CZ281710B6 - Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ281710B6
CZ281710B6 CZ941106A CZ110694A CZ281710B6 CZ 281710 B6 CZ281710 B6 CZ 281710B6 CZ 941106 A CZ941106 A CZ 941106A CZ 110694 A CZ110694 A CZ 110694A CZ 281710 B6 CZ281710 B6 CZ 281710B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
group
carbon atoms
formula
nitroxyethyl
Prior art date
Application number
CZ941106A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ110694A3 (en
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Mitsuru Kataoka
Hiroyuki Koike
Shigeki Miyake
Hiroshi Mizuno
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ110694A3 publication Critical patent/CZ110694A3/cs
Publication of CZ281710B6 publication Critical patent/CZ281710B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/48—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nitroxyalkylamidových derivátů obecného vzorce R.sup.1.n.-(A).sub.n.n.-CONH-B-ONO.sub.2.n.. Tyto sloučeniny mají velmi dobrý vasodilatační účinek na kolaterální cévy a antianginosní účinek a je proto možno je použít k léčení anginy pektoris. Řešení se týká také způsobu výroby uvedených látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují jako svou účinnou složku. ŕ

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se vztahuje na deriváty nitroxyalkylamidů a jejich farmaceuticky použitelné soli, které vykazují vynikající vasodilatační aktivitu na kolaterální cévy a antianginální působení .
Dosavadní stav techniky
V současné době je nejpoužívanějším činidlem v terapii kardiovaskulárních onemocnění, zvláště angíny pectoris, nitroglycerin.
Nitroglycerin vykazuje ale některé nedostatky, např. náchylnost k přímému procházení organismem a krátkému působení. Dále se projevují vedlejší účinky, jako bolesti hlavy a závratě, i tachykardie vyvolané hypotenzí. Vzhledem k výše zmíněným aspektům je pro terapii angíny pectoris potřebné léčivo, které neprochází přímo organismem a během klinického použití vykazuje méně vedlejších účinků.
U derivátů nitroxyalkylamidů bylo zjištěno antianginální působení, např. US patent č. 4200640 a japonský patent Kokai Hei 2-134316. V pozdějším patentu Kokai není však žádný specifický popis.
U předloženého vynálezu studovali jmenovaní objevitelé řadu let syntézy nitroxy sloučenin a jejich farmakologické účinky.
Z výsledků těchto studií bylo zjištěno, že sloučeniny, mající nitroxyalkylamidovou skupinu, vykazují vynikající vasodilatační působení na kolaterální cévy, méně vedlejších účinků a jsou vhodnými terapeutickými agens při léčbě angíny pectoris a byly zahrnuty do předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I
R1 - (A)n - CONH - B - ONO2 (I), kde
R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo případné kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, případně substituovanou, nebo arylthioskupinu o 6 až 10
-1CZ 281710 B6 atomech uhlíku, případně substituovanou, přičemž substituenty na těchto skupinách se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo nitroskupina,
A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
B znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1, za předpokladu, že i) v případě, ze n=0, znamená R1 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující jeden nebo dva heteroatorny ze skupiny kyslík a síra, s výjimkou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, nebo arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, ii) v případě, že n=l, R1 má význam, odlišný od případně substituované chromanylové, thiazolylové nebo oxazolylové skupiny jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro prevenci nebo léčení angíny pectoris, které jako svou účinnou složku obsahují nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I, v nichž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli.
Vynález se také týká způsobu výroby nitroxyalkylamidových derivátů obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Dále budou uvedeny jednotlivé výhodné významy skupin, spadajících do významu symbolu R1:
Pěti nebo šestičlenná heterocyklická skupina (která může být popřípadě substituována nebo kondenzována s fenylovým kruhem), obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry nebo heterocyklický podíl v pěti nebo šestičlenné heterocyklické-oxy skupině (která může být popřípadě substituována nebo kondenzována s fenylovým kruhem) obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry, přičemž každý reprezentant R1 může být nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina a zahrnuje např. tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidyl, piperidyl, imidazolidi-2CZ 281710 B6 nyl, imidazolinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benz-1,4-dioxanyl, indolyl, chinolyl nebo chinazolinylovou skupinu, výhodně pěti nebo šestičlenná heterocyklická skupina, obsahující 1 až 2 heteroatorny, zvolené ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry, výhodněji 1,4-dioxanyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo benz-1,4-dioxanyl, ještě výhodnější je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl nebo benzo-1,4-dioxanyl, a zvláště výhodný je furyl, thienyl, isoxazolyl nebo benzo-1,4-dioxanyl.
Arylový podíl ve volitelně substituované aryloxyskupině o 6 až 10 atomech uhlíku nebo volitelné substituované arylthioskupině o 6 až 10 atomech uhlíku, přičemž každý reprezentant R1 může být např. fenylová nebo naftylová skupina, výhodně fenylová skupina.
Alkylový podíl v alkylové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, v alkoxyskupiné o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylaminové skupině o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž každý reprezentant R1 může být např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová skupina, výhodně methylová nebo ethylová skupina zvláště výhodně methylová skupina.
Halogenový atom, zahrnutý do R1, může být např. atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.
Alkylenová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, reprezentovaná s A nebo B, může být např. methylenová, ethylenová, propylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina, pro A výhodně alkylenová skupina o 1 až 2 atomech uhlíku pro B výhodně alkylenová skupina o 2 až 3 atomech uhlíku (zvláště o 2 atomech uhlíku).
V případě, že sloučenina (I) je bázická, může být konvertována běžnými metodami na svoji farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. Jako příklady těchto adičních solí s kyselinami mohou být zmíněny soli minerálních kyselin, jako je např. kyselina chlorovodíková, bromovodíkové, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná,
-3CZ 281710 B6 soli s karboxylovou kyselinou, jako je např. kyselina octová, benzoová, šťavelová, maleinová, fumarová, vinná nebo citrónová soli se sulfonovou kyselinou, jako je např. kyselina methansulfonová, benzensulfonová nebo p-toluensulfonová.
Kromě toho v případě, že se v molekule sloučeniny (I) vyskytuje asymetrický atom uhlíku, zahrnuje předložený vynález jeho racemické a optické isomery.
Ze sloučenin, majících obecný vzorec (I), jsou výhodné následující:
1) Sloučeniny, kde R1 představuje pěti nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu (která může být popřípadě substituována nebo kondenzována s fenylovým kruhem), obsahující 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry; pěti nebo šestičlennou heterocyklickou-oxy skupinu (která může být popřípadě substituována nebo kondenzována s fenylovým kruhem) , obsahující 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze skupiny, sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry;
popřípadě substituovanou fenoxy skupinu nebo popřípadě substituovanou fenylthioskupinu (substituenti jsou zvoleni ze skupiny, mající alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylové skupiny ol až 2 atomech uhlíku, fenylové skupiny, atomy halogenu, di-alkylaminoskupiny o 1 až 2 atomech uhlíku a nitro skupiny),
2) Sloučeniny, kde A označuje alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku a
3) Sloučeniny, kde B označuje alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku (zvláště alkylenovou skupinu o 2 atomech uhlíku). Výhodnější jsou následující sloučeniny:
4) Sloučeniny, kde R1 je popřípadě substituovaná furyl-, furyloxy-, thienyi-, thienyloxy-, isoxazolyl-, isoxazolyloxy-, fenoxy-, fenylthio- nebo 1,4-dibenzodioxanylová skupina (substituenti jsou zvoleni ze skupiny, sestávající z alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, fenylové skupiny, fluorové skupiny, bromové skupiny, dimethylaminové skupiny a nitro skupiny),
5) Sloučeniny, kde A označuje methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu a
6) Sloučeniny, kde B označuje ethylenovou skupinu.
Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
7) Sloučeniny, kde R1 označuje fenoxy- skupinu a n je 0;
nebo R1 je fenoxy- skupina, chlorfenoxy- skupina, popřípadě substituovaná isoxazol-3-yl-oxy skupina (substituenti jsou zvoleni ze
-4CZ 281710 B6 skupiny, obsahující methyl, fenyl, chlor a brom), nebo
1,4-benzodioxanylová skupina, n je 1 a
A je methylenová nebo methylmethylenová skupina.
Výhodné sloučeniny, reprezentované obecným vzorcem (I), jsou jako příklady specifikovány v následující tabulce 1.
Tabulka 1
R1-(A)n-CONH-B-ONO2 (I)
slouč. č. R1 A n B
1 PhO- - 0 (CIÍ2)
2 2-Me-PhO- - 0 (ch2)
3 3-Me-PhO- - 0 <ch2)
4 4-Me-PhO— - 0 (ch2)
5 4-MeO-PhO- - 0 (ch2)
6 2-Cl-PhO- - 0 (ch2)
7 3-Cl-PhO- - 0 (ch2)
8 4-Cl-PhO- - 0 (ch2)
9 PhO- ch2 1 (C82)
10 2-Me-PhO- ch2 1 (ch2)
11 3-Me-PhO- ch2 1 (ch2)
12 4-Me-PhO- ch2 1 (ch2)
13 4-MeO-PhO- ch2 1 (ch2)
14 2-Cl-PhO- ch2 1 (ch2)
15 3-Cl-PhO- ch2 1 (ch2)
16 4-Cl-PhO- ch2 1 (ch2)
17 2-NO2-PhO- ch2 1 (ch2)
18 2-NO2-PhO- CH(Me) 1 (ch2)
19 PhO- CH(Me) 1 (ch2)
20 PhO- CH(Me) 1 (ch2)
21 PhO- CH(Et) 1 (ch2)
22 PhO- CH(Pr) 1 (ch2)
23 2-Fur - 0 (ch2)
24 5-Br-2-Fur - 0 (ch2)
-5CZ 281710 B6
- pokračování
R1 A n B
5-NO2-2-Fur - 0 (CH2)2
2-Thi - 0 (ch2)2
3-Me-2-Thí - 0 (ch2)2
5-Me-4-Cl-3-Isox-0- ch2 1 <ch2>2
5-Ph-3-Isox-0- ch2 1 (ch2)2
5-Me-3-Isox-0- ch2 1 (ch2)2
5-Me-4-Br-3-Isox-0- ch2 1 (ch2)2
3-Isox-O- ch2 1 (ch2)2
5-Ph~4-Br~3-Isox-0- ch2 1 (ch2)2
4-Br-3-Isox-0- ch2 1 (ch2)2
4-C1-3-ISOX-0- ch2 1 (ch2)2
PhS- ch2 1 (ch2)2
4-Cl-PhS- ch2 1 (ch2)2
3-(Me2N)-PhO- ch2 1 (ch2)2
5-Ph—4-C1—3-ISOX-O— ch2 1 (ch2)2
3-Fur - 0 (ch2)2
3-Thi - 0 (ch2)2
1,4-Bezdiox-2- - 0 (ch2)2
2-Cl-PhO- CH(Me) 1 <ch2>2
3-Cl-PhO” CH(Me) 1 (CH2>2
4—Cl—PhO“ CH(Me) 1 (ch2)2
PhO CH(iPr) 1 (ch2)2
4-Cl-PhO- C(Me)2 1 (ch2)2
2-MeO-PhO- ch2 1 <ch2>2
3-(Me2N)-PhO- ch2 1 (ch2)2
4-F-PhO“ ch2 1 (ch2)2
4-F-PhO- CH(Me) 1 (ch2)2
3-Br-PhO- ch2 1 (ch2)2
4-Br-PhO— ch2 1 (Ohi;!
4-Br-PhO- CH(Me) 1 (ch2)2
4-(Me2N)-PhO- ch2 1 (ch2)2
4-(Me2N)-PhO~ CH(Me) 1 (ch2)2
5-Ph-2-Fur - 0 (ch2)2
5Me~2-Fur- - 0 (ch2)2
5-Cl-2-Fur- - 0 (ch2)2
-6CZ 281710 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. R1 A n B
60 5-Ph-2-Thi- - 0 <ch2)2
61 5-Br-2-Thi- - 0 (ch2)2
62 5—Cl-2-Thi- - 0 (ch2)2
63 5-Me—4-F-3—ISOX-0- ch2 1 (ch2)2
64 5-Me-4-Br-3-Isox-0- ch2 1 (ch2)2
65 5-Me-4-F-3-Isox-O- CH(Me) 1 (ch2)2
66 5-Me-4-Br-Isox-0- CH(Me) 1 (ch2)2
67 5-Me-4-Cl-3-Isox-0- CH(Me) 1 (ch2)2
68 5-Ph-4-F-3-Isox-0- ch2 1 <ch2)2
69 5-Ph-4-Cl-3-Isox-0- ch2 1 (ch2)3
70 5-Ph-4-F-3-ISOX-O- CH(Me) 1 (ch2)2
71 5-Ph-4-Br-3-Isox-0- CH(Me) 1 (ch2)2
72 5-Ph-4-Cl-3-Isox-0- CH(Me) 1 (ch2)2
Zkratky jednotlivých skupin, tabulce 1, jsou následující: uvedených ve ! výše publikované
Benzdioxy: Et: Fur: Isox: Me: Ph: Pr: Thi: = benzdioxanyl = ethyl = furyl = isoxazolyl - methyl = fenyl = prolyl thienyl
V tabulce 1, publikované výše, mohou být jako výhodné označeny následující sloučeniny:
čísla 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 19, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 47, 63, 65, 66, 67 a 72, a jako výhodnější následující sloučeniny:
Sloučenina č. 1: fenyl N-(2-nitroxyethyl)karbamát.
Sloučenina č. 9: N-(2-nitroxyethyl)fenoxyacetamid.
Sloučenina č. 14: N-(2-nitroxyethyl)-2-chlorfenoxyacetamid. Sloučenina č. 19: N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypropanamid.
Sloučenina č. 28
Sloučenina č. 29
Sloučenina č. 30
Sloučenina č. 31
Sloučenina č. 32
Sloučenina č. 33
Sloučenina č. 34
Sloučenina č. 35
Sloučenina č. 42
N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid.
N—(2-nitroxyethyl)-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamid.
N-(2-nitroxyethyl)-1,4-benzodioxan-2-karboxamid.
Sloučeniny, označené v předloženém vynálezu obecným vzorcem mohou být snadno připraveny následujícími postupy:
Postup A
R1a- (A)n -CO2H + H2N-B-ONO2 (II) (III) stupeň A 1
-> R1- (A)n -CONH-B-ONO2 (I)
Ve výše uvedených vzorcích mají symboly R1, A, B a n stejné významy, které jsou zmíněny již výše a Rxa má stejný význam jako
R1 kromě toho, že amino- nebo monoalkylamino- skupina v R1 je popřípadě chráněna.
Použití ochranné skupiny pro amino- nebo monoalkylamino skupiny není zvláště omezováno za předpokladu, že je jednou ze skupin, běžné používaných v oblasti organických syntéz.
Mohou být např. jmenovány t-butoxykarbonylové nebo halogenacetylové skupiny (jako chloracetyl-, bromacetyl- nebo jodacetylová skupina).
