JP3454531B2 - ニトロキシアルキルアミド誘導体 - Google Patents

ニトロキシアルキルアミド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた側副血管拡張
作用、狭心症作用を有するニトロキシアルキルアミド誘
導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、循環器疾患とくに狭心症の治療薬
として、ニトログリセリンが臨床的に最も頻用されてい
る。しかし、本剤には初回通過効果を受けやすく、その
作用持続時間が短いという欠点があり、一方、頭痛、め
まい、血圧下降による頻脈が出現する等の副作用があ
る。これらの背景から、臨床上、初回通過効果を受け
ず、副作用の少ない狭心症治療薬が望まれていた。ま
た、抗狭心作用を有するニトロキシアルキルアミド誘導
体に関しては、例えば、米国特許第4200640 号および特
開平2-134316号に開示されているが、特開平2-134316号
には、具体的知見は全くない。
【０００３】
【発明が解決するための課題】本発明者等は、長年に亘
り、一連のニトロキシ化合物を合成し、これらの薬理作
用を検討してきた。その結果、ニトロキシアルキルアミ
ド基を有する化合物が、すぐれた側副血管拡張作用を有
し、副作用も少なく、狭心症治療薬として有用であるこ
とを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【発明の構成】本発明のニトロキシアルキルアミド誘導
体は、一般式
【０００５】
【化２】 Ｒ1 −（Ａ）n −ＣＯＮＨ−Ｂ−ＯＮＯ2 （Ｉ） を有する。
【０００６】上記式中、Ｒ1 は、置換基を有していても
よく、フェニル環と縮環してもよい窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含
有する５乃至６員複素環基、置換基を有していてもよ
く、フェニル環と縮環してもよい窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含有
する５乃至６員複素環オキシ基、置換基を有していても
よいＣ6 −Ｃ10アリ−ルオキシ基または置換基を有して
いてもよいＣ6 −Ｃ10アリ−ルチオ基（該置換基は、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ；Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ若しくはハロゲンで置
換されていてもよいフェニル；ハロゲン；ヒドロキシ；
アミノ；モノ−若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミ
ノ；またはニトロ基を示す。）を示し、Ａは、Ｃ1 −Ｃ
4 アルキレン基を示し、Ｂは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン基
を示し、ｎは、０乃至１を示す。但し、ｎが０の時は、
Ｒ1は、置換基を有していてもよく、フェニル環と縮環
してもよい酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至２
個のヘテロ原子を含有する５乃至６員複素環基、置換基
を有していてもよく、フェニル環と縮環してもよい窒素
原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の
ヘテロ原子を含有する５乃至６員複素環オキシ基、置換
基を有していてもよいＣ6 −Ｃ10アリ−ルオキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ6 −Ｃ10アリ−ルチオ基
を示す。
【０００７】Ｒ1 の置換基を有していてもよく、フェニ
ル環と縮環してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至
６員複素環基または置換基を有していてもよく、フェニ
ル環と縮環してもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至
６員複素環基オキシ基の複素環部分は、飽和又は不飽和
の複素環基であり、例えば、テトラヒドロフリル、テト
ラヒドロチェニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジ
ル、ピペリジル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリニル、フリル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラニ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ−
１，４−ジオキサニル、インドリル、キノリルまたはキ
ナゾリニル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子
及びは硫黄原子から選ばれる１乃至２個のヘテロ原子を
含有する複素環基であり、更に好適には、１，４−ジオ
キサニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニルまたはベンゾ−１，４−ジオ
キサニル基であり、更により好適には、フリル、チエニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまた
はベンゾ−１，４−ジオキサニル基であり、特に好適に
は、フリル、チエニル、イソオキサゾリル基またはベン
ゾ−１，４−ジオキサニル基である。
【０００８】Ｒ1 の置換基を有していてもよいＣ6 −Ｃ
10アリ−ルオキシ基または置換基を有していてもよいＣ
6 −Ｃ10アリ−ルチオ基のアリ−ル部分は、例えば、フ
ェニル基、ナフチル基であり得、好適には、フェニル基
である。
【０００９】Ｒ1 に含まれるＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシまたはＣ1 −Ｃ4アルキルアミノのア
ルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基であり得、好適には、メチルまた
はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
【００１０】Ｒ1 に含まれるハロゲンは、例えば、弗
素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素、
塩素または臭素原子である。
【００１１】Ａ及びＢのＣ1 −Ｃ4 のアルキレン基は、
例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレ
ン、テトラメチレンであり得、好適には、Ａは、Ｃ1 −
Ｃ2アルキレン基であり、Ｂは、Ｃ2 −Ｃ3 （特に、Ｃ2
）アルキレン基である。
【００１２】また、化合物（Ｉ）が塩基性の場合、常法
に従って、薬理上許容される酸付加塩に変換できる。こ
のような酸付加塩の例として、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、酢酸、安息香酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸のよう
なカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸による
付加塩があげられる。
【００１３】更に、化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭炭素
が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体を包含す
る。
【００１４】また、一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適には、（１）Ｒ1 が置換基を有していてもよ
く、フェニル環と縮環してもよい窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれる１乃至２個のヘテロ原子を含有
する５乃至６員複素環基、置換基を有していてもよく、
フェニル環と縮環してもよい窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選ばれる１乃至２個のヘテロ原子を含有する
５乃至６員複素環オキシ基、置換基を有していてもよい
フェノキシ基または置換基を有していてもよいフェニル
チオ基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ2
アルコキシ、フェニル、ハロゲン、ジ−Ｃ1 −Ｃ2 アル
キルアミノまたはニトロ基を示す。）である化合物、
（２）ＡがＣ1 −Ｃ2 アルキレン基である化合物、
（３）ＢがＣ2 −Ｃ3 アルキレン基（特に、Ｃ2 アルキ
レン基）である化合物、をあげることができる。
【００１５】更に好適には、（４）Ｒ1 が置換基を有し
ていてもよい、フリル基、フリルオキシ基、チエニル
基、チエニルオキシ基、イソオキサゾリル基、イソオキ
サゾリルオキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基また
は１，４−ベンゾジオキサニル基（該置換基は、Ｃ1 −
Ｃ2 アルキル、フェニル、弗素、塩素、臭素、ジ−メチ
ルアミノまたはニトロ基を示す。）である化合物、
（５）Ａがメチレンまたはメチルメチレン基である化合
物、（６）Ｂがエチレン基である化合物をあげることが
できる。特に好適には、（７）Ｒ1 がフェノキシ基であ
り、ｎが０である化合物またはＲ1 がフェノキシ基、ク
