NO304311B1 - Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat - Google Patents

Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO304311B1
NO304311B1 NO921159A NO921159A NO304311B1 NO 304311 B1 NO304311 B1 NO 304311B1 NO 921159 A NO921159 A NO 921159A NO 921159 A NO921159 A NO 921159A NO 304311 B1 NO304311 B1 NO 304311B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
denotes
compound according
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO921159A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921159D0 (no
NO921159L (no
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Takao Yoshioka
Hiroyuki Koike
Shigeki Miyake
Hiroshi Mizuno
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO921159D0 publication Critical patent/NO921159D0/no
Publication of NO921159L publication Critical patent/NO921159L/no
Publication of NO304311B1 publication Critical patent/NO304311B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en serie tiazolidinon- og oksazolidinonderivater som inneholder en nitrooksyalkylkarbamoylgruppe og farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser for anvendelse som vasodilatorer, f.eks. i terapi og profylakse av kardiovaskulære sykdommer.
Kardiovaskulære sykdommer er velkjente og en økende årsak til død og uførhet i verden, og betydelige anstrengelser er blitt gjort i forskning etter legemidler som er i stand til å behandle eller hindre slike sykdommer.
Nitroglycerin anvendes ofte og har vært anvendt i mange år til behandling av kardiovaskulære sykdommer, særlig angina pectoris, men denne forbindelse har atskillige ulemper når den anvendes som medisin. F.eks. inaktiveres forbindelsen lett i leveren ("førstepasseringseffekten") og effektens varighet er meget kort. Dessuten forårsaker medisinen av og til ugunstige reaksjoner, såsom kefalgi, vertigo og tachykardi som et resultat av dens senkning av pasientens blodtrykk. Det har derfor vært ønskelig i mange år å frembringe antianginale legemidler som oppviser en langvarig effekt, men som ikke har problemet med førstepasseringseffekten.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse frembrakt
en serie forbindelser som antas å oppfylle nevnte mål.
Den nærmeste kjente teknikk antas å være US-patent-skrift 4.200.640 hvor det beskrives et antall forbindelser, såsom N-(2-nitrooksyetyl)-3-pyridinkarboksamid, som sies å ha aktivitet som en koronær vasodilator.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ligner den kjente forbindelse ved at de har en nitrooksyalkylkarbamoylgruppe, men avviker ved at de inneholder en tiazolidinon- eller oksazolidinongruppe. Disse forbindelser har også vasodilatorisk aktivitet, og på grunn av at de har få bivirk-ninger forventes det at de er anvendelige til behandling og profylakse av kardiovaskulære forstyrrelser eller utilstrekkelighet, såsom angina pectoris.
Det er derfor et formål med oppfinnelsen å frembringe en serie tiazolidinon- og oksazolidinonderivater som inneholder en nitrooksyalkylkarbamoylgruppe.
Det er et annet og mere spesifikt formål med oppfin nelsen å frembringe slike forbindelser som har vasodilatorisk aktivitet.
Andre formål og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse.
Oppfinnelsen angår følgelig kjemiske forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formelen (I):
hvori:
W betegner et svovel- eller oksygenatom og X betegner en gruppe av formelen -N( R1) -, eller W betegner en gruppe av formelen -NCR<1>)- og X betegner et svovel- eller oksygenatom;
R<1>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer;
R2 ogR<3>er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom;
en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer;
en aralkylgruppe hvori aryIdelen er som definert nedenfor, og hvor alkylgruppen har fra 1 til 4 karbonatomer;
en arylgruppe som definert nedenfor;
en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe;
R<4>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; og
A betegner en alkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer i en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede;
hvilke arylgrupper er fenyl eller naftyl og er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, halo-gena tomer og nitrogrupper;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat til behandling og profylakse av kardiovaskulære forstyrrelser eller utilstrekkelighet, inneholdende en effektiv mengde av minst én koronaer vasodilator i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller tynner, hvor den koronære vasodilator er valgt blant forbindelsene med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
For å behandle eller forebygge kardiovaskulære forstyrrelser eller utilstrekkelighet administreres minst én av forbindelsene med formelen (I) eller et farmasøytisk aksept-abelt salt eller en ester derav til et pattedyr, f.eks. et menneske, som lider av eller er mottakelig for kardiovaskulære forstyrrelser eller utilstrekkelighet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er enten tiazolidinon- eller oksazolidinonderivater, og nitrooksyalkylkarba-moylgruppen kan være enten i 4-stillingen [hvorved W er et oksygen- eller svovelatom og X er gruppen med formelen -NH-] eller i 5- stilling [(hvorved W er gruppen med formelen -NH-og X er et oksygen- eller svovelatom]. Disse forbindelser kan angis med henholdsvis formelen (Ia) og (Ib):
hvor A er slik som angitt ovenfor og X<1>er et oksygen- eller svovelatom.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor Ra,R<b>, substituenten (a) eller substituenten (b) er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer kan denne ha en uforgrenet eller forgrenet kjede med fra 1 til 6 karbonatomer, og eksempler omfatter gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-metylbutyl, 1-etylpropyl, 4-metylpentyl, 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 1-metylpentyl, 3,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, heksyl og isoheksyl, hvorav de alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer foretrekkes. Mer foretrukket er Ra, R*5, substituenten (a) og substituenten (b) like eller forskjellige og hver er en alkylgruppe som har 1 eller 2 karbonatomer, mest foretrukket metylgruppen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse hvorR^ eller R^ er en aralkyl- eller arylgruppe som har en hydroksysubstituent, kan danne salter med baser. Eksempler på slike salter omfatter: salter med et alkalimetall, såsom natrium, kalium eller litium; salter med et jordalkalimetall, såsom barium eller kalsium; salter med et annet metall, såsom magnesium eller aluminium; salter med en organisk base, såsom et salt med dicykloheksylamino; samt salter med en basisk aminosyre, såsom lysin eller arginin. Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe i dens molekyl kan den også danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter omfatter: salter med mineralsyrer, særlig hydrohalogensyrer (såsom flussyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre og saltsyre), salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre eller fos-forsyre; salter med lavere alkylsulfonsyrer, såsom metansul-fonsyre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre; salter med arylsulfonsyrer, såsom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; salter med organiske karboksylsyrer, såsom eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre eller sitronsyre; samt salter med aminosyrer, såsom glutamin-syre eller aspartinsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder nødven-digvis atskillige asymmetriske karbonatomer i sine molekyler, i det minste i den heterocykliske ring og kan derved danne optiske isomerer. Selv om disse her alle er representert med én eneste molekylformel omfatter oppfinnelsen både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger, også racemater, derav. Når det benyttes stereospesifikke fremstillingsmetoder eller optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmateri-aler kan individuelle isomerer fremstilles direkte. På den annen side kan dersom det fremstilles en blanding av isomerer de individuelle isomerer oppnås ved konvensjonelle spaltnings-metoder.
En foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor: R<1>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R2 og R3 er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom;
en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
en fenylalkylgruppe hvori alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer og fenyldelen er usubstituert eller er
substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper;
en naftylmetylgruppe;
en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper;
en naftylgruppe; eller
en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe;
R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og
A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer .
En mer foretrukket klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor: R<1>betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; R2 ogR<3>er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom;
en metylgruppe;
en benzyl- eller fenetylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra metoksygrupper, fluoratomer og kloratomer;
en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra metoksygrupper, fluoratomer og kloratomer; eller en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe;
R4 betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; og
A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til
4 karbonatomer.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor: W betegner et oksygenatom eller et svovelatom og X betegner en gruppe av formelen -NH-, eller X betegner et svovelatom og W betegner en gruppe av formel -NH-;
R2 betegner
et hydrogenatom;
en benzylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én metoksygruppe; eller
en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én metoksygruppe;
R3 betegner et hydrogenatom;
R4 betegner et hydrogenatom; og
A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til
4 karbonatomer.