-8CZ 281710 B6
Postup A použitý pro přípravu sloučeniny (I)
Pro přípravu sloučeniny, označené obecným vzorcem (I), je použit stupeň AI, který se provádí reakcí sloučeniny, označené obecným vzorcem (II), nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou, mající obecný vzorec (III), v inertním rozpouštědle a poté, v případě potřeby, odstraněním amino- nebo monoalkylamino chránící skupiny. Reakce se provádí např. za použití halogenidů kyseliny, smíšených anhydridů kyseliny, aktivního esteru nebo kondenzačním postupem.
Při použití halogenidů kyseliny se provádí reakce sloučeniny, mající obecný vzorec (II), s halogenačním činidlem a poté reakcí výsledného halogenidů kyseliny se sloučeninou obecného vzorce (III) v inertním rozpouštědle a za přítomnosti nebo absence báze.
Z bází, které mohou být použity, může to být např. organický amin, jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo 4-dimethylamino pyridin; hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Výhodné je použití organického aminu.
Použití inertního rozpouštědla není nijak zvláště omezováno za předpokladu, že se reakce nezúčastní.
Může to být např. uhlovodík, jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan;
ether, jako např. diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan;
keton, např. aceton;
amid, např. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylfosforamid nebo sulfoxid, např. dimethylsulfoxid.
Výhodné je použití uhlovodíku, halogenovaného uhlovodíku, etheru nebo amidu.
Reakční teplota se mění v závislosti na výchozích sloučeninách (II) a (III) a druhu použitého rozpouštědla, pohybuje se ale obvykle v rozmezí od minus 20 8 C do 150 ’C při obou reakcích halogenačního činidla se sloučeninou (II) a halogenidů kyseliny se sloučeninou (III), výhodně kolem teploty místnosti pro reakci halogenačního činidla se sloučeninou (II) a od 0 8C do 100 ‘C pro reakci halogenidů kyseliny se sloučeninou (III). Reakční doba se mění v závislosti na teplotě atd., pohybuje se ale v rozmezí od 30 minut do 24,0 hodin (výhodně od 1,0 hodiny do 16,0 hodin).
Metoda, používající smíšeného anhydridů kyselin, se provádí reakcí halogenovaného uhlovodíku o 1 až 4 atomech uhlíku nebo di-alkylkyanfosfátu o 1 až 4 atomech uhlíku se sloučeninou (II) a poté reakcí výsledného anhydridů se sloučeninou (III).
Reakce, použitá, pro přípravu anhydridů kyseliny, se provádí reakcí halogenovaného uhlovodíku o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je
-9CZ 281710 B6 ethylchlorkarbonát nebo isobutylchlorkarbonát, nebo di-alkylkyanfosfát o 1 až 4 atomech uhlíku, např. diethylkyanfosfát se sloučeninou (II).
Reakci lze výhodně provádět v inertním rozpouštědle a za přítomnosti báze.
Může být použita stejná báze a inertní rozpouštědlo, jako při použití halogenidu kyselin, zmíněném výše.
Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí sloučenině (II) a druhu použitého rozpouštědla, pohybuje se ale obvykle v rozmezí od minus 20 ’C do 50 ’C (výhodně od 0 ’C do 30 °C).
Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd., ale pohybuje se v rozmezí od 30 minut do 24,0 hodin (výhodně od 1,0 hodiny do 16,0 hodin).
Reakce výsledného anhydridu kyseliny se sloučeninou (III) se provádí výhodné v inertním rozpouštědle a za přítomnosti nebo absence báze.
Může být použita stejná báze a inertní rozpouštědlo jako při metodě halogenidu kyselin, zmíněné výše.
Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí sloučenině (III) a druhu použitého rozpouštědla, pohybuje se ale obvykle v rozmezí od minus 20 ’C do 100 °C (výhodné od 0 ’C až k teplotě blízké teplotě místnosti). Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd., pohybuje se ale v rozmezí od 30 minut do 24 hodin (výhodné od 1,0 hodiny do 16,0 hodin).
Na druhé straně při použití anhydridu kyseliny sloučeniny (II), který lze získat ze sloučeniny (II) a/nebo z reaktivního derivátu sloučeniny (II), může být sloučenina (I) připravena za použití podobné reakce, která je zmíněna už výše.
Sloučenina (I) může být také připravena reakcí sloučeniny (II) a sloučeniny (III) za přítomnosti dialkylkyanfosfátu o 1 až 4 atomech uhlíku.
Při metodě aktivního esteru přímo reaguje sloučenina (II) se sloučeninou (III) za přítomnosti kondenzačního činidla (např. dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu nebo l-(N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu). Tato reakce se provádí podobným způsobem, jako při přípravě aktivního esteru, zmíněné výše.
Po skončení reakce může být žádaný produkt získán z reakční směsi běžnými postupy. Např. vzniklé krystaly mohou být izolovány filtrací nebo po přidání vody je reakční směs vytřepána se směsí vodanemísitelné organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát.
Po vysušení a po oddestilování rozpouštědla se získá žádaná sloučenina, která v případě potřeby může být dále čištěna běžnými postupy, jako je překrystalizace nebo sloupcová chromatografie.
-10CZ 281710 B6
Odstranění chránící amino- nebo monoalkylamino-skupiny se provádí v případě potřeby až po skončení výše popsané reakce známými postupy, používanými běžně v oblasti organických syntéz.
V případě, že ochranná skupina je t-butoxykarbonyl, může být odstraněna reakcí příslušné sloučeniny s kyselinou (např. minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, methansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina) v inertním rozpouštědle (např. v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan nebo aromatickém uhlovodíku, jako je benzen, toluen nebo xylen) v rozmezí teplot od 0 ’C do 50 ’C (výhodně okolo teploty místnosti) v době od 30 minut do 5,0 hodin (výhodně od 1,0 hodiny do 2,0 hodin).
V případě, že ochranná skupina je halogenacetylová skupina, může být odstraněna reakcí příslušné sloučeniny s thiomočovinou v inertním rozpouštědle (např. v amidu, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nebo v sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid), v rozmezí teplot od 0 ’C do 50 ’C (výhodně okolo teploty místnosti) v době od 30 minut do 5,0 hodin (výhodně od 1,0 do 2,0 hodin).
Po skončení reakce může být žádaný produkt každé reakce získán z reakční směsi běžnými postupy. Např. po neutralizaci reakční směsi mohou být v případě potřeby vzniklé krystaly izolovány filtrací nebo po přidání vody je reakční směs vytřepána se směsí voda-nemísitelné rozpouštědlo, jako je ethylacetát.
Po vysušení a po oddestilování rozpouštědla se získá žádaná sloučenina, která v případě potřeby může být dále čištěna běžnými postupy, jako je rekrystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Výchozí sloučenina (II), použitá v postupu A, je známa nebo ji lze připravit známými postupy (např. popsanými v časopisu J. Prakt. Chem. /2/, 19, 396 (1879)/.
Postup B stupeň B1
RXa- (A)n- CO2H + H2N-B-OH ->
(II) (IV) stupeň B2
R1 - (A)n- CONH-B-OH ->
(V)
R1 - (A)n- CONH-B-ONO2 (I)
-11CZ 281710 B6
Ve výše uvedených vzorcích mají symboly R1, R-^a, A, B a n stejné významy, které byly uvedeny již výše.
Postup B je alternativní metoda pro přípravu sloučeniny (I).