ロルーフェノキシ基、置換基を有していてもよいイソオ
キサゾリル−３−イルオキシ基（該置換基は、メチル、
フェニル、塩素または臭素を示す。）または１，４−ベ
ンゾジオキサニル基であり、ｎが１であり、Ａがメチレ
ンまたはメチルメチレン基である化合物をあげることが
できる。
【００１６】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、表１の化合物を具体的に例示することができる。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【化３】 Ｒ1 −（Ａ）n −ＣＯＮＨ−Ｂ−ＯＮＯ2 （Ｉ） ──────────────────────────────────── 例示化合物 番号 R1 A n B ──────────────────────────────────── 1 PhO- − 0 (CH2)2 2 2-Me-PhO- − 0 (CH2)2 3 3-Me-PhO- − 0 (CH2)2 4 4-Me-PhO- − 0 (CH2)2 5 4-MeO-PhO- − 0 (CH2)2 6 2-Cl-PhO- − 0 (CH2)2 7 3-Cl-PhO- − 0 (CH2)2 8 4-Cl-PhO- − 0 (CH2)2 9 PhO- CH2 1 (CH2)2 10 2-Me-PhO- CH2 1 (CH2)2 11 3-Me-PhO- CH2 1 (CH2)2 12 4-Me-PhO- CH2 1 (CH2)2 13 4-MeO-PhO- CH2 1 (CH2)2 14 2-Cl-PhO- CH2 1 (CH2)2 15 3-Cl-PhO- CH2 1 (CH2)2 16 4-Cl-PhO- CH2 1 (CH2)2 17 2-NO2-PhO- CH2 1 (CH2)2 18 2-NO2-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 19 PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 20 PhO- CH(Me) 1 (CH2)3 21 PhO- CH(Et) 1 (CH2)2 22 PhO- CH(Pr) 1 (CH2)2 23 2-Fur − 0 (CH2)2 24 5-Br-2-Fur − 0 (CH2)2 25 5-NO2-2-Fur − 0 (CH2)2 26 2-Thi − 0 (CH2)2 27 3-Me-2-Thi − 0 (CH2)2 28 5-Me-4-Cl-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 29 5-Ph-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 30 5-Me-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 31 5-Me-4-Br-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 32 3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 33 5-Ph-4-Br-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 34 4-Br-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 35 4-Cl-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 36 PhS- CH2 1 (CH2)2 37 4-Cl-PhS- CH2 1 (CH2)2 38 3-(Me2N)-PhO- CH2 1 (CH2)2 39 5-Ph-4-Cl-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 40 3-Fur − 0 (CH2)2 41 3-Thi − 0 (CH2)2 42 1,4-Bezdiox-2- − 0 (CH2)2 43 2-Cl-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 44 3-Cl-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 45 4-Cl-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 46 PhO- CH(iPr) 1 (CH2)2 47 4-Cl-PhO- C(Me)2 1 (CH2)2 48 2-MeO-PhO- CH2 1 (CH2)2 49 3-(Me2N)-PhO- CH2 1 (CH2)3 50 4-F-PhO- CH2 1 (CH2)2 51 4-F-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 52 3-Br-PhO- CH2 1 (CH2)2 53 4-Br-PhO- CH2 1 (CH2)2 54 4-Br-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 55 4-(Me2N)-PhO- CH2 1 (CH2)2 56 4-(Me2N)-PhO- CH(Me) 1 (CH2)2 57 5-Ph-2-Fur- − 0 (CH2)2 58 5-Me-2-Fur- − 0 (CH2)2 59 5-Cl-2-Fur- − 0 (CH2)2 60 5-Ph-2-Thi- − 0 (CH2)2 61 5-Br-2-Thi- − 0 (CH2)2 62 5-Cl-2-Thi- − 0 (CH2)2 63 5-Me-4-F-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 64 5-Me-4-Br-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)3 65 5-Me-4-F-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2 66 5-Me-4-Br-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2 67 5-Me-4-Cl-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2 68 5-Ph-4-F-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)2 69 5-Ph-4-Cl-3-Isox-O- CH2 1 (CH2)3 70 5-Ph-4-F-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2 71 5-Ph-4-Br-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2 72 5-Ph-4-Cl-3-Isox-O- CH(Me) 1 (CH2)2 ──────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。
【００１９】Bezdiox ： ベンゾジオキサニル Et ： エチル Fur : フリル Isox ： イソオキサゾリル Me ： メチル Ph ： フェニル Pr ： プロピル Thi ： チェニル 上記表において、好適には、例示化合物番号１、２、
３、４、６、８、９、１１、１４、１５、１６、１９、
２１、２３、２６、２８、２９、３０、３１、３２、３
３、３４、３５、３６、３８、３９、４２、４３、４
４、４５、４７、６３、６５、６６、６７及び７２の化
合物をあげることができ、更に好適には、 例示化合物番号１：フェニル Ｎ−（２−ニトロキシエ
チル）カ−バメイト； 例示化合物番号９：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）フェ
ノキシアセトアミド； 例示化合物番号１４：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−クロルフェノキシアセトアミド； 例示化合物番号１９：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
２−フェノキシプロパンアミド； 例示化合物番号２８：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
５−メチル−４−クロル−３−イソキサゾリルオキシア
セトアミド 例示化合物番号２９：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
５−フェニル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミ
ド； 例示化合物番号３０：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
５−メチル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド； 例示化合物番号３１：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
５−メチル−４−ブロム−３−イソキサゾリルオキシア
セトアミド； 例示化合物番号３２：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
３−イソキサゾリルオキシアセトアミド； 例示化合物番号３３：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