Den mest foretrukne klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen (I) hvor: W betegner et oksygenatom eller et svovelatom og X betegner en gruppe av formelen -NH-;
R2 betegner
et hydrogenatom;
en benzylgruppe; eller
en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én metoksygruppe;
R3 betegner et hydrogenatom;
R4 betegner et hydrogenatom; og
A betegner en etylengruppe.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelsene: N-( 2-nitrooksyetyl )-2-oksotiazolidin-4-karboksamid,
N- (2-nitrooksyetyl) - 5- (4-metoksyf enyl) -2-oksotiazolidin-4-karboksamid,
N-( 2-nitrooksyetyl )-5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-karboksamid,
N- (2-nitrooksyetyl) -2-oksooksazolidin-4-karboksamid,
N- ( 2-nitrooksyetyl) -5 - (4-metoksyf enyl) - 2-oksooksazolidin-4-karboksamid,
N- (2-nitrooksyetyl) -5-benzyl-2-oksooksazolidin-4-karboksamid,
N-( 2-nitrooksyetyl )-2-oksotiazolidin-5-karboksamid og
N- (2-nitrooksyetyl) -4- (4-metoksyf enyl)-2-oksotiazolidin-5-karboksamid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er velkjente på området til fremstilling av forbindelser av denne type. F.eks. kan de generelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (II):
hvor W, X,R<2>og R<3>er slik som angitt ovenfor, eller et aktivt derivat derav, med en forbindelse med formelen (III): hvorR<4>og A er slik som angitt ovenfor og Z er et hydrogenatom eller en nitrogruppe, til dannelse av en forbindelse med formelen (IV):
hvor W, X, R , R , R , A og Z er slik som angitt ovenfor, og
når Z er et hydrogenatom, nitrering av forbindelsen med formelen (IV) til dannelse av en forbindelse med formelen (I), samt
eventuelt omdannelse av forbindelsen til salt eller forestring av den.
Mer detaljert kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles slik som vist i følgende reaksjonsskjemaer A og B:
Reaksjonsskjerna A;
Reaksjonsskjema B:
I formlene ovenfor er W, X,R2,R<3>, R4 og A slik som angitt ovenfor.
I trinn Al i dette reaksjonsskjema fremstilles forbindelsen med formelen (I) ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med formelen (Illa). Det reaktive derivat kan f.eks. være et syrehalogenid, et blandet syreanhydrid eller en aktivert ester. Alternativt kan reaksjonen utføres under anvendelse av den frie syre i nærvær av et kondensasjonsmiddel.
Når et syrehalogenid med forbindelsen med formelen (II) anvendes ("syrehalogenidmetoden") omsettes forbindelsen med formelen (II) først med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid eller fosforpentaklorid), hvorved det dannes et syrehalogenid, og deretter omsettes dette syrehalogenid med en forbindelse med formelen (Illa). Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av en base.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til basen som anvendes under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på reaktantene. Eksempler på baser som kan anvendes omfatter: organiske aminer, såsom trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin eller 4-dimetylaminopyridin, alkali-metallhydrogenkarbonater, såsom natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat; samt alkalimetallkarbonåter, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, blant disse foretrekkes de organiske aminer.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonene eller reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske, såsom heksan, cykloheksan, benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, fortrinnsvis halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; ketoner, såsom aceton; amider, særlig fettsyreamider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller heksametylfosforsyretriamid; samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Blant disse foretrekkes hydrokarbonene, de halogenerte hydrokarboner, etrene og amidene.
Disse reaksjoner kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å ut-føre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 150°C for både reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (II) og halogeneringsmidlet og reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (Illa) og syrehalogenidet. Mer foretrukket utføres reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (II) og halogeneringsmidlet ved fra -10°C til 50°C og reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (Illa) og syrehalogenidet ved en temperatur på fra 0°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig for hver reaksjon.
Metoden med blandet syreanhydrid kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formelen (II) med et alkylhalogenkarbonat (hvor alkylgruppen har fra 1 til 4 karbonatomer), et dialkylcyanofosfonat (hvor hver alkylgruppe har fra 1 til 4 karbonatomer) eller et diarylfosforylazid (hvor hver arylgruppe er slik som angitt ovenfor i forbindelse medR<2>ogR<3>), hvorved det dannes et blandet syreanhydrid, og deretter omsetning av produktet med en forbindelse med formelen (Illa).
Fremstillingen av det blandete syreanhydrid kan ut-føres ved omsetning av forbindelsen med formelen (II) med et alkylhalogenkarbonat, såsom etylklorformiat eller isobutyl-klorformiat, et dialkylcyanofosfonat, såsom dimetylcyanofos-fonat eller dietylcyanofosfonat, eller et diarylfosforylazid, såsom difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)fosforylazid eller dinaftylfosforylazid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og fortrinnsvis i nærvær av en base.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til basene og de inerte løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon og de tilsvarer de som kan anvendes, slik som be-
skrevet ovenfor, i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksj onstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 50°C, mer foretrukket fra 0°C til 30°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Omsetning av forbindelsen med formelen (Illa) med det resulterende blandete syreanhydrid utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og kan utføres i nærvær eller fravær av en base. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til basene og de inerte løsningsmidler som kan anvendes i denne reaksjon, og de tilsvarer de som kan anvendes, slik som beskrevet ovenfor, i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, mer foretrukket fra -10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 15 min-utter til 24 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Ved denne metode kan når et dialkylcyanofosfonat eller et diarylfosforylazid anvendes som reaktant omsetningen av forbindelsen med formelen (II) fortrinnsvis utføres med forbindelsen med formelen (Illa) i reaksjonssystemet og i nærvær av en base.
Metoden med aktivert ester kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formelen (II) i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol) med et aktivt forestringsmiddel (f.eks. en N- hydroksyforbindelse, såsom N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksybenzotriazol), hvorved det dannes en aktivert esterforbindelse, hvoretter produktet omsettes med en forbindelse med formelen (Illa).
Reaksjonen som benyttes for å fremstille den aktiverte esterforbindelse utføres fortrinnsvis i et inert løs-ningsmiddel, og løsningsmidlene som anvendes i reaksjonen tilsvarer de som anvendes, slik som beskrevet ovenfor, i syrehalogenidmetoden .
Disse reaksjoner kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å ut-føre reaksjonen til fremstilling av den aktiverte esterforbindelse ved en temperatur på fra -20°C til 50°C, mer foretrukket fra -10°C til 30°C, og reaksjonen mellom den aktiverte esterforbindelse og forbindelsen med formelen (Illa) utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra -20°C til 50°C, mer foretrukket fra -10°C til 30°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig for hver av reaksj onene.
Kondensasjonsmetoden utføres ved omsetning av forbindelsen med formelen (II) med forbindelsen med formelen (Illa) direkte i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol eller l-(N,N-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid. Reaksjonsbetingelsene som benyttes i denne metode tilsvarer de som benyttes slik som beskrevet ovenfor i metoden med den aktiverte ester.
Når forbindelsen med formelen (II) inneholder en aminogruppe eller en monoalkylaminogruppe og forbindelsen med
i formelen (Illa) inneholder en karboksygruppe foretrekkes det å anvende en forbindelse hvor disse grupper er beskyttet. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til beskyttelsesgruppen og enhver slik gruppe som det er vanlig å anvende i organisk syntetisk kjemi kan like gjerne anvendes i denne reaksjon.