Stupeň B1 se používá pro přípravu sloučeniny, označené obecným vzorcem (V), a provádí se reakcí sloučeniny, označené obecným vzorcem (II) nebo jejím reaktivním derivátem, se sloučeninou, označenou obecným vzorcem (IV) v inertním rozpouštědle. Reakce se provádí např. postupem používajícím halogenidy kyseliny, smíšené anhydridy kyselin, aktivní estery, nebo kondenzačním postupem podobným způsobem, který je popsán u stupně Al.
Stupeň B2 se používá pro přípravu sloučenin, označených obecným vzorcem (I), a provádí se reakcí sloučeniny, označené obecným vzorcem (V) s nitračním činidlem za přítomnosti nebo absence inertního rozpouštědla.
Nitrační činidlo, které může být použito, může být např. dýmává kyselina dusičná, nitrokolidinium tetrafluorbor, thionylchloridnitrát, thionylhitrát nebo nitronium tetrafluorbor; i výhodné dýmavá kyselina dusičná, nitrokolidinium tetrafluorbor nebo thionylchloridnitrát.
Použití inertního rozpouštědla není nijak zvláště omezováno za předpokladu, že se reakce nezúčastní.
Může to být např. uhlovodík, jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan;
ether, jako např. diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; keton, např. aceton;
polární rozpouštědlo, např. acetonitril, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, hexamethylfosforamid nebo dimethylsulfoxid.
Výhodné je použití uhlovodíku, halogenovaného uhlovodíku, etheru nebo polárního rozpouštědla.
Reakční teplota se mění v závislosti na výchozí sloučenině (V) a druhu použitého nitračního činidla, ale pohybuje se obvykle v rozmezí od minus 20 °C do 50 'C, výhodně okolo teploty místnosti.
Reakční doba se mění v závislosti na reakční teplotě atd., pohybuje se ale v rozmezí od 30 minut do 24,0 hodin (výhodně od 1,0 hodiny do 16,0 hodin).
Po skončení reakce může být žádaný produkt získán z reakční směsi běžnými postupy. Např. vzniklé krystaly mohou být izolovány filtrací nebo po přidání vody je reakční smés vytřepána směsí voda-nemísitelné organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát.
Po vysušení a oddestilování rozpouštědla se získá žádaná sloučenina, která v případě potřeby může být čištěna běžnými postupy, jako je rekrystalizace nebo sloupcová chromatografie.
-12CZ 281710 B6
Výhody, vyplývající z vynálezu
Sloučeniny, označené obecným vzorcem (I) a zmiňované výše v předloženém vynálezu, vykazují mnohem silnější vasodilatační aktivitu u kolaterálních cév než nicorandil (U.S. patent č. 4200640) v testech, prováděných za použití karotidového kolaterálního cévního systému u anestezovaných psů.
Z těchto důvodů jsou jmenované sloučeniny použitelné jako preventivní a terapeutická agens při anginé pectoris.
Příklad farmakologického testu v předloženém vynálezu
Metoda zjištění vasodilatační aktivity u kolaterálních cév
Psi rasy Beagle (samci) o hmotnosti 9 až 13 kg byli anestezováni 30 mg/kg pentobarbitalu, aplikovanými intravenózně, test byl prováděn za umělé ventilace. Měření tlaku v levé krční tepně bylo prováděno polyethylenovou kanylou (žilní katetr 2F), vsunutou retrográdné do jedné z větví levé thyroidální arterie. Levá krční tepna byla uzavřena cévní svorkou po dobu 1 minuty tak, aby se změřil tlak bezprostředně před uzavřením (P) a pokles tlaku v periferních cévách ( P). Poté byl aplikován testovaný vzorek do stehenní žíly a levá krční tepna byla opět uzavřena nad místem měření po dobu 1,0 minuty po 5, 15, 30, 45 a 60 minutách a tlak byl opét měřen bezprostředné před uzavřením (P*) a potom pokles tlaku v periferních cévách ( -Δ, p’).
Vasodilatační aktivita pro kolaterální cévy (kolaterální index = Cl) byla vypočtena podle následující rovnice:
100 - ( ^P’/ P') x 100 ( P/ P )
Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
-13CZ 281710 B6
Tabulka 2
Sloučenina CI (60)x^ (%), 0,1 mg/kg, i.v.
Sloučenina 31
z příkladu 1
Sloučenina 36
z příkladu 20
Sloučenina 19
z příkladu 23
Sloučenina 21
z příkladu 26
Sloučenina 20
z příkladu 32
Sloučenina 20
z příkladu 35
Nicorandilxx/ 7,2 χχχ/
X// = průměrná CI hodnota v průběhu 60 minut XX// = sloučenina, popsaná v U.S. patentu č. 4200640 xxx/ _ intravenózní aplikace dávky 0,3 mg/kg
Potenciální praktické průmyslové využití vynálezu
Jak již bylo zmíněno výše, vykazují sloučeniny, označené v předloženém vynálezu vzorcem (I), vynikající vasodilatační aktivitu u kolaterálních cév a jsou velmi dobře použitelné jako preventivní a terapeutická agens ( a zvláště jako terapeutická agens) u angíny pectoris.
V případě, že je sloučenina (I) použita jako terapeutické agens při anginé pectoris, může být aplikována orálně nebo parenterálně jako taková, nebo jako farmaceutický přípravek ve formě prášku, granulí, tablet, kapslí, injekcí atd., které lze připravit smícháním zmíněné sloučeniny s vhodným, farmaceuticky použitelným nosičem, vehikulem, plnidlem atd.
Dávku lze měnit v závislosti na povaze léčené choroby a způsobu aplikace, obvykle ale v rozmezí od 1,0 mg do 1000,0 mg, výhodně od 5,0 mg do 300,0 mg při orální aplikaci a
v rozmezí od 0,1 mg do 100,0 mg při intravenózní aplikaci, výhodně v rozmezí od 0,5 mg do 50,0 mg a takovou dávku léčiva je vhodné aplikovat 1 až 3x denně v závislosti na zdravotním stavu.
Na následujících stranách jsou popsány nejvhodnější postupy provedení vynálezu.
-14CZ 281710 B6
Nejvhodnější postupy provedení vynálezu
Předložený vynález je dále popisován mnohem podrobněji ve formé příkladů, které ale nevymezují celý rozsah předloženého vynálezu.
Příklad 1
Příprava N-(2-nitroxyethyl)karbamátu (Vzorová sloučenina č. 1)
K suspenzi 0,5 g difenylkarbonátu a 0,4 g 2-nitroxyethylamin nitrátu v 10 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,4 ml triethylaminu a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a poté ponechána stát v klidu přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byla k získanému zbytku přidána voda a směs byla vytřepána 3x s ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a směsi hexan : ethylacetát (5 : 1) jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,22 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů práškovíté formy.
Teplota tání: 61 - 62 *C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,45 - 3,80 (2H, m.), 4,60 (2H, t., J » 6 Hz), 5,10 - 5,70 (1H, Š.S.), 7,00 - 7,50 (5H, m.).
Příklad 2
Příprava N-(2-nitroxyethyl)fenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 9)
K suspenzi 0,65 g kyseliny fenoxyoctové a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu ve 20,0 ml tetrahydrofuranu bylo za chlazení ledem přidáno 1,5 ml triethylaminu a 0,7 ml diethylkyanfosfátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno.
Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a smési hexan : ethylacetát (1 : 1) jako elučního činidla.
Po překrystalizaci z diisopropyletheru bylo získáno 0,27 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
Teplota tání: 61 - 62 “C.
-15CZ 281710 B6
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,58 - 3,82 (2H, m. ) , 4,45 - 4,70 (4H, m.), 6,80 - 7,50 (6H, m.).
Příklad 3
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-methylfenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 11)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,71 g kyseliny 3-methylfenoxyoctové a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,50 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů práškovité formy. (Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo hexan).