５−フェニル−４−ブロモ−３−イソキサゾリルオキシ
アセトアミド； 例示化合物番号３４：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
４−ブロム−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド 例示化合物番号３５：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
４−クロル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド；
および 例示化合物番号４２：Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミドをあげ
ることができる。
【００２０】本発明の一般式(I) を有する化合物は、以
下の方法に従って容易に製造される。
【００２１】
【化４】
【００２２】上記式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ及びｎは、前述し
たものと同意義を示し、Ｒ1aは、アミノまたはモノアル
キルアミノが保護されていても良いアミノまたはモノア
ルキルアミノである他、Ｒ1 と同意義を示す。アミノま
たはモノアルキルアミノの保護基は、有機合成化学の分
野で通常使用されているものなら、特に制限されず、例
えば、ｔ−ブトキシカルボニル基またはハロゲノアセチ
ル基（クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨウドアセチ
ル等）である。
【００２３】Ａ法は、化合物(I) を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、一般式(I) を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式(II)を有する化合物ま
たはその反応性誘導体と一般式 (III)を有する化合物を
反応させ、所望によりアミノまたはモノアルキルアミノ
の保護基を除去することによって達成される。例えば、
酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法または
縮合法によって行なわれる。
【００２４】酸ハライド法は、一般式(II)を有する化合
物をハロゲン化剤と反応させ、酸ハライドを製造した
後、一般式(III) を有する化合物と不活性溶剤中、塩基
の存在下または非存在下、反応させることにより達成さ
れる。
【００２５】使用される塩基は、例えば、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、
有機アミンである。
【００２６】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類で
あり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、エ−テル類またはアミド類である。
【００２７】反応温度は、原料化合物 (II) 、（III)お
よび溶媒の種類等により異なるが、ハロゲン化剤と化合
物（II）との反応および酸ハライドと化合物（III)との
反応共、通常−２０℃乃至１５０℃であり、好適には、
ハロゲン化剤と化合物（II）との反応は室温付近であ
り、酸ハライドと化合物（III)との反応は０℃乃至１０
０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
３０分乃至２４時間（好適には、１乃至１６時間）であ
る。
【００２８】混合酸無水物法は、炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルハライドまたはジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルシアノリン酸
と化合物（II）を反応させ、混合酸無水物を製造した
後、化合物（III)と反応させることにより達成される。
混合酸無水物を製造する反応は、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチルのような炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルハ
ライドまたはジエチルシアノリン酸のようなジＣ1 −Ｃ
4 アルキルシアノリン酸と化合物（II）を反応させるこ
とにより行なわれ、好適には、不活性溶剤中、塩基の存
在下に行なわれる。
【００２９】使用される塩基および不活性溶剤は、上記
の酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温
度は、原料化合物（II）および溶媒の種類等により異な
るが、通常−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至３
０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、３０分乃至２４時間（好適には、１乃至１６時間）
である。
【００３０】混合酸無水物と化合物（III)との反応は、
好適には、不活性溶剤中で、塩基の存在下または非存在
下行なわれ、使用される塩基および不活性溶剤は上記の
酸ハライド法で使用されるものと同様である。反応温度
は、原料化合物（III ）および溶媒の種類等により異な
るが、通常−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至
室温）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、３０分乃至２４時間（好適には、１乃至１６時間）
である。また、化合物（II）または／及び化合物（II）
の反応性誘導体から得られる化合物（II）の酸無水物を
用いても、上記反応と同様にして化合物(I) が製造され
る。更に、ジＣ1 −Ｃ4 アルキルシアノリン酸の存在
下、化合物（II）と化合物（III)を共存させても、化合
物(I) が製造される。
【００３１】活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ−
ル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩）の存在下、化合物（II）と
化合物（III)を直接反応させることにより行なわれる。
本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様に
行なわれる。
【００３２】反応終了後、本反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸エチルのよう
な水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ−等でさ
らに精製することができる。
【００３３】所望の反応であるアミノ基等の保護基の除
去は、上記反応後、有機合成化学の分野で通常使用され
る方法により行われる。
【００３４】保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合
は、相当する化合物を不活性溶剤（例えば、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、
硝酸のような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸等）
と、０℃乃至５０℃（好適には、室温付近）で、３０分
乃至５時間（好適には、１時間乃至２時間）反応するこ
とにより、保護基が除去される。また、保護基がハロゲ
ノアセチル基の場合は、相当する化合物を不活性溶剤
（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアセ
トアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのよ
うなホキシド類等）中、チオウレアと、０℃乃至５０℃
（好適には、室温付近）で、３０分乃至５時間（好適に
は、１時間乃至２時間）反応することにより、保護基が
除去される。
【００３５】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、必要に応じ
て、反応液を中和して、析出してくる結晶を瀘取するこ
とまたは水を加え、酢酸エチルのような水不混合性有機
溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することに
より得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結
晶、カラムクロマトグラフィ−等でさらに精製すること
ができる。
【００３６】Ａ法の原料化合物（II）は、公知か、公知
の方法にしたがって容易に製造される［例えば、ジャ−
ナル・フィア−・プラクティツシュ・ヒミ−、［２］１
９巻、３９６頁、１８７９年（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅ
ｍ．，［２］１９， ３９６，（１８７９）］。
【００３７】
【化５】
【００３８】上記式中、Ｒ1 、Ｒ1a、Ａ、Ｂ及びｎは、
前述したものと同意義を示す。
【００３９】Ｂ法は、化合物 (I)を別途に製造する方法
である。第Ｂ１工程は、一般式(V) を有する化合物を製
造する工程で、不活性溶剤中、一般式（II）を有する化
合物またはその反応性誘導体と一般式（IV）を有する化
合物を反応させることによって達成される。例えば、酸
ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法または縮
合法によって行われ，第Ａ１工程と同様に行われる。
【００４０】第Ｂ２工程は、一般式(I) を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤の存在下または不存在
下、一般式(V) を有する化合物をニトロ化剤と反応させ
ることによって達成される。使用されるニトロ化剤は、
例えば、発煙硝酸、ニトロコリジニウムテトラフロロホ
ウ素、チオニルクロライド硝酸、チオニル硝酸、ニトロ
ニウムテトラフロロホウ素であり得、好適には、発煙硝
酸、ニトロコリジニウムテトラフロロホウ素またはチオ
ニルクロライド硝酸である。
【００４１】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、アセ
トンのようなケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような極性溶媒類であり
得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ
−テル類または極性溶媒類である。
【００４２】反応温度は、原料化合物(V) およびニトロ
化剤の種類等により異なるが、通常−２０℃乃至５０℃
であり、好適には室温付近である。反応時間は、反応温
度等により異なるが、３０分乃至２４時間（好適には、
１乃至１６時間）である。反応終了後、本反応の目的物
は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、
析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、酢酸
エチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した
後、抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必
要ならば常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィ−等でさらに精製することができる。
【００４３】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、麻酔犬の頚動脈側副血管系を用いた試験例によ
り、ニコランジル（米国特許第4200640 号）に比べ、は
るかに強い側副血管拡張作用を有し、狭心症の予防・治
療剤としてきわめて有用である。
【００４４】
【試験例１】 側副血管拡張作用の試験方法 体重９−１３Kgのビ−グル犬（雄）をペントバルビタ−
ル３０mg／Kgの静注により麻酔し、人工呼吸下に実験を
行なった。左頚動脈圧を測定するために、左甲状腺動脈
の一枝にポリエチレンカニュ−レ（アトム静脈カテ−テ
ル 2F ）を逆行性に挿入した。この圧測定部位より上流
の左頚動脈を動脈クレメンで一分間閉塞し、閉塞直前の
圧（Ｐ）と末梢圧の低下（ΔＰ）を測定した。次に試験
薬を股静脈内に挿入したポリエチレンカニュ−レより投
与し、５、１５、３０、４５および６０分後に再度左頚
動脈を一分間閉塞し、この時の閉塞直前の圧（Ｐ’）と
末梢圧の低下（ΔＰ’）を測定した。試験薬の側副血管
拡張作用（ＣollateralIndex=ＣＩ）は、次式により求
めた。 ＣＩ＝１００−（ΔＰ’／Ｐ’）×１００／（ΔＰ／
Ｐ） その結果を表２に示す。
【００４５】
【表２】 ───────────────────────────── 化合物 ＣＩ（６０）*)（％），0.1mg/Kg,iv ───────────────────────────── 実施例 １の化合物 ３１ 実施例２０の化合物 ３６ 実施例２３の化合物 １９ 実施例２６の化合物 ２１ 実施例３２の化合物 ２０ 実施例３５の化合物 ２０ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ニコランジル **) ７．２***) ───────────────────────────── ＊）６０分間の平均ＣＩ値 ＊＊）米国特許第4200640 号の化合物 ＊＊＊）０．３ｍｇ／Ｋｇ，ｉｖ 投与 以上のように、本発明の化合物（Ｉ）は、優れた側副血
管拡張作用を有し、狭心症の予防・治療剤（特に、治療
剤）としてきわめて有用である。
【００４６】化合物（Ｉ）を狭心症の治療剤として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、経口投与では通常
１回量１乃至1000mg、とりわけ約５乃至３００mgが、静
脈内投与では１回量約0.1 乃至１００mg、とりわけ約0.
5 乃至５０mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じ
て１日１乃至３回投与するのが望ましい。
【００４７】以下に実施例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。
【００４８】
【実施例１】フェニル Ｎ−（２−ニトロキシエチル）カ−バメイト
（例示化合物番号１） ０．５ｇの炭酸ジフェニル及び０．４ｇの２−ニトロキ
シエチルアミン硝酸塩の１０mlのアセトニトリル懸濁液
に、０．４mlのトリエチルアミンを加え、室温で２時間
撹拌した後、１夜室温で放置した。反応混合物から、溶
媒を減圧下で留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで
３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾後、溶媒
を減圧下で留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（展開開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）を用いて、分離精製して、目的化合物を無色粉
末晶として０．２２ｇ得た。 融点：６１−６２℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.45-3.80(2H,m), 4.60(2
H,t,J=6Hz), 5.10-5.70(1H,br.s), 7.00-7.50(5H,m)
【００４９】
【実施例２】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）フェノキシアセトアミド
（例示化合物番号９） ０．６５ｇのフェノキシ酢酸及び０．６ｇの２−ニトロ
キシエチルアミン硝酸塩の２０mlのテトラヒドロフラン
懸濁液に、氷冷下、１．５mlのトリエチルアミン及び
０．７mlのジエチルシアノリン酸を加え、室温で２時間
撹拌した。反応混合物から、溶媒を減圧下で留去し、残
留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて、分離
精製し、イソプロピルエ−テルより再結晶して、目的化
合物を無色針状晶として０．２７ｇ得た。 融点：６１−６２℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.58-3.82(2H,m), 4.45-
4.70(4H,m), 6.80-7.50(6H,m)
【００５０】
【実施例３】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−メチルフェノキシ
アセトアミド（例示化合物番号１１） ０．７１ｇの３−メチルフェノキシ酢酸及び０．６ｇの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２
と同様にして目的化合物を無色粉末晶として、０．５０
ｇ得た（再結晶溶媒；ヘキサン）。 融点：４０−４２℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 2.29(3H,s), 3.35-3.65
(2H,m), 4.47(2H,s),4.59(2H,t,J=6Hz), 6.70-7.30(4H,
m), 8.15-8.50(1H,br.s)
【００５１】
【実施例４】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−クロルフェノキシ
アセトアミド（例示化合物番号１４） ０．７９ｇの２−クロルフェノキシ酢酸及び０．６ｇの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２
と同様にして目的化合物を無色柱状晶として、０．３１
ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：５７−５８℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.42-3.65,(2H,m), 4.6
0(2H,t,J=6Hz), 4.63(2H,s), 6.86-7.55(4H,m), 8.00-
8.40(1H,br.s)
【００５２】
【実施例５】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−クロルフェノキシ
アセトアミド（例示化合物番号１５） ０．７９ｇの３−クロルフェノキシ酢酸及び０．６ｇの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２
と同様にして目的化合物を無色針状晶として、０．２８
ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：６２−６４℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.40-3.65,(2H,m), 4.5
