JP4199314B2 - シドノンイミン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管拡張作用、心筋保護作用、血小板凝集抑制作用等を示し、医薬として有用な、新規シドノンイミン誘導体に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
狭心症の薬物治療において亜硝酸剤、硝酸剤が広く用いられている。これらは、一般にNO donorと称され、その主要な薬理効果は太い冠動脈の拡張である。そのメカニズムは生体内で一酸化窒素を発生し、引き続いて生じるcGMPレベルの上昇により、血管弛緩作用を発現するものである。
【0003】
従来より、血管弛緩作用等を有するシドノンイミン誘導体が知られている。例えば、特公昭45−6265号、特公昭46−10855号、特公昭47−34701号、特開昭48−32890号、特公昭53−7433号、特開昭56−25174号、特開昭57−158768号、特開昭58−59977号、特開昭59−98076号、特開昭62−73号、特開昭62−22775号、特開昭63−201177号、特開平1−106881号、特開平2−32069号、特開平2−36180号、特開平2−178275号、特開平3−44391号、特開平3−128367号、特開平3−178975号、特開平4−226978号、特開平4−244071号、特開平4−273873号、特開平4−312581号、特開平6−128156号、WO93/18767号、欧州特許655450号、米国特許3833589号、米国特許4371539号、独国特許1813752号、独国特許1942854号、スペイン特許547310号、スペイン特許547311号等の公報には様々なシドノンイミン誘導体が開示されている。これらの化合物もNO donorである。
【0004】
一方、現在、これらNO donorの血小板凝集抑制作用によって、狭心症悪化により生ずる心筋梗塞発作を予防するとともに、心筋保護作用によって、心筋梗塞発作後の予後を改善し延命率の改善を図る試みが注目されている。狭心症治療薬であるモルシドミンをはじめとするシドノンイミン誘導体が、心筋保護作用を有することが報告されている(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,260(2),668,1992;Journal of Cardiovascular Pharmacology,25(3),24,1995、等)。しかしながら、その作用は満足出来るものではなく、より強力な心筋保護作用が求められている。
【0005】
また、他のNO donorであるFK−409が血小板凝集抑制作用を有することが報告されている(British Journal of Pharmacology,113,385,1994;European Journal of Pharmacology,272,39,1995等)。しかしながら、その作用は満足出来るものではなく、より強力な血小板凝集抑制作用が求められている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血管拡張作用、心筋保護作用、血小板凝集抑制作用等を有する、狭心症治療薬等の医薬として有用なシドノンイミン誘導体を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、優れた血管拡張作用、血小板凝集抑制作用、および心筋保護作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)で表されるシドノンイミン誘導体が、当初の目的を達成し、医薬として有用であることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【0008】
すなわち、本発明は、一般式(1)
【0009】
【化5】
【0010】
[式中、Zは、
−A−X−R1
{ここで、Aは、置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基によって、または、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルアミノ基によって置換されていてもよい、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を示す。
Xは、S(O)n(n=0、1または2);または、直接結合を示す。
【0011】
R1は、1〜3個の水酸基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によって、および(または)1または2個のニトロ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい、炭素数6〜12のアリール基;アリール部分が、ハロゲン原子によって置換されていてもよい1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基である、アリールカルボニル基;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であって、アルキレン部分が炭素数1〜2のアルキレン基である、アラルキルオキシカルボニル基;シクロアルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルバモイル基;アルキル部分が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルカルバモイル基;または、
−CO−R14、を示す。ここで、R14は、置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;または、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環、を示す。};置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環;または、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、を示す。
【0012】
R2は、
−N(R3)R4
(ここで、R3は、水素原子;または、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、を示す。R4は、水素原子;置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;置換基を有していてもよい炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基;置換基を有していてもよい炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基;置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基;置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;または、−CO−R7、を示す。ここで、R7は、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基;置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;または、置換基を有していてもよい二環式ヘテロ環、を示す。);または、一般式(2)
【0013】
【化6】
【0014】
{式中、R5、R6は、同一または異なって、水素原子;または、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、を示す。Yは、酸素原子;S(O)n(n=0、1または2);一般式(3)
【0015】
【化7】
【0016】
(式中、R4は、水素原子;置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;置換基を有していてもよい炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基;置換基を有していてもよい炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基;置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基;置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基;または、
−CO−R7、を示す。ここで、R7は、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基;置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;または、置換基を有していてもよい二環式ヘテロ環、を示す。);または、一般式(4)
【0017】
【化8】
【0018】
(式中、R8は、水素原子;または、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。R9は、水素原子;水酸基;チオール基;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルチオ基;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルオキシ基;アリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニルチオ基;アリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニルオキシ基;または、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、を示す。)を示す。}を示す。]
で示される化合物または医薬として許容されるその塩を提供するものである。
【0019】
一般式(1)で表される化合物の定義において、炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ジメチルメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、−C(CH3)2−CH2−基、などが挙げられる。
【0020】
炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。
【0021】
炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状の、アルケニル基またはアルキニル基としては、例えば、ビニル基、エチニル基、アリル基、i−プロペニル基、2−プロピニル基などが挙げられる。
【0022】
炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、t−ブトキシ基などが挙げられる。
【0023】
炭素数3〜6のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、を示す。
【0024】
アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である、アルキルカルボニル基またはアルキルカルボニルチオ基またはアルキルカルボニルオキシ基またはアルキルカルボニルアミノ基またはアルキルカルバモイル基とは、前記の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を有する、すべての、アルキルカルボニル基またはアルキルカルボニルチオ基またはアルキルカルボニルオキシ基またはアルキルカルボニルアミノ基またはアルキルカルバモイル基を示し、例えば、アセチル基、ピバロイル基、アセチルチオ基、アセトキシ基、アセチルアミノ基、エチルカルバモイル基、t−ブチルカルバモイル基などが挙げられる。
【0025】
ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を示す。
炭素数6〜12のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【0026】
アリール部分が炭素数6〜12のアリール基である、アリールカルボニル基またはアリールカルボニルチオ基またはアリールカルボニルオキシ基またはアラルキルオキシカルボニル基またはアリールカルバモイル基とは、前記の炭素数6〜12のアリール基を有する、すべての、アリールカルボニル基またはアリールカルボニルチオ基またはアリールカルボニルオキシ基またはアラルキルオキシカルボニル基またはアリールカルバモイル基を示し、例えば、ベンゾイル基、ベンゾイルチオ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルカルバモイル基などが挙げられる。
【0027】
アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基における置換基としては、例えば、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。
【0028】
置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基またはアルコキシ基、または置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状の、アルケニル基またはアルキニル基の、置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい、アリールチオ基またはアリールオキシ基、アリールカルボニルチオ基、アリールカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルチオ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニル基、アルキルカルボニル基、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基で置換されているシロキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ベンジルオキシ基、2−(メトキシ)エトキシ基、2−(トリメチルシリル)エトキシ基などが挙げられる。
【0029】
置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環または置換基を有していてもよい二環式ヘテロ環の、置換基としては、例えば、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、異項原子として酸素原子または硫黄原子を含む複素環などが挙げられる。
【0030】
Aとしては、炭素数6〜12のアリール基によって、または、アルキル部分が炭素数1〜3の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルアミノ基によって置換されていてもよい、炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基が好ましく、フェニル基によって、または、アルキル部分が炭素数1〜3の直鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルアミノ基によって置換されていてもよい、炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基がさらに好ましく、特に、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、ベンジルエチレン基、アセチルアミノエチレン基;または、−C(CH3)2−CH2−基が好ましい。
【0031】
Xとしては、硫黄原子(S(O)nであって、n=0)または直接結合が好ましい。
【0032】
R1における、1〜3個の水酸基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によって、および(または)1または2個のニトロ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい、炭素数6〜12のアリール基としては、1〜3個の水酸基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜3の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよいフェニル基が好ましく、1個の水酸基によって、および(または)1または2個の炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1または2のアルコキシ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されているフェニル基がさらに好ましく、特に、1個の水酸基によって、および(または)1または2個のt−ブチル基によって、および(または)1〜3個のメトキシ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されているフェニル基が好ましい。
【0033】
R1における、アリール部分が、ハロゲン原子で置換されていてもよい1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基としては、ハロゲン原子によって置換されていてもよい1〜3個の炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜3の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよいベンゾイル基が好ましく、ハロゲン原子で置換されていてもよい1または2個の炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1または2の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい、ベンゾイル基がさらに好ましく、特に、1または2個のメチル基によって、および(または)1個のトリフルオロメチル基によって、および(または)1〜3個のメトキシ基によって、および(または)ハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよいベンゾイル基が好ましい。
【0034】
R1におけるアルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基としては、アルキル部分が炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基が好ましく、特に、アセチル基、ピバロイル基が好ましい。
【0035】
R1における、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、炭素数1〜3の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がさらに好ましく、特に、メチル基が好ましい。
【0036】
R1における、アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であって、アルキレン部分が炭素数1〜2のアルキレン基である、アラルキルオキシカルボニル基としては、アリール部分が炭素数6〜12のアリール基であって、アルキレン部分が炭素数1〜2のアルキレン基である、アラルキルオキシカルボニル基が好ましく、特に、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【0037】
R1における、シクロアルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基としては、シクロアルキル部分が炭素数3〜6のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基が好ましく、特に、シクロヘキサンカルボニル基が好ましい。
【0038】
R1における、アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルバモイル基としては、アリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルバモイル基が好ましく、特に、フェニルカルバモイル基が好ましい。
【0039】
R1における、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルカルバモイル基としては、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜4のアルキル基であるアルキルカルバモイル基が好ましく、特に、エチルカルバモイル基、t−ブチルカルバモイル基が好ましい。
【0040】
R1における−CO−R14としては、以下のR14の説明から導かれるものが好ましい。
【0041】
R14における単環式ヘテロ環としては、例えば、ピリジン環、ピロール環、ピラン環、フラン環、チオフェン環、モルホリン環、オキソチアゾリジン環などが挙げられる。
【0042】
R14における置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環の置換基としては、例えば、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、異項原子として酸素原子または硫黄原子を含む複素環などが挙げられる。
【0043】
R14における二環式ヘテロ環としては、例えば、3,4−ジヒドロベンゾピラン環、2,3−ジヒドロベンゾフラン環、キノリン環、プリン環などが挙げられる。
【0044】
R14における、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環としては、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されている二環式ヘテロ環が好ましく、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されている、異項原子として酸素原子を含む二環式ヘテロ環がさらに好ましく、特に、1個の水酸基によって、および(または)4個のメチル基によって置換されている3,4−ジヒドロベンゾピラン環が好ましい。
【0045】
R1としては、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、ベンゾイル基、2,6−ジメチルベンゾイル基、4−フルオロベンゾイル基、4−メトキシベンゾイル基、4−トリフルオロメチルベンゾイル基、2,6−ジクロロベンゾイル基、2,6−ジフルオロベンゾイル基、2,6−ジメトキシベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、フェニルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、t−ブチルカルバモイル基が好ましく、特に、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル基、3,4,5−トリメトキシフェニル基、ベンゾイル基、2,6−ジメチルベンゾイル基、アセチル基、ピバロイル基、フェニルカルバモイル基、エチルカルバモイル基が好ましい。
【0046】
Zにおける置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環(ただし、R14における置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環を除く。)としては、オキソ基を有していてもよい、異項原子として窒素原子および(または)硫黄原子および(または)酸素原子を含む、単環式ヘテロ5または6員環が好ましく、オキソ基を有していてもよい、異項原子として窒素原子および(または)硫黄原子を含む、単環式ヘテロ5員環がさらに好ましく、特に、オキソチアゾリジン環が好ましい。
【0047】
Zにおける、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環{ただし、R14における、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環を除く。}としては、水酸基によって、および(または)炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されている、異項原子として酸素を含む二環式ヘテロ環が好ましく、特に、1個の水酸基によって、および(または)4個のメチル基によって置換されている3,4−ジヒドロベンゾピラン環が好ましい。
【0048】
Zにおける、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基(ただし、R1における置換基を有していてもよいシクロアルキル基を除く。)としては、置換基を有していてもよい炭素数4〜6のシクロアルキル基が好ましく、炭素数4〜6のシクロアルキル基がさらに好ましく、特に、シクロヘキシル基が好ましい。
【0049】
R3としては、炭素数1〜6の直鎖のアルキル基が好ましく、炭素数1〜3の直鎖のアルキル基がさらに好ましく、特に、メチル基が好ましい。
【0050】
R4における置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、2−ヒドロキシエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル基、2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル基、(3,4−ジメトキシフェニル)メチル基、2−(アセチルチオ)エチル基、2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル基、2−(ベンゾイルチオ)エチル基、ベンジル基、(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル基がさらに好ましく、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、2−ヒドロキシエチル基、2−クロロエチル基、(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル基、2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル基、(3,4−ジメトキシフェニル)メチル基、2−(アセチルチオ)エチル基、2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル基、2−(ベンゾイルチオ)エチル基、(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル基が好ましい。
【0051】
R4における置換基を有していてもよい炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖状の、アルケニル基またはアルキニル基としては、置換基を有していてもよい炭素数2〜4の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、アリル基がさらに好ましい。
【0052】
R4における置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、フェニル基、2−メトキシフェニル基がさらに好ましく、特に、2−メトキシフェニル基が好ましい。
【0053】
R4における置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基が好ましく、炭素数4〜6のシクロアルキル基がさらに好ましく、特に、シクロペンチル基が好ましい。
【0054】
R4における−CO−R7としては、以下のR7の説明から導かれるものが好ましい。
【0055】
R7における置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、特に、(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル基、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)メチル基、1−((アセチルチオ)メチル)エチル基、1−((ベンゾイルチオ)メチル)エチル基、(アセチルチオ)メチル基、(ベンゾイルチオ)メチル基が好ましい。
【0056】
R7における置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基がさらに好ましい。
【0057】
R7における置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環としては、オキソチアゾリジン環が好ましい。
【0058】
R7における置換基を有していてもよい二環式ヘテロ環としては、一般式(5)
【0059】
【化9】
【0060】
(式中、R10およびR11は、同一または異なって、水素原子、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、ハロゲン原子、または一緒になって酸素原子もしくは硫黄原子を含む複素環を示す。R12はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す。)
【0061】
で表される基が好ましく、特に、2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−イル基、6−シアノ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル基が好ましい。
【0062】
したがって、R4における−CO−R7としては、(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル基、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル基、3−(アセチルチオ)イソブチリル基、3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル基、(アセチルチオ)アセチル基、(ベンゾイルチオ)アセチル基、2−オキソ−4−チアゾリンカルボニル基、2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル基、6−シアノ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましく、特に、(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル基、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル基、3−(アセチルチオ)イソブチリル基、3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル基、(アセチルチオ)アセチル基、(ベンゾイルチオ)アセチル基が好ましい。
【0063】
R4としては、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、アリル基、2−ヒドロキシエチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル基、2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル基、(3,4−ジメトキシフェニル)メチル基、2−(アセチルチオ)エチル基、2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル基、2−(ベンゾイルチオ)エチル基、(2,3,4−トリメトキシフェニル)メチル基、フェニル基、2−メトキシフェニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル基、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル基、3−(アセチルチオ)イソブチリル基、3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル基、(アセチルチオ)アセチル基、(ベンゾイルチオ)アセチル基、2−オキソ−4−チアゾリンカルボニル基、2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル基、6−シアノ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−メトキシフェニル基、シクロペンチル基、(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル基、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル基、3−(アセチルチオ)イソブチリル基、3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル基、(アセチルチオ)アセチル基、(ベンゾイルチオ)アセチル基がさらに好ましく、特に、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基が好ましい。
【0064】
R5およびR6としては、水素原子または炭素数1〜6の直鎖のアルキル基が好ましく、水素原子または炭素数1〜3の直鎖のアルキル基がさらに好ましく、特に、水素原子、メチル基が好ましい。
【0065】
Yにおける、酸素原子またはS(O)n(n=0、1または2)としては、酸素原子または硫黄原子(すなわち、S(O)nであって、n=0)が好ましく、特に、酸素原子が好ましい。
【0066】
Yにおいて一般式(3)
【0067】
【化10】
【0068】
(式中、R4は前記と同じ意味を示す。)
で表されるものとしては、前記のR4の説明から導かれるものが好ましい。
【0069】
Yにおいて一般式(4)
【0070】
【化11】
【0071】
(式中、R8、R9は前記と同じ意味を示す。)
で表されるものとしては、以下のR8およびR9の説明から導かれるものが好ましい。
【0072】
R8としては、水素原子または炭素数1〜3の直鎖のアルキル基が好ましく、水素原子またはメチル基がさらに好ましく、特に、水素原子が好ましい。
【0073】
R9におけるアルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルチオ基としては、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖のアルキル基であるアルキルカルボニルチオ基が好ましく、アルキル部分が炭素数1〜3の直鎖のアルキル基であるアルキルカルボニルチオ基がさらに好ましく、特に、アセチルチオ基が好ましい。
【0074】
R9におけるアリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニルチオ基としては、特に、ベンゾイルチオ基が好ましい。
【0075】
R9における炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、炭素数1〜3の直鎖のアルキル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。
【0076】
R9におけるアルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルオキシ基としては、アセトキシ基が好ましい。
【0077】
R9におけるアリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニルオキシ基としては、ベンゾイルオキシ基が好ましい。
【0078】
R9としては、特に、水素原子、水酸基、チオール基、アセチルチオ基、ベンゾイルチオ基が好ましい。
【0079】
R2において、−N(R3)R4で表されるものとしては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、N−アリル−N−メチルアミノ基、N−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N−メチルアミノ基、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−N−メチルアミノ基、N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基、N−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N−メチルアミノ基、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−N−メチルアミノ基がさらに好ましい。
【0080】
R2において、一般式(2)
【0081】
【化12】
【0082】
(式中、R5、R6およびYは前記と同じ意味を示す。)