Eksempler på egnete amino- eller monoalkylaminobeskyttelses-grupper omfatter tert-butoksykarbonyl- og halogenacetylgrup-pene, f.eks. kloracetyl-, bromacetyl- eller jodacetylgruppene. Eksempler på karboksybeskyttende grupper omfatter: tert-butyl-gruppen og alkoksybenzylgruppene hvor alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer, såsom p-metoksybenzylgruppen.
Beskyttelsesgruppen kan etter fullføring av reaksjonen ovenfor fjernes på vanlige måter som er velkjente innen organisk syntetisk kjemi, hvorved den nøyaktige metode som velges avhenger av naturen til beskyttelsesgruppen.
Når f.eks. beskyttelsesgruppen er en tert-butoksykarbonyl-, tert-butyl- eller alkoksybenzylgruppe kan den fjernes ved omsetning av den beskyttede forbindelse i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid eller 1,2-dikloretan; eller et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen, toluen eller xylen) med en syre (f.eks. en mineral-syre, såsom saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre; eller en organisk syre, såsom eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansul-fonsyre eller p-toluensulfonsyre) ved en temperatur på fra 0°C til 50°C (mer foretrukket omtrent ved romtemperatur) i et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer (mer foretrukket fra 1 til 2 timer). Når beskyttelsesgruppen er en halogenacetyl-gruppe kan den fjernes ved omsetning av den beskyttede forbindelse i et inert løsningsmiddel (f.eks. et amid, såsom di-metylformamid eller dimetylacetamid; eller et sulfoksid, såsom metylsulfoksid) med tiourea ved en temperatur på fra 0°C til 50°C (mer foretrukket omtrent ved romtemperatur) i et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer (mer foretrukket fra 1 til
2 timer).
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse som dannes i hver reaksjon utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. kan i passende tilfeller den ønskede forbindelse utvinnes ved oppsamling av utfelte krystaller ved filtrering. Alternativt kan den utvinnes ved tyn-ning av reaks jonsblandingen med vann og deretter ekstraher ing av den med et ikke-vannblandbart løsningsmiddel, såsom etylacetat. Deretter tørkes ekstrakten, og til slutt fjernes løs-ningsmidlet, f.eks. ved destillasjon under senket trykk. Pro duktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromato-grafimetoder, særlig kolonnekromatografi eller preparativ tynnsj iktskromatografi.
Forbindelsene med formelen (II) som anvendes som ut-gangsmaterialer i metode A er velkjente eller kan på lettvint måte fremstilles ved kjente metoder (f.eks. slik som beskrevet i Aust. J. Chem., Vol 21, 1968, p. 1891, J. Chem. Soc, 1958, p. 4614, J. Pharm. Soc, Japan, Vol 73, 1953, p. 949, Chem.Berichte, Vol 91, 1958, p. 160 og J. Chem. Soc, Japan, Vol 82, 1961, p. 1075).
I reaksjonsskjerna B angis en alternativ metode til
fremstilling av forbindelsene med formelen (I).
I trinn Bl i reaksjonsskjemaet fremstilles en forbindelse med formelen (IVa) ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) eller et reaktivt derivat derav med en hydroksy-forbindelse med formelen (Illb). Reaksjonen kan utføres ved f.eks. syrehalogenidmetoden, metoden med blandet syreanhydrid, metoden med aktivert ester eller kondensasjonsmetoden, alle slik som beskrevet ovenfor i forbindelse med trinn Al i reaksjonsskjerna A.
I trinn B2 fremstilles forbindelsen med formelen (I) ved omsetning av hydroksyforbindelsen med formelen (Iva), som er fremstilt i trinn Bl, med et nitreringsmiddel, enten uten løsningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til nitreringsmidlet som anvendes, og eksempler omfatter rykende salpetersyre, nitrokollidiniumtetrafluorborat, tionylkloridnitrat, tionylnitrat og nitroniumtetrafluorborat. Av disse foretrekkes rykende salpetersyre, nitrokollidiniumtetrafluorborat eller tionylkloridnitrat.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske, såsom heksan, cykloheksan, benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid; etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; ketoner, såsom aceton; nitriler, såsom acetonitril; amider, særlig fettsyreamider; såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyr-rolidon eller heksametylfosforsyretriamid; samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Av disse foretrekkes hydrokarbonene, de halogenerte hydrokarboner, etrene, amidene og sulfoksidene.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 50°C, mer foretrukket omtrent ved romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig. Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. kan i passende tilfeller den ønskede forbindelse utvinnes ved oppsamling av utfelte krystaller ved filtrering. Alternativt kan den utvinnes ved tilsetning av vann, ekstrahering av blandingen med et ikke-vannblandbart løsningsmiddel, såsom etylacetat, tørking av ekstrakten og til slutt avdestillering av løsningsmidlet under senket trykk. Produktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlige måter, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kro-matografimetoder, særlig kolonnekromatografi eller preparativ tynnsj iktskromatografi.
Slik det er påvist nedenfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til behandling og profylakse av angina pectoris. For dette formål kan det administreres alene eller i blanding med konvensjonelle farmasøytisk akseptable bærere, tynnere, eksipienser eller adjuvanser, slik det er velkjent på området. De kan administreres på vilkårlig ønsket måte, f.eks. oralt eller parenteralt. Dersom det er ønskelig kan de formu-leres som et preparat som er egnet for den tiltenkte admini streringsmåte, f.eks. kan de være i form av pulver, granul-ater, tabletter eller kapsler for oral administrering, eller i form av en injeksjon for parenteral administrering. Doseringen
kan variere avhengig av forstyrrelsens natur og hvor alvorlig den er samt av symptomene, alderen og kroppsvekten til pasien-ten og den valgte administreringsmåte. Men ved oral administrering foreslås det vanligvis én eneste dose på fra 1 til 1000 mg, særlig fra 5 til 300 mg, og ved intravenøs injeksjon
én eneste dose på fra 0,1 til 100 mg, særlig fra 0,5 til
50 mg. Denne kan administreres én eller flere ganger pr. dag, f.eks. fra 1 til 3 ganger pr. dag.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst i de etterfølgende eksempler, mens
fremstilling av visse av utgangsmaterialene som anvendes i
s disse eksempler vil bli belyst i de etterfølgende forberedel-sesforsøk. Biologisk aktivitet for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er deretter angitt.
EKSEMPEL 1
o ( 4R)- N-( 2- nitrooksvetyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 1)
11,4 ml trietylamin og 5,3 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 4,0 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 4,6 g N-(2-nitrooksyetyl)-s aminnitrat i 80 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med etylacetat. Den
resulterende blanding ble deretter vasket med en mettet vandig io løsning av natriumklorid, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den gjenværende brune olje som derved ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi
gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som eluer-
>5ingsmiddel. De brune krystaller som derved ble oppnådd ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 1,68 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler, smp. 130-131°C (med dekomponering).
NMR-spektrum (CDCfi3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3.54- 3,73 (4H, multiplett)
4,31 (1H, triplett, J = 7 Hz),
4.58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
7,81 (1H, singlett),
8,02 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 2
( 4R, 5R)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- okso- 5- metyltiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 5)
1,33 ml trietylamin og 0,36 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 322 mg (4R,5R)-5-metyl-2-oksotiazolidin-4-karbok-sylsyre og 406 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat i 40 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 25 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig løsning av
natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den gjenværende gule olje som derved ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 20:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 324 mg av tittelforbindelsen som en svakt gul olje.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 ppm:
1,61 (3H, dublett, J = 6 Hz),
3.55- 3,77 (2H, multiplett),
4,04 (2H, bred singlett),
4.59 (2H, triplett, J = 5 Hz),
7,61 (1H, singlett),
7,73 (1H, triplett, J = 6 Hz).