7(2H,s), 4.60(2H,t,J=6Hz), 6.85-7.48(4H,m), 8.15-
8.55(1H,br.s)
【００５３】
【実施例６】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−クロルフェノキシ
アセトアミド（例示化合物番号１６） ０．７９ｇの４−クロルフェノキシ酢酸及び０．６ｇの
２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２
と同様にして目的化合物を無色板状晶として、０．１６
ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：８６−８８℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.38-3.65(2H,m), 4.53
(2H,s), 4.60(2H,t,J=6Hz), 7.05(2H,d,J=9Hz), 7.35(2
H,d,J=9Hz), 8.15-8.55(1H,br.s)
【００５４】
【実施例７】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（２−ニトロフェ
ノキシ）プロパンアミド（例示化合物番号１８） ０．７５ｇの２−（２−ニトロフェノキシ）プロピオン
酸及び０．６ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を
用いて、実施例２と同様にして目的化合物を淡黄色針状
晶として０．４５ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ
−テル）。 融点：６５−６７℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.67(3H,d,J=6Hz), 3.55-
3.85(2H,m), 4.57(2H,t,J=6Hz), 4.97(1H,q,J=6Hz), 7.
00-8.10(5H,m)
【００５５】
【実施例８】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（２−クロルフェ
ノキシ）プロパンアミド（例示化合物番号４３） ０．７１ｇの２−（２−クロルフェノキシ）プロピオン
酸及び０．６ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を
用いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶
として０．４３ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−
テル）。 融点：５６−５８℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.63(3H,d,J=6Hz), 3.53-
3.80(2H,m), 4.57(2H,t,J=6Hz), 4.75(1H,q,J=6Hz), 6.
85-7.52(5H,m)
【００５６】
【実施例９】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（３−クロルフェ
ノキシ）プロパンアミド（例示化合物番号４４） ０．７１ｇの２−（３−クロルフェノキシ）プロピオン
酸及び０．６ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を
用いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色柱状晶
として０．５８ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−
テル）。 融点：６７−６９℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.57(3H,d,J=6Hz), 3.50-
3.78(2H,m), 4.53(2H,t,J=6Hz), 4.70(1H,q,J=6Hz), 6.
70-7.40(5H,m)
【００５７】
【実施例１０】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−クロルフェ
ノキシ）プロパンアミド（例示化合物番号４５） ０．７１ｇの２−（４−クロルフェノキシ）プロピオン
酸及び０．６ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を
用いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶
として０．５１ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−
テル）。 融点：６９−７１℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.57(3H,d,J=6Hz), 3.50-
3.80(2H,m), 4.40-4.85(3H,m), 6.70-7.45(5H,m)
【００５８】
【実施例１１】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−フェノキシ−３−
メチルブタンアミド（例示化合物番号４６） ０．４７ｇの２−フェノキシ−３−メチル酪酸及び０．
４０ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、
実施例２と同様にして目的化合物を無色粉末晶として
０．４６ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：７６−７７℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.08(3H,d,J=6Hz), 2.03-
2.55(1H,m), 3.47-3.73(2H,m), 4.30-4.58(3H,m), 6.60
(1H,br.s), 6.80-7.48(5H,m)
【００５９】
【実施例１２】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−フェノキシペンタ
ンアミド（例示化合物番号２２） ０．６９ｇの２−フェノキシ吉草酸及び０．６０ｇの２
−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２と
同様にして目的化合物を無色柱状晶として、０．５５ｇ
得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：６８−７０℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 0.80-2.10(7H,m), 3.45-
3.73(2H,m), 4.30-4.70(3H,m), 6.50-7.45(6H,m)
【００６０】
【実施例１３】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−フェノキシブタン
アミド（例示化合物番号２１） ０．６４ｇの２−フェノキシ酪酸及び０．６０ｇの２−
ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２と同
様にして目的化合物を無色柱状晶として、０．５５ｇ得
た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：５９−６１℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 2.03(3H,t,J=6Hz), 1.78-
2.20(2H,m), 3.50-3.78(2H,m), 4.35-4.70(3H,m), 6.60
-7.48(6H,m)
【００６１】
【実施例１４】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−フェノキシプロパ
ンアミド（例示化合物番号１９） ０．７１ｇの２−フェノキシプロピオン酸及び０．６０
ｇの２−ニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施
例２と同様にして目的化合物を無色針状晶として、０．
４９ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：７４−７５℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.45(3H,d,J=6Hz), 3.25-
3.63(2H,m), 4.54(2H,t,J=6Hz), 4.70(1H,q,J=6Hz), 6.
80-7.50(5H,m), 8.08-8.55(1H,br.s)
【００６２】
【実施例１５】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）フェニルチオアセトアミ
ド（例示化合物番号３６） ０．７２ｇのフェニルチオ酢酸及び０．６０ｇの２−ニ
トロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２と同様
にして目的化合物を無色粉末晶として０．５７ｇ得た
（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：６３−６５℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.30-3.52(2H,m), 3.66
(2H,s), 4.50(2H,t,J=6Hz), 7.10-7.48(5H,m), 8.20-8.