Teplota tání: 40 - 42 C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
2,29 (3H, s.), 3,35 - 3,65 (2H, m.), 4,47 (2H, S.), 4,59 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70 - 7,30 (4H, m.), 8,15 - 8,50 (1H, Š.S.).
Příklad 4
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-chlorfenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 14)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,79 g kyseliny 2-chlorfenoxyoctové a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,31 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých hranolků.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 57 - 58 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,42 - 3,65 (2H, m.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz), 4,63 (2H, s.),
6,86 - 7,55 (4H, m.), 8,00 - 8,40 (1H, Š.S.).
Příklad 5
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-chlorfenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 15)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,79 g kyseliny 3-chlorfenoxyoctové a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
-16CZ 281710 B6
Bylo získáno 0,28 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro rekrystalizací byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 62 - 64 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,40 - 3,65 (2H, m.), 4,57 (2H, S.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz),
6,85 - 7,48 (4H, m.), 8,15 - 8,55 (1H, Š.S.).
Příklad 6
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-4-chlorfenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 16)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,79 g kyseliny 4-chlorfenoxyoctové a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,16 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých destiček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 86 - 88 “C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,38 - 3,65 (2H, m.), 4,53 (2H, S.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz),
7,05 (2H, d., J = 9 Hz), 7,35 (2H, d, J =9 Hz), 8,15 - 8,55 (1H, š.s.).
Příklad 7
Příprava N-(2-nitroxyethyl) -2-(2-nitrofenoxy)propanamidu (Vzorová sloučenina č. 18)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,75 g 2-(2-nitrofenoxy) propionové kyseliny a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,45 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvených jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 65 - 67 °C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,67 (3H, d, J = 6 Hz), 3,55 - 3,85 (2H, m.), 4,57 (2H, t, J = 6 Hz), 4,97 (1H, k, J = 6 Hz), 7,00 - 8,10 (5H, m.).
-17CZ 281710 B6
Příklad 8
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-(2-chlorfenoxy)propanamidu (Vzorová sloučenina č. 43)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,71 g 2-(2-chlorfenoxy)propionové kyseliny a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,43 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 56 - 58 °C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,63 (3H, d, J = 6 Hz), 3,53 - 3,80 (2H, m.), 4,57 (2H, t, J = 6 Hz), 4,75 (1H, k, J = 6 Hz), 6,85 - 7,52 (5H, m.).
Příklad 9
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-(3-chlorfenoxy)propanamidu (Vzorová sloučenina č. 44)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,71 g 2-(3-chlorfenoxy)propionové kyseliny a 0,6 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,58 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých hranolků.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 67 - 69 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,57 (3H, d, J = 6 Hz), 3,50 - 3,78 (2H, m.), 4,53 (2H, t, J » 6 Hz), 4,70 (1H, k, J = 6 Hz), 6,70 - 7,40 (5H, m.).
Příklad 10
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-(4-chlorfenoxy)propanamidu (Vzorová sloučenina č. 45)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,71 g 2-(4-chlorfenoxy)propionové kyseliny a 0,60 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,51 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
-18CZ 281710 B6 (Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether ).
Teplota tání: 69 - 71 ‘C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
l, 57 (3H, d, J = 6 Hz), 3,50 - 3,80 (2H, m.), 4,40 - 4,85 (3H,
m. ), 6,70 - 7,45 (5H, m.).
Příklad 11
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxy-3-methylbutanamidu (Vzorová sloučenina č. 46)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,47 g 2-fenoxy-3-methylmáselné kyseliny a 0,40 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,46 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů práškovité formy.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether ).
Teplota tání: 76 - 77 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
l, 08 (3H, d, J = 6 Hz), 2,03 - 2,55 (1H, m.), 3,47 - 3,73 (2H,
m. ), 4,30 - 4,58 (3H, m.), 6,60 (1H, Š. S.), 6,80 - 7,48 (5H, m.)
Příklad 12
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypentanamidu (Vzorová sloučenina č. 22)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,69 g 2-fenoxyvalerové kyseliny a 0,60 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,55 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých hranolků.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether) .
Teplota tání: 68 - 70 °C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
0,80 - 2,10 (7H, m.), 3,45 - 3,73 (2H, m.), 4,30 - 4,70 (3H, m.),
6,50 - 7,45 (6H, m.).
-19CZ 281710 B6
Příklad 13
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxybutanamidu (Vzorová sloučenina č. 21)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,64 g 2-fenoxymáselné kyseliny a 0,60 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,55 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých hranolků.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 59 - 61 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
2,03 (3H, t, J = 6 HZ), 1,78 - 2,20 (2H, m.), 3,50 - 3,78 (2H,
m.), 4,35 - 4,70 (3H, m.), 6,60 - 7,48 (6H, m.).
Příklad 14
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypropanamidu (Vzorová sloučenina č. 19)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,71 g 2-fenoxypropionové kyseliny a 0,60 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,49 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 74 - 75 *C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,45 (3H, d, J = 6 Hz), 3,25 - 3,63 (2H, m.), 4,54 (2H, t, J = 6 Hz), 4,70 (1H, k, J = 6 Hz), 6,80 - 7,50 (5H, m.), 8,08 - 8,55 (1H, š.S. ) .
Příklad 15
Příprava N-(2-nitroxyethyl) fenylthioacetamidu (Vzorová sloučenina č. 36)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,72 g fenylthiooctové kyseliny a 0,60 g 2-nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,57 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů práškovíté formy.
-20CZ 281710 B6 (Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 63 - 65 °C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,30 - 3,52 (2H, m.), 3,66 (2H, S.), 4,50 (2H, t, J = 6 Hz),
7,10 - 7,48 (5H, m.), 8,20 - 8,55 (1H, Š.S.).
Příklad 16
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-methyl-2-(4-chlorfenoxy)propanamidu (Vzorová sloučenina č. 47)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,91 g 2-methyl-3-(4-chlorfenoxy) propionové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,21 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether)„
Teplota tání: 81 - 82 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
1,50 (6H, S.), 3,52 - 3,80 (2H, m.), 4,57 (2H, t, J = 6 Hz),
6,80 - 7,32 (5H, m.).
Příklad 17
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-methoxyfenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 48)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,77 g 2-methoxyfenoxyoctové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,27 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 63 - 64 *C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,55 - 3,80 (2H, m.), 3,90 (3H, S.), 4,48 - 4,68 (4H, m.), 6,80
- 7,15 (4H, m.), 7,25 - 7,75 (1H, Š.S.).
-21CZ 281710 B6
Příklad 18
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-dimethylaminofenoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 38)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,83 g 3-dimethylaminofenoxyoctové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,50 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvených hranolků.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 62 - 63 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
2,90 (6H, S.), 3,40 - 3,70 (2H, m.), 4,26 (2H, s.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz), 6,20 - 6,50 (3H, m.), 6,95 - 7,25 (1H, m.), 8,15
- 8,50 (1H, š.s.).
Příklad 19
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 30)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,40 g 5-methyl-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,43 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,23 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formé bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 93 - 94 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
2,37 (3H, S.), 3,57 - 3,85 (2H, m.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz),
4,73 (2H, S.), 5,73 (1H, S.), 6,50 - 7,0 (1H, š. s.).
Příklad 20
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 28)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,68 g 5-methyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
-22CZ 281710 B6
Bylo získáno 0,63 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 88 - 89 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
2,37 (3H, S.), 3,60 - 3,85 (2H, m.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz),
4,80 (2H, S.), 6,40 - 6,90 (1H, Š.S.).
