, 다음의 합성 단계에서와 같이 이용하였다.
중간체 229
((S)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메탄올: 메탄올(100mL) 중의 2-브로모-6-((R)-1-옥시레닐메톡시)-페놀 (2.3g 원료) 용액에 K2CO3 (1.5g)를 첨가하고 반응 혼합물 4시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 ㅈ지진공하에서 농축했다. 잔여물을 CH2Cl2 (200mL)중에 용해시키고, 염수로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 진공하에서 증발시켜 1.2g이 조악한 표제 화합물을 제공하고, 이를 다음 합성 단계에서와 같이 이용하였다.
중간체 230
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르의 합성: CH2Cl2 (30mL)중의 ((S)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이 옥신-2-일)-메탄올(1.2g 원료) 및 Et3N (1.7mL, 12.2mmol)용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(900mg, 4.9mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반한 후 CH2Cl2 (200mL)로 희석하여, 1N HCl 용액 및 염수로 세척했다. 유기층을 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에서 증발시켰다. 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 820mg(24%, 세 단계)의 표제 화합물을 제공한다.
톨루엔-4-설폰산 (R)S-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4] 다이옥신-2-일메틸 에스테르로부터 바이아릴 유도체를 제조하기 위한 일반적인 과정:
N2 대기하에서, DME-물(4/1) 중의 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(1eq) 및 치환된 벤젠 보론산(1.5eq) 용액에테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐 (0) (0.1eq) 및 나트륨 카보네이트(3eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃에서 개시 재료가 사라질 때까지 가열했다. [반응을 TLC로 모니터했다]. 반응이 완료된 후, 냉각된 반응 혼합물을 물과 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 복합 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고황산나트륨) 진공하에서 농축했다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 크로마토그래피는 오일로서 생성물을 제공했다..
상기한 일반적인 과정을 이용하여 중간체 231 내지 237을 제조했다.
중간체 231
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(2,4-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(820mg, 2mmol) 및 2,4-디메틸벤젠 보론산으로부터 시작하여, 620mg(73%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 232
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(400mg, 1mmol) 및 2-메틸-4-메톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 400mg(90%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 233
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(500mg, 1.3mmol) 및 2-메틸-4-에톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 460mg(78%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 234
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(2,6-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이 옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(500mg, 1.3mmol) 및 2,6-디메톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 260mg(44%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 235
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(500mg, 1.3mmol) 및 4-플루오로-2-이소프로폭시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 500mg(81%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 236
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(750mg, 1.88mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 350mg(42%)을 무색의 오일로서 수득했다.
중간체 237
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(500mg, 1.25mmol) 및 2-클로로-4-메톡시벤젠 보론산으로부터 시작하여, 525mg(90%)을 무색의 오일로서 수득했다.
톨루엔-4-설폰산 (R)-8-아릴-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르로부터 아지도 유도체를 제조하기 위한 일반적인 과정:
DMSO 중의 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-아릴-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(1eq) 용액에, NaN3 (8eq)를 불활성 대기하에서 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 개시 재료가 사라질 때까지 교반하도록 했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 복합 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축했다. 수득된 생성물을 다음 단계에서와 같이 이용되었다.
상기한 일반적인 과정을 이용하여, 중간체 238 내지 244를 제조했다.
중간체 238
(S)-2-아지도메틸-8-(2,4-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(2,4-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(600mg, 1.4mmol)로부터 시작하여, 450mg을 오일로서 수득했다.
중간체 239
(S)-2-아지도메틸-8-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이 옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(450mg, 1.0mmol)로부터 시작하여, 320mg을 오일로서 수득했다.
중간체 240
(S)-2-아지도메틸-8-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르 460mg, 1.1mmol)로부터 시작하여, 320mg을 오일로서 수득했다.
중간체 241
(S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(2,6-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(260mg, 0.6mmol)로부터 시작하여, 140mg을 오일로서 수득했다.
중간체 242
(S)-2-아지도메틸-8-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-플루오로-2-iso프로폭시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(500mg, 1.2mmol)로부터 시작하여, 240mg을 오일로서 수득했다.
중간체 243
(S)-2-아지도메틸-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(350mg, 0.8mmol)로부터 시작하여, 250mg을 오일로서 수득했다.
중간체 244
(S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신: 톨루엔-4-설폰산 (R)-8-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(500mg, 1.2mmol)로부터 시작하여, 370mg을 오일로서 수득했다.
(S)-2-아지도메틸-8-(아릴)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신으로부터 아지도 유도체를 제조하기 위한 일반적인 방법:
건조 메탄올 중의 (S)-2-아지도메틸-8-(아릴)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (1eq) 및 Et3N (3eq) 용액에 0℃에서 냉각한 1,3-프로판에티디올(3eq)을 불활성 대기하에서 첨가했다. 당해 용액을 RT에서 12시간 동안 교반되도록 했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 진공하에서 농축했다. 메틸렌 클로라이드 중 의 1% 메탄올을 이용하는 크로마토그래피는 오일로서 생성물을 제공했다. 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 백색 고체인 염화수소염으로 전환시켰다.
실시예 1
{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 메탄올(50mL) 중의 2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (100mg, 0.33mmol) 및 탄소(0.25g) 상의 5% Pt-S2 용액을 파르(Parr) 기구에서 밤새 55 내지 60Psi하에서 수소화시켰다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 ㅇ여과시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일을 제공했다. 오일을 에탄올 중에 용해시키고 백색 고체인 푸마레이트푸마레이트염 (37mg)으로 전화시켰다; mp 210-211℃;
MS (ES) m/z 276 [M+H]+
원소 분석 C15H14ClNO2Ｂ˙C4H4O4:
이론치: C, 58.25; H, 4.63; N, 3.57.
실측치: C, 57.81; H, 4.58; N, 5.67
아지드 유도체로부터 I를 제조하기 위한 과정
테트라하이드로퓨란 중의 중간체 아지드(1.0mmol)용액에 폴리머-지지 트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 2.0mmol) 및 물을 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 무색의 오일을 형성했다. 당해 오일을 에탄올 중에 용해시키고 푸마레이트를 상기 푸마레이트염으로 전환시켰다.
상기한 일반적인 과정을 이용하여, 실시예 2 내지 6, 8 내지 16, 56 내지 77, 78 내지 84 및 90 내지 101을 제조했다.
실시예 2
{[8-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민:
2-아지도메틸-8-(2-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (140mg, 0.5mmol)으로부터 시작하여, 87mg(47%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 188-190℃
MS (ESI) m/z 260 [M+H]+.
원소 분석 C15H14FNO2·C4H4O4:
이론치: C, 60.80; H, 4.83; N, 3.73.
실측치: C, 61.14; H, 4.42; N, 3.74
실시예 3
{[8-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (110mg, 0.39mmol)으로부터 시작하여, 42mg(29%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 201-202℃; MS (ESI) m/z 256 [M+H]+.
원소 분석 C16H17NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 64.68; H, 5.70; N, 3.77.
실측치: C, 64.70; H, 5.46; N, 3.71.
실시예 4
({8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸)아민: 2-아지도메틸-8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-253-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (150mg, 0.45 mmol), 109mg(57%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 208-209℃; MS (ESI) m/z 310 [M+H]+.
원소 분석 C16H14F3NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 56.47; H, 4.27; N, 3.29.
실측치: C, 56.56; H, 4.15; N, 3.17
실시예 5
{[8-(2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (130mg, 0.39mmol)으로부터 시작하여, 99mg(58%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 186-187℃; MS (ESI) m/z 272 [M+H]+; MS (ESI) m/z 313.
원소 분석 C16H17NO3 ㆍC4H4O4:
이론치: C, 62.01; H, 5.46; N, 3.62.
실측치: C, 61.91; H, 5.50; N, 3.26
실시예 6
{[8-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2,3-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (175mg, 0.52mmol)으로부터 시작하여, 76mg(34%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 211-212℃; MS (ESI) m/z 310 [M+H]+.
원소 분석 C15H13Cl2NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 53.54; H, 4.02; N, 3.29.
실측치: C, 52.67; H, 3.34; N, 3.05
실시예 7
{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 메탄올(50mL) 중의 2-아지도메틸-8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (130mg, 0.39mmol) 및 탄소 (0.25g)상의 5% Pt-S2를 55 내지 60 psi하에서 밤새 수소화했다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일을 형성했다. 오일을 에탄올 중에 용해시키고 백색 고체인 푸라메이트염 (30mg)으로 전화시켰다; mp 192-193℃; MS (ES) m/z 310.0 [M+H]+.
원소 분석 C15H13C12NO2 ㆍC4H4O4:
이론치: C, 53.54; H, 4.02; N, 3.29.
실측치: C, 53.56; H, 3.93; N, 3.09.
실시예 8
{[8-(2,5-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2,5-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (140mg)으로부터 시작하여, 87mg(49%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 206-207℃; MS (ESI) m/z 310 [M+H]+
원소 분석 C15H13Cl2NO2 ㆍC4H4O4:
이론치: C, 53.54; H, 4.02; N, 3.29.
실측치: C, 53.64; H, 3.49; N, 3.13.
실시예 9
{[8-(2,3-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2,3-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (100mg, 0.30mmol)으로부터 시작하여, 59mg(46%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득 했다; mp 198-199℃; MS (ESI) m/z 302 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO4 ㆍC4H4O4:
이론치: C, 60.43; H, 5.55; N, 3.36.
실측치: C, 60.05; H, 5.44; N, 3.18
실시예 10
{[8-(2,3-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2,3-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (130mg, 0.44mmol)으로부터 시작하여, 104mg(61%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 204-205℃; MS (ESI) m/z 270; MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63.
실측치: C, 65.39; H, 5.99; N, 3.27.
실시예 11
{[8-(2,5-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민:
2-아지도메틸-8-(2,5-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (140mg, 0.47mmol)으로부터 시작하여, 103mg(56%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수 득했다; mp 199-200℃; MS (ES) m/z 270.2 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO2ㆍC4H4O4:
이론치 C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63.
실측치: C, 65.24; H, 5.45; N, 3.44.
실시예 12
{[8-(2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민:
2-아지도메틸-8-(2,6-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신으로부터 시작하여, 30mg의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 205-206℃; MS (ES) m/z 270.1 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63.
실측치: C, 65.27; H, 6.12; N, 3.48.
실시예 13
{[8-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2,3-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (150mg, 0.49mmol)으로부터 시작하여, 73mg(38%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으 로서 수득했다; mp 189-190℃; MS (ESI) m/z 278 [M+H]+.
원소 분석 C15H13F2NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.02; H, 4.36; N, 3.56.
실측치: C, 57.82; H, 4.30; N, 2.78.
실시예 14
{[8-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일] 메틸} 아민: 2-아지도메틸-8-(2,4-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (120mg, 0.39mmol)으로부터 시작하여, 62mg(40%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 183-184℃; MS (ES) m/z 278.1 [M+H]+.
원소 분석 C15H13F2NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.02; H, 4.36; N, 3.56.