55(1H,br.s)
【００６３】
【実施例１６】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−メチル−２−（４
−クロルフェノキシ）プロパンアミド（例示化合物番号
４７） ０．９１ｇの２−メチル−２−（４−クロルフェノキ
シ）プロピオン酸及び０．６０ｇのニトロキシエチルア
ミン硝酸塩を用いて、実施例２と同様にして目的化合物
を無色針状晶として０．２１ｇ得た（再結晶溶媒；イソ
プロピルエ−テル）。 融点：８１−８２℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 1.50(6H,s), 3.52-3.80(2
H,m), 4.57(2H,t,J=6Hz), 6.80-7.32(5H,m)
【００６４】
【実施例１７】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−メトキシフェノキ
シアセトアミド（例示化合物番号４８） ０．７７ｇの２−メトキシフェノキシ酢酸及び０．６０
ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２
と同様にして目的化合物を無色針状晶として、０．２７
ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：６３−６４℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： ３．５５−３．８０（２
Ｈ，ｍ）， ３．９０（３Ｈ，ｓ）， ４．４８−４．
６８（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．１５（４Ｈ，ｍ），
７．２５−７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００６５】
【実施例１８】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−ジメチルアミノフ
ェノキシアセトアミド（例示化合物番号３８） ０．８３ｇの３−ジメチルアミノフェノキシ酢酸及び
０．６０ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、
実施例２と同様にして目的化合物を淡黄色柱状晶として
０．５０ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：６２−６３℃ ＮＭＲ スペクトル（DMSO-d6)δ： 2.90(6H,s), 3.40-
3.70(2H,m), 4.26(2H,s),4.60(2H,t,J=6Hz), 6.20-6.50
(3H,m), 6.95-7.25(1H,m), 8.15-8.50(1H,br.s)
【００６６】
【実施例１９】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−メチル−３−イソ
キサゾリルオキシアセトアミド（例示化合物番号３０） ０．４０ｇの５−メチル−３−イソキサゾリルオキシ酢
酸及び０．４３ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用
いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶と
して０．２３ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：９３−９４℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 2.37(3H,s), 3.57-3.85(2
H,m), 4.60(2H,t,J=6Hz), 4.73(2H,s), 5.73(1H,s), 6.
50-7.00(1H,br.s)
【００６７】
【実施例２０】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−メチル−４−クロ
ル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド（例示化合
物番号２８） ０．６８ｇの５−メチル−４−クロル−３−イソキサゾ
リルオキシ酢酸及び０．６０ｇのニトロキシエチルアミ
ン硝酸塩を用いて、実施例２と同様にして目的化合物を
無色針状晶として０．６３ｇ得た（再結晶溶媒；イソプ
ロピルエ−テル）。 融点：８８−８９℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 2.37(3H,s), 3.60-3.85(2
H,m), 4.60(2H,t,J=6Hz), 4.80(2H,s), 6.40-6.90(1H,b
r.s)
【００６８】
【実施例２１】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−フェニル−３−イ
ソキサゾリルオキシアセトアミド（例示化合物番号２
９） ０．７８ｇの５−フェニル−３−イソキサゾリルオキシ
酢酸及び０．６０ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を
用いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶
として０．５８ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−
テル）。 融点：１１３−１１４℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.60-3.85(2H,m), 4.60(2
H,t,J=6Hz), 4.83(2H,s), 6.25(1H,s), 6.55-7.00(1H,b
r.s), 7.35-7.85(1H,m)
【００６９】
【実施例２２】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−クロル−３−イソ
キサゾリルオキシアセトアミド（例示化合物番号３５） ０．４３ｇの４−クロル−３−イソキサゾリルオキシ酢
酸及び０．４１ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用
いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶と
して０．２１ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：８８−８９℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.55-3.83(2H,m), 4.58(2
H,t,J=6Hz), 4.80(2H,s), 6.50-7.00(1H,br.s), 8.23(1
H,s)
【００７０】
【実施例２３】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−ブロム−３−イソ
キサゾリルオキシアセトアミド（例示化合物番号３４） ０．７８ｇの４−ブロム−３−イソキサゾリルオキシ酢
酸及び０．６０ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用
いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶と
して０．４４ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：９８−９９℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.60-3.88(2H,m), 4.61(2
H,t,J=6Hz), 4.83(2H,s), 6.50-7.00(1H,br.s), 8.26(1
H,s)
【００７１】
【実施例２４】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−フェニル−４−ク
ロル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド（例示化
合物番号３９） ０．７０ｇの５−フェニル−４−クロル−３−イソキサ
ゾリルオキシ酢酸及び０．４６ｇのニトロキシエチルア
ミン硝酸塩を用いて、実施例２と同様にして目的化合物
を無色針状晶として０．４２ｇ得た（再結晶溶媒；イソ
プロピルエ−テル）。 融点：１３８−３９℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.60-3.90(2H,m), 4.62(2
H,t,J=6Hz), 4.87(2H,s), 6.60-7.00(1H,br.s), 7.40-
8.10(5H,m)
【００７２】
【実施例２５】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−メチル−４−ブロ
ム−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド（例示化合
物番号３１） ４７２mgの５−メチル−４−ブロム−３−イソキサゾリ
ルオキシ酢酸及び３３８mgのニトロキシエチルアミン硝
酸塩を用いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色
針状晶として２６５mg得た（再結晶溶媒；イソプロピル
エ−テル）。 融点：８７−８８℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 2.38(3H,s), 3.73(2H,dd,
J=6,11Hz), 4.61(2H,t,J=6Hz), 4.79(2H,s), 6.68(1H,b
r.s)
【００７３】
【実施例２６】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−イソキサゾリルオ
キシアセトアミド（例示化合物番号３２） ２８６mgの３−イソキサゾリルオキシ酢酸及び３３８mg
のニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２と
同様にして目的化合物を無色針状晶として、２５０mg得
た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：６７−６９℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.72(2H,dd,J=6,11Hz),
4.60(2H,t,J=6Hz), 4.79(2H,s), 6.08(1H,d,J=2Hz), 6.