で表されるものとしては、モルフォリノ基、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル基、4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルビペラジン−1−イル基、4−(2,2,2−トリフロオロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(ベンゾイルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル基、4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル基、4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、4−シクロブチルピペラジン−1−イル基、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル基、4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル基、4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル基、4−(2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(6−シアノ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基が好ましく、モルフォリノ基、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル基、4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基、4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル基、4ー(2,2,2−トリフロオロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((3 5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基がさらに好ましく、特に、モルフォリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基、4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、および4−ベンジルピペラジン−1−イル基が好ましい。
【0083】
R2としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、N−アリル−N−メチルアミノ基、N−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N−メチルアミノ基、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−N−メチルアミノ基、N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミノ基、モルフォリノ基、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル基、4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基、4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(3 5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−(ベンゾイルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル基、4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル基、4−シクロブチルピペラジン−1−イル基、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル基、4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル基、4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル基、4−(2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(6−シアノ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基が好ましく、ジメチルアミノ基、N−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N−メチルアミノ基、N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル−N−メチルアミノ基、N−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル−N−メチルアミノ基、モルフォリノ基、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル基、4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基、4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル基、4−(3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−(3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基、4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル基がさらに好ましく、特に、モルフォリノ基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−エチルピペラジン−1−イル基、4−イソプロピルピペラジン−1−イル基、および4−ベンジルピペラジン−1−イル基が好ましい。
一般式(1)
【0084】
【化13】
【0085】
で示される化合物としては、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−モルホリノシドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、3−(4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン、N−(アセチルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(アセチルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(4−(アセチルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(シクロヘキサンカルボニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ベンジルオキシカルボニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(エチルカルバモイルチオアセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(エチルカルバモイルチオビバロイル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−アセチルチオ−2−ベンジルプロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(3, 5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、が好ましく、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(アセチルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、N−(6−ヒドロキシ−2 5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、が特に好ましい。
【0086】
また、一般式(1)におけるR2が、例えば、メチルアミノ基、N−アリル−N−メチルアミノ基、ピペラジン−1−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル基等である化合物、または薬学的に許容しうるその塩は、本発明の化合物の合成中間体としても利用できる。
【0087】
さらに、本発明化合物の合成中間体としては、一般式(11)
【0088】
【化21】
【0089】
{式中、Zは、前述の一般式(1)におけるZと同じ定義であり、R15は、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ環;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;アルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基;または、アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基、を示す。}で示される化合物または薬学的に許容しうるその塩;または、一般式(12)
【0090】
【化22】
【0091】
(式中、R16は、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ環;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基;または、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されているシリル基、を示す。R17は、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;または、アルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、を示す。)で示される化合物または薬学的に許容しうるその塩、が利用できる。
【0092】
R15としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ5または6員覆、アルキル部分が炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、アルキル部分が置換基を有じていてもよい炭素数1〜4の直鎖状のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基、アリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基が好ましく、4−メトキシベンジル基、ベンジル基、t−ブチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、2−テトラヒドロピラン−1−イル基、アセチル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基がさらに好ましく、特に、4−メトキシベンジル基が好ましい。
【0093】
R16としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ5または6員環、アルキル部分が炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、アリール部分が炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基、炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されているシリル基、が好ましく、メトキシメチル基、(4−メトキシフェノキシ)メチル基、t−ブトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジル基、1−エトキシエチル基、t−ブチル基、2−テトラヒドロピラン−1−イル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基がさらに好ましく、特に、メトキシメチル基が好ましい。
【0094】
R17としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数1〜4のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基が好ましく、特に、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【0095】
また、本願発明における、医薬として許容される塩または薬学的に許容しうる塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸等の無機酸の塩、または、酢酸、シュウ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸の塩をいうが、この例示に制限されるものではない。
【0096】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、例えば以下のようにして製造することが出来る。
一般式(6)
【0097】
【化14】
【0098】
{式中、R2は前記の一般式(1)におけるR2と同じ意味を示す。nは1または2を示す。}で表される化合物をアシル化することにより得られる。
【0099】
アシル化剤としては、例えば、以下の(1)〜(2)が挙げられる。
【0100】
(1)炭素数1〜6の直鎖または分枝状のカルボン酸、好ましくは3−(アセチルチオ)イソ酪酸、3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸、3−(アセチルチオ)−2−メチルイソ酪酸、アセチルチオ酢酸、ベンゾイルチオ酢酸、2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)チオ酢酸、(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸等のカルボン酸と、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N−カルボニルジイミダゾール等の縮合剤との組み合せ。
【0101】
(2)炭素数1〜6の直鎖または分枝状のカルボン酸、好ましくは3−(アセチルチオ)イソ酪酸、3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸、3−(アセチルチオ)−2−メチルイソ酪酸、アセチルチオ酢酸、ベンゾイルチオ酢酸、2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)チオ酢酸、(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸等のカルボン酸と、クロロ炭酸エチルおよびトリエチルアミンとの組み合せ。
【0102】
この反応は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、または不活性溶媒、好ましくはメチレンクロリド、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒中で、塩基の存在下または非存在下で行うのが好ましい。使用する塩基としては、無機金属塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、または有機金属塩基、好ましくはナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、または有機塩基、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。
【0103】
本発明の化合物はまた、一般式(7)
【0104】
【化15】
【0105】
(式中、A、XおよびR1は、前記と同じ意味を示す。)
または一般式(8)
【0106】
【化16】
【0107】
(式中、A、XおよびR1は、前記と同じ意味を示す。)
で表される化合物をアシル化または還元的アルキル化することによって得られる
【0108】
アシル化剤としては、例えば、以下の(1)〜(4)が挙げられる。
【0109】
(1)炭素数1〜6の直鎖または分枝状のカルボン酸、好ましくは3−(アセチルチオ)イソ酪酸、3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸、3−(アセチルチオ)−2−メチルイソ酪酸、アセチルチオ酢酸、ベンゾイルチオ酢酸、2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)チオ酢酸、(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸等のカルボン酸と、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N−カルボニルジイミダゾール等の縮合剤との組み合せ。
【0110】
(2)炭素数1〜6の直鎖または分枝状のカルボン酸、好ましくは3−(アセチルチオ)イソ酪酸、3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸、3−(アセチルチオ)−2−メチルイソ酪酸、アセチルチオ酢酸、ベンゾイルチオ酢酸、2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)チオ酢酸、(3,4 5−トリメトキシフェニル)酢酸等のカルボン酸と、クロロ炭酸エチルおよびトリエチルアミンとの組み合せ。
【0111】
(3)無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物。
【0112】
(4)塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ピバロイル等のハロゲン化アシル
【0113】
還元的アルキル化剤の例としては、アルデヒド、好ましくはホルマリン、パラホルムアルデヒド、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド、(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアルデヒド、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセトアルデヒド等と、金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤との組み合せを挙げることができる。
【0114】
この反応は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール等、または不活性溶媒、好ましくはメチレンクロリド、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒中で、塩基の存在下または非存在下で行うのが好ましい。使用する塩基としては、無機金属塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等、または有機金属塩基、好ましくはナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリチウム等、または有機塩基、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。
【0115】
本発明の化合物はまた、一般式(9)
【0116】
【化17】
【0117】
(式中、A、XおよびR1は、前記と同じ意味を示す。nは1〜4の整数を示す。R13は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子またはメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等の脱離基を示す)で表される化合物にアセチルチオカリウム、ベンゾイルチオカリウム等のチオールの金属塩を反応させることによって得られる。
【0118】
本発明の化合物はまた、一般式(10)
【0119】
【化18】
【0120】
(式中、A,X、R1およびnは、前記と同じ意味を示す。)で表される化合物にチオ安息香酸等のチオカルボン酸をアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンを用いた光延反応することによって得られる。
【0121】
また、本発明の化合物は実施例に記載される具体的な製造法を応用して得ることも出来る。
【0122】
【実施例】
以下に、本発明の化合物の製造について実施例に基づき、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
【0123】
また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表的化合物の優れた血管拡張作用、心筋保護作用および血小板凝集抑制作用に関する薬理試験結果を試験例に示す。
表A−1〜A−24に実施例化合物の化学構造式を示す。
【0124】
【表1】
【0125】
【表2】
【0126】
【表3】
【0127】
【表4】
【0128】
【表5】
【0129】
【表6】
【0130】
【表7】
【0131】
【表8】
【0132】
【表9】
【0133】
【表10】
【0134】
【表11】
【0135】
【表12】
【0136】
【表13】
【0137】
【表14】
【0138】
【表15】
【0139】
【表16】
【0140】
【表17】
【0141】
【表18】
【0142】
【表19】
【0143】
【表20】
【0144】
【表21】
【0145】
【表22】
【0146】
【表23】
【0147】
【表24】
【0148】
【実施例1】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)− 3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸0.74g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.57g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.45gおよびN,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物を氷冷下、1時間撹拌した後、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.71gおよびピリジン1.3mlを加え1時間撹拌し、次いで室温下20時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=190:9:1)で精製すると、融点160−162℃のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.80gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),2.38(3H,s),2.70−2.73(4H,m),3.53−3.57(4H,m),3.81(2H,s),5.15(1H,s),7.32(2H,s),8.00(1H,s)
MS m/z:461(M+)
【0149】
【実施例2】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、融点139−141℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.38(3H,s),2.69−2.73(4H,m),2.88−2.95(1H,m),3.30−3.46(2H,m),3.53−3.56(4H,m),7.38−7.44(2H,m),7.50−7.56(1H,m),7.94−7.98(2H,m),8.01(1H,s)
【0150】
【実施例3】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点149−151℃のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.56−2.77(4H,m),3.37−3.63(4H,m),4.01(2H,s),7.17−7.46(3H,m),7.73−7.95(2H,m),7.88(1H,s)
【0151】
【実施例4】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−モルホリノシドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.32g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.31g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.24gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を氷冷下、50分撹拌した後、3−モルホリノシドノンイミン塩酸塩0.30gおよびピリジン0.6mlを加え50分撹拌し、次いで室温下8時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=99:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−モルホリノシドノンイミン0.42gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.50−3.18(1H,m),3.18−3.65(6H,m),3.72−4.07(4H,m),7.10−7.50(3H,m),7.70−7.90(2H,m),7.95(1H,s)
MS m/z:377(M++1)
【0152】
【実施例5】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.31g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.30g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.25gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を氷冷下、50分撹拌した後、3−ジメチルアミノシドノンイミン塩酸塩0.24gおよびピリジン0.6mlを加え1時間撹拌し、次いで室温下14時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=190:9:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン0.45gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.60−3.05(1H,m),3.05−3.44(2H,m),3.17(6H,s),7.20−7.47(3H,m),7.70−7.84(2H,m),7.88(1H,s)
MS m/z:335(M++1)
【0153】
【実施例6】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン
実施例5と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、融点72−73℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−ジメチルアミノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d),2.26(3H,s),2.50−2.93(1H,m),3.02−3.19(2H,m),3.20(6H,s),7.88(1H,s)
MS m/z: 273(M++1)
【0154】
【実施例7】
N−((3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン
実施例5と同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、融点173−174℃のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),3.24(6H,s),3.81(2H,s),5.15(1H,s),7.32(2H,s),8.00(1H,s)
MS m/z:406(M+)
【0155】
【実施例8】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン実施例5と同様な方法で、出発原料を(アセチルチオ)酢酸に代えて、融点99−101℃のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.23(6H,s),3.80(2H,s),7.91(1H,s)
【0156】
【実施例9】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン
実施例5と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点128−129℃のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:3.20(6H,s),4.05(2H,s),7.26−7.52(3H,m),7.81−8.01(2H,m),7.89(1H,s)
【0157】
【実施例10】
N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミン
実施例5と同様な方法で、出発原料を(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸に代えて、融点88−89℃のN−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−ジメチルアミノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:3.24(6H,s),3.65(2H,s),3.74(3H,s),3,79(6H,s),6.52(2H,s),7.90(1H,s)
【0158】
【実施例11】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.14g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.14g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.11gおよびN,N−ジメチルホルムアミド6mlの混合物を氷冷下、1時間撹拌した後、3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.23gおよびピリジン0.35mlを加え1時間撹拌し、次いで室温下3日間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=190:9:1)で精製すると、融点104−106℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.10gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d),2.61−3.10(1H,m),3.10−3.50(6H,m),3.50−3.80(4H,m),3.83(3H,s),6.70−7.02(4H,m),7.20−7.50(3H,m),7.70−7.90(2H,m),7.94(1H,s)
【0159】
【実施例12】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−メドキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例11と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、融点91−93℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d),2.25(3H,s),2.50−3.03(1H,m),3.03−3.49(6H,m),3.49−3.80(4H,m),3.83(3H,s),6.65−7.03(4H,m),7.92(1H,s)
【0160】
【実施例13】
N−((3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロ シフェニルチオ)アセチル)−3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミン
(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸0.26g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.18g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.15gおよびN,N−ジメチルホルムアミド8mlの混合物を氷冷下、10分撹拌した後、3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.2gおよびピリジン0.28mlを加え5分間撹拌し、次いで室温下13時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、融点175−176℃のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミン0.36gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d),1.41(18H,s),1.45−1.61(3H,m),1.79−2.05(3H,m),3.27−3.40(2H,m),3.81(2H,s),5.19(1H,s),7.38(2H,s),8.00(1H,s)
【0161】
【実施例14】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミン
実施例13と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d),1.36(3H,d),1.46−1.59(3H,m),1.78−1.94(3H,m),2.97−3.00(1H,m),3.22−3.50(4H,m),7.38−7.58(3H,m),7.94−8.02(2H,m),8.00(1H,s)
【0162】
【実施例15】
N−((3.4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(2.6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミン
実施例13と同様な方法で、出発原料を3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸に代えて、油状のN−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d),1.40−1.59(3H,m),1.75−1.94(3H,m),3.21−3.38(2H,m),3.74(2H,s),3.82(3H,s),3.86(6H,s),6.60(2H,s),7.96(1H,s)
【0163】
【実施例16】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(2.6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミン
実施例13と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、油状のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,d),1.40−1.60(3H,m),1.75−1.92(3H,m),3.25−3.37(2H,m),4.12(2H,s),7.41−7.59(3H,m),8.00−8.03(2H,m),8.01(1H,s)
【0164】
【実施例17】
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン
(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸0.32g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.30g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.25gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を氷冷下、1.5時間撹拌した後、3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.47gおよびピリジン0.8mlを加え1時間撹拌し、次いで室温下5時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=190:9:1)で精製すると、油状の3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン0.29gを得た60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.50−2.91(4H,m),3.28−3.56(4H,m),3.50(2H,s),3.62(2H,s),3.71(3H,s),3.75(6H,s),6.45(2H,s),7.15(5H,brs),7.81(1H,s)
【0165】
【実施例18】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、融点126−127℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.56−2.84(4H,m),2.84−2.86(1H,m),3.35−3.54(6H,m),3.54(2H,s),7.18(5H,s),7.12−7.45(3H,m),7.71−7.96(2H,m),7.86(1H,s)
【0166】
【実施例19−A】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.57g、炭酸水素ナトリウム1.4gおよびベンゼン5mlの混合物に室温下、塩化ベンジルオキシカルボニル2.3mlを滴下し2日間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製すると、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.49gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.54−3.01(1H,m),3.22−3.55(6H,m),3.56−3.87(4H,m),5.07(2H,s),7.16−7.45(8H,m),7.71−7.92(2H,m),7.93(1H,s)