실측치: C, 58.03; H, 4.44; N, 3.32.
실시예 15
{[8-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(2,5-디디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (120mg, 0.40mmol)으로부터 시작하여, 46mg(30%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 189-190℃; MS (ESI) m/z 278 [M+H]+.
원소 분석 C15H13F2NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.02; H, 4.36; N, 3.56.
실측치: C, 57.86; H, 4.50; N, 3.21
실시예 16
{[8-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 2-아지도메틸-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신 (140mg, 0.42mmol)으로부터 시작하여, 104mg(58%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 192-193℃; MS (ESI) m/z 306 [M+H]+
원소 분석 C16H16ClNO3ㆍ0.50C4H4O4:
이론치: C, 59.43; H, 4.99; N, 3.85.
실측치: C, 59.20; H, 4.87; N, 3.55
상응하는 토실레이트로부터 I을 제조하기 위한 과정:
DMSO 중의 토실레이트 (1eq) 용액 및 상응하는 아민(10eq)을 밤새 70℃에서 가열했다. 반응을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 원료 물질을 제공했다. 원료 오일을 에탄올 중에 용해시키고 1 당량의 푸마릭산을 첨가하여 이의 푸마릭염으로 전환했다.
상기한 일반적인 과정을 이용하여, 실시예 17 내지 45를 제조했다.
실시예 17
N-메틸-N-{[8-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(175mg, 0.43mmol)d로부터 시작하여, 116mg(70%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 177-178℃; MS (ES) m/z 270.2 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO2ㆍC4H4O4
이론치: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63.
실측치: C, 65.25; H, 6.02; N, 3.35.
실시예 18
{[8-(2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일-메틸 에스테르(205mg, 0.49mmol)로부터 시작하여, 148mg(77%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 191-192℃; MS (ES) m/z 274.1 [M+H]+. 원소 분석 C16H16FNO2ㆍC4H4O4 :
이론치 C, 61.69; H, 5.18; N, 3.60.
실측치: C, 61.36; H, 4.92; N, 3.23
실시예 19
{[8-(2-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(175mg, 0.41mmol)로부터 시작하여, 123mg(74%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 168-169℃; MS (ES) m/z 286.1 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO3ㆍC4H4O4
이론치: C, 62.84; H, 5.78; N, 3.49.
실측치: C, 62.43; H, 5.94; N, 3.31.
실시예 20
N-메틸-1-{8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메탄아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[l54]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(220mg, 0.47mmol)로부터 시작하여, 116mg(72%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 184-185℃; MS (ES) m/z 324.1 [M+H]+. 원소 분석 C17H16F3NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 57.41; H, 4.59; N, 3.19.
실측치: C, 57.45; H, 4.40; N, 2.99.
실시예 21
{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(143mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 74mg(55%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 174-175℃; MS (ES) m/z 290.1 [M+H]+.
실시예 22
{[8-(2,3-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(175mg, 0.38mmol)로부터 시작하여, 117mg(71%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 184-185℃; MS (ES) m/z 324.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H15C12NO2ㆍC4H4O4
이론치: C, 54.56; H, 4.35; N, 3.18.
실측치: C, 54.49; H, 3.99; N, 2.78.
실시예 23
{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 87mg(61%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 180-181℃; MS (ES) m/z 324.1 [M+H]+.
실시예 24
{[8-(2,5-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(185mg, 0.4mmol), 141mg(80%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 166-167℃; MS (ES) m/z 324.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H15C12NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 54.56; H, 4.35; N, 3.18.
실측치: C, 54.46; H, 4.38; N, 2.88.
실시예 25
{[8-(2,3-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(185mg, 0.43mmol)로부터 시작하여, 115mg(66%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 194-195℃; MS (ES) m/z 284.1 [M+H]+.
원소 분석 C18H21NO2 ㆍC4H4O4:
이론치: C, 66.15; H, 6.31; N, 3.51.
실측치: C, 66.10; H, 6.12; N, 3.42.
실시예 26
{[8-(2,5-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(215mg, 0.50mmol)로부터 시작하여, 131mg(67%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 174-175℃; MS (ES) m/z 284.2 [M+H]+.
원소 분석 C18H21NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 66.15; H, 6.31; N, 3.51.
실측치: C, 65.89; H, 6.27; N, 3.17.
실시예 27
{[8-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(200mg, 0.46mmol)로부터 시작하여, 125mg(66%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 181-182℃; MS (ES) m/z 292.1 [M+H]+. 원소 분석 C16H15F2NO2 ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.97; H, 4.70; N, 3.44.
실측치: C, 58.80; H, 4.69; N, 3.13.
실시예 28
{[8-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(200mg, 0.46mmol), 135mg(71%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 174-175℃; MS (ES) m/z 292.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H15F2NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.97; H, 4.70; N, 3.44.
실측치: C, 58.86; H, 4.77; N, 3.37.
실시예 29
{[8-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,5-디플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(185mg, 0.42mmol)로부터 시작하여, 135mg(77%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 193-194℃; MS (ES) m/z 292.1 [M+H]+. 원소 분석 C16H15F2NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.97; H, 4.70; N, 3.44.
실측치: C, 58.64; H, 4.51; N, 3.25.
실시예 30
{[8-(2,3-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,3-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(155mg, 0.34mmol)로부터 시작하여, 37mg(25%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 159-160℃; MS (ES) m/z 316.1.
원소 분석 C18H21NO4ㆍC4H4O4:
이론치: C, 61.25; H, 5.84; N, 3.25.
실측치: C, 61.04; H, 5.79; N, 3.19.
실시예 31
{[8-(5-클로로-2-메톡시 페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(230mg, 0.50mmol)로부터 시작하여, 51mg(24%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 172-173℃; MS (ES) m/z 320.1.
원소 분석 C17H18ClNO3ㆍC4H4O4:
이론치: C, 57.87; H, 5.09; N, 3.21.
실측치: C, 57.82; H, 4.42; N, 3.16.
실시예 32
N-{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}에탄아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(142mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 107mg(77%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 196-197℃,MS (ES) m/z 304.1.
실시예 33
N-{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}에탄아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 92mg(62%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 179-180℃; MS (ES) m/z 338.1 [M+H]+.
실시예 34
N-{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}프로판-1-아민:톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[l54]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(140mg5 0.32mmol)로부터 시작하여, 88mg(62%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 166-167℃; MS (ES) m/z 318.1 [M+H]+
실시예 35
N-{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}프로판-1-아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[ls4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 77mg(51%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 178-179℃; MS (ES) m/z 352.1 [M+H]+
실시예 36
N-{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}프로판-2-아민:톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(140mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 58mg(41%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 199-200℃; MS (ES) m/z 318.1 [M+H]+.
실시예 37
N-{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}프로판-2-아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 70mg(51%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 222-223℃; MS (ES) m/z 352.1 [M+H]+
실시예 38
{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}디메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에 스테르(140mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 69mg(51%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 196-197℃; MS (ES) m/z 304.1 [M+H]+.
실시예 39
{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}디메틸아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol), 84mg(51%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 232-233℃; MS (ES) m/z 338.1 [M+H]+.
실시예 40
N-{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}프로프-2-엔-1-아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 58mg(39%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 167-168℃; MS (ES) m/z 350.1 [M+H]+
실시예 41
{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일] 메틸} (사이클로프로필에틸)-아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤 조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(142mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 112mg(76%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 138-140℃; MS (ES) m/z 330.1 [M+H]+
실시예 42
(사이클로프로필메틸){[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸} 아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 61mg(39%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 155-156℃; MS (ES) m/z 364.1 [M+H]+
실시예 43
N-{[8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2일]메틸}사이클로프로판아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(142mg, 0.33mmol)로부터 시작하여, 79mg(55%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다; mp 148-149℃; MS (ES) m/z 316.1 [M+H]+
실시예 44
N-{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}사이 클로프로판아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 66mg(44%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 181-182℃; MS (ES) m/z 350.1 [M+H]+.
실시예 45
N-{[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}사이클로부탄아민: 톨루엔-4-설폰산 8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신-2-일-메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol)로부터 시작하여, 109mg(70%)의 표제 화합물을 푸라메이트염으로서 수득했다, mp 204-205℃; MS (ES) m/z 364.1 [M+H]+.
실시예 46
{[(2S)-8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 테트라하이드로퓨란 중의 (S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디하이드로-벤조-[1,4]다이옥신 (1.33g, 3.95mmol) 용액에 트리페닐포스파인 (1.5g, 5.9mmol) 및 물을 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거했다. 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올 및 1% NH4OH를 이용하는 크로마토그래피는 무색의 오일을 제공했다. 당해 오일을 에틸 아세테이 트 중에 ㅇ용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 염화수소염 (0.95g, 69%)으로 만들어 백색의 고체를 제공했다, mp 165-167℃; [α]D 25 = +20.00°(c MeOH 중의 1% 용액).
원소 분석 C15H13Cl2NO2ㆍHCl:
이론치: C, 51.97; H, 4.07; N, 4.04.
실측치: C, 51.60; H, 4.39; N, 3.64
실시예 47
{[(2S)-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸}아민: 테트라하이드로퓨란 중의 (S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조-[1,4]다이옥신 (0.26g, 0.73mmol) 용액에폴리머-지지 트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 2.0mmol) 및 물을 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일을 형성했다. 당해 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 염화수소염(0.17g, 65%)으로 만들어 백색의 고체를 제공했다, mp 165-167℃; [α]D 25 = +16.81°(c = 5.4MG/.7ML, MeOH).
원소 분석 C15H12Cl2FNO2ㆍHCl:
이론치 C, 49.41; H, 3.59; N, 3.84.
실측치: C, 49.02; H, 3.54; N, 3.64
실시예 48
{[(2S)-2-메틸-8-페닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: 테트라하이드로퓨란 중의 (S)-2-아지도메틸-2-메틸-8-페닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.17g, 0.60mmol) 용액에 폴리머-지지 트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 2.0mmol) 및 물을 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일을 제공했다. 당해 오일을 에틸 아세세이트 중에 용해시키고 1 당량의 푸마르산의 첨가를 포함하는 에탄올로부터의 결정화에 의해 백색 고체인 푸라메이트염 (29mg, 16%)으로 전환시켰다, mp 130-133℃; MS (ES) m/z 256.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H17NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 64.68; H, 5.70; N, 3.77.
실측치: C, 64.42; H, 5.73; N, 3.46.
실시예 49
{[(2S)-8-(2-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]- 다이옥신(0.16g, 0.51mmol) 및 폴리머-지지트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 1.5mmol)로부터 시작하여, 실시예 48에 대해 기술한 과정이 표제 화합물(0.10g, 91%)을 무색의 오일로서 제공했다. 당해 오일을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 백색의 고체로서 푸마레이트를 제공했다, mp 149-152℃; MS (ES) m/z 290.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO2ㆍC4H4O4ㆍ0.85 H2O:
이론치: C, 57.04; H, 5.19; N, 3.33.