Příklad 21
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 29)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,78 g 5-fenyl-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,58 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 113 - 114 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,60 - 3,85 (2H, m.), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz), 4,83 (2H, s.),
6,25 (1H, s.), 6,55 - 7,00 (1H, š.s.), 7,35 - 7,85 (1H, m.).
Příklad 22
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 35)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,43 g 4-chlor-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,41 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,21 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 88 - 89 C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,55 - 3,83 (2H, m.), 4,58 (2H, t, J = 6 Hz), 4,80 (2H, S.),
6,50 - 7,00 (1H, Š.S.), 8,23 (1H, s.).
-23CZ 281710 B6
Příklad 23
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-4-brom-3-isoxazolyoxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 34)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,78 g 4-brom-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,44 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 98 - 99 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,60 - 3,88 (2H, m. ) , 4,61 (2H, t, J = 6 Hz), 4,83 (2H, S.),
6,50 - 7,00 (1H, Š.S.), 8,26 (1H, S.).
«
Příklad 24
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 39)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,70 g 5-fenyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,46 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,42 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 138 - 139 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3.60 - 3,90 (2H, m.), 4,62 (2H, t, J = 6 Hz), 4,87 (2H, S.),
6.60 - 7,00 (1H, Š.S.), 7,40 - 8,10 (5H, m.).
Příklad 25
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 31)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 472 mg 5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a a 338 mg nitroxyethylamin nitrátu.
-24CZ 281710 B6
Bylo získáno 265 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 87 - 88 C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
2,38 (3H, S.), 3,73 (2H, dd, J = 6,11 Hz), 4,61 (2H, t, J =6
Hz), 4,79 (2H, s.), 6,68 (1H, Š.S.).
Příklad 26
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 32)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 286 mg 3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 338 mg nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 250 mg v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 67 - 69 C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,72 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz), 4,79 (2H, S.), 6,08 (1H, d, J =2 Hz), 6,71 (1H, Š.S.), 8,20 (1H, d, J = 2 Hz).
Příklad 27
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-furankarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 40)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,48 g 3-furankarboxylové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,30 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých destiček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 80 - 82 “C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,73 (2H, dd, J = 6, 11 Hz, 4,63 (2H, t, J = 6 Hz), 6,52 (1H,
Š.S.), 6,69 (1H, S.), 7,46 (1H, S.), 8,00 (1H, s.).
-25CZ 281710 B6
Příklad 28
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-thiofenkarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 41)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,55 g 3-thiofenkarboxylové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,27 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých destiček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 100 - 102 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,60 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,67 (2H, t, J = 6 Hz), 7,40 - 7,68 (2H, m.), 8,16 (1H, m.), 8,40 - 8,65 (1H, š.s.).
Příklad 29
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-brom-2-furankarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 24)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,68 g 5-brom-2-furankarboxylové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,22 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabé žluté zbarvených hranolků.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 61 - 63 “C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,77 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,63 (2H, t, J = 6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 4 Hz), 6,63 (1H, Š.S.), 7,10 (1H, d, J = 4 Hz).
Příklad 30
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-nitro-2-furankarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 25)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,56 g 5-nitro-2-furankarboxylové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,25 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvených destiček.
-26CZ 281710 B6 (Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether ).
Teplota tání: 102 - 104 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,83 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,67 (2H, t, J = 6 Hz), 7,00 (1H,
Š.S.), 7,20 - 7,48 (2H, m. ) .
Příklad 31
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 27)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,60 g 3-methyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny a 0,60 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,35 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether) .
Teplota tání: 74 - 76 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
2,42 (3H, s.), 3,63 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,67 (2H, t, J = 6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5 Hz), 8,13 (1H, S . S e ) »
Příklad 32
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-1,4-benzodioxan-2-karboxamidu (Vzorová sloučenina č. 42)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,91 g 1,4-benzodioxan-2-karboxylové kyseliny a 0,85 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,45 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých destiček.
(Pro překrystalizaci byl jako rozpouštědlo použit diisopropylether ).
Teplota tání: 69 - 71 ’C.
NMR spektrum (CDC13) - ppm:
3,55 - 3,83 (2H, m. ) , 4,07 - 4,35 (1H, m.), 4,45 - 4,86 (4H, m.),
6,60 - 7,25 (5H, Š.s.).
-27CZ 281710 B6
Příklad 33
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-furankarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 23)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,34 g 2-furankarboxylové kyseliny a 0,50 g nitroxyethylamin nitrátu a difenylfosforylazidu místo ethylkyanfosfátu.
Bylo získáno 0,35 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 88 - 89 ’C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,57 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,63 (2H, t, J = 6 HZ), 6,67 (1H, m.), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s.), 8,60 (1H, š.s.).
Příklad 34
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-2-thifenkarboxamidu (Vzorová sloučenina č. 26)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,38 g 2-thiofenkarboxylové kyseliny a 0,50 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,27 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých destiček.
(Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: 102 - 103 °C.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,60 (2H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,66 (2H, t, J = 6 Hz), 7,10 - 7,30 (1H, m.), 7,70 - 7,88 (1H, m. ) , 8,70 (1H, š.s.).
Příklad 35
Příprava N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu (Vzorová sloučenina č. 33)
Postup popsaný v příkladu 2 byl analogicky reprodukován za použití 0,53 g 4-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyoctové kyseliny a 0,30 g nitroxyethylamin nitrátu.
Bylo získáno 0,44 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
-28CZ 281710 B6 (Pro překrystalizaci byl použit jako rozpouštědlo diisopropylether).
Teplota tání: ; 145 - 146 •c.
NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm:
3,30 - 3,65 (2H, m. ), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz), 4,82 (2H, s.),
7,50 - 7,73 (3H, m.), 7,85 - 8,13 (2H, m . ) , 8,20 - 8,70 (1H,
š.s.) .
P A T E N T 0 V É N Á R 0 K Y

Claims (9)

  1. ether).
    Teplota tání: ; 145 - 146 •c. NMR spektrum (DMSO-dg) - ppm: 3,30 - 3,65 (2H, m. ), 4,60 (2H, t, J = 6 Hz), 4,82 (2H, s.), 7,50 - 7,73 (3H, m.), 7,85 - 8,13 (2H, m . ) , 8,20 - 8,70 (1H, š.s.) . P A T E N T 0 V É N Á R 0 K Y
    1. Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I
    R1 - (A)n - CONH - B - ONO2 (I), kde
    -j
    R znamena 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo případně kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, případné substituovanou, nebo arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, případné substituovanou, přičemž substituenty na těchto skupinách se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo nitroskupina,
    A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    B znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1, za předpokladu, že i) v případě, že n=0, znamená R1 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík a síra, s výjimkou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou,
    -29CZ 281710 B6 nebo arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou , ii) v případě, že n=l, R1 má význam, odlišný od případně substituované chromanylové, thiazolylové nebo oxazolylové skupiny, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku
    1, v nichž R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou, nebo fenylthioskupinu, popřípadě substituovanou, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech a nitroskupina.
  3. 3. Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku.
  4. 4. Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž B znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku.
  5. 5. Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylthioskupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech a nitroskupina, A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, B znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku.
  6. 6. Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxanylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru, bromu, dimethylaminoskupina a nitroskupina.
    -30CZ 281710 B6
  7. 7.
  8. 8.
  9. 9.
    Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku l, v nichž R1 znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxanylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru, bromu, dimethylaminoskupina a nitroskupina, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu a B znamená ethylenovou skupinu.
    Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená fenoxyskupinu a n = 0, nebo R1 znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, popřípadě substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl, atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou skupinu, η = 1 a A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    Nitroxyalkylamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku l, v nichž R1 znamená fenoxyskupinu a n = 0, nebo R1 znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, popřípadě substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl, atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylo vou skupinu, η - 1, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu a B znamená ethylenovou skupinu.
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I kterým je fenyl-N-(2-nitroxyethyl)karbamát.
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I kterým je N-(2-nitroxyethyl)fenoxyacetamid.
    podle nároku 1, podle nároku 1,
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle kterým je N-(2-nitroxyethyl)-2-chlorfenoxyacetamid.
    nároku
    1,
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypropanamid.
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamid .
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl-5-fenyl-3-isoxazolyloxyacetamid.
    Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolyloxyacetamid.
    -31CZ 281710 B6
    19.Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid.
    20. Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku i, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-3-isoxazolyloxyacetamid.
    21. Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku i, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid.
    22. Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid.
    23. Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamid.
    24. Nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(2-nitroxyethyl)-l,4-benzodioxan-2-karboxamid.
    25. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení angíny pectoris, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I
    R1 - (A)n - CONH - B - ONO2 (I), kde
    R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo případné kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, případně substituovanou, nebo arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, případně substituovanou, přičemž substituenty na těchto skupinách se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo atomem halogenu, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo nitroskupina,
    A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    B znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1, za předpokladu, že i) v případě, že n=0, znamená R1 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík a síra, s výjim-32CZ 281710 B6 kou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, nebo arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, ii) v případě, že n=l, má R1 význam odlišný od případně substituované chromanylové, thiazolylové nebo oxazolylové skupiny, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
    26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I, podle nároku
    1, v němž R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylthioskupinu, v nichž se substituenty volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku a nitroskupina.
    27. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku.
    28. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje nitroxyalkylamidový derivát obecného vzorce I, v němž B znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku.
    29. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo případně kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo případně kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případné substituovanou fenoxyskupinu nebo případně substituovanou fenylthioskupinu, v nichž se substituenty volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, nebo nitroskupina, A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku a B znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku.
    -33CZ 281710 B6
    30. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačuj íc í se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxalyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru nebo bromu, dimethylaminoskupina a nitroskupina.
    31. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    32. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž B znamená ethylenovou skupinu.
    33. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená případné substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxanyl, substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru, bromu, dimethylaminoskupina nebo nitroskupina, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu a B znamená ethylenovou skupinu.
    34. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená fenoxyskupinu a n = 0, nebo R1 znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, případně substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl, atom chloru nebo atom bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou skupinu, η = 1 a A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    35. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I, v němž R1 znamená fenoxyskupinu a n = 0, nebo R1 znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, případně substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl, atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou skupinu, n = 1, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu a B znamená ethylenovou skupinu.
    36. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I ze skupiny fenyl-N-(2-nitroxyethyl)karbamát,
    N-(2-nitroxyethyl)fenoxyacetamid,
    -34CZ 281710 B6
    N-(2-nitroxyethyl)-2-chlorfenoxyacetamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypropanamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N- (2-nitroxyethyl)-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N—(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamid,
    N-(2-nitroxyethyl)-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamid a N-(2-nitroxyethyl)-1,4-benzodioxan-2-karboxamid.
    37.Způsob výroby nitroxyalkylamidových derivátů obecného vzorce I
    R1- (A)n - CONH - B - ONO2 kde
    A, B a n mají význam, uvedený v nároku 1 a
    R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo případně kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo případně substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina, za předpokladu, že i) v případě, že n = 0, znamená R1 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem a obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík a síra, s výjimkou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem a obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo
    -35CZ 281710 B6 případně substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, ii) v případě, že n = 1, má R1 význam, odlišný od případně substituované chromanylové, thiazolylové nebo oxazolylové skupiny, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
    R1a-(A)n-C02H (II), kde
    R1a znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík, a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo případně substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, atom halogenu, hydroxyskupina, případně chráněná aminoskupina, případně chráněná monoalkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina,
    A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a n znamená celé číslo 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že n = 0, znamená R^-a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík a síra, s výjimkou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo případné kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo případné substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, ii) v případě, že η ~ 1, má R1 význam, odlišný od případně substituované chromanylové, thiazolylové nebo oxazolylové skupiny, nebo reaktivní derivát této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce III
    -36CZ 281710 B6
    H2N - Β - ONO2 (III), kde B znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina na antinoskupiné nebo na monoalkylaminoskupiné, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
    38. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R^-a znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující
    1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylthioskupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 nebo 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu dialkylaminoskupina o 1 až
    2 atomech uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina.
    39. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku.
    40. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučeniny obecného vzorce III, v nichž B znamená alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku.
    41. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R1a znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou fenoxyskupinu nebo případně substituovanou fenylthioskupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku a nitroskupina, A znamená alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku a sloučeniny vzorce III, v nichž B znamená alkylenovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku.
    42. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R1a znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxanylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až
    -37CZ 281710 B6
    2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru nebo bromu, dimethylaminoskupina nebo nitroskupina.
    43. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    44. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce III, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    45. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R1a znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxanylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru nebo bromu, dimethylaminoskupina nebo nitroskupina, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu, a sloučeniny vzorce III, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    46. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R1a znamená fenoxyskupinu a n =0, nebo R1a znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, případně substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl a atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou skupinu, η = 1 a A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    47. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    Rxa znamená fenoxyskupinu a n =0, nebo Rxa znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, případně substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, kde substituenty se volí ze skupiny methyl, fenyl nebo atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou skupinu, n = 1, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu, a sloučeniny vzorce III, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    48.Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III za vzniku fenyl-N-(2-nitroxyethyl)karbamátu.
    49.Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III za vzniku N-(2-nitroxyethyl)fenoxyacetamidu.
    50.Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-2-chlorfenoxyacetamidu.
    51.Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypropanamidu.
    -38CZ 281710 B6
    52.Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    53. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    54. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    55. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    56. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    57. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    58. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    59. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    60. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-l,4=benzodioxan-2-karboxamidu.
    61. Způsob výroby nitroxyalkylamidových derivátů obecného vzorce I
    R1 - (A)n - CONH - B - ONO2 (I), kde R1, A, B a n mají význam, uvedený ve vzorci II, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
    R1a - (A)n - CO2H (II), kde
    R^a znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně substituovanou nebo případně kondenzovanou s feny-39CZ 281710 B6 lovým kruhem a případně obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případné substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo případně substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, atom halogenu, hydroxyskupinu, případně chráněnou aminoskupinu, případně chráněnou monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a nitroskupinu,
    A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a
    n znamená celé číslo 0 nebo 1, za předpokladu, že i) v případě, že n = 0, znamená rX 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík a síra, s výjimkou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, ii) v případě, že n = 1, má R1a význam, odlišný od případné substituované chromanylové, triazolylové nebo oxazolylové skupiny, nebo reaktivní derivát této látky, se sloučeninou obecného vzorce IV
    H2N - B - OH (IV), kde B znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina na aminoskupiné nebo monoalkylaminoskupině, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
    R1 - (A)n - CONH - B - OH (V), kde
    -40CZ 281710 B6
    A, B a n mají svrchu uvedený význam a
    R1 znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadně kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo případně substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou ol až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem nebo atomy halogenu, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina, za předpokladu, že i) v případě, že n = 0, znamená R1 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík a síra, s výjimkou chromanylové skupiny, popřípadě substituované, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případné substituovanou aryloxyskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku nebo případné substituovanou arylthioskupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, ii) v případě, že n = 1, R1 má význam, odlišný od případně substituované chromanylové, thiazolylové nebo oxazolylové skupiny, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s nitračním činidlem.