【0167】
【実施例19−B】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1 −イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.49gおよびジクロロメタン15mlの混合物に氷冷下、33%臭化水素一酢酸溶液7mlを加え室温下3時間撹拌した。氷冷下エーテル中に注ぎ、折出したN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩を濾取した。氷冷下飽和重曹水でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.32gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.62−3.16(5H,m),3.17−3.51(6H,m),7.15−7.41(3H,m),7.65−7.83(2H,m),7.83(1H,s)
【0168】
【実施例19−C】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸0.07g,N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.13gおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.06g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05gを加え2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、融点139−140℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.19gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d),2.70−3.04(1H,m),3.22−3.51(6H,m),3.54−3.77(6H,m),3.77(9H,s),6.30(2H,s),7.12−7.43(3H,m),7.70−7.85(2H,m),7.85(1H,s)
【0169】
【実施例20】
3−(4−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミン
実施例19−Cと同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、油状の3−(4−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.14−1.43(6H,m),2.31(3H,s),2.77−3.07(2H,m),3.26−3.67(8H,m),3.70−4.07(4H,m),7.19−7.47(3H,m),7.76−7.96(2H,m),7.97(1H,s)
【0170】
【実施例21】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Cと同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),1.42(18H,s),2.85−2.98(1H,m),3 29−3.48(6H,m),3.67(2H,s),3.68−3.78(2H,m),3.84−3.93(2H,m),5.35(1H,s),7.30(2H,s),7.38−7.59(3H,m),7.94−8.00(2H,m),8.02(1H,s)
MS m/z:654(M++1)
【0171】
【実施例22】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)−イソブチリル)−3−(4−(2.2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Cと同様な方法で、出発原料を2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボン酸に代えて、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d),1.54(6H,s),2.83−2.96(1H,m),3.31(1H,dd),3.41(1H,dd),3.45−4.16(8H,m),5.89(1H,s),6.94(1H,d),7.38−7.54(3H,m),7.93−7.97(3H,m),8.06(1H,s),8.07−8.13(1H,m)
【0172】
【実施例23】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Cと同様な方法で、出発原料を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d),1.34(3H,d),2.85−2.97(1H,m),3.05−3.16(2H,m),3.23−3.60(7H,m),3.72−4.20(4H,m),7.36−7.63(6H,m),7.94−8.05(4H,m),8.03(1H,s)
【0173】
【実施例24−A】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、融点45−46℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d),2.22(3H,s),2.51−2.91(5H,m),3.01−3.21(2H,m),3.36−3.60(4H,m),3.60(2H,s),7.15(5H,s),7.81(1H,s)
【0174】
【実施例24−B】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d),2.23(3H,s),2.49−2.92(1H,m),2.97−3.21(2H,m),3.30−3.60(4H,m),3.61−3.92(4H,m),5.07(2H,s),7.26(5H,s),7.97(1H,s)
【0175】
【実施例24−C】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩
実施例19−Bと同様な方法で、出発原料をN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d),2.24(3H,s),2.45−2.95(1H,m),2.95−3.23(6H,m),3.26−3.56(4H,m),7.83(1H,s)
得られたN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミンをメタノールで希釈し、氷冷下濃塩酸を加えた後、混合物を濃縮してN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩を得た。
【0176】
【実施例24−D】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸0.12g、およびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.08g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.07gを加え30分間撹拌した後、N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.15gおよびピリジン0.1mlを氷冷下加え、室温下14時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.18gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.19−1.50(21H,m),2.28(3H,s),2.55−2.90(1H,m),3.04−3.22(2H,m),3.25−3.91(10H,m),5.27(1H,brs),7.17(2H,s),7.88(1H,s)
【0177】
【実施例25】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例24−Dと同様な方法で、出発原料を3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸に代えて、融点122−123℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d),2.24(3H,s),2.55−2.79(1H,m),2.98−3.53(6H,m),3.55−3.85(6H,m),3.73(9H,s),6.31(2H,s),7.84(1H,s)
【0178】
【実施例26】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例24−Dと同様な方法で、出発原料を2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボン酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2H−1−ベンゾピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d),1.57(6H,s),2.31(3H,s),2.56−2.91(1H,m),3.06−3.28(2H,m),3.42−4.11(8H,m),5.87(1H,s),6.88(1H,d),7.82−8.15(3H,m)
【0179】
【実施例27】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例24−Dと同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.11−1.35(6H,m),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.51−3.45(6H,m),3.46−4.05(8H,m),7.90(1H,s)
【0180】
【実施例28】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例24−Dと同様な方法で、出発原料を(−)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸に代えて、融点195−196℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d),2.31(3H,s),2.73−2.82(1H,m),3.05−3.23(2H,m),3.41−4.09(11H,m),4.75−4.82(1H,m),8.13(1H,s)
【0181】
【実施例29】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例24−Dと同様な方法で、出発原料を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.40(6H,m),2.26(3H,s),2.47−2.97(2H,m),2.98−3.28(4H,m),3.30−4.06(8H,m),7.16−7.49(3H,m),7.71−7.89(2H,m),7.90(1H,s)
【0182】
【実施例30−A】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.58−2.85(4H,m),3.37−3.54(6H,m),4.04(2H,s),7.18−7.45(8H,m),7.77−7.98(2H,m),7.85(1H,s)
【0183】
【実施例30−B】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:3.30−3.50(4H,m),3.60−3.83(4H,m),3.95(2H,s),5.01(2H,s),7.10−7.44(8H,m),7.74−7.90(2H,m),7.88(1H,s)
【0184】
【実施例30−C】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩
実施例24−Cと同様な方法で、出発原料をN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、融点158−159.5℃のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:3.38−3.45(4H,m),3.95−4.03(4H,m),4.16(2H,s),7.55−7.74(3H,m),7.94(2H,d),9.04(1H,s),9.81(1H,brs)
【0185】
【実施例30−D】
3−(4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−N−((ベンゾイルチオ)アセチル)シドノンイミン
(アセチルチオ)酢酸0.1g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.16g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.13gおよびN,N−ジメチルホルムアミド5mlの混合物を氷冷下、20分撹拌した後、N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.3gおよびピリジン0.13mlを加え5分間撹拌し、次いで室温下20時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:酢酸エチル)で精製すると、油状の3−(4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)−N−((ベンゾイルチオ)アセチル)シドノンイミン0.18gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.47−3.62(4H,m),3.81(2H,s),3.86−4.00(4H,m),4.08(2H,s),7.44(2H,t),7.56(1H,t),8.00(2H,d),8.06(1H,s)
【0186】
【実施例31】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例30−Dと同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点103.5−105℃のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:3.56(4H,brd),3.97(4H,t),4.00(2H,s),4.08(2H,s),7.41−7.68(6H,m),7.95−8.03(4H,m),8.05(1H,s)
【0187】
【実施例32】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例30−Dと同様な方法で、出発原料を3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸に代えて、融点191.5−193℃のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:3.31−3.51(4H,m),3.71(2H,s),3.72−3.82(2H,m),3.83(3H,s),3.84(6H,s),3.90−3.99(2H,m),4.07(2H,s),6.44(2H,s),7.41−7.57(3H,m),7.98−8.02(2H,m),8.00(1H,s)
【0188】
【実施例33】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例30−Dと同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、油状のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.42(18H,s),3.44−3.48(4H,m),3.67(2H,s),3.70−3.79(2H,m),3.86−3.93(2H,m),4.08(2H,s),5.34(1H,s),7.29(2H,s),7.41−7.62(3H,m),7.99−8.01(2H,m),8.02(1H,s)
MS m/z:625(M+)
【0189】
【実施例34−A】
3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料を3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミンに代えて、油状の3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン1.8gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:3.10−3.41(4H,m),3.47−3.78(15H,m),4.99(2H,s),6.40(2H,s),7.15(5H,m),7.78(1H,s)
MS m/s:511(M+)
【0190】
【実施例34−B】
N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Bと同様な方法で、出発原料を3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミンに代えて、油状のN−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.8gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.92−3.23(4H,m),3.26−3.57(4H,m),3.67(2H,s),3.77(3H,s),3.81(6H,s),6.55(2H,s),7.91(1H,s)
【0191】
【実施例34−C】
3−(4−(アセチルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン
(アセチルチオ)酢酸0.03g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.06g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05gおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を氷冷下、15分撹拌した後、N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.1gを加え5分間撹拌し、次いで室温下20時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、油状の3−(4−(アセチルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン0.03gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),3.42−3.59(4H,m),3.71(2H,s),3.81(3H,s),3.84(6H,s),3.82−3.95(6H,m),6.58(2H,s),8.02(1H,s)
【0192】
【実施例35−A】
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.36(18H,s),2.61−2.81(4H,m),3.40−3.62(4H,m),3.55(2H,s),3.73(2H,s),5.05(1H,s),7.21(7H,m),7.85(1H,s)
【0193】
【実施例35−B】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン4.9g、クロロギ酸 1−クロロエチルエステル1.8ml、ヨウ化ナトリウム2.74gおよびアセトン150mlの混合物を室温下、50分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出固体を濾去した。濾液を減圧濃縮して得た残渣、メタノール100mlおよび1,2−ジクロロエタン100mlの混合物を1.5時間加熱還流した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:10:1)で精製すると、油状のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン1.1gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.39(18H,s),3.00−3.22(4H,m),3.33−3.57(4H,m),3.75(2H,s),7.20(2H,s),7.89(1H,s)
【0194】
【実施例35−C】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(−)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸100mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩140mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物110mgおよびN,N−ジメチルホルムアミド5mlの混合物を氷冷下、20分撹拌した後、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフエニルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.30g,N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を加え3分間撹拌し、次いで室温下24時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:10:1)で精製すると、油状のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.16gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.39(18H,s),3.48−4.22(10H,m),3.81(2H,s),4.76−4.81(1H,m),5.18(1H,s),7.26(2H,s),8.20(1H,s)
【0195】
【実施例36】
3−(4−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例35−Cと同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、油状の3−(4−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)ピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d),1.41(18H,s),2.35(3H,s),2.83−2.99(2H,m),3.07−3.21(1H,m),3.41−3.57(4H,m),3.72−4.13(4H,m),3.81(2H,s),5.16(1H,s),7.32(2H,s),8.05(1H,s)
【0196】
【実施例37】
3−(4−(アセチルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例35−Cと同様な方法で、出発原料を(アセチルチオ)酢酸に代えて、油状の3−(4−(アセチルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),2.40(3H,s),3.46−3.63(4H,m),3.80(2H,s),3.82(2H,s),3.87−3.98(4H,m),5.16(1H,s),7.32(2H,s),8.05(1H,s)
【0197】
【実施例38−A】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を(アセチルチオ)酢酸に代えて、N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),2.60−2.85(4H,m),3.40−3.66(4H,m),3.66(2H,s),3.87(2H,s),7.27(5H,s),7.89(1H,s)
【0198】
【実施例38−B】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピぺラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.24(3H,s),3.30−3.56(4H,m),3.57−3.84(4H,m),3.75(2H,s),5.03(2H,s),7.16(5H,s),7.89(1H,s)
【0199】
【実施例38−C】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン1.5gおよびジクロロメタン10mlの混合物に氷冷下、33%臭化水素−酢酸溶液4mlを加え室温下3時間撹拌した。氷冷下エーテル中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩1.5gを得た。
(アセチルチオ)酢酸0.06gおよびN,N−ジメチルホルムアミド3mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.09g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.07gを加え30分間撹拌した後、先に得られたN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩0.15gおよびピリジン0.05mlを氷冷下加え、室温下18時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、油状のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−((アセチルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.08gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),2.36(3H,s),3.43−3.73(4H,m),3.74−4.06(8H,m),7.99(1H,s)
【0200】
【実施例39】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例38−Cと同様な方法で、(アセチルチオ)酢酸を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点158−159℃のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−((ベンゾイルチオ)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),3.51−3.79(4H,m),3.80−4.17(4H,m),3.86(2H,s),4.03(2H,s),7.31−7.68(3H,m),7.87−8.05(2H,m),8.06(1H,s)
【0201】
【実施例40】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例38−Cと同様な方法で、(アセチルチオ)酢酸を(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸に代えて、融点159−161℃のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),3.24−3.60(4H,m),3.62−4.05(8H,m),3.82(9H,s),6.43(2H,s),7.99(1H,s)
【0202】
【実施例41】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例38−Cで得たN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩0.4g、ホルマリン0.38mlおよびメタノール5mlの混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム0.12gを加え氷冷下1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=500:10:1)で精製すると、融点138−139℃のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.02gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(6H,s),2.69−2.73(4H,m),3.52−3.57(4H,m),3.90(2H,s),7.98(1H,s)
【0203】
【実施例42】
N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例34−Bで得たN−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.1g、パラホルムアルデヒド0.03g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム67mgおよびメタノール5mlの混合物を室温下、2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:10:1)で精製すると、油状のN−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.05gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),2.69(4H,t),3.52(4H,t),3.71(2H,s),3.81(3H,s),3.85(6H,s),6.59(2H,s),7.98(1H,s)
MS m/z:391(M+)
【0204】
【実施例43】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミ ン
(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアルデヒド0.6gおよびメタノール10mlの混合物に室温下、実施例24−Cで得たN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.36gを加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.18gを加え、18時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、融点66−67℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.33gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,d),2.24(3H,s),2.52−2.94(9H,m),3.02−3.26(2H,m),3.36−3.64(4H,m),3.74(3H,s),3.77(6H,s),6.32(2H,s),7.87(1H,s)
【0205】
【実施例44】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)−78℃に冷却下、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸エチル1.2gおよびトルエン40mlの混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(1.01mol/l)3.7mlを滴下し、10分間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、飽和食塩水を加え、室温で1時間撹拌した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:ジクロロメタン=2:1)で精製すると、油状の(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセトアルデヒド0.8gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.33(18H,s),3.40(2H,d),5.16(1H,s),7.06(2H,s),9.36(1H,t)
【0206】
(2)実施例43と同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセトアルデヒドに代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た.
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d),1.50(18H,s),2.28(3H,s),2.57−3.05(9H,m),3.06−3.25(2H,m),3.37−3.63(4H,m),5.24(1H,s),7.18(2H,s),7.97(1H,s)
【0207】
【実施例45】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例43と同様な方法で、シドノイミン誘導体を実施例19−Bで得たN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.66−2.84(8H,m),2.85−2.98(1H,m),3.21−3.47(2H,m),3.51−3.60(4H,m),3.83(3H,s),3.85(6H,s),6.42(2H,s),7.33−7.44(2H,m),7.50−7.53(1H,m),7.95−7.98(2H,m),8.07(1H,s)
【0208】
【実施例46】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.38g、(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセトアルデヒド0.4g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.09gおよびメタノール10mlの混合物を室温下、5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.08gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),1.43(18H,s),2.69−2.78(5H,m),2.85−2.99(4H,m),3.29−3.54(6H,m),5.25(1H,s),7.25(2H,s),7.34−7.56(3H,m),7.94−7.99(2H,m),8.00(1H,s)
【0209】
【実施例47】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例35−Bで得たN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.34g、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド0.5g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.2gおよびメタノール8mlの混合物を室温下、24時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、油状のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.24gを得た。270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),2.73(4H,t),3.54−3.56(4H,m),3.53(2H,s),3.80(2H,s),3.87(3H,s),3.89(3H,s),5.17(1H,s),6.82(2H,s),6.87(1H,s),7.32(2H,s),8.02(1H,s)
【0210】
【実施例48】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン5.84gおよび水70mlの混合物に氷冷下濃硫酸1.2mlを加えた後、亜硝酸ナトリウム1.55gおよび水10mlの混合物を加え30分間撹拌した。混合物に氷冷下飽和重曹水を加え、中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して、油状の1−ニトロソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン6.3gを得た。得られた1−ニトロソ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン6.3gおよびテトラヒドロフラン100mlの混合物に室温下、水素化リチウムアルミニウム1.62gを加え1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後飽和食塩水を加え室温下30分間撹拌した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して、油状の1−アミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン3.7gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.35−2.84(8H,m),2.98−3.22(2H,m),3.41(2H,s),3.80(3H,s),3.82(6H,s),6.59(2H,s)
【0211】