실측치: C, 56.59; H, 4.74; N, 3.06
실시예 50
{[(2S)-8-(3-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: (S)-2-아지도메틸-8-(3-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[ 1,4]-다이옥신(0.17g, 0.54mmol) 및 폴리머-지지 트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 0.27g,)로부터 시작하여, 실시예 48에 대해 기술한 과정은 표제 화합물(0.13g, 83%)을 무색의 오일로서 제공했다. 당해 오일을 이소프로필 알콜에 용해시키고 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 푸마레이트를 백색의 고체로서 제공했다, mp 110-113℃; MS (ES) m/z 290.1 [M+H]+
원소 분석 C16H16ClNO2ㆍC4H4O4ㆍ0.50 H2O:
이론치: C, 57.91; H, 5.10; N, 3.38.
실측치: C, 57.84; H, 5.12; N, 3.38.
실시예 51
{[(2S)-8-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: (S)-2-아지도메틸-8-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신(0.23g, 0.73mmol) 및 폴리머-지지 트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 0.24g )으로부터 시작하여, 실시예 48에 대해 기술한 과정은 표제 화합물(0.18g, 85%)을 무색의 오일로서 제공했다. 오일을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 푸마레이트를 백색의 고체로서 제공했다, mp 155-158℃; MS (ES) m/z 290.1; MS (ES) m/z 331.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO2ㆍC4H4O4ㆍH2O:
이론치: C, 56.68; H, 5.23; N, 3.30.
실측치: C, 56.75; H, 4.87; N, 3.07.
실시예 52
{[(2S)-8-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-벤조[l ,4]-다이옥신(0.13g, 0.42mmol) 및 폴리머-지지트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 0.14g)로부터 시작하여, 실시예 48에 대해 기술한 과정은 표제 화합물(0.11g, 90%)을 무색 의 오일로서 제공했다. 오일을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 푸마레이트를 백색의 고체로서 제공했다, mp 128-131℃; MS (ES) m/z 286.1 [M+H]+.
원소 분석 C17H19NO3ㆍC4H4O4ㆍ1.75 H2O:
이론치: C, 58.26; H, 6.17; N, 3.24.
실측치: C, 58.00; H, 5.87; N, 3.19.
실시예 53
{[(2S)-2-메틸-8-티엔-3-일-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸}아민: (S)-2-아지도메틸-8-티엔-3-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-다이옥신(0.13g, 0.45mmol) 및 폴리머-지지트리페닐포스파인 (~3mmol/g, 0.15g)으로부터 시작하여, 실시예 48에 대해 기술한 과정은 바람직한 생성물(0.11g, 93%)을 무색의 오일로서 제공했다. 당해 오일을 이소프로필 알콜 중에 용해시키고 1 당량의 푸마르산을 첨갛여 푸마레이트를 백색의 고체로서 제공했다, mp 158-161℃; MS (ES) m/z 262.1; MS (ES) m/z 303.1 [M+H]+.
원소 분석 C14H15NO2SㆍC4H4O4ㆍ0.25 H2O:
이론치: C, 56.61; H, 5.15; N, 3.67.
실측치: C, 56.85; H, 5.02; N, 3.47.
실시예 54
1-[4-(2,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 테트라하이드로퓨란 중의 2-아지도메틸-4-(2,4-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (0.24g, 0.7mmol) 용액에 트리페닐포스파인 (0.22g, 0.84mmol) 및 물을 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일을 제공했다. 당해 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 염화수소 염 (115mg, 46%)으로 만들어 백색의 고체를 제공했다, mp 218-220℃; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+.
원소 분석 C14H10C12FNO2 ㆍHClㆍ0.25 H2O:
이론치: C, 47.35; H, 3.26; N, 3.94.
실측치: C, 47.24; H, 2.99; N, 3.89.
실시예 55
1-[4-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 테트라하이드로퓨란 중의 2-아지도메틸-4-(2,6-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (0.16g, 0.47mmol) 용액에 트리페닐포스파인 (0.18g, 0.71mmol) 및 물을 첨가했다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일을 형성시켰다. 당해 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 염화수소 염(76mg, 46%)을 만들어 백색의 고체를 제공했다, mp 224-226℃; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+.
원소 분석 C14H10C12FNO2ㆍHCl:
이론치: C, 47.96; H, 3.16; N, 3.99.
실측치: C, 48.20; H, 2.96; N, 3.86.
실시예 56
1-[(2S)-8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메탄아민: (R)-톨루엔-4-설폰산 중간체 2에 대해 기술한 과정에 의해 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-포르밀-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르로부터 제조된 8-트리플루오로메탄설포닐록시-253-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.90g, 1.9mmol) 및 50mL의 DME 중의 2-클로로벤젠 보론산(1.2g, 7.6mmol) 용액에 10mL의 물 및 0.50g(4.7mmol)의 나트륨 카보네이트를 첨가했다. 당해 혼합물을 아르곤 하에서 환류시키고 112mg의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (0)을 첨가했다. 환류를 밤새 계속했다. 용매를 진공하에서 제거하고 400mL의 메틸렌 클로라이드로 치환했다. 당해 용액을 물 및 포화 염수의 250mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고 진공에서 농축했다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피는 730mg의 (R)-톨루엔-4-설 폰산 8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르를. 제공했다. 이를 25mL의 DMF 중에 용해시키고, 650mg(10mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고 혼합물을 70-80℃에서 밤새 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 250mL 의 메틸렌 클로라이드를 첨가했다. 당해 혼합물을 물 및 포화 염수 200mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고 진공에서 농축하여 510mg의 (S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신을 황색의 오일로서 제공했다. 50mL의 THF 중의 당해 오일의 용액을 실온에서 2.4g의 폴리머-지지 트리페닐포스파인 및 10mL의 물로 4일동안 처리했다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 오일로 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0-5% 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 이후, 150mg의 푸마르산의 첨가를 함유하는 에탄올로부터의 재결정화는 0.40g의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공한다, mp 200-1℃. [α]D 25 = +12.00°(c = 1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 276.0.
원소 분석 C15H14ClNO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 58.25; H, 4.63; N, 3.57.
실측치: C, 58.15; H, 4.59; N3 3.42.
실시예 57
1-{(2S)-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2- 일}메탄아민: 중간체 2에 대해 기술한 과정에 의해 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-포르밀-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르로부터 제조된, (R)-톨루엔-4-설폰산 8-트리플루오로메탄설포닐록시-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르(0.90g, 1.9mmol) 및 50mL DME 중의 2-트리플루오로메틸벤젠 보론산(1.44g, 7.6mmol)용액에, 10mL의 물 및 0.50g(4.7mmol)의 나트륨 카보네이트를 첨가했다. 당해 혼합물을 아르곤하에서 환류시키고 112mg의 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (0)을 첨가했다. 환류를 밤새 계속했다. 용매를 진공에서 제거하고 400mL의 메틸렌 클로라이드로 치환했다. 당해 용액을 250mL의 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고 진공에서 농축했다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피는 750mg의 (R)-톨루엔-4-설폰산 8-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일 메틸 에스테르를 제공했다. 이를 25mL의 DMF에 용해시키고, 650mg(10mmol)의 나트륨 아지드를 첨가하고 당해 혼합물을 70-80℃에서 24시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 250mL의 메틸렌 클로라이드를 첨가했다. 당해 혼합물을 250mL의 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 여과하고 진공에서 농축하여 540mg of (S)-2-아지도메틸-8-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신을 황색의 오일로서 제공했다. 50mL의 THF중의 당해 오일 용액을 실온에서 2.4g의 폴리머-지지 트리페닐포스파인 및 10mL의 물을 4일 동안 처리했다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 오일로 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 0-5% 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상의 컬 럼 크로마토그래피 이후 150mg의 푸마르 산의 첨가를 함유하는 에탄올로부터 재결정화는 0.44g의 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공했다, mp 205-6℃. [α]D 25 = -13.2°(c = 1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 310.1.
원소 분석 C16H14F3NO2ㆍC4H4O4:
이론치: C, 56.47; H, 4.27; N, 3.29.
실측치: C, 56.38; H, 4.03; N, 3.22. PASS
실시예 58
(2S)-[6-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[l ,4]다이옥신(0.29g, 0.86mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.18g(58%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 228-230℃; HRMS ESI m/z 310.0399 [M +H]+.
Anal, for C15H13Cl2NO2ㆍHCl:
이론치: C, 51.97; H, 4.07; N, 4.04.
실측치: C, 51.94; H, 3.59; N, 3.84.
실시예 59
(2S)-[6-클로로-8-(2-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-플루오로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.23g, 0.72mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.21g(88%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 176-178℃; HRMS ESI m/z 294.0710 [M +H]+.
원소 분석 C15H13ClFNO2ㆍHCl:
이론치: C, 54.56; H, 4.27; N, 4.24.
실측치: C, 55.41; H, 4.41; N, 3.87
실시예 60
(2S)-[6-클로로-8-(2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.26g, 0.82mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.20g(75%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp >245℃; HRMS ESI m/z 290.0956 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO2ㆍHCl:
이론치: C, 58.91; H, 5.25; N, 4.29.
실측치: C, 59.03; H, 4.92; N, 4.20.
실시예 61
(2S)-[6-클로로-8-(2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.28g, 0.84mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.21g(74%)의 표제 화합을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 188-189℃; HRMS ESI m/z 306.0905 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO3ㆍHCl:
이론치: C, 56.16; H, 5.01; N, 4.09.
실측치: C, 56.84; H, 4.82; N, 3.52.
실시예 62
(2S)-[6-클로로-8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.23g, 0.62mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.22g(92%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 231-233℃; HRMS ESI m/z 344.0667 [M+H]+.
원소 분석 C16H13ClF3NO2ㆍHCl:
이론치: C, 50.55; H, 3.71; N, 3.68.
실측치: C, 50.68; H, 3.41; N, 3.62.
실시예 63
(2S)-[6-클로로-8-(2,3-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸 아민: (S)-2-아지도메틸-8-(25 3-디메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.28g, 0.77mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.21g(72%)의 표제 화합을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 197-199℃; HRMS ESI m/z 336.1009 [M+H]+.
원소 분석 C17H18ClNO4ㆍHCl:
이론치: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
실측치: C, 54.64; H, 5.09; N, 3.65.
실시예 64
(2S)-[6-클로로-8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸 아민: (S)-2-아지도메틸-8-(25 4-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.29g, 0.78mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.14g(47%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 140℃; HRMS ESI m/z 344.0009 [M+H]+.
원소 분석 C15H12Cl3NO2ㆍHCl:
이론치: C, 47.28; H, 3.44; N, 3.68.
실측치: C, 47.30; H, 3.76; N, 3.35.
실시예 65
(2S)-[6-클로로-8-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.29g5 0.83mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.17g(55%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 110℃; HRMS ESI m/z 324.0555 [M+H]+.
원소 분석 C16H15Cl2NO2ㆍHCl:
이론치: C, 53.28; H, 4.47; N, 3.88.