EKSEMPEL 3
N-( 2- nitrooksvetyl)- 2- okso- 4- fenyltiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 7)
0,07 ml trietylamin og 90 mg l-(N,N-dimetylaminopro-
pyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en løsning av 105 mg 2-okso-5-fenyltiazolidin-4-karboksylsyre og 79,5 g N-(2-nitrooksyetyl)-aminnitrat i 10 ml tørt N,N-dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og den gjenværende gule olje ble behandlet med dietyletér. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 40:1
volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 34 mg av tittel forbindelsen som svakt gule krystaller, smp. 139-140°C.
NMR-spektrum (CDC£g + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,62-3,80 (2H, multiplett),
4,28 (1H, dublett, J = 4 Hz),
4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5,24 (2H, bred singlett),
7,32-7,52 (5H, multiplett),
7,64 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 4
N-( 2- nitrooksvetvl )- 5, 5- dimetyl- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 17)
1,38 ml trietylamin og 0,37 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 360 mg 5,5-dimetyl-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 417 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at . Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den gjenværende svakt gule olje ble
renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Krystallene som derved ble oppnådd ble rekrystallisert fra dietyleter, hvorved det ble oppnådd 180 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 98-100°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6<pp>m:
1.51 (3H, singlett),
1,74 (3H, singlett),
3,63-3,72 (2H, multiplett),
4,13 (1H, singlett),
4,59 (2H, triplett, J = 5 Hz),
6.52 (1H, singlett),
6,95 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 5
N- ( 2- nitrooksyetyl)- 5- ( f uran- 2- yl) - 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 10)
1,58 ml trietylamin og 0,47 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 500 mg 5-( furan-2-yl )-2-oksotiazolidin-4-karboksyl-syre og 476 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved
romtemperatur i 3,5 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Krystallene som falt ut ble behandlet med diisopropyleter og oppsamlet ved filtrering. Disse krystaller ble rekrystallisert fra metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 400 mg av tittelforbindelsen som far-geløse krystaller, smp. 117-118°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,53-3,74 (2H, multiplett),
4,41 (1H, singlett),
4,57 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5,37 (1H, dublett, J = 3 Hz),
6,34-6,38 (2H, multiplett),
7,40 (1H, singlett),
7,80 (1H, singlett),
7,87 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 6
N-metyl-N-( 2- nitrooksyetyl) - 2- oksotlazolidin- 4- karboksamid-monohydrat ( Forbindelse 1- 26)
0,95 ml trietylamin, 1,0 g 2-oksotiazolidin-4-karbok-sylsyre og 1,30 g l-(N,N-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid-hydroklorid ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 1,24 g N-metyl-N-(2-nitrooksyetyl )aminnitrat i 50 ml tørt N,N-dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den gjenværende gule olje ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volum-blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Den fargeløse olje som derved ble oppnådd ble behandlet med litt tetrahydrofuran for å bevirke krystallisasjon. Krystal-' lene som falt ut ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra aceton, hvorved det ble oppnådd 50 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 110-112°C.
NMR-spektrum (CDCfi3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm: i 2,64 (3H, singlett),
3,23-3,27 (2H, multiplett),
3,60 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 12 Hz), 3,77 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 12 Hz),
4,33-4,37 (2H, multiplett),
4,70 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 8 Hz),
8,47 (1H, singlett).
EKSEMPEL 7
N-( 2- nitrooksyetyl)- 3- metyl- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 2)
1,33 ml trietylamin og 0,36 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 402 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 326 mg 3-metyl-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre i 35 ml tørr tetra-
lydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet/ed destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med atylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med en nettet vandig løsning av natriumklorid. Den ble deretter børket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den krystallinske rest ble rekrystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 247 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 105-106°C.
NMR-spektrum ( CDCi^) 6 ppm:
2,94 (3H, singlett),
3,32 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 12 Hz), 3,63-3,78 (3H, multiplett),
4,23 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 9 Hz), 4,56-4,67 (2H, multiplett),
7,13 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 8
N-( 2- nitrooksvetyl)- 5-( 1- naftyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 25)
1,23 ml trietylamin og 0,36 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 370 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 500 mg 5-(1-naftyl)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løs-ningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble blandet med etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den krystallinske rest ble rekrystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 367 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 151-153°C.
NMR-spektrum (CDC^ + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,40-3,60 (2H, multiplett),
4.51 (1H, dublett, J = 3 Hz),
4,55 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5,83 (1H, dublett, J = 3 Hz),
7,53-7,64 (3H, multiplett),
7,76 (1H, dublett, J = 7 Hz),
7,91-8,03 (2H, multiplett),
8,18 (1H, dublett, J = 7 Hz),
8.52 (1H, triplett, J = 6 Hz),
8,61 (1H, singlett).
EKSEMPEL 9
N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- okso- 5-( 2- tienyl) tiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 8)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 350 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 400 mg 2-okso-5-(2-tienyl)tiazolidin-4-karboksylsyre, hvorved det ble oppnådd 260 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 120-122°C (etter rekrystallisasjon fra etanol).
i
NMR-spektrum (CDC^ + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,50-3,78 (2H, multiplett),
4,28-4,30 (1H, multiplett),
4,57 (2H, triplett, J = 5 Hz),
i 5,56 (1H, dublett, J = 3 Hz),
6,95 (1H, dublett av dubletter, J = 3 & 5 Hz),
7,13 (1H, dublett, J = 3 Hz),
7,26 (1H, dublett, J = 5 Hz),
7,74 (1H, singlett),
7,77 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 10
N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- okso- 5-( 3- pyridyl) tiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 16)
5En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 300 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 330 mg 2-okso-5-(3-pyridyl)tiazolidin-4-karboksylsyre, hvorved det ble oppnådd 140 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 139-140°C
(etter rekrystallisasjon fra etanol).
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,50-3,75 (2H, multiplett),
4,21 (1H, dublett, J = 3 Hz),
4,57 (2H, dublett av dubletter, J = 5 & 12 Hz),
5,31 (1H, dublett, J = 3 Hz),
7,31 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 8 Hz), 7,78-7,92 (2H, multiplett),
8,57 (1H, dublett, J = 5 Hz),
8,72 (1H, singlett).
EKSEMPEL 11
N-( 2- nitrooksyetyl) - 5-( 3- nitrofenyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 12)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 380 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 500 mg 5-(3-nitrofenyl)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre, hvorved det ble oppnådd 450 mg av tittelforbindelsen som et svakt gult pulver.
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
3,65-3,85 (2H, multiplett),
4,35 (1H, dublett, J = 3 Hz),
4,64 (2H, triplett, J = 3 Hz),
5,30 (1H, dublett, J = 3 Hz),
7,02 (1H, singlett),
7,27 (1H, bred singlett),
7,62 (1H, triplett, J = 8 Hz),
7,84 (1H, dublett, J = 8 Hz),
8,22 (1H, dublett, J = 8 Hz),
8,38 (1H, singlett).
EKSEMPEL 12
N- ( 2- nitrooksyetvl) - 5- ( 4- metoksyf enyl) - 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 14)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 401 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 500 mg 5-(4-metoksyfenyl)-2- oksotiazolidin-4-karboksylsyre, hvorved det ble oppnådd 408 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 142-143"C (etter rekrystallisasjon fra metylenklorid).