(2)1−アミノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン3.7g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物1.8gおよび水30mlの混合物を室温下30分間撹拌した後、シアン化カリウム0.87gを加え、50℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=98:2)で精製すると、油状の1−(シアノメチルアミノ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン1.15gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38−2.95(9H,m),3.40(2H,s),3.67(2H,d),3.80(3H,s),3.82(6H,s),6.50(2H,s)
【0212】
(3)1−(シアノメチルアミノ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン1.15g、濃塩酸0.6mlおよびエタノール10mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチル−エタノール溶液2.5mlを滴下し1時間撹拌し、室温下5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.6gを得た。
(アセチルチオ)酢酸0.08gおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.06g、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05gを加え、15分間撹拌した後、得られた3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.1gおよびピリジン0.1mlを加え氷冷下1時間、室温下6時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を再結晶(酢酸エチル:エーテル)で精製すると、融点136−137℃のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.07gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.73−2.78(4H,m),3.52(2H,s),3.52−3.60(4H,m),3.85(3H,s),3.87(6H,s),3.90(2H,s),6.55(2H,s),7.98(1H,s)
【0213】
【実施例49】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例48(3)と同様な方法で、(アセチルチオ)酢酸を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点88−89℃のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.73−2.77(4H,m),3.51(2H,s),3.51−3.58(4H,m),3.85(3H,s),3.87(6H,s),4.09(2H,s),6.55(2H,s),7.40−7.47(2H,m),7.50−7.57(1H,m),7.78−8.03(2H,m),8.01(1H,s)
【0214】
【実施例50】
N−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(アセチルチオ)酢酸0.04g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.06g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05gおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を氷冷下、15分間撹拌した後、3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.1gおよびピリジン0.1mlを加え30分間撹拌し、次いで室温下3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=97:3)で精製すると、油状のN−((アセチルチオ)アセチル)−3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.06gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),2.65−2.94(4H,m),3.41−3.71(4H,m),3.55(2H,s),3.80−4.01(2H,m),3.85(9H,s),6.61(1H,d),6.95(1H,d),7.94(1H,s)
【0215】
【実施例51】
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例50と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて油状のN−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.58−2.93(4H,m),3.48−3.68(4H,m),3.52(2H,s),3.84(3H,s),3.85(6H,s),4.05(2H,s),6.59(1H,d),6.92(1H,d),7.28−7.56(3H,m),7.81−8.05(2H,m),7.92(1H,s)
【0216】
【実施例52−A】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.16gおよびジメチルスルホキシド4mlの混合物に室温下、N,N−カルボニルジイミダゾール0.12gを加え1時間撹拌した後、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.2gおよびピリジン0.4mlを加え室温下17時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=200:10:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.08gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.77−2.98(5H,m),3.24−3.49(6H,m),3.53−3.60(4H,m),7.38−7.58(3H,m),7.93−7.98(2H,m),8.03(1H,s)
【0217】
【実施例52−B】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(ベンゾイルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
チオ安息香酸0.06ml、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.1gおよびテトラヒドロフラン2mlの混合物に氷冷下トリフェニルホスフィン0.07gおよびアゾジカルボン酸ジエチル0.04mlを加え、氷冷下1時間、室温下1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−(ベンゾイルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.03gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.74(2H,dd),2.84−2.98(5H,m),3.22(2H,dd),3.29−3.46(2H,m),3.53−3.58(4H,m),7.37−7.72(6H,m),7.94−7.99(4H,m),8.01(1H,s)
【0218】
【実施例53−A】
N−((ベンゾ ルチオ)アセチル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.5g、塩化チオニル5mlおよびピリジン1滴を加え60℃で4時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、結晶を濾取して、3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.5gを得た。(ベンゾイルチオ)酢酸0.34gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.34g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.27gを加え30分間撹拌した後、3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.5gおよびピリジン0.6mlを加え、氷冷下30分間、室温下15時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.3gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.80−2.86(6H,m),3.54−3.62(6H,m),4.09(2H,s),7.40−7.47(2H,m),7.53−7.60(1H,m),7.98−8.01(2H,m),8.02(1H,s)
【0219】
【実施例53−B】
3− 4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((ベンゾイルチオ)アセチル)シドノンイミン
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.07g、チオ酢酸カリウム0.04g、ヨウ化カリウム0.03gおよびN,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を60℃で4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、融点106−107℃の3−(4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((ベンゾイルチオ)アセチル)シドノンイミン0.02gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),2.61−2.66(2H,m),2.73−2.83(4H,m),2.97−3.04(2H,m),3.47−3.58(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.56(3H,m),7.98−8.02(2H,m),8.00(1H,s)
【0220】
【実施例54−A】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例53−Aと同様な方法で、(ベンゾイルチオ)酢酸を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.81−2.96(7H,m),3.29−3.45(2H,m),3.54−3.63(6H,m),7.38−7.45(2H,m),7.51−7.57(1H,m),7.94−7.98(2H,m),8.02(1H,s)
【0221】
【実施例54−B】
3−(4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミン
実施例53−Bと同様な方法で、出発原料をN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状の3−(4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.35(3H,s),2.63(2H,dd),2.80−2.99(1H,m),3.02(2H,dd),3.29−3.46(2H,m),3.51−3.56(4H,m),7.38−7.45(2H,m),7.50−7.57(1H,m),7.94−7.99(2H,m),8.02(1H,s)
【0222】
【実施例55−A】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例53−Aと同様な方法で、(ベンゾイルチオ)酢酸を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.41(18H,s),2.70−2.98(8H,m),3.46−3.75(4H,m),3.78(2H,s),5.12(1H,s),7.27(2H,s),7.96(1H,s)
【0223】
【実施例55−B】
3−(4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例53−Bと同様な方法で、出発原料をN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、融点123−125℃の3−(4−(2−(アセチルチオ)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),2.35(3H,s),2.61−2.67(2H,m),2.79−2.83(4H,m),2.99−3.05(2H,m),3.52−3.56(4H,m),3.81(2H,s),5.14(1H,s),7.32(2H,s),8.00(1H,s)
【0224】
【実施例56−A】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸1.5mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド60mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.1g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1.65gを加え30分間撹拌した後、3−(N−アリル−N−メチルアミノ)シドノンイミン塩酸塩2gおよびピリジン3.4mlを加え氷冷下1時間、室温下4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)シドノンイミン2gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d),2.24(3H,s),2.50−2.93(1H,m),3.00−3.31(5H,m),3.95(2H,d),5.04−6.07(3H,m),7.82(1H,s)
【0225】
【実施例56−B】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミン
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)シドノンイミン2gおよびテトラヒドロフラン45mlの混合物に室温下、チオサリチル酸1.14gおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム0.35g、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン0.14gおよびテトラヒドロフラン5mlの混合物を加え、5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=97:3)で精製すると、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミン1.3gを得た。60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d),2.28(3H,s),2.51−2.97(1H,m),2.99−3.19(2H,m),3.26(3H,s),7.79(1H,s),9.54(1H,brs)
【0226】
【実施例56−C】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((S)−3−(アセチルチオ)−イソブチリル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸0.06ml,N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミン0.1gおよびN,N−ジメチルホルムアミド3mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.09g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.07gを加え1時間撹拌した後、室温下12時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン0.08gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,d),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.52−2.72(1H,m),2.75−2.86(1H,m),2.96−3.24(4H,m),3.63(3H,s),8.16(1H,s)
【0227】
【実施例57】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
実施例56−Cと同様な方法で、(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d),1.35(3H,d),2.31(3H,s),2.74−2.87(1H,m),3.08−3.28(2H,m),3.65(3H,s),7.43−7.58(2H,m),7.59−7.64(1H,m),7.90−7.98(2H,m),8.17(1H,s)
【0228】
【実施例58】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
実施例56−Cと同様な方法で、(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸を3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d),2.31(3H,s),2.75−2.86(1H,m),3.05−3.24(2H,m),3.60(3H,s),3.66(2H,s),3.83(9H,s),6.31(2H,s),8.00(1H,s)
【0229】
【実施例59】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
実施例56−Cと同様な方法で、(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d),1.41(18H,s),2.28(3H,s),2.72−2.94(1H,m),3.04−3.22(2H,m),3.57(2H,s),3.58(3H,s),5.38(1H,brs),7.17(2H,s),7.78(1H,s)
【0230】
【実施例60−A】
3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミン
実施例56−Aと同様な方法で、(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸を(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.65−3.09(1H,m),3.14(3H,s),3.25−3.46(2H,m),3.98(2H,d),5.10−5.90(3H,m),7.19−7.51(3H,m),7.78−7.97(2H,m),7.90(1H,s)
【0231】
【実施例60−B】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミン
実施例56−Bと同様な方法で、出発原料を3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミンに代えて、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,d),2.62−3.03(1H,m),3.24(3H,s),3.24−3.38(2H,m),7.09−7.44(3H,m),7.66−7.87(2H,m),7.81(1H,s),8.60−9.40(1H,m)
【0232】
【実施例60−C】
3−(N’−((S)−3− アセチルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミン
実施例56−Cと同様な方法で、シドノンイミン誘導体をN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミンに代えて、油状の3−(N’−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d),1.34(3H,d),2.30(3H,s),2.50−2.89(2H,m),2,89−3.09(2H,m),3.23−3.44(2H,m),3.58(3H,s),7.19−7.46 3H,m),7.72−7.93(2H,m),8.03(1H,s)
【0233】
【実施例61】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.07g、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−メチルアミノシドノンイミン0.1gおよびN,N−ジメチルホルムアミド3mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.06g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05gを加え、室温下48時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン0.07gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.30−1.40(6H,m),2.80−2.96(2H,m),3.14−3.45(4H,m),3.65(3H,s),7.38−7.62(6H,m),7.90−7.98(4H,m),8.21(1H,s)
【0234】
【実施例62】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((3.4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
実施例61と同様な方法で、(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸を3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸に代えて、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(N’−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.83−2.99(1H,m),3.26−3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.65(2H,s),3.82(9H,s),6.30(2H,s),7.39−7.45(2H,m),7.51−7.55 (1H,m),7.94−7.98(2H,m),7.99(1H,s)
【0235】
【実施例63−A】
3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)−N− (3.5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例56−Aと同様な方法で、(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.38 (18H,s),3.13(3H,s),3.72(2H,s),3.97(2H,d),5.04−5.96(4H,m),7.19(2H,s),7.96(1H,s)
【0236】
【実施例63−B】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−メチルアミノシドノンイミン
実施例56−Bと同様な方法で、出発原料を3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンに代えて、N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−メチルアミノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.36(18H,s),3.26(3H,s),3.83(2H,s),5.12(1H,brs),7.15(2H,s),8.30(1H,s),9.80(1H,brs)
【0237】
【実施例63−C】
3−(N’−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例56−Cと同様な方法で、シドノンイミン誘導体をN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−メチルアミノシドノンイミンに代えて、油状の3−(N’−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−N’−メチルアミノ)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d),1.35(18H,s),2.25(3H,s),2.35−2.77(1H,m),2.82−3.05(2H,m),3.55(3H,s),3 72(2H,s),5.08(1H,s),7.17(2H,s),8.07(1H,s)
【0238】
【実施例64】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(N’−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
(1)N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミン0.8gおよび水8mlの混合物に氷冷下濃塩酸0.5mlを加えた後、亜硝酸ナトリウム0.3gおよび水2mlの混合物を加え1時間撹拌した。混合物にジクロロメタン5mlを加え、室温下30分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=97:3)で精製すると、油状のN−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチル−N−ニトロソアミン0.8gを得た。得られたN−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチル−N−ニトロソアミン0.58gおよびテトラヒドロフラン10mlの混合物に室温下、水素化リチウムアルミニウム0.17gを加え、3時間加熱還流した。混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈した後飽和食塩水を加え室温下30分間撹拌した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=200:10:1)で精製すると、油状のN−アミノ−N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミン0.33gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),2.55−2.80(2H,m),2.84−3.12(2H,m),3.73(3H,s),3.74(6H,s),6.31(2H,s)
【0239】
(2)N−アミノ−N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミン0.52g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物0.3gおよび水5mlの混合物を室温下30分間撹拌した後、シアン化カリウム0.15gを加え、18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=99:1)で精製すると、油状のN−(シアノメチルアミノ)−N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミン0.32gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:2.48−2.85(9H,m),3.78(3H,s),3.80(6H,s),6.39(2H,s)
【0240】
(3)N−(シアノメチルアミノ)−N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミン0.32g、濃塩酸0.5mlおよびエタノール3mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチルエタノール溶液0.8mlを滴下し1時間撹拌した。混合物を濃縮し、3−(N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミノ)シドノンイミン塩酸塩0.41gを得た。得られた3−(N−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N−メチルアミノ)シドノンイミン塩酸塩0.22g、(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.16mgおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.13g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.1gおよびピリジン0.2mlを加え4時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:4)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(N’−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン0.15gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d),2.57−3.12(3H,m),3.17(3H,s),3.25−3.46(2H,m),3.47−3.82(2H,m),3.74(3H,s),3.76(6H,s),6.30(2H,s),7.20−7.47(3H,m),7.72−7.88(2H,m),7.89(1H,s)
【0241】
【実施例65】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
実施例64(3)と同様な方法で、(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(N’−(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル)−N’−メチルアミノ)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d),2.25(3H,s),2.56−3.16(5H,m),3.17(3H,s),3.45−3.76(2H,m),3.75(3H,s),3.76(6H,s),6.24(2H,s),7.84(1H,s)
【0242】
【実施例66】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−モルホリノシドノンイミン
実施例4と同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、融点178−180℃のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−モルホリノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.36(18H,s),3.36−3.61(4H,m),3.67(2H,s),3.67−4.00(4H,m),7.16(2H,s),8.00(1H,s)
MS m/z:449(M++1)
【0243】
【実施例67】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−モルホリノシドノンイミン
実施例4と同様な方法で、出発原料を(S)−3−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、融点82−83℃のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−モルホリノシドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d),2.27(3H,s),2,49−2.92(1H,m),3.02−3.24(2H,m),3.50−3.66(4H,m),3.80−4.06(4H,m),7.93(1H,s)
【0244】
【実施例68】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.07g、ヨウ化エチル0.02ml、炭酸カリウム26mgおよびN,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を40℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、融点120−122℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン56.4mgを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.34(3H,d),2.51(2H,q),2.73−2.76(4H,m),2.83−2.98(1H,m),3.30−3.46(2H,m),3.54−3.57(4H,m),7.38−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.94−7.98(2H,m),8.01(1H,s)
【0245】
【実施例69】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.43g、ヨウ化イソプロピル0.16ml、炭酸カリウム0.29gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を40℃で8時間撹拌した。混合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.17gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.34(3H,d),2.76−2.98(6H,m),3.32−3.46(2H,m),3.51−3.55(4H,m),7.38−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.94−7.98(2H,m),8.01(1H,s)
【0246】
【実施例70】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2,22−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.2g、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(2,2,2−トリフルオロエタノール1.1ml、ピリジン1.2mlおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物2.5mlから調整)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.74mlおよびアセトニトリル5mlの混合物を50℃で17時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製すると、融点107−109℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.12gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.85−2.95(1H,m),3.00−3.03(4H,m),3.07(1H,d),3.14(1H,d),3.30−3.46(2H,m),3.54−3.58(4H,m),7.38−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.95−7.97(2H,m),8.01(1H,s)
【0247】
【実施例71】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.11g、シクロブタノン0.2mlおよびメタノール3mlの混合物に氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム35mgを加え0℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=1000:10:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(べンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.1gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),1.67−2.18(6H,m),2.60−2.63(4H,m),2.80−3.00(2H,m),3.31−3.48(2H,m),3.52−3.55(4H,m),7.38−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.95−7.97(2H,m),8.01(1H,s)
【0248】