실측치: C, 54.00; H, 4.76; N, 3.36.
실시예 66
(2S)-[6-클로로-8-(2, 4디트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2,4디트리플루오로메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.33g, 0.75mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.25g(75%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 120℃; HRMS ESI m/z 412.0540 [M+H]+.
원소 분석 C17H12ClF6NO2ㆍHCl:
이론치: C, 45.56 H, 2.92; N, 3.13.
실측치: C, 45.45; H, 2.64; N, 2.97
실시예 67
(2S)-[6-클로로-8-(2,5-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸 아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2,5-디클로로-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.28g, 0.75mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.23g(79%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 205-207℃; HRMS ESI m/z 344.0009 [M+H]+.
Anal, for C15H12Cl3NO2ㆍHCl:
이론치: C, 47.28; H, 3.44; N, 3.68.
실측치: C, 48.87; H, 3.62; N, 3.29.
실시예 68
(2S)-[6-클로로-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.29g, 0.79mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.23g(78%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 230-232℃ ; HRMS ESI m/z 340.0510 [M+H]+.
원소 분석 C16H15Cl2NO3ㆍHCl:
이론치: C, 51.02; H, 4.28; N, 3.72.
실측치: C, 50.90; H, 4.17; N, 3.63.
실시예 69
(2S)-[6-클로로-8-(2,6-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸 아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디메틸-페닐)-6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.38g, 1.15mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.26g(67%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 220-222℃; HRMS ESI m/z 304.1108 [M+H]+.
원소 분석 C17H18ClNO2ㆍHCl:
이론치: C, 60.01; H, 5.63; N, 4.12.
실측치: C, 60.11; H, 5.65; N, 3.90.
실시예 70
(2S)-[7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조 [1,4] 다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-7-클로로-8-(2-클로로-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.1g, 0.29mmol), 실시예 54에서 기술한 과정은 55mg(54%)의 표제 화합 물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 105℃; HRMS ESI m/z 310.0411 [M+H]+.
원소 분석 C15H13Cl2NO2ㆍHCl:
이론치: C, 51.97; H, 4.07; N, 4.04.
실측치: C, 52.49; H, 4.32; N, 3.67.
실시예 71
(2S)-[8-(2-클로로-페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민: (S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (0.18g, 0.58mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 65mg(34%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 208-210℃; HRMS ESI m/z 294.0688 [M+H]+.
실시예 72
((2S)-7-클로로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄아민: (2S)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 (0.60g, 1.9mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.48g(77%)의 표제 화합물을 기포-유사 염화수소 염으로서 제공했다; 뚜렷한 mp가 수득되지 않았다; MS ES m/z 290.0 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO2ㆍHCl:
이론치: C, 58.91; H, 5.25; N, 4.29.
실측치: C, 57.47; H, 5.8; N, 3.95.
실시예 73
((2S)-7-클로로-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄아민: (2S)-2-(아지도메틸)-7-클로로-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 (0.25g,0.67mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 97mg(38%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 84℃; MS ES m/z 344.0 [M+H]+.
원소 분석 C16H13ClF3NO2ㆍHClㆍ0.3 C16H14:
이론치: C, 52.65; H, 4.52; N, 3.45.
실측치: C, 52.54; H, 4.61; N, 3.06.
실시예 74
((2S)-7-플루오로-8-o-톨릴-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄아민: (2S)-2-(아지도메틸)-7-플루오로-8-o-톨릴-253-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 (0.12g, 0.40mmol), 실시예 54에서 기술한 과정은 44mg(35%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 183-185℃; HRMS ESI m/z 274.1253 [M+H]+.
원소 분석 C16H16FNO2ㆍHCl:
이론치: C, 54.56; H, 4.27; N, 4.24.
실측치: C, 55.68; H, 4.35; N, 4.02.
실시예 75
((2S)-7-플루오로-8-(2,4-디클로로-페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일) 메탄아민: (2S)-2-(아지도메틸)-7-플루오로-8-(2,4디클로로-페닐-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 (0.8g, 0.40mmol)으로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 166mg의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 65℃; MS ES m/z 328.0 [M+H]+.
원소 분석 C15H12Cl2FNO2ㆍHClㆍ0.3 C16H14:
이론치: C, 51.66; H, 4.44; N, 3.59.
실측치: C, 51.76; H, 4.24; N, 3.45.
실시예 76
1-[6-플루오로-4-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(2-메톡시-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (77mg, 0.26mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(25mg, 31%)을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 184-186℃; MS (ES) m/z 276.1 [M+H]+.
원소 분석 C15H14FNO3ㆍHCl:
이론치: C, 57.79; H, 4.85; N, 4.49.
실측치: C, 57.33; H, 4.60; N, 4.28.
실시예 77
1-(6-플루오로-4-페닐-1,3-벤조디옥솔-2-일)메탄아민: 2-아지도메틸-4-페닐-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (76mg, 0.86mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(44.5mg, 56%)백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 227-229℃. MS (ES) m/z 246.1; HRMS: 이론치 for C14H12FNO2 + H+, 246.09248; 실측치 ESI, [M+H]+, 246.0923.
실시예 78
1-[4-(3-클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (90mg, 0.29mmol)로부터 시자갛여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(38.9mg, 42%)을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 267-270℃. HRMS: 이론치 for C14H11ClFNO2 + H+, 280.05351; 실측치 (ESI, [M+H]+), 280.0535.
실시예 79
1-[4-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (73mg, 0.24mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(46.3mg, 61%)을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 262-264℃. HRMS: 이론치 for C14H11ClFNO2 + H+, 280.05351; 실측치 (ESI, [M+H]+), 280.0535.
실시예 80
1-[4-(2-메틸-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(2-메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (78mg, 0.27mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(52.7mg, 59%)을 as a 백색 고체인 염화수소염으로서 제공했다, mp 197-200℃. MS (ES) m/z 260.1.
실시예 81
1-[4-(2,5-디클로로-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(2,5-디클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (88mg, 0.26mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(54.8mg, 60%)을 백색 고체인 염화수소염으로서 제공했다, mp 204-205℃; MS (ES) m/z 314.0.
원소 분석 C14H10C12FNO2ㆍHClㆍ0.25 H2O:
이론치: C, 47.35; H, 3.26; N, 3.94.
실측치: C, 47.24; H, 2.99; N, 3.89.
실시예 82
1-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (85mg, 0.25mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(51.5mg, 59%)을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 178-180℃; MS (ES) m/z 314.0; HRMS: 이론치 for C15H11F4NO2 + H+, 314.0804; 실측치 (ESI, [M+H]+), 314.0804.
실시예 83
1-[4-(2-플루오로-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(2-플루오로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (97mg, 0.34mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(44.4mg, 44%)을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 234-235℃; MS (ES) m/z 264.1; HRMS: 이론치 for C14H11F2NO2 + H+, 264.0836; 실측치 (ESI, [M+H]+), 264.0821.
실시예 84
1-[4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 2-아지도메틸-4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔 (93mg, 0.30mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 표제 화합물(42.7mg, 47%)을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 192-194℃; MS (ES) m/z 280.1.
실시예 85
1-[(2S)-4-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 테트라하이드로퓨란 중의 1-[4-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민(2.88g, 9.2mmol) 용액에 벤질클로로포르메이트(1.71mL, 12mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.0mL, 23mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭했다. 당해 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 용매를 진공하에서 제거하여 무색의 오일, 6.25g을 형성시켰다. (2S)-거울상 이성체의 상응하는 Cbz 유도체를 초유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분리하였다. ㅂ바람직한 분획을 결합시키고 용매를 진공하에서 제거했다. 원료 오일(1.75g, 3.8mmol)을 아세토니트릴 중에 0℃에서 용해시키고 요오드트리메틸실란 (1.65mL, 11.4mmol) 및 수소 염화수소 (디에틸 에테르 중의 1.0 M, 4.24mL, 4.2mmol)를 0℃에서 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 O℃에서 3시간 동안 교반한 후 1N HCl 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 에테르(3 x 50mL)로 추출했다. 유기층을 1M HCl (3 x 50mL)로 세척했다. 수성층을 결합시키고 10% 수산화칼륨(PH>7)으로 중화시켰다. 중화된 수용약을 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL) 로 추출하고 유기 층을 결합시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올을 이용하는 크로마토그래피는 바람직한 (2S)-거울상 이성체를 무색의 오일로서 제공했다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 염화수소 염 (1.0g)으로 전화하여 백색의 고체를 제공했다, mp 224-225℃; [α]D 25 = +53.00°(c = 1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 314.0.
원소 분석 C14H10C12FNO2ㆍHCl:
이론치: C3 47.96; H, 3.16; N, 3.99.
실측치: C, 47.92; H, 3.12; N, 3.84.
실시예 86
1-[(2R)-4-(2,6-디클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메탄아민: 표제 화합물을 실시예 85에서 기술한 과정에 따라 제조했다. SFC 방법을 이용하여 (2R)-거울상 이성체(1.91g)의 바람직한 Cbz 유도체를 동시에 (2S)-이성질체로서 분리했다. Cbz 보호 그룹의 제거 후에, 원래 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (클로라이드 중의 10% 메탄올 메틸렌)에 의해 정제하고 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 이의 염화수소 염 (1.01g)으로 전화시키고 백색의 고체를 제공했다, mp 206-208℃; MS (ES) m/z 314.0 [M+H]+ ; [α]D 25 = -50.00°(c= 1% 용액, DMSO).
원소 분석 C14H10C12FNO2ㆍHCl:
이론치: C, 47.96; H, 3.16; N, 3.99.
실측치: C, 47.78; H, 3.05; N, 3.89.
실시예 87
1-[4-(2-클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]-N-메틸메탄아민: DMSO 중의톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.1g 0.23mmol) 및 메틸아민(THF 중의 1.0M, 10eq) 용액을 70℃에서 밤새 가열했다. 반응을 1N 수산화나트륨으로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거했다. 원료 생성물을 컬럼크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공했다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 과량의 에테르성 염화수소산을 이용하여 이의 염화수소 염 (1.01g)으로 전화시켜 백색 고체를 제공했다, mp 132-134℃; MS (ES) m/z 294.0.
원소 분석 C15H13ClFNO2ㆍHCl:
이론치: C, 54.56; H, 4.27; N, 4.24.
실측치: C, 54.36; H, 3.99; N, 4.00.
실시예 88
N-{[4-(2-클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]메틸}에탄아민: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.1g 0.23mmol) 및 에틸아민(THF중의 1.0M, 10eq)로부터 시작하여, 실시예 87에 대해 기술한 과정은 32.3mg(41%)의 표제 화합물을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 182-183℃; MS (ES) m/z 308.1.
원소 분석 C16H15ClFNO2ㆍHClㆍ0.25 H2O:
이론치: C, 55.11; H, 4.77; N, 4.02.
실측치: C, 55.13; H, 4.46; N, 3.74.