    62. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    Rxa znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo případně kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případně substituovanou fenoxyskupinu nebo případné substituovanou fenylthioskupinu, kde substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku a nitroskupina.
    63. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 2 atomech uhlíku.
    -41CZ 281710 B6
    64. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce III, v nichž B znamená alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku.
    65. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R-^a znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatorny ze skupiny dusík, kyslík a síra, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou oxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo popřípadě kondenzovanou s fenylovým kruhem, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, případné substituovanou fenoxyskupinu, nebo případné substituovanou fenylthioskupinu, v nichž se substituenty volí ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom halogenu, dialkylaminoskupina o 1 až 2 atomech uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina, A znamená alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, a sloučeniny vzorce III, v nichž B znamená alkylenovou skupinu o 2 až 3 atomech uhlíku.
    66. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R1a znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1,4-dibenzodioxanylovou skupinu, přičemž substituenty se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru nebo bromu, dimethylaminoskupina a nitroskupina.
    67. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    68. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    69. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R3^ znamená případně substituovaný furyl, furyloxyskupinu, thienyl, thienyloxyskupinu, isoxazolyl, isoxazolyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, nebo 1,4-dibenzodioxazolylovou skupinu, přičemž substituent se volí ze skupiny alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, fenyl, atom fluoru, chloru nebo bromu, dimethylaminoskupina a nitroskupina, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu, a sloučeniny vzorce III, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    70. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    RTa znamená fenoxyskupinu a n = 0, nebo R^a znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, případné substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl a atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou
    -42CZ 281710 B6 skupinu, η = 1 a A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu.
    71. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v nichž
    R3a znamená fenoxyskupinu a n = 0, nebo R-^a znamená fenoxyskupinu, chlorfenoxyskupinu, případně substituovanou isoxazol-3-yloxyskupinu, v níž se substituenty volí ze skupiny methyl, fenyl a atom chloru nebo bromu, nebo 1,4-benzodioxanylovou skupinu, n = 1, A znamená methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu, a sloučeniny vzorce III, v nichž B znamená ethylenovou skupinu.
    72. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku fenyl-N-(2-nitroxyethyl)karbamátu.
    73. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)fenoxyacetamidu.
    74. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-2-chlorfenoxyacetamidu.
    75. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-2-fenoxypropanamidu.
    76. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-methy1-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    77. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    78. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-methy1-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    79. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)“5-methyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    80. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    81. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-5-fenyl-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    -43CZ 281710 B6
    82. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-4-brom-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    83. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-4-chlor-3-isoxazolyloxyacetamidu.
    84. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce odpovídající sloučeniny vzorce II a III, za vzniku N-(2-nitroxyethyl)-l,4-benzodioxan-2-karboxamidu.
CZ941106A 1991-11-07 1992-11-02 Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ281710B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29141091 1991-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ110694A3 CZ110694A3 (en) 1995-03-15
CZ281710B6 true CZ281710B6 (cs) 1996-12-11

Family

ID=17768533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941106A CZ281710B6 (cs) 1991-11-07 1992-11-02 Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5580893A (cs)
EP (1) EP0641768B1 (cs)
JP (1) JP3454531B2 (cs)
KR (1) KR100230633B1 (cs)
AT (1) ATE155774T1 (cs)
AU (1) AU662939B2 (cs)
CA (1) CA2123101C (cs)
CZ (1) CZ281710B6 (cs)
DE (1) DE69221167T2 (cs)
DK (1) DK0641768T3 (cs)
ES (1) ES2106199T3 (cs)
FI (1) FI942070A0 (cs)
GR (1) GR3025056T3 (cs)
HU (1) HU220222B (cs)
NO (1) NO305551B1 (cs)
RU (1) RU2098406C1 (cs)
WO (1) WO1993009085A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925658A (en) * 1995-03-02 1999-07-20 Sankyo Company, Limited Optically active thiazolidinone derivative
MX2007013151A (es) * 2005-04-22 2008-01-16 Wyeth Corp Derivados de benzodioxano y benzodioxolano y usos de los mismos.
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
KR100698701B1 (ko) * 2006-03-28 2007-03-23 삼성에스디아이 주식회사 유기전계발광 표시장치 및 그의 구동방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS539775A (en) * 1976-07-15 1978-01-28 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivatives and their preparation
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
JPS57197275A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Nippon Zeon Co Ltd Production of alpha-lactone
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
JPS62286968A (ja) * 1986-06-04 1987-12-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規ニコチン酸アミド誘導体
DE3705622A1 (de) * 1987-02-21 1988-09-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
JPS6456667A (en) * 1987-08-28 1989-03-03 Hokuriku Pharmaceutical Nitric acid ester derivative
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
JPH02207072A (ja) * 1989-02-06 1990-08-16 Sagami Kasei Kogyo Kk ピリジンカルボン酸アミドアルコール類の硝酸エステル化法
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator
JP2777000B2 (ja) * 1991-06-27 1998-07-16 ローム株式会社 イメージセンサ
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0641768T3 (da) 1998-02-16
NO941697D0 (no) 1994-05-06
NO305551B1 (no) 1999-06-21
JP3454531B2 (ja) 2003-10-06
HUT73786A (en) 1996-09-30
FI942070L (fi) 1994-05-05
RU2098406C1 (ru) 1997-12-10
ES2106199T3 (es) 1997-11-01
JPH05271173A (ja) 1993-10-19
HK1001089A1 (en) 1998-05-22
ATE155774T1 (de) 1997-08-15
CZ110694A3 (en) 1995-03-15
FI942070A7 (fi) 1994-05-05
DE69221167D1 (de) 1997-08-28
FI942070A0 (fi) 1994-05-05
HU9401399D0 (en) 1994-08-29
DE69221167T2 (de) 1998-02-19
NO941697L (cs) 1994-06-24
WO1993009085A1 (fr) 1993-05-13
EP0641768A4 (en) 1994-12-22
EP0641768A1 (en) 1995-03-08
AU2873692A (en) 1993-06-07
HU220222B (hu) 2001-11-28
AU662939B2 (en) 1995-09-21
US5580893A (en) 1996-12-03
CA2123101A1 (en) 1993-05-13
KR100230633B1 (ko) 1999-11-15
CA2123101C (en) 2001-10-30
GR3025056T3 (en) 1998-01-30
EP0641768B1 (en) 1997-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5395839A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
AU2002345644B2 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
DE69526862T2 (de) Azol-derivate
JPS61152662A (ja) 新規な二環式複素アリールピペラジン化合物とその医薬並びにその製造法
AU2002345644A1 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
NZ233252A (en) Thiourea and guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
NO304311B1 (no) Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat
CZ281710B6 (cs) Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
CZ694A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5232941A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR100293334B1 (ko) 알킬렌디아민유도체
KR20020058020A (ko) 술포닐 옥사졸 아민 및 ５-ｈｔ６ 수용체 리간드로서의이의 용도
HK1001089B (en) Nitroxyalkylamide derivative
DK148824B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-benzamider eller syreadditionssalte deraf
JP2885941B2 (ja) 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸
KR0163669B1 (ko) 선택적 트롬빈 억제제 및 그의 제조방법
JPH02288876A (ja) 新規な世代の１，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPH06211791A (ja) ジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類
JPH0717618B2 (ja) １，２，４−トリアジノン化合物
JPH04364157A (ja) オキシム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051102