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,50-3,72 (2H, multiplett),
3,81 (3H, singlett),
4.20 (1H, dublett, J = 3 Hz),
4.56 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5.21 (1H, dublett, J = 3 Hz),
6,87 (2H, dublett, J = 9 Hz),
7,40 (1H, dublett, J = 9 Hz),
7,67 (1H, singlett),
7,76 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 13
N-( 2- nitrooksyetyl)- 5-( 4- klorfenyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 13)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 394 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 500 mg 5-(4-klorfenyl)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre, hvorved det ble oppnådd 350 mg av tittelforbindelsen som fargeløse nåler, smp. 125-127°C (etter rekrystallisasjon fra metylenklorid).
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,50-3,80 (2H, multiplett),
4,18 (1H, singlett),
4.57 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5,24 (1H, dublett, J = 3 Hz),
7,33 (2H, dublett, J = 9 Hz),
7,43 (1H, dublett, J = 9 Hz),
7,91 (1H, singlett),
7,94 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 14
N-( 3- nitrooksypropyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 68)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 1,25 g N-(3-nitrooksypropyl)aminnitrat og 1,0 g 2-oksotiazolidin-4-kar-boksylsyre, hvorved det ble oppnådd 0,60 g av tittelforbindelsen som svakt gule krystaller, smp. 83-85°C.
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
2,01 (2H, multiplett),
3,35-3,56 (2H, multiplett),
3,63 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 11 Hz),
3,81 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 11 Hz), 4,34-4,40 (1H, multiplett),
4.54 (2H, triplett, J = 6 Hz),
6,97 (1H, singlett),
7,04 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 15
N-( 2- nitrooksyetyl)- 5- benzyl- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 28)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 210 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 250 mg 5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre, hvorved det ble oppnådd 220 mg av tittelforbindelsen som svakt gule, søyleformede krystaller, smp. 123-124°C (etter rekrystallisasjon fra etanol).
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm: 3,09 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 14 Hz), 3,23 (1H, dublett av dubletter, J = 7 & 14 Hz), 3,45-3,75 (2H, multiplett),
4,03 (1H, singlett),
4,30-4,40 (1H, multiplett),
4.55 (2H, triplett, J = 5 Hz),
7,20-7,38 (5H, multiplett),
7,53 (1H, singlett),
7,68 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 16
( 4R)- N- ( 2- nitrooksyetyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 1)
16( a) ( 4R) N-( 2- hydroksvetyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
0,9 ml oksalylklorid og én dråpe N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en suspensjon av 1,0 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre i 20 ml benzen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. En løsning av den gjenværende, svakt gule olje løst i 10 ml metylenklorid ble deretter tilsatt dråpevis til en løsning av 1,25 g 2-etanolamin i 25 ml metylenklorid under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer under kjøling med is. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. De fargeløse krystaller som derved ble oppnådd ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,65 g av tittelforbindelsen som fargeløse plater, smp. 116-118°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,20-3,40 (1H, multiplett),
3,50-3,80 (5H, multiplett),
4,33 (1H, multiplett),
7,36 (1H, bred singlett),
7,57 (1H, singlett).
16( b) ( 4R)- N-( 2- nitrooksvetvl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
0,44 g nitroniumtetrafluorborat og en løsning av 0,41 g 2,4,6-kollidin i 20 ml acetonitril ble ved en temperatur på fra -10°C til 0°C tilsatt til 30 ml acetonitril, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 0,50 g (4R)-N-( 2-hydroksyetyl)-2-oksotiazolidin-4-karboksamid tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter befridd for løsn-
ingsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat, og uløselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. De svakt gule krystaller som derved ble oppnådd ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 86 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
Smeltepunktet og NMR-spektret til forbindelsen var identisk med samme for forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 17
( 4R) - N- r 1- ( nitrooksymetyl ) etvll - 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 30)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 1,5 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 2,3 g 1-(nitrooksymetyl)-etylaminnitrat, hvorved det ble oppnådd 0,35 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 112-114°C (etter rekrystallisasjon fra etanol).
NMR-spektrum (CDC^ + heksadeuterert dimetylsulf oksid) 6 ppm:
1,27 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,68 (2H, dublett, J = 7 Hz),
4,25-4,60 (4H, multiplett),
7,59 (1H, dublett, J = 7 Hz),
7,72 (1H, singlett).
EKSEMPEL 18
( 4R)- N-( 2- nitrooksvpropyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 31)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men under anvendelse av 2,0 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 3,0 g N-(2-nitrooksypro-pyl)aminnitrat, hvorved det ble oppnådd 24 mg av tittelforbindelsen som svakt gule krystaller, smp. 70-72°C (etter rekrystallisasjon fra etanol).
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
1,38 (3H, dublett, J = 6 Hz),
3,35-3,90 (4H, multiplett),
4,35-4,50 (1H, multiplett),
6,99 (1H, singlett),
7,16 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 19
( 4S)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
( Forbindelse 1- 34)
3,2 ml trietylamin og 1,5 ml dietylcyanofosfonat ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 1,0 g (4S)-2-oksooksazolidin-4-karboksylsyre og 1,55 g N-(2-nitrooksyetyl )aminnitrat i 20 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble tynnet med etylacetat. Blandingen ble deretter vasket med en mettet vandig
løsning av natriumklorid, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den gjenværende brune olje som derved ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som gulak-tige, brune krystaller. Disse råkrystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,25 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler, smp. 102-103°C.
NMR-spektrum (CDCfig + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,40-3,58 (2H, multiplett),
4,10-4,30 (2H, multiplett),
4,45 (1H, triplett, J = 8 Hz),
4,56 (2H, triplett, J=5 Hz),
7,96 (1H, singlett),
8,42 (1H, triplett, J = 5 Hz).
EKSEMPEL 20
( 4S. 5R)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 5- metyl- 2- oksooksazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 35)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt, men under anvendelse av 180 mg (4S, 5R)-5-metyl-2-oksooksazolidin-4-karboksylsyre og 230 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat, hvoretter produktet ble rekrystallisert fra metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 41 mg av tittelforbindelsen som fargeløse nåler, smp. 81,5-82,5°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,55 (3H, dublett, J = 6 Hz),
3,53-3,71 (2H, multiplett),
3,89 (1H, dublett, J = 7 Hz),
4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
4,64-4,75 (1H, multiplett),
7,17 (1H, bred singlett),
7,80 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 21
( 4S. 5R)- N-( 2- nitrooksyetyl) - 2- okso- 5- fenyloksazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 40)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt, men under anvendelse av 130 mg (4S,5R)-2-okso-5-fenyloksazolidin-4-karboksylsyre og 127 mg N-( 2-nitrooksyetyl)aminnitrat, hvorved det ble oppnådd 72 mg av tittelforbindelsen som fargeløse plater, smp. 122-124°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,58-3,69 (2H, multiplett),
4,16 (1H, dublett, J = 5 Hz),
4,60 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5,66 (1H, dublett, J = 5 Hz),
7,33-7,53 (6H, multiplett),
7,99 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 22
N-( 2- nitrooksvetyl)- 2- okso- 5-( 2- tienyl) oksazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 41)
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 19 ble gjentatt, men under anvendelse av 500 mg 2-okso-5-(2-tienyl)oksazolidin-4-karboksylsyre og 480 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat, hvorved det ble oppnådd 190 mg av tittelforbindelsen som svakt gule plater, smp. 101-103°C.