실시예 89
1-[4-(2-클로로페닐)-6-플루오로-1,3-벤조디옥솔-2-일]-N,N-디메틸메탄아민: 톨루엔-4-설폰산 4-(2-클로로-페닐)-6-플루오로-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸 에스테르(0.1g 0.23mmol) 및 N,N-디메틸아민(THF 중의 1.0M, 10eq)으로부터 시작하여, 실시예 87에 대해 기술한 과정은 55.3mg(70%)의 표제 화합물을 백색 고체인 염화수소 염으로서 제공했다, mp 211-212℃; MS (ES) m/z 308.1.
실시예 90
[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥소-2-일]-메틸아민: 2-아지도메 틸-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.18g, 0.56mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 73mg(39%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp >250℃; MS ES m/z 296.0 [M+H]+.
원소 분석 C14H11Cl2NO2ㆍHCl:
이론치: C, 50.56; H, 3.64; N, 4.21.
실측치: C, 50.69; H, 3.27; N, 4.17.
실시예 91
[6-클로로-4-(2-메틸-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-메틸-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.20g, 0.66mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.12g(59%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp >250℃; MS ES m/z 276.1 [M+H]+.
원소 분석 C15H14ClO2ㆍHCl:
이론치: C, 57.71; H, 4.84; N, 4.49.
실측치: C, 57.93; H, 4.99; N, 4.36.
실시예 92
[6-클로로-4-(2-메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.18g, 0.57mmol)로부터 시작하 여, 실시예 54에서 기술한 과정은 82mg(44%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 245-246℃; MS ES m/z 292.1 [M+H]+.
원소 분석 C15H14ClNO3ㆍHCl:
이론치: C, 54.90; H, 4.61; N, 4.27. 실측치: C, 54.91; H, 4.80; N, 4.18.
실시예 93
[6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.18g, 0.59mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 86mg(46%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp >250℃; MS ES m/z 280.1 [M+H]+.
원소 분석 C14H11ClFNO2ㆍHCl:
이론치: C, 53.19; H, 3.83; N, 4.43.
실측치: C, 53.34; H, 3.75; N, 4.30.
실시예 94
[6-클로로-4-(2-메톡시-5-클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.19g, 0.54mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.117g(60%)의 표제 화합 물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 228-230℃; MS ES m/z 326.0 [M+H]+.
원소 분석 C15H13Cl2NO3ㆍHCl ㆍ0.5 H2O:
이론치: C, 48.48; H, 4.07; N, 3.77.
실측치: C, 48.53; H, 4.06; N, 3.68.
실시예 95
[6-클로로-4-(2,3-디메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2,3-디메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.20g, 0.57mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.115g(56%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 228-230℃; MS ES m/z 322.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO4ㆍHClㆍ0.5 H2O:
이론치: C, 52.33; H, 4.94; N, 3.81.
실측치: C, 52.43; H, 4.59; N, 3.67.
실시예 96
[6-클로로-4-(2,4-디클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2, 4-디클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.12g, 0.34mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 53mg(42%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp >250℃; MS ES m/z 330.0 [M+H]+.
원소 분석 C14H10Cl3NO2ㆍHCl:
이론치: C, 45.81; H, 3.02; N, 3.82.
실측치: C, 45.98; H, 3.44; N, 3.61.
실시예 97
[6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.20g, 0.59mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 90mg(44%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp >250℃; MS ES m/z 310.0 [M+H]+.
실시예 98
[6-클로로-4-(2,5-디클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2,5-디클로로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.16g, 0.45mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 28mg(17%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 246-248℃; MS ES m/z 330.0 [M+H]+.
실시예 99
[6-클로로-4-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2, 5-디플루오로-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.20g5 0.62mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 92mg(44%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp>250℃; MS ES m/z 298.0 [M+H]+.
원소 분석 C14H10Cl3NO2ㆍHCl:
이론치: C, 50.32; H, 3.32; N, 4.19.
실측치: C, 50.48; H, 3.10; N, 4.08.
실시예 100
[6-클로로-4-(2,5-디메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-6-클로로-4-(2, 5-디메톡시-페닐)-벤조[1,3]디옥솔 (0.14g, 0.40mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 53mg(37%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 제공했다, mp 225-227℃; MS ES m/z 322.1 [M+H]+.
원소 분석 C16H16ClNO4ㆍHCl:
이론치: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91.
실측치: C, 53.40; H, 4.44; N, 3.81.
실시예 101
[6-클로로-4-바이페닐-벤조[1,3]디옥솔-2-일]-메틸아민: 2-아지도메틸-4-바 이페닐-2-일-6-클로로-벤조[1,3]디옥솔 (0.31g, 0.85mmol)로부터 시작하여, 실시예 54에서 기술한 과정은 0.25g의 아민을 제공했다. 80mg의 아민을 염화수소 염으로서 38mg의 표제 화합물을 제공하는 이용했다, mp 196-198℃; MS ES m/z 338.1 [M+H]+.
상기한 일반적인 과정을 이용하여, 실시예 102 내지 108을 제조했다.
실시예 102
C-[(S)-8-(2,4-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (I-133): (S)-2-아지도메틸-8-(2,4-디메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (450mg, 2.25mmol)으로부터 시작하여, 270mg(40%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 270.2 [M+H]+.
실시예 103
C-[(S)-8-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (I-127): (S)-2-아지도메틸-8-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (310mg, 1.55mmol)으로부터 시작하여, 210mg(42%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 286.4 [M+H]+.
실시예 104
C-[(S)-8-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (I-132): (S)-2-아지도메틸-8-(4-에톡시-2-메틸-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (320mg, 1.6mmol)으로부터 시작하여, 200mg(37%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 300.4 [M+H]+.
실시예 105
C-[(S)-8-(2,6-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (I-168): (S)-2-아지도메틸-8-(2,6-디메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (140mg, 0.7mmol)로부터 시작하여, 60mg(25%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 302.2 [M+H]+.
실시예 106
C-[(S)-8-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (I-143): (S)-2-아지도메틸-8-(4-플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (240mg, 1.2mmol)으로부터 시작하여, 180mg(43%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 318.3 [M+H]+.
실시예 107
C-[(S)-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (I-144): (S)-2-아지도메틸-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (250mg, 2.25mmol)으로부터 시작하여, 164mg(22%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 290.3 [M+H]+.
실시예 108
C-[(S)-8-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일]-메틸아민 (1-128): (S)-2-아지도메틸-8-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신 (370mg, 1.12mmol)으로부터 시작하여, 185mg(48%)의 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득했다. MS (ESI) m/z 306.2 [M+H]+.
생물학적 검정
본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 아형에서 효능제 및 부분 효능제이고, 이에 따라 정신분열병 및 관련 장애, 예를 들면, 정신분열정동장애, 정신분열형 장애, L-DOPA-유도성 정신병 및 양극성 장애, 우울증, 이와 관련된 장애, 예를 들면, 강박반응성 장애 및 공황 장애, 및 비만, 이의 결과적 중복이환, 예를 들면, II형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지질혈증, 뇌졸중, 골관절염, 수면 무호흡, 담낭 질환, 통풍, 몇몇의 암, 몇몇의 불임증, 및 조기 사망률의 치료가 관심 사이다. 이들 장애 및 다른 장애는 본원에 기재된 화합물에 치료된다.
A. 5HT2C 효능제 및 부분 효능제로서의 화합물의 효능의 평가
5HT2c 효능제 및 부분 효능제로서의 본 발명의 화합물의 능력을 몇가지 표준 약리학적 시험 방법을 사용하여 확립하였다. 사용되는 방법 및 수득된 결과를 하기에 제공한다. 시험 방법에서, 5-HT는 5-하이드록시트립타민을 의미하고, mCPP는 메타-클로로페닐피페라진을 의미하며, DOI은 1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)이소프로필아민을 의미한다.
5-HT2c 수용체에서의 활성에 대한 다양한 화학식 1의 화합물의 친화성을 평가하기 위해, 사람 5-하이드록시트립타민-2C(h5-HT2c) 수용체를 발현하는 cDNA로 형질감염된 CHO(중국 햄스터 난소) 세포주를 소 태아 혈청, 글루타민 및 마커 구아닌포스포리보실 트랜스퍼라제(GTP) 및 하이포크산틴티미딘(HT)이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media) 내에서 유지시켰다. 세포를 큰 배양 접시 내에서 배지를 간헐적으로 교환하고 분열시키면서 컨플루언스(confluence)까지 성장시켰다. 컨플루언스에 도달했을 때, 세포를 스크래핑하여 수거하였다. 수거된 세포를 2분의 1용적의 새로운 생리 인산염 완충 식염수(PBS) 용액에 현탁시키고 저속(900 ×g)으로 원심분리하였다. 이러한 조작을 1회 반복하였다. 이어서, 모아진 세포를 10용적의 50mM Tris HCl, pH 7.4 및 0.5mM EDTA 중에서 15초 동안 설정(setting) 번호 7의 폴리트론(polytron)으로 균질화하였다. 균질액을 900 ×g에 서 15분 동안 원심분리하여 핵 입자 및 다른 세포 잔해를 제거하였다. 펠릿을 버리고 상등액을 40,000 ×g에서 30분 동안 재원심분리하였다. 생성된 펠릿을 소량의 Tris HCl 완충액에 재현탁시키고, 10 내지 25㎕ 용적의 분취량에서 조직 단백질 함량을 측정하였다. 로우리(Lowry) 등의 방법에 의한 단백질 측정에서는 소 혈청 알부민(BSA)을 표준으로서 사용하였다[참조: J. Biol. Chem., 193: 265(1951)]. 현탁된 세포막의 용적을 0.1% 아스코르브산, 10mM 파르길린 및 4mM CaCl2를 함유한 50mM Tris HCl 완충액으로 조절하여 현탁액 1㎖당 1 내지 2㎎의 조직 단백질 농도를 수득하였다. (수차례 농축시킨) 제조 막 현탁액을 1㎖ 용적으로 분취하고, 후속의 결합 실험에 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다.
결합 측정은 200㎕의 총 용적으로 96웰 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 각각의 웰에 4mM CaCl2를 함유한 50mM Tris HCl 완충액, pH 7.4 중의 배양 완충액 60㎕; [125I]DOI 20㎕를 첨가하였다(S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
사람 세로토닌 5-HT2c 수용체에서 [125I]DOI의 해리 상수 KD는 [125I]DOI의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정하였을 때 0.4nM였다. 수용체 단백질 50㎍을 함유한 조직 현탁액 100㎕의 최종 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 20.0㎕ 용적으로 첨가된 1μM 비표지 DOI의 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 시험 화합물을 20.0㎕로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 신속하게 여과하여 항온처리를 종결시켰다. 결합된 리간드-수용체 복합체를 패커 드 필터메이트(Packard Filtermate) 196 수거기를 사용하여 96웰 유니필터 상에서 여과하였다. 필터 디스크상에 포획된, 결합된 복합체를 60℃로 가열된 진공 오븐에서 건조시키고, 6개의 광전자 증배기가 장착된 패커드 탑카운트(Packard TopCountR) 내의 40㎕ 마이크로신트(Microscint)-20 섬광체(scintillant)를 사용하여 액체 섬광에 의해 방사능을 측정하였다.