【実施例72】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.2g、シクロペンタノン0.43mlおよびメタノール5mlの混合物に氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え0℃で3.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=100:2:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.16gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),1.57−1.95(10H,m),2.58−2.70(1H,m),2.77−2.80(4H,m),2.90−3.00(1H,m),3.33−3.48(2H,m),3.53−3.56(4H,m),7.38−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.95−7.97(2H,m),8.01(1H,s)
【0249】
【実施例73】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.2g、シクロヘキサノン0.5mlおよびメタノール5mlの混合物に氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え0℃で3.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=100:2:1)で精製すると、融点101−102℃のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.12gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.09−1.33(2H,m),1.34(3H,d),1.60−1.94(8H,m),2.31−2.44(1H,m),2.83−3.00(5H,m),3.31−3.54(6H,m),7.38−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.94−7.97(2H,m),8.00(1H,s)
【0250】
【実施例74】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.31g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.3g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.25gおよびN,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を氷冷下、30分間撹拌した後、3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.47gおよびピリジン0.8mlを加え30分間撹拌し、次いで室温下19時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=200:10:1)で精製すると油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.22gを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d),2.68−3.29(1H,m),3.29−3.87(10H,m),6.70−7.08(3H,m),7.08−7.69(5H,m),7.80−7.98(2H,m),8.00(1H,s)
【0251】
【実施例75】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン
(S)−3−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸0.3g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.28g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.22gおよびN,N−ジメチルホルムアミド3mlの混合物を氷冷下、30分間撹拌した後、3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.52gおよびピリジン0.5mlを加え30分間撹拌し、次いで室温下48時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=100:3)で精製すると油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン0.46gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ.1.34(3H,d),1.85−1.94(2H,m),2.07−2.19(2H,m),2.73−2.79(1H,m),2.86−2.95(1H,m),3.24−3.46(4H,m),3.66−3.80(2H,m),3.74(2H,s),3.81(3H,s),6.86(2H,d),7.24(2H,d),7.37−7.44(2H,m),7.50−7.58(1H,m),7.93−7.98(2H,m),7.98(1H,s)
【0252】
【実施例76】
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン0.46gおよびトリフルオロ酢酸5mlの混合物を2時間加熱還流した。混合物を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール:酢酸=1000:10:1)で精製すると油状のN−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)シドノンイミン0.3gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,d),1.66−1.78(1H,m),1.86−2.05(2H,m),2.22−2.37(2H,m),3.06−3.16(2H,m),3.24−3.55(4H,m),3.91−3.99(2H,m),7.39−7.47(2H,m),7.53−7.60(1H,m),7.90−7.95(2H,m),8.50(1H,s)
【0253】
【実施例77】
3−(4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミン
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)シドノンイミン0.15g、ピリジン1mlおよび無水酢酸1mlの混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=100:3)で精製すると融点133−134℃の3−(4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)シドノンイミン0.1gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,d),1.89−2.18(2H,m),2.19−2.37(2H,m),2.36(3H,s),2.97−3.08(1H,m),3.24−3.55(4H,m),3.65−3.79(3H,m),7.35−7.49(2H,m),7.50−7.58(1H,m),7.92−7.98(2H,m),8.22(1H,s)
【0254】
【実施例78】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩0.2g、ホルマリン0.1mlおよびメタノール2mlの混合物に室温下水素化シアノホウ素ナトリウム0.08gを加え15分間撹拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホロム:メタノール:アンモニア水=500:10:1)で精製すると、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.08gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d),2.30(3H,s),2.38(3H,s),2.68−2.84(5H,m),3.08−3.24(2H,m),3.53−3.58(4H,m),8.00(1H,s)
【0255】
【実施例79】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.27(3H,d),2.30(3H,s),2.51(2H,q),2.71−2.89(5H,m),3.09−3.24(2H,m),3.52−3.57(4H,m),7.99(1H,s)
【0256】
【実施例80】
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピぺラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、油状のN−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.28(3H,d),2.30(3H,s),2.73−2.96(6H,m),3.09−3.24(2H,m),3.50−3.55(4H,m),7.98(1H,s)
【0257】
【実施例81】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン
実施例75と同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、油状のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),1.82−1.97(2H,m),2.11−2.18(2H,m),2.73−2.81(1H,m),3.25−3.35(2H,m),3.68−3.80(2H,m),3.74(2H,s),3.80(3H,s),3.80(2H,s),5.15(1H,s),6.86(2H,d),7.24(2H,d),7.31(2H,s),7.98(1H,s)
【0258】
【実施例82】
N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)シドノンイミン
実施例76と同様な方法で、出発原料をN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),1.64−1.72(1H,brd),1.88−2.03(2H,m),2.28−2.36(2H,m),3.05−3.19(1H,m),3.39−3.50(2H,m),3.75−3.97(2H,m),3.85(2H,s),5.24(1H,brs),7.30(2H,s),8.40(1H,s)
【0259】
【実施例83】
3−(4−アセチルチオピペリジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミン
実施例77と同様な方法で、出発原料をN−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メルカプトピペリジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、融点141−143℃の3−(4−アセチルチオピペリジン−1−イル)−N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.40(18H,s),1.93−2.04(2H,m),2.21−2.33(2H,m),2.36(3H,s),3.39−3.50(2H,m),3.65−3.79(3H,m),3.80(2H,s),5.15(1H,s),7.32(2H,s),8.00(1H,s)
【0260】
【実施例84】
3−(4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン
3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.29gおよびトリフルオロ酢酸3mlの混合物を3時間加熱還流した。混合物を濃縮後、塩化アセチル1mlを加え室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮後、N,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸0.19g、ピリジン0.3ml、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.17gおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.13gを0℃で加え、室温下13時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=100:2)で精製すると油状の3−(4−(アセチルチオ)ピペリジン−1−イル)−N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)シドノンイミン0.1gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.88−2.08(2H,m),218−2.33(2H,m),2.35(3H,s),3.36−3.48(2H,m),3.60−3.75(3H,m),3.71(2H,s),3.81(3H,s),3.85(6H,s),6.59(2H,s),7.98(1H,s)
【0261】
【実施例85】
N−(アセチルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(アセチルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、融点111−112℃のN−(アセチルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.38(3H,s),2.51(2H,q),2.72−2.76(4H,m),3.53−3.57(4H,m),3.90(2H,s),7.97(1H,s)
【0262】
【実施例86】
N−(アセチルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(アセチルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、融点111−113℃のN−(アセチルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.38(3H,s),2.76−2.86(5H,m),3.51−3.55(4H,m),3.90(2H,s),7.96(1H,s)
【0263】
【実施例87】
N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点143−144℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ.1.11(3H,t),2.51(2H,q),2.72−2.76(4H,m),3.53−3.57(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.47(2H,m),7.53−7.59(1H,m),8.00(1H,s),8.00−8.03(2H,m)
【0264】
【実施例88】
N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点132−134℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.07(6H,d),2.76−2.87(5H,m),3.51−3.55(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.46(2H,m),7.53−7.59(1H,m),7.99(1H,s),7.99−8.03(2H,m)
【0265】
【実施例89】
N−(べンゾイルチオアセチル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例70と同様な方法で、出発原料をN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点146−147℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:3.00−3.03(4H,m),3.07(1H,d),3.14(1H,d),3.54−3.58(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.47(2H,m),7.53−7.59(1H,m),8.00(1H,s),7.99−8.02(2H,m)
【0266】
【実施例90】
N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例71と同様な方法で、出発原料をN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点151−153℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.69−2.15(6H,m),260−2.63(4H,m),2.81−2.93(1H,m),3.52−3.55(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.46(2H,m),7.53−7.58(1H,m),8.00(1H,s),8.00−8.02(2H,m)
【0267】
【実施例91】
N−(べンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例72と同様な方法で、出発原料をN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点136−138℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.98(8H,m),2.57−2.69(1H,m),2.76−2.80(4H,m),3.52−3.56(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.46(2H,m),7.53−7.58(1H,m),8.00(1H,s),8.00−8.02(2H,m)
【0268】
【実施例92】
N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例73と同様な方法で、出発原料をN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点141−143℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.09−1.93(10H,m),2.32−2.44(1H,m),2.83−2.87(4H,m),3.50−3.54(4H,m),4.09(2H,s),7.41−7.46(2H,m),7.53−7.58(1H,m),7.99(1H,s),7.99−8.03(2H,m)
【0269】
【実施例93】
N−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例74と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点160−162℃のN−(ベンゾイルチオアセチル)−3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:3.46−3.49(4H,m),3.66−3.70(4H,m),4.10(2H,s),6.95−7.00(3H,m),7.26−7.60(5H,m),8.00−8.04(2H,m),8.07(1H,s)
【0270】
【実施例94】
N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を2−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、融点128−130℃のN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.66(6H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),2.67−2.75(4H,m),3.49−3.57(4H,m),7.99(1H,s)
【0271】
【実施例95】
N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3− 4−べンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を2−(アセチルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.66(6H,s),2.23(3H,s),2.59−2.88(4H,m),3.35−3.66(4H,m),3.56(2H,s),7.25(5H,s),7.93(1H,s)
【0272】
【実施例96】
N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−べンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.65(6H,s),2.24(3H,s),3.44−3.50(4H,m),3.78−3.83(4H,m),5.17(2H,s),7.37(5H,s),8.00(1H,s)
【0273】
【実施例97】
N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩
実施例24−Cと同様な方法で、出発原料をN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、アモルファス状のN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.58(6H,s),2.24(3H,s),3.34−3.48(4H,m),3.86−3.97(4H,m),8.84(1H,s)
【0274】
【実施例98】
N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、油状のN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.66(6H,s),2.25(3H,s),2.51(2H,q),2.71−2.76(4H,m),3.52−3.56(4H,m),8.00(1H,s)
【0275】
【実施例99】
N−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、油状のN−(2−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.66(6H,s),2.25(3H,s),2.75−2.88(5H,m),3.49−3.54(4H,m),7.99(1H,s)
【0276】
【実施例100】
N−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)2−(アセチルチオ)イソ酪酸4g、水酸化ナトリウム4gおよび水40mlの混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌した後、塩化ベンゾイル3mlを加え、さらに30分間撹拌した。氷水を加え塩酸で酸性とし、生じた結晶を濾取した。ジクロロメタンに溶かし、有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:酢酸=100:2:1)で精製すると、−2−(べンゾイルチオ)イソ酪酸16gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.74(6H,s),7.25−7.61(3H,m),7.78−7.99(2H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を2−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、融点155−157℃のN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.76(6H,s),2.37(3H,s),2.65−2.74(4H,m),3.47−3.58(4H,m),7.35−7.41(2H,m),7.42−7.56(1H,m),7.86−7.97(2H,m),8.04(1H,s)
【0277】
【実施例101】
N−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を2−(ベンゾイルチオ)イソ酪酸に代えて、油状のN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−べンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.76(6H,s),2.68−2.77(4H,m),3.46−3.55(4H,m),3.58(2H,s),7.28(5H,s),7.30−7.43(2H,m),7.44−7.57(1H,m),7.86−7.92(2H,m),8.02(1H,s)
【0278】
【実施例102】
N−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.75(6H,s),3.43−349(4H,m),3.78−3.82(4H,m),5.16(2H,s),7.36−7.42(2H,m),7.37(5H,s),7.45−7.58(1H,m),7.92(2H,dd),8.05(1H,s)
【0279】
【実施例103】
N−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩
実施例19−Bと同様な方法で、出発原料をN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、アモルファス状のN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.71(6H,s),3.48(4H,brs),3.95(4H,brs),7.54−7.60(2H,m),7.64−7.72(1H,m),7.88(2H,d),9.14(1H,s)
【0280】
【実施例104】
N−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、油状のN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t),1.76(6H,s),2.50(2H,q),2.64−2.77(4H,m),3.49−3.58(4H,m),7.33−7.42(2H,m),7.44−7.56(1H,m),7.90−7.95(2H,m),8.03(1H,s)
【0281】
【実施例105】
N−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、油状のN−(2−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.07(6H,d),1.77(6H,s),2.74−2.83(5H,m),3.48−3.54(4H,m),7.35−7.41(2H,m),7.48−7.54(1H,m),7.90−7.95(2H,m),8.03(1H,s)
【0282】
【実施例106】
N−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオン酸に代えて、油状のN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,s),2.31(3H,s),2.37(3H,s),2.68−2.73(4H,m),3.25(2H,s),3.50−3.56(4H,m),7.97(1H,s)
【0283】
【実施例107】
N−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオン酸に代えて、油状のN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,s),2.30(3H,s),2.72−2.75(4H,m),3.25(2H,s),3.49−3.55(4H,m),3.60(2H,s),7.29−7.38(5H,m),7.97(1H,s)
【0284】
【実施例108】
N−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.27(6H,s),2.31(3H,s),3.25(2H,s),3.43−3.51(4H,m),3.78−3.84(4H,m),5.17(2H,s),7.37(5H,s),7.99(1H,s)
【0285】
【実施例109】
N−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩
実施例24−Cと同様な方法で、出発原料をN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、アモルファス状のN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(6H,s),2.50(3H,s),3.33−3.48(6H,m),3.91−4.05(4H,m),9.09(1H,brs),9.79(1H,brs)
【0286】
【実施例110】
N−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、油状のN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.27(6H,s),2.31(3H,s),2.51(2H,q),2.71−2.83(4H,m),3.25(2H,s),3.51−3.57(4H,m),7.97(1H,s)
【0287】
【実施例111】
N−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、油状のN−(3−アセチルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.27(6H,s),2.31(3H,s),2.76−2.86(4H,m),3.25(2H,s),3.47−3.55(4H,m),7.98(1H,s)
【0288】
【実施例112】
N−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−メチ ルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオン酸に代えて、融点102−103℃のN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,s),2.36(3H,s),2.58−2.88(4H,m),3.38−3.69(4H,m),3.47(2H,s),7.18−7.60(3H,m),7.86−8.17(2H,m),7.99(1H,s)
【0289】
【実施例113】
N−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオン酸に代えて、油状のN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
60MHz−NMR(CDCl3)δ:1.46(6H,s),2.57−2.92(4H,m),3.47−3.70(4H,m),3.50(2H,s),3.58(2H,s),7.16−7.55(3H,m),7.28(5H,s),7.84−8.17(2H,m),7.93(1H,s)
【0290】
【実施例114】
N−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(6H,s),3.43−3.50(4H,m),3.47(2H,s),3.78−3.83(4H,m),5.17(2H,s),7.37(5H,s),7.36−7.44(2H,m),7.48−7.57(1H,m),7.98(2H,d),8.00(1H,s)
【0291】
【実施例115】
N−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩
実施例19−Bと同様な方法で、出発原料をN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、アモルファス状のN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.35(6H,s),3.47(6H,brs),4.01(4H,brs),7.52−7.58(2H,m),7.66−7.72(1H,m),7.90(2H,d),9.29(1H,s)
【0292】
【実施例116】
N−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、油状のN−(3−べンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t),1.34(6H,s),2.50(2H,q),2.70−2.78(4H,m),3.48(2H,s),3.52−3.57(4H,m),7.32−7.44(2H,m),7.47−7.57(1H,m),7.95−8.01(2H,m),7.99(1H,s)
【0293】
【実施例117】
N−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、油状のN−(3−ベンゾイルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.34(6H,s),2.75−2.84(5H,m),3.48(2H,s),3.49−3.56(4H,m),7.37−7.45(2H,m),7.48−7.58(1H,m),7.95−8.01(2H,m),7.99(1H,s)
【0294】
【実施例118】
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(アセチルチオ)プロピオン酸に代えて、融点134−136℃のN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.73(4H,m),2.79(2H,t),3.20(2H,t),3.53−3.56(4H,m),7.98 (1H,s)
【0295】
【実施例119】
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を3−(アセチルチオ)プロピオン酸に代えて、融点128℃のN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),2.73−2.81(6H,m),3.20(2H,t),3.52−3.56(4H,m),3.60(2H,s),7.26−7.40(5H,m),7.97(1H,s)
【0296】
【実施例120】
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),2.79(2H,t),3.20(2H,t),3.47−3.50(4H,m),3.80−3.84(4H,m),5.17(2H,s),7.37(5H,m),8.00(1H,s)
【0297】
【実施例121】
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩
実施例19−Bと同様な方法で、出発原料をN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩2.23gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:2.34(3H,s),2.88(2H,t),3.13(2H,t),3.43−3.54(4H,m),3.96−4.06(4H,m),9.18(1H,brs),9.33(1H,s)
【0298】
【実施例122】
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、融点103. 5−105℃のN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.31(3H,s),2.51(2H,q),2.7・0−2.82(6H,m),3.20(2H,t),3.53−3.57(4H,m),7.98(1H,s)
【0299】
【実施例123】
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩に代えて、融点116−118℃のN−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.31 (3H,s),2.77−2.87(7H,m),3.21(2H,t), 3.51−3.55(4H,m),7.97(1H,s)
【0300】
【実施例124】
N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(ベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点128−131℃のN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.70−2.73(4H,m),2.90(2H,t),3.41(2H,t),3.53−3.57(4H,m),7.39−7.45(2H,m),7.51−7.57(1H,m),7.94−7.97(2H,m),8.00(1H,s)
【0301】
【実施例125】