71(1H,br.s), 8.20(1H,d,J=2Hz)
【００７４】
【実施例２７】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−フランカルボキサ
ミド（例示化合物番号４０） ０．４８ｇの３−フランカルボン酸及び０．６０ｇのニ
トロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２と同様
にして目的化合物を無色板状晶として０．３０ｇ得た
（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：８０−８２℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.73(2H,dd,J=6,11Hz),
4.63(2H,t,J=6Hz), 6.52(1H,br.s), 6.69(1H,s), 7.46
(1H,s), 8.00(1H,s)
【００７５】
【実施例２８】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−チオフェンカルボ
キサミド（例示化合物番号４１） ０．５５ｇの３−チオフェンカルボン酸及び０．６０ｇ
のニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例２と
同様にして目的化合物を無色板状晶として０．２７ｇ得
た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：１００−１０２℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.60(2H,dd,J=6,11Hz),
4.67(2H,t,J=6Hz), 7.40-7.68(2H,m), 8.16(1H,m), 8.
40-8.65(1H,br.s)
【００７６】
【実施例２９】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−ブロム−２−フラ
ンカルボキサミド（例示 化合物番号２４） ０．６８ｇの５−ブロム−２−フランカルボン酸及び
０．６０ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、
実施例２と同様にして目的化合物を淡黄色柱状晶として
０．２２ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：６１−６３℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.77(2H,dd,J=6,11Hz),
4.63(2H,t,J=6Hz), 6.46(1H,d,J=4Hz), 6.63(1H,br.s),
7.10(1H,d,J=4Hz)
【００７７】
【実施例３０】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−ニトロ−２−フラ
ンカルボキサミド（例示化合物番号２５） ０．５６ｇの５−ニトロ−２−フランカルボン酸及び
０．６０ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、
実施例２と同様にして目的化合物を黄色板状晶として
０．２５ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：１０２−１０４℃ NMR スペクトル（CDCl3)δ： 3.83(2H,dd,J=6,11Hz),
4.67(2H,t,J=6Hz), 7.00(1H,br.s), 7.20-7.48(2H,m)
【００７８】
【実施例３１】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−メチル−２−チオ
フェンカルボキサミド（例示化合物番号２７） ０．６０ｇの３−メチル−２−チオフェンカルボン酸及
び０．６０ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用い
て、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶とし
て０．３５ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：７４−７６℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： ２．４２（３Ｈ，
ｓ）， ３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），
４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００７９】
【実施例３２】 Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキ
サン−２−カルボキサミド（例示化合物番号４２） ０．９１ｇの１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン
酸及び０．８５ｇのニトロキシエチルアミン硝酸塩を用
いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶と
して０．４５ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：６９−７１℃ ＮＭＲ スペクトル（CDCl3)δ： 3.55-3.83(2H,m), 4.
07-4.35(1H,m), 4.45-4.86(4H,m), 6.60-7.25(5H,br.s)
【００８０】
【実施例３３】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−フランカルボキサ
ミド（例示化合物番号２３） ０．３４ｇの２−フランカルボン酸及び０．５０ｇのニ
トロキシエチルアミン硝酸塩を原料として用い、ジエチ
ルシアノリン酸の代わりにジフェニルリン酸アジドを用
いて、実施例２と同様にして目的化合物を無色針状晶と
して０．３５ｇ得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テ
ル）。 融点：８８−８９℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.57(2H,dd,J=6,11Hz),
4.63(2H,t,J=6Hz),6.67(1H,m), 7.13(1H,d,J=4Hz), 7.
87(1H,s), 8.60(1H,br.s)
【００８１】
【実施例３４】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−チオフェンカルボ
キサミド（例示化合物番号２６） ０．３８ｇの２−チオフェンカルボン酸及び０．５０ｇ
のニトロキシエチルアミン硝酸塩を用いて、実施例３３
と同様にして目的化合物を無色板状晶として０．２７ｇ
得た（再結晶溶媒；イソプロピルエ−テル）。 融点：１０２−１０３℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： 3.60(2H,dd,J=6,11Hz),
4.66(2H,t,J=6Hz),7.10-7.30(1H,m), 7.70-7.88(1H,
m), 8.70(1H,br.s)
【００８２】
【実施例３５】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−フェニル−４−ブ
ロモ−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド（例示化
合物番号３３） ０．５３ｇの５−フェニル−４−ブロモ−３−イソキサ
ゾリルオキシ酢酸と、０．３０ｇのニトロキシエチルア
ミン硝酸塩を用いて、実施例２と同様にして目的化合物
を無色針状晶として０．４４ｇ得た（再結晶溶媒−エタ
ノール）。 融点：１４５−１４６℃ NMR スペクトル（DMSO-d6)δ： ３．３０−３．６５
（２Ｈ，ｍ）， ４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．８２（２Ｈ，ｓ）， ７．５０−７．７３（３
Ｈ，ｍ）， ７．８５−８．１３（２Ｈ，ｍ）， ８．
２０−８．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 １０３ 9/10 １０３ Ｃ０７Ｃ 271/48 Ｃ０７Ｃ 271/48 323/62 323/62 333/04 333/04 Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｄ 261/08 261/12 261/12 307/68 307/68 333/38 333/38 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 三宅 茂樹 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 水野 洋史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特表 平６−500318（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 Ｒ1−（Ａ）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｂ−ＯＮＯ2 （Ｉ） ［式中、Ｒ1 は、置換基を有していてもよい、窒素原
    子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至２個のヘ
    テロ原子を含有する５乃至６員複素環オキシ基又はフェ
    ノキシ基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4ア
    ルコキシ；フェニル；ハロゲン；モノ−若しくはジ−Ｃ
    1−Ｃ4アルキルアミノ；又はニトロ基を示す。）を示
    し、 Ａは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン基を示し、 Ｂは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン基を示し、 ｎは、０乃至１を示す。］を有するニトロキシアルキル
    アミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
  2. 【請求項２】一般式 【化２】 Ｒ1−（Ａ）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｂ−ＯＮＯ2 （Ｉ） ［式中、Ｒ1 は、置換基を有していてもよい、フリル
    基、チエニル基又は１，４−ベンゾジオキサニル基（該
    置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ；フ
    ェニル；ハロゲン；モノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ルアミノ；又はニトロ基を示す。）を示し、 Ａは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン基を示し、 Ｂは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン基を示し、 ｎは、０を示す。］を有するニトロキシアルキルアミド
    誘導体又はその薬理上許容される塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1が、置換基を有していてもよい、窒素
    原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至２個の
    ヘテロ原子を含有する５乃至６員複素環オキシ基又はフ
    ェノキシ基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ2
    アルコキシ；フェニル；ハロゲン；モノ−若しくはジ−
    Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ；又はニトロ基を示す。）であ
    る請求項１のニトロキシアルキルアミド誘導体又はその
    薬理上許容される塩。
  4. 【請求項４】Ｒ1が、置換基を有していてもよい、フリ
    ルオキシ基、チエニルオキシ基、イソオキサゾリルオキ
    シ基又はフェノキシ基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ2アルキ
    ル、フェニル、弗素、塩素、臭素、ジメチルアミノ又は
    ニトロ基を示す。）である請求項１のニトロキシアルキ
    ルアミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
  5. 【請求項５】Ｒ1が、フェノキシ基であり、ｎが０であ
    るか、 Ｒ1が、置換基を有してもよいイソオキサゾリル−３−
    イルオキシ基（該置換基は、メチル、フェニル、塩素又
    は臭素を示す。）、フェノキシ基又はクロルフェノキシ
    基であり、ｎが１である請求項１のニトロキシアルキル
    アミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
  6. 【請求項６】Ａが、Ｃ 1 −Ｃ 2 アルキレン基である請求項
    １、３、４又は５のニトロキシアルキルアミド誘導体又
    はその薬理上許容される塩。
  7. 【請求項７】Ａが、メチレン又はメチルメチレン基であ
    る請求項１、３、４又は５のニトロキシアルキルアミド
    誘導体又はその薬理上許容される塩。
  8. 【請求項８】Ｂが、Ｃ 2 −Ｃ 3 アルキレン基である請求項
    １、３、４、５、６又は７のニトロキシアルキルアミド
    誘導体又はその薬理上許容される塩。
  9. 【請求項９】Ｂが、Ｃ 2 アルキレン基である請求項１、
    ３、４、５、６又は７のニトロキシアルキルアミド誘導
    体又はその薬理上許容される塩。
  10. 【請求項１０】Ｂが、エチレン基である請求項１、３、
    ４、５、６又は７のニトロキシアルキルアミド誘導体又
    はその薬理上許容される塩。
  11. 【請求項１１】Ｒ1が、置換基を有していてもよい、フ
    リル基、チエニル基又は１，４−ベンゾジオキサニル基
    （該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ2アルコキ
    シ；フェニル；ハロゲン；モノ−若しくはジ−Ｃ1−Ｃ2
    アルキルアミノ；又はニトロ基を示す。）である請求項
    ２のニトロキシアルキルアミド誘導体又はその薬理上許
    容される塩。
  12. 【請求項１２】Ｒ1が、置換基を有していてもよい、フ
    リル基、チエニル基又は１，４−ベンゾジオキサニル基
    （該置換基は、Ｃ1−Ｃ2アルキル、フェニル、弗素、塩
    素、臭素、ジメチルアミノ又はニトロ基を示す。）であ
    る請求項２のニトロキシアルキルアミド誘導体又はその
    薬理上許容される塩。
  13. 【請求項１３】Ｒ 1 が、１，４−ベンゾジオキサニル基
    である請求項２のニトロキシアルキルアミド誘導体又は
    その薬理上許容される塩。
  14. 【請求項１４】Ｂが、Ｃ 2 −Ｃ 3 アルキレン基である請求
    項２、１１、１２又は１３のニトロキシアルキルアミド
    誘導体又はその薬理上許容される塩。
  15. 【請求項１５】Ｂが、Ｃ 2 アルキレン基である請求項
    ２、１１、１２又は１３のニトロキシアルキルアミド誘
    導体又はその薬理上許容される塩。
  16. 【請求項１６】Ｂが、エチレン基である請求項２、１
    １、１２又は１３のニトロキシアルキルアミド誘導体又
    はその薬理上許容される塩。
  17. 【請求項１７】フェニル Ｎ−（２−ニトロキシエチ
    ル）カーバメイト又はその薬理上許容される塩。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）フェノキ
    シアセトアミド又はその薬理上許容される塩。
  19. 【請求項１９】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−ク
    ロルフェノキシアセトアミド又はその薬理上許容される
    塩。
  20. 【請求項２０】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−フ
    ェノキシプロパンアミド又はその薬理上許容される塩。
  21. 【請求項２１】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−メ
    チル−４−クロル−３−イソキサゾリルオキシアセトア
    ミド又はその薬理上許容される塩。
  22. 【請求項２２】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−フ
    ェニル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド又はそ
    の薬理上許容される塩。
  23. 【請求項２３】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−メ
    チル−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド又はその
    薬理上許容される塩。
  24. 【請求項２４】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−メ
    チル−４−ブロム−３−イソキサゾリルオキシアセトア
    ミド又はその薬理上許容される塩。
  25. 【請求項２５】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−３−イ
    ソキサゾリルオキシアセトアミド又はその薬理上許容さ
    れる塩。
  26. 【請求項２６】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−５−フ
    ェニル−４−ブロム−３−イソキサゾリルオキシアセト
    アミド又はその薬理上許容される塩。
  27. 【請求項２７】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−ブ
    ロム−３−イソキサゾリルオキシアセトアミド又はその
    薬理上許容される塩。
  28. 【請求項２８】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−４−ク
    ロル−３−イソキサゾリルオキシアセ トアミド又はその
    薬理上許容される塩。
  29. 【請求項２９】Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−１，４
    −ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド又はその薬理
    上許容される塩。
  30. 【請求項３０】請求項１乃至２９のニトロキシアルキル
    アミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分と
    して含有する狭心症予防剤又は治療剤。
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