특이적 결합은 총 방사능 결합에서 1μM 비표지 DOI의 존재하에 결합된 양을 공제한 것으로 정의된다. 다양한 농도의 시험 약물 존재하의 결합을 약물 부재하의 특이적 결합의 백분율로서 표시한다. 이어서, 이들 결과를 log 결합율(%) 대 log 시험 화합물의 농도로서 플롯팅한다. 데이터 점들의 비선형 회귀 분석에 의해 시험 화합물의 IC50 및 Ki값 모두를 95%의 신뢰 한계로 수득하였다. 대안으로, 데이터 점들의 감소의 선형 회귀선을 플롯팅하고, 이 곡선으로부터 IC50 값을 판독하고 수학식에 의해 Ki 값을 결정할 수 있다:
Figure 112007084227644-PCT00061
[여기서, L은 사용된 방사성 리간드의 농도이고, KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수이며, 둘다 nM 단위로 표현된다].
하기 표 2에 다양한 참조 화합물에 대한 Ki(신뢰 구간 95%)를 제공한다.
표 2: 참조 화합물에 대한 Ki
화합물 Ki
리탄세린(Ritanserin) 케탄세린(Ketanserin) 미안세린(Mianserin) 클로자핀(Clozapine) 메티오테핀(Methiothepin) 메티세르자이드(Methysergide) 록사핀(Loxapine) mCPP DOI 2.0(1.3 - 3.1)nM 94.8(70.7 - 127.0)nM 2.7(1.9 - 3.8)nM 23.2(16.0 -34.0)nM 4.6(4.0 - 6.0)nM 6.3(4.6 - 8.6)nM 33.0(24.0 - 47.0)nM 6.5(4.8 - 9.0)nM 6.2(4.9 - 8.0)nM
뇌 5-HT2C에서의 효능제 반응을 야기하는 화학식 I의 화합물의 능력은 하기 방법을 사용하여 칼슘 이동에 미치는 이들의 효과를 측정함으로써 평가하였다. 사람 5-HT2C 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 10% 소 태아 혈청과 비필수 아미노산이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Media; DMEM) 내에서 배양하였다. 5-HT2C 수용체-자극된 칼슘 이동을 평가하기 24시간 전에 세포를 96-웰의 투명 바닥 흑색-웰 플레이트에 40K 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 칼슘 연구를 위해, 세포를 37℃에서 60분 동안 행크 완충 식염수(Hank's buffered saline; HBS) 중에서 칼슘 지시 염료 플루오(Fluo)-3-AM으로 전개시켰다. 세포를 실온에서 HBS로 세척하고 칼슘 영상을 수득하기 위해 FLIPR(fluorometric imaging plate reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 옮겼다. 아르곤 이온 레이저를 사용하여 488㎚에서의 여기를 달성하고 510 내지 560㎚ 발광 필터를 사용하였다. 형광 영상과 상대적 강도를 1초 간격으로 포착하고, FLIPR의 내부 유체 소자 모듈을 사용하여 10개의 기저선 측정 후에 효능제를 첨가하여 세포를 자극시킨다. 형광 계수의 증가는 세포내 칼슘의 증가에 해당한다.
효능제 약리학의 평가를 위해, 미처리 형광 계수 데이타의 최대값에서 최소값을 공제하는 계산식으로 서로 다른 농도의 효능제에 반응하는 칼슘 변화를 측정하였다. 이어서, 칼슘 변화를 5-HT 최대의 효과적 농도에서 관찰된 반응의 백분율로서 표시하였다. 4-파라미터 로그 함수를 사용하여 로그-농도% 최대 5-HT 반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 EC50값을 평가하였다. EC50가 약 1,000nM 이하, 바람직하게는 약 100nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 20nM 이하, 특히 바람직하게는 약 5nM 이하, 가장 바람직하게는 약 2nM 이하인 화합물이 바람직하다.
하기 표 3에 다양한 참조 화합물에 대한 EC50을 제공한다.
표 3: 참조 화합물에 대한 EC50
화합물 EC50
5-HT DOI mCPP SB242084 SB206553 0.5nM 0.5nM 5.4nM 0.01nM 13nM
하기 표 4에는 상기한 검정에서 선택된 본 발명의 화합물의 활성의 결과를 제시한다 화합물 번호는 상기 표 1의 화합물의 번호에 해당한다. "A"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 50nM 이하의 Ki 값을 제공하였으며, "B"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 50 nM 내지 200 nM의 Ki 값을 제공하였으며, "C"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 200nM 초과의 Ki 값을 제공하였다. "D"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 100nM 이하의 IC50 값을 제공하였으며, "E"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 100nM 내지 500nM의 IC50 값을 제공하였으며, "F"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 500nM 초과의 IC50 값을 제공하였다. 하기 표 4에 기재한 임의의 화합물에 있어 "-"로 표시된 활성은 해당 화합물에 대한 데이타가 제공되지 않았음을 의미한다.
표 4: 선택된 화합물의 5-HT 2C 활성
Figure 112007084227644-PCT00062
Figure 112007084227644-PCT00063
Figure 112007084227644-PCT00064
Figure 112007084227644-PCT00065
Figure 112007084227644-PCT00066
이에 따라, 본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 5-HT2C 수용체에서 높은 친화성이 있고, 효능제 또는 부분적 효능제 활성을 갖는다. 이들은 상기한 중추신경계 상태의 치료에 있어서 관심 대상이다.
B. 비만 모델에서 화합물의 효능의 평가
비만 모델 A
다양한 화합물의 급성 생체내 효능을 평가하기 위해, 7주령 수컷 C57BL/6J 마우스를 잭슨 래보러터리(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)로부터 입수하고, 6주령의 야윈(lean) 주커(Zucker) 랫트를 찰스 리버 래보러터리(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)로부터 구입하였다. 마우스와 랫트는 12시간 명/암 주기로 온도-제어된(25℃) 설비에서 단독 사육하였다. 동물은 표준 사료 식이(Rodent chow #5001, PharmaServ, Framingham, MA) 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 1주간 적응시킨 후, 동물을 무작위로 비히클(식염수) 또는 처리군으로 나누었다. 동물을 밤새(16시간) 절식시키고 비히클 또는 화합물을 경구 투여하였다. 화합물 투여 30분 후, 동물에게 칭량된 양의 먹이를 공급하고, 먹이 섭취율을 재공급 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간째에 기록하였다. 결과를 표 5에 기재하였다.
표 5
Figure 112007084227644-PCT00067
비만 모델 B
체중 감소에 대한 다양한 5-HT2c 화합물의 생체내 효능을 평가하기 위해, 5주령의 수컷 C57BL/6J-DIO 마우스에게 11주 동안 고지방 고슈크로스 식이(58 kcal% 지방, 16.4 kcal% 단백질, 25.5 kcal% 탄수화물)를 공급하였다. 찰스 리버 래보러터리로부터 구입한 6주령 수컷 쥬커 fa/fa 랫트도 또한 사용하였다. 마우스와 랫트는 12시간 명/암 주기로 온도-제어된(25℃) 설비에서 단독 사육하였다. 동물은 데이타 분석 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 1주간 적응시킨 후, 동물을 무작위로 비히클(식염수) 또는 처리군으로 나누었다. 14일 동안 동물에게 1일 1회 경구 투여하였다. 체중, 먹이 소비량 및/또는 신체 조성(NMR)을 기록하였다. 부고환 지방 조직을 당해 연구 말기에 수거하였다.
C. 통증 치료에서의 유효성 평가
화학식 I의 화합물은 통증을 치료하는 이의 유효성 정도를 확립하기 위해 본 발명에 따라서 평가될 수 있고, 임의로 다른 통증 치료제와 비교될 수 있다.
통증을 완화하는 화합물의 효능을 평가하기 위한 다양한 방법들이 당업계에 확립되어 있다[참조: Bennett et al, Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan et al, J. Neurosci. Methods 53:55-63, 1994; and Mosconi et al, Pain 64:37-57, 1996]. 하기에 사용될 수 있는 한가지 방법을 구체적으로 기술한다.
과정: 개별적으로 사육된 슈프라크-다울리(Spraque-Dawley) 랫트는 랫트 사료 및 물에 자유롭게 접근할 수 있게 한다. 12시간 명/12시간 암 주기를 실시한다(6:00 am부터 6:00 pm까지 점등). 동물 유지 및 조사는 실험실 동물에 관한 국립기관[National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources]가 제공한 지침에 따라서 수행한다. 이러한 조건은 하기에 제시한 시험에서 사용된다.
시험 방법 1 : 프로스타글란딘 E2-유도된 열 과민성
꼬리의 말단 10cm를 38, 42, 46, 50, 54 또는 58℃로 가온된 물을 함유한 보온병에 위치되게 한다. 물로부터 꼬리를 떼어놓을 때까지의 잠복기(초)를 통각의 척도로서 사용한다. 동물이 20초 내에 꼬리를 떼어놓지 않는 경우, 실험자는 물로 부터 꼬리를 떼어놓고 최대 잠복기를 20초라고 기록한다.
기준선 열 민감성의 평가 후, 꼬리의 말단 1cm에 0.1mg 프로스타글란딘 E2(PGE2)을 50㎕ 주사하여 열 과민성을 발생시킨다. 온도-효과 곡선을 PGE2 주사 전(기준선)과 주사후(15, 30, 60, 90 및 120분)에 작도한다. 다른 종(예를 들면, 원숭이, 참조; Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001)에서의 이전의 연구는, PGE2가, 주사한지 15분에 최고조이며 2시간 후에 소멸되는용량- 및 시간-의존적 열 과민성을 유발함을 입증하였다.
단일 화합물 연구. PGE2-유도된 열 과민성을 복귀시키는 약물의 능력을 단이 용량 시간-과정 방법을 사용하여 평가한다. 당해 방법하에, 시험될 화합물의 단일 용량을 PGE2를 주사하기 30분 전에 복강(IP), 경구(PO) 또는 비강내(IN) 투여한다. PGE2 주사한지 30분 후 촉각(Tactile) 민감도를 평가하였다.
병용 화합물 연구. 2가지 이상의 잠재적 통증 치료제를 이용한 병용 연구를 실시할 수 있다. 제1 제제, 예를 들면, 모르핀의 최소 유효량을 열수 꼬리 위축(therma warm-물 tail withdrawal) 검정에서 단독으로 및 화학식 I의 화합물 하나 이상과 함께 투여한다. 화합물은 시험 30분 전에 동일한 시점에서 복강내 투여한다.