NMR-spektrum (CDCÉ3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,54-3,73 (2H, multiplett),
4,32 (1H, dublett, J = 5 Hz),
4,58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
5,88 (1H, dublett, J = 5 Hz),
7,02 (1H, triplett, J = 3 Hz),
7,19 (1H, dublett, J = 3 Hz),
7,35 (1H, dublett, J = 6 Hz),
7,58 (1H, bred singlett),
7,80 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 23
N-( 2- nitrooksvetvl)- 2- oksotiazolidin- 5- karboksamid ( Forbindelse 2- 1)
0,85 ml trietylamin og 0,53 ml difenylfosforylazid ble under kjøling med is tilsatt til en suspensjon av 0,30 g 2-oksotiazolidin-5-karboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 3) og 0,41 g N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat i 10 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som
elueringsmiddel. Råkrystallene som derved ble oppnådd ble behandlet med diisopropyleter, oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 0,40 g av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver, smp. 114-115°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,50-3,67 (2H, multiplett),
3,68-3,80 (1H, multiplett),
3,90-4,02 (1H, multiplett),
4,34 (1H, dublett av dubletter, J = 4 & 8 Hz),
4.57 (2H, triplett, J = 5 Hz),
6,96 (1H, bred singlett),
7,90 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 24
( 5S)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- oksooksazolidin- 5- karboksamid ( Forbindelse 2- 34)
0,35 ml trietylamin og 0,22 ml difenylfosforylazid ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt til en suspensjon av 110 mg (5S)-2-oksooksazolidin-5-karboksylsyre (fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 3) og 170 mg N-(2-nitrooksyetyl )aminnitrat i 10 ml tørr tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Den svakt gule olje som derved ble oppnådd ble behandlet med etylacetat, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket, hvorved det ble oppnådd 79,8 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver, smp. 101-103°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,55-3,78 (3H, multiplett),
3,88 (1H, triplett, J = 9 Hz),
4.58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
4,94 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 9 Hz),
6,72 (1H, singlett),
7,62 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 25
( 4R)- N-( 4- nitrooksvbutyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 67)
25( b) ( 4R)- N-( 4- hydroksybutyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 16(a), men under anvendelse av 1,2 g (4R)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 2,23 g N-(4-hydroksy-butyl )amin, ble 0,735 g av tittelforbindelsen oppnådd som far-geløse krystaller, smp. 81-83°C.
NMR-spektrum ( CDCl^ + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,51-1,75 (4H, multiplett),
3,25-3,40 (3H, multiplett),
3,55-3,75 (4H, multiplett),
4,27 (1H, triplett, J = 7 Hz),
7,44 (1H, bred singlett),
7,76 (1H, singlett).
25( b) ( 4R)- N-( 4- nitrooksvbutyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 16(b), men under anvendelse av 195 mg nitroniumtetrafluorborat, 157 mg 2,4,6-kollidin og 218 mg (4R)-N-(4-hydroksybutyl)-2-oksotiazolidin-4-karboksamid [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor], ble 55 mg av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse nåler, smp. 68-70°C.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 p<p>m:
1,60-1,87 (4H, multiplett),
3,25-3,46 (2H, multiplett),
3,61 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 11 Hz), 3,79 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 11 Hz), 4,38 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 9 Hz),
4,49 (2H, triplett, J = 6 Hz),
7,15 (1H, triplett, J = 6 Hz),
7,35 (1H, singlett).
EKSEMPEL 26
( 4S)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- oksotiazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 1)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 1,0 g (4S)-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre og 1,15 g N-(2-nitrooksyetyl ) aminnitrat, ble 0,50 g av tittelforbindelsen oppnådd som svakt gule nåler, smp. 129-130°C (med dekomponering).
NMR-spektrum (CDC^ + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,30-3,37 (1H, multiplett),
3,47 (2H, dublett av dubletter, J = 5 & 11 Hz) 3,63-3,71 (1H, multiplett),
4,25-4,30 (1H, multiplett),
4,56 (2H, triplett, J = 5 Hz),
8,28 (1H, singlett),
8,36 (1H, triplett, J = 5 Hz).
EKSEMPEL 27
4( R)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- oksooksazolidin- 4- karboksamid ( Forbindelse 1- 34)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 0,23 g (4R)-2-oksooksazolidin-4-karboksylsyre og 0,36 g N-(2-nitrooksyetyl ) aminnitrat, ble 0,16 g av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse nåler, smp. 110-112°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,47-3,72 (2H, multiplett),
4,30-4,36 (1H, multiplett),
4,47-4,63 (4H, multiplett),
7,31 (1H, singlett),
7,89 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 28
5( R)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 2- oksooksazolidin- 5- karboksamid ( Forbindelse 2- 34)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 0,32 g
(5R)-2-oksooksazolidin-5-karboksylsyre, 0,50 g N-(2-nitrooksyetyl )aminnitrat og 0,63 ml difenylfosforylazid, ble 0,11 g av tittelforbindelsen oppnådd som svakt gule plater, smp. 103-105°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulf oksid) 6 ppm:
3,57-3,77 (3H, multiplett),
3,90 (1H, triplett, J = 9 Hz),
4,60 (2H, triplett, J = 5 Hz),
4,96 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 9 Hz),
6,64 (1H, singlett),
7,58 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 29
( 4R, 5S)- N-( 2- nitrooksyetyl)- 4- metyl- 2- oksooksazolidin- 5- karboksamid ( Forbindelse 2- 38)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 167 mg ( 4R, 5S )-2-okso-4-metyloksazolidin-5-karboksylsyre, 234 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 0,30 ml difenylfosforylazid, ble 40 mg av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,44 (3H, dublett, J = 6 Hz),
3,57-3,72 (2H, multiplett),
3,94-4,04 (1H, multiplett),
4,43 (1H, dublett, J = 6 Hz),
4.58 (2H, triplett, J = 5 Hz),
6,86 (1H, singlett),
7.59 (1H, bred singlett).
EKSEMPEL 30
( 4S, 5R)- N-( 2- nitrooksyetyl )- 4- metyl- 2- oksooksazolidin- 5- karboksamid ( Forbindelse 2- 38)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 312 mg (4S, 5R)-2-okso-4-metyloksazolidin-5-karboksylsyre, 372 mg N-(2-nitrooksyetyl)aminnitrat og 0,47 ml difenylfosforylazid, ble 83 mg av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
1,46 (3H, dublett, J = 7 Hz),
3,57-3,75 (2H, multiplett),
4,00-4,10 (1H, multiplett),
4,49 (1H, dublett, J = 6 Hz),
4,52-4,66 (2H, multiplett),
6,23 (1H, singlett),
7.44 (1H, triplett, J = 6 Hz).
EKSEMPEL 31
N- ( 2- nitrooksvetvl)- 4- fenyl- 2- oksooksazolidin- 5- karboksamid
( Forbindelse 2- 40)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 112 mg 2-okso-4-fenyloksazolidin-5-karboksylsyre, 110 mg N-( 2-nitrook-sy-etyl)aminnitrat og 0,24 ml difenylfosforylazid, ble 12 mg av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller, smp. 122-124°C.