N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を3−(ベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点126−127℃のN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.74−2.77(4H,m),2.90(2H,t),3.41(2H,t),3.53−3.56(4H,m),3.61(2H,s),7.29−7.35(5H,m),7.39−7.44(2H,m),7.51−7.56(1H,m),7.94−7.97(2H,m),8.00(1H,s)
【0302】
【実施例126】
N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.88(2H,t),3.40(2H,t),3.47−3.51(4H,m),3.78−3.82(4H,m),5.16(2H,s),7.35−7.43(8H,m),7.50−7.56(1H,m),7.92−7.96(2H,m),8.08(1H,s)
【0303】
【実施例127】
N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩
実施例24−Cと同様な方法で、出発原料をN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:2.87(2H,t),3.33(2H,t),3.37−3.45(4H,m),3.92−4.00(4H,m),7.53−7.58(2H,m),7.67−7.72(1H,m),7.89−7.92(2H,m),8.94(1H,s),9.77(1H,brs)
【0304】
【実施例128】
N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点119−121℃のN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.52(2H,q),2.73−2.76(4H,m),2.90(2H,t),3.41(2H,t),3.54−3.58(4H,m),7.39−7.45(2H,m),7.52−7.57(1H,m),7.94−7.98(2H,m),8.00(1H,s)
【0305】
【実施例129】
N−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点128−130℃のN−(3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.76−286(5H,m),2.90(2H,t),3.42(2H,t),3.52−3.55(4H,m),7.39−7.45(2H,m),7.52−7.57(1H,m),7.94−7.98(2H,m),7.99(1H,s)
【0306】
【実施例130】
N−(4−(アセチルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を4−(アセチルチオ)酪酸に代えて、融点92−93℃のN−(4−(アセチルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NN4R(CDCl3)δ:1.90−2.01(2H,m),2.32(3H,s),2.38(3H,s),2.55(2H,t),2.69−2.74(4H,m),2.96(2H,t),3.52−3.57(4H,m),7.96(1H,s)
【0307】
【実施例131】
N−(3−(シクロヘキサンカルボニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)3−メルカプトプロピオン酸2g、水酸化ナトリウム1.5gおよび水20mlの混合物に窒素雰囲気下0℃でシクロヘキサンカルボニルクロリド2.6mlを加え、室温下4時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると3−(シクロヘキサンカルボニルチオ)プロピオン酸1.5gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.16−1.52(5H,m),163−1.94(5H,m),2.41−2.54(1H,m),2.68(2H,t),3.09(2H,t)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(シクロヘキサンカルボニルチオ)プロピオン酸に代えて、融点137−138℃のN−(3−(シクロヘキサンカルボニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270N4Hz−NMR(CDCl3)δ:1.19−1.38(4H,m),1.39−1.53(2H,m),1.60−1.94(4H,m),2.38(3H,s),2.38−2.51(1H,m),2.69−2.74(4H,m),2.78(2H,t),3.18(2H,t),3.52−3.57(4H,m),7.98(1H,s)
【0308】
【実施例132】
N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)2,6−ジメチル安息香酸2.0g、チオニルクロリド10mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド2滴の混合物を2時間加熱還流した後、溶媒を留去して残渣を得た。メルカプト酢酸0.93ml、4−ジメチルアミノピリジン3.25gおよびクロロホルム14mlの混合物を氷冷下、5分間撹拌した後、先程の残渣を加え25分間撹拌し、次いで室温下1.5時間撹拌した。水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去して(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)酢酸1.48gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.33(6H,s),3.92(2H,s),7.02−7.05(2H,m),7.18−7.24(1H,m)MS m/z:244 (M+)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点165−166℃のN−((2, 6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(9H,s),2.69−2.73(4H,m),3.54−3.58.(4H,m),4.07(2H,s),7.00−7.03(2H,m),7.14−7.20(1H,m),8.01(1H,s)
【0309】
【実施例133】
N−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3− 4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)酢酸0.17g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.16g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.13gおよびN,N−ジメチルホルムアミド8mlの混合物を氷冷下、15分間撹拌した後、3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.2gおよびピリジン0.24mlを加え5分間撹拌し、次いで室温下15時間撹拌した。水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると融点139−140℃のN−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン98.9mgを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.37(6H,s),2.51(2H,q),2.72−2.76(4H,m),3.54−3.58(4H,m),4.07(2H,s),6.99−7.03(2H,m),7.14−7.20(1H,m),8.01(1H,s)
【0310】
【実施例134】
N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)酢酸0.16g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.15g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.12gおよびN,N−ジメチルホルムアミド7mlの混合物を氷冷下、10分間撹拌した後、3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.2gおよびピリジン0.23mlを加え5分間撹拌し、次いで室温下15時間撹拌した。水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると融点136−138℃のN−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン168.6mgを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.37(6H,s),2.78−2.83(5H,m),3.52−3.56(4H,m),4.07(2H,s),6.99−7.03(2H,m),7.14−7.20(1H,m),8.00(1H,s)
【0311】
【実施例135】
N−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例131(1)と同様な方法で、出発原料を4−フルオロ安息香酸クロリドに代えて、3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.81(2H,t),3.32(2H,t),7.09−7.16(2H,m),7.95−8.01(2H,m)MS m/z:228(M+)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点155−156℃のN−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.70−274(4H,m),2.90(2H,t),3.41(2H,t),3.53−3.57(4H,m),7.06−7.13(2H,m),7.95−8.01(2H,m),8.00(1H,s)
【0312】
【実施例136】
N−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点126.5−129℃のN−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ−1.12(3H,t),2.52(2H,q),2.72−2.77(4H,m),2.90(2H,t),3.41(2H,t),3.54−3.58(4H,m),7.06−7.13(2H,m),7.95−8.00(2H,m),8.00(1H,s)
【0313】
【実施例137】
N−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点123−124℃のN−(3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.76−283(5H,m),2.89(2H,t),3.41(2H,t),3.52−3.56(4H,m),7.06−7.13(2H,m),7.95−8.01(2H,m),7.99(1H,s)
【0314】
【実施例138】
N−(3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例131(1)と同様な方法で、出発原料を4−トリフルオロメチル安息香酸クロリドに代えて、3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.83(2H,t),3.36(2H,t),7.73(2H,d),8.06(2H,d)
MS m/z:278 (M+)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点162−163℃のN−(3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),2.91(2H,t),3.44(2H,t),3.53−3.57(4H,m),7.69(2H,d),8.00(1H,s),8.06(2H,d)
【0315】
【実施例139】
N−(3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例131(1)と同様な方法で、出発原料を4−メトキシ安息香酸クロリドに代えて、3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.80(2H,t),3.30(2H,t),3.87(3H,s),6.92(2H,d),7.93(2H,d)(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点136−137℃のN−(3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.69−2.73(4H,m),2.89(2H,t),3.39(2H,t),3.52−3.56(4H,m),3.85(3H,s),6.89(2H,d),7.94(2H,d),8.00(1H,s)
【0316】
【実施例140】
N−(3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点145−147℃のN−(3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ;2.72−2.77(4H,m),2.89(2H,t),3.39(2H,t),3.52−3.56(4H,m),3.60(2H,s),3.85(3H,s),6.89(2H,d),7.28−7.38(5H,m),7.94(2H,d),7.99(1H,s)
【0317】
【実施例141】
N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例132(1)と同様な方法で、メルカプト酢酸を3−メルカプトプロピオン酸に代えて、3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.31(6H,s),2.84(2H,t),3.32(2H,t),7.00−7.07(2H,m),7.15−7.21(1H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点155−157℃のN−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.30(6H,s),2.38(3H,s),2.69−2.73(4H,m),2.92(2H,t),3.40(2H,t),3.53−3.57(4H,m),6.97−7.00(2H,m),7.12−7.18(1H,m),7.98(1H,s)
【0318】
【実施例142】
N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点120−121℃のN−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.31(6H,s),2.52(2H,q),2.72−2.76(4H,m),2.92(2H,t),3.40(2H,t),3.53−3.58(4H,m),6.97−7.00(2H,m),7.12−7.18(1H,m),7.98(1H,s)
【0319】
【実施例143】
N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、油状のN−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.07(6H,d),2.30(6H,s),2.78−2.82(5H,m),2.92(2H,t),3.40(2H,t),3.51−3.55(4H,m),6.97−7.00(2H,m),7.12−7.18(1H,m),7.99(1H,s)
【0320】
【実施例144】
(3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例131(1)と同様な方法で、出発原料を2,6−ジクロロ安息香酸クロリドに代えて、3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.88(2H,t),3.37(2H,t),7.29−7.36(3H,m)
MS m/z:279 (M+)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点164−166℃のN−(3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.69−2.73(4H,m),2.95(2H,t),3.46(2H,t),3.53−3.57(4H,m),7.21−7.32(3H,m),7.99(1H,s)
【0321】
【実施例145】
N−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例131(1)と同様な方法で、出発原料を2,6−ジフルオロ安息香酸クロリドに代えて、3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸4.6gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.85(2H,t),3.35(2H,t),6.92−6.99(2H,m),7.35−7.46(1H,m)(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点139−141℃のN−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s),2.62−2.73(4H,m),2.92(2H,t),3.44(2H,t),3 52−3.56(4H,m),6.88−6.95(2H,m),7.30−7.42(1H,m),7.98(1H,s)
【0322】
【実施例146】
N−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点120−121.5℃のN−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.52(2H,q),2.72−2.76(4H,m),2.92(2H,t),3.44(2H,t),3.54−3.58(4H,m),6.89−6.95(2H,m),7.30−7.42(1H,m),7.99(1H,s)
【0323】
【実施例147】
N−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点124−125℃のN−(3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.76−2.83(5H,m),2.92(2H,t),3.44(2H,t),3.51−3.55(4H,m),6.88−6.95(2H,m),7.30−7.42(1H,m),7.98(1H,s)
【0324】
【実施例148】
N−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)3−メルカプトプロピオン酸0.44ml、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド1gおよびクロロホルム10mlの混合物に窒素雰囲気下4−ジメチルアミノピリジン1.2gを加え、室温下2時間撹拌した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、油状の3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸0.64gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.82(2H,t),3.29(2H,t),3.80(6H,s),6.55(2H,d),7.29(1H,t)(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、油状のN−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)ブロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.69−2.74(4H,m),2.90−2.99(2H,m),3.24−3.40(2H,m),3.52−3.57(4H,m),3.79(6H,s),6.50−6.56(2H,m),7.20−7.27(1H,m),7.99(1H,s)
【0325】
【実施例149】
N−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点136−138℃のN−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.51(2H,q),2.72−2.76(4H,m),2.91(2H,t),3.39(2H,t),3.52−3.57(4H,m),3.79(6H,s),6.52(2H,d),7.22−7.28(1H,m),7.98(1H,s)
【0326】
【実施例150】
N−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点121−122℃のN−(3−(2,6−ジメトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.77−2.83(5H,m),2.91(2H,t),3.39(2H,t),3.50−3.55(4H,m),3.79(6H,s),6.52(2H,d),7.21−7.29(1H,m),7.94(1H,s)
【0327】
【実施例151】
N−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)メルカプト酢酸メチル1.45ml、ピバロイルクロリド2mlおよびクロロホルム20mlの混合物に窒素雰囲気下0℃で4−ジメチルアミノピリジン2gを加え、室温下15時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると油状の2−(ピバロイルチオ)酢酸メチル3.9gを得た。得られた2−(ピバロイルチオ)酢酸メチルに酢酸8mlおよび濃塩酸4mlを加え、1時間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:酢酸=200:10:1)で精製すると、油状の(ピバロイルチオ)酢酸2gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),3.69(2H,s)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(ピバロイルチオ)酢酸に代えて、融点129−130℃のN−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NNR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),2.38(3H,s),2.69−2.74(4H,m),3.51−3.57(4H,m),3.86(2H,s),7.98(1H,s)
【0328】
【実施例152】
N−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を(ピバロイルチオ)酢酸に代えて、融点111−112℃のN−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.27(9H,s),2.51(2H,q),2.72−2.77(4H,m),3.52−3.57(4H,m),3.86(2H,s),7.98(1H,s)
【0329】
【実施例153】
N−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を(ピバロイルチオ)酢酸に代えて、融点107−108℃のN−(ピバロイルチオアセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.27(9H,s),2.78−2.84(5H,m),3.51−3.55(4H,m),3.86(2H,s),7.98(1H,s)
【0330】
【実施例154】
N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例131(1)と同様な方法で、出発原料をピバロイルクロリドに代えて、油状の3−(ピバロイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23(9H,s),2.67(2H,t),3.08(2H,t)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(ピバロイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点136−137℃のN−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),2.38(3H,s),2.70−2.81(6H,m),3.17(2H,t),3.53−3.58(4H,m),7.99(1H,s)
【0331】
【実施例155】
N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(ピバロイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点98−99℃のN−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.20(9H,s),2.52(2H,q),2.73−2.81(6H,m),3.17(2H,t),3.54−3.58(4H,m),8.01(1H,s)
【0332】
【実施例156】
N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(ピバロイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点117−118℃のN−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.16(6H,d),1.30(9H,s),2.83−2.93(7H,m),3.25(2H,t),3.60−3.64(4H,m),8.08(1H,s)
【0333】
【実施例157】
N−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)メルカプトピバリン酸1.5g、ピバロイルクロリド1.5ml、4−ジメチルアミノピリジン2.74gおよびクロロホルム11mlの混合物を氷冷下6時間撹拌した。水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して(ピバロイルチオ)ピバリン酸0.81gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,s),1.24(9H,s),1.26(3H,s),3.15(2H,s)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(ピバロイルチオ)ピバリン酸に代えて、融点115−117℃のN−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.22(9H,s),1.26(6H,s),2.37(3H,s),2.68−2.72(4H,m),3.24(2H,s),3.51−3.55(4H,m),7.98(1H,s)
【0334】
【実施例158】
N−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を(ピバロイルチオ)ピバリン酸に代えて、融点62−65℃のN−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.22(9H,s),1.26(6H,s),2.51(2H,q),2.71−2.76(4H,m),3.24(2H,s),3.52−3.56(4H,m),7.98(1H,s)
【0335】
【実施例159】
N−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を(ピバロイルチオ)ピバリン酸に代えて、油状のN−(ピバロイルチオピバロイル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.22(9H,s),1.26(6H,s),2.75−2.86(5H,m),3.24(2H,s),3.50−3.54(4H,m),7.98(1H,s)
【0336】
【実施例160】
N−(3−(ベンジルオキシカルボニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
3−メルカプトプロピオン酸2g、水酸化ナトリウム1.51gおよび水20mlの混合物に窒素雰囲気下0℃でベンジルオキシカルボニルクロリド2.7mlを加え、0℃で1時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、油状の3−(ベンジルオキシカルボニルチオ)プロピオン酸2gを得た。得られた3−(ベンジルオキシカルボニルチオ)プロピオン酸を実施例1と同様な方法で、出発原料とし、融点125−126℃のN−(3−(ベンジルオキシカルボニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.69−274(4H,m),2.87(2H,t),3.21(2H,t),3.52−3.57(4H,m),5.23(2H,s),7.35(5H,s),7.97(1H,s)
【0337】
【実施例161】
N−(エチルカルバモイルチオアセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)メルカプト酢酸1.4ml、イソシアン酸エチル1.6mlおよびクロロホルム20mlの混合物に窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン2.82mlを加え、0℃で1時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:酢酸=200:10:1)で精製すると、油状の(エチルカルバモイルチオ)酢酸1.2gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t),3.24−3.41(2H,m),3.75(2H,s),5.62(1H,brs)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(エチルカルバモイルチオ)酢酸に代えて、融点139−140℃のN−(エチルカルバモイルチオアセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,t),2.38(3H,s),2.69−2.74(4H,m),3.30−3.41(2H,m),3.52−3.57(4H,m),3.98(2H,s),5.41(1H,brs),7.97(1H,s)
【0338】
【実施例162】
N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)3−メルカプトプロピオン酸2g、イソシアン酸エチル1.5mlおよびクロロホルム20mlの混合物に窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン2.63mlを加え、室温下13時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:酢酸=1000:10:1)で精製すると、3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオン酸1gを得た。270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,t),2.76(2H,t),3.14(2H,t),3.26−3.40(2H,m),5.36(1H,brs)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点161−162℃のN−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t),2.38(3H,s),2.69−2.74(4H,m),2.84(2H,t),3.24(2H,t),3.24−3.38(2H,m),3.52−3.57(4H,m),5.42(1H,brs),7.99(1H,s)
【0339】
【実施例163】
N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点148−149℃のN−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.15(3H,t),2.51(2H,q),2.72−2.77(4H,m),2.85(2H,t),3.24(2H, t),3.24−3.35(2H,m),3.52−3.57(4H,m),5.34(1H,brs),7.98(1H,s)
【0340】
【実施例164】
N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点135−136℃のN−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.05(6H,d),1.15(3H,t),2.76−2.89(6H,m),3.24(2H,t),3.24−3.35(1H,m),3.51−3.55(4H,m),5.38(1H,brs),7.98(1H,s)
【0341】
【実施例165】
N−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例162(1)と同様な方法で、出発原料をメルカプトピバリン酸に代えて、(エチルカルバモイルチオ)ピバリン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t),1.29(6H,s),3.22(2H,s),3.28−3.38(2H,m),5.28−5.38(1H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(エチルカルバモイルチオ)ピバリン酸に代えて、融点117−119℃のN−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t),1.29(6H,s),2.38(3H,s),2.69−2.73(4H,m),3.29(2H,s),3.26−3.36(2H,m),3.51−3.55(4H,m),5.40−5.49(1H,m),7.98(1H,s)
【0342】
【実施例166】
N−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を(エチルカルバモイルチオ)ピバリン酸に代えて、油状のN−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.14(3H,t),1.29(6H,s),2.51(2H,q),2.72−2.76(4H,m),3.29(2H,s),3.26−3.36(2H,m),3.52−3.56(4H,m),5.5−5.52(1H,m),7.98(1H,s)
【0343】
【実施例167】
N−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を(エチルカルバモイルチオ)ピバリン酸に代えて、融点114−116℃のN−(エチルカルバモイルチオピバロイル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.13(3H,t),1.30(6H,s),2.76−2.86(5H,m),3.30(2H,s),3.26−3.36(2H,m),3.50−3.54(4H,m),5.37−5.45(1H,m),7.97(1H,s)
【0344】
【実施例168】
N−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(−4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)3−メルカプトプロピオン酸2.0g、イソシアン酸t−ブチル2.2ml、トリエチルアミン2. 8mlおよびクロロホルム20mlの混合物を氷冷下1時間撹拌し、次いで室温下22時間撹拌した。水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオン酸2.25gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),2.74(2H,t),3.09(2H,t),5.17(1H,brs)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点171−172℃のN−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),2.38(3H,s),2.69−2.73(4H,m),2.83(2H,t),3.19(2H,t),3.52−3.56(4H,m),5.16(1H,brs),7.98(1H,s)
【0345】
【実施例169】
N−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点138−141℃のN−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),1.34(9H,s),2.52(2H,q),2.72−2.76(4H,m),2.83(2H,t),3.19(2H,t),3.16−3.21(4H,m),5.14(1H,brs),7.98(1H,s)
【0346】
【実施例170】
N−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点172−174℃のN−(3−(t−ブチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.34(9H,s),2.76−2.86(7H,m),3.19(2H,t),3.50−3.54(4H,m),5.14(1H,brs),7.97(1H,s)
【0347】
【実施例171】
N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)3−メルカプトプロピオン酸2g、イソシアン酸フェニル2.1mlおよびクロロホルム20mlの混合物に窒素雰囲気下0℃でトリエチルアミン2.7mlを加え、室温下13時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、析出した結晶を濾取し、3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオン酸3.6gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.73(2H,t),3.20(2H,t),5.04(1H,brs),7.04−7.11(1H,m),7.25−7.33(2H,m),7.44−7.50(2H,m),8.39(1H,brs)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点154−155℃のN−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.68−2.73(4H,m),2.90(2H,t),3.32(2H,t),3.51−3.56(4H,m),7.05−7.11(1H,m),7.23(1H,brs),7.26−7.33(2H,m),7.39−7.43(2H,m),7.98(1H,s)
【0348】
【実施例172】
N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点143−144℃のN−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t),2.50(2H,q),2.69−2.74(4H,m),2.89(2H,t),3.30(2H,t),3.49−3.54(4H,m),7.03−7.10(1H,m),7.24−7.32(2H,m),7.42−7.47(2H,m),7.83(1H,brs),7.98(1H,s)
【0349】
【実施例173】
N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点142−143℃のN−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.75−2.86(5H,m),2.90(2H,t),3.31(2H,t),3.49−3.54(4H,m),7.04−7.11(1H,m),7.26−7.33(2H,m),7.41−7.46(3H,m),7.97(1H,s)
【0350】
【実施例174】
N−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を4−(ベンゾイルチオ)酪酸に代えて、融点87.5−90℃のN−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.03−2.15(2H,m),2.38(3H,s),2.63(2H,t),2.72−2.78(4H,m),3.16(2H,t),3.54−3.60(4H,m),7.40−7.60(3H,m),7.94−8.00(2H,m),7.97(1H,s)
【0351】
【実施例175】
N−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を4−(ベンゾイルチオ)酪酸に代えて、油状のN−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,t),2.01−214(2H,m),251−2.59(2H,m),2.63(2H,t),2.78−2.87(4H,m),3.14(2H,dd),3.56−3.66(4H,m),7.40−7.60(3H,m),7.86−8.00(2H,m),8.01(1H,s)
【0352】
【実施例176】
N−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を4−(ベンゾイルチオ)酪酸に代えて、油状のN−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.04−2.16(2H,m),2.63(2H,t),2.80−2.89(5H,m),3.16(2H,t),3.59−3.67(4H,m),7.40−7.60(3H,m),7.94−8.02(2H,m),7.97(1H,s)
【0353】
【実施例177】
N−(3−アセチルチオ−2−ベンジルプロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−アセチルチオ−2−ベンジルプロピオン酸に代えて、油状のN−(3−アセチルチオ−2−ベンジルプロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),2.38(3H,s),2.68−2.73(4H,m),2.81−2.89(1H,m),3.01−3.22(4H,m),3.52−3.55(4H,m),7.14−7.29(5H,m),7.98(1H,s)
【0354】
【実施例178】
N−(3−(メチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(メチルチオ)プロピオン酸に代えて、融点116−117℃のN−(3−(メチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.13(3H,s),2.38(3H,s),2.69−2.89(8H,m),3.52−3.57(4H,m),7.99(1H,s)
【0355】
【実施例179】
N−(3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)プロピオン酸に代えて、油状のN−(3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s),2.38(3H,s),2.69−2.75(4H,m),2.78(2H,dd),3.15(2H,dd),3.54−3.57(4H,m),5.18(1H,s),7.28(2H,s),7.98(1H,s)
【0356】
【実施例180】
N−(4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酪酸に代えて、油状のN−(4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.42(18H,s),1.95−2.05(2H,m),2.37(3H,s),2.61(2H,t),2.69−2.73(4H,m),2.90(2H,t),3.51−3.56(4H,m),5.16(1H,s),7.23(2H,s),7.95(1H,s)
【0357】
【実施例181】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)N−アセチル−L−システイン3.0g、炭酸水素ナトリウム6.2gおよび水40mlの混合物を氷冷下、5分間撹拌した後、無水酢酸11mlを加え10分間撹拌し、次いで室温下1時間撹拌した。水を加え、希硫酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して(R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオン酸3.24gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),2.37(3H,s),3.32(1H,dd),3.47(1H,dd),4.76−4.83(1H,m),6.82(1H,brd)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオン酸に代えて、融点155−157℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.44(1H,dd),3.54−3.63(5H,m),4.77−4 84(1H,m),6.53(1H,brd),7.97(1H,s)
【0358】
【実施例182】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオン酸に代えて、融点132−133℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t),2.02(3H,s),2.31(3H,s),2.52(2H,q),2.73−2.77(4H,m),3.44(1H,dd),3.55−3.64(5H,m),4.77−4.84(1H,m),6.53(1H,brd),7.97(1H,s)
【0359】
【実施例183】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオン酸に代えて、融点146−148℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),2.02(3H,s),2.31(3H,s),2.77−2.87(5H,m),3.44(1H,dd),3.53−3.64(5H,m),4.77−4.84(1H,m),6.56(1H,brd),7.97(1H,s)
【0360】
【実施例184】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)− 3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例181(1)と同様な方法で、無水酢酸をベンゾイルクロリドに代えて、(R)−2−アセチルアミノ−3−(ベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3+DMSO−d6)δ:2.00(3H,s),3.54(1H,dd),3.70(1H,dd),4.80−4.87(1H,m),6.64(1H,brd),7.42−7.49(2H,m),7.56−7.62(1H,m),7.94−7.97(2H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(ベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点130−132℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(ベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.54−3.58(4H,m),3.67(1H,dd),3.82(1H,dd),4.88−4.95(1H,m),6.63(1H,brd),7.38−7.45(2H,m),7.52−7.58(1H,m),7.92−7.95(2H,m),7.98(1H,s)
【0361】
【実施例185】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例181(1)と同様な方法で、無水酢酸を4−フルオロ安息香酸クロリドに代えて、(R)−2−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.00(3H,s),3.53(1H,dd),3.70(1H,dd),4.80−4.88(1H,m),6.53(1H,brd),7.09−7.16(2H,m),7.96−8.01(2H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点132−134℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−フルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.54−3.58(4H,m),3.65(1H,dd),3.82(1H,dd),4.87−4.94(1H,m),6.60(1H,brd),7.05−7.12(2H,m),7.93−7.99(2H,m),7.98(1H,s)
【0362】
【実施例186】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)4−メトキシベンゾイルクロリド2g、N−アセチル−L−システイン1.91gおよびクロロホルム12mlの混合物に室温下ピリジン1.1mlおよび4−ジメチルアミノピリジン70mgを加え、室温で20時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチルで洗浄すると、(R)−2−アセチルアミノ−3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸0.54gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.99(3H,s),3.43−368(2H,m),3.87(3H,s),4.77−4.86(1H,m),6.58−6.64(1H,m),6.93(2H,brd),7.93(2H,brd)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、油状のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−メトキシベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.53−3.58(4H,m),3.59−3.87(2H,m),3.86(3H,s),4.86−4.94(1H,m),6.62(1H,brd),6.89(2H,d),7.92(2H,d),7.98(1H,s)
【0363】
【実施例187】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)2,6−ジメチル安息香酸2g、塩化チオニル5mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlの混合物を2時間加熱還流した。混合物を濃縮後、室温下N−アセチル−L−システイン2.17g、ピリジン1.3ml、4−ジメチルアミノピリジン80mgおよびクロロホルム15mlを加え、室温で3時間撹拌した。塩酸で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:酢酸=100:5:1)で精製すると、油状の(R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸0.23gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),2.30(6H,s),3.51−3.72(2H,m),4.80−4.88(1H,m),6.51(1H,brd),7.02(2H,d),7.19(1H,t)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点166−167℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,s),2.28(6H,s),2.37(3H,s),2.68−2.73(4H,m),3.53−3.58(4H,m),3.62−3.86(2H,m),4.87−4.94(1H,m),6.74(1H,brd),6.98(2H,d),7.15(1H,t),7.99(1H,s)
【0364】
【実施例188】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−シドノンイミン
(1)実施例181(1)と同様な方法で、出発原料を2,6−ジクロロ安息香酸クロリドに代えて、(R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),3.58(1H,dd),3.81(1H,dd),4.84−4.91(1H,m),6.65(1H,brd),7.32−7.38(3H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点148.5−149.5℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジクロロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.54−3.58(4H,m),3.72(1H,dd),3.94(1H,dd),4.92−4.99(1H,m),6.66(1H,brd),7.21−7.32(3H,m),7.98(1H,s)
【0365】
【実施例189】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例181(1)と同様な方法で、出発原料を2,6−ジフルオロ安息香酸クロリドに代えて、(R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),3.58(1H,dd),3.75(1H,dd),4.83−4.90(1H,m),6.51(1H,brd),6.93−6.99(2H,m),7.37−7.48(1H,m)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点134−136℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(2,6−ジフルオロベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.54−3.58(4H,m),3.71(1H,dd),3.87(1H,dd),4.89−4.96(1H,m),6.64(1H,brd),6.87−6.95(2H,m),7.31−7.42(1H,m),7.98(1H,s)
【0366】
【実施例190】
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)実施例181(1)と同様な方法で、出発原料を4−トリフルオロメチル安息香酸クロリドに代えて、(R)−2−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸を得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.01(3H,s),3.56(1H,dd),3.76(1H,dd),4.83−4.90(1H,m),6.54(1H,brd),7.72(2H,d),8.06(2H,d)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(R)−2−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオン酸に代えて、融点101−103℃のN−((R)−2−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.38(3H,s),2.70−2.74(4H,m),3.54−3.58(4H,m),3.65(1H,dd),3.82(1H,dd),4.87−4.94(1H,m),6.61(1H,brd),7.69(2H,d),7.98(1H,s),8.04(2H,d)
【0367】
【実施例191】
N−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(1)6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸1.25gおよびクロロホルム10mlの混合物に塩化チオニル0.8mlを加え、2時間加熱還流した。混合物を濃縮後クロロホルム10mlに溶解し、メルカプト酢酸0.7ml、水酸化ナトリウム0.8gおよび水10mlの混合物中に室温下加え、室温で30分間撹拌した。塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:へキサン:酢酸エチル:酢酸=200:100:1)で精製すると油状の(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)酢酸0.4gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.55(3H,s),1.80−195(1H,m),2.07(3H,s),2.19(3H,s),2.25(3H,s),2.33−2.69(3H,m),3.50(1H,d),3.66(1H,d),5.30(1H,s)
(2)実施例1と同様な方法で、出発原料を(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)酢酸に代えて、融点164−165℃のN−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.56(3H,s),1.77−190(1H,m),2.07(3H,s),2.17(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.37−2.60(3H,m),2.61−2.73(4H,m),3.46−3.55(4H,m),3.67(1H,d),3.87(1H,d),7.96(1H,s)
【0368】
【実施例192】
N−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例133と同様な方法で、出発原料を(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)酢酸に代えて、融点152−153℃のN−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t),1.56(3H,s),1.78−1.89(1H,m),2.07(3H,s),2.18(3H,s),2.26(3H,s),2.37−2.60(3H,m),2.51(2H,q),2.71−2.75(4H,m),3.51−3.55(4H,m),3.67(1H,d),3.88(1H,d),4.31(1H,brs),7.95(1H,s)
【0369】
【実施例193】
N−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例134と同様な方法で、出発原料を(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)酢酸に代えて、融点172−173℃のN−((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニルチオ)アセチル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d),1.56(3H,s),1.77−1.90(1H,m),2.07(3H,s),2.18(3H,s),2.26(3H,s),2.39−2.54(1H,m),2.55−2.63(3H,m),2.77−2.82(4H,m),3.49−3.54(4H,m),3.64(1H,d),3.88(1H,d),4.31(1H,brs),7.95(1H,s)
【0370】
【実施例194】
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7.8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−モルホリノシドノンイミン
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸0.5gおよびクロロホルム3mlの混合物に塩化チオニル0.16mlを加え、3時間加熱還流した。混合物を濃縮後、ピリジン5mlおよび3−モルホリノシドノンイミン塩酸塩0.41gを室温下加え、室温で18時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製すると融点139−141℃のN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−モルホリノシドノンイミン0.19gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.66(3H,s),1.80−196(1H,m),2.06−2.11(3H,m),2.16−2.19(3H,m),2.23(3H,s),2.40−2.69(3H,m),3.44−3.51(4H,m),3.92−3.97(4H,m),8.01(1H,s)
【0371】
【実施例195】
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸に代えて、融点164−166℃のN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,s),1.82−1.92(1H,m),2.02(3H,s),2.15(3H,s),2.26(3H,s),2.35(3H,s),2.42−2.62(3H,m),2.65−2.69(4H,m),3.46−3.50(4H,m),4.20(1H,brs),8.00(1H,s)
【0372】
【実施例196】
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料を6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸に代えて、融点99−101℃のN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,s),1.81−1.95(1H,m),2.02(3H,s),2.15(3H,s),2.26(3H,s),2.46−2.71(3H,m),2.66−2.74(4H,m),3.43−3.52(4H,m),3.58(2H,s),4.17(1H,s),7.25−7.34(5H,m),7.99(1H,s)
【0373】
【実施例197】
N−(6−メトキシメチルオキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン2.1g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2mlおよびジクロロメタン20mlの混合物に室温下メトキシメチルクロリド0.8mlを加え、室温で15時間、40℃で5時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗乾燥後,溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると油状のN−(6−メトキシメチルオキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.88gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,s),1.80−196(1H,m),2.07(3H,s),2.18(3H,s),2.23(3H,s),2.39−2.75(3H,m),2.69−2.77(4H,m),3.45−3.51(4H,m),3.57(2H,s),3.59(3H,s),4.79−4.85(2H,m),7.26−7.35(5H,m),7.99(1H,s)
【0374】
【実施例198】
N−(6−メトキシメチルオキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(6−メトキシメチルオキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、油状のN−(6−メトキシメチルオキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,s),1.80−192(1H,m),2.07(3H,s),2.19(3H,s),2.23(3H,s),2.44−2.66(3H,m),3.39−3.46(4H,m),3.60(3H,s),3.75−3.81(4H,m),4.80−485(2H,m),5.15(2H,s),7.36(5H,s),8.01(1H,s)
【0375】
【実施例199】
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩
実施例24−Cと同様な方法で、出発原料をN−(6−メトキシメチルオキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、アモルファス状のN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.56(3H,s),1.76−1.85(1H,m),1.95(3H,s),2.06(3H,s),2.10(3H,s),2.29−2.62(3H,m),3.38(4H,brs),3.92(4H,brs),8.98(1H,brs),9.71(1H,brs)
【0376】
【実施例200】
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例68と同様な方法で、出発原料をN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点137−138℃のN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,t),1.65(3H,s),1.80−1.92(1H,m),2.01(3H,s),2.13(3H,s),2.25(3H,s),2.49(2H,q),2.50−2.71(7H,m),3.46−3.51(4H,m),4.38(1H,brs),8.00(1H,s)
【0377】
【実施例201】
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例69と同様な方法で、出発原料をN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩に代えて、融点180−182℃のN−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.06(6H,d),1.65(3H,s),1.82−1.91(1H,m),2.01(3H,s),2.13(3H,s),2.25(3H,s),2.42−2.71(3H,m),2.73−2.84(5H,m),3.44−3.49(4H,m),4.36(1H,brs),7.99(1H,s)
【0378】
【実施例202】
N−(2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2−カルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2−カルボン酸に代えて、融点120−122℃のN−(2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2−カルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.76(3H,s),2.10(3H,s),2.37(3H,s),2.49(3H,s),2.68−2.72(4H,m),3.11(1H,d),3.51−3.56(4H,m),3.72(1H,d),5.30(1H,s),8.02(1H,s)
【0379】
【実施例203】
N−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料を(−)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸に代えて、N−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3+DM−SO−d6)δ:2.38(3H,s),2.71−2.75(4H,m),3.60−3.64(4H,m),3.69(2H,d),4.54(1H,t),7.04(1H,brs),8.35(1H,s)
【0380】
【実施例204】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例1と同様な方法で、出発原料をシクロヘキサンカルボン酸に代えて、融点143−146℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.98(10H,m),2.37(3H,s),2.36−2.45(1H,m),2.69−2.73(4H,m),3.51−3.55(4H,m),7.97(1H,s)
【0381】
【実施例205】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例17と同様な方法で、出発原料をシクロヘキサンカルボン酸に代えて、融点119−121℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23−1.98(10H,m),2.35−2.45(1H,m),2.72−2.76(4H,m),3.50−3.54(4H,m),3.60(2H,s),7.28−7.38(5H,m),7.96(1H,s)
【0382】
【実施例206】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例19−Aと同様な方法で、出発原料をN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.98(10H,m),2.35−2.45(1H,m),3.45−3.49(4H,m),3.79−3.83(4H,m),5.17(2H,s),7.29−7.42(5H,m),7.98(1H,s)
【0383】
【実施例207】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩
実施例19−Bと同様な方法で、出発原料をN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩を得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.24−1.91(10H,m),2.50−2.59(1H,m),3.37−3.49(4H,m),3.98−4.01(4H,m),9.14(1H,brs),9.36(1H,s)
【0384】
【実施例208】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(アセチルチオアセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
(アセチルチオ)酢酸0.08g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.12g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.09gおよびN,N−ジメチルホルムアミド6mlの混合物を氷冷下、25分間撹拌した後、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(ピペラジン−1−イル)シドノンイミン臭化水素酸塩0.2gおよびピリジン0.18mlを加え10分間撹拌し、次いで室温下16時間撹拌した。水および飽和重曹水を加え、エーテルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ジクロロメタン:メタノール=95:5)で精製すると油状のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(アセチルチオアセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン0.12gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.23−1.97(10H,m),2.34−2.44(1H,m),2.40(3H,s),3.48−3.61(4H,m),3.83(2H,s),3.84−3.90(4H,m),8.02(1H,s)
【0385】
【実施例209】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(ベンゾイルチオアセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例208と同様な方法で、出発原料を(ベンゾイルチオ)酢酸に代えて、融点156−157.5℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(ベンゾイルチオアセチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.19−1.98(10H,m),2.35−2.45(1H,m),3.49−3.62(4H,m),3.94−3.99(4H,m),4.01(2H,s),7.45−7.51(2H,m),7.59−7.66(1H,m),7.95−7.99(2H,m),8.01(1H,s)
【0386】
【実施例210】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフ エニル)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例208と同様な方法で、出発原料を3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸に代えて、融点214−216℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.25−1.97(10H,m),2.34−2.45(1H,m),3.32−3.38(2H,m),3.42−3.50(2H,m),3.70−3.80(2H,m),3.72(2H,s),3.84(3H,s),3.85(6H,s),3.91−3.98(2H,m),6.44(2H,s),7.96(1H,s)
【0387】
【実施例211】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例208と同様な方法で、出発原料を(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)酢酸に代えて、油状のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチルピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.18−1.97(10H,m),1.42(18H,s),2.35−2.45(1H,m),3.42−3.46(4H,m),3.67(2H,s),3.69−3.77(2H,m),3.87−3.92(2H,m),5.35(1H,s),7.30(2H,s),7.98(1H,s)
【0388】
【実施例212】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(2−アセチルチオエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例53−Aと同様な方法で、(ベンゾイルチオ)酢酸をシクロヘキサンカルボン酸に代えて、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得、実施例53−Bと同様な方法で、出発原料をN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンに代えて、融点121−122℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(2−アセチルチオエチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.57(4H,m),1.58−1.84(4H,m),1.91−2.01(2H,m),2.35(3H,s),2.35−2.45(1H,m),2.63(2H,dd),2.77−2.83(4H,m),3.02(2H,dd),3.48−3.54(4H,m),7.96(1H,s)
【0389】
【実施例213】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例48(3)と同様な方法で、(アセチルチオ)酢酸をシクロヘキサンカルボン酸に代えて、油状のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(3,4,5−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.57(4H,m),1.60−1.83(4H,m),1.91−2.04(2H,m),2.36−2.48(1H,m),2.72−2.77(4H,m),3.52(2H,s),3.52−3.57(4H,m),3.85(3H,s),3.87(6H,s),6.55(2H,s),7.98(1H,s)
【0390】
【実施例214】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン
実施例50と同様な方法で、(アセチルチオ)酢酸をシクロヘキサンカルボン酸に代えて、融点163−164℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(4−(2,3,4−トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.19−1.51(4H,m),1.60−1.83(4H,m),1.93−2.01(2H,m),2.35−2.45(1H,m),2.73−2.78(4H,m),3.48−3.53(4H,m),3.56(2H,s),3.87(3H,s),3.88(3H,s),3.89(3H,s),6.66(1H,d),6.96(1H,d),7.95(1H,s)
【0391】
【実施例215】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
実施例56−Aと同様な方法で、出発原料をシクロヘキサンカルボン酸に代えて、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)シドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.52(4H,m),1.63−1.82(4H,m),1.93−1.99(2H,m),2.36−2.47(1H,m),3.17(3H,s),4.01(2H,d),5.34−5.41(2H,m),5.77−5.90(1H,m),7.95(1H,s)
【0392】
【実施例216】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルアミノシドノンイミン
実施例56−Bと同様な方法で、出発原料をN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(N’−アリル−N’−メチルアミノ)シドノンイミンに代えて、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルアミノシドノンイミンを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.18−1.50(4H,m),1.51−2.01(6H,m),2.30−2.43(1H,m),3.22(3H,s),7.29−7.75(2H,m)
【0393】
【実施例217】
N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(N’−アセチルチオアセチル−N’−メチルアミノ)シドノンイミン
(アセチルチオ)酢酸0.06g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.09g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.07gおよびテトラヒドロフラン2mlの混合物を氷冷下、30分間撹拌した後、N−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルアミノシドノンイミン0.1gを加え30分間撹拌し、次いで室温下30分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製すると融点179−180℃のN−(シクロヘキサンカルボニル)−3−(N’−アセチルチオアセチル−N’−メチルアミノ)シドノンイミン0.08gを得た。
270MHz−NMR(CDCl3)δ:1.20−1.58(4H,m),1.60−1.91(4H,m),1.92−2.03(2H,m),2.38(3H,s),2.38−2.52(1H,m),3.66(5H,s),8.25(1H,s)
【0394】
【参考例1】
3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩の合成
1−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン2.48g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物1.69gおよび水23mlの混合物を室温下30分間撹拌した後、シアン化ナトリウム0.62gを加え、60℃で5時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、油状の1−(シアノメチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン0.9gを得た。得られた1−(シアノメチルアミノ)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン0.89g、濃硫酸0.82g、亜硝酸ナトリウムおよび水4mlの混合物を氷冷下30分間撹拌した。混合物を2N水酸化ナトリウムで中和した後、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をメタノール10mlで希釈し、濃塩酸1mlを加えた。混合物を濃縮し、得られた結晶を濾取すると、3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.9gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:3.24−3.30(4H,m),3.70−3.77(4H,m),3.81(3H,s),6.86−7.86(4H,m),8.30(1H,s),9.49(1H,brs)
【0395】
【参考例2】
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩の合成
1−アミノ−4−ベンジルピペラジン20g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物16gおよび水70mlの混合物を室温下1時間撹拌した後、シアン化カリウム7gを加えさらに16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=200:10:1)で精製すると、油状の4−ベンジル−1−(シアノメチルアミノ)ピペラジン13gを得た。得られた4−ベンジル−1−(シアノメチルアミノ)ピペラジン13g、濃塩酸24mlおよびエタノール120mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチル−エタノール溶液35mlを滴下した後、5℃で3日間放置した。混合物を濃縮後、析出した結晶を濾取すると、3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩15gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:3.28−3.59(4H,m),3.79−4.21(4H,m),4.40(2H,s),7.39−7.48(3H,m),7.60−7.74(2H,m),8.36(1H,s),9.73(1H,brs)
【0396】
【参考例3】
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩の合成
1−アミノ−4−エチルピペラジン3.5g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物3.64gおよび水20mlの混合物を室温下1時間撹拌した後、シアン化カリウム1.77gを加え、60℃で5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:10:1)で精製すると、油状の1−(シアノメチルアミノ)−4−エチルピペラジン1.7gを得た。得られた1−(シアノメチルアミノ)−4−エチルピペラジン1.7g、濃塩酸4.3mlおよびエタノール18mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチル−エタノール溶液7.0mlを滴下した後、室温で1晩放置した。混合物を濃縮後、析出した結晶を再結晶(水:エタノール:エーテル)で精製すると、融点210−212℃の3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩0.45gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.30(3H,t),3.13−3.51(4H,m),3.63−3.94(4H,m),4.12−4.26(2H,m),8.38(1H,s),9.73(1H,brs)
【0397】
【参考例4】
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩の合成
1−アミノ−4−イソプロピルピペラジン6g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物6.2gおよび水40mlの混合物を室温下1時間撹拌した後、シアン化カリウム2.8gを加え、60℃で2.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:5:1)で精製すると、油状の1−(シアノメチルアミノ)−4−イソプロピルピペラジン2.2gを得た。得られた1−(シアノメチルアミノ)−4−イソプロピルピペラジン2.2g、濃塩酸5mlおよびエタノール15mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチル−エタノール溶液8mlを滴下した後、室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮後、析出した結晶をイソプロパノールで洗浄し濾取すると、3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩1.7gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.33(6H,d),3.22−3.72(5H,m),3.90−4.01(2H,m),4.18−4.25(2H,m),8.40(1H,s)
【0398】
【参考例5】
3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩の合成
4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン7g、濃硫酸2mlおよび水30mlの混合物に亜硝酸ナトリウム2.5gおよび水10mlの混合物を氷冷下滴下し、0℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール=100:1)で精製すると、油状の4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−N−ニトロソピペリジン6.2gを得た。得られた4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)−1−ニトロソピペリジン6.2gおよびテトラヒドロフラン100mlの混合物に水素化リチウムアルミニウム1.8gを氷冷下加え、室温で18時間撹拌し、4時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水を加え1時間撹拌した。有機層を乾燥後、溶媒を留去すると油状の1−アミノ−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン6gを得た。得られた1−アミノ−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン6g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物5gおよび水25mlの混合物を室温下1時間撹拌した後、シアン化カリウム2.3gを加え、60℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=1000:10:1)で精製すると、油状の1−(シアノメチルアミノ)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン5.5gを得た。得られた1−(シアノメチルアミノ)−4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン5.5g、濃塩酸1.8mlおよびエタノール20mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチル−エタノール溶液11mlを滴下した後、室温で16時間撹拌した。析出した結晶を濾取すると、3−(4−((4−メトキシフェニル)メチルチオ)ピペリジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩2.9gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:1.68−1.80(2H,m),2.07−2.17(2H,m),2.78−2.86(1H,m),3.30−3.42(2H,m),3.74(3H,s),3.78(2H,s),3.78−3.89(2H,m),6.88(2H,d),7.26(2H,d),8.20(1H,s),9.42(1H,brs)
【0399】
【参考例6】
3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩の合成
1−アミノ−4−フェニルピペラジン13.4g、ホルムアルデヒド重亜硫酸ナトリウム付加物10.3gおよび水75mlの混合物を室温下1.5時間撹拌した後、シアン化カリウム5.1gを加え、60℃で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:クロロホルム:メタノール:アンモニア水=100:5:1)で精製すると、1−(シアノメチルアミノ)−4−フェニルピペラジン6.4gを得た。得られた1−(シアノメチルアミノ)−4−フェニルピペラジン6.4g、濃塩酸12.5mlおよびエタノール60mlの混合物に氷冷下15%亜硝酸エチル−エタノール溶液16.3mlを滴下した後、室温で6日間撹拌した。析出した結晶を濾取すると、3−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シドノンイミン塩酸塩1.7gを得た。
270MHz−NMR(DMSO−d6)δ:3.43−3.65(4H,m),3.75−3.97(4H,m),6.87−7.35(5H,m),8.36(1H,s),9.64(1H,s)
【0400】
以下の試験例により、本発明化合物の代表的化合物の優れた血管拡張作用、心筋保護作用および血小板凝集抑制作用に関する作用活性について説明する。
【0401】
【試験例1】
摘出ラット大動脈を用いた試験
雄性 Sprague Dawley ラット(450g−600g)から胸部大動脈を取り出し、2mm幅の輪状標本とした。この標本を、Krebs−Henseleit溶液(NaCl:119mM,KCl:4.8mM,CaCl2・2H2O:2.53mM,KH2PO4:1.2mM,MgSO4・7H2O:1.2mM,NaHCO3:24.8mM,グルコース:10mM,37℃)を10ml含むオルガンバス(Organ bath)中に、2gの張力下で懸垂させ、95%酸素、5%二酸化炭素ガスを通気させた。標本の収縮反応をFDピックアップにて等尺性に記録した。1−1.5時間の平衡化の後、組織を収縮させるため30mM塩化カリウムを添加し、塩化カリウムによる持続的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性を化合物の最大弛緩作用に対しての50%抑制濃度(IC50)を求めることにより評価した。
試験化合物は、前記実施例により得られた本発明化合物を用いた。また、対照薬としてモルシドミンの活性本体である、3−モルホリノシドノンイミン塩酸塩(以下、SIN−1と称す。)を用いた。結果を表Bに示す。
【0402】
【表25】
【0403】
【試験例2】
麻酔下ラットにおける血圧降下作用
雄性 Sprague Dawley ラット(280g−450g)をsodium pentobarbital(50mg/kg,i.p.)により麻酔後、仰臥位に固定し、気管にカニューレを挿入した。右大腿動脈に挿入したポリエチレンチューブ(PE50)より圧トランスデューサー(ライフキット DTS,DX−300、日本光電)を介し、観血的に血圧を測定し(AP−621G、日本光電)、その脈波より心拍数を計測した(AT−610G、日本光電)。維持麻酔(sodium pentobarbital 20mg/kg/h)注入用のカニューレ(PE10)を、右大腿静脈より挿入した。腹部を正中切開し、十二指腸に薬物投与用のカニューレ(PE50に23Gの注射針先端を接続)を刺入し、外科用アロンアルファで固定した。術後60−90分の回復期間をおき、薬物を十二指腸内に投与した。薬物投与後、平均血圧が投与前値に復するまで血圧測定を行った。
【0404】
薬物の降圧作用効力の指標として、投与前値の30%降圧をおこす用量を用量反応曲線より算出し、これを用いた(E−D30)。また、降圧作用持続時間の指標として、最大降圧の50%まで回復に要する時間(half duration)を各用量で読み取り、前記ED30の用量におけるhalf durationを算出し、これを用いた(half duration at ED30)。
試験化合物は、前記実施例により得られた本発明化合物を用いた。結果を表Cに示す。
【0405】
【表26】
【0406】
【試験例3】
ラット虚血再潅流モデルにおける心筋壊死抑制作用
雄性 Sprague Dawley ラット(270g−410g)をsodium pentobarbital(50mg/kg、i.p.)により麻酔後、仰臥位に固定し、気管にカニューレを挿入した。右大腿動脈に挿入したポリエチレンチューブ(PE50、Becton Dickinson)より圧トランスデューサー(ライフキット DTS,DX−300、日本光電)を介し、観血的に血圧を測定し(AP−621G、日本光電)、その脈波より心拍数を計測した(AT−610G、日本光電)。維持麻酔(sodium pentobarbital 20mg/kg/h)注入用及び色素注入用のカニューレ(それぞれPE10、PE50、以上 Becton Dickinson)を、右頸静脈より挿入した。また、左頚静脈を採血用に露出した。開胸は、室内気人工呼吸条件下(Harvard respirator、model 683、rate:60strokes/min、 tidal volume:10ml/kg body weight)、左第3肋骨より第5肋骨までを正中線より約10mmの位置で縦方向に切断して行い、開創器により術野を拡大後、心嚢膜を剥離して心臓を露出させた。血管用糸付弱湾丸針(8mm、6−0黒ブレードシルク、松田医科工業)を用いて、左心室に深さ2mm、長さ4−5mmの糸を留置し、冠動脈結紮用とした。術式終了後、20分以上放置して血圧及び心拍数の安定を確認して、実験を開始した。
【0407】
実験には、8群のラットを用いた。即ち、1)生理食塩水(SIN−1の溶媒)投与群、2) SIN−1(3μg/kg/min)投与群、3)SIN−1(10μg/kg/min)投与群、4)1% DMSO含む生理食塩水、塩酸にてpH5に調整(実施例1の化合物および実施例2の化合物の溶媒)投与群、5)実施例1の化合物(10μg/kg/min)投与群、6)実施例1の化合物(30μg/kg/min)投与群、7)実施例2の化合物(3μg/kg/min)投与群および8)実施例2の化合物(10μg/kg/min)投与群の8群である。薬物は冠動脈結紮の15分前から再潅流終了までの75分間、静脈内に投与速度0.95ml/hで持続投与した。薬物投与開始15分後に冠動脈を結紮し、30分間維持した。冠動脈結紮は、ポリエチレンチューブ(PE160、Becton Dickinson)及び血管用クレンメ(C−17溝付き、夏目)を用いたsnare法によって行った。その後30分間再潅流を行い、虚血領域及び壊死領域の測定をおこなった。
【0408】
冠動脈結紮による虚血領域(risk area,RA)及び壊死領域(necrosis area,NA)の測定は、Evans blue 及び triphenyltetrazolium chloride(TTC)の二重染色により以下の通り行った。虚血領域の確定のために、再潅流実験終了後再び冠動脈を再結紮し、頸静脈より1mlの5% Evans blue(Sigma)を、次いで1M KCl溶液を心拍動停止まで注入した。非虚血領域は暗青色に染色された。拍動停止後速やかに心臓を摘出し、生理食塩水中で洗浄後左心室を分離し、トリミングブレード(Feather)を用いて3mm幅の輪状横断切片とした。壊死領域の確定のために、1% TTC を含む0.1M リン酸緩衝液(81mM Na2HPO4;19mM NaH2PO4,pH7.4)中、37℃で5分間インキュベーションした。TTCは生存細胞のみを赤色に染色し、壊死領域は染色を受けない。TTC染色後各切片の湿重量を測定し、20%ホルマリンで固定した後、生理食塩水中に静置しながら写真撮影を行った。イメージスキャナー(セイコーエプソン,GT−6000)により組織断面写真を取込み、コンピュータにより画像解析ソフト NIH Image 1.41を用いて左心室(LV)面積、RA面積及びNA面積を計測した。その値から断面毎の各領域の面積比(RA/LV及びNA/RA)を算出し、更に切片両断面の各領域の面積比の平均値を求めて体積比に換算した。それに各切片重量(LV weight)を乗じて切片毎の各領域の重量を算出し、臓器全体の領域重量比を求めた。以下に領域重量比の算出式を示す。
【0409】
【数1】
【0410】
【数2】
【0411】
【数3】
【0412】
再潅流終了後、静脈血を右頸静脈より1ml採取し、血清分離用チューブ(セパラピットチューブ、積水メディカル)に入れて4℃、1400×gで10分間遠心し、血清を分離した。血清は測定まで−80℃で保存した。creatine kinase(CK)及び lactate dehydrogenase(LDH)の酵素活性はオートアナライザー(COBAS FARA II)の測定法に従って測定した。
【0413】
数値はすべて平均±標準誤差で表した。有意差検定は分散分析(ANOVA)を用い、群間に有意差の認められた場合 FischerのPLSD法を用いて2群間の差を検討し、p<0.05を有意とした。
結果を表Dに示す。
【0414】
【表27】
【0415】
【試験例4】
ウサギ血小板凝集抑制作用
雄性のJW/CSK系ウサギ(2.6−3.1kg)をチオペンタール(20mg/kg)で麻酔し、左けい動脈から血液を3.8%クエン酸溶液入りの容器に採取した(9:1v/v)。採取した血液はただちに室温で1300rpm(230G)で10分間遠心し、多血小板血漿(PRP)を得た。さらに必要量を3000rpm(1300G)で15分間遠心し、乏血小板血漿(PPP)を得た。血小板凝集能に使用するPRPはPPPで希釈し、血小板数を3×108個に調製した。凝集能の測定は、血小板凝集能測定装置(TE−500,ERMA)を使用し、凝集剤はアラキドン酸(500μM)を用いた。試験化合物をPRPと混合し、3分間プレインキュベーションした後、凝集剤を加え、5分間凝集能を測定し、試験化合物の活性をアラキドン酸による最大凝集に対しての50%抑制濃度(IC50;μM)を求めることにより評価した。試験化合物は、前記の実施例により得られた本発明化合物を用いた。対照薬として、血小板凝集抑制作用を有することが広く知られているアスピリンを用いた。結果を表Eに示す。
【0416】
【表28】
【0417】
【試験例5】
ラットA−V shuntモデールにおける血液凝固能に対する影響
ラットA−V shuntモデルは梅津らの方法(Thrombos Haemostas.1978:39:74−83)を参考にして作製した。SD系雄性ラットをsodium pentobarbital(50mg/kg、i.p.)により麻酔し、仰臥位に固定した。縫合絹糸の入った太いポリエチレンチューブ(6cm;Hibiki No.7、Kunii Co.社製)の両端を別の細いポリエチレンチューブ(10cm;Hibiki No.4、KuniiCo.社製)で継ぎ、両端をラットの左総けい動脈と右内けい静脈に入れて対外血液循環系を作製した(A−V shunt)。Shunt内に15分間血液を循環させ、太いチューブ、内の縫合絹糸に付着した血液凝塊の重量を測定した。この操作を連続して3回行って総重量を求め各試験化合物の活性を評価した。(1)経口投与による凝集抑制効果
実験はVehicle群(0.3% carboxy methyl cellulose、以下、CMC、という。;n=6)、実施例2の化合物の群(10mg/kg;n=6)、および、血液凝塊形成抑制作用が報告(European Journal of Pharmacology、1995;272−39−43)されているFK−409の群(10mg/kg;n=6)について、経口投与後1時間15分から2時間までの凝集抑制効果を検討した。結果を表Fに示す。
【0418】
【表29】
【0419】
(2)十二指腸内投与による薬物の効果
実験はVehicle群(0.3%CMC;n=10)および実施例2の化合物の群(0.3、1.0、3.0mg/kg;それぞれ、n=6)について行った。十二指腸内投与はA−V shunt作製後、腹部を切開し、十二指腸に刺入した先端に針を付けたカテーテルにより行った。試験化合物の投与直後から45分間に生成した血液凝塊の重量を測定した。結果を表Gに示す。
【0420】
【表30】
【0421】
【発明の効果】
本発明の化合物または医薬として許容されるその塩は、血管拡張作用、心筋保護作用、血小板凝集抑制作用等を有し、狭心症治療薬等の医薬として有用である。
Claims (6)
- N−((3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−モルホリノシドノンイミン、N−((S)−3−(ベンゾイルチオ)イソブチリル)−3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((ベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((S)−3−(アセチルチオ)イソブチリル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(アセチルチオアセチル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((2,6−ジメチルベンゾイルチオ)アセチル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(2,6−ジメチルベンゾイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(ピバロイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(エチルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(フェニルカルバモイルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(4−(ベンゾイルチオ)ブチリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((R)−2−アセチルアミノ−3−(アセチルチオ)プロピオニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、からなる化合物群から選択される化合物または医薬として許容されるその塩。 - N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、
N−((R)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シドノンイミン、からなる化合物群から選択される化合物または医薬として許容されるその塩。 - 一般式(11)
−A−X−R1
{ここで、Aは、置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基によって、または、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルアミノ基によって置換されていてもよい、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を示す。
Xは、S(O)n(n=0、1または2);または、直接結合、を示す。
R1は、1〜3個の水酸基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によって、および(または)1または2個のニトロ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい、炭素数6〜12のアリール基;アリール部分が、ハロゲン原子によって置換されていてもよい1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基である、アリールカルボニル基;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であって、アルキレン部分が炭素数1〜2のアルキレン基である、アラルキルオキシカルボニル基;シクロアルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルバモイル基;アルキル部分が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルカルバモイル基;または、−CO−R14、を示す。ここで、R14は、置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;または、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環、を示す。};置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環;または、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、を示す。
R15は、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ環;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;アルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基;または、アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基、を示す。]
で示される化合物または薬学的に許容しうるその塩。 - 一般式(11)において、
Zが、−A−X−R1
{ここで、Aは、置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基によって、または、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニルアミノ基で置換されていてもよい、炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基である。
Xは、S(O)n(n=0、1または2);または、直接結合、である。
R1は、1〜3個の水酸基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によって、および(または)1または2個のニトロ基によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい、炭素数6〜12のアリール基;アリール部分が、ハロゲン原子によって置換されていてもよい1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって、および(または)1〜3個の炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基によって、および(または)1〜3個のハロゲン原子によってモノ−、ジ−、トリ−置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であって、アルキレン部分が炭素数1〜2のアルキレン基である、アラルキルオキシカルボニル基;シクロアルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基;アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルバモイル基;アルキル部分が直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルカルバモイル基;または、−CO−R14、である。ここで、R14は、置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;または、水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環、である。}であり、
R15が、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ環;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;アルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基;または、アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基、である請求項3記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。 - 一般式(11)において、
Zが、置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環;水酸基によって、及び(または)炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよい二環式ヘテロ環;または、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、であり、
R15が、置換基を有していてもよい炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基;異項原子として酸素原子を含む単環式ヘテロ環;アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基;アルキル部分が置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であるアルキルオキシカルボニル基;または、アリール部分が置換基を有していてもよい炭素数6〜12のアリール基であるアリールカルボニル基、である請求項3記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。 - 一般式(12)
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