병용 연구는 또한 PGE2-유도된 열 과민성 검정에서 수행할 수도 있다. 예를 들면, 열 과민성을 완전히 복귀시키는(즉, 기준선으로 되돌려놓는) 모르핀의 용량 을 PGE2-유도된 열 과민성 검정에서 단독으로 및 화학식 I의 화합물 하나 이상과 함께 투여할 수 있다. 화합물은 시험 30분 전에 투여되는 PGE2와 동일한 시점에서 복강내 투여한다.
시험 방법 1 데이타 분석 꼬리-위축 잠복기의 최대 증가의 1/2을 야기하는 온도(즉, T10)를 각 온도-효과 곡선으로부터 계산한다. T10은 온도-효과 곡선 상에서 10초 위의 점 및 10초 아래의 점 간에 작도된 선으로부터 보간하여 측정한다. 이들 연구의 경우, 열 과민성은 온도-효과 곡선에서의 좌측 방향으로의 이동 및 T10 값의 감소로서 정의된다. 열 과민성의 복귀는 온도-효과 곡선 및 T10 값의 기준선으로의 회복으로서 정의되며, 다음 식에 따라서 계산된다.
Figure 112007084227644-PCT00068
[여기서, T10 약물+PGE2는 약물을 PEG2와 병용 투여한 후의 T10이고, T10 PGE2는 PGE2 단독 투여 후의 T10이고, T10 기준선은 대조 조건하의 T10이다. 100의 % MPE 값은 PGE2 주사의 부재하에 관찰된 기준선 열 민감서으로의 완전한 복귀를 나타낸다. 100% 초과의 값은 시험된 화합물이 PGE2 주사 부재하의 기준선 열 민감성보다 더 열 민감성을 감소시킴을 나타낸다.
시험 방법 2: 만성 수축 손상
랫트를 O2중의 3.5% 할로탄으로 1 L/분으로 마취시키고, 수술 동안에 O2중의 15% 할로탄으로 유지시킨다. 변형된 좌골 신경 수축 손상[참조: Mosconi & Kruger, 1996; Bennett & Xie, 1988]을, 대퇴이두근을 관통하는 피하 절개 및 비절개박리(blunt dissection)에 의해 생성시켜 좌골 신경을 노출시킨다. PE 90 폴리에틸렌 튜빙(Intramedic, Clay Adams; Becton Dickinson Co.) 커프(2mm 길이)를 중간 허벅지 수준에서 좌골 신경 주변에 위치시킨다. 4-0 실크 봉합사를 사용하여 상처를 폐쇄시키고 클립으로 고정시킨다. 수술 후 6 내지 10일째에 시험을 수행한다.
동물을 고가 철조망 케이지에 넣고 45 내지 60분 동안 시험실에 적응하도록 한다. 기준선 촉각 민감성을 수술하기 0 내지 3일 전에 일련의 보정된 폰 프레이 모노필라멘트(von Frey monofilament)(Stoeitmg; wood Dale, IL)를 사용하여 평가한다. 폰 프레이 모노필라벤트는 필요에 따라 반응의 역치에 가능한 가까워지도록 오름차순 또는 내림차순으로 뒷발의 발바닥 중간에 적용한다. 역치는 자극에 대한 활발한 위축 반응을 야기하는 최저치 힘으로 표시된다. 따라서, 위축 반응은 그 다음의 보다 가벼운 자극을 가하게 하며, 위축 반응의 부재는 그 다음의 보다 강한 자극을 가하게 한다. 기준선 역치가 4g 힘 미만인 랫트는 당해 연구에서 배제된다. CCI 수술한지 대략 1주 후에, 촉각 민감성을 재 평가하고, 운동 결손(즉, 발을 끌면서 이동)을 나타내거나 후속적 촉각 과민성을 나타내지 않는 동물(역치≥10g)를 추가 시험에서 배제시킨다. 누적 용량 조건하에, 화합물을 누적 용량을 1/2 log 단위 증가량만큼 증가시키면서 매 30분 마다 복강내 투여한다. 촉각 과민 성을 각 약물 투여 20분 내지 30분 후에 평가한다.
시험 방법 2 데이타 분석. 딕손 비-파라메터 시험(Dixon non-parametric test)[참조: Chaplan et al, 1994]으로 산정된 50% 역치 값(gm 포쓰)을 게산하고, 15-g의 포쓰를 최대 포쓰로서 사용한다. 용량-효과 곡선을 각 랫트마다 각 실험 조건마다 생성시킨다. 개개의 촉각 과민성 역치 값의 평균을 구하여 평균(±1 SEM)을 제공한다. 촉각 과민성의 복귀는 기준선 촉각 민감성으로의 회복으로서 정의하였으며 다음 식에 따라서 계산하였다.
Figure 112007084227644-PCT00069
[여기서, 50%약물+CCI은 CCI 수술후 약 1주째에서 화합물 투여 후의 50% 값이고, 50%CCI는 단독의 CCI 수술후 약 1주째에서의 50% 값이고, 50%기준선은 CCI 수술 전의 50% 값이다]. 100% 복귀의 최대 효과는 해당 실험 조건하에서 피험체에 대한 평균 수술전 역치 값으로의 회복을 나타낸다.
시험 방법 3: 계획된-제어 반응
랫트를 각 주마다 5일 동안 수행된 실험 기간 동안 다수-사이클 과정하에 훈련시킨다. 각 훈련 사이클은 10분간의 전처리 기간에 이어서 10분간의 반응 기간으로 이루어진다. 전처리 기간 동안, 자극성 빛은 조사하지 않고, 반응은 계획된 결과를 갖지 않는다. 반응 기간 동안, 좌측 또는 우측 자극성 빛을 조사하고(피험체간에 균형이 이루어지게 한다), 반응 레버를 연장시키고, 피험체는 먹이 공급의 고정 비율 30회 스케쥴하에 반응할 수 있다. 훈련 기간은 3회의 연속적 사이클로 이루어진다. 시험 기간은 단일 용량의 약물이 제1 사이클의 시작시에 투여된다는 점을 제외하고는 훈련 기간과 동일하다.
시험 방법 3 데이타 분석. 개개의 동물들로부터의 자발적 반응속도를 시험 기간 동안의 3회 사이클에 대해 평균을 구하고, 대조 값(즉, 3회 사이클의 평균)으로서 이전의 훈련일로부터의 평균 속도를 사용하여 대조군 반응속도의 %로 전환시킨다. 데이타는 대조군의 %로서 평균(±1 SEM) 반응속도로서 제시한다. 따라서, 예를 들면, 100%의 시험 값은 시험될 화합물의 투여 후의 반응속도가 대조군의 반응속도와 동일하고 시험된 화합물의 부작용이 없음을 나타낸다.
시험 방법 4: 촉각 이질통증 모델에서의 효능 평가
화합물: 시험 화합물을 멸균 식염수에 용해시키고 가바펜틴을 0.5% 메틸셀룰로스 및 멸균수 중의 2% Tween 80에 현탁시킨다. 모든 화합물은 복강내(i.p.) 투여한다.
피험체: 수컷 슈프라그-다울리 랫트(125 내지 150g, Harlan; Indianapolis, IN)를 깔짚(bedding)에서 개별적으로 사육한다. 모든 연구에 있어 동물은 12시간 명/암 사이클(0630에 점등)로 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 기후-제어된 룸에서 유지시킨다.
수술: 모든 수술 과정은 노우즈콘(nose cone)을 통해 전달되고 4% 이소플루란/O2 마취제하에 수행하고, 수술 동안에는 2.5%로 유지시킨다.
L5 척수 신경 연결(SNL): 수술은 신경 손상을 좌측 L5 척수 신경을 단단하게 연결시켜 유발한다는 점을 제외하고는 이미 기술된 바와 같이(Kim and Chung) 수행한다.
촉각 이질통증의 평가(촉각 민감성): 촉각 역치를 일련의 보정된 폰 프레이 모노필라멘트(Stoeitmg; wood Dale, IL)를 사용하여 평가한다. 50% 위축 가능성을 야기하는 역치를 이미 기술된 상향-하향(up-down) 방법[참조: Chaplan et al., 1994]를 사용하여 측정한다. 동물을 고가 철조망 케이지에 넣고 45 내지 60분 동안 시험실에 적응하도록 한다. 폰 프레이 모노필라벤트는 필요에 따라 반응의 역치에 가능한 가까워지도록 오름차순 또는 내림차순으로 뒷발의 발바닥 중간에 적용한다. 자극에 대한 활발한 위축 반응을 야기하는 최저치 포쓰를 통증 역치로서 결정하였다. 촉각 역치는 수술 전날에 측정하고, 기준선 역치가 10g 포쓰 미만인 랫트는 당해 연구에서 배제시킨다. SNL 수술한지 3주 후에, 촉각 역치를 재평가하고, 후속적 이질통증(역치≥5g)을 나타내지 않는 동물을 추가 시험에서 배제시킨다. 피험체를 시험 그룹(n= 8 내지 10)으로 위-무작위적으로(pseudo-randomly) 나누어서 평균 기준선 및 수술후 민감성이 그룹들간에 유사해지도록 한다. 랫트에게 시험 화합물(3, 10 또는 17.8, 복강내), 가바페틴(100 mg/kg, 복강내, 양성 대조군) 또는 비히클을 투여하고, 촉각 역치를 투여 후 60분, 180분 및 300분째까지 평가한다.
결과의 분석: 주문식 SAS-엑셀 응용프로그램(SAS Institute, Gary, NC)을 사용한 반복측정 분산분석(repeated measures analysis of variance; ANOVA)을 사용하여 통계학적 분석을 수행한다. 유의적 주요 효과를 후속적 최소유의차 분석으로 추가 분석한다. 유의차 기준은 p < 0.05이다. 촉각 이질통증의 복귀를 다음 식에 따라서 계산한다.
Figure 112007084227644-PCT00070
[여기서, 50% 역치약물 + 수술후는 신경 손상된 피험체에서 g 포쓰의 50% 역치이고, 50% 역치수술후는 신경 손상된 피험체에서 g 포쓰의 50% 역치이고, 50% 역치수술전은 신경 손상 전의 g 포쓰의 50% 역치이다].
100% 복귀의 최대 효과는 해당 실험 조건하에서 피험체에 대한 평균 수술전 역치 값으로의 회복을 나타낸다.
시험 방법 5: 만성 염증성 통증에서의 효능 평가
화합물:
시험 화합물을 멸균 식염수에 용해시키고 복강내(i.p.) 투여한다. 셀레콕시브를 양성 대조군으로 사용하였고 0.5% 메틸셀룰로스 중의 2% Tween 80에 용해시켜 경구(p.o.) 투여하였다.
피험체; 수컷 슈프라그-다울리 랫트(125 내지 150g, Harlan; Indianapolis, IN)를 깔짚에서 케이지당 3마리씩 사육하고, 동물을 12시간 명/암 사이클(0630에서 점등)로 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 기후-제어된 룸에서 유지시킨다.
기계적 통각과민의 프로인트 완전 보조제(FCA):
기계적 유해자극에 대한 뒷발 위축 역치(PWT)는 진통측정기(analgesimeter)(모델 7200; Ugo Basile)를 사용하여 측정한다. 컷오프는 250g로 설정하였고, 선택된 종말점은 발의 완전한 위축이다. PWT는 각 시점에서 각 랫트마다 1회 측정한다(n=10/그룹). 기준선 PWT를 측정하고, 랫트를 이소플루란(산소 중 2%)으로 마취시키고 50% FCA(50㎕, 식염수에 희석됨)를 좌측 뒷발에 발바닥내 주사하였다. FCA 주사후 24시간째에, 약물전 PWT를 측정하고, 랫트에게 비히클 또는 화합물을 투여하고 약물 투여 후 1, 3, 5 및 24시간째에 평가한다.
결과의 분석: 주문식 SAS-엑셀 응용프로그램(SAS Institute, Gary, NC)을 사용한 1원 분산분석(ANOVA)을 사용하여 통계학적 분석을 수행한다. 유의적 주요 효과를 후속적 최소유의차 분석으로 추가 분석한다. 유의차 기준은 비히클-처리된 FCA 랫트로부터 p < 0.05이다. 데이타는 다음식에 따라서 복귀율(%)로서 제시한다: 복귀율(%)=[(투여후 역치)-(투여전 역치))/(기준선 역치-투여전 역치)]×100.
D. 우울증 치료에서의 효능 평가
본 발명의 화합물의 효능은 꼬리 현수 시험(tail suspension test)으로 측정할 수 있다. 우울의 직접적 모델은 아니지만, 꼬리 현수 시험은 약물의 항우울증-유사 효과를 평가할 수 있는 검정이다. 프로작(플루옥세틴)과 같은 임상적으로 효과적인 약물은 당해 검정에서 효과적이다. 구체적으로는, 프로작은 마우스가 시험 동안에 이들의 꼬리로 거꾸로 매달린 후 부동 상태에서 소요된 시간의 양을 감소시 킨다. 마우스가 실제로 우울증에 걸렸는지를 측정하기란 불가능하다. 그러나, 임상적으로 효과적인 항우울제가 부동상태를 감소시킨다는 사실은 당해 모델의 유효성을 예측해준다.
체중이 25 내지 35g인 수컷 스위스 웹스터 마우스(찰스 리버)를 12시간 명암 주기(0600시간째에 점등)로 유지시키고 먹이와 물에 자유롭게 접근하도록 하면서AALAC-공인된 설비에서 케이지당 5마리의 그룹으로 사육한다. 실험 그룹은 12마리의 마우스로 이루어지며, 처리 그룹으로 무작위적으로 지정된다. 실험은 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 채택 및 공표된 실험실 동물의 관리 사용에 관한 지침(Pub. 85-23, 1985)에 따라서 오전 9:00와 정오 사이에 수행한다.
시험 화합물의 용액을 증류수에 용해시킨다. 화합물은 10ml/체중 kg의 용적으로 복강내 주사한다. 병용 치료제로 시험하기 30분 전에 공동 처리한다.
본원에 기술한 방법은 문헌[참조: Steru et al. (1985)]에 기술된 방법과 실질적으로 유사하다. 처리한지 30분 후에, 마우스를 접착성 실험실 테이프(VWR International)를 사용하여 꼬리 현수 챔버(Med Associates) 내에서 인장계(strain gauge)에 연결된 편평한 금속 막대에 꼬리로 거꾸로 매단다. 6분간의 시험 기간 동안 부동상태에서 소요된 시간은 자동적으로 기록된다. 8마리의 마우스를 개별적 챔버 내에서 동시에 시험한다. 수집된 데이타를 부동상태 시간의 평균으로서 나타내고, 통계학적 분석을 최소유의차(LSD) 사후 검정과 함께 1원 ANOVA를 사용하여 수행한다.
본 명세서에 인용되거나 기술된 각각의 특허, 특허원 및 문헌은 이의 전문이 본 명세서에 참조로서 기재된다.
본 발명의 다수의 양태를 제시하였지만, 본 발명의 기본 구성은 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기 위해 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 예시로서 나타낸 구체적 양태가 아니라 하기 청구의 범위에 의해 한정될 것이다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007084227644-PCT00071
    상기 화학식 I에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ar은 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    Rx는 각각 독립적으로 -R, -Ph -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R, 또는 -NHSO2R로부터 선택되고;
    y는 0 내지 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R 또는 -NHSO2R이고;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007084227644-PCT00072
  3. 제2항에 있어서, R1이 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIa
    Figure 112007084227644-PCT00073
    화학식 IIb
    Figure 112007084227644-PCT00074
  5. 제4항에 있어서, Ar이 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Ar이 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 또는 푸라닐인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 IIIc의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    Figure 112007084227644-PCT00075
    화학식 IIIc
    Figure 112007084227644-PCT00076
  8. 제7항에 있어서, Rx가 독립적으로 -R, -Ph, -CN, 할로겐, 또는 -OR로부터 선택되는 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐, 또는 -OR이고;
    R2가 수소, 메틸, 또는 메톡시이고;
    Ar이 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 또는 페닐이고;
    Rx가 각각 독립적으로 -R, -Ph, -CN, 할로겐, 또는 -OR이고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, n-프로필, 알릴, 또는 사이클로부틸로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ib
    Figure 112007084227644-PCT00077
  11. 제10항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐, 또는 -OR인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 IIc 또는 IId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIc
    Figure 112007084227644-PCT00078
    화학식 IId
    Figure 112007084227644-PCT00079
  13. 제12항에 있어서, Ar이 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사 이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Ar이 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 또는 푸라닐인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 IIIb 또는 IIId를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIb
    Figure 112007084227644-PCT00080
    화학식 IIId
    Figure 112007084227644-PCT00081
  16. 제15항에 있어서, Rx가 각각 독립적으로 R, Ph, CN, 할로겐 또는 OR로부터 선택된 화합물.
  17. 제10항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐 또는 -OR이고;
    R2가 수소, 메틸, 또는 메톡시이고;
    Ar이 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환된, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 또는 페닐이고;
    Rx가 각각 독립적으로 -R, -Ph, -CN, 할로겐 또는 -OR로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, n-프로필, 알릴, 또는 사이클로부틸인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure 112007084227644-PCT00082
    Figure 112007084227644-PCT00083
    Figure 112007084227644-PCT00084
    로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure 112007084227644-PCT00085
    Figure 112007084227644-PCT00086
    Figure 112007084227644-PCT00087
    Figure 112007084227644-PCT00088
    Figure 112007084227644-PCT00089
    Figure 112007084227644-PCT00090
    Figure 112007084227644-PCT00091
    Figure 112007084227644-PCT00092
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 에난티오머 또는 라세미체.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 항정신병제, 항우울제, 항비만제, 방광 활동 조정에 유용한 제제, 아편유사제 길항제, ADD 또는 ADHD 치료제, 인지 개선 제제, 성기능장애 치료제, 및 통증 완화제로부터 선택된 추가의 약제학적 제제를 포함하는 조성물.
  22. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 정신병적 장애, 불안 장애, 양극성 장애, 우울 장애, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 식이 장애, 방광 조절 장애, 물질 남용 또는 물질 의존, 인지 장애, ADD 또는 ADHD, 충동성 장애, 중독 장애, 남성 또는 여성 성기능장애, 통증, 운동 또는 운동성 장애, 파킨슨질환, 간질, 편두통, 만성 피로증후군, 신경성식욕부진, 수면 장애, 무언증, 또는 하나 이상의 중추신경계 결함 중 하나 이상으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 방법.
  23. 제22항에 있어서, 정신병적 장애가 정신분열병, 편집형 정신분열병, 붕괴형 정신분열병, 긴장형 정신분열병, 미분화형 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동장애, 편집 장애, 물질-유도성 정신병적 장애, 그외에 명시되지 않은 정신병적 장애; L-DOPA-유도성 정신병; 알츠하이머 치매 관련 정신병; 파킨슨병 관련 정신 병; 또는 루이 소체 질환 관련 정신병인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상태가 양극성 장애이고, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애; 양극성 조증, 치매, 정신병성 양상을 갖는 우울증, 또는 양극성 우울증 및 양극성 조증 사이의 순환으로부터 선택되는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 우울 장애가 주요 우울 장애, 계절성 정동장애, 기분저하 장애, 물질-유도된 기분 장애, 그외에 명시되지 않은 우울 장애, 치료 내성 우울증, 주요 우울 에피소드인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제(SRIs), 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRIs), 결합된 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMAs), 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 삼중 흡수 억제제, 멜라토닌 효능제, 초 신경전달물질 흡수 차단제(SNUBs), 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제(NaSSAs), 및 물질 P/뉴로키닌 수용체 길항제로부터 선택된 항우울제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, 인지 장애가 학습 장애인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 환자의 비만이 치료되는 방법.
  29. 제22항에 있어서, 환자의 ADD 또는 ADHD가 치료되는 방법.
  30. 제22항에 있어서, 물질 남용 또는 물질 의존이 오락 물질, 약리학적 제제, 신경안정제, 자극제, 진정제, 또는 불법약물 의존인 방법.
  31. 제22항에 있어서, 항정신병제, 항우울제, 항비만제, 방광 활동의 조정에서 유용한 제제, 아편유사제 길항제, ADD 또는 ADHD 치료제, 인지 개선 제제, 성기능장애 치료제, 및 통증 완화제로부터 선택된 추가의 약제학적 제제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 정신분열병을 치료하는 방법.
  33. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 비만을 치료하는 방법.
  34. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환 자에서 양극성 장애를 치료하는 방법.
  35. 제20항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 우울증을 치료하는 방법.
  36. (i) 화학식 HNRR의 화합물(여기서, R3 및 R4는 하기한 바와 같다)을 알킬화제로서 화학식 X의 화합물로 알킬화시키거나,
    (ii) 화학식 Xa의 화합물을 환원시키거나,
    (iii) 화학식 Xb의 화합물을 처리하여 보호 그룹(들)을 제거하고,
    경우에 따라, 수득한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007084227644-PCT00093
    화학식 X
    Figure 112007084227644-PCT00094
    화학식 Xa
    Figure 112007084227644-PCT00095
    화학식 Xb
    Figure 112007084227644-PCT00096
    상기 화학식들에서,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ar은 페닐, 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 아릴 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 환이고, 여기서, Ar은 하나 이상의 Rx 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    Rx는 각각 독립적으로 -R, -Ph -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R, 또는 -NHSO2R로부터 선택되고;
    y는 0 내지 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 -R, -CN, 할로겐, -OR, -C(O)NH2, -C(O)OR, -NHC(O)R, -SO2R 또는 -NHSO2R이고;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 또는 플루오로-치환된 C1-6 지방족이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 -O(C1-3 알킬)이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고;
    Y는 이탈 그룹이고;
    Ra는 R3 및 제거할 수 있는 일가 보호 그룹으로부터 선택되고, Rb는 제거할 수 있는 일가 보호 그룹이거나, Ra 및 Rb는 함께 이가 보호 그룹이다.
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