NMR-spektrum ( CDCZ3 + heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,62-3,76 (2H, multiplett),
4,55-4,65 (2H, multiplett),
4,70 (1H, dublett, J = 5 Hz),
5,05 (1H, dublett, J = 5 Hz),
6.45 (1H, singlett),
7,30-7,43 (6H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 1
3- ( N- benzylditiokarbonylamino) - 2- hydroksy- metvlpropionat
5 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble tilsatt til en suspensjon av 2,0 g DL-isoserin i 20 ml metanol, og den resulterende blanding ble hensatt ved romtemperatur i 2 dager og netter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, den resulterende rest ble blandet med benzen, og løsningsmid-let ble fjernet ved azeotropisk destillasjon til tørr til-stand. Resten ble løst i 13 ml pyridin, og 2,8 ml trietylamin og 1,6 ml karbondisulfid ble tilsatt til løsningen under kjøl-ing med is og under omrøring. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvoretter 1,6 ml benzylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter hensatt natten over under kjøling med is. Ved slutten av dette tidsrom ble den helt i is-vann og ekstrahert med dietyleter.Ekstrakten ble deretter vasket, først med 1 N vandig saltsyre og deretter med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var blitt fjernet ved destillasjon under senket trykk ble resten renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:2 volum-blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,68 g av tittelforbindelsen som en svakt gul olje.
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
2,90-3,30 (1H, bred singlett),
3,82 (3H, singlett),
3,95-4,05 (1H, multiplett),
4,13-4,32 (1H, multiplett),
4,45 (1H, bred singlett),
4,53 (2H, singlett),
7,20-7,43 (6H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 2
3- amino- 2-( benzyltiokarbonyltio) propionsyre- hvdroklorid
2,0 ml tionylklorid ble under kjøling med is tilsatt til 2,68 g 3-(N-benzylditiokarbonylamino)-2-hydroksy-metylpro-pionat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 1), og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble den befridd for et overskudd av tionylklorid ved destillasjon under senket
trykk. Den gjenværende olje som derved ble oppnådd ble blandet med 40 ml 3 N vandig saltsyre, og blandingen ble kokt med til-bakeløp i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket
trykk. Resten ble behandlet med aceton, og de utfelte, svakt gule krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 1,42 g av tittelforbindelsen, smp. 182-185°C (med dekomponering ).
NMR-spektrum (CDC23+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,10-3,60 (2H, multiplett),
4,38 (2H, singlett),
4,53 (1H, triplett, J = 7 Hz),
7,28-7,42 (5H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 3
2- oksotiazolidin- 5- karboksylsvre
12 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en suspensjon av 1,2 g 3-amino-2-(benzyltiokarbonyltio)propionsyre-hydroklorid i 35 ml etanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter 12 ml 1 N vandig saltsyre ble tilsatt under kjøling med is. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, den resulterende rest ble løst i dietyleter, og løsningen ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at .
Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,50 g av et far-geløst pulver. Dette pulver ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,25 g av tittelforbindelsen som fargeløse, søyleformede krystaller, smp. 148-150°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
3,68-3,80 (1H, multiplett),
3,94 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 10 Hz),
4,43 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 8 Hz),
6,34 (1H, bred singlett).
BIOLOGISK AKTIVITET
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste seg å ha en kraftig kollateral vasodilatorisk aktivitet og gjennomgår ikke førstepasseringseffekten, slik som vist i det etterfølgende forsøk i bedøvede hunder, og viser derved at forbindelsene er meget anvendelige for behandling og hindring av angina pectoris.
FORSØK 1
Testmetode for kollateral vasodilatorisk effekt
Beagle-hannhunder, som hver veide fra 9 til 13 kg, ble bedøvet ved intravenøs injeksjon av 30 mg/kg pentabarbi-tal, og deretter ble det systemiske blodtrykk målt fra venstre lårarterie. For å måle det perifere blodtrykk under okklu-sjonsstedet på halspulsåren ble en polyetylenkanyle (Atom Venous Catheter, 2F) innført i en av sidekarene til den venstre tyreoidale arterie. Den venstre halspulsåre ble okkludert ved hjelp av en arterieklemme i 1 minutt, og blodtrykket umiddelbart før okklusjon (P) og den største senkning av det perifere blodtrykk (AP) ble målt. Deretter ble en prøve administrert gjennom en polyetylenkanyle inn i lårvenen. 5, 15, 30, 45 og 60 minutter etter administrering av prøven med testforbindelsen ble venstre halspulsåre okkludert, hver gang i 1 minutt, og deretter ble blodtrykket umiddelbart før okklusjon (P') og den største minskning av det perifere blodtrykk (AP') målt igjen. Den kollaterale vasodilatoriske effekt for hver prøve av testforbindelsen ("den kollaterale indeks", CI) ble beregnet ved hjelp av følgende ligning:
Forbindelsene ifølge eksemplene 1, 19 og 23 ble alle testet, og alle viste en utmerket kollateral vasodilatorisk effekt i denne test.
FORSØK 2
Kollateral vasodilatorisk effekt etter intravenøs administrering
Forsøksdyrene som ble anvendt var de samme som i for-søk 1 og ble preparert på samme måte som i forsøk 1. For å administrere en prøve av testforbindelsen ved intravenøs administrering ble det laget et innsnitt i bakkroppen langs midtlinjen, og én av grenkarene ble blottlagt. En polyetylenkanyle (Atom Venous Catheter, 2F) ble innført i venen i ret-ning av blodstrømmen. For å undersøke førstepasseringseffekten ble en prøve av testforbindelsen først administrert intraven- øst og dens kollaterale vasodilatoriske effekt var evaluert i løpet av 60 minutter. Etter 2 til 3 timer ble en identisk prøve administrert intraportalt, og dens kollaterale vasodilatoriske effekt i løpet av 60 minutter evaluert.
Forbindelsene ifølge eksemplene 1, 19 og 23 ble alle undersøkt og viste en utmerket kollateral vasodilatorisk effekt i denne prøve.

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen (I):
hvori: W betegner et svovel- eller oksygenatom og X betegner en gruppe av formelen -NCR<1>)-, eller W betegner en gruppe av formelen -NCR<1>)- og X betegner et svovel- eller oksygenatom; R<1>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer;R<2>ogR<3>er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom; en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; en aralkylgruppe hvori aryldelen er som definert nedenfor, og hvor alkylgruppen har fra 1 til 4 karbonatomer; en arylgruppe som definert nedenfor; en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe;R<4>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer; og A betegner en alkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer i en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede; hvilke arylgrupper er fenyl eller naftyl og er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen (Ia):
hvori A,R<1>,R<2>, R3 og R4 er som definert i krav 1, og X 1 betegner et oksygen- eller svovelatom.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat.X^ betegner et oksygenatom.
4. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat betegner et svovelatom.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen (Ib):
hvori A,R<1>,R<2>, R3 og R<4>er som definert i krav 1, og X<1>betegner et oksygen-, eller svovelatom.
6. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedat X<1>betegner et oksygenatom.
7. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedat X<1>betegner et svovelatom.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>og R<3>er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom; en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; en fenylalkylgruppe hvori alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer og fenyldelen er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper; en naftylmetylgruppe; en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper; en naftylgruppe; eller en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<4>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R2 og R3 er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom; en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; en fenylalkylgruppe hvori alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer og fenyldelen er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper; en naftylmetylgruppe; en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, halogenatomer og nitrogrupper ; en naftylgruppe; eller en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe; R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; R2 og R3 er like eller forskjellige og hver betegner: et hydrogenatom; en metylgruppe; en benzyl- eller fenetylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra metoksygrupper, fluoratomer og kloratomer; en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én substituent valgt fra metoksygrupper, fluoratomer og kloratomer; eller en furyl-, pyridyl- eller tienylgruppe; R4 betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe; og A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W betegner et oksygenatom eller et svovelatom og X betegner en gruppe av formelen -NH-, eller X betegner et svovelatom og W betegner en gruppe av formel -NH-; R2 betegner et hydrogenatom; en benzylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én metoksygruppe; eller en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én metoksygruppe; R3 betegner et hydrogenatom; R4 betegner et hydrogenatom; og A betegner en alkylengruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W betegner et oksygenatom eller et svovelatom og X betegner en gruppe av formelen -NH-; R2 betegner et hydrogenatom; en benzylgruppe; eller en fenylgruppe som er usubstituert eller er substituert med minst én metoksygruppe; R3 betegner et hydrogenatom; R4 betegner et hydrogenatom; og A betegner en etylengruppe.
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er N-(2-nitrooksyetyl )-2-oksotiazolidin-4-karboksamid.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er N-(2-nitrooksyetyl )-5-(4-metoksyfenyl)-2-oksotiazolidin-4-karboksamid.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er N-(2-nitrooksyetyl )-5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-karboksamid.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er N-(2-nitrooksyetyl )-2-oksooksazolidin-4-karboksamid.
20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-( 2-nitrooksyetyl )-5-(4-metoksyfenyl)-2-oksooksazolidin-4-karboksamid.
21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-( 2-nitrooksyetyl )-5-benzyl-2-oksooksazolidin-4-karboksamid.
22. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-( 2-nitrooksyetyl )-2-oksotiazolidin-5-karboksamid.
23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er N-(2-nitrooksyetyl )-4-(4-metoksyfenyl)-2-oksotiazolidin-5-karboksamid.
24. Preparat for behandling og profylakse av kardiovaskulære sykdommer eller insuffisiens, hvilket preparat omfatter en effektiv mengde av minst én koronar vasodilator i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmid-del, karakterisert vedat angitte koronare vasodilator er minst én forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23.
NO921159A 1991-03-27 1992-03-25 Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat NO304311B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6308891 1991-03-27
JP10275191 1991-05-08
JP33030491 1991-12-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO921159D0 NO921159D0 (no) 1992-03-25
NO921159L NO921159L (no) 1992-09-28
NO304311B1 true NO304311B1 (no) 1998-11-30

Family

ID=27298042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921159A NO304311B1 (no) 1991-03-27 1992-03-25 Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5298516A (no)
EP (1) EP0506434B1 (no)
JP (1) JPH0780859B2 (no)
KR (1) KR0152097B1 (no)
CN (2) CN1031824C (no)
AT (1) ATE118770T1 (no)
AU (1) AU647599B2 (no)
CA (1) CA2064108C (no)
CZ (1) CZ282529B6 (no)
DE (1) DE69201451T2 (no)
DK (1) DK0506434T3 (no)
ES (1) ES2072095T3 (no)
FI (1) FI106260B (no)
HK (1) HK123595A (no)
HU (2) HU217969B (no)
IE (1) IE67383B1 (no)
IL (1) IL101395A (no)
IS (1) IS1746B (no)
NO (1) NO304311B1 (no)
NZ (1) NZ242154A (no)
PH (1) PH30493A (no)
RU (1) RU2055073C1 (no)
TW (1) TW226015B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
EP0689435A1 (de) * 1993-03-15 1996-01-03 Byk Nederland Bv Verwendung von substituierten alkylnitraten zur behandlung des krankhaft erhöhten augeninnendruckes
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
MX9704435A (es) * 1994-12-15 1997-10-31 Sankyio Company Ltd Compuestos de tiazolidinona y agente terapeutico o agente de prevencion para angina de pecho, que comprende los compuestos como un ingrediente activo.
DK0812835T3 (da) * 1995-03-02 2001-07-09 Sankyo Co Optisk aktive thiazolidinonderivater
US5925658A (en) * 1995-03-02 1999-07-20 Sankyo Company, Limited Optically active thiazolidinone derivative
WO1997000239A1 (fr) * 1995-06-14 1997-01-03 Sankyo Company, Limited Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif
BE1010768A3 (nl) * 1996-11-26 1999-01-05 Dsm Nv Een werkwijze voor de bereiding van alpha-aminozuuramiden, alpha-aminozuren en derivaten ervan.
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
WO2002069967A1 (fr) * 2001-03-01 2002-09-12 Sankyo Company, Limited Compositions a absorption percutanee
JP2014524936A (ja) * 2011-07-28 2014-09-25 プロメンテイス・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド システインプロドラッグ
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
KR0148128B1 (ko) * 1989-04-21 1998-08-17 미리엄 디. 멕코나헤이 살진균성 옥사졸리디논

Also Published As

Publication number Publication date
DE69201451T2 (de) 1995-10-12
US5356918A (en) 1994-10-18
HU9201033D0 (en) 1992-06-29
HU217969B (hu) 2000-05-28
HUT68242A (en) 1995-06-28
IE920966A1 (en) 1992-10-07
CZ282529B6 (cs) 1997-08-13
IS3828A (is) 1992-09-28
CA2064108C (en) 2000-09-26
RU2055073C1 (ru) 1996-02-27
DK0506434T3 (da) 1995-07-24
TW226015B (no) 1994-07-01
US5298516A (en) 1994-03-29
FI921340A (fi) 1992-09-28
CN1066067A (zh) 1992-11-11
FI921340A0 (fi) 1992-03-26
NO921159D0 (no) 1992-03-25
IE67383B1 (en) 1996-03-20
CN1113435A (zh) 1995-12-20
KR920018036A (ko) 1992-10-21
EP0506434A1 (en) 1992-09-30
PH30493A (en) 1997-05-28
CA2064108A1 (en) 1992-09-28
CN1031824C (zh) 1996-05-22
HU211969A9 (en) 1996-01-29
DE69201451D1 (de) 1995-03-30
JPH05213910A (ja) 1993-08-24
AU647599B2 (en) 1994-03-24
KR0152097B1 (ko) 1998-10-15
NZ242154A (en) 1993-09-27
NO921159L (no) 1992-09-28
IS1746B (is) 2000-07-11
CN1096265C (zh) 2002-12-18
ATE118770T1 (de) 1995-03-15
FI106260B (fi) 2000-12-29
CZ91692A3 (en) 1993-01-13
IL101395A (en) 1996-10-16
IL101395A0 (en) 1992-11-15
ES2072095T3 (es) 1995-07-01
AU1312292A (en) 1992-10-01
JPH0780859B2 (ja) 1995-08-30
EP0506434B1 (en) 1995-02-22
HK123595A (en) 1995-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2183253B1 (en) Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
RU2161612C2 (ru) Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения
WO2002006237A1 (fr) Medicament comprenant un derive de dicyanopyridine
WO2001009106A1 (en) Diamino-1,2,4-triazole-carboxylic and derivatives as gsk-3 inhibitors
NO304311B1 (no) Tiazolidinon- og oksazolidinonderivater og farmas°ytisk preparat
CA2901696A1 (en) Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
KR860002036B1 (ko) 히스타민 h₂-길항제의 제조방법
CA3088471A1 (en) Novel compounds
KR100230633B1 (ko) 니트록시알킬아미드 유도체(Nitroxyalkylamide derivate)
CZ694A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
KR100293334B1 (ko) 알킬렌디아민유도체
JPH0140027B2 (no)
CS254349B2 (en) Method of new substituted isoxazole derivatives production
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
JP4199314B2 (ja) シドノンイミン誘導体
EP0903346A1 (en) Sydnone imine derivatives
KR20230051940A (ko) 신규한 캡시드 조립 저해제
WO2019126842A1 (en) Therapeutic compounds and uses thereof
KR20000016164A (ko) 치환된 아미디노벤젠 유도체 및 이의 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees